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REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA, 2.ª edición 2.9.1. Disgregación de comprimidos y cápsulas

2.9. MÉTODOS DE FARMACOTECNIA

2. Métodos
2.9. Métodos de farmacotecnia ............................ 205 2.9.15. Volumen aparente .......................... 222

analíticos
2.9.1. Disgregación de comprimidos y 2.9.16. Capacidad de flujo ......................... 223
cápsulas .......................................... 205
2.9.17. Volumen extraíble .......................... 224
2.9.2. Disgregación de supositorios y
óvulos ............................................. 208 2.9.18. Preparaciones para inhalación: Eva-
luación aerodinámica de partículas
2.9.3. Ensayo de disolución para formas
finas ................................................... 224
orales sólidas .................................. 209
2.9.4. Ensayo de disolución para parches 2.9.19. Contaminación por partículas: Par-
transdérmicos ................................. 212 tículas sub-visibles ......................... 234
2.9.5. Uniformidad de masa de las prepa- 2.9.20. Contaminación por partículas: Par-
raciones presentadas en dosis úni- tículas visibles ................................ 237
cas .................................................. 215 2.9.21. Contaminación por partículas: Mé-
2.9.6. Uniformidad de contenido de las todo microscópico .......................... 237
preparaciones presentadas en dosis 2.9.22. Determinación del tiempo de
únicas ............................................. 215 reblandecimiento de supositorios
2.9.7. Friabilidad de los comprimidos no lipófilos .......................................... 238
recubiertos ...................................... 216
2.9.23. Densidad picnométrica de sólidos. 240
2.9.8. Resistencia de los comprimidos a la
rotura .............................................. 216 2.9.24. Resistencia a la fractura de suposi-
2.9.9. Medida de la consistencia por torios y óvulos ................................ 240
penetrometría ................................. 216 2.9.25. Liberación de principios activos de
2.9.10. Contenido de etanol y tablas alco- gomas de mascar medicamentosas. 242
holimétricas .................................... 218 2.9.26. Superficie específica por adsorción
2.9.11. Ensayo de metanol y 2-propanol. 220 de gas ............................................. 243
2.9.12. Tamaño de partículas por tamizado. 220 2.9.27. Uniformidad de masa de las prepa-
2.9.13. Ensayo límite del tamaño de par- raciones presentadas en multidosis. 246
tículas por microscopía .................. 220 2.9.28. Ensayo de la masa o volumen
2.9.14. Determinación de la superficie espe- extraíble de preparaciones líquidas
cífica por permeabilidad a los gases. 220 y semisólidas .................................. 246

2.9. MÉTODOS ENSAYO A - COMPRIMIDOS Y CÁPSULAS DE TAMAÑO

NORMAL
DE FARMACOTECNIA
Aparato. La parte principal del aparato (Figura 2.9.1.-1)
está constituida por un ensamblaje rígido que soporta 6
2.9.1. DISGREGACIÓN tubos cilíndricos de vidrio. Cada tubo tiene una longitud
DE COMPRIMIDOS Y CÁPSULAS 77,5 ± 2,5 mm y un diámetro interno de 21,5 mm; la pared
tiene un espesor de aproximadamente 2 mm. Cada uno de
estos tubos está provisto de un disco cilíndrico (diámetro
Este ensayo está destinado a determinar la mayor o menor 20,7 ± 0,15 mm, espesor 9,5 ± 0,15 mm) de materia plástica
aptitud de los comprimidos y las cápsulas para disgregarse, transparente de una densidad relativa de 1,18 a 1,20. Cada
en medio líquido, en el tiempo prescrito. Utilizando el apara- disco está atravesado de parte a parte por cinco orificios de
to en las condiciones experimentales que se describen a con- 2 mm de diámetro: un orificio central y otros cuatro equi-
tinuación, la disgregación se considera terminada cuando: distantes entre ellos y dispuesto sobre un círculo de 6 mm
de radio; la cara lateral del disco está provista de cuatro
a) no queda residuo sobre la rejilla, o muescas, equidistantes entre sí, de 9,5 mm de longitud por
2,55 mm de profundidad en la parte superior y de 1,6 mm
b) si queda residuo, éste está constituido solamente por una por 1,6 mm en la parte inferior. Los tubos se mantienen ver-
masa blanda que no constituye un núcleo palpable y no ticales mediante dos placas, separadas y superpuestas, de
impregnado, o materia plástica transparente, de 90 mm de diámetro y de 6 mm
c) no permanecen sobre la rejilla más que fragmentos de de espesor, atravesadas cada una por seis orificios. Los ori-
recubrimiento (comprimidos) o fragmentos de cubierta ficios son equidistantes del centro de la placa e igualmente
que pueden eventualmente adherirse a la cara inferior del espaciados entre sí. Bajo la placa inferior está fijada una tela
disco en caso de utilización de éste (cápsulas). metálica de hilos de acero inoxidable de 0,635 mm de diá-
metro y con una abertura de malla de 2,00 mm. Las placas
Si procede, aplicar uno de los siguientes procedi- se mantienen en esta posición a una distancia de 77,5 mm
mientos. por medio de varillas metálicas verticales situadas en la

Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografías 205

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2.9.1. Disgregación de comprimidos y cápsulas REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA, 2.ª edición

periferia. La placa superior lleva igualmente, fijada en su abiertos por debajo de la superficie del líquido. Un disposi-
centro, una varilla metálica que permite conectar este tivo adecuado mantiene la temperatura del conjunto entre
ensamblaje a un dispositivo mecánico destinado a asegurar 36 °C y 38 °C.
un movimiento vertical, alternativo y regular, cuya amplitud
2. Métodos

Los elementos mecánicos descritos pueden presentar modi-

analíticos

es de 50 mm a 60 mm. El número de desplazamientos com-

ficaciones de detalle, pero las dimensiones de los tubos y de
pletos, de ascenso y descenso, es de 28 a 32 por minuto. la tela metálica deben estar conformes con las indicaciones
El aparato se coloca preferentemente en un vaso cilíndrico descritas anteriormente.
de un litro o en cualquier otro recipiente adecuado. El volu- Procedimiento. En cada uno de los 6 tubos, introducir un
men de líquido que se vierte en el recipiente debe ser tal comprimido o una cápsula y, después, un disco si así se indica.
que, cuando el conjunto está en la posición más elevada, la Situar el conjunto en el vaso cilíndrico que contiene el líquido
rejilla metálica se encuentra al menos a 15 mm por debajo indicado. Poner en funcionamiento el aparato durante el tiem-
de la superficie del líquido, y cuando el conjunto está en la po indicado, retirar después el conjunto y examinar el estado
posición más baja, la rejilla está al menos a 25 mm del de los comprimidos o las cápsulas. El ensayo es satisfactorio si
fondo, manteniendo los extremos superiores de los tubos todas las muestras están disgregadas.

Figura 2.9.1.-1
Dimensiones en milímetros

ENSAYO B - COMPRIMIDOS Y CÁPSULAS de 77,5 ± 2,5 mm y un diámetro interno de 33 mm ± 0,5 mm; la

DE GRANDES DIMENSIONES pared tiene un espesor de aproximadamente 2,5 ± 0,5 mm. Cada
uno de estos tubos está provisto de un disco cilíndrico (diá-
Aparato. La parte principal del aparato (Figura 2.9.1.-2) metro 31,55 ± 0,15 mm, espesor 16,4 ± 0,1 mm) de materia
está constituida por un ensamblaje rígido que soporta tres plástica transparente de una densidad relativa de 1,18 a 1,20.
tubos cilíndricos de vidrio. Cada tubo tiene una longitud Cada disco está atravesado de parte a parte por siete orificios

206 Véase la nota informativa sobre Monografías generales

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REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA, 2.ª edición 2.9.1. Disgregación de comprimidos y cápsulas

de 3,15 mm de diámetro: un orificio central y otros seis equi- men de líquido que se vierte en el recipiente debe ser tal que,
distantes entre sí y dispuesto sobre un círculo de 4,2 mm de cuando el conjunto está en la posición más elevada, la rejilla
radio. Los tubos se mantienen verticales mediante dos placas, metálica se encuentra al menos a 15 mm por debajo de la
separadas y superpuestas, de materia plástica transparente, de superficie del líquido, y cuando el conjunto está en la posi-

2. Métodos
analíticos
97 mm de diámetro y de 9 mm de espesor, atravesadas cada ción más baja, la rejilla está al menos a 25 mm del fondo,
una por tres orificios. Los orificios son equidistantes del cen- manteniendo los extremos superiores de los tubos abiertos
tro de la placa e igualmente espaciados entre sí. Bajo la placa por debajo de la superficie del líquido. Un dispositivo ade-
inferior está fijada una tela metálica de hilos de acero inoxi- cuado mantiene la temperatura del conjunto entre 35 °C y
dable de 0,62 ± 0,02 mm de diámetro y con una abertura de 39 °C.
malla de 2,0 ± 0,2 mm. Las placas se mantienen en esta posi-
ción a una distancia de 77,5 mm por medio de varillas metáli- Los elementos mecánicos descritos pueden presentar modi-
cas verticales situadas en la periferia. La placa superior lleva ficaciones de detalle, pero las dimensiones de los tubos y de
igualmente, fijada en su centro, una varilla metálica que per- la tela metálica deben estar conformes con las indicaciones
mite conectar este ensamblaje a un dispositivo mecánico descritas anteriormente.
destinado a asegurar un movimiento vertical, alternativo y
regular, cuya amplitud es 55 ± 2 mm. El número de despla- Procedimiento. En cada uno de los tres tubos, introducir
zamientos completos, de ascenso y descenso, es de 29 min a un comprimido o una cápsula y, después, un disco si así se
32 por min. indica. Situar el conjunto en el vaso cilíndrico que contiene
el líquido indicado. Poner en funcionamiento el aparato
El aparato se coloca preferentemente en un vaso cilíndrico durante el tiempo indicado, retirar después el conjunto y
de un litro o en cualquier otro recipiente adecuado. El volu- examinar el estado de los comprimidos o las cápsulas.

Figura 2.9.1.-2
Dimensiones en milímetros

Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografías 207

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2.9.2. Disgregación de supositorios y óvulos REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA, 2.ª edición

2.9.2. DISGREGACIÓN e) ya no queda residuo sobre la placa perforada, o si subsiste

un residuo, está constituido por una masa blanda (que
DE SUPOSITORIOS Y ÓVULOS puede ser espumosa) sin consistencia de núcleo resistente a
la presión de una varilla de vidrio (comprimidos vaginales).
2. Métodos
analíticos

Este ensayo está destinado a determinar la mayor o menor Aparato. El aparato (ver Figura 2.9.2.-1) está constituido
aptitud de los supositorios u óvulos a reblandecerse o dis- por un manguito de pared transparente, de vidrio o de mate-
gregarse, en medio líquido, en el tiempo indicado. Utilizan- rial plástico, de un espesor apropiado, en el interior del cual
do el aparato en las condiciones experimentales descritas está fijado, por medio de tres ganchos, un soporte metálico.
a continuación la disgregación se considera alcanzada Este último lleva 2 placas de metal inoxidable, de forma cir-
cuando: cular, perforada cada una con 39 orificios de 4 mm de diáme-
a) la disolución es completa, tro y distantes uno de otro alrededor de 30 mm; su diámetro
es prácticamente igual al diámetro interior del manguito. El
b) los componentes de los supositorios u óvulos se sepa- ensayo se realiza con ayuda de tres de estos aparatos desti-
ran: compuestos lipídicos fundidos concentrados en la nados a contener cada uno una sola muestra. Se colocan
superficie del agua, polvos insolubles depositados al cada uno en un baño de al menos 4 1itros lleno de agua cuya
fondo y compuestos solubles disueltos. Según el tipo temperatura se mantiene a 36-37 °C, salvo indicación con-
de preparación, los componentes pueden estar reparti- traria. Los aparatos también pueden disponerse juntos los 3
dos en una o varias de estas formas, en un único baño de al menos 12 litros. El baño está provis-
to de un agitador con velocidad reducida y de un dispositivo
c) se produce un reblandecimiento, acompañado eventual- que permite mantener los cilindros en posición vertical, al
mente de una modificación de la forma primitiva del menos 90 mm debajo de la superficie del agua, e invertirlos
supositorio o del óvulo, sin separación completa de los sin sacarlos del agua.
constituyentes. El reblandecimiento es tal que el supo-
sitorio o el óvulo ya no contiene núcleo resistente a la Procedimiento. Utilizar 3 supositorios u óvulos. Depositar
presión de una varilla de vidrio, cada uno de ellos en la placa inferior de un soporte. Introdu-
cir y fijar cada soporte en el manguito de un aparato. Hacer
d) la cubierta de gelatina de las cápsulas rectales y vagina- girar los aparatos 180° cada 10 min. Examinar el estado de
les presenta un desgarro y comienza a liberar su conte- las muestras después del tiempo indicado en la monografía.
nido, El ensayo es satisfactorio si todas las muestras se disgregan.

Figura 2.9.2.-1.—Aparato para la disgregación de supositorios y óvulos

Dimensiones en milímetros

208 Véase la nota informativa sobre Monografías generales

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REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA, 2.ª edición 2.9.3. Ensayo de disolución para formas orales...

USO DEL APARATO EN EL CASO — el intervalo de tiempo, el sistema y el volumen de cada

DE LOS COMPRIMIDOS VAGINALES toma de muestra de la disolución sometida a examen o
las condiciones de monitorización continua,
Utilizar el aparato descrito anteriormente pero disponiéndolo

2. Métodos
de forma que repose sobre sus ganchos (ver figura 2.9.2.-2). — el método de análisis,

analíticos
Colocarlo en un cristalizador de un diámetro apropiado, que — la cantidad o las cantidades de principios activos que
contenga agua cuya temperatura se mantenga a 36-37 °C y deben disolverse en un intervalo de tiempo prescrito.
cuyo nivel se sitúe ligeramente por debajo de la placa perfo-
rada superior. Con la ayuda de una pipeta, ajustar a conti- Aparato. La elección del equipo viene determinada por las
nuación el nivel con agua a 36-37 °C de manera que una características físico-químicas de la forma farmacéutica.
capa uniforme recubra justo las perforaciones de la placa. Todas las partes del equipo que puedan entrar en contacto
Utilizar 3 comprimidos vaginales; depositar cada uno de con la muestra o con el medio de disolución deben ser quí-
ellos sobre la placa superior de un aparato y recubrir este micamente inertes y no adsorber la sustancia sometida a
último con una placa de vidrio con el fin de mantener las examen, ni reaccionar en su presencia y no interferir en su
condiciones de humedad apropiadas. Examinar el estado de comportamiento. Todas las partes metálicas del equipo que
las muestras después del plazo indicado en la monografía. puedan entrar en contacto con la muestra o con el medio de
El ensayo es satisfactorio si todas las muestras se disgregan. disolución deben ser de un acero inoxidable apropiado o
deben hallarse recubiertas de un material apropiado que
garantice que estas partes no reaccionen y no interfieran con
la muestra o con el medio de disolución. Ningún elemento
del equipo ni del ensamblaje en el cual esté colocado debe
producir movimiento de agitación o de vibración importan-
te, aparte del producido por el elemento de rotación regular
o por el sistema de flujo continuo.
Es preferible utilizar un equipo que permita observar la pre-
paración sometida a examen y el elemento de agitación
durante el ensayo.
Aparato de paleta. El equipo (ver figura 2.9.3.-1) está
constituido por:
— un envase cilíndrico de fondo semiesférico, con una
capacidad nominal de 1 000 ml, de vidrio borosilicatado
o de otro material transparente apropiado. El envase está
dotado de una tapa, para evitar la evaporación, que tiene
un orificio central por el que pasa el eje del agitador y
otros orificios que permiten la introducción de un ter-
A. placa de vidrio D. agua
mómetro y de los dispositivos de toma de muestras;
B. comprimido vaginal E. cuba, cristalizador — un agitador constituido por un eje vertical en cuya parte
C. superficie del agua inferior se fija una paleta cuya forma corresponde a una
Figura 2.9.2.-2
parte de un círculo delimitada por dos planos paralelos.
La paleta está insertada en el centro del eje de tal forma
que su base coincide exactamente con el nivel del extre-
mo del eje. El eje se coloca de forma que no se desvíe
2.9.3. ENSAYO DE DISOLUCIÓN más de 2 mm del eje del envase y que la parte inferior de
PARA FORMAS ORALES SÓLIDAS la paleta se sitúe a una distancia de 25 ± 2 mm del fondo
interior del envase. La parte superior del eje del agitador
está unida a un motor dotado de un regulador de veloci-
Este ensayo se utiliza para determinar la velocidad de diso- dad. La rotación del agitador debe ser uniforme, sin
lución de los principios activos de formas sólidas tales como oscilaciones importantes;
los comprimidos, las cápsulas y los supositorios.
— un baño de agua termostatado que permita mantener la
Salvo excepción justificada y autorizada, se puede utilizar temperatura del medio de disolución a 37 ± 0,5 °C
tanto el dispositivo de paleta como el de cestillo o, en casos durante el ensayo.
especiales, el aparato de flujo continuo.
Aparato de cestillo. El equipo (ver figura 2.9.3.-2) consta de:
Para cada preparación que se somete a ensayo se dan las
informaciones siguientes: — un envase idéntico al descrito para el equipo de paleta;
— un agitador constituido por un eje vertical en cuya parte
— el tipo de aparato a emplear, incluyendo el tipo de célula
(figuras 2.9.3.-4, 2.9.3.-5 o 2.9.3.-6) que debe utilizarse inferior se fija un cestillo cilíndrico. El cestillo está cons-
en los casos en los que se prescriba el aparato de flujo tituido por 2 partes; la parte superior consiste en una
continuo, placa con un orificio de 2 mm soldada al eje del agitador.
La parte inferior, cilíndrica, está constituida por una tela
— la composición, el volumen y la temperatura del medio soldada; salvo indicación contraria, los hilos tienen un
de disolución, diámetro de 0,254 mm y la abertura de las mallas cuadra-
das es de 0,381 mm; la tela está bordeada en cada extre-
— la velocidad de rotación o el flujo del medio de diso- mo por una estrecha banda metálica. La parte inferior,
lución, que es amovible, se destina a recibir la muestra sometida

Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografías 209

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2.9.3. Ensayo de disolución para formas orales... REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA, 2.ª edición

a examen. Ésta se ajusta a la parte superior del castillo inferior (1) está formada por dos cámaras adyacentes que se
mediante tres ligaduras u otro medio apropiado. Las liga- comunican por un sistema de rebosadero.
duras sirven para fijar la parte inferior al eje del envase
de forma concéntrica durante el ensayo. En los ensayos El medio de disolución atraviesa la cámara A en flujo ascen-
2. Métodos

dente, luego la cámara B en flujo descendente. El flujo sale

analíticos

en medio ácido diluido puede utilizarse un cestillo recu-

bierto de oro con una capa de 2,5 µm de espesor. La dis- de la cámara B por un orificio de pequeño diámetro y sube
tancia entre el cestillo y el fondo interior del envase debe hacia el sistema de filtración. La parte media de la cámara
ser de 25 ± 2 mm. La parte superior del eje del agitador (2) forma una cavidad destinada a retener los excipientes
está unida a un motor dotado de un regulador de veloci- lipófilos que flotan en la superficie del medio de disolución.
dad. La rotación del agitador debe ser uniforme, sin osci- Una rejilla metálica hace las veces de filtro grueso. La parte
laciones importantes; superior (3) está provista de un soporte que puede contener
filtros de papel, de fibra de vidrio o de celulosa.
— un baño de agua termostatado que permita mantener la
temperatura del medio de disolución a 37 ± 0,5 °C. — un baño de agua termostatado que permita mantener la
temperatura del medio de disolución a 37 ± 0,5 °C.

Figura 2.9.3.-2.—Equipo de cestillo

Dimensiones en milímetros

Medio de disolución. Si el medio de disolución es tampo-

Figura 2.9.3.-1.—Equipo de paleta
nado, ajustar su pH con una aproximación de ± 0,05 unida-
Dimensiones en milímetros
des del valor prescrito. Si hay gases disueltos en el medio,
Aparato de flujo continuo. El equipo (ver Figura 2.9.3.-3) se pueden formar burbujas susceptibles de falsear los resul-
está constituido por: tados, por lo que deben eliminarse antes del ensayo.
— un reservorio para el medio de disolución,
— una bomba que bombea el medio de disolución a través
de la célula de flujo continuo,
— una célula de flujo continuo (ver 2.9.3.-4, 2.9.3.-5 o
2.9.3.-6) de material transparente, montada verticalmen-
te y dotada de un filtro para retener las partículas no
disueltas.
La célula de flujo continuo de la figura 2.9.3.-6 se destina
especialmente a las formas sólidas lipófilas tales como
supositorios y cápsulas blandas. Se compone de 3 unidades
transparentes que se adaptan unas a las otras. La unidad Figura 2.9.3.-3.—Equipo de flujo continuo

210 Véase la nota informativa sobre Monografías generales

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REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA, 2.ª edición 2.9.3. Ensayo de disolución para formas orales...

Procedimiento

Equipo de paleta y equipo de cestillo

2. Métodos
analíticos
Introducir en el envase el volumen indicado del medio
de disolución prescrito. Montar el equipo. Calentar el medio de
disolución a 37 ± 0,5 °C y retirar el termómetro.

Disponer una unidad del preparado en el aparato. En el caso

del equipo de paleta colocar dicha unidad en el fondo del
envase antes de que la paleta se ponga en funcionamiento.
Si la muestra tiende a flotar, utilizar un dispositivo apropia-
do, tal como una hélice de vidrio o una hélice constituida
por un hilo de metal, que sirva para fijar la muestra en posi-
ción horizontal en el fondo del envase.

En el caso del equipo de cestillo, colocar la muestra en un

cestillo seco y bajar el cestillo hasta la posición prevista
antes de que el dispositivo de rotación se ponga en funcio-
namiento.

Evitar cuidadosamente la formación de burbujas en la super-

ficie de la muestra y poner el equipo en marcha inmediata-
mente, a la velocidad indicada, que debe controlarse con
una precisión de ± 4 por ciento.

Equipo de flujo continuo

Células (ver figuras 2.9.3.-4 y 2.9.3.-5): Disponer una

bola de un diámetro de 5 mm (± 0,5 mm) en el fondo del
cono para proteger la entrada del tubo y seguidamente
bolas de vidrio de tamaño apropiado, preferentemente de
un diámetro de 1 mm (± 0,1 mm). A continuación, colocar
una unidad de toma de la preparación sometida a ensayo
en la célula, ya sea sobre la capa de bolas de vidrio, o
bien, empleando un soporte apropiado. Acoplar el dispo- Figura 2.9.3.-4.—Célula de flujo continuo
sitivo de filtración. Mediante una bomba adecuada, intro- Dimensiones en milímetros
ducir el medio de disolución, previamente calentado a
37 ± 0,5 °C, por la parte inferior de la célula, de modo que Toma de muestras y evaluación
se obtenga un flujo continuo apropiado, en circuito abier- En el caso de los equipos de paleta y de cestillo, en el
to o cerrado. Controlar el flujo con una precisión de ± 5 momento prescrito o con una frecuencia determinada o
por ciento. de forma continua, efectuar las tomas de muestra del medio de
disolución en una zona equidistante entre la superficie del
Célula (figura 2.9.3.-6). Colocar una unidad de toma en la mismo y la parte superior de la paleta o del cestillo, a 10 mm
cámara A. Cerrar la célula por medio del dispositivo de fil- como mínimo de la pared del envase. En el caso de los apa-
tración, previamente montado. Antes del inicio del ensayo, ratos de flujo continuo, la toma de muestras se realiza siem-
la cámara A debe vaciarse de aire a través de un pequeño pre a la salida de la célula, tanto si el circuito es abierto
orificio que comunica con el dispositivo de filtración. como si es cerrado.
Calentar el medio de disolución a una temperatura apropia-
Excepto cuando se utilice una medida en continuo en los
da, teniendo en cuenta el punto de fusión de la preparación
métodos de paleta o de cestillo (en los que la muestra se vuel-
sometida a examen. Por medio de una bomba apropiada, ve a enviar al envase que contiene el medio de disolución), o
introducir el medio de disolución caliente por la parte infe- en el caso en que el examen se realice en una muestra única,
rior de la célula, de modo que se obtenga un flujo continuo debe compensarse el volumen tomado, ya sea por adición de
apropiado, en circuito abierto o cerrado, flujo que se contro- un volumen igual del medio de disolución, o bien por cálculo.
la con una precisión de ± 5 por ciento.
Las tomas de muestra se filtran a y se procede al análisis
Cuando el medio alcanza el rebosadero, el aire contenido en según las indicaciones dadas. El filtro, de una porosidad
la cámara B comienza a escapar por el tubo capilar y es apropiada, debe ser inerte y no retener, de manera significati-
reemplazado por el medio de disolución. va, al principio activo contenido en la disolución, y no debe
contener ninguna sustancia extraible por el medio de disolu-
La preparación se reparte en el medio de disolución ción que pueda interferir en los métodos analíticos prescri-
tos. Proseguir el análisis del filtrado como está prescrito.
según sus propiedades físico-químicas. En casos excep-
cionales y justificados, para los supositorios de gran La cantidad de principio activo disuelto en un tiempo prescrito
volumen, el ensayo puede efectuarse sobre un fragmento se expresa en porcentaje del contenido indicado en la eti-
representativo. queta.

Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografías 211

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2.9.4. Ensayo de disolución para parches... REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA, 2.ª edición
2. Métodos
analíticos

Figura 2.9.3.-5.—Célula de flujo continuo Figura 2.9.3.-6.—Célula de flujo continuo

Dimensiones en milímetros Dimensiones en milímetros

2.9.4. ENSAYO DE DISOLUCIÓN Procedimiento

PARA PARCHES TRANSDÉRMICOS Introducir en el envase el volumen indicado del medio de
disolución prescrito y equilibrar el medio a la temperatura
especificada. Situar el parche transdérmico sobre el disco,
Este ensayo tiene como objetivo determinar la velocidad de de manera que la superficie de liberación quede lo más
disolución de los principios activos en los parches transdér- plana posible. El parche puede fijarse al disco mediante un
micos. adhesivo apropiado o con una cinta adhesiva de doble cara.
Cualquiera que sea el procedimiento de fijación empleado,
1. Procedimiento del aparato de disco verificar antes que no interfiere con el método de análisis y
que no es capaz de absorber el principio o principios acti-
Aparato vos. Presionar el parche transdérmico, con la superficie de
liberación hacia arriba, sobre la cara adhesiva del disco. Una
Utilizar la paleta y el envase del equipo de paleta descrito en vez el parche se encuentre en su lugar, su superficie no debe
el ensayo de disolución de formas sólidas (2.9.3), con la sobrepasar los bordes del disco. Con este fin, siempre que la
incorporación de un disco formado por una red de malla de preparación sea homogénea y esté uniformemente repartida
acero inoxidable de apertura 125 µm (ver figura 2.9.4.-1), sobre su soporte externo, se admite que la velocidad de diso-
destinado a sostener el parche transdérmico en el fondo del lución se determine sobre un fragmento del parche transdér-
envase y diseñado de modo que el volumen muerto en dicho mico, cortado con un tamaño apropiado y medido con preci-
fondo se reduzca al mínimo. El disco mantiene el parche sión. Este procedimiento puede ser también necesario para
transdérmico plano, con la superficie de liberación hacia obtener condiciones de inmersión adecuadas, pero no debe
arriba y paralela al borde inferior de la paleta. Durante el aplicarse en los parches transdérmicos de tipo “depósito”.
ensayo, el borde inferior de la paleta se mantiene a una dis- Colocar el parche transdérmico pegado al disco en posición
tancia de la superficie del disco de 25 ± 2 mm (véase Figura horizontal en el fondo del envase, con la superficie de libe-
2.9.4.-2). La temperatura se mantiene a 32 ± 0,5 °C. El ración hacia arriba. Inmediatamente, poner en marcha el
envase puede taparse para reducir la evaporación. agitador, a 100 revoluciones por minuto, por ejemplo. A

212 Véase la nota informativa sobre Monografías generales

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REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA, 2.ª edición 2.9.4. Ensayo de disolución para parches...

intervalos determinados, tomar una muestra en una zona La célula está construida con un material químicamente
situada a mitad de distancia entre la superficie del medio de inerte y se compone de un soporte, de una tapa y, si es pre-
disolución y el borde superior de la paleta y al menos a 1 cm ciso, de una membrana situada sobre el parche a examinar,
de la pared del envase. para aislarlo del medio, cuando éste puede modificar o alte-

2. Métodos
analíticos
rar sus propiedades físico-químicas (ver figura 2.9.4.-3).
Proceder al análisis de cada una de las muestras, compen-
sando si es necesario el volumen tomado. Repetir el ensayo Soporte. El soporte posee en su parte central una cavidad
con el número especificado de parches transdérmicos. destinada a recibir el parche transdérmico. Esta cavidad
tiene una profundidad de 2,6 mm y un diámetro adaptado a
las dimensiones del parche a examinar. Pueden utilizarse los
diámetros siguientes: 27 mm, 38 mm, 45 mm y 52 mm; los
cuales corresponden a un volumen de 1,48 ml, 2,94 ml,
4,13 ml y 5,52 ml, respectivamente.

Figura 2.9.4.-1.—Disco

Figura 2.9.4.-3.—Célula de extracción

Tapa. La tapa posee una abertura central cuyo diámetro es

función de las dimensiones del parche transdérmico a exa-
minar, lo que permite centrar exactamente el parche y limi-
tar la superficie de difusión. Pueden utilizarse los diámetros
siguientes: 20 mm, 32 mm, 40 mm y 50 mm; los cuales
corresponden a una superficie de 3,14 cm 2, 8,03 cm 2,
Figura 2.9.4.-2.—Paleta y disco 12,56 cm2 y 19,63 cm2, respectivamente. La tapa se mantie-
ne en posición mediante tuercas roscadas a pernos fijos al
2. Método de la célula soporte. La estanqueidad entre la tapa y el soporte se asegu-
ra mediante una junta de caucho sujeta al soporte.
Aparato
La célula mantiene el parche a examinar plano, con la
Utilizar la paleta y el envase del equipo descrito en el ensa- superficie de liberación hacia arriba y paralela al borde infe-
yo de disolución de formas sólidas (2.9.3), con la incorpora- rior de la paleta. Durante el ensayo, el borde inferior de la
ción de una célula. paleta se mantiene a una distancia de la superficie del disco

Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografías 213

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2.9.4. Ensayo de disolución para parches... REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA, 2.ª edición

de 25 ± 2 mm (ver figura 2.9.4.-4). La temperatura se man- superiores a las del parche. Colocar el conjunto sobre una
tiene a 32 ± 0,5 °C. El envase puede taparse para reducir la superficie limpia, con la membrana en contacto con dicha
evaporación. superficie. Pueden emplearse dos sistemas de fijación del
conjunto sobre el cilindro:
2. Métodos

Procedimiento
analíticos

— aplicar un adhesivo apropiado sobre los bordes de la

Introducir en el envase el volumen indicado del medio de membrana y, si es necesario, en la cara dorsal del
disolución prescrito y equilibrar el medio a la temperatura
parche,
especificada. Centrar exactamente el parche en la célula,
con la superficie de liberación hacia arriba. Cerrar la célula, — aplicar una cinta adhesiva de doble cara sobre la pared
aplicando si es preciso sobre los bordes una sustancia hidró- externa del cilindro.
foba (vaselina por ejemplo) para asegurar la estanqueidad.
Asegurarse de que el parche transdérmico está correctamen- Por medio de una presión suave, aplicar cuidadosamente la
te situado. Introducir la célula horizontalmente en el fondo cara externa del parche (cara naturalmente no adhesiva)
del envase, con la tapa hacia arriba e inmediatamente poner sobre el cilindro, de modo que la superficie de liberación
el agitador en marcha, a 100 revoluciones por minuto, por quede en contacto con el medio de disolución y que el eje
ejemplo. A intervalos determinados, tomar una muestra en longitudinal del parche dé la vuelta alrededor del cilindro.
una zona situada a mitad de distancia entre la superficie del
medio de disolución y el borde superior de la paleta y al Cualquiera que sea el procedimiento de fijación empleado,
menos a 1 cm de la pared del envase. verificar antes que no interfiere con el método de análisis y
que no es capaz de adsorber el principio o principios activos.
Proceder al análisis de cada una de las muestras, compen-
sando si es necesario el volumen tomado. Repetir el ensayo Instalar el cilindro en el aparato y poner inmediatamente en
con el número especificado de parches transdérmicos. marcha el agitador a 100 revoluciones por minuto, por ejem-
plo. A intervalos determinados, tomar una muestra en una
zona situada a mitad de distancia entre la superficie del
medio de disolución y el borde superior del cilindro y al
menos a 1 cm de la pared del envase.
Proceder al análisis de cada una de las muestras, del modo
prescrito en la monografía particular, compensando si es
necesario el volumen tomado. Repetir el ensayo con el
número especificado de parches transdérmicos.
Interpretación
El parche transdérmico satisface el ensayo si la cantidad de
principio o principios activos que pasa a la disolución,
expresada como la cantidad por superficie y por unidad de
tiempo, está comprendida en los límites prescritos a los
tiempos de toma de muestra previamente definidos.

Figura 2.9.4.-4.—Aparato de paleta y célula de extracción

3. Método del cilindro rotatorio

Aparato
Utilizar equipo de paleta descrito en el ensayo de disolución
de formas sólidas (2.9.3), sustituyendo la paleta y el eje por
un agitador cilíndrico de acero inoxidable (cilindro) (ver
figura 2.9.4.-5). Cada parche transdérmico se coloca sobre
el cilindro al inicio de la determinación. Durante el ensayo,
la distancia entre el fondo del envase y el cilindro se mantie-
ne fija en 25 ± 2 mm. La temperatura se mantiene a 32 ±
0,5 °C. El envase se tapa para reducir la evaporación.
Procedimiento
Introducir en el envase el volumen indicado del medio de
disolución prescrito y equilibrar el medio a la temperatura
especificada. Retirar la cubierta protectora del parche trans-
dérmico y aplicar la cara adhesiva sobre una membrana Figura 2.9.4.-5.—Agitador cilíndrico
porosa inerte adecuada, de dimensiones al menos 1 cm Dimensiones en centímetros

214 Véase la nota informativa sobre Monografías generales

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REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA, 2.ª edición 2.9.6. Uniformidad de contenido de las preparaciones...

2.9.5. UNIFORMIDAD DE MASA 2.9.6. UNIFORMIDAD DE CONTENIDO

DE LAS PREPARACIONES DE LAS PREPARACIONES
PRESENTADAS EN DOSIS ÚNICAS PRESENTADAS EN DOSIS ÚNICAS

2. Métodos
analíticos
Pesar individualmente 20 unidades o, para las preparaciones El ensayo de uniformidad de contenido de las preparaciones
unidosis presentadas en envases individuales, el contenido presentadas en dosis únicas está basado en el ensayo de los
de 20 unidades escogidas al azar y determinar la masa contenidos individuales del ingrediente activo de un número
media. La masa individual de como máximo 2 de las 20 uni- de unidades, para determinar si los contenidos individuales
están dentro de los límites establecidos con respecto a la
dades puede desviarse de la masa media en un porcentaje
riqueza media de la muestra.
más elevado que el indicado en la Tabla 2.9.5.-1; pero la
masa de ninguna unidad puede desviarse en más del doble No se requiere el ensayo para preparaciones polivitamíni-
de este porcentaje. cas, ni de oligoelementos o en otras circunstancias justifica-
das y autorizadas.
En el caso de cápsulas y polvos para uso parenteral, operar
como se indica a continuación: Método. Tomar una muestra al azar de 10 unidades de la
preparación a examinar y emplear un método analítico ade-
cuado para determinar los contenidos individuales de ingre-
CÁPSULAS diente activo.

Pesar una cápsula llena. Sin perder fragmentos de la Utilizar los criterios de evaluación del ensayo A, del B o del
cubierta, abrir la cápsula y vaciar su contenido lo más C según las especificaciones indicadas en la monografía de
la forma farmacéutica considerada.
completamente posible. En el caso de cápsulas de cubier-
ta blanda, lavar la cubierta con éter o con otro disolvente
adecuado y dejarla al aire hasta la desaparición del olor ENSAYO A
del disolvente. Pesar la cubierta y calcular la masa del Comprimidos, polvos para uso parenteral, suspensiones
contenido por diferencia. Repetir la operación con otras inyectables. La preparación cumple con el ensayo cuando el
19 cápsulas. contenido individual de cada unidad está comprendido entre
el 85 por ciento y el 115 por ciento del contenido medio. La
POLVOS PARA USO PARENTERAL preparación no satisface el ensayo cuando más de uno de los
contenidos individuales está fuera de estos límites o bien si
Si es necesario, eliminar la etiqueta del envase, lavar éste, uno de los contenidos individuales queda fuera de los límites
secarlo y abrirlo. Pesar inmediatamente el envase y su con- del 75 por ciento al 125 por ciento del contenido medio.
tenido. Vaciar el envase lo más completamente posible gol- Si uno de los contenidos individuales está fuera de los límites
peándolo suavemente y, si es necesario, lavar el frasco con del 85 por ciento al 115 por ciento pero dentro de los límites
agua R y después con alcohol R. Secar a 100-105 °C, duran- del 75 por ciento al 125 por ciento, determinar los contenidos
te una hora o, si el material utilizado no soporta esta tempe- individuales de otras 20 unidades de dosificación tomadas al
ratura, secar a una temperatura inferior hasta masa constan- azar. La preparación cumple con el ensayo cuando no más de
te. Enfriar en un desecador y después pesar. Calcular la uno de los contenidos individuales de las 30 unidades queda
masa del contenido por diferencia. Repetir la operación con fuera de los límites del 85 por ciento al 115 por ciento del
otros 19 envases. contenido medio y ninguna está fuera de los límites del 75
por ciento al 125 por ciento del contenido medio.
Tabla 2.9.5.-1
ENSAYO B
Desviación
Forma farmacéutica Masa media en porcentaje Cápsulas, polvos (aparte de los destinados a uso parente-
ral), granulados, supositorios, óvulos. La preparación
Comprimidos sin 80 mg o menos 10 cumple con el ensayo cuando no más de un contenido indi-
cubierta y Más de 80 mg y 7,5 vidual está fuera de los límites del 85 por ciento al 115 por
comprimidos menos de 250 mg ciento del contenido medio y ninguno queda fuera de los
peliculares 250 mg o más 5 límites del 75 por ciento al 125 por ciento del contenido
medio. La preparación no satisface el ensayo si más de 3 de
Cápsulas, granulados Menos de 300 mg 10 los contenidos individuales están fuera de los límites del 85
sin cubierta y polvos por ciento al 115 por ciento del contenido medio o si uno o
(en dosis únicas) 300 mg o más 7,5 más de los contenidos individuales están fuera de los límites
del 75 por ciento al 125 por ciento del contenido medio.
Polvos para prepa- Más de 40 mg 10 Si el contenido individual de 2 ó 3 unidades como máximo
raciones inyectables queda fuera de los límites del 85 por ciento al 115 por cien-
(en dosis únicas)(1)
to pero dentro de los límites del 75 por ciento al 125 por
ciento, determinar los contenidos individuales de otras 20
Supositorios y óvulos Sin distinción de masa 5 unidades de dosificación tomadas al azar. La preparación
cumple con el ensayo cuando no más de tres contenidos
individuales de las 30 unidades están fuera de los límites del
(1) Cuando la masa media es igual o inferior a 40 mg, la preparación no se some-
85 por ciento al 115 por ciento del contenido medio y nin-
te al ensayo de uniformidad de masa, sino al ensayo de uniformidad de conteni- guna está fuera de los límites del 75 por ciento al 125 por
do de las preparaciones presentadas en dosis únicas (2.9.6). ciento del contenido medio.

Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografías 215

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2.9.7. Friabilidad de los comprimidos no recubiertos REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA, 2.ª edición

ENSAYO C que se considera aceptable, para la mayor parte de los pro-

ductos, es del 1 por ciento de la masa de los comprimidos
Parches transdérmicos. La preparación cumple con el sometidos al ensayo.
ensayo si el contenido medio de 10 unidades de dosificación
2. Métodos

está entre el 90 por ciento y el 110 por ciento del contenido Para los comprimidos con un diámetro igual o superior a
analíticos

indicado en la etiqueta y el contenido individual de cada 13 mm, pueden surgir problemas de reproducibilidad aso-
unidad está entre el 75 por ciento y el 125 por ciento del ciados a la irregularidad de su movimiento. En tal caso,
contenido medio. ajustar la posición del tambor con el fin de evitar la aglome-
ración de los comprimidos cuando están en posición
de reposo, lo cual les impide caer libremente. Generalmente
se obtiene un resultado satisfactorio si se inclina el tambor de
2.9.7. FRIABILIDAD DE LOS modo que su eje forme un ángulo de 10º con la base.
COMPRIMIDOS NO RECUBIERTOS Expresión de los resultados. La friabilidad se expresa
como la pérdida de masa y se calcula como porcentaje de la
Este ensayo tiene como objetivo la determinación, en condi- masa inicial.
ciones definidas, de la friabilidad de los comprimidos no recu- Indicar el número de comprimidos utilizados.
biertos, es decir, el fenómeno por el cual la superficie de los
comprimidos se ve dañada y/o presenta señales de abrasión o
de ruptura bajo el efecto de choques mecánicos o del roce.

Aparato. Utilizar un tambor con un diámetro interno com-

2.9.8. RESISTENCIA DE LOS
prendido entre 283 mm y 291 mm y con una profundidad COMPRIMIDOS A LA ROTURA
comprendida entre 36 mm y 40 mm, hecho de un polímero
sintético transparente con las superficies internas pulidas y
que no produzcan electricidad estática (ver Figura 2.9.7.-1). Este ensayo tiene como finalidad la determinación, en con-
Una de las caras del tambor puede ser retirada. Los compri- diciones definidas, de la resistencia a la rotura de los com-
midos caen en cada giro del tambor debido a la presencia de primidos, medida como la fuerza necesaria para provocar su
una proyección curvada con un radio interno comprendido rotura por aplastamiento.
entre 75,5 mm y 85,5 mm que va desde el centro del tambor Aparato
a la pared exterior. El tambor está unido al eje horizontal de
un dispositivo que gira a 25 ± 1 vueltas por minuto. De esta El aparato es una mordaza con dos mandíbulas enfrentadas
manera, en cada vuelta los comprimidos ruedan o se deslizan que se desplazan una hacia la otra. La superficie de aplasta-
y caen sobre la pared del tambor o los unos sobre los otros. miento de las mandíbulas es plana y más grande que la zona
de contacto con el comprimido. El aparato se calibra con
ayuda de un sistema cuya precisión es de 1 newton.
Procedimiento
Situar el comprimido entre las mandíbulas teniendo en
cuenta, si es preciso, su forma, si es ranurado o si presenta
marcas grabadas; para cada determinación, orientar el com-
primido del mismo modo con respecto a la dirección de
aplicación de la fuerza. Efectuar la medida sobre 10 compri-
midos, cuidando de eliminar todos los fragmentos de com-
primido antes de cada determinación.
Este procedimiento no se aplica cuando se emplea un equi-
po completamente automático.
Expresión de los resultados
Los resultados se dan como valor medio, mínimo y máximo
Figura 2.9.7.-1.—Aparato de friabilidad para comprimidos de las fuerzas medidas, todas ellas expresadas en newtons.
Indicar el tipo de aparato y, en caso necesario, la orientación
Procedimiento. Para comprimidos con un peso de hasta de los comprimidos.
0,65 g cada uno, tomar una muestra de 20 comprimidos; para
comprimidos con un peso superior a 0,65 g cada uno, tomar
10 comprimidos. Situar los comprimidos sobre un tamiz del
n.o 1.000 y eliminar el polvo libre por medio de aire a presión 2.9.9. MEDIDA DE LA CONSISTENCIA
o con una brocha suave. Pesar exactamente la muestra de
comprimidos y situarlos en el tambor. Efectuar 100 rotacio-
POR PENETROMETRÍA
nes del tambor y sacar los comprimidos. Eliminar el polvo
libre de los comprimidos como se ha indicado anteriormente. Este ensayo está destinado a medir, bajo condiciones determina-
Si ninguno de los comprimidos está agrietado, desconchado o das y validadas, la penetración de un objeto en el producto a exa-
roto, pesarlos con una aproximación de 1 miligramo. minar contenido en un envase de dimensiones y forma definidas.
APARATO
Generalmente el ensayo se realiza una vez. Sin embargo, si
los resultados son dudosos o la pérdida de masa es superior El aparato consiste en un penetrómetro, compuesto por un
al 1 por ciento, repetir el ensayo otras dos veces y calcular soporte y un objeto penetrante. Un aparato adecuado se
la media de los 3 resultados. La pérdida de masa máxima muestra en la figura 2.9.9.-1.

216 Véase la nota informativa sobre Monografías generales

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REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA, 2.ª edición 2.9.9. Medida de la consistencia por penetrometría

2. Métodos
analíticos
Figura 2.9.9.-1.—Penetrómetro

A. Escala que muestra la profundidad de la penetración, El soporte comprende:

graduada en décimas de milímetro.
— un eje vertical para mantener y guiar el objeto penetrante,
B. Eje vertical para mantener y guiar el objeto penetrante. — una base horizontal,
— un dispositivo para asegurar que el objeto penetrante
C. Dispositivo para retener y liberar el objeto penetrante
está vertical,
automáticamente y durante un tiempo constante.
— un dispositivo para comprobar que la base está horizontal,
D. Dispositivo para asegurar que el objeto penetrante está — un dispositivo para retener y liberar el objeto penetrante,
vertical y que la base es horizontal. — una escala que muestre la profundidad de la penetración,
E. Objeto penetrante (ver figuras 2.9.9.-2 y 2.9.9.-3). graduada en décimas de milímetro.
El objeto penetrante, hecho de un material adecuado, tiene
F. Envase. una superficie lisa y está caracterizado por su forma, dimen-
siones y masa.
G. Base horizontal.
En las figuras 2.9.9.-2 y 2.9.9.-3 se muestran ejemplos de
H. Control para la posición horizontal de la base. objetos penetrantes adecuados.

Figura 2.9.9.-2.—Objeto penetrante cónico (m = 102,5 g), con envase (d = 102 mm o 75 mm, h > 62 mm) y eje (l = 162 mm; m = 47,5 g) adecuados.
Dimensiones en milímetros

Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografías 217

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2.9.10. Contenido de etanol y tablas alcoholimétricas REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA, 2.ª edición
2. Métodos
analíticos

Figura 2.9.9.-3.—Objeto penetrante micro-cónico (m = 7,0 g), con envase y eje adecuados (l = 116 mm; m = 16,8 g)
Dimensiones en milímetros

PROCEDIMIENTO resultados individuales difiere de la media más del ± 3 por

ciento, repetir el ensayo y expresar los resultados indican-
Preparar las muestras problema por uno de los siguientes
do la media de las 6 medidas y la desviación standard
procedimientos:
relativa.
A. Llenar cuidadosa y completamente 3 envases, sin que
se formen burbujas de aire. Nivelar, si fuera necesario,
para obtener una superficie plana. Conservar las mues-
tras a una temperatura de 25 ± 0,5 °C durante 24 h, a
menos que se indique otra cosa. 2.9.10. CONTENIDO DE ETANOL
B. Conservar 3 muestras del producto a examinar a una Y TABLAS ALCOHOLIMÉTRICAS
temperatura de 25 ± 0,5 °C durante 24 h. Someter las
muestras a una fuerza de cizallamiento apropiada
durante 5 min. Rellenar cuidadosa y completamente 3 El presente método se aplica únicamente a las prepara-
envases, sin que se formen burbujas de aire y nivelar, si ciones líquidas farmacéuticas que contienen etanol. Estas
fuera necesario, par obtener una superficie plana. preparaciones pueden contener también otras sustancias
C. Fundir 3 muestras del producto a examinar y llenar cui- disueltas que deben separarse del etanol por destilación.
dadosa y completamente tres envases, sin que se for- Si esta destilación afecta a sustancias volátiles, distintas
men burbujas de aire. Conservar las muestras a una del alcohol y el agua, las eventuales precauciones que
temperatura de 25 ± 0,5 °C durante 24 h, a menos que debieran tomarse se indican en la monografía correspon-
se indique otra cosa. diente.

Determinación de la penetración El contenido en etanol de un líquido se expresa por el núme-

ro de volúmenes de etanol contenidos en 100 volúmenes del
Colocar la muestra problema en la base del penetrómetro. líquido, medidos a 20 ± 0,1 °C. Este valor se conoce como
Verificar que su superficie es perpendicular al eje vertical del el “grado alcohólico en volumen” y refleja un porcentaje
objeto penetrante. Ajustar la temperatura del objeto pene- (tanto por ciento V/V). El contenido en etanol puede expre-
trante a 25 ± 0,5 °C y entonces ajustar su posición de manera sarse también en gramos de etanol por 100 g del líquido,
que su extremo toque justamente la superficie de la muestra. denominándose entonces “grado alcohólico en masa” (tanto
Liberar el objeto penetrante y mantenerlo libre durante 5 s. por ciento m/m).
Separar el objeto penetrante y medir la profundidad de la
penetración. Repetir el ensayo con los 2 envases restantes. La relación entre la densidad (cociente masa - volumen) a
20 ± 0,1 °C, la densidad relativa (corregida al vacío) y el
EXPRESIÓN DE LOS RESULTADOS grado alcohólico de una mezcla de agua y etanol se indica
en las Tablas alcoholimétricas de la Organización Interna-
La penetración se expresa en décimas de milímetro, como cional de Metrología Legal (1972), Recomendación Inter-
la media aritmética de las 3 medidas. Si alguno de los nacional n.º 22.

218 Véase la nota informativa sobre Monografías generales

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REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA, 2.ª edición 2.9.10. Contenido de etanol y tablas alcoholimétricas

Tabla 2.9.10.-1.—Relación entre la densidad, la densidad relativa y el matraz aforado de l00 ml o de 250 ml. Este matraz debe estar
contenido en etanol sumergido en una mezcla de agua y hielo (E) durante la desti-
Densidad relativa
lación. La colocación de un disco, con una abertura circular
ρ20 del destilado Contenido en etanol de 6 cm de diámetro, debajo del matraz (A) reduce el riesgo de

2. Métodos
(kg·m-3)

analíticos
medida al aire porcentaje V/V a 20 °C una eventual carbonización de posibles materias disueltas.
d20
20
Método picnométrico. Introducir en el matraz de desti-
968,0 0,9697 25,09 lación 25,0 ml de la preparación a examinar, medidos a
968,5 0,9702 24,64 20 ± 0,1 °C; añadir de 100 ml a 150 ml de agua destilada R
969,0 0,9707 24,19 y una pequeña cantidad de piedra pómez. Acoplar la alarga-
969,5 0,9712 23,74
970,0 0,9717 23,29
dera y el refrigerante, destilar y recoger como mínimo 90 ml
970,5 0,9722 22,83 del destilado en un matraz aforado de 100 ml. Ajustar la tem-
971,0 0,9727 22,37 peratura del destilado a 20 ± 0,l °C y completar hasta 100,0
971,5 0,9733 21,91 ml con más agua destilada R a 20 ± 0,1 °C. Determinar la
972,0 0,9738 21,45 densidad relativa a 20 ± 0,1 °C mediante un picnómetro.
972,5 0,9743 20,98
973,0 0,9748 20,52 Los valores que se indican en la columna 3 de la tabla
973,5 0,9753 20,05 2.9.10.-1 deben multiplicarse por 4 para obtener el porcen-
974,0 0,9758 19,59 taje V/V de etanol en la preparación. Después de calcular el
974,5 0,9763 19,12 contenido de etanol mediante la tabla 2.9.10.-1, redondear
975,0 0,9768 18,66 el resultado a una cifra decimal.
975,5 0,9773 18,19
976,0 0,9778 17,73 Método areométrico. Introducir en el matraz de destila-
976,5 0,9783 17,25 ción 50,0 ml de la preparación a examinar, medidos a
977,0 0,9788 16,80
20 ± 0,1 °C, y añadir de 200 ml a 300 ml de agua
977,5 0,9793 16,34
978,0 0,9798 15,88 destilada R. Proceder a la destilación tal como se ha descri-
978,5 0,9803 15,43 to anteriormente recogiendo, al menos, 180 ml del destilado
979,0 0,9808 14,97 en un matraz aforado. Ajustar la temperatura del destilado a
979,5 0,9813 14,52 20 ± 0,1 °C y completar hasta 250,0 ml con más agua desti-
980,0 0,9818 14,07 lada R a 20 ± 0,1°C.
980,5 0,9823 13,63
981,0 0,9828 13,18 Transferir el destilado a una probeta cuyo diámetro debe ser
981,5 0,9833 12,74 como mínimo 6 mm mayor que el bulbo del areómetro.
982,0 0,9838 12,31
982,5 0,9843 11,87 Si el volumen fuera insuficiente para la determinación,
983,0 0,9848 11,44 doblar la toma de muestra y diluir el destilado hasta 500 ml
983,5 0,9853 11,02 con agua destilada R a 20 ± 0,1 °C.
984,0 0,9858 10,60
984,5 0,9863 10,18 El contenido hallado debe multiplicarse por 5 para tener en
985,0 0,9868 9,76 cuenta la dilución realizada durante la operación. Después
985,5 0,9873 9,35 de calcular el contenido de etanol mediante la tabla, redon-
986,0 0,9878 8,94
986,5 0,9883 8,53
dear el resultado a una cifra decimal.
987,0 0,9888 8,13
987,5 0,9893 7,73
988,0 0,9898 7,34
988,5 0,9903 6,95
989,0 0,9908 6,56
989,5 0,9913 6,17
990,0 0,9918 5,79
990,5 0,9923 5,42
991,0 0,9928 5,04
991,5 0,9933 4,67
992,0 0,9938 4,30
992,5 0,9943 3,94
993,0 0,9948 3,58
993,5 0,9953 3,22
994,0 0,9958 2,86
994,5 0,9963 2,51
995,0 0,9968 2,16
995,5 0,9973 1,82
996,0 0,9978 1,47
996,5 0,9983 1,13
997,0 0,9988 0,80
997,5 0,9993 0,46
998,0 0,9998 0,13

Equipo. El equipo (véase figura 2.9.10.-1) está constituido

por un matraz (A) de fondo redondo, unido a una alargadera
(B) que a su vez se une a un refrigerante (C) dispuesto en posi-
ción vertical. Este último consta en su parte inferior de un tubo Figura 2.9.10.-1.—Equipo para la determinación del contenido en etanol
(D), que conduce al destilado hasta la parte inferior de un Dimensiones en milímetros

Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografías 219

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2.9.11. Ensayo de metanol y 2-propanol REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA, 2.ª edición

2.9.11. ENSAYO DE METANOL del 40 por ciento en masa pasa a través de un tamiz del
número 180.
Y 2-PROPANOL
Polvo fino. No menos del 95 por ciento en masa pasa a
2. Métodos

través de un tamiz del número 180 y no más del 40 por cien-

analíticos

Se realiza por cromatografía de gases (2.2.28). to en masa pasa a través de un tamiz del número 125.
Disolución problema. A un cierto volumen de destilado, Polvo muy fino. No menos del 95 por ciento en masa pasa
añadir 2,0 ml de patrón interno. Ajustar el contenido de eta- a través de un tamiz del número 125 y no más del 40 por
nol (2.9.10) al 10 por ciento V/V, completando hasta 50 ml ciento en masa pasa a través de un tamiz del número 90.
con agua R o por adición de etanol R1 (90 por ciento V/V).
Cuando se caracteriza la finura de un polvo mediante un
Disolución de referencia. Preparar 50 ml de una disolu- único número, el tamiz con dicho número deja pasar como
ción que contiene 2,0 ml de patrón interno, 10 por ciento mínimo un 97 por ciento del polvo, salvo que se indique otra
V/V de etanol R1, 0,05 por ciento V/V de 2-propanol R y cosa.
metanol anhidro R en cantidad suficiente para dar en total
un 0,05 por ciento V/V de metanol, una vez corregido el con- Unir los tamices y proceder de la manera adecuada hasta
tenido de metanol en el etanol R1. que el tamizado sea prácticamente completo. Pesar las dis-
tintas fracciones separadas del polvo.
Disolución de patrón interno. Preparar una disolución del
2,5 por ciento V/V de propanol R.
La cromatografía puede llevarse a cabo utilizando: 2.9.13. ENSAYO LÍMITE DEL TAMAÑO
— una columna de vidrio de una longitud de 2 m y con un DE PARTÍCULAS POR MICROSCOPÍA
diámetro interior de 2 mm, rellena con el copolímero
etilvinilbenceno-divinilbenceno R (125-150 µm),
Pesar una cantidad apropiada del polvo a examinar (por
— nitrógeno para cromatografía R, como gas portador, a ejemplo entre 10 mg y 100 mg) y suspenderlo en 10,0 ml de
un flujo de 30 ml por minuto, un medio adecuado en el cual el polvo sea insoluble, adicio-
nando, si es necesario, un agente tensoactivo. Introducir una
— un detector de ionización de llama, parte de la suspensión homogénea en un contador de células
apropiado y examinar al microscopio un área correspon-
manteniendo la temperatura de la columna a 130 °C, la de la diente al menos a 10 µg del polvo a examinar. Contar todas
cámara de inyección a 200 °C y la del detector a 220 °C. las partículas cuyo tamaño máximo sea superior al límite
prescrito. El límite de tamaño y el número autorizado de
Inyectar separadamente 1 µl de cada disolución. partículas que lo sobrepasan están indicados en la monogra-
fía.
Los contenidos en metanol y en 2-propanol se calculan en
relación a la muestra original.
El método permite detectar cantidades de metanol y de
2-propanol inferiores al 0,025 por ciento V/V.
2.9.14. DETERMINACIÓN DE LA
SUPERFICIE ESPECÍFICA POR
PERMEABILIDAD A LOS GASES
2.9.12. TAMAÑO DE PARTÍCULAS
POR TAMIZADO Este ensayo tiene como objetivo la determinación de la
superficie específica, expresada en m2/g, de los polvos secos
cuya finura es inferior a la menor de las aberturas de malla
La finura de un polvo puede expresarse en relación a los del tamiz. El efecto producido por el flujo de las moléculas
tamices que cumplen las especificaciones de los tamices no (deslizamiento), que puede ser importante en el análisis de
analíticos (2.1.4). polvos de una granulometría inferior a algunos micróme-
tros, no se tiene en cuenta en la ecuación utilizada para cal-
Cuando la finura de un polvo se determina por tamizado, se cular la superficie específica.
define en función del número o números del tamiz o de los
tamices utilizado(s), bien utilizando la clasificación siguien- Equipo. El equipo utilizado está constituido por los
te o bien, en el caso de que la misma no sea aplicable, expre- siguientes elementos:
sando la finura del polvo en porcentaje (m/m) que pasa a
través del tamiz o tamices utilizado(s). (a) Una célula de permeabilidad (figura 2.9.14.-1) que se
compone de un tubo cilíndrico (A) de vidrio o de metal
En la descripción de los polvos se emplean los términos inalterable, de un diámetro interior de 12,6 ± 0,1 mm.
siguientes: Este tubo lleva, en su extremo inferior, una junta (por
ejemplo un adaptador) que asegura una conexión
Polvo grueso. No menos del 95 por ciento en masa pasa a estanca con un manómetro (figura 2.9.14.-2) y, a
través de un tamiz del número 1 400 y no más del 40 por 50 ± 15 mm de su extremo superior, un estrechamiento
ciento en masa pasa a través de un tamiz del número 355. de una anchura entre 0,5 mm y 1 mm. Este estrecha-
miento forma parte del tubo, al cual está fijado de
Polvo moderadamente fino. No menos del 95 por ciento forma sólida y estanca; sobre el mismo se encuentra un
en masa pasa a través de un tamiz del número 355 y no más disco perforado (B) de metal inalterable, de un grosor

220 Véase la nota informativa sobre Monografías generales

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REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA, 2.ª edición 2.9.14. Determinación de la superficie específica…

de 0,9 ± 0,1 mm, con 30 a 40 perforaciones de 1 mm Procedimiento. Si las operaciones siguientes están indica-
de diámetro, repartidas uniformemente. das, secar el polvo a examinar y pasarlo a través de un tamiz
apropiado (n.º 125 por ejemplo) para eliminar las partículas
El pistón (C), hecho de metal inalterable, puede desli- aglomeradas. Calcular la masa (M) del polvo a emplear

2. Métodos
zarse en el interior del tubo con una holgura lateral no

analíticos
mediante la expresión siguiente:
superior a 0,1 mm. Su base forma un plano de bordes
agudos, perpendicular al eje principal. Sobre uno de
sus lados hay un canal de una longitud de 3 mm y una M = V × ρ × (1 - ε) (1)
profundidad de 0,3 mm que permite el paso del aire.
Su extremo superior forma un collar de tal modo que, V = volumen aparente del lecho de polvo comprimido,
una vez el pistón se encuentre en su lugar y el collar en
contacto con el borde superior del tubo, la distancia ρ = densidad de la sustancia a examinar, en gramos por
entre la base del pistón y la superficie del disco perfo- mililitro,
rado (B) sea de 15 ± 1 mm.
ε = porosidad del lecho de polvo comprimido.
El disco de papel de filtro (D), de borde liso, tiene un
diámetro igual al interior del tubo. Aplicar la ecuación (1) suponiendo, como primera aproxi-
mación, que la porosidad es igual a 0,5.
(b) Un manómetro en U (E) (figura 2.9.14.-2) de un diáme-
tro exterior nominal de 9 mm y un diámetro interior de Colocar un disco de papel de filtro sobre el disco de metal
7 mm, formado por un tubo de vidrio de paredes están- perforado (B). Pesar con una aproximación de 1 mg una
dar. Una de las ramas lleva en su extremo superior una muestra de la masa M calculada. Transferir cuidadosamente
junta (F) que asegura una conexión estanca con la célu- esta cantidad de polvo a la célula de permeabilidad limpia y
la de permeabilidad. Esta rama lleva, por encima de una previamente tarada y golpear ligeramente el tubo para alla-
tubuladura lateral, un enrase (G) grabado a 125-145 nar la superficie del lecho de polvo. Cubrir con un segundo
mm del borde superior de la tubuladura lateral y otros disco de papel de filtro. Comprimir lentamente el polvo con
tres enrases a 15 mm, 70 mm y 110 mm por encima del la ayuda del pistón superior, sin ejercer movimientos de
primero, respectivamente. La tubuladura lateral, situada rotación. Mantener la presión hasta que el pistón superior
a 250-305 mm de la base del manómetro, sirve para quede insertado en el fondo del cilindro. Si este resultado no
evacuar el aire de la rama unida a la célula de permeabi- puede lograrse, reducir la cantidad de polvo empleada; por
lidad y lleva una llave, a una distancia de 50 mm como el contrario, si la presión a ejercer es demasiado débil, incre-
máximo de la rama del manómetro. mentar la cantidad de polvo. Al menos después de 10 s, reti-
rar el pistón.
El manómetro se fija de forma sólida para asegurar la
posición vertical de las ramas. Se llena hasta el enrase Conectar la célula de permeabilidad al manómetro de forma
inferior de ftalato de dibutilo R al que se ha añadido un que la unión sea estanca. Con ayuda de una pera de goma,
colorante lipófilo. evacuar el aire contenido en el manómetro hasta que el nivel
del líquido coloreado alcance el enrase superior. Cerrar el
grifo y verificar la estanqueidad del aparato tapando hermé-
ticamente la abertura superior de la célula de permeabilidad,
con un tapón de goma por ejemplo. Retirar esta obturación
y seguidamente, con ayuda de un cronómetro, medir el tiem-
po empleado por el líquido para descender desde el segundo
al tercer enrase.
A partir del tiempo transcurrido calcular la superficie espe-
cífica (S), en metros cuadrados por gramo, mediante la ecua-
ción siguiente:

t= tiempo de flujo, en segundos,

η = viscosidad dinámica del aire, en milipascals segundo
(ver tabla 2.9.14.-1),
K = constante del aparato, determinada mediante la ecua-
ción (4),
ρ = densidad de la sustancia a examinar, en gramos por
Figura 2.9.14.-1.—Célula Figura 2.9.14.-2.—Manómetro
de permeabilidad Dimensiones en milímetros
mililitro,
Dimensiones en milímetros
ε = porosidad del lecho de polvo comprimido.

Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografías 221

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2.9.15. Volumen aparente REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA, 2.ª edición

Calibrado del aparato En la Tabla 2.9.14.-1 se indican los valores de la densidad

del mercurio y de la viscosidad del aire en función de la
(a) Volumen aparente del lecho de polvo comprimido. Ope- temperatura.
rar como se indica a continuación, por el método llamado de
2. Métodos

desplazamiento de mercurio. Tabla 2.9.14.-1

analíticos

Colocar 2 discos de papel de filtro en el interior de la célula, Viscosidad del aire (η)
Densidad del
allanando cuidadosamente los bordes sobre el disco metáli- Temperatura
mercurio (g/ml)
(°C) (mPa·s) √η
co perforado con ayuda de una varilla de diámetro ligera-
mente inferior al del tubo. Llenar completamente la célula 16 13,56 0,01800 0,1342
de mercurio, cuidando de que no queden burbujas de aire 17 13,56 0,01805 0,1344
adheridas a la pared, y nivelar la superficie superior de la 18 13,55 0,01810 0,1345
columna de mercurio de forma que quede plana. Si existe el 19 13,55 0,01815 0,1347
riesgo de que se forme una amalgama con el material que 20 13,55 0,01819 0,1349
21 13,54 0,01824 0,1351
constituye la célula, lubrificar previamente las paredes del
22 13,54 0,01829 0,1353
tubo y el disco metálico con una película fina de parafina 23 13,54 0,01834 0,1354
líquida. Verter el mercurio en un vaso de precipitados tarado 24 13,54 0,01839 0,1356
y determinar su masa (MA) y su temperatura.
Con el polvo de referencia, preparar un lecho de polvo com-
primido y volver a llenar la célula de mercurio, nivelando la 2.9.15. VOLUMEN APARENTE
superficie superior. Verter el mercurio en un vaso de preci-
pitados tarado y determinar de nuevo su masa (MB). Calcu- El ensayo de volumen aparente tiene como objetivo deter-
lar el volumen aparente (V) del lecho de polvo comprimido minar, bajo condiciones definidas, los volúmenes aparentes
mediante la ecuación: antes y después de sedimentar, la capacidad de sedimenta-
ción y las densidades aparentes de sólidos divididos (por
MA - MB ejemplo, polvos, granulados).
V =  (3)
ρHg Aparato
MA - MB = diferencia entre las masas de mercurio medi- El aparato (ver figura 2.9.15.-1) consta de lo siguiente:
das, en gramos,
— un aparato de sedimentación capaz de producir en 1 min
ρHg = densidad del mercurio a la temperatura medi- 250 ± 15 golpes suaves de una altura de 3 ± 0.2 mm. El
da, en gramos por mililitro. soporte para la probeta, con su dispositivo de fijación,
tiene una masa de 450 ± 5 g.
Repetir 2 veces esta operación cambiando en cada ocasión
el polvo utilizado. Los valores obtenidos para el volumen V — una probeta de 250 ml, graduada en intervalos de 2 ml,
no deben diferir en más de 0,01 ml. Utilizar la media de los con una masa de 220 ± 40 g.
3 valores para el cálculo.
(b) Constante del aparato (K). Proceder como se describe a
continuación, empleando el polvo de referencia, de superfi-
cie específica y densidad conocidas.
Calcular la masa de polvo de referencia a utilizar con ayuda
de la ecuación (1), empleando el valor declarado para la
densidad y, para el volumen del lecho de polvo comprimido,
el valor calculado mediante la ecuación (3).
Homogeneizar y airear el polvo por agitación en un frasco
de 100 ml durante 2 min. Preparar un lecho de polvo com-
primido y medir el tiempo de flujo del aire del modo ante-
riormente indicado. Calcular la constante del aparato (K)
por medio de la ecuación:

Ssp = valor declarado de la superficie específica del polvo

de referencia,
ρ = densidad de la sustancia sometida a examen, en gra-
mos por mililitro,
Figura 2.9.15.-1
ε= porosidad del lecho de polvo comprimido, Procedimiento
t= tiempo de flujo del aire, medido en segundos, Introducir en la probeta seca 100,0 g (m g) de la sustancia
sometida a examen, sin compactar. Si esto no es posible, selec-
η = viscosidad dinámica del aire, en milipascals segundo cionar un peso de muestra adecuado para obtener un volumen
(véase tabla 2.9.14.-1). aparente comprendido entre 50 ml y 250 ml y especificar dicho

222 Véase la nota informativa sobre Monografías generales

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REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA, 2.ª edición 2.9.16. Capacidad de flujo

peso en el cálculo del resultado. Asegurar la probeta en su Boquilla n.º Diámetro (d) del orificio
soporte. Leer el volumen aparente sin sedimentar V0 con una abierto (milímetros)
aproximación de un mililitro. Efectuar 10, 500 y 1250 golpes y
leer los correspondientes volúmenes V10, V500 y V1250 con una 1 10 ± 0,01

2. Métodos
2 15 ± 0,01

analíticos
aproximación de un mililitro. Si la diferencia entre V500 y V1250
3 25 ± 0,01
es mayor que 2 ml, volver a efectuar 1250 golpes.
Expresión de los resultados
a) Volúmenes aparentes:
— volumen aparente antes de sedimentar o volumen
bruto: V0 ml,
— volumen aparente después de sedimentar o volumen
sedimentado: V1250 ml o V2500 ml.
b) Capacidad de sedimentación: diferencia V10 ml - V500 ml.
c) Densidades aparentes:
Las densidades aparentes se expresan como sigue:
— densidad aparente antes de sedimentar o densidad
del producto bruto: m/V0 (gramos por mililitro),
(densidad de llenado),
— densidad aparente después de sedimentar o densidad
del producto compactado: m/V1250 o m/V2500 (gramos
por mililitro), (densidad golpeada).

2.9.16. CAPACIDAD DE FLUJO

El ensayo de capacidad de flujo tiene por objetivo determinar
la capacidad de sólidos divididos (por ejemplo, polvos y gra-
nulados) para fluir verticalmente, bajo condiciones definidas. Figura 2.9.16.-2
Aparato. Según las propiedades de flujo del material Dimensiones en milímetros
sometido a examen se emplean embudos con o sin vástago,
con diferentes ángulos y diámetros del orificio (ver figuras Procedimiento. Introducir sin compactar en un embudo
2.9.16.-1 y 2.9.16.-2). El embudo se mantiene en posición seco, cuyo orificio inferior ha sido bloqueado por un medio
vertical mediante un dispositivo adecuado. El montaje debe adecuado, una muestra de la sustancia sometida a examen,
estar protegido contra vibraciones. pesada con un 0,5 por ciento de precisión. La cantidad de
muestra depende del volumen aparente y del aparato utiliza-
do. Destapar el embudo por la parte inferior y medir el tiem-
po necesario para que toda la muestra salga del embudo.
Llevar a cabo tres determinaciones.

Expresión de los resultados. La capacidad de flujo se expre-

sa en segundos y décimas de segundo con relación a 100 g
de muestra.

Los resultados dependen de las condiciones de conserva-

ción del material sometido a examen.

Los resultados pueden expresarse como sigue:

a) como la media de las 3 determinaciones, si ninguno de

los valores individuales se desvía del valor medio más
del 10 por ciento,
b) como un intervalo, si los valores individuales se des-
vían del valor medio más del 10 por ciento,
c) en forma gráfica, como una curva de la masa frente al
tiempo de flujo,
Figura 2.9.16.-1.—Modelo de un embudo de flujo y de su boquilla. La boqui-
lla está construida en acero inoxidable, resistente al ácido (V4A, CrNi) d) como un tiempo infinito, si la muestra no llega a caer
Dimensiones en milímetros completamente.

Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografías 223

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2.9.17. Volumen extraíble REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA, 2.ª edición

2.9.17. VOLUMEN EXTRAÍBLE CARTUCHOS Y JERINGAS PRECARGADAS

Seleccionar un único envase si el volumen nominal es 10 ml
Las preparaciones inyectables pueden presentarse en enva- o mayor, 3 envases si el volumen nominal es mayor que 3
2. Métodos

ml y menor que 10 ml o 5 envases si el volumen nominal es

analíticos

ses unidosis, tales como ampollas, cartuchos o jeringas pre-

cargadas, rellenas con un volumen suficiente para permitir 3 ml o menor. Si es necesario, acompañar los envases con
la administración del volumen nominal indicado en la eti- los accesorios requeridos para su uso (aguja, pistón, jeringa)
queta. y transferir el contenido total de cada envase, sin vaciar la
aguja, a un vaso tarado seco empujando el pistón lenta y
Para cumplir los requisitos de volumen extraíble el envase regularmente. Calcular el volumen en mililitros dividiendo
se rellena con un volumen ligeramente en exceso al volu- la masa en gramos por la densidad.
men nominal. El volumen en exceso depende de las caracte-
El volumen medido para cada uno de los envases no es
rísticas del producto. El envase unidosis no debe de conte- menor que el volumen nominal.
ner una cantidad con relación al volumen nominal que
presente riesgo si el contenido se administra en su totalidad. PREPARACIONES PARA PERFUSIÓN INTRAVENOSA
Las suspensiones y emulsiones deben agitarse antes de reti- Seleccionar un envase. Transferir su contenido a una probe-
rar el contenido y antes de la determinación de la densidad. ta graduada seca, cuya capacidad sea tal que el volumen que
Las preparaciones oleosas y viscosas pueden calentarse de se va a determinar llene al menos el 40 por ciento del volu-
acuerdo con las instrucciones de la etiqueta, si fuera necesa- men nominal de la probeta. Medir el volumen recogido.
rio, y agitarse enérgicamente inmediatamente antes de reti-
rar el contenido, el cual se enfría a continuación a 25 ºC El volumen medido no es inferior al volumen nominal.
antes de medir el volumen.
ENVASES UNIDOSIS
2.9.18. PREPARACIONES
Seleccionar un envase si el volumen nominal es 10 ml o PARA INHALACIÓN: EVALUACIÓN
mayor, 3 envases si el volumen nominal es mayor que 3 ml
y menor que 10 ml o 5 envases si el volumen nominal es AERODINÁMICA DE PARTÍCULAS
3 ml o inferior. Tomar individualmente el contenido total de FINAS
cada envase seleccionado con una jeringa hipodérmica seca
de una capacidad no superior a 3 veces el volumen que ha
de medirse, y provista de una aguja de calibre 21 de una Este ensayo se utiliza para determinar las características de
las partículas finas en los aerosoles formados a partir de pre-
longitud no menor que 2,5 cm. Expulsar las burbujas de aire
paraciones para inhalación.
de la jeringa y la aguja, descargar el contenido de la jeringa,
sin vaciar la aguja, en una probeta seca normalizada (cuya Salvo excepción justificada y autorizada, se utilizará uno de
graduación indica el volumen contenido y no el vertido) de los aparatos y procedimientos que se indican a continua-
un tamaño tal que el volumen medido ocupe al menos 40 ción.
por ciento del volumen graduado. Alternativamente, puede
calcularse el volumen del contenido en mililitros dividiendo APARATO A (IMPACTADOR DE VIDRIO EN CASCADA)
la masa en gramos por la densidad. El aparato se muestra en la Figura 2.9.18.-1 (ver también la
Para la medida puede mezclarse el contenido de 2 ó 3 enva- Tabla 2.9.18.-1).
ses con un volumen nominal de 2 ml o menor, siempre que Procedimiento aplicable a los nebulizadores
se utilice para cada envase una jeringa montada seca indivi-
dual. El contenido de envases de 10 ml o mayor puede deter- Introducir 7 ml y 30 ml de un disolvente adecuado en las
minarse abriendo dichos envases y vaciando su contenido cámaras de depósito superior e inferior, respectivamente.
directamente en la probeta graduada o en un vaso tarado.
Conectar todos los componentes del aparato, asegurando
En el caso de envases examinados individualmente el volu- que el montaje esté en posición vertical, bien asentado, y
men no es menor que el volumen nominal; en el caso de que la rama interior del espaciador de chorro toque justo el
envases con un volumen nominal de 2 ml o inferior, el volu- fondo de la cámara de depósito inferior. Conectar una
men no es menor que la suma de los volúmenes nominales bomba adecuada, provista de un filtro (de tamaño de poro
de los envases considerados colectivamente. apropiado), a la salida del aparato y regular el flujo de aire que
atraviesa el sistema a 60 ± 5 litros por min, medido a la entra-
ENVASES MULTIDOSIS da de la garganta.

Para preparaciones inyectables en envases multidosis cuya Introducir la preparación líquida para inhalación en el depó-
etiqueta indica que contienen un número específico de dosis sito del nebulizador. Ajustar la boquilla y conectarla al apa-
rato mediante un adaptador.
de un volumen establecido, seleccionar un envase y prose-
guir como se ha indicado para los envases unidosis utilizan- Poner la bomba del aparato en marcha y, después de 10 s, el
do el mismo número de jeringas individuales que de dosis nebulizador.
especificadas.
Salvo excepción justificada, apagar el nebulizador des-
El volumen es tal que cada jeringa suministra una cantidad pués de 60 s, esperar alrededor de 5 s y entonces, apagar
no inferior a la dosis indicada. la bomba. Desmontar el aparato y lavar la superficie

224 Véase la nota informativa sobre Monografías generales

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REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA, 2.ª edición 2.9.18. Preparaciones para inhalación: Evaluación…

interna de la cámara de depósito superior recogiendo los

líquidos de lavado en un matraz aforado. Lavar la super-
ficie interna de la cámara de depósito inferior, recogien-
do los líquidos de lavado en un segundo matraz aforado.

2. Métodos
analíticos
Por último, lavar el filtro que precede a la bomba y sus
conexiones con la cámara de depósito inferior, y mez-
clar los líquidos de lavado con los procedentes de la
cámara de depósito inferior. Determinar la cantidad de
principio activo contenido en cada uno de los 2 matra-
ces. Expresar los resultados de cada una de las 2 partes
del aparato como porcentaje de la cantidad total de prin-
cipio activo.

Procedimiento aplicable a los inhaladores presurizados

Conectar el adaptador del inhalador al final de la garganta

de forma que la boquilla del inhalador, una vez insertada a
una profundidad de unos 10 mm, quede alineada con el eje
horizontal de la garganta, teniendo en cuenta que el extremo
final abierto del inhalador, al cual se conecta el recipiente
presurizado, está situado en posición más elevada y en el
mismo plano vertical que el resto del aparato.
Introducir 7 ml y 30 ml de un disolvente adecuado en
las cámaras de depósito superior e inferior, respectiva-
mente.
Conectar todos los componentes del aparato, asegurando
que el montaje esté en posición vertical, bien asentado, y que
la rama interior del espaciador de chorro toque justo el
fondo de la cámara de depósito inferior. Conectar una Figura 2.9.18.-1.–Aparato A para la evaluación aerodinámica
bomba adecuada a la salida del aparato y regular el flujo de partículas finas
Dimensiones en milímetros
de aire que atraviesa el sistema a 60 ± 5 litros por min, (Tolerancia ± 1 mm a no ser que se haya prescrito
medido a la entrada de la garganta. de otro modo)

Tabla 2.9.18.-1.—Especificación de los componentes de las figuras 2.9.18.-1

Código Elemento Descripción Dimensiones*

A Adaptador de boquilla Adaptador de goma para la unión con la boquilla del inhalador

B Garganta Matraz de fondo esférico modificado 50 ml

entrada: junta cónica esmerilada hembra 29/32
salida: junta cónica esmerilada macho 24/29

C Cuello Adaptador de vidrio modificado

entrada: junta cónica esmerilada hembra 24/29
salida: junta cónica esmerilada macho 24/29
Parte inferior: Tubo de vidrio calibrado
diámetro interior 14
Tubo de vidrio de paredes delgadas
diámetro exterior 17

D Cámara de depósito
superior Matraz de fondo esférico modificado 100 ml
entrada: junta cónica esmerilada hembra 24/29
salida: junta cónica esmerilada macho 100 ml 24/29

E Tubo de conexión Tubo de vidrio de pared media

unión cónica esmerilada macho 14/23
Codo y parte vertical superior
diámetro exterior 13
Parte vertical inferior
diámetro exterior 8

Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografías 225

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2.9.18. Preparaciones para inhalación: Evaluación… REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA, 2.ª edición

Código Elemento Descripción Dimensiones*

F Adaptador con tubuladura Capuchón enroscado de plástico 28/13

2. Métodos

lateral y capuchón
analíticos

enroscado

Junta de goma siliconada 28/11

Arandela de PTFE 28/11

Rosca de vidrio: paso de rosca 28

Rama lateral (salida hacia la bomba de vacío): Diámetro

interior mínimo 5

G Divisor del chorro Porta-filtros modificado, de polipropileno, unido a la parte Ver figura
inferior del cf. Fig. 2.9.18.-1 tubo de conexión mediante tubo 2.9.18-1
de PTFE
Disco circular de acetal con 4 orificios dispuestos en un círcu-
lo de 5,3 mm de diámetro y una clavija para separación del
chorro en el centro 10
Diámetro de la clavija 2
altura de resalte de la clavija 2

H Cámara de depósito Matraz cónico 250 ml

inferior junta esmerilada hembra 24/29

* Dimensiones en milímetros, a menos que se indique de otra forma.

Cebar la válvula dosificadora mediante agitación durante líquidos de lavado en la cámara de depósito inferior. Determi-
5 s y realizar una descarga sin recoger el aerosol expelido. nar el contenido en principio activo de esta solución. Calcular
Esperar al menos 5 s y repetir la operación. Repetir el pro- la cantidad de principio activo recogido en la cámara de depó-
cedimiento otras 3 veces. sito inferior en cada descarga, y expresar los resultados como
porcentaje de la dosis indicada en la etiqueta.
Agitar durante unos 5 s, encender la bomba del aparato y
colocar la boquilla del inhalador en el adaptador, realizando
inmediatamente una descarga. Separar el inhalador del adap- APARATO B (IMPACTADOR DE METAL EN CASCADA)
tador, agitar durante al menos 5 s, volver a colocar la bo-
quilla en el adaptador del inhalador y realizar otra descarga. El aparato se muestra en las Figuras 2.9.18-2 y 2.9.18-3.
Repetir la secuencia de descargas 8 veces más, agitando
Procedimiento aplicable a los nebulizadores
entre descargas. Tras la décima descarga, esperar al menos
5 s y entonces, apagar la bomba. Desmontar el aparato. El depósito de las gotículas emitidas se analiza con el apara-
Utilizando un disolvente adecuado, lavar el tubo de admisión to del impactador en cascada, el cual se conecta al nebuliza-
a la cámara de depósito inferior (superficie interior y la exte- dor lleno mediante un adaptador adecuado. En la salida del
rior en el tramo que penetra en la cámara), recogiendo los aparato hacia la bomba se coloca un filtro adecuado (por
líquidos de lavado en la cámara de depósito inferior. Determi- ejemplo con un tamaño de poro de 0,25 µm).
nar el contenido de principio activo en esta solución. Calcular
la cantidad de princi-pio activo recogido en la cámara de
depósito inferior en cada descarga, y expresar los resultados
como porcentaje de la dosis indicada en la etiqueta.
Procedimiento aplicable a los inhaladores de polvo
Introducir 7 ml y 30 ml de un disolvente adecuado en las
cámaras de depósito superior e inferior, respectivamente.
Conectar todos los componentes del aparato, asegurando
que el montaje esté en posición vertical, bien asentado y que
la rama inferior del espaciador de chorro toque justo el
fondo de la cámara de depósito inferior. Antes de instalar
el inhalador, conectar una bomba adecuada a la salida del
aparato y regular el flujo de aire que atraviesa el sistema a
60 ± 5 litros por min, medido a la entrada de la garganta.
Preparar el inhalador para ser utilizado y colocar la boquilla
en el aparato mediante un adaptador adecuado. Encender la
bomba durante 5 s. Apagar la bomba y quitar el inhalador.
Repetir las descargas 9 veces más. Desmontar el aparato.
Utilizando un disolvente adecuado, lavar el tubo de admisión Figura 2.9.18.-2.—Aparato B para la evaluación aerodinámica
a la cámara de depósito inferior (superficie interior y la exte- de partículas finas
rior en el tramo que penetra en la cámara), recogiendo los Dimensiones en milímetros

226 Véase la nota informativa sobre Monografías generales

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REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA, 2.ª edición 2.9.18. Preparaciones para inhalación: Evaluación…

A = Recipiente presurizado del inhalador En este procedimiento, la cámara de depósito debe estar
seca. Conectar todos los componentes del aparato, y veri-
B = Inhalador ficar que la base de la cámara de depósito repose sobre una
C = Adaptador superficie plana, horizontal y suficientemente estable de

2. Métodos
analíticos
manera que el extremo abierto del inhalador, al cual se
D = Garganta conecta el recipiente presurizado, esté en posición vertical.
E = Inyector Conectar una bomba adecuada a la salida del aparato y regu-
lar el flujo de aire que atraviesa el sistema a 60 ± 5 litros
F = Cámara de depósito por min, medido a la entrada de la garganta.
G = Disco de vidrio fritado (porosidad BS n.o 1) Cebar la válvula dosificadora mediante agitación durante
5 s y realizar una descarga sin recoger el aerosol expelido.
H = Sujeción del filtro de acero inoxidable
Esperar al menos 5 s y repetir la operación. Repetir el pro-
J = Conjunto de filtración de vidrio cedimiento otras 3 veces.
K = Bomba de vacío Agitar durante unos 5 s, encender la bomba al aparato y colo-
car la boquilla del inhalador en el adaptador, realizando
L = Tapa de aluminio de la cámara de depósito inmediatamente una descarga. Separar el inhalador del
M = Juntas tóricas de goma adaptador, agitar durante al menos 5 s, volver a colocar la
boquilla en el adaptador del inhalador y realizar otra descar-
En este procedimiento, la cámara de depósito debe estar ga. Repetir la secuencia de descargas 8 veces más, agitando
seca. Conectar todos los componentes del aparato, y veri- entre descargas. Tras la décima descarga, esperar al menos
ficar que su base repose sobre una superficie plana, horizon- 5 s y entonces, apagar la bomba. Desmontar el aparato.
tal y suficientemente estable. Conectar una bomba adecuada
a la salida del aparato y regular el flujo de aire que atraviesa Lavar el conjunto de filtración haciendo pasar un disolvente
el sistema a 60 ± 5 litros por min, medido a la entrada de la adecuado a través del filtro. Determinar el contenido de
garganta. principio activo en esta solución. Calcular la cantidad
de principio activo recogido en el conjunto de filtración en
cada descarga de la válvula y expresar los resultados como
porcentaje de la dosis indicada en la etiqueta.
Procedimiento aplicable a los inhaladores de polvo
Introducir un disolvente apropiado en la cámara de depósi-
to, en porciones de 25 ml, de modo que el disco de vidrio
fritado quede cubierto.
Conectar todos los componentes del aparato, y verificar que
la base de la cámara de depósito repose sobre una superficie
plana, horizontal y suficientemente estable. Antes de insta-
lar el inhalador, conectar una bomba adecuada a la salida
Figura 2.9.18.-3.–Aparato B para la evaluación aerodinámica
del aparato y regular el flujo de aire que atraviesa el sistema
de partículas finas (vista superior) a 60 ± 5 litros por min, medido a la entrada de la garganta.
Dimensiones en milímetros Preparar el inhalador para ser utilizado y colocar la boquilla
en el aparato mediante un adaptador adecuado. Poner la
Introducir la preparación líquida para inhalación en el depó-
bomba del aparato en marcha durante 5 s. Apagar la bomba
sito de un nebulizador apropiado. Ajustar la boquilla y
y separar el inhalador del aparato. Proceder de este mismo
conectarla al aparato mediante el adaptador.
modo otras 9 descargas. Desmontar el aparato.
Poner la bomba del aparato en marcha y, después de 10 s, el Lavar el conjunto de filtración haciendo pasar un disolvente
nebulizador. adecuado a través del filtro. Determinar el contenido de prin-
Salvo excepción justificada, apagar el nebulizador después cipio activo en esta solución. Calcular la cantidad de princi-
de 60 s, esperar alrededor de 5 s y entonces apagar la bomba. pio activo recogido en el conjunto de filtración en cada des-
Desmontar el aparato. Lavar la superficie interna de la gar- carga de la válvula y expresar los resultados como porcentaje
ganta y las partes superior e inferior de la cámara de depósi- de la dosis indicada en la etiqueta.
to, recogiendo los líquidos de lavado en un matraz aforado.
Lavar el conjunto de filtración haciendo pasar un disolvente DOSIS DE PARTÍCULAS FINAS Y DISTRIBUCIÓN
adecuado a través del filtro y recoger los líquidos de lavado DEL TAMAÑO DE PARTÍCULAS
en un matraz aforado de capacidad apropiada. Determinar el APARATO C. IMPACTADOR MULTI-ZONA EN FASE
contenido de principio activo en estas soluciones. Expresar LÍQUIDA
los resultados de cada una de las dos partes del aparato como
porcentaje de la cantidad total de principio activo. El impactador multi-zona en fase líquida consta de las zonas de
Procedimiento aplicable a los inhaladores presurizados depósito 1 (pre-separador), 2, 3 y 4 y de una zona de filtración
integrada (5), como se indica en las Figuras 2.9.18.-4, 2.9.18.-5
Conectar el adaptador del inhalador al final de la garganta de y 2.9.18.-6. Cada zona de depósito comprende una pared supe-
forma que la boquilla del inhalador, una vez insertada, quede rior metálica horizontal de separación (B), atravesada por un
alineada con el eje horizontal de la garganta teniendo en cuen- tubo inyector metálico (A) asociado a una placa de depósito
ta que el extremo final abierto del inhalador, al cual se conecta (D), una pared vertical formada por una cubeta cilíndrica de
el recipiente presurizado, está situado en la posición más ele- vidrio (E) provista de un orificio de acceso (F) y una pared infe-
vada y en el mismo plano vertical que el resto del aparato. rior metálica horizontal de separación (G) atravesada por un

Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografías 227

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2.9.18. Preparaciones para inhalación: Evaluación… REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA, 2.ª edición

tubo inyector (H), que sirve de conexión con la siguiente zona

Código(1) Elemento Descripción Dimensiones(2)
inferior. El tubo correspondiente a la zona 4 (U) termina en un
dispositivo multi-inyector. La placa de depósito (D) está instala- K Hilo Hilos de acero (dos por cada bas-
da en un bastidor metálico (J), unido mediante dos hilos metáli- metálico tidor) que unen el bastidor al man-
2. Métodos
analíticos

cos (K) a un manguito (L) fijo sobre el inyector (C). La parte guito
horizontal de la placa de depósito es perpendicular al eje del — Diámetro 1
inyector y está centrada con respecto a éste. La superficie supe- L Manguito Manguito metálico enroscado al
rior de la placa de depósito está ligeramente elevada con respec- inyector
to al borde del bastidor metálico. Una ranura practicada a lo — Diámetro interno Adaptado
largo del perímetro de la pared superior metálica guía la coloca- al inyector
ción de la cubeta de vidrio. Las juntas (M) aseguran la estan- — Altura 6
queidad entre las cubetas de vidrio y las paredes metálicas hori- — Grosor 5
zontales de separación, y el conjunto está sujeto por seis pernos M Junta De silicona, por ejemplo Adaptada a la
(N). Los orificios de acceso están obturados con tapones. La cubeta de vidrio
cara de abajo de la pared metálica inferior de separación de la N Perno Pernos metálicos (6 pares)
zona 4 está provista de un saliente circular sobre el que se colo- — Longitud 205
ca una junta tórica de goma (P), que asegura la estanqueidad a — Diámetro 4
lo largo de los bordes de un filtro situado en un portafiltros. El
P Junta Junta de goma
portafiltros (R) tiene la forma de una cubeta con una ranura cir-
tórica — Diámetro × grosor 66,34 × 2,62
cular en la que se encaja un soporte de filtro perforado (S). El
portafiltros tiene unas dimensiones adecuadas para contener fil- Q Junta Junta de goma
tros de 76 mm de diámetro. Las zonas de depósito se sujetan al tórica — Diámetro × grosor 29,1 × 1,6
portafiltros mediante dos cierres de resorte (T). Conectar un R PortafiltrosCaja metálica con soporte y orifi- Ver la Figura
tubo metálico doblado en ángulo recto (garganta de admisión) cio de salida 2.9.18.-6
(Figura 2.9.18.-7) al tubo inyector de la zona 1. La estanqueidad S Soporte Lámina metálica perforada
de la unión se asegura por medio de una junta tórica. Conectar del filtro
de forma hermética la garganta de admisión al inhalador por — Diámetro 65
medio de un adaptador adecuado. La cara frontal de la boquilla — Diámetro de los orificios 3
del inhalador debe estar al mismo nivel que la cara frontal de la — Distancia entre los puntos
centrales de los orificios 4
garganta de admisión.
T Cierres
de resorte
U Tubo Tubo inyector (H) terminando en Ver la Figura
Tabla 2.9.18.-1.—Especificaciones de los componentes
multi- un dispositivo multi-inyector 2.9.18.-5
de las Figuras 2.9.18.-4/6
inyector (ampliaciones)

Código(1) Elemento Descripción Dimensiones(2) (1) Se refiere a la figura 2.9.18.-4.

(2)
Salvo indicación en contra, las dimensiones se dan en mm, con
A,H Tubo Tubo metálico de pared interna Ver la Figura tolerancias de acuerdo con las normas ISO 2768-m.
inyector pulida, atornillado a la pared de 2.9.18.-5
separación. La estanqueidad de la
unión está garantizada por la junta (C).
B,G Pared de Placa metálica circular
separación — Grosor Ver la Figura
2.9.18.-5
— Diámetro 120
C Junta De PTFE, por ejemplo Adaptada al
tubo inyector
D Placa de Disco de vidrio fritado de porosi-
depósito dad 0
— Diámetro Ver la Figura
2.9.18.-5
E Cubeta Sección de tubo cilíndrico de vi-
de vidrio drio pulido
— Altura, comprendiendo las 46
juntas
— Diámetro exterior 100
— Grosor de la pared 3,5
— Diámetro del orificio de acce- 18
so (F)
— Tapón del orificio de acceso (F) ISO 24/25
J Bastidor Bastidor circular con sección en L,
metálico con hendidura
— Diámetro interior Adaptado
a la placa
de depósito
— Altura 4
— Grosor de la sección horizontal 0,5
— Grosor de la sección vertical 2 Figura 2.9.18.-4.—Impactador multi-zona en fase líquida

228 Véase la nota informativa sobre Monografías generales

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REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA, 2.ª edición 2.9.18. Preparaciones para inhalación: Evaluación…

2. Métodos
analíticos
Figura 2.9.18.-6.—Detalle de la zona de filtración (zona 5). Los números
son las dimensiones (Ø = diámetro).
Las letras mayúsculas se refieren a la Tabla 2.9.18.-2

Procedimiento aplicable a los inhaladores con envase a

presión con válvula dosificadora
Introducir 20 ml de un disolvente apropiado, que disuelva el
principio activo, en cada una de las zonas, de la 1 a la 4, y
poner los tapones. Inclinar el aparato para humedecer los
tapones, para neutralizar de esta forma la carga electrostáti-
ca. Colocar en la zona 5 un filtro adecuado, capaz de reco-
ger cuantitativamente el principio activo, y montar el apara-
to. Instalar un adaptador apropiado en el extremo de la
garganta de admisión, de tal forma que la boquilla del inha-
Figura 2.9.18.-5.—Detalles del tubo inyector y de la placa de depósito. lador, una vez insertada, quede alineada con el eje horizon-
Las ampliaciones muestran el extremo del tubo multi-inyector U tal de la garganta de admisión y que el cuerpo del inhalador
que termina en la zona 4 (las letras minúsculas y los números se refieren quede orientado como está indicado para el uso normal.
a la Tabla 2.9.18.-3, y las letras mayúsculas a la Figura 2.9.18.-4)
Conectar una bomba de vacío adecuada a la salida del apa-
rato y regular a 30 ± 1,5 litros por min el flujo de aire que
atraviesa el sistema, medido a la entrada de la garganta.
Detener la circulación de aire.

Tabla 2.9.18.-3.—Dimensiones(1) de los inyectores y de las placas de depósito

Tipo Código(2) Zona 1 Zona 2 Zona 3 Zona 4 Filtro (zona 5)

Distancia 1 9,5 (–0,0+0,5) 5,5 (–0,0+0,5) 4,0 (–0,0+0,5) 6,0 (–0,0+0,5) n.a.
Distancia 2 26 31 33 30,5 0
Distancia 3 8 5 5 5 5
Distancia 4 3 3 3 3 n.a.
Distancia 5 0 3 3 3 3
Distancia 6(3) 20 25 25 25 25
Distancia 7 n.a. n.a. n.a. 8,5 n.a.
Diámetro c 25 14 8,0 (± 0,1) 21 14
Diámetro d 50 30 20 30 n.a.
Diámetro e 27,9 16,5 10,5 23,9 n.a.
Diámetro f 31,75 (–0,0+0,5) 22 14 31 22
Diámetro g 25,4 21 13 30 21
Diámetro h n.a. n.a. n.a. 2,70 (± 0,5) n.a.
Diámetro j n.a. n.a. n.a. 6,3 n.a.
Diámetro k n.a. n.a. n.a. 12,6 n.a.
Radio(4) r 16 22 27 28,5 0
Radio s 46 46 46 46 n.a.
Radio t n.a. 50 50 50 50
o o o o o
Ángulo w 10 53 53 53 53
o
Ángulo u n.a. n.a. n.a. 45 n.a.
o
Ángulo v n.a. n.a. n.a. 60 n.a.
(1) Salvo indicación en contra, las dimensiones se dan en mm, con tolerancias de acuerdo con las normas ISO 2768-m.
(2) Ver la Figura 2.9.18.-5.
(3) Incluida la junta.
(4) Centro del compartimento de la zona considerada.
n.a. = no aplicable

Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografías 229

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2.9.18. Preparaciones para inhalación: Evaluación… REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA, 2.ª edición
2. Métodos
analíticos

(1) El material puede ser aluminio o acero inoxidable.

(2) Preparar la pieza a partir de barras de 38 mm (15’’).
(3) Taladrar un orificio de 19 mm a través de la barra.
(4) Cortar el tubo a la medida exacta de 45°, según se indica.
(5) Los orificios y pasadores internos deben ser de acabado suave, aproximadamente 0,40 µm (0,16 µm).
(6) Ajustar un sistema de cierre hermético para garantizar la ausencia de fugas.
(7) Preparar un soporte adecuado que permita alinear el orificio interno de 19 mm.

Figura 2.9.18.-7.—Garganta de admisión.

Dimensiones en mm, salvo indicación contraria

Salvo indicación contraria en las instrucciones al paciente, Procedimiento aplicable a los inhaladores de polvo
agitar el inhalador durante 5 s y descargarlo una vez sin reco-
ger el aerosol expelido. Poner en marcha la bomba del apara-
Colocar en la zona 5 un filtro de baja resistencia que recoja
to, colocar la boquilla del inhalador en el adaptador y descar-
gar el inhalador, oprimiendo la válvula durante un tiempo completamente el principio activo, y montar el aparato.
suficiente como para que la descarga sea completa. Separar el Conectar el aparato a un sistema de flujo de acuerdo con el
inhalador del adaptador y repetir el procedimiento. Debe mini- esquema especificado en la Figura 2.9.18.-8. Salvo indica-
mizarse el número de descargas que generalmente, no debe ción contraria, realizar el ensayo al flujo Q utilizado en el
ser superior a diez. El número de descargas debe ser suficiente ensayo de Uniformidad de Dosis Emitida, haciendo pasar 4
para garantizar una determinación exacta y precisa de la frac- litros de aire a través del aparato.
ción de la dosis existente en forma de partículas finas. Des-
pués de la última descarga, esperar 5 s y apagar la bomba.
Desmontar la zona de filtración del aparato. Sacar el filtro
cuidadosamente y extraer el principio activo con una alícuo-
ta del disolvente. Desmontar la garganta de admisión y el
adaptador y extraer el principio activo con una nueva alí-
cuota del disolvente. En caso necesario, enjuagar el interior
del tubo inyector de la zona 1 con disolvente, permitiendo
que éste penetre en la zona. Extraer los restos de principio
activo depositados en las paredes internas y en la placa de
depósito de cada una de las cuatro zonas superiores del apa-
rato con el disolvente contenido en ellas, inclinando y
haciendo girar el aparato cuidadosamente, y evitando cual-
quier transferencia de líquido entre las distintas zonas.
Con un método de análisis apropiado, determinar la canti-
dad de principio activo contenida en cada una de las seis alí-
cuotas de disolvente.
Calcular la fracción de dosis existente en forma de par- Figura 2.9.18.-8.—Dispositivo experimental para la evaluación
tículas finas (ver más adelante). de polvos para inhalación

230 Véase la nota informativa sobre Monografías generales

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REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA, 2.ª edición 2.9.18. Preparaciones para inhalación: Evaluación…

Conectar a la garganta de admisión un medidor de flujo, de presión P2 y P3 de la Figura 2.9.18.-8). Un valor

calibrado para el caudal que atraviesa el aparato. Ajustar la de P3/P2 ≤ 0,5 indica la existencia de flujo crítico. Si no
válvula del medidor de manera que se logre un flujo cons- hay flujo crítico, sustituir la bomba por otra más potente
tante a través del sistema, igual a Q (± 5 por ciento). Dete- y volver a realizar la medición.

2. Métodos
analíticos
ner la circulación de aire.
Introducir 20 ml de un disolvente para disolver el principio
Utilizar el siguiente procedimiento para asegurar que el flujo activo en cada una de las cuatro zonas superiores del apara-
crítico tenga lugar en la válvula de control. Con el inhala- to, y poner los tapones. Inclinar el aparato para humedecer
dor colocado en su sitio, y una vez establecido el flujo al los tapones, neutralizando de esta forma la carga electrostá-
que se realiza el ensayo, medir la presión absoluta a tica. Instalar un adaptador apropiado en el extremo de la
ambos lados de la válvula de control (puntos de medida garganta de admisión.

Tabla 2.19.8-4.—Especificaciones de los componentes de la figura 2.9.18.-8

Código Elemento Descripción

A Conexión Diámetro interno ≥ 8 mm. Por ejemplo, una conexión metálica corta, cuyo extremo más estrecho
corresponde a P3.
B Tubo de vacío Diámetro interno 8 ± 0,5 mm, longitud 50 ± 10 cm. Por ejemplo, tubo de silicona de diámetro externo
de 14 mm y diámetro interno de 8 mm.
C Válvula solenoide Orificio de resistencia mínima al flujo del aire, con diámetro interno ≥ 8 mm y tiempo máximo de res-
de dos vías puesta de 100 milisegundos (por ejemplo, del tipo 256-A08.
Bürkert Gmbh, D-74653 Ingelfingen, o equivalente).
D Bomba de vacío La bomba debe hacer pasar el flujo necesario a través del aparato, con el inhalador de polvo colocado
en el adaptador (por ejemplo, los productos tipo 1023, 1423 o 2565, Gast Manufacturing Inc., Benton
Harbor, MI 49022, o equivalente). Conectar la bomba a la válvula solenoide utilizando tubo de vacío
corto y/o ancho (≥ 10 mm de diámetro interno) y conexiones que hagan mínimos los requerimientos de
capacidad de la bomba.
E Temporizador Que conecte la válvula solenoide durante el tiempo necesario (por ejemplo, del tipo G814 de RS
Components International, Corby, NN17 9RS, UK, o equivalente).
P2, P3 Medidas de presión Realizarlas en condiciones de flujo constante, con un transductor de presión absoluta.
F Válvula de control Válvula reguladora ajustable, con un valor máximo Cv ≥ 1 (por ejemplo, del tipo 8FV12LNSS, Parker
de flujo Hannifin plc., Barnstaple, EX31 1NP, UK, o equivalente).

Preparar el inhalador de polvo seco para ser utilizado, de Calcular la fracción de dosis existente en forma de par-
acuerdo con las instrucciones al paciente. Teniendo la tículas finas (ver más adelante).
bomba en marcha y la llave de dos vías cerrada, conectar
la boquilla del inhalador al adaptador del aparato. Liberar APARATO D. ANALIZADOR DE TAMAÑOS
el polvo dentro del aparato abriendo la válvula durante el DE PARTÍCULA «ANDERSEN»
tiempo adecuado, T (± 5 por ciento). Repetir el procedi- El analizador de partículas hermético «Andersen» 1 ACFM
miento. Debe minimizarse el número mínimo de descargas consta de 8 bandejas de aluminio y un filtro final. Las bande-
que, generalmente, no debe ser superior a 10. Este número jas están acopladas y las uniones están selladas con juntas
de descargas debe ser suficiente para garantizar una deter- tóricas. En la disposición utilizada para inhaladores con enva-
minación exacta y precisa de la fracción de la dosis existen- se a presión (Figura 2.9.18.-9), el cono de entrada del anali-
te en forma de partículas finas. Después de la última descar- zador está conectado a una garganta de admisión metálica en
ga, esperar 5 s y apagar la bomba. ángulo recto como la que se describe en la Figura 2.9.18.-7.
La garganta de admisión se conecta herméticamente al inha-
Desmontar la zona de filtración del aparato. Sacar el filtro lador con un adaptador. La cara anterior de la boquilla del
cuidadosamente y extraer el principio activo con una alí- inhalador debe estar al mismo nivel que la cara frontal de la
cuota del disolvente. Desmontar la garganta de admisión y garganta de admisión. En la disposición utilizada para inhala-
el adaptador y extraer el principio activo con una nueva dores de polvo, se coloca un pre-separador encima de la pri-
alícuota del disolvente. En caso necesario, enjuagar el mera bandeja, para recoger cantidades grandes de polvo no
interior del tubo inyector de la zona 1 con disolvente. respirable. Está conectado a la garganta de admisión de la
Extraer los restos de principio activo depositados en las manera que se indica en la Figura 2.9.18.-10. Para hacer posi-
paredes internas y en la placa de depósito de cada una de ble el empleo de flujos elevados a través del analizador, la
las cuatro zonas superiores del aparato con el disolvente salida que se utiliza para conectar éste al sistema de vacío ha
contenido en ellas, inclinando y haciendo girar el aparato sido ensanchada hasta tener un diámetro interno ≥ 8 mm.
cuidadosamente y evitando cualquier transferencia de
Procedimiento aplicable a los inhaladores presurizados
líquido entre las distintas zonas.
Montar el analizador «Andersen», colocar un filtro adecua-
Con un método de análisis apropiado, determinar la canti- do y comprobar que el sistema es hermético. Instalar un
dad de principio activo contenida en cada una de las seis adaptador apropiado en el extremo de la garganta de admi-
alícuotas de disolvente. sión, de tal forma que la boquilla del inhalador, una vez ins-

Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografías 231

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2.9.18. Preparaciones para inhalación: Evaluación… REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA, 2.ª edición

talada, quede alineada con el eje horizontal de la garganta Con un método de análisis apropiado, determinar la canti-
de admisión y que el cuerpo del inhalador quede orientado dad de principio activo contenida en cada una de las 9 alí-
como está indicado para su uso. Conectar una bomba de cuotas de disolvente.
vacío adecuada a la salida del aparato y regular a 28,3 ± 1,5
2. Métodos
analíticos

litros por min el flujo de aire que atraviesa el sistema, Calcular la fracción de dosis existente en forma de par-
medido a la entrada de la garganta. Detener la circulación tículas finas (ver más adelante).
de aire.
Salvo indicación contraria en las instrucciones al paciente,
agitar el inhalador durante 5 s y descargarlo una vez sin reco-
ger el aerosol expelido. Poner en marcha la bomba del apa- Procedimiento aplicable a los inhaladores de polvo
rato, colocar la boquilla del inhalador en el adaptador y des-
cargar el inhalador invertido en el aparato, oprimiendo la
válvula durante un tiempo suficiente como para que la des- Para el estudio de inhaladores de polvo, puede utilizarse el
carga sea completa. Separar el inhalador del adaptador. analizador «Andersen» a flujos diferentes a 28,3 litros por
Repetir el proceso. Debe minimizarse el número de descar- min; sin embargo, actualmente no existen datos de calibra-
gas que, generalmente, no debe ser superior a 10. El número ción. Por tanto, debido a la inexistencia de datos publica-
de descargas debe ser suficiente para garantizar una determi- dos, cada usuario debe validar el método aplicado en las
nación exacta y precisa de la fracción de dosis en forma de condiciones escogidas. Se puede utilizar el siguiente méto-
partículas finas. Después de la última descarga, esperar 5 s y do experimental.
apagar la bomba.
Desmontar el aparato. Sacar el filtro cuidadosamente y reco- Montar el analizador «Andersen», incluyendo el pre-
ger el principio activo con una alícuota del disolvente. Des- separador y un filtro adecuado, y comprobar que el siste-
montar la garganta de admisión y el adaptador y extraer el ma es hermético. Para garantizar una captura eficaz de las
principio activo con una nueva alícuota del disolvente. partículas, recubrir las placas con glicerol o algún otro
Extraer los restos de principio activo depositados en las pare- líquido similar de elevada viscosidad, aplicado con la
des internas y la placa de depósito de cada una de las zonas ayuda de un disolvente volátil. Debe recubrirse el pre-
del aparato con alícuotas de disolvente. separador de la misma manera, o si no debe contener
10 ml de un disolvente adecuado. Conectar el aparato a
un sistema de flujo de acuerdo con lo especificado en la
Figura 2.9.18.-8.

Salvo indicación contraria, realizar el ensayo al flujo utili-

zado en el ensayo de Uniformidad de Dosis Emitida,
haciendo pasar 4 litros de aire a través del aparato. A flujos
altos, puede ser necesario eliminar las bandejas inferiores
del aparato. Conectar a la garganta de admisión un medidor
de flujo, calibrado para el caudal que atraviesa el aparato.
Ajustar la válvula del medidor de manera que se logre un
flujo constante igual a Q (± 5 por ciento). Comprobar con la
válvula de control de flujo que existe un flujo crítico, utili-
zando el procedimiento descrito para el Aparato C. Detener
la circulación de aire.

Preparar el inhalador de polvo para ser utilizado, de acuer-

do con las instrucciones al paciente. Teniendo la bomba en
marcha y la llave de dos vías cerrada, conectar la boquilla
del inhalador al adaptador del aparato. Descargar el polvo
dentro del aparato abriendo la válvula durante el tiempo
adecuado, T (± 5 por ciento). Repetir el procedimiento de
descarga. Debe minimizarse el número de descargas que,
generalmente, no debe ser superior a 10. El número de des-
cargas debe ser suficiente como para garantizar una deter-
minación exacta y precisa de la fracción de dosis existente
en forma de partículas finas. Después de la última descarga,
esperar 5 s y apagar la bomba.

Desmontar el aparato. Sacar el filtro cuidadosamente y

extraer el principio activo con una alícuota del disolvente.
Desmontar el pre-separador, la garganta de admisión y el
adaptador y extraer el principio activo con una nueva alí-
cuota del disolvente. Extraer los restos de principio activo
depositados e.n las paredes internas y en la placa de deposi-
Figura 2.9.18.-9.—Analizador de tamaños de partícula «Andersen» to de cada una de las zonas del aparato con alícuotas de
adaptado a inhaladores a presión disolvente.

232 Véase la nota informativa sobre Monografías generales

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REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA, 2.ª edición 2.9.18. Preparaciones para inhalación: Evaluación…

2. Métodos
analíticos
Figura 2.9.18.-10.—Conexión de la garganta de admisión al pre-separador del analizador «Andersen».

Tabla 2.9.18.-5.—Cálculos para el aparato C. Utilizar q1, = √ (60/Q) , donde Q es el flujo en litros por minuto

Diámetro límite (µm) Cantidad de principio activo depositado Cantidad de principo activo Fracción acumulada
por descarga depositado por descarga de principio activo
expresada en forma (tanto por ciento)
acumulada

d4 = 1,7.q1 cantidad procedente de la zona 5, m5* c4 = m5 f4 = (c4/c)•100

d3 = 3,1.q1 cantidad procedente de la zona 4, m4 c3 = c4 + m4 f3 = (c3/c)•100
d2 = 6,8.q1 cantidad procedente de la zona 3, m3 c2 = c3 + m3 f2 = (c2/c)•100
cantidad procedente de la zona 2, m2 c = c2 + m2 100

* La zona 5 corresponde al filtro.

Con un método de análisis apropiado, determinar la canti- Empezando en el filtro, calcular la cantidad acumulada res-
dad de principio activo contenida en cada una de las 9 alí- pecto al diámetro límite de las respectivas zonas (ver la
cuotas de disolvente. Tabla 2.9.18.-5 para el Aparato C y la Tabla 2.9.18.-6 para
el Aparato D). Calcular por interpolación la cantidad de
Calcular la fracción de dosis existente en forma de par- principio activo menor de 5 µm. Esta es la fracción de dosis
tículas finas (ver más adelante). existente en forma de partículas finas (Fine Particle
Dose, FPD).
Cálculos

Con los datos obtenidos en el análisis de las distintas diso- En caso necesario, y si procede, representar la fracción
luciones, calcular la cantidad de principio activo depositado acumulada de principio activo frente al diámetro límite
en cada zona por descarga, así como la cantidad de princi-
(ver Tablas 2.9.18.-5/6) en papel semilogarítmico y utili-
pio activo por descarga depositada en la garganta de admi-
sión, en el adaptador, y, si procede, en el pre-separador. La zar esta representación para determinar el valor del diáme-
cantidad total de principio activo no debe ser inferior al 75 tro medio aerodinámico (Mass Median Aerodynamic Dia-
por ciento ni superior al 125 por ciento de la dosis media meter, MMAD) y la desviación estándar geométrica
emitida determinada en el ensayo de Uniformidad de Dosis (Geometric Standard Deviation, GSD), según proceda.
Emitida. Si la cantidad total está fuera de este intervalo, También pueden emplearse métodos de cálculo informáti-
debe repetirse el ensayo. cos apropiados.

Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografías 233

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2.9.19. Contaminación por partículas: Partículas… REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA, 2.ª edición

Tabla 2.9.18.-6.—Cálculos para el apartado D, utilizando un flujo de 28,3 litros por minuto

Diámetro límite (µm) Cantidad de principio activo depositado Cantidad de principo activo Fracción acumulativa
2. Métodos

por descarga depositado por descarga de principio activo

analíticos

expresada en forma (tanto por ciento)

acumulada

d7 = 0,4 cantidad procedente de la zona 8, m8 c7 = m8 f7 = (c7/c)•100

d6 = 0,7 cantidad procedente de la zona 7, m7 c6 = c7 + m7 f6 = (c6/c)•100
d5 = 1,1 cantidad procedente de la zona 6, m6 c5 = c6 + m6 f5 = (c5/c)•100
d4 = 2,1 cantidad procedente de la zona 5, m5 c4 = c5 + m5 f4 = (c4/c)•100
d3 = 3,3 cantidad procedente de la zona 4, m4 c3 = c4 + m4 f3 = (c3/c)•100
d2 = 4,7 cantidad procedente de la zona 3, m3 c2 = c3 + m3 f2 = (c2/c)•100
d1 = 5,8 cantidad procedente de la zona 2, m2 c1 = c2 + m2 f1 = (c1/c)•100
d0 = 9,0 cantidad procedente de la zona 1, m1 c0 = c1 + m1 f0 = (c0/c)•100
cantidad procedente de la zona 0, m0 c = c 0 + m0 100

2.9.19. CONTAMINACIÓN nación automática del tamaño de las partículas y el número

de partículas de cada tamaño.
POR PARTÍCULAS: PARTÍCULAS
SUB-VISIBLES El aparato se calibra por medida de la dispersión produci-
da por partículas esféricas SQR de tamaño conocido y
comprendido entre 10 µm y 25 µm. Estas partículas patrón
La contaminación por partículas de preparaciones inyectables se dispersan en agua exenta de partículas R, evitando
y preparaciones para perfusión parenteral consiste en partícu- cuidadosamente la agregación de partículas durante la
las extrañas, móviles, no disueltas, distintas de burbujas de dispersión.
gas, cuya presencia en las disoluciones no es intencionada.
Para la determinación de la contaminación por partículas se Precauciones generales
describen a continuación 2 procedimientos, método 1 (ensa-
yo de recuento de partículas por bloqueo de la luz) y méto- Efectuar el ensayo bajo condiciones que limiten la contami-
do 2 (ensayo de recuento de partículas con microscopio). nación por partículas, preferentemente en una cabina de
Cuando se determinan las partículas sub-visibles en prepa- flujo laminar.
raciones inyectables y preparaciones para perfusión, se apli-
ca preferiblemente el método 1. Sin embargo, puede ser Lavar cuidadosamente el material de vidrio y el equipo de
necesario aplicar en algunas preparaciones el ensayo de filtración utilizado, excepto las membranas filtrantes, con
una disolución caliente de detergente y aclarar con abun-
recuento de partículas por bloqueo de la luz seguido por el
dante cantidad de agua para eliminar las trazas de detergen-
ensayo de recuento de partículas con microscopio para que
te. Inmediatamente antes de su uso, aclarar el equipo de
los resultados obtenidos cumplan los requisitos.
arriba a abajo, por fuera y luego por dentro, con agua exen-
No en todas las preparaciones parenterales pueden determi- ta de partículas R.
narse las partículas sub-visibles por uno o ambos de estos
métodos. Cuando no es aplicable el método 1, por ejemplo Evitar la introducción de burbujas de aire en la preparación
en el caso de preparaciones poco límpidas o de gran visco- a examinar, especialmente en el momento de transferir
sidad, por ejemplo emulsiones, coloides y preparaciones sus fracciones al envase donde se va a efectuar la deter-
liposómicas, el ensayo se realiza de acuerdo con el método minación.
2. Igualmente, los productos que producen burbujas de aire
o de gas cuando se pasan por el sensor pueden requerir tam- Con el fin de comprobar que el ambiente es adecuado para
bién el ensayo de recuento de partículas con microscopio. el ensayo, que el material de vidrio se ha limpiado conve-
Si la viscosidad de la preparación de ensayo es suficiente- nientemente y que el agua que se va a utilizar está exenta de
mente alta para imposibilitar su examen por uno de estos partículas, llevar a cabo el ensayo siguiente: determinar la
métodos de ensayo, puede ser necesario disminuir la visco- contaminación de partículas de 5 muestras de agua exenta
sidad con una dilución cuantitativa con un diluyente apro- de partículas R, cada una de 5 ml, según el método descrito
piado, para poder realizar el análisis. a continuación. Si en los 25 ml reunidos el número de partí-
culas de tamaño igual o superior a 10 µm excede de 25, no
Los resultados obtenidos al examinar una unidad individual son suficientes las precauciones tomadas para el ensayo.
o un grupo de unidades para determinar su contaminación Deben repetirse las etapas preanalíticas hasta que el
por partículas no puede extrapolarse con seguridad a otras ambiente, el material de vidrio y el agua sean adecuados
unidades que no hayan sido analizadas. En consecuencia, para el ensayo.
conviene poner a punto planes de muestreo estadísticamen-
te válidos, si se quiere llegar a conclusiones valiosas a partir Método
de los datos observados, para determinar el grado de conta-
minación por partículas en un amplio grupo de unidades. Mezclar el contenido de la muestra invirtiendo lentamente
MÉTODO 1. ENSAYO DE RECUENTO DE PARTÍCULAS el envase 20 veces sucesivas. Si es necesario, retirar con
POR BLOQUEO DE LA LUZ precaución el precinto de cierre. Limpiar las superficies
exteriores del envase abierto utilizando un chorro de agua
Utilizar un aparato adecuado basado en el principio de exenta de partículas R y retirar el cierre evitando la conta-
interceptación de un rayo luminoso, que permite la determi- minación del contenido. Eliminar las burbujas de gas con

234 Véase la nota informativa sobre Monografías generales

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REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA, 2.ª edición 2.9.19. Contaminación por partículas: Partículas…

medidas apropiadas, tales como dejando reposar la disolu- La preparación satisface el ensayo si en las unidades ensa-
ción durante 2 min o aplicando ultrasonido. yadas el número medio de partículas con tamaño igual o
superior a 10 µm no excede de 6000 por envase y si el núme-
Para preparaciones parenterales de gran volumen, realizar ro de partículas igual o superior a 25 µm no excede de 600

2. Métodos
analíticos
los ensayos en unidades individuales. Para preparaciones por envase.
parenterales de pequeño volumen, con un volumen inferior
a 25 ml, se reúne el contenido de 10 o más unidades en un MÉTODO 2. ENSAYO DE RECUENTO DE PARTÍCULAS
envase limpio para obtener un volumen no menor que CON MICROSCOPIO
25 ml; en casos justificados y autorizados, la disolución pro-
blema puede prepararse mezclando el contenido de un Utilizar un microscopio binocular adecuado, un dispositivo
número apropiado de viales y diluyéndolos hasta 25 ml con de filtración para retener la contaminación por partículas y
agua exenta de partículas R o con un disolvente apropiado una membrana filtrante.
sin contaminación de partículas cuando no proceda el agua
exenta de partículas R. Las preparaciones parenterales de El microscopio está equipado con un micrómetro ocular
pequeño volumen, con un volumen de 25 ml o superior, pue- calibrado con ayuda de un micrómetro objetivo, una platina
den examinarse individualmente. de carro capaz de mantener y recorrer la superficie de filtra-
ción completa de la membrana filtrante, 2 iluminadores
Los polvos para uso parenteral se reconstituyen con agua adecuados para proporcionar una iluminación episcópica
exenta de partículas R o con un disolvente apropiado sin además de iluminación oblicua, y ajustado a 100 ± 10
aumentos.
contaminación de partículas cuando no proceda el agua
exenta de partículas R.

El número de muestras de ensayo debe ser suficiente para

permitir una valoración estadísticamente válida. Para prepa-
raciones parenterales de gran volumen o para preparaciones
parenterales de pequeño volumen, con un volumen de 25 ml
o superior, pueden examinarse menos de 10 unidades,
basándose en un plan de muestreo apropiado.

Tomar 4 porciones, cada una no menor que 5 ml, y contar el

número de partículas con tamaño igual o superior a 10 µm y
a 25 µm. Despreciar el resultado obtenido para la primera
porción y calcular el número medio de partículas para la
preparación a examinar.

Evaluación
Para preparaciones suministradas en envases con un volu-
men nominal mayor que 100 ml, aplicar los criterios del
Figura 2.9.19.-1.—Retícula circular
ensayo 1.A.

Para preparaciones suministradas en envases con un volu- El micrómetro ocular es una retícula circular (ver Figura
men nominal menor que 100 ml, aplicar los criterios del 2.9.19.-1) y consiste en un gran círculo dividido en cuadran-
ensayo 1.B. tes por filamentos, círculos de referencia transparentes y
negros de 10 µm y 25 µm de diámetro de 100 aumentos,
Para preparaciones suministradas en envases con un volu- y una escala lineal graduada de 10 µm en 10 µm. Se calibra
men nominal de 100 ml, aplicar los criterios del ensayo 1.B. utilizando un micrómetro objetivo certificado por una insti-
tución de normalización nacional o internacional. Es acep-
table un error relativo de la escala lineal de la retícula del
Si el número medio de partículas supera los límites, someter
± 2 por ciento. El círculo grande se denomina campo de
la preparación al ensayo de recuento de partículas con
visión de la retícula (GFOV).
microscopio.
Se requieren dos iluminadores. Uno es un iluminador epis-
Ensayo 1.A—Disoluciones para perfusión o disoluciones cópico de fondo claro, interno del microscopio, y el otro es
inyectables suministradas en envases con un contenido un iluminador auxiliar externo, enfocable y ajustable para
nominal superior a 100 ml. permitir una iluminación oblicua reflejada a un ángulo
de 10-20º.
La preparación satisface el ensayo si en las unidades ensa-
yadas el número medio de partículas con tamaño igual o El dispositivo de filtración para retener la contaminación de
superior a 10 µm no excede de 25 por mililitro y si el núme- partículas consiste en un soporte de filtro de vidrio u otro
ro de partículas igual o superior a 25 µm no excede de 3 por material adecuado, y está equipado con una fuente de vacío
mililitro. y una membrana filtrante apropiada.

Ensayo 1.B—Disoluciones para perfusión o disoluciones La membrana filtrante es de un tamaño adecuado, de color
inyectables suministradas en envases con un contenido negro o gris oscuro, con rejilla o sin ella, y con un tamaño
nominal inferior a 100 ml. de poro nominal de 1,0 µm o inferior.

Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografías 235

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2.9.19. Contaminación por partículas: Partículas… REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA, 2.ª edición

Precauciones generales de agua exenta de partículas R. Mantener el vacío hasta que

la superficie de la membrana filtrante esté exenta de líquido.
El ensayo se realiza en condiciones que limiten la contami- Colocar el filtro en una cápsula de Petri y dejar que el filtro
nación por partículas, preferiblemente en un recinto de flujo se seque al aire con la tapa ligeramente abierta. Después que
2. Métodos

laminar.
analíticos

se ha secado el filtro, colocar la cápsula de Petri sobre la

platina del microscopio, efectuar un barrido de toda la mem-
Lavar cuidadosamente el material de vidrio y el equipo de
brana filtrante con la luz reflejada de un dispositivo de ilu-
filtración utilizados, excepto la membrana filtrante, con una
minación, y contar el número de partículas que sean iguales
disolución caliente de detergente y aclarar con abundante
o superiores a 10 µm y el número de partículas que sean
cantidad de agua para eliminar las trazas de detergente.
iguales o superiores a 25 µm. Alternativamente, se puede
Inmediatamente antes de su uso, lavar ambos lados de la
realizar un recuento parcial y realizar por cálculo la deter-
membrana filtrante y el equipo de arriba a abajo, por fuera y
luego por dentro, con agua exenta de partículas R. minación del recuento total. Calcular el número medio de
partículas para la preparación a examinar.
Con el fin de comprobar que el ambiente es adecuado para
el ensayo, que el material de vidrio y la membrana filtrante Para determinar el tamaño de las partículas con el uso de
están convenientemente limpios y que el agua que se va a una retícula circular, realizar una transformación mental de
utilizar está exenta de partículas, realizar el siguiente ensa- la imagen de cada partícula en un círculo y a continuación
yo: determinar la contaminación por partículas de un volu- compararla con los círculos de referencia de la retícula de
men de 50 ml de agua exenta de partículas R de acuerdo 10 µm y 25 µm. Así las partículas mantienen su posición ini-
con el método descrito a continuación. Si en el área de fil- cial dentro del campo de visión de la retícula y no se super-
tración están presentes más de 20 partículas con un tamaño ponen a los círculos de referencia para comparación. El diá-
de 10 µm o superior o más de 5 partículas con un tamaño de metro interno de los círculos de referencia transparentes de
25 µm o superior, las precauciones tomadas para el ensayo la retícula se utiliza para calibrar partículas blancas y trans-
no son suficientes. Deben de repetirse las etapas preanalíti- parentes, mientras que las partículas oscuras se calibran uti-
cas hasta que el medio, el material de vidrio, las membranas lizando el diámetro externo de los círculos de referencia
filtrantes y el agua sean adecuados para el ensayo. negros y opacos de la retícula.

Método Al realizar el ensayo de recuento de las partículas con micros-

copio, no pretender calibrar o enumerar las materias amorfas,
Mezclar el contenido de la muestra invirtiendo lentamente semi-líquidas o incluso morfológicamente indistintas que tengan
el envase 20 veces sucesivas. Si es necesario, retirar con pre- el aspecto de una mancha o de coloración sobre la membrana
caución el precinto de cierre. Limpiar las superficies exte- filtrante. Estas materias presentan poco o ningún relieve
riores del envase abierto utilizando un chorro de agua exen- superficial y un aspecto gelatinoso o en forma de película. En
ta de partículas R y retirar el cierre evitando la tales casos la interpretación de la enumeración puede facili-
contaminación del contenido. tarse mediante el ensayo de recuento de partículas por blo-
queo de la luz de una muestra de la disolución.
Para preparaciones parenterales de gran volumen, realizar
los ensayos en unidades individuales. Para preparaciones Evaluación
parenterales de pequeño volumen, con un volumen inferior
a 25 ml, se reúne el contenido de 10 o más unidades en un Para preparaciones suministradas en envases con un volu-
envase limpio; en casos justificados y autorizados, la disolu- men nominal mayor que 100 ml, aplicar los criterios del
ción problema puede prepararse mezclando el contenido de ensayo 2.A.
un número apropiado de viales y diluyéndolos hasta 25 ml
con agua exenta de partículas R o con un disolvente apro- Para preparaciones suministradas en envases con un volu-
piado sin contaminación de partículas cuando no proceda el men nominal menor que 100 ml, aplicar los criterios del
agua exenta de partículas R. Las preparaciones parenterales ensayo 2.B.
de pequeño volumen, con un volumen de 25 ml o superior,
pueden examinarse individualmente. Para preparaciones suministradas en envases con un volu-
men nominal de 100 ml, aplicar los criterios del ensayo 2.B.
Los polvos para uso parenteral se reconstituyen con agua
exenta de partículas R o con un disolvente apropiado sin Ensayo 2.A—Disoluciones para perfusión o disoluciones
contaminación de partículas cuando no proceda el agua inyectables suministradas en envases con un contenido
exenta de partículas R. nominal superior a 100 ml.

El número de muestras de ensayo debe de ser suficiente para La preparación satisface el ensayo si en las unidades ensa-
permitir una valoración estadísticamente válida. Para prepa- yadas el número medio de partículas con tamaño igual o
raciones parenterales de gran volumen o para preparaciones superior a 10 µm no excede de 12 por mililitro y si el núme-
parenterales de pequeño volumen, con un volumen de 25 ml ro de partículas igual o superior a 25 µm no excede de 2 por
o superior, pueden examinarse menos de 10 unidades, mililitro.
basándose en un plan de muestreo apropiado.
Ensayo 2.B—Disoluciones para perfusión o disoluciones
Humedecer el interior del soporte del filtro provisto de la inyectables suministradas en envases con un contenido
membrana filtrante con varios mililitros de agua exenta de nominal inferior a 100 ml.
partículas R. Transferir al embudo de filtración el volumen
total de una mezcla de disoluciones o una unidad única, y La preparación satisface el ensayo si en las unidades ensa-
aplicar vacío. Si es necesario añadir poco a poco una por- yadas el número medio de partículas con tamaño igual o
ción de la disolución hasta que se haya filtrado el volumen superior a 10 µm no excede de 3000 por envase y si el núme-
total. Después de la última adición, comenzar lavando las ro de partículas igual o superior a 25 µm no excede de 300
paredes internas del soporte del filtro utilizando un chorro por envase.

236 Véase la nota informativa sobre Monografías generales

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REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA, 2.ª edición 2.9.21. Contaminación por partículas: Método…

2.9.20. CONTAMINACIÓN 2.9.21. CONTAMINACIÓN

POR PARTÍCULAS: PARTÍCULAS POR PARTÍCULAS: MÉTODO
VISIBLES MICROSCÓPICO

2. Métodos
analíticos
La contaminación por partículas de inyectables y prepara- La contaminación por partículas en inyectables y prepara-
ciones parenterales consiste en la presencia de cuerpos ciones para perfusión intravenosa consiste en cuerpos extra-
extraños, partículas móviles no disueltas, diferentes de bur- ños, partículas móviles no disueltas, distintas de burbujas de
bujas de gas, presentes de forma no intencionada en las gas, cuya presencia en las disoluciones no es intencionada.
disoluciones.
Este ensayo tiene como objetivo proporcionar un método
El ensayo está destinado a proporcionar un procedimiento cualitativo para identificar y caracterizar cualquier partícula
sencillo que asegure de forma visual la calidad de las pre- que pueda estar presente en una disolución, con el fin de
paraciones parenterales con respecto a las partículas visi- obtener una indicación sobre el posible origen de la conta-
bles. Se pueden emplear otros métodos validados. minación. Estas informaciones pueden permitir al fabrican-
te el desarrollo de procedimientos que eviten la conta-
minación.
Aparato
Precauciones generales
El aparato (ver Figura 2.9.20.-1) está formado por un dispo-
sitivo para la visualización que se compone de: Efectuar las manipulaciones en una cámara de flujo laminar.

— un panel negro mate de un tamaño apropiado colocado Preparación de los materiales. Lavar cuidadosamente el
en posición vertical, material de vidrio y el equipo de filtración utilizado, excep-
to los filtros de membrana, con una disolución caliente de
— un panel blanco no reflectante de un tamaño apropiado detergente. Enjuagar con abundante cantidad de agua R para
colocado en posición vertical y a continuación del panel eliminar cualquier traza de detergente. Inmediatamente
negro, antes de su uso, enjuagar el equipo de arriba a abajo, por
fuera y luego por dentro, con agua exenta de partículas R.
— un portalámparas ajustable, provisto de una fuente de
luz blanca protegida y un difusor de luz apropiados (un Aparato
portalámparas que contiene dos tubos fluorescentes de Utilizar un sistema de filtración a vacío de acero inoxidable
13 W, cada uno de 525 mm de longitud, resulta adecua- o de vidrio, provisto de una membrana filtrante cuadricula-
do). La iluminancia en el punto de visualización se man- da de porosidad y color adecuados.
tiene entre 2000 lux y 3750 lux, aunque son preferibles
valores más altos en el caso de vidrios coloreados y de Puede emplearse un microscopio binocular equipado de la
envases plásticos. manera siguiente:
— un objetivo acromático de 10 aumentos,
— oculares de 10 aumentos de los que al menos uno está
provisto de una retícula que permite la medición precisa
de las partículas de tamaño igual o superior a 10 µm,
— un sistema de iluminación para la observación con luz
incidente o con luz reflejada,
— un micrómetro para calibrar el retículo del ocular.
Procedimiento
Montaje de la membrana y del aparato de filtración.
Enjuagar el embudo y el soporte de filtración con agua
exenta de partículas R. Con unas pinzas previamente lava-
das tomar una membrana filtrante cuadriculada y, mante-
Figura 2.9.20.-1.—Aparato para partículas visibles niéndola en posición vertical, enjuagar los 2 lados de la
misma con agua exenta de partículas R, recorriendo con el
chorro toda la superficie de arriba abajo, de forma que se
Método elimine cualquier partícula. Situar la membrana así enjua-
gada, con la cara cuadriculada hacia arriba, sobre el sopor-
Eliminar cualquier etiqueta adhesiva del envase y lavar y te de filtración del aparato de filtración a vacío, cuidando
secar por la parte externa. Agitar suavemente o invertir el de centrarla bien sobre dicho soporte. Acoplar el embudo de
envase, procurando evitar la formación de burbujas de aire, filtración sobre el soporte, procurando no deslizarlo sobre
y observar durante 5 s el contenido del envase colocado la superficie cuadriculada de la membrana. Invertir el con-
frente al panel blanco. Repetir la operación colocando el junto y enjuagar el interior del embudo y la superficie del
envase frente al panel negro. Anotar la presencia de cual- filtro con un chorro de agua exenta de partículas R durante
quier partícula. unos 15 s. Situar el conjunto sobre un matraz de filtración.

Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografías 237

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2.9.22. Determinación del tiempo… REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA, 2.ª edición

Filtración de la muestra. Transferir al aparato de filtración La varilla se compone de dos partes, una inferior fabricada
25 ml de la preparación sometida a examen previamente con un material plástico y otra superior fabricada con un
homogeneizada. Dejar en reposo durante 1 min aproxi- material plástico o metálico con una pesa. Las partes infe-
madamente y filtrar al vacío. Romper el vacío lentamente, rior y superior se unen (versión manual) o se mantienen
2. Métodos
analíticos

luego aclarar las paredes interiores del embudo con un cho- separadas (versión automatizada). El peso de la varilla com-
rro de agua exenta de partículas R, cuidando de no dirigir el pleta es de 30 ± 0,1 g. La parte superior de la varilla lleva un
chorro sobre la superficie de la membrana. Tras el cese de anillo deslizante. Cuando se introduce la varilla en el tubo
las turbulencias provocadas por el chorro, aplicar el vacío y de vidrio hasta que toca el fondo, el anillo se ajusta de
filtrar las aguas de lavado. Mantener el vacío durante unos manera que coincida con el nivel superior de la tapa de plás-
instantes para secar la membrana. Romper el vacío. Retirar tico.
el embudo con precaución, tomar la membrana con las pin-
zas de acero previamente aclaradas con un chorro de agua
exenta de partículas R y depositarla sobre el fondo limpio Método
de una placa de Petri. Poner en su lugar la tapa limpia de la
placa de Petri, sin cerrarla por completo. Situar la placa de Introducir 10 ml de agua en el tubo de vidrio y colocar éste en
Petri sobre la superficie de trabajo de la cámara de flujo el baño de agua, equilibrado a 36,5 ± 0,5 °C. Disponer los
laminar para secar ligeramente la membrana, evitando la tubos verticalmente y sumergirlos hasta una profundidad de al
formación de pliegues. Situar la placa de Petri sobre la plati- menos 7 cm, sin que toquen el fondo del baño de agua. Intro-
na del microscopio y contar las partículas presentes sobre la ducir en el tubo un supositorio, empezando por la punta, y a
membrana, como se describe a continuación. continuación introducir la varilla hasta que la punta de la aguja
toque el extremo plano del supositorio. Colocar la tapa en el
Preparación del blanco. Preparar un blanco en las mismas tubo, y anotar el tiempo que transcurre hasta que la varilla
condiciones que la muestra. Este blanco está formado por alcanza el fondo del tubo y el anillo llega a la parte superior de
25 ml de agua exenta de partículas R vertidos directamente la tapa de plástico.
dentro del embudo del sistema de filtración a vacío.
Calibrado del microscopio. Calibrar el retículo ocular del
microscopio mediante un micrómetro objeto.
Determinación. Puede utilizarse una lectura visual o un
dispositivo electrónico de registro. Examinar toda la super-
ficie de la membrana bajo un aumento de 100 y con luz inci-
dente o bien luz reflejada. Contar y clasificar las partículas
según las dimensiones previamente elegidas, > 10 µm. Para
cada grupo, restar el contaje del blanco del correspondiente
a la muestra. Si el número de partículas con una dimensión
igual o superior a 25 µm encontrado para el blanco es supe-
rior a 5, las condiciones de trabajo no se consideran satis-
factorias y el ensayo debe iniciarse de nuevo.
Interpretación. Determinar las características y, si es posi-
ble, identificar la naturaleza de las partículas detectadas. En
caso necesario, registrar también el número de partículas
detectadas.

2.9.22. DETERMINACIÓN DEL TIEMPO

DE REBLANDECIMIENTO
DE SUPOSITORIOS LIPÓFILOS

El ensayo se destina a determinar, bajo condiciones defini-

das, el tiempo necesario para que un supositorio colocado
en agua se reblandezca hasta el punto de que no ofrezca
resistencia cuando se aplica un peso definido.
Aparato A
El aparato (ver Figura 2.9.22.-1) consiste en un tubo de
vidrio de fondo plano, de 15,5 mm de diámetro interno y
unos 140 mm de longitud. El tubo está cerrado con una
cubierta de plástico, que se puede retirar y que presenta un
orificio de 5,2 mm de diámetro. El aparato incluye una vari-
lla de 5,0 mm de diámetro, que se va ensanchando al des-
cender, hasta alcanzar un diámetro de 12 mm. En el fondo Figura 2.9.22.-1.—Aparato A para la determinación del tiempo
plano se fija una aguja de 2 mm de longitud y 1 mm de diá- de reblandecimiento de supositorios lipófilos.
metro. Dimensiones en milímetros

238 Véase la nota informativa sobre Monografías generales

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REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA, 2.ª edición 2.9.22. Determinación del tiempo…

Aparato B ensanchamiento para el supositorio, fabricados ambos

en acero inoxidable.
El aparato (ver Figura 2.9.22.-2) consiste en un baño de
agua (B) dentro del cual se inserta y fija con un tapón un

2. Métodos
Método

analíticos
tubo interior (A). El tubo interior se cierra con un tapón en
el extremo inferior. El aparato incorpora un termómetro.
Están disponibles dos dispositivos internos: Verter 5 ml de agua a 36,5 ± 0,5 °C dentro del tubo inte-
rior, introducir un supositorio empezando por la punta y
— una varilla de vidrio (C1) en forma de tubo sellado en los sobre él, colocar el dispositivo (C1 o C2). El tiempo de
dos extremos, que lleva un reborde en su extremo inferior medida comienza en este momento. La fusión o disolu-
contrapesado con una gota de plomo, que pesa 30 ± 0,1 g. ción se considera completada cuando el borde extremo
inferior de la varilla de vidrio (C1) o de la varilla de acero
— un dispositivo de penetración (C2) que consiste en una inoxidable (C2) alcanza el estrechamiento del tubo inte-
varilla (7,5 ± 0,1 g) dentro de un tubo que presenta un rior de vidrio.

Figura 2.9.22.-2.— Aparato B para la determinación del tiempo de reblandecimiento de supositorios lipófilos.
Dimensiones en milímetros

Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografías 239

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2.9.23. Densidad picnométrica de sólidos REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA, 2.ª edición

2.9.23. DENSIDAD PICNOMÉTRICA Expresión de los resultados

DE SÓLIDOS El volumen de muestra (Vs) se calcula:
2. Métodos
analíticos

El ensayo de densidad picnométrica de sólidos está destina- V S = V C –- Vr

do a determinar el volumen que ocupa una masa conocida Pi -– Pr -– 1
de un polvo, midiendo el volumen de gas desplazado en Pf -– Pr
condiciones definidas. De esta forma se calcula su densidad
picnométrica. La densidad (ρ) está dada por la siguiente ecuación:
m
Aparato ρ = –––––––
VS
El aparato (ver la Figura 2.9.23.-1) se compone de:
— una cubeta de ensayo sellada, cuyo volumen cuando está
vacío es (Vc), conectada a través de una válvula a una cube-
ta de referencia, cuyo volumen (de referencia) es (Vr),
— un sistema capaz de presurizar la cubeta de ensayo con
el gas de medida hasta una presión determinada (P),
indicada por un manómetro,
— el sistema está conectado a una fuente del gas de medi-
da, que es preferentemente helio, a menos que se especi-
fique otro gas(1).
La temperatura del picnómetro de gases está comprendida
entre 15 °C y 30 °C y no debe variar más de 2 °C durante la
medida.
Se calibra el aparato, lo que significa que se determinan los
volúmenes (Vc) y (Vr), utilizando bolas de acero calibradas y
pulimentadas cuyo volumen total (unos 6 cm3) se conozca Vr = volumen de la cubeta de referencia
con una aproximación de 0,001 cm3. Se lleva a cabo el pro-
cedimiento que se describe a continuación en dos etapas, Vc = volumen de la cubeta de ensayo
primero con la cubeta de ensayo vacía y a continuación con
Vs = volumen de muestra
las bolas de acero colocadas en la cubeta de ensayo. Se cal-
culan los volúmenes (Vc) y (Vr) utilizando la ecuación del M = manómetro
volumen de muestra, teniendo en cuenta que la primera vez
Figura 2.9.23.-1.— Diagrama esquemático
dicho volumen es cero. de un picnómetro de gases

Método
Pesar la cubeta de ensayo del picnómetro y anotar su masa. 2.9.24. RESISTENCIA A LA FRACTURA
Rellenarla con una masa determinada del polvo de la sus- DE SUPOSITORIOS Y ÓVULOS
tancia a examinar. Sellar la cubeta de ensayo en el picnóme-
tro. Eliminar los contaminantes volátiles del polvo desgasi- El ensayo permite determinar, bajo condiciones definidas,
ficándolo en corriente de gas; algunas veces, puede ser la resistencia a la fractura de supositorios y óvulos, medida
necesario desgasificar inicialmente el polvo a vacío. Anotar por la masa necesaria para aplastarlos.
la presión de referencia del sistema (Pr), que es la que indica
el manómetro cuando la válvula que conecta la cubeta de Este ensayo se aplica a supositorios y óvulos con excipien-
ensayo con la de referencia está abierta. Cerrar la válvula tes grasos. No es apropiado para supositorios y óvulos a
para separar ambas cubetas. Presurizar la cubeta de ensayo base de excipientes hidrófilos, como las mezclas de gelatina
con el gas hasta una presión inicial (Pi), y anotar el valor y glicerina.
obtenido. Abrir la válvula para conectar la cubeta de ensayo Aparato. El aparato se compone de (ver las figuras 2.9.24.-1/2):
con la de referencia y anotar la presión final (Pf). Repetir
esta secuencia con el mismo polvo hasta que las medidas
consecutivas del volumen de la muestra (Vs) coincidan, con — una cámara termostatizada, cerrada por su parte frontal
con una ventana de cristal, en la que se encuentra un dis-
un margen del 0,5 por ciento. El volumen de la muestra se
positivo para sujetar el supositorio u óvulo,
expresa en cm3. Descargar la cubeta de ensayo y medir la
masa final del polvo (m), expresada en gramos. — dos mordazas opuestas, de las cuales la superior des-
ciende hacia la inferior. Las superficies de compresión
(1) Si se emplean gases diferentes al helio, no sería sorprendente que
de ambas mordazas son planas, perpendiculares a la
se obtuvieran valores diferentes a los obtenidos con helio, ya que la
dirección del movimiento y mayores que la zona de con-
penetración del gas depende del tamaño de poro y de la sección de tacto con el supositorio u óvulo. Se coloca un porta-
la molécula que penetra. Por ejemplo, la densidad picnométrica muestras de plástico en el centro de las dos mordazas, la
de materiales porosos estará sobreestimada si se emplea nitrógeno, en mitad del portamuestras en cada una de ellas. La morda-
comparación con el empleo de helio. za superior está conectada a un sistema de suspensión al

240 Véase la nota informativa sobre Monografías generales

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REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA, 2.ª edición 2.9.24. Resistencia a la fractura...

que pueden adicionarse discos, cada uno de los cuales La masa necesaria para aplastar el supositorio u óvulo se
pesa 200 g. La masa inicial del dispositivo es de 600 g. calcula mediante la suma de las masas que están sobre el
El aplastamiento de la muestra se logra por adición supositorio u óvulo en el momento de ser aplastado (inclu-
sucesiva de masas de 200 g a la masa inicial de 600 g. yendo la masa inicial del dispositivo), como sigue:

2. Métodos
analíticos
Método
— si el supositorio u óvulo es aplastado durante los 20 s
Comprobar la verticalidad del aparato. Calentar la cámara posteriores a la adición del último disco, no tener en
termostatizada hasta 25 oC. cuenta la masa de este último,
La forma farmacéutica a examinar se mantiene al menos 24 h — si el supositorio u óvulo es aplastado entre los 20 s y los
a la temperatura de la medida. Colocar el supositorio u óvulo 40 s posteriores a la adición del último disco, tener en
verticalmente entre las dos mordazas, con la punta hacia arri- cuenta sólo la mitad de la masa de éste, es decir, 100 g,
ba. Colocar cuidadosamente el bloque de presión en el extre-
mo superior del vástago de suspensión y cerrar la cámara de — si el supositorio u óvulo permanece sin aplastar durante
ensayo con la ventana de cristal. Para cada una de las deter- más de 40 s tras la adición del último disco, tener en cuen-
minaciones, colocar el supositorio u óvulo en la misma posi- ta en el cálculo la masa completa del disco.
ción en relación con la dirección de la fuerza aplicada.
Esperar 1 min y añadir el primer disco de 200 g. Esperar de Realizar cada medida con diez supositorios u óvulos, com-
nuevo 1 min y añadir otro disco. Repetir el proceso hasta probando que no queda ningún residuo antes de cada nueva
que el supositorio u óvulo sea aplastado. determinación.

Soporte de la mordaza superior

Mordaza superior

Mordaza inferior

Soporte de la mordaza inferior

Ventana de cristal
Control de temperatura
Cámara termostatizada

Pesas

Figura 2.9.24.-1.—Aparato para la determinación de la resistencia a la ruptura de supositorios y óvulos

Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografías 241

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2.9.25. Liberación de principios activos de gomas... REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA, 2.ª edición
2. Métodos
analíticos

parte inferior parte superior

Figura 2.9.24.-2.—Mordazas inferior y superior

2.9.25. LIBERACIÓN DE PRINCIPIOS pón nuevo. El análisis del tampón recogido se utiliza para el
control del proceso de limpieza. Pesar exactamente un trozo
ACTIVOS DE GOMAS DE de goma de mascar, situarlo en la cámara y poner en marcha
MASCAR MEDICAMENTOSAS la máquina. A intervalos de tiempo especificados, recoger
muestras de la cámara para determinar el principio activo
liberado. La frecuencia de masticación se regula generalmen-
Fundamento te a 60 ciclos por minuto. A veces el residuo de masticación
se recoge y se pone en una bolsa para posteriores análisis.
La liberación de principios activos en gomas de mascar
medicamentosas se determina por un procedimiento de mas-
ticación mecánica de un trozo de goma de mascar situado en
una pequeña cámara cilíndrica conteniendo un volumen
conocido de solución tampón.
Aparato
El aparato de masticación (ver Figura 2.9.25.-1) consta de
una cámara de masticación de aproximadamente 40 ml en la
que la goma de mascar es sometida a una masticación artifi-
cial mediante dos pistones horizontales; los pistones operan
conjuntamente y a velocidad constante. Al final de cada
ciclo de masticación, los pistones pueden rotar alrededor de
su propio eje en sentido contrario uno de otro. Ello permite
ejercer sobre la goma el máximo esfuerzo de masticación.
Un tercer pistón vertical (“espiga”) opera de forma alternati-
va con los dos pistones horizontales y asegura el manteni-
miento de la goma en el lugar adecuado durante los ciclos
de masticación. Los pistones se mueven por aire comprimido
y sus movimientos relativos son controlados. Todos los
componentes son de acero inoxidable.
Procedimiento
Ajustar la temperatura de la cámara de masticación
(37 ± 0,5 ºC) y la velocidad de los pistones. Añadir a la cáma-
ra 20 ml de tampón (de pH 6 aproximadamente). Poner en
marcha la máquina y dejarla funcionar durante 2 min única-
mente con el tampón, sin la goma de mascar. Eliminar el tam- Figura 2.9.25.-1.—Aparato para el análisis de principios activos
pón con la ayuda de una pipeta y sustituirlo por 20 ml de tam- liberados de gomas de mascar medicamentosas

242 Véase la nota informativa sobre Monografías generales

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REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA, 2.ª edición 2.9.26. Superficie específica por adsorción de gas

2.9.26. SUPERFICIE ESPECÍFICA como (pendiente/ordenda en el origen) + 1. Con este valor

de Vm , se calcula la superficie específica, S, en m2.g-1, con
POR ADSORCIÓN DE GAS la ecuación:
V m Na

2. Métodos
S = (2)

analíticos
m × 22400
22.400
I. INTRODUCCIÓN
La superficie específica de un polvo, se determina por adsor- N = número de Avogadro (6,023x1023 mol-1),
ción física de un gas en la superficie del sólido, midiendo la
a = área de la sección transversal efectiva de una molécula
cantidad de gas adsorbido sobre una superficie que corres-
de gas adsorbato, en metros cuadrados (0,162 nm2 para
ponda a una capa monomolecular. La adsorción física se debe
el nitrógeno y 0,195 nm2 para el kriptón),
a fuerzas relativamente débiles (fuerzas de van der Waals)
entre las moléculas de gas adsorbido (adsorbato) y la superfi- m = masa de polvo problema, en gramos,
cie adsorbente del polvo problema. La cantidad de gas adsor-
bido puede determinarse por un método gravimétrico, volu- 22.400 = volumen del gas, en mililitros, ocupado por el gas
métrico o de flujo continuo. adsorbato, en condiciones normales, teniendo en
cuenta las desviaciones poco importantes de la idea-
II. TEORÍA DE BRUNAUER, EMMETT Y TELLER lidad.
(BET) Y DETERMINACIÓN DE LA SUPERFICIE
ESPECÍFICA II.2. Medida del punto único
II.1. Medida de puntos múltiples Para la determinación de la superficie específica mediante
la técnica de adsorción en flujo dinámico del gas (Méto-
El tratamiento de datos se realiza con la ecuación de la iso- do I), o por adsorción volumétrica del gas (Método II), se
terma de adsorción de Brunauer, Emmett y Teller (BET): requieren generalmente como mínimo tres medidas de Va,
cada una a distintos valores de P/Po. Sin embargo, en algu-
(1)
nas circunstancias especificadas posteriormente, se puede
1 = C –- 1 × P + 1 aceptar la determinación del área superficial específica de
P
V a o -– 1 V m C Po V mC un polvo, a partir de un único valor de Va medido a un único
P valor de P/Po, tal como 0,300 (correspondiente a 0,300 moles
de nitrógeno o 0,001038 fracción molar del kriptón) utili-
zando la siguiente ecuación para calcular Vm:
P = presión parcial de vapor del gas adsorbato en equi-
librio con la superficie a -196 °C, en pascales,
Vm = Va 1 –- P
Po = presión de saturación del gas adsorbato, en pascales, Po
Va = volumen del gas adsorbido en condiciones normales
de temperatura y presión (STP) [273,15 K y presión y se calcula la superficie específica con el valor Vm y la
atmosférica (1,013 × 105 Pa)], en mililitros, ecuación (2) vista anteriormente.
Vm= volumen del gas adsorbido, en condiciones normales, El método del punto único puede emplearse directamente,
para producir una monocapa aparente sobre la superfi- para una serie de muestras de polvos de un determinado
cie de la muestra, en mililitros, material, cuya constante C sea mucho mayor que la unidad.
Estas circunstancias pueden verificarse, comparando los
C = constante adimensional relacionada con la entalpía de valores del área superficial específica, determinados por
adsorción del gas adsorbido sobre la muestra de polvo. el método del punto único, respecto a los determinados por el
método de puntos múltiples, para una serie de muestras de
Realizar la medida de Va como mínimo para tres valores de polvo. La obtención de valores similares mediante estos
P/Po. indica que 1/C tiende a cero.
Representar gráficamente el valor de BET El método del punto único puede emplearse indirectamente,
para una serie de muestras de polvos muy similares de un
1 material dado, para el que la constante C no sea infinito,
Po -– 1 pero que puede asumirse que no varía. En estas condicio-
Va nes, el error asociado al método del punto único se puede
P reducir o eliminar, si se utiliza el método de puntos múlti-
ples para determinar C en una muestra de cada serie con la
frente a P/Po de acuerdo con la ecuación (1). Generalmente recta BET, en la que se calcula C como (1+ pendiente/orde-
esta gráfica debe ser una línea recta, en un intervalo aproxi- nada en el origen). Entonces se calcula Vm a partir de un
mado de presión relativa de 0,05 a 0,3. Se consideran acep- único valor medido de Va para un único valor de P/Po
tables los datos, si el coeficiente de correlación, r, de la mediante la ecuación:
regresión lineal no es inferior a 0,9975; esto es, que r2 no
sea menor que 0,995. Mediante análisis por regresión lineal
de la recta resultante, se calcula la pendiente, que es igual
a (C - 1)/VmC, y la ordenada en el origen, que es igual a V m = V a Po -– 1 1 + C –- 1 × P (4)
1/VmC. A partir de estos valores se calcula Vm como (1/(pen- P C C Po
diente + ordenada en el origen), mientras C se calcula

Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografías 243

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2.9.26. Superficie específica por adsorción de gas REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA, 2.ª edición

Se calcula la superficie específica mediante la ecuación (2) con objeto de obtener medidas reproducibles de valores
y el valor de Vm. altos de la superficie específica en un tiempo aceptable.
Para desgasificar muestras sensibles, se pueden emplear
III. TÉCNICAS EXPERIMENTALES otros métodos como el de adsorción - desorción cíclica.
2. Métodos
analíticos

Esta sección describe los métodos utilizados para la prepa- III.1.2. Adsorbato
ración de la muestra; el método de flujo dinámico para la
adsorción de gas (Método I) y la volumetría para adsorción El método estándar es la adsorción de nitrógeno a la tempe-
de gas (Método II). ratura del nitrógeno líquido.
III.1. Preparación de la muestra Para polvos de superficie específica baja (<1 m2.g -1) la pro-
porción adsorbida es pequeña y en estos casos se prefiere
III.1.1. Desgasificación utilizar el kriptón a la temperatura del nitrógeno líquido,
Antes de determinar la superficie específica de la muestra, debido a que la baja presión de vapor ejercida por este gas,
es necesario eliminar los vapores y gases que se hayan podi- reduce el error muy considerablemente.
do adsorber físicamente sobre la superficie, después de la
Todos los gases utilizados deben estar exentos de humedad.
fabricación y durante el tratamiento, manipulación y alma-
cenado. Si no se realiza la desgasificación, la superficie III.1.3. Cantidad de muestra
específica puede reducirse o variar, puesto que una parte del
área de la superficie se recubre con moléculas del gas o Pesar exactamente una cantidad de polvo problema, tal que
vapores adsorbidos previamente. Las condiciones de desga- la superficie total de la muestra sea como mínimo 1 m2,
sificación son críticas para obtener la precisión y exactitud cuando el adsorbato es el nitrógeno y 0,5 m2 cuando el
requeridas en las medidas del área superficial específica en adsorbato sea kriptón.
productos farmacéuticos, debido a la sensibilidad de la
superficie de estos productos. III.2. Medidas
Condiciones. Hay que comprobar que con las condiciones Como la cantidad de gas adsorbido, a una presión dada,
de desgasificación aplicadas, se obtienen curvas BET repro- tiende a aumentar al disminuir la temperatura, las medidas
ducibles, peso constante del polvo problema y ausencia de de adsorción generalmente se hacen a baja temperatura. La
cambios físicos o químicos en el polvo problema. medida se realiza a -196 ºC, punto de ebullición del nitróge-
no líquido.
Las condiciones de desgasificación, definidas por presión, tem-
peratura y tiempo, deben elegirse de tal forma que se reproduz- III.2.1. Método I: método del flujo dinámico
ca la superficie original del sólido lo más fielmente posible. A
menudo la desgasificación de muchas sustancias se realiza III.2.1.1. Principio del método
aplicando vacío o purgando la muestra con una corriente de
gas inerte y seco. En ambos casos, a veces, se aplican elevadas En el método del flujo dinámico (ver Figura 2.9.26-1), el
temperaturas para acelerar la eliminación de contaminantes de gas adsorbato recomendado es nitrógeno seco o kriptón,
la superficie. La desgasificación por calentamiento puede mientras que el helio se emplea como gas diluyente ya que
modificar la naturaleza de la superficie de la muestra de polvo no es adsorbido en las condiciones prescritas.
y debe evitarse a menos que esté específicamente indicado.
Se requiere utilizar como mínimo tres mezclas de helio con
Si se procede por calentamiento, la temperatura y el tiempo el gas adsorbato apropiado, en un intervalo de P/Po de 0,05
de desgasificación recomendados serán lo menor posible, a 0,30.

Figura 2.9.26.-1.—Esquema del equipo para el método del flujo dinámico

244 Véase la nota informativa sobre Monografías generales

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REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA, 2.ª edición 2.9.26. Superficie específica por adsorción de gas

El detector-integrador del gas debe suministrar una señal trónico, es uno de los distintos tipos existentes para este pro-
que sea aproximadamente proporcional al volumen de gas que pósito.
atraviesa, en condiciones bien definidas de presión y tempera- Para determinar P/Po como mínimo se deben realizar tres

2. Métodos
tura. El detector de conductividad térmica con integrador elec- medidas en el intervalo recomendado de 0,05 a 0,30.

analíticos
Figura 2.9.26.-2.—Diagrama esquemático del equipo del método volumétrico

III.2.1.2. Procedimiento previamente desgasificada, hasta llegar a una presión de

equilibrio del gas definida P. Por tanto es innecesario el uso
Se hace pasar una mezcla de gases conocida, generalmente de gas diluyente, como helio, aunque este puede utilizarse
nitrógeno y helio, a través de la celda de conductividad tér- para otros fines, tal como la medida del volumen vacío.
mica, después a través de la muestra y otra vez a través de la
celda de conductividad térmica, la cual envía una señal a un Con este método, como solamente se utiliza un gas puro en
potenciómetro con registrador. lugar de una mezcla, se evitan los efectos interferentes de la
difusión térmica.
Sumergir la celda de la muestra en nitrógeno líquido y se pro-
duce una adsorción del nitrógeno gaseoso contenido en la fase III.2.2.2. Procedimiento
móvil. Esto da lugar a un desequilibrio en la celda de conducti-
vidad térmica que envía una señal al registrador. Introducir una pequeña cantidad de nitrógeno seco en el tubo
de muestra para evitar la contaminación de la superficie lim-
Sacar la muestra del refrigerante. Se producirá un pico de pia, después quitar el tubo de la muestra, taparlo y pesarlo.
desorción de igual área y dirección opuesta al pico de adsor- Calcular el peso de la muestra. Colocar el tubo de muestra en
ción. Como este pico está mejor definido que el pico de el equipo volumétrico. Hacer el vacío en el tubo con precau-
adsorción, es el que se utiliza para la determinación. ción, hasta una presión de 2,66 Pa o inferior.
Para calibrar, inyectar en el sistema aire suficiente como Si el principio de funcionamiento del instrumento requiere
para dar un pico de tamaño similar al del pico de desorción la determinación del volumen vacío en el tubo de muestra,
y obtener la proporción de gas adsorbido por unidad de área por ejemplo, por introducción de un gas que no se adsorbe
de pico (se puede usar aire en lugar de nitrógeno porque tie- como el helio, el procedimiento se realiza en este momen-
nen la misma conductividad térmica). to, seguido de la evacuación de la muestra hasta obtener
una presión que no sobrepase 2,66 Pa. Seguidamente pro-
Para las determinaciones de punto único utilizar una mezcla ceder a la medida de la adsorción de nitrógeno gaseoso
de nitrógeno/helio y utilizar distintas mezclas de este tipo o como se describe a continuación.
premezclar dos corrientes de gas para la determinación de
puntos múltiples. Llenar la celda de muestra, hasta un punto determinado,
dentro de un vaso Dewar que contenga nitrógeno líquido a
Los cálculos son similares a los del método volumétrico.
–196 ºC. Introducir en el sistema un volumen de nitrógeno
III.2.2. Método II: método volumétrico gaseoso, suficiente para obtener una presión relativa P/Po
de 0,10 ± 0,02. Medir el volumen adsorbido Va. Repetir
III.2.2.1. Principio del método la medida de Va para valores de P/Po de 0,20 ± 0,02 y
0,30 ± 0,02.
En el método volumétrico (ver Figura 2.9.26.-2), el gas
adsorbato recomendado es el nitrógeno, el cual se introduce Se requiere como mínimo tres medidas. Se pueden efectuar
en el espacio vacío situado encima de la muestra de polvo, medidas adicionales, especialmente en casos raros, en los

Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografías 245

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2.9.27. Uniformidad de masa de las preparaciones ... REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA, 2.ª edición

que no se obtiene linealidad para valores de P/Po próximos determinar la masa individual y la masa media. La masa indi-
a 0,3. Como es frecuente no obtener linealidad para valores vidual de 2 de las unidades puede desviarse de la masa
de P/Po inferiores o iguales a 0,05, no se recomienda reali- media como máximo más del 10 por ciento; pero la masa de
zar las medidas en esta zona. El análisis de la linealidad, el ninguna unidad puede desviarse más del 20 por ciento.
2. Métodos
analíticos

tratamiento de los datos y los cálculos del área superficial

específica ya se han descrito.
IV. MATERIALES DE REFERENCIA 2.9.28. ENSAYO DE LA MASA O VOLUMEN
Comprobar periódicamente el funcionamiento del equipo EXTRAÍBLE DE PREPARACIONES
utilizando materiales de referencia apropiados de superficie LÍQUIDAS Y SEMISÓLIDAS
específica conocida y que tengan una superficie específica
similar a la de la sustancia a examinar.
El ensayo se aplica a preparaciones líquidas (disoluciones,
emulsiones y suspensiones) y semisólidas suministradas en
envases monodosis cuando se utiliza sólo parte del contenido.
2.9.27. UNIFORMIDAD DE MASA
Preparaciones líquidas
DE LAS PREPARACIONES
PRESENTADAS EN MULTIDOSIS Vaciar lo más completamente posible el contenido de un enva-
se y determinar de modo apropiado la masa o volumen del con-
tenido. En el caso de emulsiones y suspensiones, agitar el
El siguiente ensayo está destinado a formas farmacéuticas envase antes de la determinación. La masa o volumen no es
para administración oral, tales como granulados, polvos para menor que la cantidad indicada en la etiqueta.
uso oral y líquidos para uso oral, que se suministran en
envases multidosis provistos de un dispositivo dosificador Preparaciones semisólidas
integrado.
Vaciar lo más completamente posible el contenido de un
Pesar individualmente 20 dosis escogidas al azar de uno o envase. La masa del contenido no es menor que la indicada
más envases con el dispositivo dosificador integrado y en la etiqueta.

246 Véase la nota informativa sobre Monografías generales

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