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ACTUALIZACIÓN

PUNTOS CLAVE

Trombofilia Epidemiología. El término trombofilia hace

referencia a los factores que afectan al sistema
hemostático, condicionando un estado
J. Corral, R. González-Conejero, A. Ordóñez
protrombótico y que están presentes en más del
e I. Martínez-Martínez
50% de los pacientes con trombosis venosa.
Universidad de Murcia. Centro Regional de Hemodonación. Murcia.

Diagnóstico diferencial. Existen dos grandes

grupos de trombofilia. En el primero de ellos el
riesgo de padecer un evento tromboembólico
venoso está principalmente asociado a factores
Introducción ambientales o de carácter adquirido, por lo que
suele tener un carácter transitorio. Hay un
La trombosis venosa (TV) es un problema de salud pública segundo grupo, denominado trombofilia
de gran trascendencia. Su incidencia es elevada (1-2 casos hereditaria, definida por la detección de al
menos un marcador genético que se ha asociado
por cada 1.000 sujetos al año)1 y causa una relevante morbi-
a un incremento de padecer una complicación
mortalidad. Así, en Europa, cada año se diagnostican un mi-
tromboembólica. Dicho componente genético
llón de casos con tromboembolismo venoso (TEV), de los
estará presente durante toda la vida del sujeto y
que muere el 3%2. Destacamos que el TEV es la principal
podrá trasmitir el riesgo a la siguiente generación.
causa de muerte asociada al embarazo y al parto en países de-
sarrollados3. Además, si no se trata rápida y eficazmente, el Evaluación del paciente y tratamiento. El estudio
pronóstico suele ser adverso, los supervivientes quedan físi- de defectos trombofílicos hay que plantearlo en
camente limitados por el síndrome postrombótico, y requie- dos situaciones diferentes: ante pacientes con
ren durante períodos de tiempo más o menos largos un tra- trombosis venosa, para conocer los factores
tamiento anticoagulante que también supone una carga para implicados en el desarrollo del evento y poder
el paciente y para el sistema de salud público4. definir estrategias profilácticas y terapéuticas que
En este contexto, la identificación y estratificación de fac- impidan la recurrencia, y en sujetos asintomáticos
tores que incrementan el riesgo de desarrollar episodios de con fines profilácticos.
TV permite identificar individuos con mayor riesgo trombó-
tico, o con mayor probabilidad de recurrencia, lo que sin duda
puede facilitar la toma de decisiones específicas dirigidas a la
prevención e incluso el tratamiento con la finalidad última de
reducir la incidencia y prevenir las complicaciones de TEV.
El término trombofilia ha sido empleado para describir
un desorden en la hemostasia como consecuencia de factores
genéticos o adquiridos (o más comúnmente como resultado idiopático, sin un factor desencadenante obvio como la ciru-
de la combinación de todos estos factores)5 que condiciona gía. Hay multitud de situaciones que pueden englobarse en
una predisposición para formar coágulos inapropiadamente este estado: síndrome nefrótico, enfermedad de Behcet,
y que favorece el desarrollo de eventos trombóticos. trombocitopenia inducida por heparina y otros (tabla 1). En
En esta actualización, revisamos los factores implicados en esta actualización sólo abordaremos brevemente los más re-
la trombofilia, su incidencia en la población, el riesgo trom- levantes por su incidencia o elevada asociación con la TV.
bótico asociado, las manifestaciones clínicas, las pruebas diag-
nósticas y el planteamiento terapéutico de cada situación. Este
capítulo debe ser necesariamente leído junto con el protocolo Tumor oculto
“diagnóstico de trombofilia”, donde se aborda de forma mu-
cho más específica tanto el algoritmo diagnóstico como aspec- La identificación de un tumor es relativamente frecuente
tos relacionados con el coste-beneficio de estas pruebas. (10%) en pacientes que comienzan con TV espontánea6. Sin
embargo, hay dudas sobre el coste-beneficio de la búsqueda
exhaustiva de tumores en este tipo de pacientes (que incluyan
Trombofilia adquirida tomografía axial computarizada [TAC] en el momento de la
TV), recomendándose sólo en casos de recurrencia temprana
Los estados de trombofilia adquirida o secundaria deben ser e inexplicada pese a una adecuada anticoagulación. En el res-
considerados en aquellos pacientes con TEV espontáneo o to de las situaciones, se sugiere revisar detenidamente la his-

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

TABLA 1 Síndrome antifosfolípido

Estados de trombofilia

Primaria (congénita) Secundaria (adquirida) El síndrome antifosfolípido (SAF) es quizá la principal causa
Deficiencia de antitrombina Tumor oculto de trombofilia adquirida. Los datos clínicos que sugieren la
Deficiencia de proteína C Síndrome mieloproliferativo existencia de SAF incluyen historia de abortos de repetición,
Deficiencia de proteína S Hemoglobinuria paroxística nocturna historia personal de trombosis arterial o venosa y tromboci-
Factor V de Leiden Anticuerpos antifosfolípido topenia. En estos casos, se recomienda evaluar el anticoagu-
Protrombina G20210A Síndrome nefrótico lante lúpico y anticuerpos anti-␤ glucoproteína I. Debido al
Grupo sanguíneo ABO Trombocitopenia inducida por heparina alto riesgo de recurrencia asociado a los pacientes con diag-
Disfibrinogenemia Enfermedad de Behcet nóstico de SAF se recomienda anticoagulación a largo plazo
incluso tras el primer episodio de TV9.

toria clínica y realizar un examen físico completo del pacien-

te; siendo los datos clínicos los que guíen la toma de decisio- Trombofilia congénita
nes diagnósticas.
Varias razones justifican extendernos en esta condición. En
primer lugar, hasta el 35% de los casos con TV presenta al-
Síndrome mieloproliferativo guna de las alteraciones genéticas que incrementa el riesgo
trombótico (tabla 2). Este dato, junto al hecho de que se tra-
Los dos desórdenes mieloproliferativos más frecuentes, ta de alteraciones presentes durante toda la vida del paciente
trombocitemia esencial y policitemia vera, se asocian con un que no se pueden corregir (salvo desarrollo de la terapia gé-
alto riesgo de trombosis. Un reciente trabajo justifica la bús- nica) y que se transmiten a sus descendientes, justifica tanto
queda de estas patologías (mediante el análisis del recuento la extensiva búsqueda de nuevos factores de riesgo genético
sanguíneo, el examen clínico de esplenomegalia y más espe- como el estudio de los ya conocidos en pacientes con TV.
cíficamente con el estudio de las mutaciones de JAK2) en pa- Más controversia existe sobre la utilidad de su estudio en su-
cientes con TV intraabdominal inexplicada7. jetos asintomáticos.
El desarrollo e implantación de la genética médica, así
como la simplificación y abaratamiento de las pruebas gené-
Hemoglobinuria paroxística nocturna ticas, han derivado en una solicitud masiva de estudios de
trombofilia. Así, la determinación del factor V (FV) de Lei-
Este desorden se asocia con un elevado riesgo trombótico, den y la protrombina G20210A son dos de los análisis mole-
con cierta predisposición a desarrollar los eventos en locali- culares más solicitados en países desarrollados, con más de
zaciones inusuales (vena de senos cerebrales o intraabdomi- 25.000 pruebas al año en el Reino Unido10. Además, existe
nal). En estos casos, se plantea un recuento celular, la bús- una cierta tendencia a enfatizar los resultados genéticos so-
queda de parámetros que definan la hemólisis y finalmente, bre otro tipo de datos, incluidos los clínicos. Es por tanto ne-
si los datos lo avalan, un estudio mediante citometría de flu- cesario racionalizar el uso y utilidad de las pruebas de trom-
jo de CD55 y CD598. bofilia congénita y plantearse aspectos cruciales relacionados
con el coste-beneficio de las deter-
minaciones de estas pruebas, los
TABLA 2 casos en los que su determinación
Incidencia en la población general caucásica, en pacientes con trombosis venosa (TV) y riesgo asociado, puede aportar mayores beneficios,
de las principales causas de trombofilia congénita. (Riesgo relativo, absoluto y tasa de recurrencia) las ventajas e inconvenientes de su
Prevalencia Prevalencia Riesgo Incidencia
estudio, e incluso las medidas pro-
en población sana en pacientes con TV relativo anual TV (%) filácticas o terapéuticas que su
Deficiencia de antitrombina 0,02-0,04 0,5-2 10-50 1,7-4,0 diagnóstico puede tener. Estos son
Deficiencia de proteína C 0,2-0,4 3 10 0,7-2,5 aspectos que trataremos con más
Deficiencia de proteína S 0,03-0,13 1-3 10 0,7-3,2 detalle en el protocolo “diagnósti-
Factor V de Leiden co de trombofilia”.
+/– 4 10-20 3-5 0,1-0,7 Antes de comenzar a detallar
+/+ 0,04 1 20 ND los estados de trombofilia congéni-
PT G20210A ta, creemos importante resaltar los
G/A 3 6-10 2-3 0,1-0,4 siguientes puntos:
A/A 0,03 0,5-1 15 ND
1. Que el 30-50% de los casos
Grupo ABO. No-O 50 75 1,8 ND
con TV tengan alguna alteración
Factor V de Leiden y PT 0,1 1 20 ND
genética protrombótica no excluye
Factor V de Leiden o PT y No-O 2 4-10 4-7 ND
que aquellos pacientes negativos
Déficit anticoagulante y polimorfismo < 0,01 0,04 > 20 ND
protrombótico para estas determinaciones no ten-
Déficit combinado de anticoagulantes < 0,001 < 0,01 > 20 ND gan algún factor de riesgo genéti-
ND: no determinado; PT: protrombina. co. Todavía hoy, estimamos que

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TROMBOFILIA

hasta un 30-40% de los casos con

TV pueden tener un factor de ries-
go genético desconocido.
2. Que la identificación de una
alteración genética, incluso aunque
sea de grave riesgo trombótico, no
explica por sí sola el desarrollo del
episodio. Nos encontramos ante
una enfermedad compleja en la que
intervienen e interaccionan multi-
tud de elementos genéticos y ad-
quiridos.
3. Que el mismo defecto trom-
bofílico puede tener diferente pe-
netrancia clínica.
4. Que pueden existir situacio-
nes adquiridas con similares efec-
tos que defectos genéticos (por
ejemplo, un déficit de antitrombi-
na (AT) puede estar ocasionado
por una mutación o por el trata-
miento con L-asparraginasa). Por
ello, el defecto congénito debe ser Fig. 1. Esquema de hemostasia con defectos genéticos implicados en trombofilia congénita y su peso trom-
permanente (no transitorio) y pue- bótico. AT: antitrombina; FT: factor tisular; Kal.: kalicreina; PAI: inhibidor del activador del plasminógeno; PC:
proteína C; PK: precalicreína; PS: proteína S; TFPI: inhibidor de la vía del factor tisular; TM: trombomodulina.
de ser identificado en otros miem-
bros de la familia.
Teniendo en cuenta estas con-
sideraciones, es importante concluir que, a fecha de hoy: cigosis) incremente de forma significativa el riesgo trombó-
1. No existe justificación para tratar de forma diferente a tico (10-50 veces) (tabla 2), mientras que la deficiencia ho-
un paciente con resultados positivos en los estudios de trom- mocigota produce letalidad embrionaria (con excepción de
bofilia hereditaria de uno con resultados negativos. escasos casos en los que se asocia con una muy severa clínica
2. No podemos recomendar protocolos generales ante trombótica).
portadores de una o varias alteraciones genéticas; se debe in- El diagnóstico clínico de deficiencia de AT evalúa la acti-
dividualizar atendiendo a la historia clínica personal y fami- vidad anticoagulante de la molécula en plasma en presencia
liar del paciente, teniendo en cuenta los factores de riesgo de heparina empleando sistemas normalmente cromogénicos.
trombótico identificados. Mayoritariamente se analiza la actividad anti-factor Xa, aun-
La búsqueda en PubMed de artículos que incluyan la pa- que también existen sistemas de cuantificación de la actividad
labra thrombophilia genera 18.441 artículos. Es imposible re- anti-IIa. No obstante, un diagnóstico completo precisa deter-
ducir la documentación bibliográfica de esta actualización a minar los niveles antigénicos y la afinidad por heparina de la
30-40 referencias bibliográficas. Hemos incluido una serie AT plasmática (normalmente empleando inmunoelectrofore-
corta de referencias bibliográficas específicas por relevantes sis cruzada en presencia de heparina) (fig. 2) para poder clasi-
o recientes, y seleccionado las revisiones más recientes como ficar correctamente la deficiencia de AT en:
fuente de información bibliográfica adicional11-13.
En esta actualización resumiremos los datos fisiológicos, Tipo I
epidemiológicos y clínicos más relevantes para posterior- Es el resultado de una significativa reducción (cercana al
mente tratar los aspectos más prácticos relacionados con su 50% respecto a un sujeto sano) de los niveles circulantes de
estudio y aplicabilidad clínica en el capítulo de diagnóstico AT (antigénica y funcional) debido a que el alelo mutado no
de la trombofilia. se traduce o no se secreta. Normalmente son los casos con
mayor gravedad trombótica.

Deficiencia de antitrombina Tipo II

Estos pacientes tienen niveles plasmáticos de AT cercanos a
Se trata de la primera trombofilia congénita identificada (año la normalidad (70-100%), debido a que el alelo mutado se
1965) y la de mayor riesgo trombótico asociado, aunque exis- encuentra en el plasma, aunque no sea funcional (alrededor
te una notable heterogeneidad clínica. La AT es un excelen- del 50% funcional). Este tipo de deficiencia se subclasifica en
te y eficaz inhibidor de las principales serín-proteasas de la tres grandes grupos.
coagulación, incluyendo a la trombina, factor Xa, y factor
VIIa (fig. 1). La relevancia fisiológica de este anticoagulante Defectos del sitio reactivo. Causados por mutaciones que
explica que la alteración de un solo alelo (defecto en hetero- afectan directamente al centro reactivo de la molécula. Son

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

Fig. 2. Ejemplos de sistemas diagnósticos de trombofilia congénita. (A) Déficit tipo I de antitrombina identificado mediante inmunodifusión. (B) Déficit tipo II de anti-
trombina con afectación del sitio de unión por heparina diagnosticado por inmunoelectroforesis cruzada en presencia de heparina. (C) Detección mediante sistemas
cromogénicos del déficit funcional de antitrombina. (D) Identificación de la mutación responsable de una deficiencia de antitrombina. (E) Curva de Melting que per-
mite la identificación del factor V (FV) de Leiden mediante amplificación en tiempo real (RT-PCR).

bastante heterogéneas desde el punto de vista clínico, pero filia congénita (0,5-2%) (tabla 2). Sin embargo, la elevada
suelen ser graves. gravedad de la TV (el 70% de los pacientes con deficiencia
de AT suelen desarrollar trombosis tempranas antes de los
Defectos del sitio de unión a la heparina. Reducen la afi- 50 años, pero no antes de la pubertad), el alto riesgo absolu-
nidad por heparina y por tanto la activación de la AT con to de TV asociado (8,1 veces más riesgo de sufrir un evento
glucosaminoglucanos. Generalmente son las que menor ries- trombótico en familiares afectos comparados con familiares
go trombótico tienen. no afectos) (fig. 2) y la elevada tasa de recurrencia en porta-
dores (20-30%) justifica claramente su estudio tanto en pa-
Defectos pleiotrópicos. Son las variantes en las que la mu- cientes con TV como en familiares de sujetos con deficien-
tación afecta a diferentes dominios o funciones de la molé- cia de AT, por los beneficios clínicos y profilácticos que tiene
cula. Suelen ser graves desde un punto de vista clínico. su diagnóstico. En la figura 3 se muestra la probabilidad de
Los valores de la AT no varían con el sexo o la edad, son evento trombótico en sujetos portadores de alteraciones
ligeramente menores en mujeres que usan anticonceptivos o trombofílicas congénitas a diferentes edades, en donde se
siguen tratamientos hormonales sustitutivos y durante el em- puede constatar que la deficiencia de AT es la que se asocia
barazo. Más importante es el descenso de actividad que se con mayor riesgo trombótico a cualquier edad.
observa en pacientes tratados con heparina y durante el Recientemente, se ha confirmado que la alteración res-
evento trombótico. Finalmente, un importante descenso se ponsable de la variante Cambridge II (A384S) es relativa-
observa en la coagulación intravascular diseminada (CID), mente frecuente en diferentes poblaciones europeas (0,2%),
enfermedad hepática y síndrome nefrótico. incrementa el riesgo trombótico (hasta 9 veces) y es la prin-
Aunque el riesgo trombótico asociado a la deficiencia de cipal causa de deficiencia de AT en pacientes con TV
AT sea alto (10-50), la muy baja incidencia del déficit de este (1,7%). Esta alteración no se identifica si se emplean siste-
anticoagulante en la población general (0,02%) explica que mas antigénicos o funcionales, especialmente anti-factor
sean pocos los pacientes con TV que presenten esta trombo- Xa14, por lo que ha sido subestimada y quizá debería incluir-

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TROMBOFILIA

mientras que la deficiencia homocigota (extraordinariamen-

te infrecuente) causa púrpura fulminans en neonatos.
70
El diagnóstico de deficiencia de proteína C se realiza
Probabilidad trombosis (%)

60
mediante sistemas funcionales (tanto coagulantes como cro-
50 mogénicos, estos últimos más recomendables) (fig. 2) y anti-
40 génicos que permiten identificar cualquiera de los dos tipos
30 de deficiencia de proteína C:
El tipo I es el más común. Los pacientes son en su ma-
20
yor parte heterocigotos con mutaciones que llevan a la apa-
10 rición de codones stop, y por tanto con niveles circulantes de
0 proteína C cercanos al 50% del normal.
20 30 40 50 60
Edad (años) El tipo II presenta niveles de proteína C normales, pero
una reducida actividad funcional.
Antitrombina FV Leiden Los valores de actividad de proteína C se afectan por el
Proteína C PT 20210
Proteína S Sin trombofilia contenido lipídico y varían en función del género y la edad.
Los niveles de proteína C se reducen significativamente en
pacientes con CID y enfermedad hepática. Como proteína
Fig. 3. Probabilidad de evento trombótico en sujetos portadores de alteracio- dependiente de vitamina K, la actividad de la proteína C está
nes trombofílicas congénitas según la edad. FV: factor V; PT: protrombina.
marcadamente reducida en pacientes con anticoagulación
oral por cumarínicos.
La prevalencia de este defecto congénito es también in-
se específicamente en estudios de trombofilia mediante siste- frecuente en la población sana (0,2-0,4%) y aumenta en pa-
mas moleculares. cientes con TV (2,5-6%) (tabla 2). Por ello, el riesgo trom-
Clásicamente se considera que la caracterización mole- bótico asociado es alto (10-15 veces), los estudios familiares
cular de la mutación responsable de la deficiencia de AT no muestran un riesgo absoluto también elevado (7,3 veces) y
es relevante para el manejo clínico del paciente. No obstan- una elevada tasa de recurrencia (60%). La probabilidad de
te, la identificación de la base genética de la deficiencia no es trombosis en diferentes edades en pacientes con deficiencia
compleja ni costosa por el reducido tamaño del gen (7 exo- de proteína C es también elevada, especialmente a partir de
nes) y porque la mayoría de las deficiencias son ocasionadas los 40 años (fig. 3). Sin embargo, existe una marcada variabi-
por mutaciones puntuales (fig. 2). Además, la identificación lidad en el riesgo trombótico asociado con la misma muta-
de la mutación responsable de la deficiencia puede ser de uti- ción (diferente penetrancia) tal y como se ha constatado en
lidad diagnóstica y clínica, ya que puede identificar pacientes estudios familiares.
con mayor o menor riesgo trombótico. Como ejemplo expo- El estudio genético también es relativamente sencillo de
nemos dos casos con déficit tipo II con diferencia clínica sig- realizar (el gen contiene sólo 8 exones codificantes), pero se
nificativa: la variante London (del Arg393) presenta gran se- cuestiona la utilidad clínica de dicha información. Se han
veridad clínica (trombosis muy tempranas, recurrentes y en descrito más de 160 mutaciones diferentes en el gen que co-
localización inusual) pues la mutación no sólo causa la pérdi- difica la proteína C en pacientes con deficiencia de este anti-
da de la función anticoagulante, sino que adquiere una ga- coagulante.
nancia de función que reduce la eficacia anticoagulante de las Para más información sobre la deficiencia de proteína C,
moléculas no mutadas. Por otro lado, la mutación del mismo recomendamos la revisión de Bertina16.
residuo Arg393His sólo causa pérdida de función, y se asocia
con una clínica menos trombótica (restringida a casos en los
que se combina con factores de riesgo trombótico como la Deficiencia de proteína S
protrombina 20210A o el embarazo) (resultados de nuestro
grupo no publicados). Como cofactor de la proteína C (fig. 1), el déficit de la prote-
Para más información sobre la deficiencia de la AT ver la ína S afecta al mecanismo anticoagulante de la proteína C, por
revisión de Kottke-Marchant y Duncan15. lo que la expresión fenotípica y clínica de la deficiencia de am-
bas proteínas son similares e implican un importante riesgo
trombótico. Aproximadamente, el 60-80% de la proteína S en
Deficiencia de proteína C plasma forma un complejo con una proteína reguladora del
complemento (C4b-BP), y no tiene actividad cofactor de la
El segundo sistema anticoagulante del sistema hemostático proteína C. Esta característica hace complicado su diagnósti-
es el de la proteína C. La proteína C activada (activación ca- co. Existen sistemas que determinan los niveles antigénicos to-
talizada por la trombina unida a trombomodulina), al inacti- tales y libres de la proteína S, así como sistemas funcionales
var al factor VIIIa y al factor Va, contribuye a la inhibición que evalúan la actividad de la proteína S como cofactor de la
de los complejos protrombóticos finales: tenasa y protrom- proteína C activada. Tres tipos de deficiencia de proteína S se
binasa (fig. 1). Por ello, la deficiencia de proteína C también pueden definir de acuerdo con estos métodos diagnósticos:
supone un importante riesgo trombótico. Como para la AT, El tipo I, con niveles antigénicos de proteína S total y li-
la mayoría de los pacientes tienen un solo alelo alterado, bre reducidos. Por supuesto tienen una baja actividad fun-

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

cional. Suponen la mayoría (dos terceras partes) de los casos proteína C activada (fig. 1), y que provoca que el tiempo de
con déficit de proteína S. tromboplastina parcial activado (TTPA) (o generación en-
El tipo III (también llamado IIa) presenta niveles de pro- dógena de trombina si se emplea otro método coagulante) de
teína S libre bajos debido al aumento de la proteína S unida un portador no se prolongue tras la adición de proteína C ac-
al C4BP. Se identifican en una tercera parte de los casos con tivada; lo que se denomina resistencia a la proteína C.
déficit de proteína S. La consideración de la base molecular de la TV cambió
Por último, el tipo II se caracteriza por presentar niveles radicalmente en los años 90 con la identificación de la resis-
antigénicos (totales y libres) normales, pero con una baja ac- tencia a la proteína C activada y el principal defecto genéti-
tividad cofactor de la proteína C activada. Es el más raro, y co responsable, el FV de Leiden. La razón no es otra que la
su diagnóstico, dependiente de los sistemas funcionales, es frecuencia de esta alteración en la población general (el 4%
muy sensible al anticoagulante lúpico, a la resistencia a la de la población española y hasta el 14% en el norte de Eu-
proteína C activada, o a las altas concentraciones de factor II, ropa). No se trata de una mutación infrecuente, sino de un
VIIa y VIIIa. polimorfismo que se detecta en un elevado porcentaje de pa-
Los niveles de proteína S son ligeramente superiores en cientes con TV (hasta un 20%). Estos datos indican que el
hombres que en mujeres. Además, los anticonceptivos ora- polimorfismo incrementa de forma sólo muy moderada el
les y el tratamiento hormonal sustitutivo también reducen riesgo de TV (3-7 veces en heterocigotos, aunque en homo-
los niveles de proteína S. El embarazo causa una importan- cigotos el riesgo aumenta hasta 20 veces). El riesgo absoluto
te y progresiva reducción de los niveles. Un estado adquiri- de desarrollar TV en portadores del FV de Leiden es consi-
do de deficiencia de proteína S se ha observado en pacientes derablemente inferior al descrito en las deficiencias de pro-
con anticoagulación por cumarínicos (es también una prote- teínas anticoagulantes (2,2 veces en heterocigosis) y el riesgo
ína vitamina K-dependiente), pacientes con anticuerpos an- de recurrencia, aunque bajo, es estadísticamente significativo
tifosfolípido, así como en CID y enfermedad hepática. Por de acuerdo con un reciente metaanálisis (1,4 veces)18. Du-
todas estas razones, no es infrecuente realizar incorrectos rante muchos años y basados en estudios relativamente pe-
diagnósticos de deficiencia de proteína S, especialmente en queños publicados en grandes revistas, se ha considerado que
mujeres, y por ello se recomienda repetir las pruebas diag- el FV de Leiden estaba asociado con problemas obstétricos,
nósticas en aquellos pacientes que presenten un déficit de especialmente con los abortos de repetición. Sin embargo,
proteína S. recientes y rigurosos estudios realizados con gran número de
La prevalencia del déficit de proteína S en la población pacientes descartan tal asociación19.
general se estima entre el 0,03-0,13%, mientras que asciende La identificación molecular del FV de Leiden se puede
hasta el 1-3% en pacientes con TV. La deficiencia normal- realizar tras la amplificación mediante la PCR de la zona del
mente es heterocigota, siendo muy infrecuente la deficiencia ADN que contiene la alteración, con diferentes aproxima-
en homocigosis, que como para la molécula en la que actúa ciones metodológicas (curva de melting empleando sistemas
como cofactor, la proteína C causa púrpura fulminans en neo- de amplificación en cadena de la polimerasa en tiempo real
natos. El riesgo relativo de TV en portadores de deficiencia [RT-PCR] análisis de conformación de cadena sencilla
de proteína S es de 11,5, el riesgo absoluto de 5-8,5 y la re- [SSCP], análisis de restricción, etc.). En cualquier caso, al
currencia en hasta en el 77% de los portadores (tabla 2). tratarse de un cambio genético puntual que es igual en todos
El análisis genético es más complejo, pues existen dos ge- los portadores, es un procedimiento rápido, sencillo, especí-
nes homólogos para la proteína S: PROS1 (responsable de la fico, sensible y barato (fig. 2).
mayoría de las deficiencias tipo I y II) y el pseudogen Para más información sobre la resistencia a la proteína C
PROSP. Además, sólo un 50% de los pacientes con defi- activada, aconsejamos revisar el trabajo de Rosendorff y
ciencia de proteína S tienen alguna mutación en el gen Dorfman20.
PROS1. Se han descrito más de 130 mutaciones puntuales
diferentes, siendo la responsable del cambio la Ser460Pro
(proteína S Heerlen), en realidad un polimorfismo presente Protrombina G20210A
en el 0,5% de la población (identificada en la mayoría de los
casos con déficit tipo III), la más frecuente, aunque con dis- Se trata del segundo polimorfismo claramente protrombóti-
cutido papel trombótico. co. En esta ocasión, el polimorfismo afecta al gen de la pro-
Para más información sobre la deficiencia de la proteína trombina, concretamente a la zona 3’ no codificante, y se
S, recomendamos revisar el reciente trabajo de D’Angelo17. asocia con ligeros pero significativos mayores niveles de esta
molécula en plasma (fig. 1). Como las diferencias funciona-
les son pequeñas, el sistema diagnóstico que se emplea es ex-
Factor V de Leiden y resistencia a la proteína C clusivamente genético, con las mismas características que las
activada indicadas anteriormente para el FV de Leiden.
El alelo A20210 está presente en el 3% de la población
El FV de Leiden es el resultado de una mutación puntual que española sana (inferior al 0,1% en homocigosis) pero ascien-
modifica la arginina localizada en el primer sitio de ruptura de hasta el 6-9% en los pacientes con TV. Por tanto, el ries-
proteolítica del FV activo por la proteína C activada go relativo de TV en portadores es 3-4 veces mayor que en
(Arg506Gln). La consecuencia funcional de este cambio ge- no portadores, valores que ascienden a 10-20 en homocigo-
nético es un factor Va más resistente a la inactivación por la tos. El riesgo absoluto de desarrollar TV en portadores del

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TROMBOFILIA

polimorfismo es similar al del FV de Leiden, y el riesgo de de homocisteína, no es un factor de riesgo trombótico veno-
recurrencia es bajo (1,2 veces)19. so independiente, por lo que no debería incluirse en los es-
Para más información sobre este polimorfismo, reco- tudios de trombofilia congénita23.
mendamos la revisión de Vicente et al21. El aumento de los niveles de factor IX y factor XI tam-
bién incrementa el riesgo trombótico, si bien hasta la fecha
no se ha caracterizado la alteración (o alteraciones) genética
Grupo ABO responsable24.
Finalmente, debemos destacar las iniciativas que preten-
Es pertinente realizar una mención a la asociación entre el den identificar nuevos elementos genéticos implicados en el
grupo sanguíneo ABO y el riesgo de TV. En primer lugar, desarrollo de la TV empleando sistemas de análisis masivo,
porque se trata del primer polimorfismo (haplotipo debería- como la publicada recientemente en la revista JAMA, que
mos precisar) que se asoció con el riesgo de TV. Desde que evalúa más de 19.000 polimorfismos25 y que sin duda am-
en 1969 Jick et al describen la asociación del grupo sanguí- pliarán el número de variaciones genéticas relacionadas con
neo ABO con el riesgo de TV, 20 estudios independientes el riesgo trombótico, dentro y fuera del sistema hemostático.
han confirmado dicha asociación. De los resultados obteni-
dos en estos estudios se infiere que en sujetos con grupos no-
O se incrementa casi 2 veces el riesgo de TV, valores muy Defectos combinados
cercanos a los identificados para los polimorfismos protrom-
bóticos (FV de Leiden y protrombina 20210). En segundo Estudios de familias trombofílicas y caso-control extensos
lugar, porque la prevalencia del haplotipo protrombótico en han demostrado que los pacientes con más de una alteración
la población sana es muy elevada (el grupo no-O está pre- trombofílica tienen mayor riesgo trombótico que los que
sente en el 50% de la población). En tercer lugar, porque la portan una sola. Además, los factores genéticos deben com-
asociación no es directa. En realidad, el grupo sanguíneo es binarse con una situación particular y factores ambientales
una manifestación fenotípica en la membrana del hematíe de que hacen que el balance hemostático se desequilibre y su-
un defecto en dos glucosiltransferasas (␣-[1→3]-N-acetilga- pere el umbral preciso para la formación del trombo. En
lactosaminiltransferasa [GTA] y ␣-[1→3]-galactosiltransfe- otras palabras, la TV es una enfermedad multigénica y mul-
rasa [GTB]). Por mecanismos aún no completamente aclara- tifactorial. Es más, el riesgo trombótico de una persona que-
dos, los sujetos no-O tienen mayores niveles de factor VIII y dará mucho más definido cuanto mayor sea el panel de fac-
factor von Willebrand, que contribuyen al mayor riesgo tores de riesgo genéticos y ambientales que se estudie, lo que
trombótico. Finalmente y, sobre todo, porque a pesar de to- sin duda puede ayudar de forma notable al manejo clínico del
dos estos datos, actualmente es una prueba que no se inclu- paciente.
ye en estudios de trombofilia, pese a la rapidez, sencillez y La incidencia de defectos combinados es obviamente
bajo coste que supone. En nuestra opinión debería incluirse baja. Sin duda, el defecto combinado más frecuente implica
en estudios rutinarios de trombofilia. la combinación en un mismo sujeto de los polimorfismos
Para más información sobre el grupo ABO y su efecto protrombóticos. Los más estudiados son la combinación del
trombótico recomendamos el trabajo de Miñano et al22. FV de Leiden y la protrombina. La presencia simultánea de
ambos defectos no es simplemente aditiva, sino sinérgica en
cuanto al riesgo trombótico (incrementa 20 veces el riesgo
Otras alteraciones genéticas de TV)26. Recientemente se ha sugerido un efecto similar
para la combinación del grupo no-O con ambos polimorfis-
Existen otras alteraciones genéticas implicadas en el riesgo mos protrombóticos22. Aunque menos frecuente pero mucho
trombótico que incluyen mutaciones como las responsables más severo, también se ha constatado el mayor riesgo trom-
de la disfibrinogenemia, y polimorfismos que afectan a dife- bótico asociado con la presencia simultánea de cualquiera de
rentes elementos hemostáticos (receptor endotelial de la los dos polimorfismos y cualquiera de las deficiencias de an-
proteína C [EPCR], inhibidor de proteasa dependiente de ticoagulantes.
proteína Z [ZPI], inhibidor del activador de plasminógeno
[PAI]-1, activador tisular del plasminógeno, trombomoduli-
na, factor XII, factor XIII, y otros) que no se incluyen en esta Conclusión
actualización por ser poco relevantes, poco frecuentes, o
porque no están plenamente validados, y por tanto no deben En las últimas décadas se han identificado nuevos factores
evaluarse en estudios de trombofilia rutinarios. Finalmente, trombofílicos, muchos de ellos genéticos, y estamos seguros
debemos hacer una pequeña referencia a la hiperhomocistei- de que en los próximos años surgirán muchos más. La iden-
nemia, en general, y al polimorfismo C677T de la metilen- tificación de una alteración trombofílica implica un mayor
tetrahidrofolato-reductasa (MTHFR), que al estar incorpo- riesgo trombótico, pero no necesariamente es el responsable
rado en sistemas comerciales automatizados de trombofilia del desarrollo de la trombosis o implica que el portador vaya
congénita se realiza frecuentemente. La hiperhomocisteine- a tener un evento trombótico. De hecho, el riesgo trombóti-
mia incrementa el riesgo trombótico. Sin embargo, el poli- co de cada defecto es variable, incluso para una misma alte-
morfismo funcional MTHFR-C677T, responsable de hacer ración, como consecuencia tanto de la heterogeneidad mole-
termolábil a la enzima, aunque se asocia con mayores niveles cular como fundamentalmente del carácter multigénico y

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

multifactorial de la TV. Por ello, el análisis de trombofilia no ✔

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el desarrollo de episodios de trombosis. Sin embargo, su es- ✔
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