AVANCES EN TERAPÉU T ICA
Fármacos inotrópicos y vasoactivos
Avances en terapéutica
J. Balcells
Fármacos inotrópicos
y vasoactivos
JOAN BALCELLS
Servicio de Cuidados Intensivos Pediátricos. Hospital Materno-Infantil Vall d’Hebron. Barcelona. España.
[email protected]
Àxel Oliveres
Puntos clave
El tratamiento del Desde el punto de vista El interés del empleo de El levosimendán ha
fracaso circulatorio clínico no se ha la vasopresina en el demostrado ser útil
puede dividirse en: conseguido evidenciar shock séptico es debido a para mejorar la
optimización de la precarga ningún beneficio del empleo que, en esta situación, sus hemodinámica, los síntomas
cardíaca y soporte de dopamina a dosis bajas concentraciones plasmáticas y la supervivencia tanto de
farmacológico de la (≤ 5 µg/kg/min) como están disminuidas y además pacientes afectados de bajo
circulación. Debe procederse profilaxis o tratamiento de la existe una hipersensibilidad a gasto cardíaco de cualquier
de forma secuencial y disfunción renal. sus efectos presores. etiología como de pacientes
corregir primero la precarga afectados de infarto
cardíaca para considerar La milrinona es útil en miocárdico agudo con clínica
después el empleo de pacientes pediátricos de insuficiencia cardíaca.
fármacos de acción sometidos a cirugía cardíaca
cardiovascular. como profilaxis del síndrome
de bajo gasto cardíaco
postoperatorio.
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La obtención y el transporte de oxígeno a los tejidos es una fundamentalmente inotrópico especialmente indicado en si-
de las funciones vitales de nuestro organismo. Los principales tuaciones que cursen con disfunción sistólica aislada. La adre-
encargados de dicha función son los sistemas respiratorio, nalina encuentra su aplicación principal en la reanimación car-
cardiovascular y hematopoyético (serie roja) (tabla 1). La dis- diopulmonar, tanto en niños como en adultos. En niños, sin
función del sistema cardiovascular, por su papel central en el embargo, con frecuencia se emplea como inótropo de segunda
transporte de oxígeno, con frecuencia implica una situación línea cuando la respuesta a la dopamina o la dobutamina se
de riesgo vital, bien sea potencial o inminente. El enfoque te- considera insuficiente. La isoprenalina, por su acción especial-
rapéutico de la disfunción del sistema cardiovascular debe in- mente cronótropa, queda limitada al tratamiento farmacológi-
cluir la valoración de la función respiratoria, el contenido de co de la bradicardia que cursa con deterioro hemodinámico. La
hemoglobina de la sangre y el análisis de qué aspectos de la dopexamina es un nuevo simpaticomimético diseñado como
función cardiocirculatoria deben modificarse. El tratamiento inodilatador (inotrópico y vasodilatador), pero que ha desper-
específico del fracaso circulatorio puede dividirse en 2 aparta- tado más interés como fármaco potencialmente capaz de mejo-
dos: optimización de la precarga cardíaca y soporte farmaco- rar la perfusión esplácnica en pacientes adultos sometidos a ci-
lógico de la circulación. Desde un punto de vista racional, de- rugía de alto riesgo o en pacientes críticos2. En los primeros,
be procederse de forma secuencial y corregir primero la parece tener un efecto positivo sobre la perfusión esplácnica
precarga cardíaca para considerar después el empleo de fár- y/o renal, pero no existen datos concluyentes para establecer
macos de acción cardiovascular; ahora bien, en múltiples oca- recomendaciones para su uso clínico. En los segundos no se ha
siones la gravedad del cuadro clínico obliga a intervenir si- demostrado que la dopexamina tenga ningún efecto positivo
multáneamente sobre la precarga y sobre los otros sobre la perfusión esplácnica o renal. La experiencia en niños
determinantes de la función cardiocirculatoria. Sin embargo, es escasa, sin estar establecidas sus indicaciones clínicas en pa-
el empleo de fármacos inotrópicos o vasoactivos sin atender cientes pediátricos3-5.
al estado de la volemia puede llevar no sólo al fracaso tera-
péutico, sino generar iatrogenia potencialmente fatal. El aba- Inhibidores de la fosfodiesterasa III
nico de fármacos de acción cardiovascular es amplísimo, y es-
ta revisión se limitará a aquellos de uso intravenoso con En los últimos años, varios inhibidores de la isoenzima III de la
indicación en cuadros agudos. fosfodiesterasa (amrinona, milrinona, enoximona) se han incor-
porado al tratamiento del síndrome de bajo gasto cardíaco. Su
acción está mediada por la inhibición de la degradación del ade-
Simpaticomiméticos nosinmonofosfato cíclico intracelular. Sólo la milrinona ha con-
Los fármacos simpaticomiméticos de acción cardiovascular se
agrupan desde el punto de vista químico en: a) catecolaminas Tabla 2. Farmacodinámica de los simpaticomiméticos
endógenas, como la dopamina, la adrenalina y la noradrenalina;
b) catecolaminas sintéticas, como la isoprenalina y la dobuta-
Fármaco Mecanismo ∆ dp/dt FC VC VD
mina, y c) simpaticomiméticos no catecolamínicos, como la do-
pexamina. El tipo de receptor sobre el que actúan y el efecto Dopamina DA1,β1,α1,α2 +++ + ++++ –
farmacológico predominante quedan reflejados en la tabla 2. El
rango de dosis queda recogido en la tabla 3. La dopamina es Dobutamina β1, β2 +++ ++ – +
probablemente el inótropo más empleado. Aunque desde el Dopexamina β2, DA1 ++ + – ++
punto de vista farmacológico se distinguen distintas acciones
Adrenalina β1, β2, α1 +++ ++ +++ –
según la dosificación empleada, desde el punto de vista clínico
no se ha conseguido evidenciar ningún beneficio del empleo de Noradrenalina β1, α1 + + ++++ –
dopamina a dosis bajas (≤ 5 µg/kg/min) como profilaxis o tra- Isoproterenol β1, β2 + +++ – ++
tamiento de la disfunción renal1. La dobutamina es un fármaco
∆ dp/dt: contractilidad miocárdica; FC: frecuencia cardíaca; VC: efecto
vasoconstrictor; VD: efecto vasodilatador.
Tabla 1. Determinantes del transporte de oxígeno
Tabla 3. Dosificación de los simpaticomiméticos
Contenido arterial de oxígeno
Función respiratoria Fármaco Dosis
Hemoglobina
Dopamina 2,5-20 µg/kg/min
Gasto cardíaco
Precarga Dobutamina 5-30 µg/kg/min
Contractilidad
Dopexamina 0,5-6 µg/kg/min
Poscarga
Frecuencia cardíaca Adrenalina 0,05-2 µg/kg/min
Presión de perfusión tisular Noradrenalina 0,05-2 µg/kg/min
Presión arterial
Isoproterenol 0,05-1 µg/kg/min
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solidado su posición, dado que, con efectos farmacológicos simi- tuación, sus concentraciones plasmáticas están disminuidas y
lares, es compatible con más fármacos en el punto de inyección y además existe una hipersensibilidad a sus efectos presores10.
presenta menor incidencia de efectos adversos. Sus efectos he- Así, en el shock séptico refractario a expansión de la volemia y
modinámicos consisten en un aumento del gasto cardíaco, re- catecolaminas, la vasopresina puede potenciar la vasoconstric-
ducción de las resistencias vasculares sistémicas y pulmonares, ción por una vía de activación celular alternativa. La terlipresi-
así como reducción de las presiones de llenado ventricular. na es un análogo sintético no selectivo de la vasopresina con
También se le han atribuido propiedades beneficiosas respecto a una afinidad por los receptores V1 algo superior a la de la vaso-
la relajación ventricular (efecto lusotrópico). Recientemente se presina. Su vida media es de unas 6 h, lo que permite su admi-
ha validado su uso en pacientes pediátricos sometidos a cirugía nistración en bolo. Hasta ahora, los datos que existen sobre el
cardíaca como profilaxis del síndrome de bajo gasto cardíaco empleo de vasopresina o sus análogos en el shock séptico de-
postoperatorio empleada a dosis de 0,75 µg/kg/min6. ben considerarse preliminares pero esperanzadores. La terlipre-
sina se ha ensayado a dosis de 0,02 mg/kg en pacientes pediá-
Prostaglandinas tricos con shock séptico, con resultados positivos desde el
punto de vista de respuesta cardiovascular11.
La prostaglandina E1 es un fármaco imprescindible en el ma-
nejo de recién nacido afectado de cardiopatía congénita. Su Sensibilizadores al calcio
empleo (a dosis de 10 a 100 ng/kg/min) para mantener el con-
ducto arterioso permeable es crucial para la estabilización preo- El levosimendán es un nuevo fármaco que pertenece a la fami-
peratoria de los niños afectados de cardiopatías en las que la lia de los sensibilizadores al calcio. Su actividad inótropa posi-
circulación sistémica o la pulmonar son dependientes de la per- tiva está mediada por un cambio conformacional de la troponi-
meabilidad del ductus. El epoprostenol en infusión continua y na C que la hace más sensible a los cambios en la
sus análogos (iloprost inhalado) son fármacos de referencia en concentración intracelular de calcio (tabla 5). De este modo,
el tratamiento de la hipertensión pulmonar primaria. Ambos dado que no incrementa la concentración intracelular de calcio,
fármacos han demostrado su eficacia en ensayos clínicos7-9 y sino la sensibilidad de la troponina C a él, es capaz de inducir
son de elección en el tratamiento de la hipertensión pulmonar un incremento de la contractilidad miocárdica sin aumentar el
primaria que no responde a los tests de vasodilatación. consumo miocárdico de oxígeno. No interfiere, sin embargo,
con la función diastólica, ya que la afinidad del levosimendán
Agonistas de la vasopresina por la troponina C es dependiente de las concentraciones de
calcio intracelular, las cuales diminuyen durante la diástole. El
La vasopresina (hormona antidiurética) es un nonapéptido levosimendán es además vasodilatador por su efecto sobre los
producido en el hipotálamo y secretado a la circulación sisté- canales K+ dependientes de la ATPasa. El efecto neto es un in-
mica desde la neurohipófisis. La vida media plasmática es de cremento del volumen del latido y del índice cardíaco sin in-
5-15 min. Sus principales acciones fisiológicas son la retención cremento del consumo miocárdico de oxígeno ni interferencia
de agua en el riñón y la contracción del músculo liso vascular. con la función diastólica12. La vida media de levosimendán es
Cada una de estas acciones se realiza a través de la activación de 1 h, pero se metaboliza a un compuesto activo (OR-1896)
de receptores específicos (tabla 4): los receptores V1 están loca- que tiene una vida media de 70-80 h y posee la misma activi-
lizados en el músculo liso vascular y los receptores V2 se en- dad que el levosimendán. Así, cabe esperar un efecto prolonga-
cuentran en la superficie basolateral de las células del túbulo do del fármaco una vez terminada su infusión13. El levosimen-
contorneado distal y túbulo colector. El interés del empleo de dán ha demostrado ser útil para mejorar la hemodinámica, los
la vasopresina en el shock séptico es debido a que, en esta si- síntomas y la supervivencia tanto de pacientes afectados de ba-
jo gasto cardíaco de cualquier etiología14 como de pacientes
afectados de infarto miocárdico agudo con clínica de insufi-
Tabla 4. Receptores de la vasopresina ciencia cardíaca15. El rango de dosis empleado en pacientes
Receptores Localización y función
Tabla 5. Sensibilizadores al calcio: acciones del levosimendán
Receptores V1 Localizados en el músculo liso vascular
Movilización del Ca++ intracelular Estabiliza el cambio conformacional de la troponina C
Vasoconstricción unida al calcio
Receptores V2 Localizados en el túbulo contorneado Acción dependiente de la concentración de calcio
distal y túbulo colector
Actúa durante la sístole ventricular
Reclutamiento de acuaporina 2
Reabsorción de agua No incrementa el calcio intracelular
Receptores V3 Localizados en la adenohipófisis No hay sobrecarga celular de calcio durante la diástole
e islotes pancreáticos
Apertura de canales de potasio dependientes de la
Generación de NO y GMPc adenosintrifosfato
Molulación de la secreción de ACTH
Vasodilatación
Ca++: calcio; NO: óxido nítrico; GMPc: guanosinmonofosfato clíclico; ACTH:
corticotropina. Ca++: calcio. K+: potasio. ATP: adenosin-monofosfato.
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adultos oscila entre dosis de carga de 6-24 µg/kg e infusiones 5. Kawczynki P, Piotrowski A. Circulatory and diuretic effects of dopexamine infusion
in low-birth-weight infants with respiratory failure. Intensive Care Med.
de 0,1-0,4 µg/kg/min. En pediatría existen escasos datos que 1996;22:65-70.
indican que el perfil farmacocinético en niños es similar al de 6. ••
■ Hoffman TM, Wernovsky G, Atz AM, Kulik TJ, Nelson DP, Chang AC, et al.
Efficacy and safety of milrinone in preventing low cardiac output syndrome in in-
los adultos, pero es posible que sea más apropiado ajustar la fants and children after corrective surgery for congenital heart disease. Circulation.
dosificación en niños en relación con la superficie corporal en 2003;107:996-1002.
7. •
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lugar del peso16. parison of continuous intravenous epoprostenol (protacyclin) with conventional the-
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Study Group. N Engl J Med. 1996;334:296-302.
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9. •
■ Olschewski H, Simonneau G, Galie N, Higenbottam T, Naeije R, Rubin LF, et al.
Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. N Engl J Med. 2002;347:322-9.
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11. Rodríguez-Núñez A, Fernández-Sanmartín M, Martinón-Torres F, González-Alon-
so N, Martinón-Sánchez JM. Terlipressin for catecholamine-resistant septic shock in
children. Intensive Care Med. 2004;30:477-80.
• Importante •• Muy importante
■
12. Slawsky MT, Colucci WS, Gottlieb SS, Greenberg BH, Haeusslein E, Hare J, et al.
Acute hemodynamic and clinical effects of levosimendan in patients with severe he-
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nous levosimendan. Circulation. 2003;107:81-6.
1. •• Marik PE. Low-dose dopamine: a systematic review. Intensive Care Med. 14. •
■ Follath F, Cleland JGF, Just H, Papp JGY, Scholz H, Peuhkurinen K, et al. Effi-
■ 2002;28:877-83. cacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe
low-output heart failure (the LIDO study): a randomised double-blind trial. Lancet.
■
2. Renton MC, Snowden CP. Dopexamine and its role in the protection of hepatos-
placnich-renal perfusion in high-risk surgical and critically ill patients. Br J Anaesth. 2002;360:196-202.
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15. Moiseyev VS, Poder P, Andrejevs N, Ruda MY, Golikov AP, Lazebnik LB, et al. Sa-
fety and efficacy of a novel calcium sensitizer, levosimendan, in patients with left
■3. Booker PD, Pozzi M. A placebo-controlled study of the effects of dopexamine on
gastric mucosal perfusion in infants undergoing hypothermic cardiopulmonary by- ventricular failure due to an acute myocardial infarction. Eur Heart J. 2002;23:1422-
pass. Br J Anaesth. 2000;84:23-7. 32.
4. Habre W, Beghetti M, Roduit C, Girardin E, Vallotton M, Friedli B, et al. Hae- 16. Turanlahti M, Boldt T, Palkama T, Antila S, Lehtonen L, Pesonen E. Pharmacoki-
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esth Intens Care. 1996;24:435-9. Crit Care Med. 2004;5:457-62.
Bibliografía recomendada
Marik PE. Low-dose dopamine: a systematic review. Intensive Care Med. Mutlu GM, Factor P. Role of vasopressin in the management of septic
2002;28:877-83. shock. Intensive Care Med. 2004;30:1276-91.
El autor realiza una revisión sistemática de la evidencia Amplia revisión de la fisiología de la vasopresina, de la
existente en relación con el empleo de dopamina a dosis bajas fisiopatología del shock séptico en relación con la vasopresina, de
como prevención y/o tratamiento de la disfunción renal aguda. la evidencia clínica de su utilidad en dicha situación y de las
Sus conclusiones son relevantes para la práctica clínica dada la posibles precauciones o contraindicaciones para su empleo.
gran difusión que dicha indicación ha tenido y aún tiene en
algunas unidades de críticos.
Follath F, Cleland JGF, Just H, Papp JGY, Scholz H, Peuhkurinen K, et al.
Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with
Hoffman TM, Wernovsky G, Atz AM, Kulik TJ, Nelson DP, Chang AC, et dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study): a
al. Efficacy and safety of milrinone in preventing low cardiac output randomised double-blind trial. Lancet. 2002;360:196-202.
syndrome in infants and children after corrective surgery for congenital Ensayo clínico en pacientes adultos que compara el empleo de
heart disease. Circulation. 2003;107:996-1002.
levosimendán frente a dobutamina en el tratamiento del
Éste es uno de los escasos ensayos clínicos que existen sobre el uso síndrome de bajo gasto cardíaco. Incluye a 203 pacientes y
de fármacos vasoactivos en pacientes pediátricos. Se estudia el demuestra que las ventajas teóricas del levosimendán tienen su
empleo de milrinona de forma profiláctica en 238 niños traducción en la aplicación clínica de dicho fármaco.
sometidos a cirugía cardíaca y se demuestra su utilidad en la
prevención del síndrome de bajo gasto cardíaco postoperatorio.
49 An Pediatr Contin. 2005;3(4):244-7 247
