Nuevas Cefalosporinas e

Inhibidores de BL para Bacilos

Gram negativos MR-XDR

Dr. Roberto Olivares C.

Sección Infectología-Departamento de Medicina
Hospital Clínico de la Universidad de Chile
Profesor Asistente
Facultad de Medicina
Universidad de Chile
 Temas a tratar
 Introducción
 El problema de la Resistencia AM
 Ceftolozano/Tazobactam
 Aspectos farmacológicos
 Estudios de actividad y espectro
microbiológico  Ceftazidima/Avibactam

 Estudios Clínicos  Cefiderocol: ¿El Futuro?

 Cefto/Tazo y Cefta/Avi “In the real
world” (Experiencia clínica
acumulada)

 Rol de Ceftolozano/Tazobactam y
Ceftazidima/Avibactam
 Conclusiones (más preguntas que
respuestas)
 Introducción
 La Resistencia antimicrobiana es  En la última década, la incidencia de
un problema global que no solo infecciones severas debido a bacilos
amenaza la salud pública Gram (-)s R se ha incrementado,
constituyendo una seria amenaza a la
salud pública
 Amenaza también el desarrollo
económico y la seguridad
 Respuesta de entidades de salud
pública, comunidad científica e industria
 Globalmente la resistencia AM farmacéutica
tiene el potencial de causar 10
millones de muertes para el 2050
 Bad bugs no drugs
 El banco mundial estima un
incremento de hasta un billón de  Iniciativa 10 x 20 (IDSA)
dólares en costos de atención
médica para el 2050  Combating Antibiotic-Resistant Bacteria
(gobierno de USA, administración
Obama)

Van Duin [Link] Infect Dis 2016; 63 (2): 234-241

Cerceo E. Microbial Drug Resist 2016
El problema de la resistencia
bacteriana
 Después de décadas de exposición a AM, patógenos MDR han emergido, con R
a 3 o más clases de AB

 Peor aun, son los BGN XDR, R a todos, excepto a uno o dos clases de AB
(PSAE, ACAN, KPC, Enterobacter)

 En relación al significativo aumento en los últimos 10 años de unas β-lactamasas

conocidas como carbapenemasas

 Esto ha forzado a utilizar antiguos AB como el Colistín (de eficacia discutible),

dada la ausencia de nuevos AM

 Se ha traducido además en un incremento a nivel mundial de las tasas de

infecciones asociadas a BGN XDR

 Gracias a una rápida diseminación de estas bacterias (sobre todo de las EB)

Lenhard J. Int J Antimicrob Agents 2016

Tzouvelekis L. S. Clin Microbiol Infect 2014
Shio-Shin J. Future Microbiol 2015
El problema de la Resistencia
bacteriana

 El incremento de la prevalencia de las BLEE ha incrementado el

uso y la dependencia en los carbapenémicos

 Esto ha llevado a la emergencia de bacterias R a los

carbapenémicos

 Ya sea por la producción de carbapenemasas o por la

combinación de múltiples mecanismos de R (eflujo,
impermeabilidad, otras β-lactamasas)

 Lo que hace urgente el desarrollo de nuevos antimicrobianos

para combatir estas súper bacterias

Shirle M. Drugs 2018; 78:675-692

Nuevos β-lactámicos y viejos inhibidores vs
nuevos inhibidores y viejos β-lactámicos

 Ceftolozano/Tazobactam  Ceftaroline-Avibactam

 Ceftazidima/Avibactam  Aztreonam/Avibactam

 Imipenem/Relebactam  Cefepime/Zidebactam

 Meropenem/Vaborbactam  Cefiderocol

Wright H. Clin Microbiol and Infect 2017; 23: 704-712

Ceftolozano/Tazobactam

Zerbaxa
Ceftolozano/Tazobactam (Zerbaxa)
 Ceftolozano, nueva cefalosporina de 3ª generación anti-
pseudomónica, similar a la ceftazidima

 Desarrollada en conjunto a Tazobactam (inhibidor de β-

lactamasas β-lactámico)

 Oximino-cefalosporina, con actividad zwiteriónica (como el

cefepime)

 Actúa a nivel de las PBP, inhibiendo la síntesis de la pared

celular
Ceftolozano/tazobactam
Ceftazidima vs Ceftolozano

Tazobactam

Zhanel G. Drugs 2014; 74:

31-35
Ceftolozano ventajas comparativas

Zhanel G. Drugs 2014; 74: 31-35

Cefto/Tazo Características y Espectro
de acción
 Ceftolozano es una cefalosporina de 3ª generación antipseudomónica:

• Estable frente a β-lactamasas Amp-C

• No se ve afectada por combinaciones de alteraciones de porinas y up-
regulations bombas de eflujo ni modificaciones del sitio blanco
• Activo frente a la mayoría de las BLEE
• No es activo frente a bacterias productoras de carbapenemasas
• Potente actividad frente a Pseudomonas (PBP1b, PBP 3), 2 a 8
veces más potente que cefepime y ceftazidima
• Excelente penetración a nivel pulmonar (epitelial lining fluid)

 Tazobactam: Extiende el espectro frente a bacterias productoras de

BLEE y algunos anaerobios

 Gram (+)s: Activo frente a Streptococcus, pero menos activo frente a

Staphylococcus y Enterococcus
Hong M Infection and Drug Resistance
2013; 6: 215-223
Zhanel G. Drugs 2014; 74: 31-35
 ¿Qué hace diferente a Cefto/Tazo?
Su actividad sobre Pseudomonas

Mecanismos de Pérdida Enzima Bomba de Bomba de

resistencia de OprD β-lactamasa eflujo eflujo
OprD AmpC MexXY MexAB
Ceftolozano + + + +
Meropenem +/- + - +/-

Tabla adaptada de Castanheira M y cols. 2014

Cefto/Tazo aspectos PK/PD
 Dosis 1.5 gr c/8 hrs EV (IAA e ITU), 3 gr c/8 hrs EV (NAVM)

 Vida media 2.3 hrs

 Unión a proteínas de ceftolozano 20%

 Eliminación renal principalmente (> 92%)

 Requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal (Clcr < 50

ml/min): 30-50 dosis de 500/250 c/8 hrs, 15-29 dosis de
250/125 c/8 hrs EV

Zhanel G. Drugs 2014; 74: 31-35

Concia E. Italian Journal of Medicine 2016; 10:255-271
Estudios de
actividad
microbiológica
 Evaluación de actividad in vitro de C/T vs comparadores frente a aislados de
Pseudomonas y Enterobacterias (IAAS)

 2415 cepas de Gram (-), (537 P. aeruginosa, 1878 cepas de

Enterobacterias), 12 hospitales, 4 países de LA (Chile incluido)

 C/T y meropenem fueron los compuestos más activos frente a las

Enterobacterias (S de 84.2% y 92.6% respectivamente)

 E. coli BLEE C/T S 93.3%, Klebsiella BLEE S de 56%

 C/T fue el β-lactámico más potente testeado frente a Pseudomonas (S

86,8%)

 Potencia frente a Pseudomonas: 2 veces más potente que meropenem, 8v

cefepime y ceftazidima, 16v piperacilina/tazobactam

Pfaller M. Braz J infect Dis 2017; 21(6):627-637

Alatoom A Int Journal Infect Dis
2017; 62: 39-43
 In vitro Activity of
Ceftolozane/Tazobactam (C/T) Against
Enterobacteriaceae and Pseudomonas
aeruginosa Circulating in Chile

 Estudio que evalúa actividad de Cefto/Tazo en Enterobacterias y

Pseudomonas en 4 centros de Santiago Chile

 434 aislamientos de Enterobacterias (347 E. coli, 66 Klebsiella, 21

Enterobacter) y 57 Pseudomonas

 Susceptibilidad determinada por microdilución en caldo

 Enterobacterias 92% S para E. coli, 91% Enterobacter y 70% para

Klebsiella, 58% en EB R a carbapenémicos

 Para Pseudomonas, S 81% (69% S para las R a carbapenémicos), pero las

con Carba-NP (-)s la S fue de 83% (20/24)

 Conclusión: C/T fue altamente activo frente a EB y Pseudomonas y mantuvo

actividad frente a un número importante de cepas R a carbapenémicos

Con permiso de Munita JM et al

En proceso de publicación
Estudios clínicos de aprobación
ASPECT

 ASPECT-IIAc

 ASPECT-ITUc

 ASPECT-NP
Estudios ASPECT
 Estudios fase 3, MC, DC, R, de NO inferioridad

 ASPECT-IIAc: Compara Cefto/Tazo-MTZ con meropenem

• Cura Clínica: 94.2% Cefto/Tazo 94.7% meropenem

 ASPECT-ITUc: Compara Cefto/Tazo vs levofloxacino

• Cura Clínica: 95.9% Cefto/Tazo 93.2% levofloxacino

 ASPECT-NP: Compara Cefto/Tazo (3 gr c/8 hrs EV) con meropenem

• Cura Clínica: 63.8% Cefto/Tazo 64.7% meropenem

 En todos Cefto/Tazo resultó NO inferior al comparador

Solomkin J. Clin Infect Dis 2015; 60: 1462-1471

Wagenlehner F. Lancet 2015
Ceftolozano/Tazobactam
en el mundo real
 Estudio MC, retrospectivo, 12 hospitales USA

 Infección por Pseudomonas R a carbapenémicos en 35 pacientes

 Neumonía fue el diagnóstico más común (18 casos) y 6 tuvieron

bacteriemia secundaria

 Susceptibilidad a colistín 87% y a aminoglicósidos 88%

 Test de susceptibilidad para Cefto/Tazo se hizo en 30 pacientes,

87% full sensible, 2 intermedio y 2 cepas R

Munita M. Clin Infect Dis 2017

 Como fue prescrito: 27 (77%) recibieron monoterapia

 Dosificación: 20 pacientes con ClCr > 50, 11 recibieron la dosis

estándar y 9 recibieron 3 gr c/8 hrs EV

 Pacientes en HD intermitente o continua recibieron dosis entre

0.375 a 1.5 gr c/8 hrs EV

 Éxito terapéutico se obtuvo en 26 (74%) de 35 pacientes

 Seguimiento de cultivos se hizo en 25 casos y ninguno tuvo fracaso

microbiológico

Munita M. Clin Infect Dis 2017

 Estudio prospectivo, descriptivo, observacional, 1 centro
 58 pacientes tratados con Cefto/Tazo

 35 (60.3%) Neumonía, ITU (17%), Bacteriemia 5%

 21(36.2%) monoterapia, 37 (68%) terapia combinada
 96.6% de la Pseudomonas eran MR, 86.2% XDR

 Cura clínica obtenida en 37 pacientes (63.8%)

 Desarrollo de R en 8 casos (13%)

Díaz-Cañestro M. Eur J Clin Microbiol & Infect Dis 2018

 Estudio retrospectivo, 20 hospitales (USA)
 Tratamiento con Cefto/Tazo para infecciones por Pseudomonas MR

 205 pacientes, 59% con neumonía, 89,9% de los aislamientos S a

Cefto/Tazo
 Cefto/Tazo iniciado tardíamente (9 días desde la llegada del cultivo)
 Mortalidad, 39 pacientes (19%)

 Éxito clínico y cura microbiológica, 73.7 y 70.7% respectivamente

 Conclusión: Cefto/Tazo es efectivo en el tratamiento de Pseudomonas
MDR, particularmente cuando es iniciado dentro de los 4 días después
del inicio de la infección (disminuye mortalidad)

Gallager J et al Open Forum Infec Dis2018

Rol de Ceftolozano/Tazobactam

 Sitio de infección: Infección intra-abdominal e ITU complicadas

(neumonía futura indicación)
 Por agentes: Bacilos Gram (-)s, especialmente los MR
(Enterobacterias BLEE, AmpC y Pseudomonas MR)

 Alternativa para evitar y/o preservar el uso de carbapenémicos y de

colistín
 Prevenir la selección de Enterobacterias R a carbapenémicos

 Ventaja potencial, menor impacto en la flora intestinal y por ende

reducción en los casos de diarrea por CD
 Especial ventaja por su > potencia en infecciones severas por
Pseudomonas, especialmente las MDR

Gentile I Expert Review Anti-Infective Therapy 2016

Montravers P. Curr Opin Infect Dis 2018, 31:587-593
Ceftazidima/Avibactam

Zavicefta
(Avycaz)
 Ceftazidima/Avibactam
 Ceftazidima: Cefalosporina de tercera generación con actividad
contra Pseudomonas aeruginosa

 Problema: Desarrollo de R

 Avibactam: Primer inhibidor de β-lactamasas No β-lactámico

desarrollado (patentado 2011)

 Es activo in vitro contra las β-lactamasas Ambler clase A (incluidas

las BLEE y las KPC), C y algunas de la clase D (OXA-48, OXA 24,
OXA-10)

 No es activo frente a las BL Ambler clase B (metalo-B-Lactamasas)

Zhanel G. Drugs 2013; 73:159-177

 Cefta/Avi estructura química y mecanismo de
acción
 Avibactam forma un enlace covalente con la β-
lactamasa

 Esto ocurre a través de una proceso de

acilación reversible

 Es capaz de unirse e inhibir a algunas PBPs

(actividad anti bacteriana)

Tuon F. Infection 2017

Ventajas del Avibactam
 Larga vida media

 Inhibición reversible, lo que permite inhibir a una mayor cantidad de β-

lactamasas

 Pequeño peso y tamaño molecular que le permite interactuar con

importantes residuos catalíticos de las β-lactamasas

 Bajo potencial de inducción de R (por no ser un β–lactámico)

 Ser un inhibidor mucho más potente que los tradicionales

 Recupera y amplía el espectro del β-lactámico protegiéndolo de una

serie de serin β-lactamasas

Zhanel G. Drugs 2013; 73:159-177

Tuon F. Infection 2017
Cefta/Avi aspectos PK/PD
 Dosis de 2.5 grs (2 de Cefta-500 de Avi, relación 4:1) c/( hrs EV
 Unión a proteínas Cefta 17%, 80-90% eliminación renal, vida
media 1.8 hrs

 No afecta la PK de Avibactam
 Avibactam 8% de unión a proteínas, eliminación renal > al 90%,
vida media 2.3 hrs

 Dosis debe ajustar en falla renal (ClCr < 50 ml/min)

 PD: El mejor predictor de actividad antimicrobiana es el % del
intervalo de dosis en que la concentración de la droga libre está
sobre la CIM (50%fT>CIM)

Zhanel G. Drugs 2013; 73:159-177

Tuon F. Infection 2017
Estudios de
actividad
microbiológica
 176 centros en 39 países

 Evaluación de actividad de Cefta/Avi en 34062 aislamientos

de EB (IIA, ITU, PYTB, TR y bacteriemias)

 99.5% de las EB resultan S a Cefta/Avi (CIM <8 ug/ml)

 Para EB con BLEE o AmpC (+) la actividad alcanzó el 99.9%

y 100% respectivamente

Karlowsky J. Antimicrob Agents

Chemother 2016; 60(5)
 Determinar actividad in vitro de Cefta/Avi y comparadores para
varios subsets de organismos R seleccionados de 36380 y
7868 aislamientos de Enterobacterias y Pseudomonas
aeruginosa respectivamente
 Se determinó susceptibilidad por método de microdilución en
caldo (94 centros)

 Cefta/Avi inhibió al 99.9% de todas las Enterobacterias

 Actividad frene a las MDR (n=2953) fue de 99.2% y frente a las
R a Carbapenémicos 97.8% S

 Frente a Pseudomonas 97.1% S, MDR 86.5% S

 Inhibió al 71% de las cepas R a mero/pip-tazo/ceftazidima

Sader H. Antimicrob J of Chemotherapy 2017; 61

Estudios Clínicos de Aprobación
(Estudios RE)
 Estudios fase 3, DC, MC, R, de No inferioridad

 RECLAIM 1,2 y 3 (IIAc) Cefta/Avi-MTZ vs Meropenem

• Cura Clínica: 91.7% Cefta/Avi 92.5% Meropenem

 RECAPTURE 1 y 2 (ITUc) Cefta/Avi vs Doripenem

• Resolución de síntomas: 84.5% Cefta/Avi 86.3% Doripenem

 REPRISE (ITUc e IIAC) Cefta/Avi vs Mejor alternativa disponible

(carbapenémicos, colistín, tigeciclina) con EB y Pseudomonas R a
ceftazidima
• La proporción de pacientes con cura clínica al TOC fue 91% Cefta/Avi vs
91% MOD

 REPROVE (NIH, NAVM) Cefta/Avi vs Meropenem

• Curación población CE: 77% Cefta/Avi 78% Meropenem

Mazuski J. Clin Infect Dis 2016;62(11): 1380-9

Wagenlehner F. Clin Infect Dis 2016; 63(6):754-62
Carmeli Y. Lancet Infect Dis 2016; 16: 661-73
Torres A. Lancet Infect Dis 2018; 18: 285-95
Ceftazidima/Avibactam
en el mundo real
 Estudio retrospectivo, un centro, pacientes que recibieron
Cefta/Avi abril 2015 a febrero 2016
 Éxito clínico: Sobrevida y ausencia de recurrencia a los 30 días
desde el inicio de la infección

 37 pacientes, foco más frecuente Neumonía (12 pacientes)

 Klebsiella R a carbapenémicos fue el agente más frecuente
(84%)
 70% Cefta/Avi se administró asociado

 Éxito clínico 59%, sobrevida a los 30 días fue de 76% (28/37)

 Falla microbiológica 27% (10/37) y desarrollo de R 30% (3/10)

Shields R. Clin Infect Dis 2016; 63(12): 1615-18

 Trabajo retrospectivo, un centro, 77 pacientes tratados con
Cefta/Avi para infecciones por EB R a carbapenémicos
 Klebsiella predominó en un 78%

 Sobrevida a los 30 y 90 días fueron 81% y &9%

respectivamente
 Éxito clínico global 55%, Neumonía 36% ITU 88% Bacteriemia
75%

 Análisis multivariado muestra que la neumonía y terapia de

reemplazo renal se asocian con falla clínica
 Falla microbiológica 32%, desarrollo de R 10% (KPC-3)

Shields R. Antimicrob Agents Chemother 2018; 62(5)

 Datos obtenidos de un estudio observacional, prospectivo, MC
llamado CRACKLE
 Se analizó eficacia, seguridad y riesgo-beneficio por ITT a los
30 días

 38 pacientes recibieron Cefta/Avi vs 99 Colistín (mayoría de

tratamientos combinados)
 Neumonía y bacteriemia fueron las infecciones más comunes

 Mortalidad a los 30 días 9% Cefta/Avi vs 32% Colistín

 Probabilidad de mejor outcome a los 30 días para Cefta/Avi
64%

Van Duin D. Clin Infect Dis 2018; 66(2):163-71

Clin Infect Dis. 2019
Efficacy of Ceftazidime-Avibactam Salvage
Therapy in Patients With Infections Caused
by Klebsiella pneumoniae Carbapenemase-
producing K. pneumoniae.

 Estudio retrospectivo, 138 pacientes con infecciones por

Klebsiella KPC (+)
 Se evaluó características, outcomes y finalmente mortalidad

 Pacientes recibieron terapias por 7 días promedio antes del

inicio de Cefta/Avi
 78.9% recibieron terapia asociada

 Mortalidad a 30 días 34% (47/138)

 Análisis multivariado muestra que Cefta/Avi fue el único
factor predictor de sobrevida

Tumbarello M, Clin Infect Dis 2019, 18;68(3):355-364

Rol de Ceftazidima/Avibactam

 Sitio de Infección: IIAc, ITUc, Neumonía (NAH, NAVM)

 EMA aprobó la indicación de Cefta/Avi para infecciones sin

opciones terapéuticas en adultos

 Por agentes: Infecciones por bacilos Gram (-)s MR,

especialmente Enterobacterias (Klebsiella), BLEE (+) y KPC (+),
AmpC y algunas D y Pseudomonas aeruginosa MDR (sin
metalo-β-lactamasas)

 Como potencial esquema ahorrador de carbapenémicos y de

colistín (menor presión selectiva para R y menos efectos
adversos)
Cefiderocol

国内研究動向まとめ
 Cefiderocol una nueva
cefalosporina ciderófora
 Es el primer AB sideróforo que alcanza un
nivel avanzado de desarrollo

 Posee una molécula catecol asociada a la

molécula de cefalosporina, la que quela
Fe

 Complejo es activamente transportado a

través de la membrana externa al espacio
periplásmico

 Posee una estabilidad estructural frente a CABALLO DE TROYA

todas las B-lactamasas (¡¡Incluyendo las
metalo-B-lactamasas!!)

Zhanel G. Drugs 2019

Portsmouth S. Lancet Infect Dis 2018
Cefiderocol estructura química

Zhanel G. Drugs 2019

Cefiderocol espectro de acción

Portsmouth et al 2018 (Shionogi)

Cefiderocol: Mecanismo de acción

Zhanel G. Drugs 2019

 Cefiderocol experiencia clínica
 Estudio fase 2, multicéntrico, doble ciego, de no inferioridad
 Cefiderocol 2 gr c/8 hrs vs imipenem 1 gr c/8 hrs EV por 7 a
14 días en ITUc

Portsmouth S. Lancet Infect Dis 2018

 Más preguntas que respuestas
 ¿Cómo el clínico debería ser dirigido en su decisión terapéutica?
¿Deberían las combinaciones BL-IBL reemplazar AM tradicionales como
colistín-AMK-tigeciclina-fosfomicina?

 ¿Cómo el clínico debería elegir entre Cefto/Tazo o Cefta/Avi u otro BL-IBL?

 ¿Tienen un espacio para uso de inicio empírico, sobre todo en pacientes

graves con sospecha de infección por agentes MDR?

 ¿Estas nuevas combinaciones de BL-IBL requieren indicarse en forma

asociada? ¿Requieren optimización PK/PD?

 ¿Cuan frecuente es el desarrollo de R por parte de las Enterobacterias y los

no fermentadores a este tipo de AM?

 ¿Podría predecirse cuánto tiempo estas combinaciones sobrevivirán?

Karaiskos I. Exp Op DrugMetabol & Toxicology 2019

 Conclusiones
 El incremento en la prevalencia de bacilos Gram (-)s MDR (EB, PSA y
ACAN) en la última década constituye una seria amenaza a la salud pública
mundial

 Sumado al hecho de la escasez de nuevas moléculas AM

 Ceftolozano/Tazobactam y Ceftazidima/Avibactam son dos nuevos AB que

junto a otras nuevas futuras moléculas intentan dar respuesta a este
problema

 Más y mejor evidencia será necesaria para definir el o los roles de estos
nuevos AB en la práctica clínica

 Es fundamental el apoyo del laboratorio de microbiología para un

diagnóstico certero y rápido

 Su uso debe ser encausado estrictamente de acuerdo a programas de AMS

para evitar un rápido desarrollo de R
Muchas Gracias