METABOLISMO DEL NITROGENO

Introducción

Los seres humanos son totalmente dependientes de otros organismos para convertir el nitrógeno
atmosférico en las formas disponibles para el cuerpo. La fijación de nitrógeno es realizada por las
nitrogenasas bacterianas que forman nitrógeno reducido, NH4+ el cuál puede ser entonces utilizado
por todos los organismos para formar los aminoácidos.

Descripción del flujo de nitrógeno en la biosfera. El nitrógeno, los nitritos y los nitratos son
utilizados por las bacterias (fijación de nitrógeno) y las plantas y nosotros asimilamos estos
compuestos como proteína en nuestra dieta. La incorporación del amoníaco en los animales ocurre a
través de acciones de la glutamato deshidrogenasa y de la glutamina sintasa. El glutamato
desempeña el papel central en el flujo de nitrógeno en los mamíferos, sirviendo como donante y
receptor de nitrógeno.

El nitrógeno reducido ingresa al cuerpo humano como aminoácidos libres dietéticos, proteína, y
amoníaco producido por las bacterias del tracto intestinal. Un par de enzimas principales, la
glutamato deshidrogenasa y la glutamina sintasa, se encuentran en todos los organismos y efectúan
la conversión de amoníaco en los aminoácidos glutamato y glutamina, respectivamente. Los grupos
amino y amido de estas 2 substancias son libremente transferidos a otros esqueletos de carbono por
reacciones de transaminación y transamidación.

Reacción representativa catalizada por aminotransferasa

Las aminotransferasas existen para todos los aminoácidos excepto para la treonina y la lisina. Los
compuestos más comunes implicados como donante/receptor en las reacciones de transaminación
son el glutamato y el α-cetoglutarato (α-KG), que participan en reacciones con diversas
aminotransferasas. Las aminotransferasas séricas tales como glutamato-oxaloacetato-
aminotransferasa (SGOT) (también llamada aspartato aminotransferasa, AST) y glutamato-piruvato
aminotransferasa sérica (SGPT) (también llamada alanina transaminasa, ALT) han sido utilizadas
como marcadores clínicos de daño tisular, con los niveles séricos aumentados indicando un extenso
daño celular. La alanina transaminasa tiene una importante función en la entrega de esqueletos de
carbono y nitrógeno del músculo esquelético (bajo la forma de alanina) al hígado. En el músculo
esquelético, el piruvato es transaminado a alanina, produciendo así una ruta adicional de transporte
de nitrógeno del músculo al hígado. En el hígado, la alanina transaminasa transfiere el amoníaco al
α-KG y regenera piruvato. El piruvato puede entonces ser entregado en la gluconeogénesis. Este
proceso es referido como el ciclo de glucosa-alanina.
El ciclo de la glucosa-alanina es utilizado sobre todo como un mecanismo para eliminar el
nitrógeno del músculo esquelético mientras que se reabastece su fuente de energía. La oxidación de
glucosa produce el piruvato que puede experimentar la transaminación a alanina. Esta reacción es
catalizada por la alanina transaminasa, ALT. Además, durante períodos de ayuno, la proteína del
músculo esquelético es degradada por el valor energético de los carbonos del aminoácido y la
alanina es un aminoácido importante en la proteína. La alanina entonces entra en la corriente
sanguínea y es transportada al hígado. Dentro del hígado la alanina es convertida de nuevo a
piruvato que es entonces una fuente de átomos de carbono para la gluconeogénesis. La glucosa
recién formada puede entonces entrar a la corriente sanguínea para ser entregada nuevamente al
músculo. El grupo amino transportado del músculo al hígado en la forma de alanina es convertido a
urea en el ciclo de la urea y es excretado.

La Reacción de Glutamato Deshidrogenasa

La reacción catalizada por la glutamato deshidrogenasa es:

La glutamato deshidrogenasa utiliza tanto los cofactores del nucleótido de nicotinamida; NAD+ en
la dirección de la liberación del nitrógeno y NADP+ para la incorporación del nitrógeno. En la
reacción hacía adelante como se muestra la glutamato deshidrogenasa es importante en la
conversión de amoníaco libre y α-KG a glutamato, formando uno de los 20 aminoácidos requeridos
para la síntesis de proteínas. Sin embargo, se debe reconocer que la reacción reversa es un proceso
crucial anapletórico que enlaza el metabolismo del aminoácido con la actividad del Ciclo del TCA.
En la reacción reversa, la glutamato deshidrogenasa proporciona una fuente de carbono oxidable
usada para la producción de energía así como un reducido portador de electrones, NADH. Según lo
esperado para un punto de ramificación de la enzima con un importante acoplamiento al
metabolismo energético, la glutamato deshidrogenasa es regulada por la carga de energía celular. El
ATP y el GTP son efectores alostéricos positivos de la formación de glutamato, mientras que el
ADP y el GDP son efectores alostéricos positivos de la reacción reversa. Así, cuando el nivel de
ATP es alto, la conversión de glutamato a α-KG y a otros intermediarios del ciclo del TCA es
limitada; cuando la carga de energía celular es baja, el glutamato es convertido a amoniaco y a
intermediarios oxidables del ciclo del TCA. El glutamato es también un principal donante amino
para otros aminoácidos en reacciones de transaminación subsecuentes. Los múltiples papeles del
glutamato en el balance del nitrógeno lo convierten en una puerta entre el amoníaco libre y los
grupos aminos de la mayoría de los aminoácidos.

La Reacción de Glutamina Sintasa

La reacción catalizada por la glutamina sintetasa es:

La reacción de la glutamina sintetasa es también importante en varios aspectos. Primero produce la

glutamina, uno de los 20 aminoácidos principales. Segundo, en animales, la glutamina es el
principal aminoácido encontrado en el sistema circulatorio. Su papel ahí es llevar el amoníaco a y
desde varios tejidos pero principalmente de tejidos periféricos al riñón, donde el nitrógeno amida es
hidrolizado por la enzima glutaminasa (reacción abajo); este proceso regenera el glutamato y el ión
amoniaco libre, que se excreta en la orina.
Observe que, en esta función, el amoníaco presente en el tejido periférico es llevado en una forma
no ionizable que no tiene ninguna de las características neurotóxicas o de generación de alcalosis
del amoníaco libre.

El hígado contiene ambas glutamina sintasa y glutaminasa pero las enzimas están localizadas en
diferentes segmentos celulares. Esto asegura que el hígado no sea ni productor ni consumidor neto
de glutamina. Las diferencias en la localización celular de estas dos enzimas permiten que el hígado
limpie el amoníaco que no ha sido incorporado en la urea. Las enzimas del ciclo de la urea están
localizadas en las mismas células que las que contienen glutaminasa. El resultado de la distribución
diferenciada de estas dos enzimas hepáticas hace posible controlar la incorporación del amoníaco en
la urea o la glutamina, el último conduce a la excreción del amoníaco por el riñón.

Cuando ocurre acidosis el cuerpo desvía más glutamina del hígado al riñón. Esto permite la
conservación del ión bicarbonato puesto que la incorporación del amoníaco en la urea requiere de
bicarbonato (véase abajo). Cuando la glutamina entra al riñón, la glutaminasa libera un mol de
amoníaco generando glutamato y entonces la glutamato deshidrogenasa libera otra mol de amoníaco
generando α-KG. El amoníaco se ionizara a ión amoniaco (NH4+) que es excretado. El efecto neto
es una reducción en la concentración del ión hidrógeno, [H+], y así un incremento en el Ph.

Nitrógeno del Tracto Digestivo

Mientras que la glutamina, el glutamato, y los aminoácidos no esenciales restantes pueden ser
producidos por los animales, la mayoría de los aminoácidos que se encuentran en tejidos humanos
necesariamente vienen de fuentes dietéticas (sobre 400g de proteína por día). La digestión de
proteínas comienza en el estómago, donde una proenzima llamada pepsinógeno es secretada,
autocatalíticamente convertida a Pepsina A, y utilizada para el primer paso de la proteolisis. Sin
embargo, la mayoría de la proteolisis ocurre en el duodeno como consecuencia de las actividades
enzimáticas secretadas por el páncreas. Todas las serin proteasas y las zinc peptidasas de las
secreciones pancreáticas son producidas bajo la forma de sus respectivas proenzimas. Estas
proteasas son endopeptidasas y exopeptidasas, y su acción combinada en el intestino conduce a la
producción de aminoácidos, de dipéptidos, y de tripéptidos, todos los cuales son tomados por los
enterocitos de la pared mucosa.

Una vía reguladora indirecta que conduce a la secreción de proenzimas en el intestino es accionada
por la presencia de alimentos en el lumen intestinal. Las células endocrinas mucosas especiales
secretan las hormonas peptídicas colecistocinina (CCK) y secretina en el sistema circulatorio. Junto,
CCK y secretina causan la contracción de la vesícula biliar y la secreción exocrina de un líquido
alcalino rico en bicarbonato, que contiene proenzimas proteasas del páncreas en el intestino. Un
segundo papel parácrino de la CCK es estimular las células intestinales adyacentes para que
secreten enteropeptidasas, una proteasa que rompe al tripsinógeno para producir tripsina. La tripsina
también activa al tripsinógeno así como todas las otras proenzimas en la secreción pancreática,
produciendo proteasas y peptidasas activas que hidrolizan los polipéptidos dietéticos.

Subsiguiente a la hidrólisis luminal, pequeños péptidos y aminoácidos son transferidos a través de

los enterocitos a la circulación portal por difusión, difusión facilitada, o transporte activo. Varios
sistemas de transporte de aminoácidos dependientes de Na+ con especificidad sobrepuesta para los
aminoácidos han sido descritos. En estos sistemas de transporte, el Na + y los aminoácidos en el
lumen son co-transportados bajo su gradiente de concentración al interior de la célula. La bomba de
Na+/K+ dependiente de ATP intercambia el Na+ acumulado por el K+ extracelular, reduciendo los
niveles de Na+ intracelular y manteniendo la alta concentración de Na+ extracelular (alta en el lumen
intestinal, bajo en los enterocitos) requerida para mantener este proceso de transporte.

Los mecanismos de transporte de esta naturaleza son ubicuitos en el cuerpo. Pequeños péptidos son
acumulados por un proceso de transporte estimulado por protones (H+) e hidrolizados por
peptidasas intracelulares. Los aminoácidos en el sistema circulatorio y en los fluidos extracelulares
son transportados dentro de las células del cuerpo por lo menos por 7 diferentes sistemas de
transporte activos que requieren de ATP con especificidades sobrepuestas del aminoácido.

El Desorden de Hartnup es un daño autosómico recesivo del transporte de aminoácidos neutros que
afecta los túbulos renales y el intestino delgado. Se cree que el defecto se sitúa en un sistema
específico responsable del transporte de aminoácidos neutros a través del borde en cepillo de la
membrana del epitelio renal e intestinal. El defecto exacto todavía no ha sido caracterizado. El
diagnostico característico presentado por el desorden de Hartnup es una dramática
hiperaminoaciduria neutra. Además, los individuos excretan compuestos indólicos que se originan
de la degradación bacteriana por el triptófano no absorbido. La reducida absorción intestinal y la
creciente pérdida renal del triptófano conducen a una reducida disponibilidad del triptófano para la
biosíntesis del nucleótido de niacina y de nicotinamida. Por consiguiente los individuos afectados
exhiben con frecuencia erupciones como pelagra.

Muchos otros compuestos nitrogenados se encuentran en el intestino. La mayoría son productos

bacterianos de la degradación de proteínas. Algunos tienen fuertes efectos farmacológicos
(vasopresor).

Productos de la actividad bacteriana intestinal

Substratos Productos

  Aminas Vasopresoras Otro

Lisina Cadaverina  

Arginina Agmatina  

Tirosina Tiramina  

Ornitina Putrescina  

Histidina Histamina  

Triptófano   Indol y escatol

Todos los aminoácidos   NH4+

Los procariotas, como la E. coli pueden formar los esqueletos de carbono de los 20 aminoácidos y
transaminar esos esqueletos de carbono con nitrógeno de la glutamina o del glutamato para
completar las estructuras del aminoácido. Los seres humanos no pueden sintetizar las cadenas de
carbono de los aminoácidos ramificados o los sistemas de anillo que se encuentran en la
fenilalanina y en los aminoácidos aromáticos; ni tampoco incorporar azufre en las estructuras de
unión covalente. Por lo tanto, los 10 llamados aminoácidos esenciales (véase la Tabla abajo) deben
ser provistos de la dieta. Sin embargo, debe reconocerse que, dependiendo de la composición de la
dieta y del estado fisiológico de un individuo, uno u otro de los aminoácidos no esenciales puede
también convertirse en un componente dietético requerido. Por ejemplo, la arginina es solo
considerada como aminoácido esencial durante el desarrollo de la niñez porque en los adultos se
produce en suficiente cantidad por el ciclo de la urea.

Para tomar un diferente tipo de ejemplo, la cisteina y la tirosina se consideran no esenciales, pero se
producen de los aminoácidos esenciales metionina y fenilalanina, respectivamente. Si suficiente
cisteina y tirosina están presentes en la dieta, los requerimientos para la metionina y la fenilalanina
están marcadamente reducidos; inversamente, si la metionina y la fenilalanina están presentes solo
en cantidades limitadas, la cisteina y la tirosina pueden convertirse en componentes dietéticos
esenciales. Finalmente, debe ser reconocido que si los α-cetoácidos que corresponden a los
esqueletos de carbono de los aminoácidos esenciales son administrados en la dieta, las
aminotransferasas en el cuerpo convertirán los cetoácidos a sus respectivos aminoácidos,
proveyendo en gran parte las necesidades básicas.

A diferencia de las grasas y de los carbohidratos, el nitrógeno no tiene ningún depósito designado
para almacenarse en el cuerpo. Puesto que la vida media de muchas proteínas es corta (en el orden
de horas), insuficientes cantidades en la dieta de al menos un aminoácido pueden limitar
rápidamente la síntesis y bajar los niveles de muchas proteínas esenciales. El resultado de la síntesis
limitada y de índices normales de degradación de proteínas es que el balance en la ingestión y
excreción del nitrógeno sea alterado rápida y significativamente. Adultos normales sanos, están
generalmente en balance de nitrógeno, con la ingestión y la excreción bien acopladas. Niños en
crecimiento, adultos recuperándose de enfermedades importantes, y mujeres embarazadas están a
menudo en balance nitrogenado positivo. La ingesta de nitrógeno excede su pérdida mientras que
procede la síntesis neta de la proteína. Cuando se excreta más nitrógeno que el que se incorpora al
cuerpo, el individuo está en balance nitrogenado negativo. Cantidades insuficientes incluso de un
aminoácido esencial son adecuadas para convertir a un individuo con balance nitrogenado normal
en uno con balance nitrogenado negativo.

El valor biológico de las proteínas dietéticas se relaciona con el grado al cual proporcionan todos
los aminoácidos necesarios. Las proteínas de origen animal generalmente tienen un alto valor
biológico; las proteínas vegetales tienen una amplia gama de valor que va de ninguno a
completamente alto. En general, las proteínas vegetales son deficientes en lisina, metionina y
triptófano y son mucho menos concentradas y digeribles que las proteínas animales. La ausencia de
lisina en proteínas cereales de grado inferior, utilizadas como base dietética en muchos países
subdesarrollados, conduce a una inhabilidad para sintetizar proteínas (debido a la falta de
aminoácidos esenciales) y en última instancia a un síndrome conocido como kwashiorkor, común
en niños en estos países.
Aminoácidos Esenciales vs. no Esenciales
No Esenciales Esenciales

Alanina Arginina*

Asparragina Histidina

Aspartato Isoleucina

Cisteina Leucina

Glutamato Lisina

Glutamina Metionina*

Glicina Fenilalanina*

Prolina Treonina

Serina Triptófano

Tirosina Valina

* Los aminoácidos arginina, metionina y fenilalanina son considerados esenciales por razones no
directamente relacionadas con la carencia de la síntesis. La arginina es sintetizada por las células
mamíferas pero en un rango que es insuficiente para resolver las necesidades de crecimiento del
cuerpo y de la mayoría que se sintetiza es procesada para formar la urea. La metionina es requerida
en grandes cantidades para producir cisterna, si el último aminoácido no es adecuadamente provisto
en la dieta. Similarmente, la fenilalanina es requerida en grandes cantidades para formar tirosina, si
el último aminoácido no es adecuadamente provisto en la dieta.

Remoción del Nitrógeno de los Aminoácidos

Las reacciones dominantes implicadas en remover el nitrógeno de los aminoácidos del cuerpo son
conocidas como transaminaciones. Esta clase de reacciones concentra el nitrógeno de todos los
aminoácidos libres en una pequeña cantidad de compuestos; entonces, o son deaminados por medio
de oxidación, produciendo amoníaco, o sus grupos aminos son convertidos en urea por el ciclo de la
urea. La transaminación implica mover un grupo α-amino desde un α-aminoácido donador al
carbono ceto de un α-cetoácido receptor. Estas reacciones reversibles son catalizadas por un grupo
de enzimas intracelulares conocidas como aminotransferasas, que generalmente emplean como
cofactor covalentemente unido al fosfato de piridoxal. Sin embargo, algunas aminotransferasas
emplean el piruvato como cofactor.
Las aminotransferasas existen para todos los aminoácidos excepto para la treonina y la lisina. Los
compuestos comúnmente implicados como pares donantes/receptores en las reacciones del
transaminación son el glutamato y el α-KG, que participan en reacciones con diversas
aminotransferasas. Las aminotransferasas séricas tales como la glutamato-oxaloacetato-
aminotransferasa sérica (SGOT) (también llamada aspartato aminotransferasa, AST) y la glutamato
piruvato aminotransferasa sérica (SGPT) (también llamada alanina transaminasa, ALT) han sido
utilizadas como marcadores clínicos de daño tisular, el aumento en los niveles séricos indica un
daño extenso. La alanina transaminasa tiene una importante función en la entrega de carbono y de
nitrógeno (en la forma de alanina) del músculo esquelético al hígado. En el músculo esquelético, el
piruvato es transaminado a alanina, produciendo así una ruta adicional de transporte de nitrógeno
del músculo al hígado. En el hígado, la alanina transaminasa transfiere el amoníaco a α-KG y
regenera el piruvato. El piruvato puede entonces ser desviado a la gluconeogénesis. Este proceso se
refiere como ciclo de la glucosa-alanina.

Debido a la participación de α-KG en numerosas transaminaciones, el glutamato es un prominente

intermediario en la eliminación de nitrógeno así como en las vías anabólicas. El glutamato, formado
en el curso de la eliminación de nitrógeno, es deaminado por medio de la oxidación por la
glutamato deshidrogenasa hepática formando amoniaco, o convertido a glutamina por la glutamina
sintasa y transportada a las células de los túbulos renales. Allí la glutamina es secuencialmente
deaminada por la glutaminasa y deaminada por la glutamato deshidrogenasa renal.

El amoníaco producido en las dos últimas reacciones es excretado como NH4+ en la orina, donde
ayuda a mantener el pH urinario en el rango normal de pH 4 a pH 8. La producción extensa de
amoníaco por el tejido periférico o la glutamato deshidrogenada hepática no es factible debido a los
efectos altamente tóxicos del amoníaco circulante. Las concentraciones normales del amonio sérico
están en el rango de 20 - 40μM, y un incremento en el amoníaco circulante cerca de 400μM causa
alcalosis y neurotoxicidad.

Una reacción final útil, relacionada terapéuticamente con los aminoácidos es la amidación del ácido
aspártico para producir asparragina. La enzima asparragina sintasa cataliza la reacción de
transamidación que requiere de ATP demostrada abajo:

La mayoría de las células realizan esta reacción para producir toda la asparagina que necesitan. Sin
embargo, algunas células de leucemia requieren asparagina exógena, que obtienen del plasma. La
quimioterapia usando la enzima asparaginasa se aprovecha de esta característica de las células de
leucemia mediante la hidrolización de la asparagina sérica a amoníaco y a ácido aspártico, así
privando a las células neoplásicas de la asparagina que es esencial para su característico rápido
crecimiento.

En los peroxisomas de los tejidos de mamíferos, especialmente en el hígado, existe una menor via
enzimática para la remoción de los grupos aminos de los aminoácidos. La L-aminoácido oxidasa
esta ligada a la FMN y tiene amplia especificidad para los L-aminoácidos.

Un número de sustancias, incluyendo el oxígeno, pueden actuar como receptores de electrones de

las flavoproteínas. Si el oxígeno es el receptor el producto es el peróxido de hidrógeno, que es
entonces rápidamente degradado por las catalasas que se encuentran en el hígado y otros tejidos.

La ausencia o la biogénesis defectuosa de peroxisomas o de la L-aminoácido oxidasa causa

hiperaminoacidemia e hiperaminoaciduria generalizados, generalmente conduciendo a
neurotoxicidad y muerte temprana.

El Ciclo de la Urea

Previamente fue conocido que la glutaminasa renal era la responsable de convertir el exceso de
glutamina del hígado a amoniaco urinario. Sin embargo, aproximadamente el 80% del nitrógeno
excretado está en la forma de urea que se produce exclusivamente en el hígado, en una serie de
reacciones que se distribuyen entre la matriz mitocondrial y el citosol. La serie de reacciones que
forman la urea es conocida como Ciclo de la Urea o Ciclo de Krebs-Henseleit.
Diagrama del ciclo de la urea. Las reacciones del ciclo de la urea que ocurren en la mitocondria
están contenidas en el rectángulo rojo. Todas las enzimas están en rojo, CPS-I es cabamoil fosfato
sintetasa-I, OTC es ornitina transcarbamilasa.

Las características esenciales de las reacciones del ciclo de la urea y su regulación metabólica son
como sigue: la arginina de la dieta o del metabolismo de las proteínas es rota por la enzima
citosólica arginasa, generando urea y ornitina. En reacciones subsecuentes del ciclo de la urea un
nuevo residuo de urea es construido sobre la ornitina, regenerando arginina y perpetuando el ciclo.

Ornitina, que surge en el citosol, se transporta a la matriz mitocondrial a través de la acciñn de

translocasa ornitina codificada por el ORNT1 gen. El transportador ORNT1 es un miembro del
familia de transportadores de solutos transportistas y como tal también se identifica como
SLC25A15. En la ornitina mitocondrias transcabamoylase cataliza la la condensaciñn de ornitina
con fosfato carbamoilo, citrulina produciendo. la energía para la reacciñn es proporcionada por el
anhídrido de alta energía de carbamoílo fosfato. Concomitante con el transporte de ornitina dentro
de la mitocondria es la exportaciñn de citrulina, por SLC25A15, al citosol donde el Las reacciones
restantes del ciclo tendrá lugar. También es importante en la funciñn del ciclo de la urea es el
transportador mitochodrial llama citrina. Citrin está implicado en la captaciñn mitocondrial de
glutamato y el aspartato y la exportaciñn de tales funciones, como en la lanzadera malato-aspartato.
Citrin es un Ca2+-dependiente del transportador mitocondrial soluto que es también miembro de la
portadora de soluto familia de transportadores identificados como SLC25A13.

La síntesis de citrulina requiere una activación previa de carbono y de nitrógeno como carbamoil
fosfato (CP). El paso de activación requiere 2 equivalentes de ATP y de la enzima carbamoil fosfato
sintetasa-I (CPS-I) de la matriz mitocondrial. Hay dos CP sintetasas: una enzima mitocondrial,
CPS-I, que forma el CP destinado para la inclusión en el ciclo de la urea, y una sintetasa citosólica
CP (CPS-II), que está envuelta en la biosíntesis del nucleótido de pirimidina. La CPS-I es regulada
positivamente por el efector alostérico N-acetil-glutamato, mientras que la enzima citosólica es
independiente del acetilglutamato.

En una reacción de 2 pasos, catalizada por la arginino succinato sintetasa citosólica, la citrulina y el
aspartato son condensados para formar el arginino succinato. La reacción implica la adición de
AMP (a partir de ATP) al amido carbonil de citrulina, formando un intermediario activado en la
superficie de la enzima (AMP-citrulina), y la adición subsiguiente del aspartato para formar
arginino succinato.

La arginina y el fumarato son producidos a partir del arginino succinato por la enzima citosólica
arginino succinato liasa (también llamada arginino succinasa). En el paso final del ciclo la arginasa
se libera la urea del arginino, regenerando ornitina citosólica, que puede ser transportada a la matriz
mitocondrial para otra ronda de la síntesis de la urea. El fumarato, generado vía la acción de la
arginino succinato liasa, es reconvertido a aspartato para usarlo en la reacción de la arginino
succinato sintetasa. Esto ocurre a través de las acciones de las versiones citosólicas de las enzimas
del Ciclo del TCA, fumarasa (que produce malato) y malato deshidrogenasa (que produce
oxaloacetato). El oxaloacetato es entonces transaminado a aspartato por medio de la AST.

Comenzando y terminando con la ornitina, las reacciones del ciclo consumen 3 equivalentes de
ATP y un total de 4 fosfatos de nucleótido de alta energía. La urea es el único compuesto nuevo
generado por el ciclo; todos los otros intermediarios y reactantes son reciclados. La energía
consumida en la producción de urea es más que la recuperada por la liberación de la energía
formada durante la síntesis de los intermediarios del ciclo de la urea. El amoníaco liberado durante
la reacción de la glutamato deshidrogenasa esta acoplado a la formación del NADH. En adición,
cuando el fumarato se convierte de nuevo a aspartato, la reacción de la malato deshidrogenasa usada
para convertir el malato a oxaloacetato genera un mol de NADH. Estas dos moles de NADH, así,
son oxidadas en la mitocondria produciendo 6 moles de ATP.

Regulación del Ciclo de la Urea

El ciclo de la urea funciona solo para eliminar el exceso de nitrógeno. En las dietas de alto
contenido proteico los esqueletos de carbono de los aminoácidos son oxidados para energía o
almacenados como grasa y glicógeno, pero el nitrógeno amino debe ser excretado. Para facilitar este
proceso, las enzimas del ciclo de la urea son controladas a nivel del gen. Se han observado cambios
en las concentraciones en las enzimas del ciclo de hasta 20 veces más con cambios a largo plazo en
la cantidad de proteína dietética. Cuando las proteínas dietéticas aumentan significativamente, las
concentraciones de las enzimas se elevan. De regreso a una dieta balanceada, los niveles de las
enzimas decrecen. Bajo condiciones de inanición, los niveles de las enzimas se elevan mientras las
proteínas son degradas y los esqueletos de carbono de los aminoácidos son usados para
proporcionar energía, incrementando así la cantidad de nitrógeno que debe ser excretado.
La regulación a corto plazo del ciclo ocurre principalmente en la CPS-I, que esta relativamente
inactiva en ausencia de su activador alostérico N-acetilglutamato. La concentración del estado
estacionario de N-acetilglutamato esta determinado por la concentración de sus componentes acetil-
CoA y glutamato y por la arginina, la cual es un efector alostérico positivo de N-acetilglutamato
sintasa.

Regreso al inicio

Desórdenes del Ciclo de la Urea (siglas en Inglés: UCD)

Una carencia completa de cualquier enzima del ciclo de la urea dará lugar a muerte temprana
después del nacimiento. Sin embargo, deficiencias en cada una de las enzimas del ciclo de la urea,
incluyendo la N-acetilglutamato sintasa han sido identificadas. Estos desórdenes se refieren como
desórdenes del ciclo de la urea o UCDs. Una condición común a la mayoría de UCDs es la
hiperamonemia que conduce a la intoxicación con amoníaco con las consecuencias descritas debajo.
La química sanguínea también mostrará elevaciones en la glutamina. Adicionalmente a la
hiperamonemia, todos los UCDs se presentan con encefalopatía y alcalosis respiratoria. La
presentación más dramática de los síntomas de UCD ocurre en neonatos entre las 24 y 48 horas
después del nacimiento. Los infantes afectados exhiben síntomas progresivos de deterioro debido a
los niveles elevados de amoniaco. Las deficiencias en arginasa no conducen a hiperamonemia
sintomática tan severa o tan comúnmente como en otros UCDs. Las deficiencias en carbamoil
fosfato sintetasa I (CPS I), ornitina transcarbamoilasa, arginino succinato sintetasa y arginino
succinato liasa abarcan los UCDs neonatales comunes. Al hacer un diagnostico de UCD neonatal
basado en los síntomas presentados y de la observación de hiperamonemia, es posible hacer un
diagnostico diferencial en cuanto a cual de las cuatro deficiencias de las enzimas es la causa como
se demuestra en la figura abajo:
Esquema para el diagnostico diferencial (DDx) de UCD neonatal. La presentación de
hiperamonemia entre 24 y 48 hrs. después del nacimiento (pero no antes de 24 hrs. después del
nacimiento) indicara probablemente un UCD. Este diagnostico puede ser confirmado por la
ausencia de acidosis o de cetosis. La primera prueba diagnóstica es ensayar los niveles plasmáticos
de citrulina. Niveles moderadamente altos son indicativos de deficiencia de arginino succinato liasa
(ALD) y niveles extremadamente altos indicativos de deficiencia de arginino succinato sintetasa
(ASD). Si no existe citrulina o los niveles son bajos entonces se puede utilizar el análisis del ácido
orótico en la orina para distinguir la deficiencia de CPS I (CPSD) o de OTC (OTCD).

Los síntomas clínicos son más severos cuando el UCD está en el nivel de carbamoil fosfato
sintetasa I. Los síntomas de los UCD se presentan en el nacimiento y abarcan generalmente, ataxia,
convulsiones, letargo, alimentación pobre y eventualmente coma y muerte si no son reconocidos y
tratados adecuadamente. De hecho, el índice de mortalidad es del 100% para UCD que son dejados
sin diagnostico. Varios UCD se manifiestan con inicio tardío por ejemplo en la edad adulta. En
estos casos los síntomas son hiperactividad, hepatomegalia y una evasión de los alimentos de
elevado valor proteico.

En general, el tratamiento de UCD tiene como elementos comunes la reducción de proteína en la

dieta, remoción del exceso de amoníaco y reemplazo de los intermediarios que faltan del ciclo de la
urea. La administración de levulosa reduce el amoníaco por su acción de acidificar el colon. Las
bacterias metabolizan la levulosa para acidificar los subproductos que entonces promueven la
excreción de amoníaco en las heces como iones de amoniaco, NH 4+. Los antibióticos pueden ser
administrados para matar a las bacterias que producen amoníaco intestinal. El benzoato de sodio y
el fenilacetato de sodio pueden ser administrados para unirse covalentemente a la glicina (formando
hipurato) y a la glutamina (formando fenilacetilglutamina), respectivamente. Estos últimos
compuestos, que contienen el nitrógeno del amoníaco, son excretados en las heces. El Ammunol¨ es
una solución intravenosa de 10% de benzoato de sodio y 10% de fenilacetato de sodio aprobada por
la FDA, usado en el tratamiento de hiperamonemia aguda en pacientes con UCD. Sin embargo, la
hemodialisis es el único medio eficaz para reducir rápidamente el nivel de amoníaco circulante en
pacientes con UCD. El Buphenyl¨ es una medicación oral aprobada por la FDA para la terapia
adjunta crónica de hiperamonemia en pacientes con UCD. La suplementación dietética con
arginina o citrulina puede aumentar el índice de la producción de urea en ciertos UCDs.

Tabla de UCDs
Deficiencia de la
UCD Síntomas/comentarios
enzima

Con 24h–72h después del nacimiento el infante se

pone letárgico, necesita estimulación para
alimentarse, vomita, se incrementa el letargo, la
Hiperamonemia Carbamoil fosfato
hipotermia y la hiperventilación; sin la medida de
Tipo I, CPSD sintetasa I
los niveles de amoníaco sérico y apropiada
intervención el infante morirá: el tratamiento con
arginina que activa la N-acetilglutamato sintetasa

Severa hiperamonemia, hiperamonemia moderada

Deficiencia de N- asociada con coma profundo, acidosis, diarrea
N-acetilglutamato
acetilglutamato recurrente, ataxia, hipoglucemia, hiperornitinemia:
sintetasa
sintetasa el tratamiento incluye la administración de
carbamoil glutamato para activar la CPS I

La mayor UCD que comúnmente ocurre,

solamente ligado al X UCD, el amoníaco y los
aminoácidos elevados en suero, ácido orótico
elevado en suero debido al carbamoilfosfato
mitocondrial entrando al citosol y siendo
Hiperamonemia Ornitina incorporado en los nucleótidos de pirimidina que
Tipo 2, OTCD transcarbamoilasa conducen a un exceso de producción y
consecuentemente exceso de productos
catabólicos: el tratamiento con alta cantidad de
carbohidratos, dieta proteica baja, desintoxicación
de amoníaco con fenilacetato de sodio o benzoato
de sodio

Hiperamonemia episódica, vomito, letargo, ataxia,

convulsión, eventual coma: tratar con
Citrulinemia clasica, Arginosuccinato
administración de arginina para realzar la
ASD sintetasa
excreción de citrulina, también con benzoato de
sodio para la desintoxicación de amoníaco
 Síntomas episódicos similares a citrulinemia
Argininosuccinil Arginosuccinato liasa clásica, arginino succinato elevado en plasma y
aciduria, ALD (argininosuccinasa) liquido espinal: tratamiento con arginina y
benzoato de sodio

UCD raro, cuadriplegia espástica progresiva y

retraso mental, amoníaco y arginina elevados en
Hiperargininemia, líquido espinal cerebral y suero, altos niveles de
Arginasa
AD arginina, lisina y ornitina en orina: el tratamiento
incluye dieta de aminoácidos esenciales excepto
arginina, dieta proteica baja

Regreso al inicio

La Homeostasis de Nitrógeno en el Cerebro

El amoníaco es una neurotoxina graves y como tales trastornos que conducen a niveles elevados de
amoníaco circulante, como la UCD, así como la disfunción hepática severa, puede resultar en
graves consecuencias para el sistema nervioso central sistema (SNC; siglas en Inglés: CNS) e
incluso la muerte. Hiperamonemia ejerce principales efectos negativos sobre el sistema nervioso
central a través de acciones que alteran el metabolismo y la función de las células protectoras gliales
llamadas astrocitos. El amoníaco de entrar en el cerebro de la circulación es inicialmente
incorporado en glutamina formador de glutamato a través la acción de la glutamina sintetasa. Este
proceso puede afectar los niveles de glutamato en las neuronas sinápticas.

Dentro del SNC glutamato es el neurotransmisor excitatorio principal. Las neuronas que responden
al glutamato se conocen como neuronas glutaminérgico. Postsinápticos neuronas glutaminérgico
poseen tres tipos distintos de receptores que el glutamato se unen liberada por las neuronas
presinápticas. Estos receptores se han identificado sobre la base de sus afinidades de unión para
ciertos sustratos y son, por lo tanto referido como el kainato el, 2-amino-3-hidroxi-5-metil-4-
isoxalone ácido propiónico (AMPA) y N-metil-D-aspartato (NMDA). Glutaminérgico neuronas son
responsables de la mediación de muchos procesos vitales tales como la codificación de la
información, la formación y la recuperación de la memoria, el reconocimiento espacial y el
mantenimiento de la conciencia. El exceso de excitación de los receptores de glutamato se ha
asociado con la fisiopatología de la lesión hipóxico, hipoglucemia, accidente cerebrovascular y la
epilepsia.

Dentro del SNC hay una interacción entre el flujo sanguíneo cerebral, las neuronas, y los astrocitos
de protección que regula el metabolismo del glutamato, glutamina y amoniaco. Este proceso se
conoce como el glutamato-glutamina ciclo y es un proceso metabólico crítico central para el
metabolismo general glutamato cerebral. Uso de las neuronas presinápticas como punto de partida
el ciclo comienza con la liberación de glutamato de las vesículas secretoras presinápticos en
respuesta a la propagación de un impulso nervioso a lo largo del axón. La liberación de glutamato
es un proceso dependiente de calcio que implica la fusión de glutamato que contiene vesículas
presinápticas con la membrana neuronal. Luego de la liberación del glutamato en la sinapsis que
debe ser rápidamente eliminado para evitar el exceso de excitación de la las neuronas
postsinápticas. Glutamato sináptica se elimina por tres procesos diferentes. Se puede tomar hasta
inot la postsináptica celular, que puede someterse la recaptación en la célula presináptica de la que
se libera o se puede tomar hasta por tercera no neuronal de células, a saber, los astrocitos. Las
neuronas postsinápticas eliminar el glutamato de la sinapsis poco y aunque no se activa la
recaptación en las neuronas presinápticas este último proceso es menos importante que el transporte
en los astrocitos. El potencial de la membrana de los astrocitos es mucho menor que la de las
membranas neuronales y esto favorece la absorción de glutamato por el astrocito. Captación de
glutamato por los astrocitos está mediada por los sistemas de sodio-independientes y dependientes
de sodio. Los sistemas de sodio-dependientes tienen una alta afinidad por glutamato y son el
predominante glutamato mecanismo de absorción en el sistema nervioso central. Existen dos tipos
de astrocítico dependiente del sodio los transportadores de glutamato identificado como EAAT1 (en
Inglés Excitatory Amino Acid Transporter 1; también llamado GLAST) y EAAT2 (también
llamado GLT-1).

Cerebro glutamato-glutamina ciclo. Ion amonio (NH 4+) en la sangre es tomada por los astrocitos e
incorporado    en glutamato a través glutamina sintetasa. La glutamina luego se transporta a través
de las neuronas presinápticas SLC38A7 (también llamado    sodio-acoplado transportador de
aminoácidos neutros 7, SNAT7). Dentro de la neurona presináptica de glutamato está formado a
partir de la glutamina a través    la acción de la glutaminasa. El glutamato se empaqueta en vesículas
secretoras para la liberación después de la activación de un potencial de acción.    Glutamato en la
hendidura sináptica puede ser absorbido por los astrocitos a través de los EAAT1 y EAAT2
transportistas (transportadores de aminoácidos excitatorios    1 y 2, también conocida como gliales
transportadores de alta afinidad glutamte). Dentro de la astrocyter el glutamato se convierte de
nuevo a glutamina.    Algunos de la glutamina astrocito puede ser transportado en la sangre a través
de la acción de la SLC38A3 transportador (también llamado    sodio acoplado transportador de
aminoácidos neutros 3, SNAT3).

Después de la absorción de glutamato, los astrocitos tienen la capacidad de disponer de los

aminoácidos a través de la exportación a la de sangre por los capilares que lindan con los procesos
de los pies de los astrocitos. El problema con la eliminación de glutamato a través este mecanismo
es que eventualmente se traduciría en una pérdida neta de carbono y nitrógeno desde el SNC. De
hecho, el resultado de la captación de glutamato astrocítico es su conversión a la glutamina. La
glutamina lo tanto, sirve como un "depósito" para el glutamato pero en la forma de un no-
neuroactivo compuesto. La liberación de glutamina a partir de astrocitos permite que las neuronas
glutamato derivan de este compuesto de origen. Los astrocitos fácilmente convertir glutamato a
glutamina a través de la reacción catalizada por la glutamina sintetasa como este microsomal
enzima es abundante en estas células. En efecto, los datos demuestran que histoquímicas la glía son
esencialmente las únicas células del SNC que llevan a cabo la reacción de la glutamina sintetasa. El
amoníaco que se utiliza para generar glutamina se deriva de la sangre o cualquiera de los procesos
metabólicos que ocurren en el cerebro. Como se señala más adelante, durante los períodos de
glutamina hiperamonemia astrocítica los niveles pueden aumentar de manera tan abrupta que la glía
puede hincharse que resulta en daño celular y la muerte.

Al igual que la captación de glutamato por los astrocitos, productos neuronales de captación de
glutamina a través de ambos mecanismos de sodio-dependientes y sodio-independiente. El
transportador de glutamina importante tanto en las neuronas excitadoras e inhibidoras es el sistema
N transportador de aminoácidos neutros SLC38A7 (también llamado SNAT7). El destino
metabólico predominante de la glutamina tomada por las neuronas es la hidrólisis de glutamato y
amoníaco a través de la acción de la enzima mitocondrial, fosfato dependiente de la glutaminasa
(siglas en Inglés: PAG). El fosfato inorgánico (Pi) necesario para esta reacción se deriva
principalmente de la hidrólisis de ATP y su función es reducir el KM de la enzima de la glutamina.
Durante la despolarización se produce un aumento repentino en el consumo de energía. La
hidrólisis de ATP por lo tanto favorece la hidrólisis comcomitant de glutamina a glutamato por
resultado aumento de Pi. Debido a que existe una necesidad de reponer el ATP pierde durante
metabólica despolarización neuronal Las reacciones que debe generar ATP debe aumentar. Se ha
encontrado que no todos glutamato neuronal que se deriva de glutamina se utiliza para reponer la
piscina neurotransmisor. Una porción del glutamato puede ser oxidado dentro de las células
nerviosas después de transaminación. La reacción de transaminación principio implica la aspartato
aminotransferasa (AST) y los rendimientos α-cetoglutarato (2-oxoglutarato) que es un sustrato en el
ciclo de Krebs. La glutamina, por lo tanto, no es simplemente un precursor de glutamato neuronal
pero un combustible potencial, que, como glucosa, apoya la energía neuronal requisitos.

El glutamato, un neurotransmisor que se libera como, es tomado por los astrocitos, se convirtió al
glutamina, liberada de nuevo a neuronas donde se convierten de nuevo a glutamato representa la
completa glutamato-glutamina ciclo. La importancia de este ciclo para la manipulación cerebral
glutamato es que promueve varios procesos críticos de la función del SNC. El glutamato se elimina
rápidamente de la sinapsis mediante la absorción de los astrocitos con ello prevenir la sobre-
excitación de la neurona postsináptica. dentro de el glutamato astrocitos se convierte en glutamina,
que es, en efecto, un compuesto no-neuroactivo que puede ser transportado de nuevo a las neuronas.
La captación de glutamina por las neuronas proporciona un mecanismo para la regeneración de
glutamato que se ve aumentada por la generación de Pi, como resultado del consumo de ATP
durante la despolarización. desde las neuronas también necesitan para regenerar el ATP perdida, el
glutamato puede servir como un esqueleto de carbono para la oxidación en el ciclo de Krebs. Por
último, pero significativamente, la incorporación de amoníaco en glutamato en el astrocito sirve
como un mecanismo para amortiguar cerebro amoníaco.

El ciclo glutamato-glutamina no representa el destino único de glutamato en el SNC. El cerebro

activamente oxida glutamato. De hecho, los datos demuestran que la tasa de oxidación de glutamato
puede ser tan alta que el aminoácido teóricamente podrían sustituir a la glucosa como fuente de
energía. El principal mecanismo de oxidación de glutamato parece ser la AST reacción como se ha
indicado anteriormente. Dentro del SNC ambas neuronas y astrocitos también puede oxidar
glutamato a través de la reacción catalizada por el glutamato deshidrogenasa. Aunque esta última
reacción puede representar un gran las rutas de átomos de carbono de glutamato que se oxidan a
través del ciclo de Krebs, los estudios han demostrado que cuantitativamente la reacción más
importante para la oxidación catalizada por el glutamato es un por AST.

Durante los períodos de glucosa metabolismo basal sirve como el principal combustible metabólico
del cerebro. Durante el hambre, la cetoacidosis los resultados debido a una mayor oxidación de
ácidos grasos en el hígado. El cerebro extrae los cuerpos cetónicos, β-hidroxibutirato y acetoacetato,
desde la sangre a utilizar como combustibles principales durante los períodos en que la glucosa es
escasa. Aunque, como se indica, el cerebro oxida glutamato, hay poco pasaje de cualquiera de
glutamato o glutamina través de la barrera sangre-cerebro. Por lo tanto, ninguno de aminoácidos
puede servir como un sustrato metabólico convencional. Sin embargo, ambos compuestos son
importantes a la producción total de energía del cerebro. Durante los períodos de hipoglucemia, el
consumo de los incrementos de glutamato y glutamina. Del mismo modo, durante los períodos de
acidosis, cuando el flujo glucolítico está restringida, los astrocitos aumentan consumo de ambos
glutamato y glutamina. Aunque el ciclo glutamato-glutamina implica una liberación neta de
glutamina por los astrocitos, estas células también puede oxidar glutamina. Tal como se ha descrito
anteriormente para las neuronas, los astrocitos se pueden convertir glutamina volver al glutamato a
través de la reacción catalizada PAG. La oxidación de glutamato por los astrocitos aumenta a
medida que los niveles de este aumento de aminoácidos.

La evidencia experimental indica que si nerviosas reacciones de transaminación de células se

inhiben hay una inhibición concomitante en la oxidación de glutamato junto con aumentos
significativos en la intracelular los niveles de este aminoácido. Por lo tanto, ya que el cerebro puede
oxidar glutamato (y de manera similar glutamina) hay un requisito para una fuente de nitrógeno
para compensar el glutamato y glutamina consumida durante el proceso de oxidación. La glutamina
también pueden ser transportados fuera del SNC, un mecanismo que puede reflejar el
mantenimiento del equilibrio metabólico general. La principal fuente de átomo de carbono para el
glutamato y glutamina síntesis es la glucosa. La glucosa es el sustrato ideal para este proceso, ya
que pasa fácilmente de la sangre al cerebro a través de GLUT3 mediada por el transporte y en el
cerebro se oxida a través del ciclo de Krebs a 2-oxoglutarato, que se transaminado través de AST
para dar glutamato. La fuente principal de los grupos amino en el glutamato es probable que sea
otro aminoácido (o aminoácidos) desde poco o ningún glutamato cruza la barrera sangre-cerebro
barrera. La razón obvia para un bloque para el transporte de glutamato en el cerebro es que las
cantidades relativamente grandes de glutamato en el espacio extracelular del cerebro podría causar
despolarización inadecuado de neuronas susceptibles. Por lo tanto, una fuente alternativa de grupos
amino para apoyar la síntesis de ácido glutámico necesita para ser puesto a disposición del sistema

Los aminoácidos de cadena ramificada (siglas en Inglés: BCCA; leucina, isoleucina y valina) son
candidatos ideales como los aminoácidos de los donantes cerebro síntesis glutamato. Todos los tres
aminoácidos son fácilmente transportados a través de la la barrera hematoencefálica con leucina
cruzar de manera más eficiente que cualquier otro aminoácido ácido. Dentro de muchos tejidos
periféricos los BCAA se sabe que son fuentes importantes de los grupos amino en glutamato. El
cerebro tiene abundante actividad de aminoácidos de cadena ramificada aminotransferasa y los
astrocitos son un tipo de célula principal implicada en el metabolismo de BCAA y cetoácidos
correspondientes. La evidencia experimental ha demostrado que hasta un 25-30% del nitrógeno en
presnet glutamato cerebral y glutamina es, de hecho, derivados de leucina solo. La reacción
aminotransferasa de cadena ramificada es libremente reversible y el ácido amino primario se
regenera fácilmente desde el cetoácido correspondiente. La interrelación entre el cerebro y la
leucina glutamato sugiere que es posible que haya un ciclo de leucina-glutamato que funciona en
concierto con el ciclo glutamato-glutamina. La interacción de estos ciclos refleja el hecho de que
cerebro leucina entrar desde la periferia es transaminado para dar un cetoácido y glutamato. El
glutamato se puede convertir en glutamina, que se libera a las neuronas y hay reconvertido al
glutamato. Además, el cetoácido formado a partir de leucina, en el curso de la reacción BCAA
aminotransferasa, también es liberado desde astrocitos y es captada por las neuronas. Dentro de las
neuronas del cetoácido puede transaminado con el glutamato para regenerar leucina. La leucina
puede ser transportado de vuelta a los astrocitos, que completa la supuesta leucina-glutamato ciclo.
Los beneficios metabólicos de este ciclo propuesto son relacionado con el hecho de que presenta un
mecanismo eficaz para la absorción de nitrógeno amino de la periferia y la síntesis posterior de
glutamato y glutamina. Además, puesto que la reacción BCAA aminotransferasa es libremente
reversible, el reamination de una cadena ramificada cetoácido a unos resultados de ácido amino
primarios en la red consumo de glutamato que sirve como un tipo de tampón glutamato.

Una consideración final en el contexto de la homeostasis del nitrógeno del SNC es el medio por el
cual el dispone del cerebro de residuos de nitrógeno ya que el cerebro no puede sintetizar la urea. El
cerebro genera amoníaco y su nivel de generación aumenta considerablemente durante la
despolarización neuronal. La fuente del amoníaco durante este proceso es la hidrólisis enzimática de
glutamina (derivado de los astrocitos) dentro de las neuronas a través de la reacción catalizada
PAG. Una fracción más pequeña de la generación de amoníaco cerebro es el resultado de la
desaminación oxidativa de glutamato a través de la reacción catalizada por el glutamato
deshidrogenasa. Por lo tanto, la síntesis de glutamina por los astrocitos y su transporte a la sangre
proporciona una mecanismo importante para la eliminación de exceso de nitrógeno desde el
cerebro.

Neurotoxicidad Asociada al Amoníaco

Anteriormente fue observado que el amoníaco era neurotóxico. Se observa marcado daño cerebral
en casos de falla en la producción de urea por via del ciclo de la urea o por falla en la eliminación
de urea a través de los riñones. El resultado de cualquiera de estos acontecimientos es una
acumulación de niveles circulantes del ión de amoniaco. Aparte de su efecto sobre el pH sanguíneo,
el amoníaco atraviesa fácilmente la barrera sanguínea cerebral y en el cerebro es convertido a
glutamato por vía de la glutamato deshidrogenasa, agotando al cerebro de α-KG. Mientras que la α-
KG se agota, el oxaloacetato cae correspondientemente, y la actividad del ciclo del TCA se detiene.
En ausencia de fosforilacion oxidativa aeróbica y de actividad del ciclo del TCA, los irreparables
daños celulares y la muerte de las células nerviosas sobrevienen.

Además, el incremento de glutamato conduce a la formación de glutamina. Esto agota las reservas
de glutamato que se necesitan en el tejido nervioso puesto que el glutamato es un neurotransmisor y
un precursor para la síntesis de γ-aminobutirato: GABA, otro neurotransmisor. Por lo tanto, las
reducciones en el glutamato cerebral afectan la producción energética así como la neurotransmisión.

Otras consecuencias adversas de la hiperamonemia se han atribuido a una aumentar la

concentración de glutamina neuronal. Volumen celular astrocito es controlado por el metabolismo
intracelular osmolito orgánica. Una osmolito orgánica importante en estas células es glutamina.
Como aumentar los niveles de glutamina en el cerebro, concomitante con el aumento de amoniaco
absorción es la hipótesis de que el volumen de fluido dentro las células gliales se aumento resultante
en el edema cerebral visto en niños con hiperamonemia causada por defectos del ciclo de la urea.
Sin embargo, existen algunos problemas con este modelo en particular. En primer lugar, las cuentas
de glutamina para no más de 1,5% de la suma de todos los osmolitos dentro de la en el cerebro. En
segundo lugar, una significativa proporción de la glutamina recién sintetizado puede salir
rápidamente debido a los astrocitos tanto difusión y mediante la acción de los transportadores
específicos de glutamina. La glutamina astrocito primaria transportador es el sodio acoplado
aminoácido neutro (sistema N / A) transportador 3 (SNAT3: un miembro de la familia de
transportadores de solutos de los transportadores también identificado como SLC38A3). El
resultado de la difusión y el transporte es un reducción de la sobrecarga de glutamina dentro de los
astrocitos. Adicionalmente, un aumento de la glutamina cerebro durante otras causas de
hiperamonemia, tales como encefalopatía hepática, se ha demostrado ser acompañada por la pérdida
de diferentes osmolitos MW bajas, incluyendo mio-inositol, taurina y betaína.

Un concepto actual de la función de la concentración de glutamina en el cerebro de la

neurotoxicidad asociada con hiperamonemia se refiere a sus efectos adversos sobre la función
mitocondrial. En el laboratorio con animales se ha demostrado que la inhibición de la síntesis de
glutamina por metionina sulfoximina (MSO) resulta en la supresión de amoníaco-inducida por la
formación de oxígeno reactivo las especies (siglas en Inglés: ROS). Además, cuando la glutamina
se añade directamente a los cultivos celulares de astrocitos hay una la inducción resultante de
transición de permeabilidad mitocondrial (siglas en Inglés: mPT) y la hinchazón de las
mitocondrias. Este efecto de la glutamina puede ser bloqueada por la adición de la ciclosporina A
(CsA), que es un conocido inhibidor de mPT, así como por la inhibición de la captación de
glutamina mitocondrial por histidina. De la nota es el hecho de que la administración de histidina
puede prevenir el edema cerebral durante inducida por fármacos insuficiencia hepática en los
roedores. Además, los estudios han demostrado que cuando se administra glutamina en ausencia de
exceso de amoníaco se produce un aumento dependiente de la dosis en la producción de ROS por
los astrocitos. Este último efecto puede ser bloqueada por la administración de CsA. A la inversa, se
amoníaco no induce inflamación mPT o mitocondrial lo que indica que su entrada directa en la
mitocondria puede no ser lo suficientemente eficaz para ejercer un efecto deletéreo sobre la función
mitocondrial. Sin embargo, la elevación en amoníaco intracelular conduce a una mayor captación
mitocondrial de la glutamina. Dentro de la mitocondria de la glutamina se degrada con el glutamato
y amoníaco por una glutaminasa fosfato-activado (siglas en Inglés: PAG) dando lugar a nuevos
aumentos en los niveles de amoníaco intramitocondriales. Que la acción PAG es significativo para
la glutamina-inducida hinchazón astrocitos se demuestra por el hecho de que la inhibición de PAG
previene la inflamación de las mitocondrias bajo hiperamonémica condiciones. Estos resultados
sugieren un modelo en el cual, bajo condiciones de hiperamonemia, la acumulación de amoniaco en
las células del cerebro (en particular, los astrocitos) potencia glutamina la toxicidad, facilitando su
absorción dentro de la mitocondria. El aumento de la captación mitocondrial de glutamina conduce
a aumento de la producción de amoníaco mitocondrial provocando deterioro mitocondrial, y una
cadena subsiguiente de eventos perjudiciales que llevan a disfunción de los astrocitos, edema
hinchazón y el cerebro.