FARMACOCINÉTICA

PROCESOS FARMACOLÓGICOS
Prof. Dra. Deisy Y. Rodríguez S.
 Contenido
1 Introducción

2 Transferencia de los fármacos a través de membranas

3 Absorción, Biodisponibilidad y Vías de Administración

4 Distribución de fármacos

5 Metabolismo de fármacos

6 Excreción de fármacos
Introducción

Definición
Se denomina así a la relación entre la evolución temporal de las
concentraciones farmacológicas alcanzadas en diferentes regiones del
organismo durante y después de su administración.
*** LO QUE EL ORGANISMO HACE CON EL FÁRMACO***

¿Cuál es la importancia de entender la farmacocinética?

Introducción
Dosis de droga

FARMACODINÁMICA FARMACOCINÉTICA
administrada

Concentración de la droga Droga en los tejidos de

en la circulación sistemica distribución

Droga metabolizada o excretada

Concentración de la droga
en el sitio de acción

Efecto Farmacológico

Respuesta Clínica

Toxicidad Efectividad
TRANSFERENCIA DE LOS
FÁRMACOS A TRAVÉS DE
MEMBRANAS
TRANSFERENCIA DE LOS FÁRMACOS A TRAVÉS DE MEMBRANAS

Fig 1. Interrelación de la absorción, distribución, fijación, metabolismo y excreción de un fármaco y

su concentración en los sitios de acción.

L. L. Brunton, B.A. Chatner, B.C. Knollman. Goodman & Gilman´s: Las bases farmacológicas de la terapéutica. 11 Edición
MECANISMOS PARA ATRAVESAR LA MEMBRANA CELULAR

• Difusión directa a través de

lípidos
• Difusión a través de poros
acuosos formados por proteínas
especiales que atraviesan el lípido
• Combinación con una proteína
transportadora
• Pinocitosis

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MEMBRANA CELULAR

Adaptado de www.asturnatura.com
DIFUSIÓN A TRAVÉS DE LÍPIDOS

Difusión: Es un proceso
físico irreversible, en el que
partículas materiales se
introducen en un medio
que inicialmente estaba
ausente, aumentando la
entropía del sistema
formado por el soluto y el
medio donde se difunden.

www.wikipedia.com
Coeficiente de Difusión

𝟏
D=
𝑷𝑴
Donde:

D = Coeficiente de difusión
PM = Peso Molecular
Qué es el pH? pH
La concentración de los iones H+ en una solución dada.

Como se calcula?
Ejercicios:
Kw = [H+][OH-]
1. Cual es la [ ] de H+ en una solución 0.1M de NaOH?
2. Cual es la [ ] de OH- en una solución con una [ ] de H+ de
pH = -Log [H+] 1,3x10-4M?

Ecuación de Henderson-Hasselbach

Adaptado de Nelson, D., Cox, M. Principios de Bioquímica de Lehninger. 6 Edición

 pKa

Adaptado de Nelson, D., Cox, M. Principios de Bioquímica de Lehninger. 6 Edición

pH

Adaptado de Nelson, D., Cox, M. Principios de Bioquímica de Lehninger. 6 Edición

INFLUENCIA DEL pH Y LA LIPOSOLUBILIDAD

Rang, HP., Dale MM., Ritter JM., FlowerRJ., Rang y Dale Farmacología. 6 Edición
Ejemplo…

Rang, HP., Dale MM., Ritter JM., FlowerRJ., Rang y Dale Farmacología. 6 Edición
TRANSPORTE MEDIADO POR TRANSPORTADORES

Los transportadores determinan la concentración sistémica de los fármacos. Esta concentración a menudo regula
los efectos terapéuticos y secundarios.

L. L. Brunton, B.A. Chatner, B.C. Knollman. Goodman & Gilman´s: Las bases farmacológicas de la terapéutica. 11 Edición
TRANSPORTE MEDIADO POR TRANSPORTADORES

Transportadores hepáticos de fármacos.

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TRANSPORTE MEDIADO POR TRANSPORTADORES

Lugares donde este tipo de transporte es importante:

• Barrera hematoencefálica
• Tubo digestivo
• Túbulo renal
• Vías biliares
• Placenta

Factores que influyen en la distribución y la eliminación

de los fármacos:
• La unión a las proteínas plasmáticas
• El reparto por la grasa corporal y otros tejidos
TIPOS DE PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS
Unión de fármacos a proteínas plasmáticas
• La cantidad de fármaco que se une a las proteínas depende de tres factores:

1. La concentración del fármaco libre

2. Su afinidad por los lugares de unión
3. La concentración de proteína

• La albumina plasmática es la mas importante (ácidos) y la β-globulina (básicos)

• La competencia entre fármacos por los lugares de unión origina, en contadas ocasiones, interacciones farmacológicas de
importancia clínica

Fracción del fármaco unida a proteína, no se une a

receptor, no causa efectos y no pueden ser eliminados.

Fracción libre: Se une al receptor, causa efectos y

pueden ser eliminadas.

Albumina
 Fijación Hística (Tisular)

• La grasa constituye un deposito importante de fármacos liposolubles, es

también un reservorio bastante estable gracias a su irrigación tan
reducida (Morfina y Tiopental)
• Las tetraciclinas se acumulan lentamente en los huesos, debido a su gran
afinidad por el Calcio.
• La amiodarona (antiarrítmico) se acumula en el hígado y pulmones
donde puede producir hepatitis y fibrosis intersticial, respectivamente.
• La cloroquina (antipalúdico) tiene gran afinidad por la melanina, se
acumula en la retina causando retinopatía en pacientes de tratamiento
prolongado de artritis reumatoide.
Pinocitosis

• Se produce una invaginación de la

membrana, tanto para introducir un
elemento dentro de la célula o para
expulsarlo por otro lado.

• Este mecanismo es importante

principalmente para moléculas
grandes.
Absorción, Biodisponibilidad y
Vías de Administración
Absorción

Depende completamente de la droga,

donde y como se dará su absorción.

Factores que influyen la absorción

gastrointestinal

• Motilidad Gastrointestinal (Movimiento)

• Flujo sanguíneo esplacnico (Irrigación) Concentración de Digoxina en plasma.
• Tamaño de las partículas y la formulación Digoxina proveniente de diferentes
laboratorios.
(Difusión)
• Factores físicoquímicos (pH)
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Biodisponibilidad

Este término indica la proporción de fármaco que alcanza la circulación sistémica tras su
administración oral, teniendo en cuenta tanto su absorción como su degradación
metabólica local.

Factores que influyen:

• Actividad enzimática de la pared intestinal o el hígado
• pH gástrico
• Motilidad intestinal

*La biodisponibilidad no tiene en cuenta la velocidad de absorción*

Bioequivalencia: Dos sustancias que poseen principio activo, potencia, presentación y

vías de administración idénticas.
 Vías de Administración

Esquema de las principales

vías de administración y
eliminación de fármacos

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Vías de Administración
• Oral
• Sublingual
• Rectal
• Aplicación a otras superficies epiteliales (Piel, Cornea, Vagina y Mucosa Nasal)
• Inhalación
• Inyección (Subcutánea, Intramuscular, Intravenosa, Intratecal)

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 Vías de Administración
Administración Oral
Depende completamente de la droga,
donde y como se dará su absorción.

Factores que influyen la absorción

gastrointestinal

• Motilidad Gastrointestinal (Movimiento)

• Flujo sanguíneo esplacnico (Irrigación) Absorción de fármacos en el intestino en
• Tamaño de las partículas y la formulación función del pKa, para ácidos y bases.
(Difusión)
• Factores físicoquímicos (pH)
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Vías de Administración

Sublingual

Absorción rápida, pasan directo a la circulación sistémica evitando degradación por

enzimas de la pared intestinal y el hígado. Ej: Nitroglicerina

Rectal

Fármacos que deben producir efecto local. Principalmente en pacientes que tienen
sus otras vías de administración comprometidas. Ej: Diazepam

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Vías de Administración

Aplicación a superficies epiteliales

Administración cutánea
Se usa cuando se busca un efecto local en la piel. Deben ser fármacos
liposolubles. Ej: Análgesicos (Diclofenaco), antifungicos (Cetoconazol).

Pulverizadores Nasales
Principalmente drogas péptidicas se absorben por la mucosa que recubre el
tejido linfático asociado a las fosas nasales que es bastante permeable. Ej:
Calcitonina

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Vías de Administración

Aplicación a superficies epiteliales

Colirios
Se aplican de esta forma, para su absorción a través del epitelio del saco
conjuntival. Ej. Dorzolamida

Administración por inhalación

Se usa para administrar anestésicos volátiles y gaseosos, también algunos
fármacos por sus efectos pulmonares. Por ejemplo glucocorticoesteroides
(Dipropionato de beclometasona) y broncodilatadores (Salbutamol).

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 Vías de Administración

Administración mediante Inyección

• Es la vía más rápida e infalible de administración farmacológica. Se elimina la

incertidumbre de la absorción en otros lugares. Se administran fármacos como
antibióticos, anestésicos (Propofol).

• La vía intramuscular es más rápida que la vía oral, pero su velocidad de absorción
depende del sitio de inyección y del flujo sanguíneo local. Se ve afectada por la difusión a
través del tejido y/o la eliminación por la circulación local.

• Intratecal: Su principal objetivo es obtener altas concentraciones de fármacos en SNC. Se

almacenan fármacos que no cruzan BHE. Alto riesgo de infecciones.

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 Absorción y Biodisponibilidad

Resumiendo…

• Los fármacos muy poco liposolubles, incluidos los ácidos y bases fuertes, suelen absorberse mal a través
del tubo digestivo
• Algunos fármacos se absorben por una transferencia mediada por transportadores
• La absorción intestinal depende de muchos factores como:
 La motilidad gastrointestinal
 El pH gastrointestinal
 El tamaño de partículas
 Las interacciones fisicoquímicas con el contenido intestinal
• La biodisponibilidad es la fracción de una dosis ingerida de fármaco que accede a la circulación sistémica.
Puede ser baja debido a que la absorción es incompleta o a que el fármaco es metabolizado en la pared
intestinal o el hígado antes de llegar a la circulación sistémica.
• La bioequivalencia significa que, si se sustituye un preparado farmacológico por otro, no aparecen
consecuencias clínicas indeseables.

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Distribución de fármacos
Distribución de fármacos

Sistemas Especiales de Administración de Fármacos

• Microesferas biológicamente erosionables

• Profármacos Quiz: El grupo se
dividirá en 5 y cada
• Conjugados anticuerpo-fármaco sección estudiará un
• Empaquetado en liposomas tipo de sistema
especial. Preguntaré
• Implantes recubiertos al azar.

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Distribución de fármacos
Distribución de fármacos

Compartimientos Líquidos del Organismo

Líquido
extracelular

Líquido cefalorraquídeo
Intraocular
Peritoneal
Pleural
Sinovial

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 Distribución de fármacos

Compartimientos Líquidos del Organismo

Los fármacos se encuentran en forma libre o combinada en cada uno de esos
compartimientos. El equilibrio de distribución entre los diferentes compartimientos depende
de:

• La permeabilidad a través de las barreras tisulares

• El grado de unión dentro de los compartimientos
• El reparto en función del pH
• El reparto grasa:agua

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 Distribución de fármacos

Volumen de Distribución

Se define como el volumen en el cual la

cantidad administrada de fármaco necesitaría Se define como el volumen de plasma que
estar uniformemente distribuida para que en contendría la cantidad total de fármaco en el
todos los órganos haya una concentración organismo a una concentración equivalente a
igual a la que hay en el plasma sanguíneo. la plasmática.

𝑸
Vd =
Vd = Volumen de distribución 𝑪𝒑
Q = Cantidad total del fármaco en el organismo
Cp = Concentración del fármaco en plasma
¿Es fácil de
medir?
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Distribución de fármacos

Volumen de Distribución

𝑸
Vd =
𝑪𝒑

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Distribución de fármacos

Sistemas Especiales de Administración de Fármacos

• Microesferas biológicamente erosionables

• Profármacos Quiz: El grupo se
dividirá en 5 y cada
• Conjugados anticuerpo-fármaco sección estudiará un
• Empaquetado en liposomas tipo de sistema
especial. Preguntaré
• Implantes recubiertos al azar.

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Distribución de fármacos

Resumiendo…
• Los compartimientos más importantes son:
- Plasma (5% del peso corporal)
- Líquido intersticial (16%)
- Líquido intracelular (35%)
- Líquido transcelular (2%)
- Grasa (20%)
• El volumen de distribución (Vd) se define como el volumen de plasma que contendría la cantidad
total de fármaco en el organismo a una concentración equivalente a la plasmática
• Los fármacos no liposolubles quedan limitados fundamentalmente al plasma y los líquidos
intersticiales; la mayoría de ellos no acceden al cerebro tras la administración de una dosis aguda
• Los fármacos liposolubles acceden a todos los compartimientos y pueden acumularse en el tejido
adiposo
• En el caso de los fármacos que se acumulan fuera del compartimiento plasmático (grasa o unidos a
tejidos), el Vd puede superar el volumen corporal total.

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Metabolismo de fármacos
Metabolismo de fármacos

Metabolismo: Conversión enzimática de una sustancia química en otra diferente en el organismo.

Las vías principales por las que los fármacos y sus metabolitos abandonan el organismo son:

• Los riñones
• El sistema hepatobiliar
• Los pulmones (anestésicos volátiles/gaseosos)

Algunos fármacos son eliminados sin metabolizar. También algunos de ellos son eliminados por la leche y el
sudor.
 Metabolismo de fármacos
Metabolismo Farmacológico
Depende de dos reacciones bioquímicas, conocidas como Fase I y Fase II

Fase i: Catabólicas (Oxidación, Reducción o Hidrolisis)

Fase II: Anabólicas (Sintéticas)

Estas fases reducen la liposolubilidad y

favorecen de ese modo la eliminación
renal.

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 Metabolismo de fármacos
Metabolismo Farmacológico

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 Metabolismo de fármacos
Metabolismo Farmacológico

ESTEREOSELECTIVDAD

Warfarina Sotalol Ciclofosfamida

 Metabolismo de fármacos
Reacciones de Fase I – Sistema Monoxigenasa P450
Mediada principalmente por el conjunto de enzimas del Sistema Monoxigenasa P450. Su reacción principal es:

DH + O2 + 2H+ + 2e-  DOH + H2O

Etimología: proteínas celulares (cito) coloreadas (cromo), con un

pigmento que absorbe luz a λ 450nm.

CYP2E1
CitocromoP Gen individual
Familia del gen

Estructura general de Citocromo P450

Subfamilia del gen
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 Metabolismo de fármacos
Reacciones de Fase I – Sistema Monoxigenasa P450
Mediada principalmente por el conjunto de enzimas del Sistema Monoxigenasa P450. Su reacción principal es:

DH + O2 + 2H+ + 2e-  DOH + H2O

Estructura general de Citocromo P450

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 Metabolismo de fármacos
Reacciones de Fase I – Sistema Monoxigenasa P450

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 Metabolismo de fármacos
Reacciones de Fase I – Sistema Monoxigenasa P450
Mediada principalmente por el conjunto de enzimas del Sistema Monoxigenasa P450. Su reacción principal es:

DH + O2 + 2H+ + 2e-  DOH + H2O

Estructura general de Citocromo P450

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 Metabolismo de fármacos
Reacciones de Fase I – Sistema Monoxigenasa P450
P450 y variación biológica

Existe grande variedad entre especies, sobre la expresión y regulación de las enzimas P450. Esto debe tenerse en cuenta a
la hora de escoger modelos para probar toxicidad y carcinogenicidad de nuevos medicamentos.

Inhibición de P450

Existen inhibidores competitivos (Quinidina) y no competitivos (Ketoconazol) y algunos que durante la reacción forman
enlace covalente lo que termina por destruir la enzima (Gestodeno – Époxido de Gestodeno)
Otras reacciones de Fase I

• Reacciones de reducción: Menos frecuentes, pero importantes. Ej: Warfarina

• Reacciones de hidrolisis: No necesitan enzimas, se dan en el plasma. Y algunos tejidos. Ej: Ácido Acetilsalicílico

• Reacciones independientes: Ej. Etanol – Alcohol Deshidrogenasa y también por ejemplo la monoaminoxidasa que
inactiva aminas con actividad biológica como noradrenalina, tiramina, etc.
 Metabolismo de fármacos
Reacciones principales en el metabolismo de fármacos

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 Metabolismo de fármacos

Reacciones principales en el metabolismo de fármacos

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 Metabolismo de fármacos

Reacciones principales en el metabolismo de fármacos

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 Metabolismo de fármacos
Reacciones de Fase II
• Cuando una molécula farmacológica posee un buen sitio “recibidor”, por ejemplo, un grupo hidroxilo, tiol o amino,
puede someterse a conjugación, este proceso sintético se llama reacción de fase II.

• La mayoría de veces, el conjugado obtenido carece de actividad farmacológica y menos liposoluble, por lo tanto, se
excreta por la orina o la bilis.

• Muchas de estas reacciones de conjugación tienen lugar en el hígado pero también intervienen otros tejidos, como el
pulmón y el riñon.

• Existe también el metabolismo de primer paso, donde el hígado consigue extrae algunos fármacos con tanta eficacia
que no consigue llegar una buena cantidad a la circulación sistémica. Esto trae problemas como:
 Se necesita una dosis mucho mayor del fármaco
 Este tipo de metabolismo varia de unos individuos a otros, dando resultados impredecibles.

• Algunos fármacos que experimentan eliminación de primer paso considerable: Ácido acetilsalícilico, Levodopa,
Lidocaína, Metoprolol, Morfina, Nitroglicerina, Propanolol, Salbutamol y Verapamilo.
 Metabolismo de fármacos
Reacciones de Fase II
PROFÁRMACOS

• En algunos casos, un producto solo es farmacológicamente activo después de ser metabolizado (Enalapril). Algunos
de ellos han sido diseñados así deliberadamente para superar algunos problemas de administración.

Este metabolismo, puede alterar las funciones

farmacológicas del fármaco. Por ejemplo:

Ácido acetilsalicílico: Antiinflamatorio –

Antiagregante (Inhibe funciones plaquetarias)

Ácido salicílico: Antiinflamatorio - Agregante

(No inhibe)

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 Metabolismo de fármacos
Resumiendo…
• Las reacciones de fase I engloban oxidación, reducción e hidrolisis:

 Normalmente dan lugar a productos químicamente más reactivos y a veces con actividad farmacológica, tóxica
o carcinógena
 A menudo dependen del sistema de la monoxigenasa, en el que el citocromo P450 desempeña un papel
fundamental

• Las reacciones de fase II son de conjugación de un grupo reactivo, que a menudo ha sido insertado en la reacción de
fase I y suelen dar lugar a productos inactivos y fácilmente excretables

• Algunos de los productos conjugados se excretan por vía biliar, se reactivan en el intestino y se reabsorben

• La inducción de las enzimas P450 puede acelerar en gran medida el metabolismo hepático de los fármacos. Puede
aumentar la toxicidad de los fármacos con metabolitos tóxicos

• El metabolismo presistémico en el hígado o la pared intestinal reduce la biodisponibilidad de varios fármacos

administrados por vía oral
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Excreción de fármacos
Excreción de fármacos

Excreción vs. Eliminación

Excreción: Es la salida del fármaco hacia afuera del órgano en el que se encontraba depositado, pero sigue circulando en
el organismo.

Eliminación: Es la salida del fármaco hacia el exterior del organismo por diferentes vías.

Principales vías de eliminación:

• Biliar
• Renal
• Otras vías secundarias: Gases, Sudoración, Piel, Saliva, Leche.
 Excreción de fármacos
Excreción biliar y circulación enterohepática

Transporte Activo a la Un 20% del fármaco es

Bilis reabsorbido

EXCRECIÓN
BILIAR

Moléculas Algunos son eliminados

hidrosolubles de manera directa
 Excreción de fármacos
Excreción biliar y circulación enterohepática

Intestino
(Se Circulación
Hidroliza) Reabsorbe Enterohepática

Excreta y Fármaco
Concentra
en la Bilis Activo
Elimina Heces

Metabolismo
en el Hígado Absorbe
 Excreción de fármacos
Excreción renal

La excreción renal de los fármacos depende de tres procesos fundamentales:

Filtración Secreción Tubular Difusión Pasiva a Través

Glomerular Activa del Epitelio Tubular
 Excreción de fármacos
Excreción renal

Filtración Glomerular

• Los capilares glomerulares permiten el traspaso de moléculas con un peso molecular menor a 20000 kDa.
• La albumina que pesa alrededor de 68000 kDa, es impermeable
• Si un fármaco se une de manera notable a la albumina, la concentración en el filtrado será menor a la concentración
plasmática total (Warfarina)

Secreción Tubular Activa

• Aproximadamente el 80% de la concentración del fármaco en el plasma pasa a los capilares del túbulo proximal
• Existen dos sistemas independientes de transporte: Fármacos ácidos o básicos
• 80% del fármaco que llega al riñón accede al sistema transportador y este puede transportar las moléculas en contra
de un gradiente electroquímico, este mecanismo es el mas eficaz en la eliminación renal de fármacos
• Estos transportadores, llevan moléculas que estén unidas a proteínas plasmáticas (Penicilina)
• Se han creado moléculas que compitan para así prolongar la acción, al retrasar la secreción tubular

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 Excreción de fármacos
Excreción renal

Difusión Pasiva a Través del Epitelio Tubular

• El filtrado glomerular fluye por los tubulos renales, de forma secuencial antes de elimnarse por la orina, en este
recorrido, algunas sustancias se reabsorben selectivamente volviendo a la sangre, mientras que otras son secretadas.
• El 99% del filtrado se reabsorbe
• Glucosa y aminoácidos se reabsorben totalmente igual que Sodio, Cloro, Potasio, Calcio, Fósforo y Magnesio para
mantener constante la composición química del medio interno

Fármacos que se excretan prácticamente sin modificaciones por la orina

% Excretado Fármacos Excretados

100-75 Furosemida, Gentamicina, Metotrexato, Atenolol, Digoxina
75-50 Bencilpenicilina, Cimetidina, Oxitetraciclina, Neostigmina
~50 Propantelina, Tubocurarina
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Excreción de fármacos
Resumiendo…

• La mayoría de los fármacos, a menos que estén muy unidos a proteínas plasmáticas, atraviesan libremente el filtro
glomerular

• Muchos fármacos, especialmente los ácidos y bases débiles, son secretados activamente al túbulo renal y, por
consiguiente, se excretan con mayor rapidez

• Los fármacos liposolubles se reabsorben pasivamente por difusión a través del túbulo, de modo que no se excretan
bien por la orina

• Algunos fármacos importantes se eliminan predominantemente por excreción renal y pueden provocar efectos tóxicos
en personas ancianas y pacientes con nefropatías

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