Cátedra de inmunología
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Paulina Montenegro
Clase 7: Inmunidad mediada por A parte de la estimulación del BCR se
células, inmunidad frente a requiere de señales accesorias y
tumores y sistema del entre ellas mediante CD21 se une a
complemento una proteína del complemento (C3d)
para potenciar la activación. Es un
I.- Sistema del complemento sistema complejo.
Sus principales funciones son de: Existe tres vías de activación (vía
opsonización, anafilotoxina, clásica, vía de las lectinas y vía
destrucción celular por complejo de alterna) en las que participan
ataque de membrana (MAC) y proteinas iniciales, intermedias y
coestimulación de LB. proteinas que van a generar la
Son cerca de 40 proteinas que respuesta final.
participan para formar el sistema del
complemento.
Todas estas vías generan el MAC
para la lisis de la membrana del
Se pueden unir a células como
patógeno, además se generan
neutrófilos, basófilos o eosinófilos
subproductos que son los que van a
mediante receptores específicos para
generar el resto de las funciones.
generar su degranulación,
principalmente de citoquinas Es importante que exista un control
proinflamatorias (anafilotoxinas). O de lo contrario surge una enfermedad
se puede unir al anticuerpo que está autoinmune.
anclado a la bacteria y ser parte de
un marcador de destrucción, lo que *Vía clásica: en este caso el
facilita el reconocimiento de los complemento se activa por la
macrófagos para realizar fagocitosis, presencia de un patógeno que es
a eso se refiere la opsonización. reconocido por un anticuerpo
(interacción Ag-Ac). El anticuerpo
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puede ser IgG o IgM, se une primero Se une a dos IgG que están a una
el complejo C1 que reconoce al distancia de 30-40 nm para que
anticuerpo que está unido al pueda ser reconocida, si hay solo una
antígeno, no es capaz de reconocer IgG no es reconocido, además este
anticuerpos en circulación, el anticuerpo debe estar ligado a un
complejo C1 está formado por las antígeno.
proteinas q, r, s. Al unirse se genera
proteólisis para que se activen las
enzimas, C1 actúa sobre C2 y C4, las
cuales al ser fraccionadas se vuelven
activas.
En el caso de IgM solo se necesita a
una IgM, este pentámero al reconocer
el antígeno genera un cambio
conformacional que permite que se
una C1qrs. Se generan proteinas que
dan origen a la convertasa de C3 y
convertasa de C5.
C1q interacciona con las proteinas r,
s.
La proteína q tiene 6 unidades y r, s
dos, se entrelazan para formar el
complejo C1qrs.
Cuando C1 proteoliza a C2 se forman
fragmentos C2a y C2b, en el caso de
C4 se forma fragmentos C4a y C4b.
Estas proteinas están en circulación,
al pasar cercano a C1qrs se genera
la reacción. C4b se une a C2b para
formar la convertasa de C3 (C4b2b),
esta convertasa son dos fragmentos
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de proteinas donde el sitio activo esta es C2b. El sitio activo de C5
dado por C2b el cual actúa sobre otra convertasa sigue siendo C2b.
proteína que es C3 y la fracciona en
C3a y C3b. (Primera etapa: formación De aquí participa C5b, C6, C7, C8 y
de convertasa de C3). C9 que forman el complejo de ataque
de membrana que genera la lisis
celular (Tercera etapa: formacion de
MAC).
C3b se une a la convertasa C3 para
dar origen a la convertasa de C5
(C4b2b3b) la que actúa fraccionando Todo esto debe ser a nivel de la
a C5, la cual da inicio a la formacion membrana del patógeno, si ocurriese
del MAC. (Segunda etapa: formación a nivel de la circulación se podría unir
de convertasa C5). a cualquier célula y generar
enfermedad autoinmune.
La gracia de fraccionar C5 en C5a y
C5b es que este último (que está
unido a C6, C7, C8 y C9)* cambie de
hidrofílico a anfifílico para que se
pueda insertar en la membrana.
Las convertasas tienen un sitio activo
Se genera múltiples unidades de pero además debe estar anclado, esa
estas proteólisis porque no sería unión a la membrana está dada por
viable que se genere solo un C1 y un C4b y C3b.
poro de membrana, se debe activar y
amplificar la respuesta para generar Es importante que se active sobre
miles de poros que efectúen la lisis. una superficie y se forme el poro
sobre esa misma superficie, por ello
En C1 la función de sitio activo está es importante que estas proteinas se
dada por la ruptura proteolítica de anclen a la membrana.
C1s que es una serin-proteasa, en el
caso de convertasa C3 el sitio activo
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Las fracciones se generan al lado de cuales van pasando por la membrana
un enlace tioéster, estas proteínas pero no se activan todas, como
van a reconocer una secuencia sistema de amplificación se tiene que
continua al enlace tioéster, ahí van a hay millones de C4 y C2, lo
cortar y fraccionar. importante es que exista cercanía con
el sitio de ruptura proteolítica porque
si están lejos no se va a generar
interacción. Se forma miles de
complejos de ataque de membrana.
Se forman residuos que no forman
parte de MAC pero que si actúan
como opsoninas, anafilotoxinas o
estimulando a LB para exacerbar la
respuesta inmune.
*Vía de las lectinas: es un bypass de
activación pero que luego comparte la
convertasa C3, convertasa C5 y MAC
con la vía clásica, su diferencia está
Así se genera un enlace hidroxiéster
en cómo se da inicio a esta vía.
con la membrana y un enlace
amidoéster con la membrana de la En este caso se inicia con lectina que
bacteria que este unido a azúcares y une a manosa (MBL) este es el
aminoácidos. Esos enlaces permiten complejo que va a gatillar la vía de
a la convertasa unirse a la membrana las lectinas, su estructura es muy
del patógeno y el sitio activo permite similar a C1qrs. Es importante porque
generar rupturas de otras proteinas. la manosa esta en gran parte de las
superficies membranales de
patógenos y MBL se une a ello,
formando hidrólisis de C4 y C2, el
resto es igual a la vía clásica. El
complejo inicial es MBL/MASP1 y
MASP2 que se une a la manosa de la
bacteria hidrolizando a C4, C2 y se
forman las convertasas para luego
dar origen al MAC.
En circulación hay una gran cantidad
de proteinas del complemento, las
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Otra proteína que actúa en este caso
Lo importante es que las 3 vías llevan es la properdina que estabiliza con
a la formacion del complejo de ataque magnesio el complejo de la
de membrana (MAC), todos activan a convertasa (pero no forma parte de
C5. esta, solo aporta soporte estructural).
*Vía alterna: espontáneamente Las convertasas de las lectinas son
siempre a nivel de membrana las mismas de la vía clásica, la
bacteriana se genera una hidrólisis de diferencia está en el mecanismo con
C3, el 0,5% de C3 esta hidrolizado que se inicia la activación.
como un mecanismo de destrucción
inespecífico, se forma C3a y C3b,
este último se ancla a la membrana.
Después participa el Factor B y el
Factor D. El factor B se une a C3b,
sobre ello actúa el factor D
hidrolizando al factor B, formando la
convertasa de C3 (C3bBb). En este
caso el sitio activo es Bb, el resto de
la vía es el mismo que la ruta clásica,
al actuar sobre C3 y formar la
convertasa de C5 (C3bBb3b).
¿Cómo se genera el ataque de
El sitio activo es Bb mientras que C3b membrana?
y 3b son el sitio de unión a
membrana. Cuando la convertasa de C5 actúa
sobre su sustrato, se libera C5a y se
sujeta a la membrana C5b y se tiene
un complejo formado por C5b, C6, C7
y C8, que es como un tubo que
ingresa a la membrana, no es un poro
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solo una proteína de membrana. C9 unión es sobre células propias o
se polimeriza al unirse a este extrañas.
complejo y genera el poro de
membrana (poro de poli C9). C8 Los reguladores actúan por ejemplo
actúa sobre C9 para generar su ante la unión a glóbulos rojos, las
polimerización. proteinas inhibidoras reconocen que
son células propias, cuando es un
patógeno extraño no se reconoce
ninguna señal por lo que no es
regulado el sistema del complemento.
Existen interacciones de ligando-
receptor que son propias de seres
más complejos que sirven de
reconocimiento.
Se genera salida de potasio o sodio,
se consume ATP y se llega a la
apoptosis del patógeno. Se genera
una gran cantidad de poros para
asegurar la destrucción del patógeno.
Deben existir mecanismos de
regulación del sistema del
CR1 desestabiliza el complejo C4b y
complemento, que inhiban diferentes
C2b.
vías para evitar enfermedades
autoinmunes. Por ejemplo el Factor 1 Lo importante es que si falta alguno
que va a lisar C3b, C4b. de estos inhibidores se forma
enfermedad autoinmune.
DAF desestabiliza los complejos y los
separa. CD59 inhibe a MAC. La activación de NK y LT genera un
Convertidasas* actúan sobre los C5a, ambiente proinflamatorio que permite
C3a para evitar la respuesta activar al complemento.
inflamatoria. Son fraccionadas y no
pueden cumplir su función. Se genera regulación previa porque
los anticuerpos no se generan
El complemento actúa sobre espontáneamente, debe existir una
anticuerpos que estén unidos a invasión de patógeno, ser procesado
antígeno pero no discrimina si esa por CPA, presentado a LT mediante
MHC, en el caso de que sea antígeno
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proteico generar citoquinas que depositan proteinas del complemento
activen a los LB los que se en la membrana del eritrocito.
diferenciaran a célula plasmática y
recién ahí se dará origen a los II.- Inmunidad mediada por células
anticuerpos que dan paso a la vía Participa LTc y NK, ¿mediante que
clásica del complemento. mecanismos destruyen un patógeno?
C1 inhibidor (C1inh) impide que se Actúan ante células infectadas por
estabilice el complejo C1qrs. virus o células tumorales, mediante la
El factor 1 fracciona a C4b en C4c y interacción ente CD8 y MHC-I.
C4d que no tienen actividad. La LTc reconocen, activan, producen un
proteína S se une a MAC que lo reordenamiento intracelular y generan
vuelve hidrosoluble por tanto no se mecanismos de activación que es
podrá anclar a la membrana. mediante la formación de poros y
Las vías más importantes son la vía activación de caspasas para generar
clásica y la de las lectinas porque hay apoptosis, se lisa la célula blanco, se
una unión específica que gatilla la fragmenta el ADN y se recicla los
activación. componentes de estos.
El déficit de las proteinas del
complemento genera enfermedades
inflamatorias, se puede generar
depósitos del complemento en
tejidos, el problema está en que
pueden existir autoanticuerpos que se
unan a la superficie de células
propias y que active la vía clásica del
complemento.
El déficit de C3 genera un aumento a
infecciones (inmunodeficiencia), si
disminuyen los inhibidores se genera
enfermedades autoinmunes como
angioedema hereditario que es una
enfermedad inflamatoria autoinmune.
Si hay un déficit de CD59 o DAF se
genera hemolisis intravascular de En el reconocimiento participan más
glóbulos rojos debido a que se proteinas aparte de MHC-TCR, hay
más interacciones de ligando-
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receptor para generar daño a la Mediante TNF e IFN se activa vías
célula blanco. para la lisis y fragmentación del ADN
de la célula blanco (también son
mecanismos no membranolíticos).
FAS/FASL: se genera interacción
célula a célula. Se activa una vía de
señalización para fragmentar el ADN
y generar apoptosis, se activa vía
caspasas. Las células tumorales
Se activa factores de transcripción disminuyen la expresión de estas
que activa proteinas que destruyen proteinas y por tanto evaden la
célula blanco. respuesta inmune haciendo difícil su
*Mecanismo membranolítico, a eliminación.
nivel de membrana: perforina.
*Mecanismo no membranolítico:
FAS/FASL y gramzimas.
La perforina es similar al complejo
MAC, su función es formar poros.
Está presente en los gránulos de LTc,
es dependiente de calcio. Se
consume mucho ATP, se genera
desbalance de sodio-potasio y se da Se reconoce FAS, se unen y se
paso a la lisis celular. genera el poro para destruir la célula.
Las gramzimas no tienen receptor por
tanto ingresan por los poros para
activar genes de apoptosis mediante
vía de las caspasas.
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Los mecanismos de lisis de los NK
son muy similares a los que presenta
el LTc.
El LTc NO tiene ADCC.
Existe muchas interacciones entre NK
y célula blanco, un mecanismo
importante para destruir la célula es
verificar si existe MHC-I, en tal caso
el NK lo reconoce y se inhibe.
Las NK no tienen TCR ni Ig de
Cuando no está MHC y se confirma el
membrana, poseen CD16, CD56 y
resto de los correceptores se activa la
CD57. Los cuales se reconocen
lisis de la célula blanco.
mediante citometría de flujo.
Generan citólisis de células
infectadas o células tumorales. El
mecanismo directo es el mismo que
tiene los LTc.
*¿No se supone que las células
tumorales o infectadas por virus
Tiene uno adicional que es la expresan más MHC-I? ¿O es un
citotoxicidad dependiente de medio para aquellas células que
anticuerpo (ADCC) la cual es capaz disminuyen la expresión de esta
de reconocer la fracción Fc del molécula? ¿De ser así que ligando o
anticuerpo que está unida a la célula receptor es necesario que exprese la
blanco, se activa y destruye a la célula infectada para que sea
célula. reconocida como dañina?
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III.- Inmunidad frente a tumores *Proteínas sobreexpresadas: se
pesquisan altos niveles cuando uno
Las personas con cáncer generan un se realiza un examen. Ejemplo el
tumor sólido que se expande por el antígeno prostático específico es
cuerpo generando metástasis debido normal que se encuentre hasta 4
a que ocurre una modificación a nivel unidades pero cuando hay presencia
genético. Es un crecimiento de tumor aumenta sobre el valor
descontrolado que da origen a células normal.
neoplásicas que se encuentran
encapsuladas.
La respuesta hacia células tumorales
dada por el sistema inmune depende
del grado de gravedad del cáncer, del
tipo de tumor, de la cantidad y lugar
de ramificación.
Existe proteinas tumorales
específicas, no específicas y
proteínas sobreexpresadas que
permiten detectar la presencia de
células neoplásicas. Los responsables de destruir estos
tumores son los NK y LTc, en la
*Proteinas especificas de células respuesta natural y específica
tumorales: no se encuentran en respectivamente. De ambos el más
células normales, solo se expresan importante es el LTc.
en células tumorales. Por ejemplo el
En el caso de LTc es necesario una
cromosoma de filadelfia es
CPA que procese y presente el
responsable de la leucemia mieloide
crónica que es una proliferación antígeno mediante MHC-I a LTc, se
activa generando células de memoria
descontrolada de células.
y se puede reconocer los antígenos
*Proteinas inespecíficas de la célula neoplásica. Se presenta
relacionadas con células malignas: muchos antígenos al LTc. La célula
están dadas por proteinas que se tumoral genera una gran diversidad
encuentran en estadios fetales o de de antígenos para evadir la respuesta
inmaduración y que normalmente no inmune.
deberían estar en un adulto y se
vuelven a expresar cuando hay
células tumorales. Ejemplo alfa
fetoproteina.
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*¿De ser así no existiría más radioterapia pero estas terapias
probabilidad de que la recombinación generan destrucción tanto de células
somática del TCR reconozca a neoplásicas como de células
alguno de los antígenos? ¿O los normales, es por ello que lo ideal es
antígenos de las células tumorales utilizar inmunoterapia porque actúa
van mutando con el tiempo de manera específica sobre las
generando la evasión de una células tumorales.
respuesta inmune adecuada?
Tratamiento clásico: quimioterapia y
La célula tumoral es capaz de radioterapia.
disminuir la expresión de MHC-I,
genera pérdida de antígenos Tratamiento ideal: inmunoterapia.
asociados a tumor, disminuye Tipos de inmunoterapia:
expresión de moléculas
coestimuladoras, hay una inactivación *Células LAK: se toma una muestra
dada por los mecanismos de de sangre a una persona con
regulación de la respuesta inmune neoplasia, a nivel de laboratorio se
(anergia o delección clonal), se activa aísla los linfocitos circulantes, se
LT que generen citoquinas cultivan y se activan. Se crea
antiinflamatorias/inhibidoras. linfocitos más agresivos mediante la
IL-2. Luego se reinyecta al paciente
Genera cambios en las moléculas teniendo una actividad de lisis más
activadoras de LT recordando que amplia sobre células tumorales.
existen muchas moléculas necesarias
para activar el linfocito.
Se secreta factores que favorecen el
crecimiento tumoral por ejemplo TGF-
β que activa la respuesta inmune
estimulando la secreción de
citoquinas que activen el crecimiento
tumoral y de factores
inmunosupresores/antiinflamatorios
como IL-10.
El tratamiento ideal para generar una
respuesta de destrucción específica *Células TIL: linfocitos infiltrantes de
contra células tumorales es la tumor, se tiene un tumor sólido, se
inmunoterapia. genera una biopsia del tumor y se
aísla los linfocitos que estaban al
Si el tumor es localizado y no genera interior del tumor en su medio
metástasis se utiliza quimioterapia o intravascular, ya que están
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ambientados y reconocen como llegar se utilizan en Estados Unidos y
al lugar de tumor. Se cultivan, se Europa.
activan y se vuelven más agresivos y
se reingresan al paciente. Los mecanismos de acción de células
LAK y TIL son los mismos de NK y
LTc.
Otro tipo de inmunoterapia es
mediante anticuerpos monoclonales,
como la célula tumoral genera
grandes cantidades de antígenos,
uno de ellos es CD20 (aunque igual
se expresa en células normales), si
se genera un anticuerpo contra
antígeno normal y tumoral no tiene
*Células tumorales modificadas gracia.
genéticamente: es como una
vacuna, lo clásico es que la célula Rituximab reconoce CD20 de célula
tumoral evada la respuesta inmune tumoral pues es un anticuerpo
disminuyendo la expresión de monoclonal, se facilita la respuesta
antígenos sin generarse los de NK reconociendo la porción Fc y
mecanismos de activación de la se activa al resto del sistema inmune.
respuesta inmune. Al modificarse
estas células genéticamente es
posible que expresen los antígenos
diferenciales de tumor para que se
genere la lisis.
Estos tratamientos funciona en baja
cantidad pues aun están bajo estudio,
