Acta Pediatr Mex 2005;26(1):18-28

Artículo de revisión

Criptococosis. Historia natural y estado actual del tratamiento

Dr. Oscar Vázquez Tsuji,1,2 Dr. Ignacio Martínez Barbabosa,3 Dra. Teresita Campos Rivera4

RESUMEN

La criptococosis es una enfermedad micótica oportunista grave causada por Cryptococcus neoformans un hongo levaduriforme y
encapsulado. Sus dos variedades; Cryptococcus neoformans var. neoformans (serotipos A y D) y Cryptococcus neoformans var.
gattii (serotipos B y C) son responsables de enfermedad en el hombre. La infección ocurre por inhalación del microorganismo presente
en el excremento principalmente de las palomas. Produce una infección pulmonar inicial desde donde se disemina a otros órganos sobre
todo meninges y sistema nervioso central causando una meningoencefalitis; puede diseminarse a piel y vísceras. 1 La criptococosis
afecta con mayor frecuencia a personas inmunosuprimidas, en especial pacientes con SIDA. En este trabajo se revisa el estado actual de
la enfermedad, con atención especial a los cuadros clínicos, el abordaje diagnóstico y el tratamiento.
Palabras clave. Criptococosis, Cryptococcus neoformans, meningoencefalitis, micosis oportunista, palomas.

ABSTRACT

Cryptococosis is a severe opportunistic mycotic disease caused by Cryotococcus neoformans, an encapsulated, yeast-like fungus. The
two varieties Cryptococcus neoformans var. neoformans (serotypes A and D) and Cryptococcus neoformans var. gatti (serotypes B
and C) are responsible for human disease. It occurs by inhalation of the microorganism present mainly in pigeon’s stools. It causes a
pulmonary infection and disseminates to other organs, meninges and central nervous system causing meningoencephalitis; it can also
affect skin and other viscera 1. Cryptococosis affects immunosupressed patients, especially patients with AIDS. This paper reviews the
present state of the disease with special attention to the clinical features, diagnostic approach and treatment.
Key words: Cryptococosis, meningoencephalitis, mycosis, Cryptococcus neoformans, pigeons.

L
os p rim eros inform es d e infección en designación neoformans se refiere a que puede ser
h um a n os ca u sa d a p or Cry p tococcu cau san te d e cán cer o d e tum or. Casi simu l tá -
s neoformans datan de 1894, Buschke 1 y neamente Sanfelice aisló una levadura encapsulada
Busee (citados por Rippon 1) notificaron por del jugo de un durazno, con la que provocó lesiones
sep arad o el aislam ien to d el h on go en la tibia en animales. Vuillemin en 1901, lo denominó como
(osteom ielitis) d e u na p aciente d e 31 años. La Cryptococcus hominis y señaló que no formaba
ascosporas. En 1970 Lodder y Kreger-Van Rji fueron
1
Profesor-Investigador adscrito al Laboratorio de Biología quienes primero usaron el nombre Cryptococcus
Molecular y Microscopia Electrónica. Facultad Mexicana de
Medicina Universidad La Salle. México. neoformans . Benham describió cuatro serotipos de
2
Jefe del Servicio Clínico de Parasitología y Micología. Instituto Cryptococcus neoformans: A, B, C y D. Existen dos
Nacional de Pediatría.
3
Jefe del Laboratorio de Parasitología y Micología. Departa- variedades: Cryptococcus neoformans var. neofor -
mento de Atención a la Salud. Universidad Autónoma Metro- mans (serotipos A y D) y Cryptococcus neoformans
politana. Xochimilco.
4
Médico adscrito al Servicio Clínico de Parasitología y Micología. var. gattii (serotipos B y C). Emmons en 1955, aisló
Instituto Nacional de Pediatría. el hongo en las heces de palomas y gallinas, que son
Correspondencia: Dr. Oscar Vázquez Tsuji. Departamento de la fu ente p rincip al d e infección. Desd e su d es -
Parasitología y Micología. Instituto Nacional de Pediatría. Insur- cripción inicial la criptococosis fue considerada
gentes Sur 3700-C. Col. Insurgentes Cuicuilco. Delegación
Coyoacán, México, D F C.P. 04530. Tel: 10 84 09 00 Ext. 1336. E-
com o u na infección m ortal. La m ayoría d e los
mail dra_campos@[Link] inform es se refería a p acientes con cáncer, con
Recibido: octubre, 2004. Aceptado: diciembre, 2004. enfermedades sistémicas o con infección meníngea.
La versión completa de este artículo también está disponible en Antes del descubrimiento de la anfotericina B, la
internet: [Link] mortalidad era de 80 a 90%. 1,2

Acta Pediátrica de México Volumen 26, Núm. 1, enero-febrero, 2005 1

EPIDEMIOLOGIA
Cryptococcus neoformans var. gattii se ha relacionado
más con infecciones en individuos inmunocom- petentes,
La criptococosis es infrecuente en el hombre; afecta
y existe en zonas tropicales y subtropicales. 6,8 Entre los
preferentemente a criadores de palomas, aficionados a
criadores de palomas, trabajadores de
las aves y a trabajadores de laboratorio. La aparición
establos y gallineros no es más frecuente la enfer-
del VIH ha incrementado considerablemente su
medad; sólo tienen títulos elevados de anticuerpos
frecuencia. En adultos el SIDA es el principal factor
específicos. 1
predisponente en más del 80 % de los casos. 1 El CDC
Los individuos inmunocomprometidos que pueden
(Center for Disease Control ) de Atlanta indica que
d esarrollar la in fección p ad ecen d esn u trición
sólo el 1 % de la población infantil menor de 13 años
, sarcoidosis, enfermedades de la colágena como
infectada por el VIH contrae la enfermedad. 3,4
lupus eritematoso sistémico, leucemia, linfoma,
El Cryptococcus neoformans se ha aislado de frutas
diabetes o han recibido trasplante. Sin embargo,
cítricas, verduras, leche, excremento de palomas y
también hay casos sin compromiso inmunológico. De
otras aves. Las excretas de las palomas contienen los
nueve casos de criptococosis no asociada a SIDA,
serotipos A o D ( C. neoformans var . neoformans ),
tratados en el Hospital de Infectología del C.M. La
mientras que el C. neoformans var . gatti se ha aislado
Raza (México) de 1992 a 1997, cuatro procedían del
de los desperdicios que rodean a los eucaliptos de las
Valle de México, y los restantes de los Estados de
especies Eucalyptus camaldulensis y Eucalyptus tereti-
México, Querétaro, Puebla, Hidalgo y Tamaulipas.
cornis; las cepas aisladas son del serotipo B.
En siete pacientes no h abía p atología d e fon d o q
Las palomas y otras aves son reservorios del hongo
u e con d icion ara o predispusiera el desarrollo de
y fu en tes d e in fección , ya qu e albergan en su
la criptococosis; en dos pacientes existían patologías
organ ism o al C. n eoform an s sin d esarro llar la
crónicas causantes de inmunosupresión; uno de ellos
enfermedad debido a que su elevada temperatura
sufría lupus eritema- toso generalizado tratado con
corporal es de aproximadamente 42° C. En estas
prednisona; otro caso había recibido trasplante renal
condiciones el microorganismo sobrevive pero no se
14 años antes y recibía
d esarro lla . 1,5,6 La v iab ilid a d d e la s leva du ra
terapia inmunosupresora: azatioprima y prednisona. 4
s encapsuladas en las excretas de las aves se debe a
Actualmente, debido al VIH, el grupo más afectado
factores como la humedad, la alcalinidad y presencia
es el de pacientes con SIDA: se infectan 5 a 10% de los
d e p rodu ctos nitrogenad os, lo qu e les p erm ite
adultos y el 90% de éstos desarrolla meningitis.
permanecer viables hasta más de dos años. Por ese
La infección ocurrió en 6.2% de 274,150 casos con
motivo se ha aislado el C. neoformans var. neoformans
SIDA informados al CDC hasta septiembre de 1993.
de sitios donde se acumula el excremento de las palomas,
Es más frecuente en hombres y en pacientes con SIDA,
como cornisas, cúpulas y áticos de edificios viejos, en
con relación d e 4:1, tal vez d ebid o a la m ayor
pajares de establos y segadoras de heno. 1,5,6
exposición de los hombres a este microorganismo. 6,9,10
A pesar de que el criptococo se ha aislado de la
En niños el CDC señala que sólo el 1 % de la
leche y sus productos, y de algunas frutas cítricas,
población menor de 13 años infectada por el VIH
su ingestión no representa un problema clínico; en el
contrae la enfermedad. 11,12
caso de la leche es destruido por el proceso de
pasteu- rización. 1,7
MECANISMO DE INFECCION
En México, el hongo se ha aislado en el 20.7% de las
muestras de excrementos de palomas colectados en
La infección se ad qu iere p or inhalación d e las
áreas urbanas; en menor proporción de verduras, frutas
levaduras desecadas que existen en la naturaleza y
y excremento de otras aves. 1
llegan fácilm ente a los esp acios alveolares. La
El Cryptococcus neoformans es responsable de la
transmisión de persona a persona no existe, pero sí
m ayoría d e las infeccion es, p rincip alm en te en
ocurre a través de órganos trasplantados. No se conocen
pacientes inmu nocomprometid os. En cambio el
casos de transmisión directa de los animales al hombre
1
AGENTE CAUSAL
PATOGENIA

El género Cryptococcus incluye varias especies de las El curso de la criptococosis en un paciente depende de
que sólo C. neoformans es patógeno para el humano.
la cantidad del inóculo, de su estado inmunológico y
El Cryptococcus laurentii y el Cryptococcus albidus de la virulencia de la cepa infectante.
produ cen enferm ed ad ú nicam ente en pacientes
La patogenicidad está determinada por la cápsula
inmunodeprimidos.
que impide la fagocitosis por la activación del sistema
Los criptococos son levaduras esféricas, redondas
del complemento y por la enzima fenil-oxidasa que
u ovales, de 3 a 8 µm de diámetro; con la cápsula,
contribuye al neurotropismo del hongo. La presencia
llegan a medir hasta 20 µm. Se reproducen por
del criptococo en los alvéolos pulmonares desenca-
gemación única; se caracterizan por tener un cuello
dena una respuesta de la inmunidad celular y humoral
estrecho entre la célula madre y la hija. Excepcional-
del huésped, que en condiciones normales es suficiente
mente se observa gemación múltiple, con formas
para controlar la infección. La resistencia a la infección
alargadas y seudohifas. La cápsula, de naturaleza
depende principalmente de la activación de los
polisacárida, es responsable de la virulencia del hongo
m acrófagos y los neu trófilos p or los linfocitos
ya que lo protege contra la fagocitosis. El tamaño de
sensibilizad os; ad em ás es necesaria u na bu ena
la levadura varía dependiendo de la cepa y del medio
respuesta humoral con participación de anticuerpos
de cultivo que se utilice para su aislamiento. 1,12
opsonizantes de la clase IgG e IgM. La infección se
En la composición de la cápsula del C. neoformans, resuelve por sí sola en el 90% de los casos.
existen cuatro serotipos: A, B, C y D. Los serotipos A y Los pacientes más susceptibles a la infección por
D se identifican como C. neoformans var . neoformans y criptococo tienen alteraciones de la inmunidad celular
los B y C como C. neoformans var . gattii. Hay o humoral, razón por la que el microorganismo no es
marcadas diferencias entre las dos variedades, tanto eliminado por los mecanismos de defensa apropiados
desde el punto cuando penetra en las vías respiratorias; de tal manera,
de vista patogénico como de distribución geográfica, de la infección progresa, invade el pulmón, se disemina
tal manera que C. neoformans va r. neoformans se ha por vía hematógena y llega al sistema nervioso central
relacionado con la infección en pacientes inmuno - (SNC). No se conoce bien el tropismo. Para explicar
deprimidos y su distribución es mundial. El C. neoformans este fenóm eno se han p lantead o las sigu ientes
var. gattii se ha descrito en infecciones de pacientes hipótesis: a) El LCR facilita el crecimiento del hongo,
inmunocompetentes y su distribución se limita a países ya que carece de los efectos inhibidores que tiene la
tropicales y subtropicales. La fase sexual de C. neoformans sangre. b) El alto nivel de dopamina en el SNC puede
corresponde a Filobasidiella neoformans.8,13 promover la virulencia del hongo pues sirve como
También hay diferencias bioquímicas entre los sustrato para la producción de melanina por el
serotipos: los B y C, asimilan los ácidos málico, microorganismo. c) La producción local de manitol por
fumárico y succínico; producen un pigmento verde el hongo puede contribuir al edema cerebral e inhibir
cuando se cultivan en agar Níger y en agar con L- la fagocitosis. 14-16
cavanina-glicina-azul de bromotimol; utilizan la
La respuesta inflamatoria cerebral es de magnitud
glicina como fuente de carbono. Los serotipos A y D,
variable pero de menor intensidad a la que ocurre en la
no presentan estas reacciones. Tam bién existen
meningitis bacteriana. En el infiltrado inflamatorio
diferencias genéticas demostradas mediante hibrida-
predominan los mononucleares, mientras que los
ción d e DN A. Por últim o, la d istribución en la
polimorfonucleares son escasos. Las alteraciones
natu raleza es d iferente: los serotip os A y D se
patológicas son las de una meningitis granulomatosa.
encuentran en las deyecciones de palomas y otros
Pueden formarse granulomas pequeños y quistes en la
pájaros, mientras que los otros dos serotipos se han
corteza cerebral; ocasionalmente los granulomas y los
encontrad o en d istintas esp ecies d e eu calip tos
nódulos quísticos son de gran tamaño. Los quistes
(Eucaliptus calmadulensis, Eucaliptus rudis ) y en los
están constituidos por un material gelatinoso con gran
koalas de Australia. 13
número de levaduras encapsuladas en su interior. malestar general y pérdida de peso. Más tarde la fiebre
También pueden aparecer nódulos sólidos formados se vuelve continua, hay ataque al estado general,
por fibroblastos, células gigantes, agregados de astenia, adinamia, pérdida de peso, y tos productiva
levaduras y zonas de necrosis. 17 con expectoración mucoide, rara vez hemoptoica.
En la criptococosis pulmonar fulminante hay fiebre
MANIFESTACIONES CLINICAS
continua elevada, consolidación pulmonar y dificultad
respiratoria que evoluciona hacia la insuficiencia
El cuadro clínico de la criptococosis es diferente en respiratoria. Las lesiones pulmonares pueden afectar un
pacientes con SIDA y en los no infectados con el VIH. solo lóbulo o ser bilaterales.
En individuos inmunocompetentes la infección es Al exam en físico se d etecta hip oventilación,
autolimitada y poco sintomática. La enfermedad disminución de los movimientos de amplexión y
diseminada ocurre en huéspedes con alteraciones amplexación, disminución del ruido respiratorio
inmunológicas o con enfermedades debilitantes como alveolar, submatidez o matidez a la percusión y en
linfomas, leucemias, lupus eritematoso sistémico, algunos casos, roce pleural. La sintomatología es
diabetes mellitus descompensada y especialmente en similar a la de una neumonía lobar. En la criptococosis
pacientes son SIDA. Se presenta en forma aguda en miliar se pueden detectar estertores crepitantes en el
pacientes con VIH, en pacientes bajo tratamiento con ápice y en la base del pulmón. 1,6,9
corticoides o en pacientes con neoplasias hemato- Radiografía d e tórax. Se observan infiltrad os
lógicas. En otro tipo de enfermos la infección puede intersticiales con tendencia a la organización; también
tener una evolución crónica. La mayoría de los puede observarse linfadenopatía hiliar. Si curan, estas
pacientes tiene síntomas inespecíficos como cefalea, lesiones desaparecen o forman un pequeño granuloma
fiebre y malestar general. Los hallazgos físicos son que a veces se calcifica. 1
escasos y no orientan el diagnóstico; los signos Al progresar la enfermedad, aparece un infiltrado
meníngeos, los signos neurológicos focales o las más amplio y difuso que afecta las áreas apicales y
convulsiones son infrecuentes. Es importante que el basales pulmonares. Se observan claramente los vasos y
médico mantenga una alta sospecha de esta enfer- som bras nodu lares. En enferm os con SIDA o
medad para llegar al diagnóstico. De acuerdo al órgano inmunocomprometidos, la infección se exacerba; se
afectado la enfermedad puede ser pulmonar, cerebral, extiende a todo el pulmón y puede causar una neumonía
cutánea, ósea o diseminada intersticial bilateral. Otros pacientes tienden hacia la
consolidación segmentaria o cavitaria, o bien a la
Criptococosis pulmonar
producción de derrame pleural. Los infiltrados
En p acien tes in mu n ocomp eten tes la in peribronquiales son extensos; la producción de fibrosis
fección pulmonar puede progresar, remitir es m ín im a; la n ecrosis p or caseificación y las
espontáneamente o permanecer estable y calcificaciones son excepcionales. En los enfermos con
asintomática por períodos prolongados. En linfomas y leucemia la criptococosis miliar se asemeja
pacientes inmunodeprimidos, la enfermedad puede a la tuberculosis. Las lesiones están formadas por
variar desde asintomática a grave. Las infecciones pequeños gránulos gelatinosos en todo el campo
asintomáticas sólo se descubren por rayos X. En pulmonar. Posteriormente pueden formar granu- lomas.
estos casos las lesiones son pequeñas y pueden pasar 1,6,9

inadvertidas; además, algunas lesiones curan sin En los enfermos de SIDA la criptococosis puede
formar granulomas. cursar concomitantemente con neumonía producida por
Sólo 5 a 25% de los pacientes con SIDA padecen tos Pneumocystis carinii . 17
y disnea. Algunos tienen dolor pleural y alteraciones
radiológicas. En estos pacientes la mortalidad puede Criptococosis del Sistema Nervioso Central (SNC)
llegar hasta 42%. Solamente el 5% de los pacientes son La infección del SNC es la complicación más grave de
asintomáticos, y sólo sufren molestias que semejan un la crip tococosis. Se p resenta u su alm ente com o
cuadro gripal con febrícula o fiebre, tos, dolor pleural,
meningitis o meningoencefalitis subaguda o crónica; en En la TAC de cráneo se puede observar atrofia
ocasiones con lesiones granulomatosas ( criptoco- subcortical, edema cerebral y dilatación moderada del
coma) o seudoquistes intraparenquimatosos. La sistema ventricular.
meningitis se presenta en el 97% de los casos; la El crip tococom a o granu lom a coccid oid al es
meningoencefalitis en el 2% y los criptococomas en el infrecuente. Se localiza en el cerebro y puede causar
1%. 17-20 cefalea, náusea, vómito, somnolencia, diplopía, visión
Las manifestaciones clínicas de la criptococosis del borrosa, fotofobia, nistagmo, vértigo, deterioro mental
SNC difieren entre los pacientes con VIH y los que no variable, desde irritabilidad hasta psicosis, estado de
lo tienen. Los pacientes sin SIDA generalmente tienen coma y hemiparesia. 1,17,19,20,22-25
sintomatología crónica, incluso varios meses antes de El d iagn óstico clín ico es d ifícil d ebid o a lo
que se realice el diagnóstico. En el 70 a 90% de los inespecífico de la sintomatología. Debe sospecharse
pacientes, la criptococosis se presenta como una en pacientes inmunocomprometidos que presenten
meningitis subaguda o una meningoencefalitis. EL cefalea, fiebre y signos y síntomas neurológicos. En
paciente puede sufrir cefalea de predominio frontal, pacientes inmunocompetentes debe sospecharse
temporal o retroocular; puede ser pulsátil y acompa- cu an d o tengan u n cu ad ro clínico su gestivo d e
ñarse de visión borrosa; fiebre intermitente de 38°C meningitis subaguda o crónica y el antecedente de
acompañada de escalofrío y sudación que dura el tener contacto con aves, principalmente palomas. 26
mismo tiempo que la cefalea; síndrome de hipertensión Se d ebe r ealizar u n a pun ción lum bar p ara el
intracraneana con cefalea, papiledema, diplopía, náusea diagnóstico definitivo por la presencia de criptococos.
y vómito. También puede haber alteraciones de la La medición de presión de apertura y el examen
conciencia com o alu cinaciones, d esorientación, minucioso del LCR con tinta china permite establecer
irritabilidad, pérdida de la memoria y convulsiones. el diagnóstico en el 50% de los pacientes. En los
Datos neurológicos al evolucionar la enfermedad: pacientes con SIDA la sensibilidad de la prueba
rigidez de nuca, hipersensibilidad del cuello; signos de aumenta al 75%. 26 La presión d e apertura en la
Brudzinski, Babinski y Kernig positivos. mayoría de los casos se encuentra marcadamente
Los cam bios d e p ersonalid ad , p érd id a d e la elevada. En los pacientes con VIH es superior a 200
memoria, letargia y coma se desarrollan en promedio mm de agua. Las células del LCR en pacientes con
en cuatro a seis semanas. 17,21 Hay casos sin cefalea, SIDA son muy escasas: 0 a 50 células/ mm 3 y en
náusea, vómito, ni datos de irritación meníngea; rara pacientes sin SIDA se elevan de 20 hasta 200 células
vez ocurre parálisis de los nervios craneales. Ocasio- / mm 3, con predominio de mononucleares. 26
nalmente la lesión meningovascular se manifiesta en La glucosa en el LCR se encuentra en límites
forma de pequeños eventos vasculares cerebrales muy normales o ligeramente disminuida. La hipertensión
semejantes a los de la sífilis meningovascular. endocraneana puede evidenciarse de manera indirecta
La afectación ocular se expresa por neurorretinitis: en la TAC por el borramiento de surcos y cisternas, que
fotofobia, diplopía, nistagmus y estrabismo. En son signos de los mecanismos de compensación, es
algunos pacientes la sintomatología de hipertensión in decir, salida de LCR hacia el espacio subaracnoideo
tra cra n ea n a se a co mp a ñ a d e d ep r esió n d e espinal. 26
conciencia, que no responde al tratamiento médico y El diagnóstico concluyente se basa en el cultivo del
que rápidamente lleva a la muerte. Si los pacientes microorganismo en el LCR. El resultado es positivo
logran recuperarse, generalmente quedan con secuelas en 90% de pacientes sin SIDA. El cultivo se realiza
de diverso grado de severidad. Por eso es importante con unos 5 mm 3 de LCR. Las levaduras tardan tres a
realizar el diagnóstico lo antes posible. cuatro días en desarrollarse en el medio de cultivo. 2,14,26
El examen de LCR muestra hiperproteinorraquia; Si se hacen varias pruebas de laboratorio, aumenta la
p leocitosis d e m ás d e 100 leu cocitos / m L con sensibilid ad d iagnóstica. Así su ced ió en 380
p red om inio d e m onocu cleares; el p rom ed io pacientes con SIDA del Hospital de Infectología del
d e proteínas puede ser de 160 mg/ dL. Centro Médico La Raza del IMSS de México, atendidos
entre el 1 de enero de 1984 y el 30 de noviembre de ficiales, y son focos secundarios de otros focos de
1988: se diagnosticaron 23 casos de criptococosis, 22 infección. 1
(95.6%) mediante cultivo y tinción con tinta china, y
en u n o se d em ostró cr ip to cocem ia m e d ia n Criptococosis cutánea secundaria
te hemocultivo. 4 Es más común que la primaria; se presenta por
La detección de antígeno capsular de criptococo en d isem in ación h em atógen a a p artir d e u n
LCR tiene una sensibilidad de 90% en pacientes con foco meníngeo o pulmonar.
SIDA y es discretamente menor en los pacientes sin Afecta principalmente cara, cuello y miembros. Las
SIDA. La prueba debe realizarse cuantitativamente con lesiones son ulceraciones superficiales con necrosis y
diluciones seriadas. Los títulos de dilución son formación de escaras, o bien lesiones trombóticas
directamente proporcionales a la cantidad de hongos en profundas muy destructivas; se inician como un
el organismo. La prueba es útil para valorar el absceso frío que se desarrolla en un área amplia y
resultado del tratamiento y para predecir recaídas en p ro fu n d a d e n ecro sis con for m a ción d e
pacientes sin SIDA, pero no en pacientes con SIDA. costras y esfacelo. Las lesiones deben diferenciarse
Los pacientes con SIDA con hemocultivos positivos de la celulitis bacteriana y de las lesiones herpéticas.
para C. neoformans deben ser sometidos a una punción En los pacientes con SIDA las lesiones aparecen en la
lumbar para descartar infección en el SNC. cara y el
Imagenología. La TAC y la RM deben realizarse cuello; tienen el aspecto de molusco contagioso. 1, 6, 24,25-29.
antes de la punción lumbar. Puede detectarse hidro-
cefalia que requiere la colocación de una derivación Criptococosis ósea
aurículoventricular. También se pueden detectar Esta forma clínica, es secundaria a la diseminación de
granulomas en el parénquima cerebral. un foco pulmonar, un foco meníngeo o de ambos.
Como en otras enfermedades micóticas, los criptococos
Criptococosis cutánea primaria tienen predilección por las prominencias óseas, los
Este p ad ecim iento ocu rre en form a regu lar en huesos del cráneo y las vértebras. En la radiología se
pacientes inmunosuprimidos. Suele ser una manifes- detectan lesiones múltiples, discretas, ampliamente
tación de la enfermedad diseminada y sucede en 10 a diseminadas, destructivas, de evolución crónica. 30
15% de los casos. En algunos pacientes la vía de Los síntomas más frecuentes son inflamación y
entrada del microorganismo es por una solución de dolor de la zona afectada. Una lesión ósea aislada
continuidad en la piel. 1 puede ser la única manifestación de la enfermedad.
Las lesiones se desarrollan alrededor de una herida Puede haber periostitis, osteofibrosis y osteolisis.
d e d o n d e e l c r i p to c o c o pu e d e d i se m i n Ocasionalmente se ven fístulas que drenan material
ar se internamente. Tienen forma d e pápulas, mucoide o seropurulento hacia la piel. 1,29
pústulas acneiformes o abscesos que con el tiempo Examen histopatológico. Si no se demuestra la
se ulceran. En pacientes inmunocompetentes las p resencia d e levadu ras encap su lad as m ed
lesiones son chancriformes y limitadas; generalmente iante tinciones especiales, la infección puede
involucionan espontáneamente; en otros casos d confundirse con un sarcoma osteógeno o con
ejan lesiones nódulo-granulomatosas. 1 enfermedad de Hodgkin debido a lo similar de la
En pacientes con SIDA, esta forma se ve en el 10% imagen histológica.
de los que cursan con criptococosis diseminada. Las
lesiones se desarrollan especialmente en el cuello y en Criptococosis diseminada
la cabeza; pueden ser similares a las producidas por Es u na form a infrecu ente qu e generalm ente es
el virus del Molluscum contagiosum . secundaria a un foco infeccioso pulmonar. Los sitios
La criptococosis mucocutánea es menos frecuente que más afecta son los ojos, el corazón, la próstata y los
que la cutánea. Las lesiones se presentan en forma de testículos; menos frecuentemente el hígado, donde el d
nódulos, granulomas o úlceras profundas o super- olor pued e simular un abd omen agudo. La infección
masiva de las suprarrenales puede dar signos d e en
ferm ed ad d e Add ison . La coriorretin itis
crip tococósica pu ed e ocu rrir p or d isem El medio de cultivo habitual es el agar Sabouraud.
inación hematógena o por extensión directa a partir También puede utilizarse el de extracto de levadura y
del espacio subaracnoideo. 1,28,29,31,32 el medio de infusión cerebro-corazón (BHI). En estos
La próstata puede ser un reservorio de C. neoformans medios, las colonias se desarrollan en 48 a 72 horas;
y ser cau sa d e recid ivas en p acientes tratad os tienen aspecto mucoso brillante, convexo, color blanco
aparentemente con éxito con anfotericina B. Menos del amarillento que recuerda la «leche condensada». Otras
10% de los enfermos con SIDA presenta fungemias veces pueden tener color rosado o marrón muy pálido;
aisladas. Hay pacientes con cultivos negativos y con se ven poco elevadas y con borde continuo. El examen
antígeno positivo. Rara vez, ciertas lesiones extra- m icroscóp ico d e la colon ia mu estra levadu ras
neurales pueden deberse a la inoculación directa de encapsuladas redondeadas con diámetro de 7 a 15
esta levadura, incluyendo la linfadenitis esporotri- micrómetros, algunas en gemación. 33-35
cócica, la queratitis o la peritonitis como complicación El medio de alpiste negro es selectivo para
de una diálisis peritoneal.
El diagnóstico clínico es difícil porque las formas de C. neoformans. Las colonias que se desarrollan son de
presentación son inespecíficas; en consecuencia, el color café marrón. No debe sembrarse en medio de
diagnóstico definitivo es el microbiológico. Esto es esp micosel debido a que la cicloheximida inhibe el
ecialm ente cierto en casos d e m eningitis en pacientes desarrollo de
con SIDA, cuyo líquido cefalorraquídeo (LCR) no C. neoformans. 8,33,34
suele mostrar alteraciones o si las hay, son mínimas. La El cultivo de LCR en serie es el estándar de oro para
muestra adecuada debe seleccionarse de acuerdo a la afirmar que se ha logrado la curación micológica de
localización de la criptococosis: LCR, sangre, una criptococosis cerebral
secreciones de la vía respiratoria, piel, orina, etcétera. El C. neoformans crece muy bien en todos los medios
de cultivo, en los que forma colonias mucosas, de color
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO variable: crema, ocre, rosa, amarillo, que viran a tonos
más oscuros conforme envejecen. Las cepas con una
La s le va du ra s d e Cry pt ococcu s n eoform an s cápsula muy pequeña, forman colonias similares a las
se identifican por el examen directo de laminillas en del género Candida. El hongo posee un metabolismo
fresco, contraste con tinta china: en LCR, en expecto- aerobio, por lo que no son organismos fermentadores;
ración, en lavado bronco-alveolar o en orina. En el producen ureasa y utilizan varios hidratos de carbono.
caso de LCR la prueba debe hacerse con el sedimento Las especies de criptococos se diferencian por una o
centrifugado cuando se sospeche meningitis. La varias características: crecimiento a 37ºC, asimilación de
prueba con tinta china es positiva en más de la mitad la sacarosa, lactosa, galactosa, melobiosa, celobiosa,
de los casos en una sola muestra; puede ser mayor en rafinosa, trealosa, dulcitol, utilización de KNO 3 y
los pacientes con SIDA.
producción de ureasa y fenil-
En algunos laboratorios se agrega a la laminilla una oxidasa. 1,12 El estudio histopatológico se hace con tinciones
gota de fucsina básica, durante un minuto y después de hematoxilina-eosina o mucicarmín de Mayer para
la tinta china; se observa la levadura de color rosa, observar las levaduras.
rodeada de un halo blanco que corresponde a la La reacción inflamatoria es mínima. En la fase
cápsula y el fondo de la preparación se ve negro. 33-35 aguda se observan lesiones gelatinosas (mucilagi-
Pu ed e h aber r esu ltad os falsos p ositivo s en nosas) que semejan espuma de mar, debido a la
levaduras de los géneros Rhodotorula y Candida; de presencia de un gran acúmulo de cápsulas. En la
otras especies de criptococos; de Klebsiella enfermedad crónica las lesiones son granulomatosas,
pneumoniae, así como por artefactos. La técnica con linfocitos y células epiteliales. 8,33
requiere personal entrenado. El diagnóstico inicial Otras tinciones como la de metenamina-plata o la
debe confirmarse con el cultivo para un dictamen d el ácid o p eryód ico d e Schiff (PAS), p erm iten
definitivo. identificar el C. neoformans por el tamaño y la
gemación con base estrecha.
 La prueba de elección para diagnosticar cripto-
cocosis es la que permite detección del antígeno
capsular de C. neoformans. Puede realizarse en LCR, en 24-48 h. Entre los semiautomáticos hay: el Microscan
suero, orina y exudado de las vías respiratorias. La Yeast Identification Panel (Microscan-Dade), Vitek
especificidad es alta y la sensibilidad es de 90 a 95%. AMS- Yeast Biochemical Card (bioMérieux), RapID
Ap roxim ad am ente el 5% d e las p ru ebas d arán Yeast Plus (Innovative Diagnostic System), etc.
resultado falso positivo debido a la presencia del factor En la mitad de los pacientes sin SIDA la concentración
reumatoide, o en casos de infección por Trychosporon de glucosa en LCR es baja. Los niveles de proteínas
beigelii, Capnocytophaga canimorsus . Lo mismo ocurre suelen ser altos y frecuentmente existe pleocitosis
en el suero de enfermos con septicemia o neoplasias. linfocitaria. Las alteraciones en el LCR son menos
La determinación cuantitativa de antígeno del notorias en pacientes con SIDA, aunque el examen con
tinta china es positivo con más frecuencia.
C. neoformans es útil para vigilar la evolución de la
Aproximadamente el 90% de los pacientes con
enferm ed ad ; el títu lo d esciend e si la respu esta
meningoencefalitis criptococócica, incluidos los que
terapéutica es buena y aumenta días antes de una
tienen un examen de LCR con tinta china positivo, tienen
recaída, especialmente en el LCR.
antígenos capsulares en el LCR o en el suero, detectables
La inmunoflurescencia indirecta (IFA) y la prueba
con la técnica de aglutinación en látex. Los resultados
de fijación del complemento detectan anticuerpos
falsos positivos requieren un cultivo para que la prueba
anticriptococo en el suero. Debido a que hay falsos
sea concluyente. El C.
positivos o falsos negativos es muy importante la
neoformans también puede cultivarse en la orina de
correlación clínica con el resultado de laboratorio. 34,35
pacientes con criptococosis del SNC.
La intradermorreacción (IDR) sólo tiene valor para
El hongo existe en la sangre periférica del 10 al 30%
fines epidemiológicos.
de los casos y en los pacientes con criptococemia, lo
Entre las pruebas diagnósticas especiales para la
que es más frecuente en pacientes con SIDA.
criptococosis está la de ureasa (medio de Christensen),
El cultivo de la expectoración es positivo en el 10%
que es positiva cuando el color original vira a rosa o
de los casos y la detección de antígeno en suero, en una
rojo, debido a la alcalinización del medio. Esta prueba
tercera parte de los casos.
también es positiva en Proteus y Rhodotorula spp.
En el citoquímico de LCR se encuentra un líquido
La prueba de asimilación de inositol debe incubarse
claro; la cuenta celular no pasa de 800 células/ mL;
durante 5 a 7 días. Es positiva cuando hay abundante
linfocitosis; proteínas elevadas; cloruros y glucosa
cr ecim ien to sobr e la sup er ficie d el m ed io.
disminuidos.
El Trichosporon cutaneum también asimila el inositol,
pero la diferenciación se realiza con la caracterización
TRATAMIENTO
morfológica de las levaduras.
Para identificar la especie, se usa el auxonograma,
Meningitis criptococósica en pacientes inmunocom-
que evalúa la capacidad del germen de asimilar
petentes
determinados azúcares. Se evidencia por la turbidez
La meningitis por Cryptococcus spp. no tratada siempre
que aparece en el medio líquido o por el crecimiento
es fatal. Todos los pacientes con meningitis deben
del hongo alrededor de los discos impregnados con
recibir tratamiento antifúngico. Entre 60 y 70% de los
diferentes azúcares. En el zimograma que evalúa la
pacientes sin SIDA responden favorablemente. Antes
cap acid ad d e ferm entar azú cares, la p ru eba es
de la aparición del SIDA, la anfotericina B a dosis de
negativa debido a que el Cryptococcus no fermenta los
0.4 mg/ kg/ día, durante 10 semanas eran eficaces en
azúcares. 1,8,33,35 68% de los pacientes. 36-38
Otra forma de identificar la especie es con los El mejor tratamiento es con anfotericina B sola o
métodos convencionales de asimilación y fermen- combinada con fluocitosina. La anfotericina B sola se
tación de azúcares, que requieren hasta 14 días de administra a dosis de 0.5 a 0.7 mg/ kg/ día. Cuando la
incubación. También pueden utilizarse sistemas an fotericin a B se com bin a con flu ocitosin a, se
comerciales automáticos o semiautomáticos que administran 0.3 a 0.5 mg/ kg/ día de la primera y 150
identifican la mayor parte de las levaduras patógenas mg/ kg/ día de la segunda. Con este esquema el tiempo
de tratamiento es de seis semanas y con menos efectos Los pacientes inmunocompetentes no requieren
tóxicos de ambos fármacos. tratamiento supresivo crónico. 14,26 Los factores que
Un estudio del National Institute of Allergy and sugieren recaídas son la inmunosupresión, anormali-
Infectious Disease-Sponsored Mycosis Study Group dades clínicas neurológicas, cuenta de leucocitos en
(MSG) concluyó que el tratamiento más adecuado es el LCR inferior a 20 células/ mL y títulos de antígenos
la combinación de anfotericina B a dosis de 0.3 mg/ en LCR mayor de 1:32. Después de cuatro semanas de
kg/ día más fluocitosina durante cuatro semanas. Este tratamiento, un LCR con tinta china positivo y un
esquema se acepta en pacientes sin factores de riesgo antígeno positivo con títulos mayores de 1:8 también
con alta frecuencia de recaídas. La fluocitosina se son sugestivos de recaída. La MSG sugiere que estos
administra inicialmente, de 100 mg/ kg/ día, dividida pacientes requieren tratamiento prolongado. Los
en cuatro dosis, durante seis a diez semanas en p acientes sin factores d e riesgo resp ond en con
p a cien tes co n fu n ció n r en a l n or m a l. esquemas de cuatro semanas. 4
Existen normogramas para corregir la dosis de
fluocitosina si hay insuficiencia renal, pero la mejor Infección criptococócica en pacientes con SIDA
manera de evitar los efectos tóxicos es medir con El esquema más adecuado es la anfotericina B a la
frecuencia los niveles séricos del fármaco para dosis de 0.7 mg/ kg/ día por dos a tres semanas para
mantenerlos entre 50 y 100 mg/ mL. 37,38 una dosis total de 750 a 1000 mg con o sin fluocitosina,
Los pacientes sensibles a la anfotericina B pueden 100 mg/ kg/ día, seguidos de manejo de consolidación
te n er r ea ccio n es secu n d ar ia s co m o m ia lg con fluconazol 400 mg diarios en adultos o 6 a 12 mg/
ia s, insuficiencia renal e hipokaliemia severa que no kg/ día en niños durante 6 a 12 meses. 36
mejora con sup lem en tos d e p otasio p aren teral. En los pacientes con SIDA el tratamiento no
Estas alteraciones desaparecen al suspender el erradica la infección; la meta es lograr la remisión
medica- mento. clínica y adm inistrar tratamiento supresivo
Los pacientes que no toleran la anfotericina B, crónico para prevenir recaídas.
pueden tratarse con fluconazol más fluocitosina El tratam iento crónico d e m antenim iento en
durante seis semanas. 14,26,27 Debe realizarse punción pacientes con SIDA que recaen debido a su estado
lumbar de control a las dos semanas del tratamiento. grave de inmunosupresión, se realiza con fluconazol a
La anfotericina B intratecal se emplea en pacientes que dosis de 3 mg/ kg/ día
no responden a su administración intravenosa y que El tratamiento de consolidación puede ser con
no toleren los azoles. Quienes tienen lesión del itraconazol a dosis de 200 mg dos veces al día en
parénquima responden bien al tratamiento; rara vez adultos y de 2 a 5 mg/ kg/ día/ dosis en niños con un
requieren resección quirúrgica. Se pueden agregar primer episodio o recurrencia de criptococosis cada 12
esteroides si existe marcado edema perilesional. 14,26,27 a 24 h. El tratamiento de consolidación con itraconazol
La anfotericina a dosis altas se utiliza en prepara- no es el más recomendable, ya que permite un gran
ciones de tipo lipídico. La mayor experiencia es con número de recaídas a diferencia del fluconazol. 36
Ambisome a dosis de 4 mg/ kg/ día. Hay estudios El fluconazol y el itraconazol pueden utilizarse en
comparativos que han demostrado eficacia similar a la en ferm ed ad n o m en ín gea con sin tom atología
de la anfotericina B. 39 moderada; la anfotericina se reserva para casos severos.
La eficacia del fluconazol se ha probado en estudios Para terapia supresiva de mantenimiento de por vida, el
comparativos con anfotericina B de pacientes con fluconazol es la droga de elección a dosis de 200 mg
SIDA; tien en eficacia sim ilar. Sin em bargo, la diarios, en pacientes con SIDA y criptococosis.
esterilización del líquido cefalorraquídeo tarda más El tratamiento supresivo de mantenimiento está
tiempo con el fluconazol que con anfotericina B. 40 in d icad o en p acien tes con SIDA y m en in
Pese a la pobre penetración del itraconazol en el gitis criptococócica. El riesgo de recaídas puede
líquido cefalorraquídeo, se ha utilizado con buenos reducirse d e 25% hasta 3% con flu conazol adm
resultados en meningitis criptococócica. 41 inistrad o diariamente. 36
 En adultos con SIDA que no toleran la anfotericina Por esto muchos clínicos recomiendan 0.7 mg/ kg/ día
B, se pueden usar dosis elevadas de fluconazol, de como terapia inicial. 36
400 a 800 mg diarios, por diez semanas combinado Los casos de SIDA, con antígeno positivo en suero
con 100 m g/ kg/ d ía d e flu ocitosina p or cu atro que se haya realizado en búsqueda de enfermedad
semanas. Debe continuarse con terapia supresiva d isem in a d a , d eben r ecibir 200 m g d iar ios
crónica de anfotericina B liposomal a 4 mg/ kg/ día. d e fluconazol como terapia supresiva crónica.
En niños se dan 6 a 10 mg/ kg/ día de fluconazol. 36 Actualmente se llevan a cabo estudios para definir
La duración del tratamiento en cualquiera de los los parámetros que permitan descontinuar la terapia
casos, depende de la evolución de cada paciente. supresiva de por vida en pacientes con SIDA, quienes
La duración óptima del tratamiento en pacientes con hayan conseguid o la restau ración d e su estad o
SIDA se basa en el resultado negativo del cultivo de inmunológico gracias a la potente terapia antirre-
LCR obtenido cada semana. Un tratamiento de seis troviral.
semanas puede bastar en pacientes cuyo cultivo de LCR El fluconazol o el itraconazol reducen la frecuencia
con tinta china (2 a 4 mL) sea estéril al menos cuatro d e crip tococosis sistém ica; sin em bargo, no se
semanas y cuyas cifras de glucosa hayan vuelto a la recom ien d an com o p rofilaxis p rim aria p ara
normalidad. la criptococosis por los efectos adversos de las drogas
Para determinar la curación micológica en casos y
de meningitis y valorar la suspensión del tratamiento, la potencial resistencia de C. neoformans a éstos;
se debe tomar en cuenta la negativización de los además, no mejora la supervivencia.
cultivos de LCR y nunca únicamente la negativi -
El voriconazol es más activo que el fluconazol
zación de la prueba de tinta china, ya que ésta puede
contra C. neoformans y atraviesa la barrera hematoen-
seguir siendo positiva por semanas o meses después
cefálica. No se han realizado estudios aleatorizados
de la curación.
en meningitis con este fármaco.
El descenso en los títulos de antígeno en LCR
también ofrece cierta garantía sobre el éxito; en cambio, PRONÓSTICO
los títulos de antígeno en el suero no son de utilidad
para evaluar respuesta al tratamiento. Los pacientes inmunocompetentes generalmente tienen
En todos los pacientes se debe medir la presión buen pronóstico. No lo tienen los que padecen cáncer o
intracraneal diariamente. Si la presión de apertura es SIDA. El riesgo de mortalidad aumenta en pacientes
>240 mm/ H 2O, se deberán extraer 30 mL de LCR. Si inmunocomprometidos. 14,28
la presión intracraneal permanece elevada durante tres
días, se recurre al drenaje lumbar o un drenaje de REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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