- Mecanismos generales de acción de fármacos y Receptores y dianas

farmacológicas  Farmacocinética y Farmacodinamia

Los cambios que el organismo produce al fármaco es la Farmacocinética, y

los que el fármaco va producir en el organismo, los cambios de las
funciones corresponden a la Farmacodinamia, es decir a la acción o al
efecto del fármaco.
Los efectos de los fármacos son la consecuencia entre la interacción entre
el fármaco y una serie de macromoléculas que hay en el organismo, o sea
los componentes del organismo, y que como consecuencia de esta
interacción se van a producir cambios que muchas veces son
imperceptibles, pueden ser muy pequeños, esos cambios son del orden
Bioquímico o Fisiológico, por eso que es importante que ustedes conozcan
la Fisiología y la Bioquímica primero para entender y comprender esos
cambios que constituyen la respuesta o el efecto del fármaco.
Vamos a ver que hay una diferencia entre lo que es ACCION
FARMACOLOGICA y lo que es EFECTO FARMACOLOGICO, muchas veces lo
tomamos como sinónimo, pero en el sentido es lo mismo; la acción es
modificación que produce el fármaco sobre una determinada función, y el
efecto es la consecuencia de esa alteración, pero en el efecto se va
producir el cambio que produce el fármaco, o sea la acción farmacológica,
y la respuesta del organismo, porque el organismo trata de mantener su
equilibrio fisiológico, es decir su Homeostasis, entonces se produce una
serie de reacciones en el organismo, y la resultante de eso es EL EFECTO
FARMACOLOGICO. Sin embargo, desde el punto de vista práctico muchas
veces se dice: Cual es el efecto del fármaco, o cual es la acción del
fármaco.
RECEPTOR: Hemos dicho que el fármaco va interactuar con una serie de
macromoléculas, y esas macromoléculas constituyen el receptor, y en
forma más amplia como veremos luego, a veces no todos los fármacos se
conocen que tienen receptores, entonces a esa macromolécula a la que se
liga el fármaco se le conoce con el nombre genérico de DIANA DEL
FARMACO, o sea el blanco del fármaco.
Entonces el receptor viene a ser cualquier macromolécula de la célula con
la que se liga el fármaco, generalmente esas macromoléculas son
proteínas, entonces pueden ser proteínas como en el caso de los
receptores a hormonas, o a los neurotransmisores; otras veces puede ser
una enzima, la enzima también tiene un componente de proteínas porque
tiene características especiales como por ejemplo la Acetilcolinoesterasa,
la ATPasa o la ácido Fólico Reductasa. Entonces hay fármacos que van a
actuar específicamente a este nivel como por ejemplo los órganos
fosforados, la intoxicación por órganos fosforados no es otra cosa que la
inactivacion de esta enzima, entonces el organismo constantemente va
produciendo Acetilcolina, entonces prácticamente esto es una
intoxicación endógena. La Acetilcolina que se va produciendo cada vez
que haya un estimulo nervioso se va acumulando y se va producir la
toxicidad; esto es por una inactivacion de esta enzima. O como en la
ATPasa por ejemplo en el caso de los Digitalicos que vamos a ver en el
capitulo Cardiovascular. Otras veces el receptor esta dado por la parte
estructural de la célula como por ejemplo las Tubulinas, en la que van a
actuar muchos de los fármacos antineoplasicos, o ácidos nucleicos como
en el caso de los quimioterapicos. Aquí figuran una serie de nombres que
han contribuido al conocimiento y a la introducción incluso de este
nombre de receptores, por ejemplo Langley fue el primero, mas o menos
alrededor de 1890, o sea casi para terminar el siglo XIX, fue quien
introdujo o supuso de que había en la célula una estructura pequeña en la
célula a la que se ligaba el fármaco, y que El todavía no le dio el nombre
de receptor, pero que ya imaginaba, ya intuía la existencia de ese
fenómeno. Paúl Erhlich fue el creador de la Quimioterapia, mas a menos a
inicios del siglo XX, alrededor de 1910, en ese entonces se buscaba lo que
se conocía como la vara mágica, una sustancia que actuara sobre el agente
agresor, pero respetando al paciente, al huésped; y esos fármacos son los
quimioterapicos, El estudiando el Salvalsar vio de que en dosis muy
pequeñas actuaba sobre el germen a nivel del ratón, y El dijo bueno
vamos a buscar alguna otra sustancia que actúe solo sobre estos
gérmenes, y no sobre el huésped. Posteriormente ya tenemos a Arien, a
Clark que han intervenido en el conocimiento de los receptores, incluso
han obtenido premio Nóbel por trabajos a ese nivel. Arien por ejemplo
hizo un trabajo sobre receptores en órganos aislados, con 3 paginitas se
ganó el premio Nóbel, por eso muchos creen que hacer el mejor trabajo es
el más voluminoso, no es así, no está dado por la cantidad de páginas, sino
por la calidad del trabajo, y en órganos aislados pueden funcionar en
cualquier sitio, demostrando de que no se necesitaban aparatos
sofisticados para hacer trabajos de investigación, y muchas veces en
nuestro medio no hacemos investigación porque necesitamos mucha
plata, entonces lo más importante no es la plata, sino el investigador, el
cerebro, el que va pensando cómo hacer el trabajo.

FARMACODINAMIA
El mecanismo de acción de los
fármacos se analiza a nivel molecular y
la FARMACODINAMIA
flecha
estudia como una molécula de un
fármaco o sus metabolitos interactúan
con otras moléculas originando una
respuesta (acción farmacológica).
FARMACODINAMIA: MECANISMO
DE ACCIÓN
Receptor Farmacológico

No mediados
por receptores:

Interacciones con enzimas

Efectos osmóticos
Radioisótopos
Quelación
Efectos indirectos

Receptor farmacológico:
Molécula, generalmente proteica,
ubicada en la célula,
estructuralmente específica para
un autacoide o un fármaco cuya
estructura química sea similar al
mismo.

El concepto de receptor y de afinidad

Algunas drogas o fármacos pueden causar alteraciones en el organismo actuando
inespecíficamente.
Por ejemplo, los anestésicos generales se incorporan a la membrana plasmática y
causan un cambio fisicoquímico inespecífico que altera a las proteínas integradas que
componen
a varios canales iónicos.
Pero la mayor parte de los fármacos causan cambios altamente específicos en el organismo,
por interactuar con ciertas partes de la célula por los cuales tienen afinidad, llamados
receptores.
El efecto depende de que la droga posea una estructura molecular con ciertos grupos
químicos que interaccionan con el receptor, cuando se administran en dosis relativamente
bajas (terapéuticas). Algunas sustancias son efectivas aun cuando son administradas en dosis
de microgramos por kilogramo de peso total. Solo una pequeña fracción de moléculas del
organismo
participa en la interacción con las moléculas de un fármaco o una droga, con una especial
afinidad. Los receptores están constituidos por macromoléculas de las células (o parte
de ellas), generalmente las glicoproteínas de la membrana plasmática, proteínas integradas
con varios dominios transmembrana. Algunos pueden interactuar internamente con otras
proteínas
efectoras de una cascada de transducción que incluyen una o más enzimas (receptores
metabotrópicos y receptores autocatalíticos). Otros receptores están contenidos en una
subunidad de un canal iónico, al cual activan (receptores ionotrópicos). Otro grupo de
receptores
está en proteínas citosólicas que facilitan el movimiento del fármaco (u hormona) al interior
del núcleo y su interacción con los ácidos nucleicos (receptores nucleares). Todos los
receptores
interactúan generalmente en forma reversible con moléculas de drogas con cierta similitud
estructural (relación estructura-actividad) lo cual les da cierta selectividad.
Las interacciones droga-receptor son determinantes para la mayor parte de las drogas en
uso, y se considera que la afinidad hacia los receptores es la primera condición para la
actividad.
Como resultado de la interacción se produce un cambio conformacional en el receptor,
que se traduce en un efecto observable. Es muy probable que las moléculas de una droga
específica
tengan afinidad por otras estructuras del organismo a las que al unirse no producen
ningún tipo de efecto. Estas estructuras son denominadas “receptores silenciosos”.
Actividad intrínseca. Agonistas y antagonistas
La dependencia de la actividad de drogas con la afinidad resulta obvia, pero ¿es el único
factor que determina la actividad? Este punto puede ilustrarse con los siguientes juegos de
experiencias realizados con histamina y otros análogos:
Un efecto bien conocido de la histamina es que puede provocar una contracción de las fibras
musculares lisas del intestino. Esto puede demostrarse con el preparado de íleon de cobayo
“in vitro”, en un medio nutriente apropiado. Si se agrega una concentración adecuada de
histamina al medio, el preparado aislado reacciona con un cierto grado de contracción
(supongamos
que en un grado inferior a la contracción máxima). Entonces la histamina, se considera
un agonista de esos receptores, que se denominaron H1. Un agonista es un compuesto que
puede activar una vía fisiológica que conduce a un efecto. En el caso de que el tejido sea un
músculo, el efecto podría ser de contracción o de relajación, por ejemplo histamina y
acetilcolina
son agonistas respectivamente en receptores H1 y M3 que provocan contracción en el
intestino,,
mientras adrenalina es un agonista de receptores β2 que causan relajación.
En el experimento mencionado, luego el tejido se lava varias veces con el objetivo de remover
la histamina, hasta observar la relajación del músculo. A continuación, el compuesto 3-(β-
aminoetil)-pirazol, un análogo de la histamina, se agrega en la misma concentración molar de
la histamina del primer experimento, pero no se observa contracción. Si ahora se añade la
dosis
original de histamina, sin remover el análogo, la contracción resultante es idéntica a la primera
obtenida con histamina sola. Una explicación de este resultado, es que este análogo no
tiene afinidad por el receptor de la histamina en el órgano como resultado de la pequeña
diferencia
estructural.
Ahora el experimento se repite con otro derivado de histamina: el compuesto difenhidramina,
y nuevamente no se obtiene respuesta en contracciones equimolares a las de histamina.
Pero si se agrega la concentración original de histamina en su presencia, se reduce
considerablemente
el efecto del agonista histamina. Solo si altas concentraciones de histamina se agregan,
se alcanzará el grado original de contracción. Claramente este compuesto se opone a la
acción de la histamina, interpretando que deja una cierta fracción de los receptores no
disponible
para la interacción con histamina. En este caso, el compuesto tiene afinidad por el receptor,
impidiendo que se una la histamina, pero no puede producir efecto por sí solo. Por ello es
considerado
un antagonista, y dado que su efecto puede ser revertido por más altas concentraciones
del agonista, es definido como un antagonista competitivo del receptor H1.
Evidentemente el antagonista difiere de la histamina en un factor distinto de la afinidad. Es
capaz de interactuar con los receptores pero esa interacción no es efectiva en la producción de
la contracción muscular. La propiedad por la cual un agonista genera efecto se denomina
actividad
o eficacia intrínseca.
De estas experiencias surgen conceptos importantes: entre las drogas con afinidad hacia un
receptor, existen sustancia con capacidad para provocar un cambio conformacional en el
receptor
que conduce a un efecto observable denominado actividad intrínseca o eficacia (son
13
agonistas), y otras que carecen de esta capacidad pero conservan la afinidad por el receptor
(son antagonistas).
Un antagonista (droga sin actividad intrínseca pero con afinidad por los receptores de un
cierto agonista) no muestra efectos en un órgano aislado, pero puede mostrar efectos en el
organismo. En condiciones fisiológicas, muchos sistemas receptor-efector son activados como
resultado de la presencia de un agonista endógeno (el sistema receptor-efector es el conjunto
completo de receptores de un tipo, más la cadena de eventos celulares que conducen a un
efecto). Si administramos un fármaco que bloquea el efecto de ese agonista endógeno se
alterará
la respuesta de este. Por ejemplo si administramos un colirio con atropina en un ojo, la
pupila se dilata por bloqueo de los receptores de la acetilcolina secretada por las fibras
parasimpáticas
que normalmente contraen el músculo circular de la pupila. La atropina es un antagonista
competitivo porque se opone a la acción agonística de la acetilcolina con afinidad por el
mismo receptor y sin actividad intrínseca.
En los capítulos siguientes exploraremos los mecanismos intracelulares de agonistas y
antagonistas
con acción en los diferentes tipos de músculos, por constituir sistemas básicos de
estudio de acción de fármacos. En un capítulo sucesivo retomaremos estos conceptos para
analizar la Farmacología cuantitativa.
En los siguientes capítulos estudiaremos los principios de las pruebas “in vivo” en animales
de laboratorio para caracterizar efectos en el sistema nervioso central de los fármacos.
Después
ahondaremos en los fundamentos de los estudios de bioseguridad de un fármaco a realizar
cuando es un posible candidato al uso terapéutico.
Finalmente, comprenderemos el origen farmacocinético y farmacodinámico de las interacciones
que se producen entre dos o más medicamentos que pueda estar tomando un
paciente, para aprender a reconocerlos y prevenirlos en nuestra tarea como integrantes del
equipo de Salud.
Solo queda desearles que este Libro de Cátedra les resulte ameno y clarificador de las dudas
y preguntas que suelen surgir al iniciar el estudio de la Farmacología.

FARMACODINAMIA
MECANISMOS DE LA ACCIÓN
FARMACOLÓGICA Y RELACIÓN
ENTRE LA CONCENTRACIÓN
DEL FÁRMACO Y SUS EFECTOS
La farmacodinamia trata sobre el estudio de los efectos
bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y sus
mecanismos de acción.
Al analizar con detalle una acción farmacológica se
obtiene la base para el empleo terapéutico racional del
fármaco y la creación de sustancias terapéuticas nuevas y
superiores. Asimismo, la investigación básica en
farmacodinamia ofrece conocimientos fundamentales
sobre la regulación bioquímica y fisiológica.
Mecanismos de acción de los fármacos
Los efectos de casi todos los fármacos son consecuencia
de su interacción con componentes macromoleculares del
organismo; dichas interacciones modifican la función del
componente pertinente y con ello inician los cambios
bioquímicos y fisiológicos que caracterizan la respuesta al
fármaco. El término receptor denota el componente del
organismo con el cual se supone que interactúa la
sustancia química.
El concepto de que los fármacos actúan sobre receptores
por lo general se atribuye a John Langley (1878). Langley
se encontraba estudiando los efectos antagónicos de la
atropina en la salivación inducida por pilocarpina y
observó que “existe cierta sustancia o sustancias en las
terminaciones nerviosas o las células glandulares con las
que pueden formar compuestos tanto la atropina como la
pilocarpina”.
Posteriormente llamó a este factor “sustancia receptora”.
El término receptor fue introducido por Paul Ehrlich en
1909. Erlich postuló que un fármaco puede tener cierto
efecto terapéutico sólo si posee “el tipo correcto de
afinidad”. Este autor definió al receptor en términos
funcionales:
“...que el grupo combinable de la molécula
protoplasmática con la que se une el grupo introducido se
llamará de aquí en adelante receptor”.
El concepto de que el receptor de un fármaco puede ser
cualquier componente macromolecular del organismo
tiene varios corolarios fundamentales.
Uno de ellos es que cualquier fármaco puede alterar tanto
el grado como la velocidad con que opera cualquier
función del organismo.
Otro es que los fármacos no crean efectos, sino que
modulan las funciones fisiológicas intrínsecas.
Receptores farmacológicos. Desde el punto de vista
numérico, las proteínas constituyen el grupo más
importante de receptores de fármacos.
Algunos ejemplos son los receptores de hormonas,
factores del crecimiento, factores de transcripción y
neurotransmisores; enzimas de vías metabólicas o
reguladoras esenciales (p. ej., reductasa de dihidrofolato,
acetilcolinesterasa y fosfodiesterasas cíclicas de
nucleótidos); proteínas que participan en el transporte (p.
ej., Na_, K_-ATPasa); glucoproteínas secretadas (p. ej.,
Wnts) y proteínas estructurales (p. ej., tubulina). También
es posible explotar ciertas propiedades de fijación con
otros componentes celulares con fines terapéuticos. Por
consiguiente, los ácidos nucleicos son receptores
importantes de los fármacos, en especial de los
medicamentos utilizados en la quimioterapia contra el
cáncer.
Un grupo en especial importante de receptores de
fármacos son las proteínas que normalmente actúan como
receptores de ligandos reguladores endógenos (p. ej.,
hormonas, neurotransmisores u otras). Muchos
medicamentos actúan en dichos receptores fisiológicos y a
menudo son particularmente selectivos porque los
receptores mencionados están especializados para
identificar o reconocer y reaccionar a moléculas especiales
de señalización con gran selectividad. Los fármacos que se
ligan a receptores fisiológicos y remedan los efectos
reguladores de los compuestos endógenos que envían
señales reciben el nombre de agonistas. Otros
medicamentos se ligan a los receptores sin efecto
regulador, pero su unión bloquea la unión del agonista
endógeno. Los compuestos en cuestión, que aún pueden
ejercer efectos favorables al inhibir la acción de un
agonista (p. ej., al establecer competencia por los sitios
de unión del agonista), reciben el nombre de antagonistas.
Los agentes que son parcialmente eficaces como agonistas
reciben el nombre de agonistas parciales, y los que
estabilizan al receptor en su conformación inactiva se
denominan agonistas inversos (véase más adelante en este
capítulo “Medición de las interacciones entre fármacos y
receptores y sus efectos”).
La unión de los fármacos con los receptores utiliza todos
los tipos conocidos de interacción: iónica, enlace de
hidrógeno, hidrófoba, de Van der Waals y covalente. La
mayor parte de las interacciones entre fármacos y sus
receptores comprende enlaces de varios tipos. Cuando el
enlace es covalente, la acción del fármaco suele ser
prolongada. Las interacciones no covalentes de gran
afinidad también suelen ser irreversibles.
Relación entre estructura-actividad y creación de
fármacos. La solidez de la interacción reversible entre un
fármaco y su receptor, con base en su constante de
disociación, se define como afinidad. Tanto la afinidad del
fármaco por su receptor como su actividad intrínseca
dependen de su estructura química. Esta relación suele ser
bastante rigurosa. Cualquier modificación en la molécula
del fármaco
puede originar cambios importantes en sus propiedades
farmacológicas al alterarse su afinidad por uno o más
receptores.
La naturaleza rigurosa de la estructura química en cuanto a
la especificidad del enlace entre el fármaco y su receptor
se manifiesta por el potencial que tienen los receptores de
interactuar de manera selectiva con isómeros ópticos,
como se describieron las acciones antimuscarínicas de L-
hiosciamina en comparación con DL-hiosciamina
(atropina) en los estudios clásicos de Arthur Cushney.
La explotación de las relaciones entre estructura y
actividad en muchos casos ha provocado la síntesis de
sustancias terapéuticas de gran utilidad. Los cambios en la
configuración molecular no siempre alteran todas las
acciones y efectos del fármaco por igual, y algunas veces
es posible elaborar un análogo con una proporción más
favorable entre los efectos terapéuticos y los adversos, con
una mayor selectividad por las diversas células o tejidos o
con características secundarias más aceptables que las del
fármaco original. Se han elaborado antagonistas de
hormonas o neurotransmisores muy útiles desde el punto
de vista terapéutico por medio de la modificación química
de la estructura del agonista fisiológico. Además,
cualquier modificación en la estructura puede tener efectos
profundos sobre las propiedades farmacocinéticas de los
fármacos. Por ejemplo, si se añade un éster fosfato en la
posición N3 del anticonvulsivo fenitoína (5,5 difenil-2,4-
imidazolidinediona) se obtiene un profármaco
(fosfenitoína) que es más soluble en las soluciones
intravenosas que la sustancia original. Los resultados de
esta modificación son una distribución mucho más
confiable en el organismo y un fármaco que debe ser
fragmentado por una esterasa para ser activado.
Si se tiene la información necesaria sobre las estructuras
moleculares y las actividades farmacológicas de un grupo
relativamente numeroso de análogos, es posible identificar
las propiedades químicas (esto es, farmacóforo) necesarias
para obtener una acción óptima a nivel del receptor:
tamaño, forma, posición y orientación de los grupos con
carga o de los donadores de hidrógeno para el enlace, etc.
Los avances en el diseño molecular de compuestos
orgánicos y los métodos para descubrir los receptores
de los fármacos y medir por medios bioquímicos las
acciones primarias de los fármacos a nivel de sus
receptores han enriquecido la evaluación de las relaciones
entre estructura y actividad y su aplicación en la
elaboración de fármacos (Carlson y McCammon, 2000).
Otra manera de evaluar la importancia de las interacciones
específicas entre fármacos y sus receptores es analizando
la respuesta de los receptores que han sufrido mutaciones
selectivas en determinados residuos de aminoácidos. Esa
información ha permitido mejorar o crear sustancias
químicas que se enlazan con el receptor con mayor
afinidad, selectividad o efecto regulador.
Asimismo, se utilizan métodos similares basados en la
estructura para mejorar las propiedades farmacocinéticas
de los fármacos, especialmente en relación con los
conocimientos que se tienen de su metabolismo. Los
conocimientos sobre la estructura de los receptores y los
complejos fármaco-receptor, que se definen en resolución
atómica por medio de cristalografía radiográfica, son
todavía más útiles para diseñar los ligandos y comprender
la base molecular de la resistencia medicamentosa para
eludirla (p. ej., imatinib). La tecnología más reciente en el
campo de la farmacogenética y la farmacoproteómica
(cap. 4) ha incrementado nuestros conocimientos sobre la
naturaleza y las variaciones en los receptores, lo que
permite establecer el diagnóstico molecular en ciertos
pacientes para predecir quiénes mejorarán con
determinado fármaco (Jain, 2004).
Los avances en la química combinatoria contribuyen a la
preparación de fármacos con base en su estructura a través
de la generación enérgica, si bien aleatoria, de fármacos
nuevos. En este sistema, se generan bibliotecas enormes
de sustancias químicas sintetizadas al azar ya sea
combinando grupos químicos en todas las combinaciones
posibles y utilizando diversos métodos químicos o por
medio de microorganismos elaborados por medio de
ingeniería genética. A continuación, se buscan sustancias
con actividad farmacológica en una biblioteca que
contenga proteínas e incluso oligonucleótidos y utilizando
células de mamífero o microorganismos elaborados por
medio de ingeniería molecular para que expresen al
receptor de interés terapéutico y la maquinaria bioquímica
necesaria para detectar la respuesta a la activación del
receptor. Pese a que algunas bibliotecas contienen
alrededor de un millón de compuestos, los métodos
de detección automatizados permiten estudiar rápidamente
los posibles fármacos nuevos. De esta manera, los
compuestos activos recién descubiertos por medio de este
método aleatorio pueden ser modificados y mejorados
gracias a los conocimientos sobre su receptor blanco y los
principios esenciales de las relaciones entre estructura y
función.
Sitios de acción de los fármacos en las
células.
Ya que los fármacos actúan al alterar las actividades de
sus receptores,
el sitio y el grado de acción de un medicamento
dependen de la localización y capacidad funcional de
dichos
receptores. De este modo, la localización selectiva de la
acción
medicamentosa dentro del cuerpo humano no depende
obligadamente de la distribución selectiva del fármaco. Si
un producto medicinal actúa en un receptor cuyas
funciones
son comunes a la generalidad de las células, sus efectos
serán
amplios y generales. Si tiene una función de máxima
importancia,
es decir, vital, será muy difícil o peligroso utilizar el
medicamento. Sin embargo, dicho producto puede tener
importancia
clínica. Los glucósidos digitálicos, fundamentales
en el tratamiento de la insufi ciencia cardíaca, son
inhibidores
potentes de un proceso de transporte iónico que es de
importancia
vital para casi todas las células, el mediado por la Na ++/K+-
ATPasa. En su forma original y sin control, causarían
una intoxicación generalizada y su margen de inocuidad
o seguridad sería pequeño. De hecho, algunos fármacos
son venenos intencionales, como es el antifolato utilizado
en el cáncer, metotrexato; cuando se utiliza en dosis altas
para el tratamiento del osteosarcoma, obliga a intentar el
rescate con leucovorin (ácido 5-formil tetrahidrofólico).
Cuando un fármaco interactúa con receptores que son
únicos para unas cuantas células diferenciadas, sus efectos
son más específicos. Teóricamente, el fármaco ideal
produciría su efecto terapéutico por medio de esta acción.
Los efectos colaterales se reducirían al mínimo y no habría
efectos tóxicos. Si la función diferenciada fuera de tipo
vital, esta clase de fármaco también sería muy peligroso.
Algunas de las sustancias más peligrosas que se conocen
(p. ej., toxina botulínica) exhiben este tipo de
especificidad. Incluso cuando la acción primaria de un
fármaco es circunscrita, sus efectos fisiológicos
subsecuentes a menudo son diseminados.

FARMACODINAMIA
Mecanismos de acción de los
fármacos y efectos bioquímicos-
fisiológicos que desarrollan los
fármacos
Algunos ejemplos son los receptores de hormonas,
factores del crecimiento, factores de transcripción y
neurotransmisores; enzimas de vías metabólicas o
reguladoras esenciales; proteínas que participan en el
transporte; glucoproteínas secretadas y proteínas
estructurales.

Los ácidos nucleicos son receptores importantes de los

fármacos, en especial de los medicamentos utilizados en la
quimioterapia contra el cáncer.

Un grupo en especial importante de receptores de

fármacos son las proteínas que normalmente actúan como
receptores de ligandos reguladores endógenos.

Muchos medicamentos actúan en dichos receptores

fisiológicos y a menudo son particularmente selectivos
porque los receptores mencionados están especializados
para identificar o reconocer y reaccionar a moléculas
especiales de señalización con gran selectividad.

Los fármacos que se ligan a receptores fisiológicos y

remedan los efectos reguladores de los compuestos
endógenos que envían señales reciben el nombre de
agonistas.

Otros medicamentos se ligan a los receptores sin efecto

regulador, pero su unión bloquea la unión del agonista
endógeno. Los compuestos en cuestión, que aún pueden
ejercer efectos favorables al inhibir la acción de un
agonista (p. ej., al establecer competencia por los sitios
de unión del agonista), reciben el nombre de antagonistas.

Los agentes que son parcialmente eficaces como agonistas

reciben el nombre de agonistas parciales, y los que
estabilizan al receptor en su conformación inactiva se
denominan agonistas inversos.
La unión de los fármacos con los receptores utiliza todos
los tipos conocidos de interacción: iónica, enlace de
hidrógeno, hidrófoba, de Van der Waals y covalente. La
mayor parte de las interacciones entre fármacos y sus
receptores comprende enlaces de varios tipos.

Cuando el enlace es covalente, la acción del fármaco suele

ser prolongada. Las interacciones no covalentes de gran
afinidad también suelen ser irreversibles.
Relación entre estructura-actividad y creación de
fármacos. La solidez de la interacción reversible entre un
fármaco y su receptor, con base en su constante de
disociación, se define como afinidad. Tanto la afinidad del
fármaco por su receptor como su actividad intrínseca
dependen de su estructura química. Esta relación suele ser
bastante rigurosa. Cualquier modificación en la molécula
del fármaco puede originar cambios importantes en sus
propiedades farmacológicas al alterarse su afinidad por
uno o más receptores.
La naturaleza rigurosa de la estructura química en cuanto a
la especificidad del enlace entre el fármaco y su receptor
se manifiesta por el potencial que tienen los receptores de
interactuar de manera selectiva con isómeros ópticos,
como se describieron las acciones antimuscarínicas de L-
hiosciamina en comparación con DL-hiosciamina
(atropina) en los estudios clásicos de Arthur Cushney.
La explotación de las relaciones entre estructura y
actividad en muchos casos ha provocado la síntesis de
sustancias terapéuticas de gran utilidad. Los cambios en la
configuración molecular no siempre alteran todas las
acciones y efectos del fármaco por igual, y algunas veces
es posible elaborar un análogo con una proporción más
favorable entre los efectos terapéuticos y los adversos, con
una mayor selectividad por las diversas células o tejidos o
con características secundarias más aceptables que las del
fármaco original. Se han elaborado antagonistas de
hormonas o neurotransmisores muy útiles desde el punto
de vista terapéutico por medio de la modificación química
de la estructura del agonista fisiológico. Además,
cualquier modificación en la estructura puede tener efectos
profundos sobre las propiedades farmacocinéticas de los
fármacos. Por ejemplo, si se añade un éster fosfato en la
posición N3 del anticonvulsivo fenitoína (5,5 difenil-2,4-
imidazolidinediona) se obtiene un profármaco
(fosfenitoína) que es más soluble en las soluciones
intravenosas que la sustancia original. Los resultados de
esta modificación son una distribución mucho más
confiable en el organismo y un fármaco que debe ser
fragmentado por una esterasa para ser activado.
Si se tiene la información necesaria sobre las estructuras
moleculares y las actividades farmacológicas de un grupo
relativamente numeroso de análogos, es posible identificar
las propiedades químicas (esto es, farmacóforo) necesarias
para obtener una acción óptima a nivel del receptor:
tamaño, forma, posición y orientación de los grupos con
carga o de los donadores de hidrógeno para el enlace, etc.
Los avances en el diseño molecular de compuestos
orgánicos y los métodos para descubrir los receptores
de los fármacos y medir por medios bioquímicos las
acciones primarias de los fármacos a nivel de sus
receptores han enriquecido la evaluación de las relaciones
entre estructura y actividad y su aplicación en la
elaboración de fármacos (Carlson y McCammon, 2000).
Otra manera de evaluar la importancia de las interacciones
específicas entre fármacos y sus receptores es analizando
la respuesta de los receptores que han sufrido mutaciones
selectivas en determinados residuos de aminoácidos. Esa
información ha permitido mejorar o crear sustancias
químicas que se enlazan con el receptor con mayor
afinidad, selectividad o efecto regulador.
Asimismo, se utilizan métodos similares basados en la
estructura para mejorar las propiedades farmacocinéticas
de los fármacos, especialmente en relación con los
conocimientos que se tienen de su metabolismo. Los
conocimientos sobre la estructura de los receptores y los
complejos fármaco-receptor, que se definen en resolución
atómica por medio de cristalografía radiográfica, son
todavía más útiles para diseñar los ligandos y comprender
la base molecular de la resistencia medicamentosa para
eludirla (p. ej., imatinib). La tecnología más reciente en el
campo de la farmacogenética y la farmacoproteómica
(cap. 4) ha incrementado nuestros conocimientos sobre la
naturaleza y las variaciones en los receptores, lo que
permite establecer el diagnóstico molecular en ciertos
pacientes para predecir quiénes mejorarán con
determinado fármaco (Jain, 2004).
Los avances en la química combinatoria contribuyen a la
preparación de fármacos con base en su estructura a través
de la generación enérgica, si bien aleatoria, de fármacos
nuevos. En este sistema, se generan bibliotecas enormes
de sustancias químicas sintetizadas al azar ya sea
combinando grupos químicos en todas las combinaciones
posibles y utilizando diversos métodos químicos o por
medio de microorganismos elaborados por medio de
ingeniería genética. A continuación, se buscan sustancias
con actividad farmacológica en una biblioteca que
contenga proteínas e incluso oligonucleótidos y utilizando
células de mamífero o microorganismos elaborados por
medio de ingeniería molecular para que expresen al
receptor de interés terapéutico y la maquinaria bioquímica
necesaria para detectar la respuesta a la activación del
receptor. Pese a que algunas bibliotecas contienen
alrededor de un millón de compuestos, los métodos
de detección automatizados permiten estudiar rápidamente
los posibles fármacos nuevos. De esta manera, los
compuestos activos recién descubiertos por medio de este
método aleatorio pueden ser modificados y mejorados
gracias a los conocimientos sobre su receptor blanco y los
principios esenciales de las relaciones entre estructura y
función.
DONDE SE ENCUENTRAN LOS
RECEPTORES

La localización del lugar de acción de los fármacos,

lo que significa en muchos casos la ubicación del
receptor sobre el que ejercen su acción, viene
determinada por las propiedades físico químicas de
la sustancia biológicamente activa.

Es fácil comprender que sustancias polares e

hidrosolubles, que no pueden atravesar las barreras
lipídicas celulares, ejercerán su efecto con mayor
probabilidad sobre receptores situados sobre la
membrana celular (sustancias endógenas como
catecolaminas, acetilcolina y las hormonas
peptídicas).

Por el contrario, fármacos liposolubles que

atraviesan las membranas celulares, tienen su
acción en un lugar intracelular (vesículas de
secreción, mitocondrias, enzimas solubles) o
también en el núcleo o sus ácidos nucleicos.

Los fármacos van a interaccionar con

macromoléculas celulares que se pueden encontrar
en la membrana plasmática, el citosol o el
núcleo.

Para que el fármaco se pueda fijar a los receptores y

generar una acción farmacológica debe cumplir dos
requisitos fundamentales:
• tener afinidad por el receptor
• y ser capaz de activar el receptor y generar
respuesta, es decir tener eficacia o Actividad
intrínseca

Fuerzas de unión entre un fármaco y un receptor

pueden ser enlaces reversibles e
irreversibles.
Enlaces reversibles: Puentes de H y fuerzas de Van der
Waals.
Enlaces irreversibles: Enlaces covalentes.

Actividad intrínseca o eficacia. Es la capacidad de un

fármaco para activar al receptor tras haberse unido al
mismo, es decir, capacidad de los fármacos de generar
efecto o respuesta tras interaccionar con un receptor.
Depende de la naturaleza del fármaco y se da en valores
que oscilan entre -1,0,1.

Si bien los agonistas son capaces de producir

respuesta por sí mismo, la respuesta no es “del todo
o nada”, y su magnitud dependería de otro
parámetro denominado “ Actividad Intrínseca α;
Eficacia (E) “. Esta se define como la capacidad del
fármaco de originar una respuesta biológica una vez
se ha unido al receptor.

Agonistas Completos o puros: Presentan afinidad (por el receptor) y actividad intrínseca

máxima. Cuando el efecto farmacológico es máximo y la actividad intrínseca es igual a 1.
(α = 1) (muy alta capacidad de ocupar los receptores y activarlos)

Agonistas Parciales: Presentan afinidad, pero la actividad intrínseca es inferior a la del agonista
puro (respuesta intermedia en el sentido del agonista), es decir activa al receptor, pero esta
activación no es máxima El efecto biológico no llega al máximo y su actividad intrínseca está
comprendida entre 0 y 1. (0<α<1) (Baja capacidad para ocupar los receptores y activarlos)

Agonistas Inversos: Presentan afinidad, pero la actividad intrínseca es de

diferente signo a la del agonista puro (α = -1)se unen al receptor en su estado basal y reducen la
fracción de receptores en estado activado.

Agonistas puros. Presentan afinidad (por el receptor) y actividad intrínseca

máxima (1). Ej. Receptor adrenérgico 1 en el corazón. La adrenalina
cuando actúa sobre este receptor aumenta la frecuencia cardíaca
produciendo TAQUICARDIA.
o Agonistas parciales. Presentan afinidad, pero la actividad intrínseca es inferior a
la del agonista puro (respuesta intermedia en el sentido del agonista), es decir
activa al receptor pero esta activación no es máxima (0<E<1) Para el caso
anterior produciría una AUMENTO DE LA FRECUENCIA CARDÍACA,
sin llegar a ser taquicardia.
o Agonistas inversos. Presentan afinidad, pero la actividad intrínseca es de
diferente signo a la del agonista puro (-1) Para el ejemplo que estamos
usando el fármaco produciría BRADICARDIA.

Antagonistas. Presentan afinidad por el receptor del principio activo principal, pero se oponen
al efecto del agonista puesto que bloquean su receptor., pero NO actividad intrínseca
(0).Desplaza al agonista y no lo deja actuar. En ausencia del agonista no tiene actividad
intrínseca.

Antagonismo competitivo: ocupan el receptor sin

activarlo, por lo que la única manera de “vencerlos”
es aumentando la dosis del principio activo agonista.
El agonista es capaz de desplazar al antagonista de
sus receptores por ocupar los receptores vacantes,
impidiendo la asociación del antagonista.

Solo se vence el antagonismo al aumentar la dosis

del agonista.

Suelen utilizarse para desplazar el principio activo

principal del receptor generalmente en
intoxicaciones.

Antagonismo no competitivo: en este caso el

antagonista se une al receptor, pero por otro punto
de unión distinto al del principio activo principal.

La acción del agonista queda anulada sin que el

incremento de su concentración permita alcanzar
una ocupación máxima de receptores, por lo que el
efecto del agonista siempre será bajo.

Sirven para disminuir el efecto máximo del principio

activo.

Antagonismo irreversible: se produce cuando un

fármaco posee varios grupos reactivos que forman
enlaces covalentes con el receptor.
El fármaco se disocia muy despacio o no lo hace en
absoluto

La ocupación por el antagonista apenas varía en

presencia del agonista y no será superable.

Así nunca se produce la ocupación completa de los

receptores por el agonista y nunca se alcanza el
efecto máximo del agonista.

Antagonistas negativos, también llamados

Agonistas inversos:
Se unen al receptor y producen un efecto totalmente
inverso al del principio activo principal
(vasoconstricción por vasodilatación, por ejemplo)
porque son más afines al estado inactivo del
receptor.

Su efecto es parecido al de un antagonista

competitivo.

Regulación de receptores: modificaciones en el número y afinidad de los

receptores
CUANTIFICACIÓN DE LA INTERACCIÓN FÁRMACO-RECEPTOR Importancia de
la curva dosis- respuesta (o dosis-efecto o concentración-efecto) para valorar los efectos de
los fármacos.

A, Surge antagonismo competitivo cuando el agonista A y el antagonista I compiten por el

mismo sitio de unión en el receptor. Las curvas de respuesta correspondientes al agonista se
desplazan a la derecha, por un mecanismo que depende de la concentración, por parte del
antagonista, de modo que EC50 del agonista aumenta con la concentración del antagonista.
B, Si el antagonista se liga al mismo sitio que el agonista, pero lo hace de manera irreversible o
seudoirreversible
(disociación lenta sin enlace covalente), originará un desplazamiento de la curva de dosis-
respuesta a la derecha, con disminución mayor de la respuesta máxima.

Los efectos alostéricos surgen cuando el ligando I se une a un sitio diferente en el receptor, para
inhibir la respuesta (véase gráfico C) o potenciarla (véase gráfico D). Dicho efecto es saturable;
la inhibición llega a un valor “limitante” cuando hay ocupación completa del sitio alostérico.