CAJA COSTARRICENSE DE

SEGURO SOCIAL
HOSPITAL SAN JUAN DE
Reacciones adversas a
DIOS
SERVICIO DE FARMACIA

excipientes
V O L U M E N 3 , N Ú M E R O 1 E N E R O Y F E B R E R O 2 0 1 3

Introducción: Concepto de excipientes

• “Se ha asumido que
Se entiende por excipiente a la de excipientes empleados en la ble sobre reacciones adversas
una propiedad sustancia o mezcla de sustancias formulación de medicamentos, producidas por excipientes.
común a todos los inactivas por sí mismas, pero que siempre se ha asumido que una Después del año 2003, algunos
están presentes en las especiali- propiedad común a todos ellos países europeos lograron modifi-
excipientes emplea- dades farmacéuticas con el obje- es la inercia, tanto con el princi- car su “Ley de Utilización del
tivo de estabilizar, colorear, sa- pio activo, como con el material
dos en una formula- Medicamento” ordenando a la
borizar o modificar las propieda- de acondicionamiento y con el industria a declarar en el etique-
ción de medicamen- des biofarmacéuticas del medica- organismo. tado del medicamento aquellos
mento.
tos es la inercia” excipientes de reporte obligato-
Los excipientes constituyen una rio (determinados por la Agencia
fracción importante de las espe- Europea del Medicamento).
cialidades farmacéuticas, hasta el Este boletín está dedicado a la
punto de llegar a representar la farmacovigilancia de los excipien-
CONTENIDO: mayor parte de la masa o volu- tes, con el objetivo de informar
men de las mismas. cuáles son los excipientes más
Existe además un considerable asociados a aparición de reaccio-
Concepto de exci- 1 número de excipientes debido a nes adversas y presentar algunos
pientes la diversidad de las características Sin embargo, la neutralidad abso- casos documentados en la litera-
Reacciones adversas 2 de los principios activos a los que luta respecto al organismo no tura.
asociadas a determi- deben adaptarse. existe, lo cuál queda evidenciado
nados excipientes A pesar de la cantidad y variedad al consultar la literatura disponi-

Ejemplos y lista de
excipientes de re-
3
Reacciones adversas asociadas a determinados excipientes
porte obligatorio

Como se mencionó en la intro- revisión de las reacciones adver- Ejemplos de diluentes: la lacto-
Alertas de Farmaco- 5
ducción, la mayoría de los medi- sas asociadas con los diferentes sa, el almidón, el alcohol
vigilancia enero y
camentos son combinaciones de tipos de excipientes. etílico, el glicerol y el propi-
febrero 2013
varios productos. Además de los lenglicol.
principios activos, los medica- La lactosa: Se han descrito
mentos contienen numerosos Diluentes
casos de intolerancia a este com-
productos aparentemente Se emplean en formulación con ponente en niños y adolescentes,
“inertes” llamados excipientes o el objetivo de proporcionar volu- originando cuadros de diarreas
aditivos. Según su papel en el men o masa en preparaciones complicadas con infección intesti-
medicamento acabado, los exci- orales sólidas como tabletas y nal, deshidratación y acidosis.
pientes se clasifican en diluentes, cápsulas y en preparaciones líqui- Aunque la severidad de la intole-
edulcorantes, colorantes, preser- das como jarabes para aumentar rancia es variable, en algunas
vantes, disgregantes, entre otros. la solubilidad y /o estabilidad del personas pueden manifestarse
A continuación se realiza una principio activo. estos síntomas tan solo después
 PÁGINA 2

Continuación… Reacciones adversas asociadas a determinados excipientes

de ingerir unos 3 gramos de lleguen a causar efectos adversos diaria constituya un aporte
lactosa o incluso menos. significativos. mayor de los 5 gramos. Se
Almidón– Cebada– Cente- Algunos edulcorantes utilizados acepta que un diabético puede
no– Trigo: se debe tener son: sacarina, aspartame, sacarosa, consumir de 10 a 14 gramos de
especial cuidado en pacientes entre otros. sacarosa sin ser causa de des-
con enfermedad celiaca. compensación del equilibrio
Sacarina: a pesar de no ser un glucémico.
Etanol: resulta particularmen- excipiente de reporte obligatorio,
te tóxico en niños ya que pue- está presente en cantidades im-
de ser causa de hipoglicemia, portantes en las formas mastica-
además se han reportado ca- bles. Además se sabe que la sacari-
sos de intoxicación etílica en na es un derivado sulfonado que
individuos que recibieron dosis presenta reactividad cruzada con
altas o superiores a las habitua- las sulfonamidas, lo cual quiere
les de medicamentos con alco- decir que los individuos con aler-
hol etílico como excipiente. gia a las sulfamidas deberían evitar
Glicerol: también se emplea las formulaciones con sacarina
“El aspartame es como edulcorante cuando se como excipiente.
usa en cantidades elevadas. Se Aspartame: se ha asociado con Otros edulcorantes
una fuente de ha reportado diarrea, pérdidas dolores de cabeza, crisis epilépti- (Manitol, Sorbitol o Xilitol):
fenilalanina, por lo electrolíticas e irritación de cas, alteraciones del humor y de la se atribuyen reacciones adver-
piel y mucosas. conducta o incluso con el desarro- sas de los polialcoholes como
que su ingesta Propilenglicol: de amplio uso llo de tumores cerebrales, sin diarrea osmótica cuando se
como vehículo y solvente de embargo, no se han conducido consumen en cantidades impor-
debe estar estudios formales para establecer
principios activos insolubles o tantes o en pacientes con fun-
inestables en agua, ha sido causalidad. cionalidad intestinal reducida.
restringida en los
asociado a reacciones como Además, el aspartame es una fuen- Colorantes
fenilcetonúricos” tromboflebitis tras administra- te de fenilalanina, por lo que su
ción intravenosa, dermatitis de ingesta debe estar restringida en Proporcionan a las formulacio-
contacto o acidosis metabólica en los fenilcetonúricos. nes una apariencia característica
como consecuencia de la me- que contribuye a su identifica-
tabolización del propilenglicol a ción.
ácido láctico. Desde 1970 se Los colorantes azoicos se
han registrado en la literatura han asociado a reacciones de
los efectos tóxicos sistémicos tipo alérgico e inclusive asma
del propilenglicol y se ha en- bronquial. La tartrazina es el
contrado en preparaciones más común y se considera aún
como digoxina, dimenhidrina- más peligroso en personas con
to, fenobarbital y fenitoína. intolerancia a la aspirina. Otros
Edulcorantes colorantes azolicos son el
Sacarosa: es el edulcorante más amaranto, la eritrosina, el
Se utilizan para mejorar o en- rojo Ponceau o el amarillo-
mascarar el mal sabor de cier- empleado y se considera segura a
excepción de algunas comunica- anaranjado S.
tos principios activos, son de
mayor uso en formulaciones ciones relativas al desarrollo de Estos colorantes no sólo se
líquidas o masticables. caries dentales, también su admi- encuentran en productos Far-
nistración en pacientes diabéticos macéuticos, sino también en
En términos generales se ma- puede interferir con el control de derivados lácteos, jugos, cara-
neja que las cantidades de la enfermedad. La sacarosa es un melos, alimentos, cosméticos y
edulcorantes presentes en los excipiente de reporte obligatorio artículos de perfumería.
medicamentos es tan pequeña y se exige cuando la dosis máxima
que parece improbable que

REACCIONES ADVERSAS A EXCIPIENTES

VOLUMEN 3, NÚMERO 1 PÁGINA 3

Continuación… Reacciones adversas asociadas a determinados excipientes

céutica por poseer propiedades individuos asmáticos. Un ejemplo
Preservan- bacteriostáticas. Se ha descrito de una etiqueta de un medicamento
tes reacciones fatales tras su adminis- que contiene sulfitos es: "Por conte-
tración parenteral. ner sulfitos como excipiente, su ingesta
Se utilizan puede producir manifestaciones alérgi-
para mante- Cloruro de benzalconio: preser-
vante muy utilizado en soluciones cas como disnea, urticaria, angioede-
ner la esteri- ma y exacerbación de los broncoes-
lidad del oftálmicas, sin embargo, su uso
continuado produce irritación e pasmos, especialmente en pacientes
producto o con asma aguda."
para estabili- hipersensibilidad. También puede
zar los prin- estar presente en ciertos nebuliza-
cipios activos en la formulación. dores presentando riesgo de bron- Desinterantes
coconstricción en asmáticos.
Algunos preservantes son: el time- En comprimidos efervescentes se
Sulfitos y metabisulfitos: se “La tartazina y
rosal, el alcohol bencílico, el cloru- requiere para su formulación. Act-
ro de benzalconio. utiliza cuando el principio activo de úan formando un ácido orgánico,
la formulación es inestable en pre-
otros colorantes no
Timerosal: es un derivado del que al actuar sobre un carbonato
sencia de oxígeno debido a que son libere el anhídrido carbónico nece- solo se encuentran
mercurio, preservante de algunas antioxidantes. Con ellos se han
vacunas, inmunoglobulinas, prepara- sario para conseguir la adecuada
reportado reacciones de tipo alér- desintegración de la forma farmac- presenten en
dos oftalmológicos y productos de gico. La prevalencia de sensibilidad éutica.
aplicación tópica. Su administración a los sulfitos en la población general productos
en pequeñas dosis puede producir no parece ser elevada, pero aumen- Cuando los carbonatos utilizados
sensibilización, dando lugar a reac- sean el bicarbonato de sodio o farmacéuticos, sino
ta considerablemente entre los
ciones como urticaria, exantema o potasio, existirá un aporte extra de
también en
dermatitis. A concentraciones ele- estas sales que puede ser poco
vadas presenta toxicidad neurológi- conveniente en individuos con pa- derivados lácteos,
ca y renal. En los últimos años la tologías que precisen una restric-
FDA ha prohibido su presencia en ción de las mismas como en insufi- jugos, caramelos,
vacunas por suponer una carga de ciencia renal, insuficiencia cardiaca
alimentos y
mercurio para los niños, principal- o la hipertensión arterial.
mente aquellos menores de 6 me- cosméticos”
ses.
Alcohol bencílico: se ha utilizado
ampliamente en la industria Farma

Ejemplos y lista de excipientes de reporte obligatorio según la Agencia Europea del Medicamento

Caso #1 registró un caso de cefaleas inten- un colorante amarillo

sas y de alteraciones gastrointesti- comúnmente conocido
Se identifica que hay pacientes que nales prolongadas asociadas a la como tartrazina.
prefieren un producto sobre otro ingesta de Premarín® (Estrógenos
que tienen idénticos principios Un médico (Dr. Loc-
conjugados) en los Estados Unidos. key) confirmó que la
activos. A menudo la preferencia se En aquel momento la formulación
debe a que el paciente ha padecido paciente estaba reac-
de Premarín® contenía 28 ingre- cionando sólo a la
una reacción adversa a uno de los dientes, de los que solo el estróge- Tartazina: colorante amarillo
medicamentos. Este fenómeno pasa tartrazina y pudo me-
no conjugado se consideraba activo. diante el lavado del FD&C (Food Drug and Cosmetic–
desapercibido hasta que en 1971 se Entre los 28 ingredientes se incluía USA) No 5
 PÁGINA 4 Ejemplos y lista de excipientes de reporte obligatorio según la Agencia
Europea del Medicamento
colorante de cada comprimido, (Abbott) reveló que la única dife- Aceite de castor
seguir la administrando la me- rencia entre las dos formulaciones
Alcohol cetoestéarico
dicación sin que se registraran de eritromicina era el colorante y
más efectos adversos. Si Loc- aromatizante que es tintura de Clorocresol
key no hubiera probado la naranja (Erythrocin 125® ) y jara- Dimetil sulfóxico
reacción de la paciente a cada be de cerezas (Erythrocin 250®).
Etanol
uno de los componentes de la
formulación, casi seguro que Formaldehído
Legislación
los efectos adversos habrían Frutosa
sido atribuidos al principio En Europa hay un marco normati-
Galactosa
activo. vo desde 1982 en el que se indica-
ba que las especialidades farmac- Glucosa
éuticas de uso humano en que Glicerol
Caso #2 figuren como excipientes tartrazi-
Heparina (como excipiente)
“Tintura de Naranja” na, etanol, lactosa, sulfitos, ácido
bórico o boratos deberán indicar Glucosa hidrogenada (jarabe)
“La Agencia Paciente pediátrico con infec-
en el material de acondicionamien- Lactitol
ciones recurrentes de las vías
Europea del respiratorias altas, hipersensi-
to y en el apartado "Composición"
Lactosa
la presencia del excipiente en
Medicamento ble a penicilina y sus derivados. Lanolina
cuestión.
Se prescribe eritromicina sus- Latex
desde el 2003 En el 2003 la Agencia Europea del
pensión oral de la marca Eryth-
Medicamento publica su guía Manitol
publicó su lista de rocin 125® presentación de
“Excipientes in the label and Pac-
25mg/mL Compuestos orgánicos deriva-
kaged leafelt of medicinal products
excipientes de Inmediatamente después de la dos del mercurio: timerosal,
for human use”. (Etiquetado de
ingesta de la primera dosis el nitrato de fenilmercurio
reporte obligatorio excipientes en medicamentos de
paciente presentó intenso uso humano). Parahidroxibenzoatos y sus
en medicamentos dolor abdominal, náuseas y ésteres
La siguiente es una lista de los
vómitos. Debido a que no se Fenilalanina
de uso humano” excipientes de reporte obligatorio:
consideró la posibilidad de
alergia a la eritromicina se Aprotinina Potasio
sustituyó la medicación por Aceite de maní Propilenglicol y sus ésteres
Erythocin 250® con presenta-
Aspartame Aceite de sésamo
ción de 50 mg/mL y al ingerir
esta presentación no se produ- Agentes colorantes “Azo”: tartra- Sodio
jo ninguno de los síntomas zina, azorubine, amaranto, la eri- Ácido sórbico y sus sales
previos. trosina, el rojo Ponceau, el amari-
Sorbitol
llo anaranjado S
Varios meses después se le
Aceite de soya
vuelve a administrar al niño Bálsamo de Perú
Erythrocin 125® y volvió a Alcohol esteárico
Cloruro de Benzalconio
presentar los mismo síntomas. Sucrosa
Ácido bórico y benzoatos: ácido
Una revisión de las historias benzoico, benzoato de sodio, Sulfitos y metasulfitos
clínicas del mismo centro hos- benzoato de potasio Trigo
pitalario donde fue atendido el
Alcohol bencílico Lanolina
niño confirmaron que en los
últimos 15 años ,16 pacientes Aceite de bergamota Xilitol
habían manifestado el mismo Bronopol
tipo de intolerancia al Erythro-
Butilato hidroxianisole
cin 125®.
Butilato hidroxitolueno
El laboratorio fabricante

REACCIONES ADVERSAS A EXCIPIENTES

VOLUMEN 3, NÚMERO 1 PÁGINA 5

Ejemplos y lista de excipientes de reporte obligatorio según la Agencia Europea del Medicamento
Es importante considerar que a vista físico una especialidad farmac- El farmacéutico tiene como función
pesar de que los excipientes indica- éutica es la suma de cada uno de conocer y asesorar tanto al médico
dos en la lista anterior implican su sus componentes activos o no, como al paciente respecto a los
aparición en el etiquetado del me- pero desde un punto de vista far- principios activos y excipientes
dicamento, no necesariamente es macológico un medicamento no presentes en las formulaciones y
así. Debido a que algunos de ellos incluye sus excipientes. sin embar- las posibles reacciones adversas
están condicionados a la cantidad go, está demostrado que no solo relacionadas con ellos.
de excipiente en la formulación, tal las sustancias activas son capaces de Algunas veces se deja de utilizar un “La idea tradicional
es el caso de la sacarosa cuando la producir efectos adversos. principio activo por no comprobar
cantidad en una dosis sea máxima a de inercia asociada
Al realizar la lectura de los ejem- si la reacción adversas se debe en
5 gramos se debe declarar. plos anteriores queda claro que la realidad a los excipientes. a los excipientes no
En caso de excipientes que no sean idea tradicional de inercia asociada Se debe recordar, que la máxima
de declaración obligatoria pero que a los excipientes no se ajusta a las se ajusta a las
información disponible sobre exci-
exista evidencia de ser causa de condiciones reales. pientes se indica en el etiquetado y condiciones reales”
reacciones adversas es recomenda- También por lo general las reaccio- prospecto del medicamento.
ble que los fabricantes los empie- nes adversas asociadas a excipien-
cen a incluir en la sección de ad- tes son poco frecuentes y poco
vertencias de los prospectos. graves en relación con las reaccio-
Las agencias reguladoras coinciden nes adversas producidas por los
en que esta legislación proporcio- principios activos, a veces, es nece-
nará más protección a los pacien- sario que transcurran años de utili-
tes. zación para que se pueda demos-
En conclusión, desde un punto de trar la causalidad.

Alertas de Farmacovigilancia Enero – Febrero 2013

A continuación un resumen de las pacientes interrumpir la medicación mera vez, se requiere que el
alertas de Farmacovigilancia más en caso de mareos, palpitaciones o paciente sea monitorizado y
importantes emitidas por las agen- convulsiones. También se recuerda realizar electrocardiograma.
cias reguladoras internacionales a los profesionales que la domperi- Estatinas: la agencia cana-
durante los meses de enero y fe- dona está contraindicada con el uso diense informa sobre una
brero del 2013. concomitante de inhibidores del actualización de la sección de
Domperidona: la agencia austra- CYP3A4 como el ketoconazol, seguridad del etiquetado de
liana del medicamento a raíz de un claritormicina, fluconazol, amioda- las estatinas, La actualización
estudio epidemiológico reciente rona, entre otros debido a que consiste en informar sobre el ries-
recomienda que se inicie el trata- pueden prolongar el intervalo QT. go de aumento de presión arterial y
miento con domperdiona a las do- Fingolimod: la agencia australiana el aumento de los niveles en sangre
sis más bajas posibles debido a que del medicamento emite una alerta– asociadas al uso de estatinas en
se encontró un aumento del riesgo recordatorio sobre los efectos pacientes con factores de riesgo de
de las arritmias ventriculares o cardiovasculares asociados a este desarrollar diabetes. La agencia
casos de muerte súbita cuando el medicamento y se contraindica su afirma que a pesar de esto , son
medicamento se usa a dosis supe- uso concomitante con antiarritmi- mayores los beneficios observados
riores de 30 mg en pacientes mayo- cos de Clase IA y Clase III. Además, que los efectos adversos reporta-
res de 60 años. Se recomienda a los al administrar Fingolimod por pri- dos.
Alertas de Farmacovigilancia Enero – Febrero 2013
Telaprevir: La FDA alerta sobre una Carbamazepina, oxcarbamazepina y publicados en 2009, mostraron que los
serie de reportes de reacciones cutá- eslicarbazepina: la agencia reguladora niños de madres tratadas con ácido
neas severas producidas por Telapre- de medicamentos y productos sanitarios valproico durante la gestación presen-
vir, Este medicamento es utilizado en el del Reino Unido informa sobre el poten- taban una función cognitiva alterada a
tratamiento de la Hepatitis C en com- cial de desarrollar reacciones cutáneas los 3 años de edad, en comparación
binación con peginterferon alfa y ribavi- serias asociadas a la presencia del alelo con otros antiepilépticos. Un total de
rina. Esta alerta fue incluida en el eti- HLA-A* 3101 y estos medicamentos. La 224 niños completaron el seguimiento
quetado del producto y se informa que presencia del alelo se ha reportado en hasta los 6 años. Según los resultados
el tratamiento se debe suspender en pacientes europeos de origen o de des- definitivos del estudio, la exposición
caso de aparecer reacciones de este cendencia japonesa. Los antígenos leuco- fetal al ácido valproico se asoció a un
tipo. citarios humanos están implicados en una menor coeficiente intelectual a los 6
respuesta inmunitaria anormal. años (8 a 11 puntos menos) que con
Entre las reacciones reportadas están: otros antiepilépticos, como la carbama-
Tolvaptan: la FDA informa sobre el cepina, la lamotrigina o la fenitoína.
potencial daño hepático asociado a este Síndrome de Steven Johnson, exantema
pustuloso generalizado y el rash maculo- Esta afectación de la función cognitiva
medicamento. En un estudio aleatoriza- podría ser atribuible a cambios en las
do realizado en pacientes con enferme- papular. Aún no se ha determinado como
medida regulatoria el hacer examen gené- capacidades verbales inducidos por la
dad renal poliquística autosómica domi- exposición a los fármacos antiepilépti-
nante, los pacientes expuestos al Tol- tico antes de recibir estos tratamientos,
pero si se sugiere siempre establecer el cos.
vaptan desarrollaron un aumento signi-
ficativo de la Alanino aminotransferasa riesgo– beneficio.
(ALT). Estas alteraciones se observaron Tetracepam: La Agencia Europea del
principalmente durante los primeros 18 Ciproterona y progestágeno de ter- Medicamento está revisando la infor-
meses de tratamiento. Al descontinuar cera y cuarta generación: la Agencia mación de seguridad de este medica-
el tratamiento los pacientes resolvieron Española del Medicamento ha iniciado una mento, debido a un aumento de las
positivamente. La FDA recomienda a revisión de la relación riesgo– beneficio notificaciones de reacciones cutáneas
los médicos tratantes realizar monito- de medicamentos que contienen esta severas. La agencia establecerá próxi-
res periódicos de las enzimas hepáticas combinación. El uso de contraceptivos mamente la relación riesgo beneficio de
a pacientes con estos tratamientos y orales que contienen progestágenos de este tratamiento debido a que la tasa
especialmente en aquellos con fatiga, tercera o cuarta generación, como deso- de reacciones adversas es más elevada
anorexia, ictericia y orina oscura. Si se gestrel, gestodeno o drospirenona, se con este medicamento que con otras
sospecha daño hepático el medicamen- asocia al doble de riesgo de enfermedad benzodiazepinas.
to debe ser suspendido. tromboembólica venosa (ETEV) en com-
paración con levonorgestrel Denosumab: el Instituto Catalán de
Zolpidem: La FDA recomienda admi- La agencia francesa del medicamento Farmacología alerta según un “Drug
nistrar dosis mínimas de este medica- anunció la suspensión de la comercializa- Safety Update de la Agencia reguladora
mento al acostarse debido a que se ción de preparados con esta combinación de medicamentos y productos sanita-
observado que algunos pacientes tiene por esta misma causa desde enero de rios del Reino Unido que existe un
niveles sanguíneos muy altos en la ma- este año. aumento del riesgo de fracturas femo-
ñana siguiente, lo que les imposibilita rales atípicas en pacientes con osteo-
realizar actividades que impliquen estar porosis postmenopáusica en tratamien-
alerta. El riesgo es aún mayor en pa- Antiepiléticos durante la gestación: to prolongado con denosumab. Se
cientes que toman la formulación de El Instituto Catalán de Farmacología infor- notificaron dos casos confirmados de
liberación retardada y también hay más ma sobre un artículo publicado en The fractura atípica en pacientes tratados
riesgo en mujeres. La FDA espera más Lancet Neurology en enero de 2013 en el con denosumab 60 mg durante 2,5
información y continua evaluando el que se indica que la exposición fetal al años o más. Se estima una incidencia de
riesgo de este medicamento y otros ácido valproico se asocia a una reducción 1 a 10 por 10.000 pacientes tratados.
utilizados en insomnio y sus conse- del cociente intelectual, dependiente de la Se recomienda informar a los pacientes
cuencias en situaciones o momentos dosis. en los niños a los 6 años de edad, y suspender el tratamiento en caso de
del día que requieran mantenerse aler- según los resultados del estudio observa- sospecha de fractura atípica.
ta. cional prospectivo NEAD. Los resultados
del análisis intermedio del estudio NEAD,
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jun2008/regulacion-y-politicas-europa/

Toda la bibliografía utilizada en este trabajo está Ediciones anteriores de este boletín en:
a disposición de los lectores que la soliciten.

Página del colegio de Farmacéuticos

Redacción y diseño de Costa Rica
Dra. Cristina Fernández Barrantes http://www.colfar.com
Farmacéutica
Hospital San Juan de Dios Revista Clínica HSJD-Escuela de Medicina UCR
Centro de Información de Medicamentos http://revistaclinicahsjd.ucr.ac.cr

Correspondencia
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