ANALES

DE LA

REAL ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA

AÑO 2009 - TOMO CXXVI

CUADERNO SEGUNDO

SESIONES CIENTÍFICAS
 Edita: REAL ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA

Depósito Legal: M. 5.020.—1958

I.S.S.N. 0034-0634
Fotocomposición e impresión: Taravilla. Mesón de Paños, 6 - 28013 Madrid
 VII SESIÓN CIENTÍFICA

DÍA 10 DE MARZO DE 2009

PRESIDIDA POR EL EXCMO. SR.

D. MANUEL DÍAZ-RUBIO GARCÍA

ACTIVIDAD FÍSICA CARDIOVASCULAR

EN LA MEDICINA FÍSICA PREVENTIVA
DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2
PHYSICAL CARDIOVASCULAR ACIVITY
IN THE PHISICAL PREVENTIVE MEDECINE
OF THE DIABETES MELLITUS TYPE 2

Por el Excmo. Sr. D. LUIS PABLO RODRÍGUEZ RODRÍGUEZ

Académico de Número

NUEVAS PERSPECTIVAS DEL CONTROL

ANTIDOPAJE EN ESPAÑA
NEW PERSPECTIVES OF THE CONTROL
ANTIDOPAJE IN SPAIN

Por el Ilmo. Sr. D. MANUEL VITORIA ORTIZ

Académico de Número y Vicepresidente de la Real Academia

de Medicina del País Vasco
 ACTIVIDAD FÍSICA CARDIOVASCULAR
EN LA MEDICINA FÍSICA PREVENTIVA
DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2
PHYSICAL CARDIOVASCULAR ACIVITY
IN THE PHISICAL PREVENTIVE MEDECINE
OF THE DIABETES MELLITUS TYPE 2

Por el Excmo. Sr. D. LUIS PABLO RODRÍGUEZ RODRÍGUEZ*

Académico de Número

Resumen

La indicación de actividad física en pacientes con Diabetes Mellitus tipo

2 y en el síndrome metabólico tiene una evidencia científicamente probada.
No existe un programa general definido de esta actividad. Se diseña su me-
todología, modalidad, intensidad, frecuencia y duración. Se presentan los
primeros resultados en pacientes diabéticos tipo 2 y de ellos los que concu-
rren con síndrome metabólico mediante evaluación de la HbA1c (Hemoglo-
binaglucosilada), colesterol total, triglicéridos e IMC (Índice de Masa Corpo-
ral). Se destaca que se alcanza una disminución muy elevada y lineal de la
HbA1c, con el programa individualizado de actividad física cardiovascular.

Abstract

The indication of physical activity in patients with Diabetes mellitus type

2 and in the metabolic syndrome has a scientific proven evidence. There does
no exist a general definite program of this activity. There is designed his
methodology, modality, intensity, frequency and duration. The first results are

* Este estudio se ha efectuado con el proyecto FIS 03/0278. Se ha desarrollado en

el Servicio de Medicina Física y Rehabilitación del Hospital Clínico de San Carlos,
Universidad Complutense de Madrid con la participación de la Dra. Idoya Barca
Fernández y con la colaboración del Servicio de Endocrinología, Metabolismo y Nu-
trición del mismo Hospital a través del Dr. A. Calle Pascual.
186 ANALES DE LA REAL

presented in diabetc type 2 patients and of them those who meet with me-
tabolic syndrome by means of evaluation of the HbA1c, total cholesterol, tri-
glycerides and IMC. On emphasizes that there is reached a very high and
linear decrease of the HbA1c, with the individualized program of physical
cardiovascular activity.

INTRODUCCIÓN SOCIOSANITARIA

El impacto sociosanitario de la Diabetes Mellitus (DM) y del sín-

drome metabólico (SM) exige tomar medidas a las Organizaciones
Nacionales e Internacionales relacionadas con estos procesos. Las
acciones han de estar encaminadas a la promoción y a la prevención,
ya que cómo demostró el estudio UKPDS (1) el 50% de los pacien-
tes diabéticos, en su primera consulta, ya presentan complicaciones
micro y macrovasculares. Las posteriores alteraciones cardiovascula-
res, neuropáticas sensoriomotoras y autonómicas, entre otras, pro-
ducen una elevada morbilidad, que en la mayoría de las veces se
asocian con discapacidad y son causa de mortalidad.
El impacto de la obesidad acrecienta esta situación (2), ya que
el complejo obesidad-DM tipo 2- SM está interrelacionado patogé-
nicamente por estrés oxidativo, glucotoxicidad, lipotoxicidad e infla-
mación (3).
El gasto sanitario (4) se desborda ante la necesidad de interven-
ciones hospitalarias producidas por la DM tipo 2 que ocupan este
tipo entre el 90 al 95% de todos los procesos diabéticos y del SM.
Las necesidades ambulatorias, si bien el gasto sea menor, no por ello
deja de ser muy costoso, además de producir un gran dispendio
sanitario humano. (Tabla 1).

ANTECEDENTES HISTÓRICOS

El ejercicio físico ha sido postulado desde la antigüedad hasta

nuestros días para el tratamiento y la prevención de la DM tipo 2.
Aurelio o Aulo Cornelio Celso (30 a.C.-50 d.C.) en Re Médica, cuan-
do existe una excesiva profusión de orina y en función de que la
orina sea fluida o densa, escribe que en el primer caso, superando
la cantidad de líquido expulsado al de la ingesta y seguido de un
adelgazamiento general con peligro para la vida: «será necesario
hacer fricciones y ejercicios sobre todo al sol o delante del fuego...»
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 187

Y en el segundo caso [… con orinas densas el ejercicio deberá ser

más intenso, las fracciones más enérgicas...].
Por la actualidad, y por la fecha de su publicación de 1891, es
momento de recordar que Fernando Lagrange en «El ejercicio de los
adultos» (5) en el capítulo II: «Del ejercicio en los obesos» escribe:
[... «los ejercicios difíciles en razón del esfuerzo que piden los cen-
tros nerviosos, son los mejores de todos para los obesos. El trabajo
nervioso que exigen es un complemento útil del trabajo muscular;
los ejercicios de fuerza, lo mismo que los de velocidad someten el
aparato de la circulación a una prueba demasiado dura para que
puedan ser recomendados a individuos cuyo corazón está recarga-
do de grasa...] [… La persistencia y la asiduidad en el ejercicio son
pues condiciones esenciales de su eficacia en el obeso] [… El obe-
so en el método de OErtel está obligado a hacer todos los días cier-
to trayecto a pie, y cada día debe aumentar la longitud de este tra-
yecto y ejecutarlo sobre un terreno cada vez más pendiente...] [… sin
poder dar cifras precisas, pienso que en la cura por el ejercicio en
la obesidad constitucional, el individuo puede permanecer con un
peso un poco superior al peso medio de un hombre de su estatura
y de su edad].
En el capítulo V: «Los Diabéticos», escribe: [… «Hace mas de
veinte años, cuando hacia mis estudios médicos frecuentaba, en
unión de algunos camaradas un gran gimnasio de la calle Vaugirard.
Allí encontrábamos todas las tardes al profesor Wúrtz, entonces de-
cano de la Facultad de Medicina y nos sorprendió el ardor que des-
plegaba nuestro maestro, que contaba entonces sesenta años, en ejer-
cicios tan raramente practicados a su edad. Pero nos explicó un día
la razón de su celo a favor de la gimnasia. Era diabético, y venía a
hacer trabajar sus músculos para «quemar» su azúcar. Este trata-
miento, según nos dijo, había mejorado su estado mucho más que
todos los que había ensayado.] [… el ejercicio puede ser vital no sólo
al diabético obeso sino también al que comienza a adelgazar]. [He
visto a muchos diabéticos delgados engruesar por influjo del ejerci-
cio muscular... [... Es difícil fijar una medida de «dosificación del
ejercicio en el diabético...] [… La guía mejor es el instinto que indi-
ca a cada uno el límite de su resistencia. El diabético deberá llegar
siempre hasta experimentar la sensación de fatiga y aún algunos
podrán traspasarla...].
Probablemente, no se podría razonar mejor y con tal veracidad,
y con tal actualidad, en 1891 sobre el ejercicio en el obeso, en el
188 ANALES DE LA REAL

diabético obeso, y en el diabético delgado. Diseñaba lo que hoy de-

nominamos programa individualizado de actividad física aeróbica
cardiovascular en el obeso y en la DM tipo 2.

PRINCIPIOS DE ACTIVIDAD FÍSICA CARDIOVASCULAR

La actividad física cardiovascular está definida como una tarea

voluntaria que implica la ejecución de un proceso motriz corporal,
en el que se exige un esfuerzo y se relaciona con un gasto energéti-
co o ejercicio físico aeróbico o de larga duración que a su vez im-
plica la motilidad de grandes grupos musculares (6).
De la misma forma en un estudio anterior, señalamos (6) las in-
dicaciones de la Actividad Física cardiorrespiratoria o cardiovascu-
lar programada e individualizada: 1) Procesos cardiovasculares: car-
diopatía isquémica, insuficiencia cardiaca e hipertensión arterial. 2)
Procesos respiratorios: EPOC B, EPOC A, 3) Procesos endocrino-ge-
nético-metabólicos: osteoporosis. Diabetes Mellitus, síndrome meta-
bólico, obesidad y 4) Procesos de sensibilización central alterada:
síndrome de Fibromialgia, síndrome de Fatiga Crónica. También
marcamos la evaluación individualizada de la actividad física entre
otros medios con, indicadores precisos del a) gasto energético, b)
esfuerzo, c) biomecánico, d) bioquímico y e) composición corporal.

FUNDAMENTOS CIENTÍFICOS

La recomendación del ejercicio físico en el DM se fundamenta

en la actualidad con la evidencia científica probada de los últimos
ensayos clínicos. Así ha sido analizado sobre 14 estudios controla-
dos por Thomas, DE, en el 2008 (7), donde se concluye que la acti-
vidad física cardiovascular produce un descenso de la hemoglobina
glucosilada en un 0,6% (entre 0,3 y 0,9), el índice de masa corporal
(IMC) probablemente con un aumento de masa libre de grasa por
el ejercicio, disminuyendo unos 6,3 kg/m2 a espensa de un descen-
so del tejido adiposo visceral de 45 cm2 ( De 27,3 a 63,8) e incre-
mentando la respuesta a la insulina. A su vez reduce los triglicéri-
dos en 0,25 mmol/l y no modifica el colesterol total.
Un metaanálisis anterior fue efectuado por Boule et al. en el
2001 (8).
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 189

TABLA 1.

TABLA 2.
190 ANALES DE LA REAL

Las recomendaciones internacionales de la actividad física en la

DM tipo 2 y en el SM son claramente determinantes (Tabla 2) por
la American Diabetes Association, el American College of Physicians
y el Da Ping IGT and Diabetes Study (9, 10, 11, 12). Todo ello ha
sido avalado mediante ensayos controlados de actividad física en DM
y en el SM (Hays et al. 1999 (13), Tessier D et al. 2000 (14), Tuomi-
lehto et al. 2001 (15), Castañeda et al. 2002 (16), Lomaala, A. et al.
2003 (17), McGaveck, J. et al. 2004 (18), Yokoyama, H. et al. 2004
(19); Wolf, A. et al. 2004 (20), La Monde, M. et al. 2005 (21), Berg
gren, J. et al. 2005 (22), Ibáñez, J. et al. 2005 (23). Desde un plano
de actividad clínica internacional igualmente han tenido gran reper-
cusión los informes de los estudios The Finnis Diabetes Prevention
Study, tanto el del 2003 (24) como el del 2005 (25).
Una actualísima revisión de la acción de la actividad física so-
bre la pérdida de peso y otros beneficios en la prevención de la
obesidad, DM2 y SM la ha efectuado Serrano Ríos, M. en el
2009 (26) y de ella se deduce que no existe un programa definido
de actividad física aeróbica ni para la DM tipo 2 ni para el SM.
Los mecanismos de acción de la actividad física cada vez son más
conocidos y a su vez más complicados, los cuales ya señalamos con
anterioridad (6) y que actualizamos en la tabla 3 y cuyas expectati-
vas más recientes están relacionadas con la inducción anatiinflama-
toria por otra vía distinta de la TNFα; el aumento por formación de
nuevos receptores musculares de leptina y por la actuación sobre el
óxido nítrico. Una revisión ha sido recientemente efectuada por
O´Gorman et al. (27).
Sobre la fundamentación del ensayo anterior (6) en el que se rea-
lizaba una actividad física de esfuerzo aeróbico concreto, con ejer-
cicio individualizado respecto a su condición física, pero de carac-
terísticas comunes que permitieran homogeneizar el esfuerzo fí-
sico en modelos aeróbicos: 1) de resistencia aeróbica; 2) fuerza re-
sistencia 3) sobrecarga crónica, hemos desarrollado con Idoya Bar-
ca (28) un programa de actividad física cardiovascular de resisten-
cia aeróbica y de fuerza resistencia y a su vez adaptado a la
condición física individual (Tabla 4). La adaptación es imprescindi-
ble para evitar contraindicaciones al paciente por sobredosificación.
El programa The action to control cardiovascular Riks in Diabetes
Study Group (ACCORD) tuvo que ser retirado al propiciar una tasa
de mortalidad superior en los pacientes que lo efectuaban en rela-
ción con los controles. Se ha generado el Advance Collaborative
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 191

TABLA 3.

TABLA 4.
192 ANALES DE LA REAL

TABLA 4 (Cont.).

Groups y de ellos se han elaborado editoriales en el N.E.J. Med

(2008) 358 (24).
La evaluación sobre la validez del programa se constató mediante
bioimpedanciometría previa y a los dos meses de realizar el progra-
ma realizado por pacientes DM tipo 2 y por controles previos. Se
observaba la normalización de los valores de impedancia de los DM
tipo 2 (29) concluido el programa de dos meses.

ENSAYO CLÍNICO

Se analizaron 118 pacientes con DM tipo 2 que no eran elimi-

nados bien por los criterios de exclusión (Tabla 5) ni abandona-
ban el programa. Se les determinó, antes y después del programa:
Talla, peso, IMC, tonos cardiovasculares, ECG, tensión arterial,
glucosa basal, HbA1c, lípidos, microalbúmina, creatinina y AST/ALT.
Se determinó su condición física y se registró su programa diabe-
tológico sobre la dieta y medicación antidiabética o insulínica
(Tabla 6).
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 193

TABLA 5.

TABLA 6.
194 ANALES DE LA REAL

RESULTADOS OBTENIDOS

Los resultados obtenidos (Tabla 7) ponen de manifiesto que se

alcanza una adherencia de un 89% que puede achacarse a la implan-
tación de la Escuela de Diabetes.

TABLA 7.

Con la actividad física cardiovascular efectuado durante dos

meses disminuyó en relación a toda la muestra de forma significa-
tiva (P<0,001) la HbA1c un 0,73% lo que equivale a un 10,4%, valo-
res muy superiores a los promovidos por el programa ACCORD o por
otros autores.
La diferencia obtenida entre los pacientes con DM tipo 2 que
tenían dieta e insulina después del programa de actividad física car-
diovascular produjo una disminución de la hemoglobina glucosila-
da de un 0,46%, igualmente significativa (P <0.001) que no se pro-
dujo con aquellos que tenían tratamiento de dieta y antidiabéticos
orales, o solamente dieta. Esto puede obedecer a que los valores
iniciales de la HbA1c tenían una cuantía inferior habiendo podido
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 195

demostrarse una relación lineal decreciente entre los valores previos

y los posteriores en el ensayo (Fig. 1).

FIGURA 1.

De igual forma la modificación del colesterol total se obtuvo en

el grupo de pacientes con dieta e insulina.
En relación al IMC disminuyó en la muestra de todos los pacien-
tes de forma significativa (P<0.001) después de un programa de ac-
tividad física cardiorrespiratoria, y con la misma significación en los
pacientes que tenían dieta y antidiabéticos orales.
La comparación entre los sujetos con DM tipo 2 y los que
contenían los criterios de SM produjo una disminución de los del
SM en relación con los de la DM tipo 2, igualmente significativa
(P<0.001).
Con todo ello, y a tenor de los resultados obtenidos desarrolla-
dos en el Servicio de Medicina Física y Rehabilitación del Hospital
Clínico de San Carlos (HCSC) de Madrid y con la colaboración del
Servicio de Endocrinología, Metabolismo y Nutrición del HCSC, se
pueden deducir las siguientes
196 ANALES DE LA REAL

CONCLUSIONES

La actividad física aeróbica cardiovascular programada e individua-

lizada a los dos meses de su realización, produce una disminución li-
neal de la hemoglobina glucosilada en la Diabetes Mellitus tipo 2.
La disminución de la hemoglobina glucosilada es significativa en
los pacientes diabéticos con actividad física, dieta e insulina.
La disminución del IMC por la actividad física cardiovascular
durante dos meses de realización es significativa en los pacientes
tanto con Diabetes Mellitus tipo 2 y aún mayor en los que padecen
un síndrome metabólico.

BIBLIOGRAFÍA
1. UKPDS 38: «Tigt blood pressure control and risk of macrovascular and
microvascular complications in type 2 diabetes». Uk Prospective Diabe-
tes Study Group BMJ 1998; 12; 317: 703-13.
2. MNIYAPPA, R.; IANTOMO, M.; QUON, M.J.: «An integrated view of insulin
resistance and endothelical dysfunction». Endocrinol Metab Clin Norh Am.
2008 37: 685-711.
3. BLAZQUEZ, E.: «Glucolipotoxicidad, resistencia a la acción de la insulina
y diabetes mellitas tipo 2». Anales de la Real Academia Nacional de Me-
dicina 2007. CXXIV 547- 57.
4. HOGAN, P.; DALL, T.; NIKOLOV, P.: «Economic cost of diabetes in the us
in 2002». Diabetes Care 2003, 26: 917-32.
5. LAGRANGE, F.: El ejercicio en los adultos. Traducida en 1896 por Ricardo
Rubio de la obra de 1981. Imprenta de Gregorio Juste. 1896.
6. RODRÍGUEZ, L.P.: «Indicaciones de la actividad física cardiorrespiratoria
en Medicina Física y Rehabilitación». Anales de la Real Academia Nacio-
nal de Medicina 2008; CXXXV, 2º: 248-66.
7. THOMAS, D.E.; ELLIOT, E.J.; NAUGHTON, G.A.: El ejercicio físico en la dia-
betes mellitus. Biblioteca CochranePlus nº 3 2008. Oxford. Update
Sofware ltd.
8. BOULE, N.G.; HADDAD, E.; KENNY, G.P.: «Effects of exercise on glycemic
control and body mass in type 2 diabetes: a metaanalisis of controlled
clinical Trials». JAMA 2001 sept. 12, 286 (10) 1218- 27.
9. AMERICAN DIABETES ASSOCIATION: «Physical Activity/ Exercise and Diabe-
tes Mellitus». Diabetes Care 2003 26: 5 73: 27.
10. AMERICAN DIABETES ASSOCIATION: «Third party reimbursement for diabetes
care, self management education, and supplies». Diabetes Care 2006 29: 5.
11. DIABETES PREVENTION PROGRAM (DPD): «Description of lifestyle interven-
tion». Diabetes Care 2002, 25: 2165. F1.
12. PAN, X.R.; LI, G.W.; HU, Y.H.: «Effects of diet and exercise in prevening
NIDDM in people with impaired glucose tolerante. The Da Qing IGT and
Diabetes Study». Diabetes Care 1997 April 20(4) 537-44.
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 197

13. HAYS, L.; CLARK, D.O.: «Correlates of Physical Activity in a sample of

older adults with type 2 diabetes». Diabetes Care 1999, 22 5 may.
14. TESSIER, D.; MENARD, J.; FULOP, T.: «Effects of aerobic physical exercise
in the ederly with type 2 diabetes mellitus». Arch Geront geriatric 2000
oct 1, 31 (2) 121- 32.
15. TUOMILEHTO, J.; LINSTROM, J.; ERIKSSON, J.G.: «Prevention of type 2 dia-
betes mellitus by changes in lifestyle among subjects with glucose
tolerance». N Eng JMed 2001 3, 344 (18) 1343-50.
16. CASTAÑEDA, C.; LAYNE, S.; MUÑOZ-ORIANS, L.: «Arandemiad controlled trial
of resistente exercise training to improve glucemia control in older adults
with type 2 diabetes». Diabetes Care 2002, 25, 2335- 51.
17. LOMAALA , A.; H UIKURI , H.; K OOBI , T.: «Exercise training improves
baroreflex sensitivity tipe 2 diabetes». Diabetes 2003; 52, july.
18. MCGAVOCK, J.; MANDIA, S.; LEWANEZUK, A.: «Cardiovascular adaptations to
exercise training in women with type 2 diabetes mellitus». Cardiovascular
diabetol, 2004: 3.
19. YOKOYAMA, H.; EMOTO, M.; ARAKI, T.: «Efects of aerobic exercise on plas-
ma adiporectin levels and insulin resistance in type 2 diabetes». Diabe-
tes care 2004, 27, 7 july.
20. WOLF, A.; CONAWAY, M.; CROWTHER, J.: «Translating lifestyle intervention
to practice in obese patients with type 2 diabetes». Diabetes care. 2004,
27, 7 july.
21. LA MONDE, M.; BLAIR, S.N.; CHURCH, T.: «Physical activity and diabetes
prevention». J. Appl Physiol 2005 99: 1205-13.
22. BERGGREN, J.; WOHCLUER, M.; HOUMAND, J.: «Fat as and endocrine organ:
influence of exercise». J. Appl Physiol 2008, 757-64.
23. IBÁÑEZ , J.; I ZQUIERDO , M.; A RGÜELLES , I.: «Twice weekly progresive
resistance raining decrease abdominal fat and improves insulina sensitive
in older men with type 2 diabetes». Diabetes care 2005 28, 662-7.
24. LINDSTROM, J.; L OUHERANTA, A.; MANNELIN, M.: «The Finnish Diabetes
Preventiun study lifestyle intervention and 3 years results on diet and
physical activity». Diabetes Care 2003, 26, 12.
25. LAAKSONEM, D.; LINDSTROM, J.; LAKKA, J.: «The finnish Diabetes Prevention
study (DPS) Physical Activity in the prevention of type 2 diabetes». Dia-
betes 2005, 54 january.
26. SERRANO R ÍOS , M.: La pandemia de obesidad y sus consecuencias
metabólicas. Los vínculos fisiopatológicos: Disfunción endocrina de la cé-
lula adiposa, inflamación y resistencia a la insulina. Real Academia Na-
cional de Medicina 2009. Discurso de recepción pública de Académico
electo. pp. 275-82.
27. O’G ORMAN , D.J.; K ROOK , A.: «Exercise and treatment of diabetes and
obesity». Endocrinol Metab Clin North Am. 2008; 37: 887-903.
28. RODRIGUEZ, L.P.; BARCA, I.; CUENCA, C.; MÉNDEZ, K.; CAMPA, C.: Effects of
Diabetes rehabilitation program. Book Abstract 16th European Congress of
Physical and Rehabilitation Medicine Brugge 2008.
29. RODRÍGUEZ, L.P.; DUMITRANA, C.; RAMIRO, M.; BARCA, I.; LÓPEZ, E.; PASCUAL,
F.: Body bioelectrical impedance in Diabetes Mellitas and The modifications
produced by cardiorrespiratory physical activity. Book Abstract 16th European
Congress of Physical and Rehabilitation Medicine. Brugge 2008.
 NUEVAS PERSPECTIVAS DEL CONTROL
ANTIDOPAJE EN ESPAÑA
NEW PERSPECTIVES OF THE CONTROL
ANTIDOPAJE IN SPAIN

Por el Ilmo. Sr. D. MANUEL VITORIA ORTIZ

Académico de Número y Vicepresidente de la Real Academia

de Medicina del País Vasco

Resumen

El grave problema que representa el consumo de sustancias prohibidas en

la práctica deportiva a todos los niveles y en casi todos los deportes ha obli-
gado a las autoridades deportivas en general y a los médicos en particular a
denunciar estos hábitos porque suponen un fraude social en el deporte y un
perjuicio grave para la salud. La creación de la Agencia Estatal Antidopaje
supone un hecho definitivo en España para descubrir y perseguir el doping.

Abstract

The serious concern that the taken of prohibited substances represents on

the sport practice of all levels and in almost all the sports has forced to the
general sport authorities and particulary to the physicians to denounce this
habits because they represent a social fraud in the sport and a deep dama-
ge for the health. The creation of the State Doping Agency would mean a
definite fact in Spain to discover and persecute the doping.

EL NUEVO Y EL VIEJO CICLISMO

No me gusta referirme al deporte del ciclismo cuando tengo que

hablar del dopaje porque es un deporte al que amo y admiro parti-
cularmente y al que he dedicado una gran parte de mi vida como
200 ANALES DE LA REAL

médico deportivo. Sin embargo, Beltrán, Dueñas, Riccó, Piepoli, etc.,

tramposos desenmascarados, sospechosos con fundamento en el
mundo del ciclismo han sido puestos en evidencia. No hay nada que
alumbrar excepto el páramo desnudo. Para colmo Maribel Moreno
avergonzó a España al dar positivo por EPO en los Juegos Olímpi-
cos de Pekín y posteriormente sancionada con dos años de suspen-
sión. Primero cayó Manolo Beltrán. Lo juzgamos un representante
del viejo ciclismo. Un veterano gregario de 37 años que no había
entendido la realidad actual de su deporte. Un vestigio arqueológi-
co de los tiempos oscuros y ya en la parte baja de la pirámide de
su gremio. Luego atraparon a Moisés Dueñas. No era ni veterano ni
joven. Contaba con 27 años. Tenía pasado, pero también futuro y
formaba parte de la clase media del pelotón. Un eslabón entre el ayer
y el hoy. Después fue desenmascarado Riccardo Riccó. Era decidi-
damente joven (24 años), brillante, ambicioso, desafiante, agresivo,
lenguaraz, mediático y ya toda una estrella a la que se le auguraba,
con toda justificación, un porvenir radiante y esplendoroso. Perso-
nalizaba, decían, el «nuevo ciclismo». Pero no existe el nuevo ciclis-
mo. Existe el viejo farsante con nuevos nombres. El viejo rostro con
nuevas caretas. El viejo menú con nuevos ingredientes. El viejo guión
con nuevas letras. La vieja partitura con nuevos instrumentos. La
vieja timba con nuevos tahúres. El viejo perro con nuevo collar. No
hay ni viejo ni nuevo ciclismo, sino el ciclismo de siempre, intem-
poral, plurigeneracional, multinacional e interclasista. El eterno
embustero, protegido tras sus fronteras tenebrosas por pactos de
silencio, cortinas de humo y códigos mafiosos que premian a quie-
nes cierran los ojos y castigan a quienes abren la boca. Ningún de-
porte tan hermoso a los ojos del aficionado ni tan afeado por sus
actores. Ninguno tan leal al sacrificio ni tan traicionado por sus
héroes y sus escuderos. Ninguno tan noble en origen ni tan mancha-
do por un corporativismo mal entendido y una solidaridad basada
en la complicidad delictiva más que en la camaradería afectuosa. Un
deporte en el que los puros (¿los hay? ¿los ha habido?) se ocultan
bajo el estiércol y de su tufo se impregnan hasta perder el perfume
propio. Hoy descansa el Tour en la paz de las montañas. En cuanto
al ciclismo, si sigue por estos derroteros, acabará descansando en la
paz de los cementerios. A día de hoy, hay deportistas y, lamentable-
mente, sobre todo ciclistas, que saben tanto de fármacos que podrían
convalidar asignaturas de la carrera de Medicina. Es elogiable, por
otra parte, la celeridad con la que los controles están ganando te-
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 201

rreno al dopaje. En dos meses se ha validado el método para cazar

la EPO de última generación y, en Pekín, ya se ha podido detectar
la hormona de crecimiento. Hasta la fecha, los grandes golpes a los
tramposos del deporte habían llegado, sobre todo, de la mano de las
actuaciones policiales como la Operación Puerto, el Oil for drugs en
Bélgica, la actuación de los carabinieri en Italia o el caso Balco en
Estados Unidos. Ambos son imprescindibles para un deporte más
limpio, una humanidad más sana y, en este caso, para la supervi-
vencia del ciclismo.

EL CONTROL DE LA EPO CERA HA SIDO MUY RÁPIDO

Cera, o Mircera, según el nombre comercial del producto que

tiene en el mercado el laboratorio Roche, es una variedad de EPO
de larga duración, ya que los pacientes tratados con esta hormona
de última generación sólo tienen que ponerse una dosis cada mes,
cuando esto era impensable con la EPO recombinante clásica, que
necesitaba al menos dos dosis mensuales. Cera (Continuous Erythro-
poietin Receptor Activator) es un análogo sintético de la EPO comer-
cializada por Roche (Mircera cuya característica principal es que su
molécula de EPO está ligada a una de PEG, que contribuye a man-
tener y alargar la actividad biológica de algunos medicamentos, lo
que hace que la CERA tenga un efecto más duradero que la EPO
recombinante clásica. Según se puede leer en la página del labora-
torio de Lausana, en su informe de 13 de mayo de 2008, «la efica-
cia del test urinario actual, que permite diferenciar las diferentes
EPO, como la EPO endógena, la EPO recombinante (rhEPO) y la
NESP, va probablemente a conducir a los atletas de élite a manipu-
lar su eritropoyesis utilizando nuevas moléculas como la CERA. Es,
por tanto, necesario en la lucha antidopaje aumentar la investigación
en este sentido y validar nuevas técnicas a fin de evitar el abuso ile-
gal de este tipo de moléculas en el deporte de alta competición».
Quiere esto decir que hace sólo dos meses el método de detección
de la CERA estaba en pañales y que, sin embargo, el laboratorio de
Chátenay-Malabry ha hecho un gran trabajo es este tiempo para
estrenar durante el último Tour de Francia su gran invento. Además,
este año los controles están al margen de la UCI, con lo que las
medallas se las colgarán ellos y la AFLD.
202 ANALES DE LA REAL

El mal uso de una ayuda para la humanidad

La sustancia que representa la tercera generación de eritropoie-

tinas se denomina CERA. Hace más de 20 años de los primeros es-
tudios con la Eritropoietina Recombinante (alfa o beta) para tratar
la anemia en enfermos renales crónicos. Posteriormente surgió la
Darbepoietina alfa, que se puede considerar la eritropoietina de se-
gunda generación. Aunque los rumores en el pelotón ciclista fechan
su existencia en el año 2004 cuando aún estaba en fase de estudio
clínico, salió recientemente al mercado para distanciar la adminis-
tración en los enfermos, dado que con ella los pinchazos pueden
espaciarse y realizarse mensualmente, no varias veces a la semana
como en la primera generación o semanalmente como en la segun-
da. Esto es debido a su mayor vida media en sangre, muy superior
a las anteriores. La molécula tiene un peso molecular mayor, de unos
60.000 daltons. Estudios clínicos han demostrado una potencia su-
perior en el aumento de reticulocitos en sangre (las células jóvenes
de los glóbulos rojos). La pregunta es: ¿porqué la han utilizado para
doparse si estas características favorecen la persistencia de la sustan-
cia dopante en el organismo durante más tiempo desde la adminis-
tración? ¿Pensaban que al ser nueva (relativamente, los primeros
estudios publicados en revistas de nefrología son de 2003) no la
podrían detectar en el laboratorio? Solamente las personas implica-
das lo saben. Por cierto, ¿se investigan las rutas que siguen estas
drogas fuera del uso hospitalario? ¿Son responsables los laboratorios
farmacéuticos? ¿Quiénes las distribuyen? Lo que es seguro es que
hay mucho dinero en juego.

LA MANIPULACIÓN GENÉTICA Y EL DOPAJE

Un médico chino ofreció un tratamiento genético seguro

por 24.000 dólares

El mundo estaba avisado, pero no terminaba de creérselo. Des-

de que Ian Wilmut y Keith Campbell clonaron la oveja Dolly en 1996,
la comunidad científica internacional alertó de las extraordinarias
posibilidades que la manipulación genética podía ofrecer en el ren-
dimiento deportivo. Apenas unos meses después del nacimiento del
mamífero, la revista Human Gene explicaba que un grupo de inves-
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 203

tigadores de la Universidad de Chicago había utilizado un adenovi-

rus para inocular unos genes especiales que producían mayores can-
tidades de eritropoietina (EPO) en ratones y monos, con unos resul-
tados fabulosos: el hematocrito pasó del 49 al 81% en roedores y del
40 al 70% en los simios. Además se había mantenido elevado durante
seis meses, lo que optimizaba el transporte de oxígeno a la sangre.
En resumidas cuentas, que con un tratamiento breve, un atleta po-
dría aguantar en esos niveles toda la temporada. The Times, cuatro
años después, añadía que expertos habían informado al COI sobre
la necesidad de vigilar especialmente dos campos: las carreras de
caballos, por el volumen de apuestas que mueve, y a China, por la
necesidad imperial que tiene para los, entonces recién adjudicados,
Juegos Olímpicos de Pekín. La confirmación llegó al poco tiempo.
La cadena ARD alemana emitió un documental en el que un doctor
de un hospital chino, grabado con una cámara oculta, ofrecía a un
falso entrenador estadounidense de natación un tratamiento genéti-
co de dos semanas a cambio de 24.000 dólares que le ayudaría a
aumentar el volumen de oxígeno. «No tenemos experiencia con depor-
tistas, pero el tratamiento es seguro», comentaba el médico. «Aumen-
tamos el oxígeno en los pulmones y elevamos el número de glóbulos
rojos. Le recomiendo cuatro inyecciones... Unos cuarenta millones de
glóbulos rojos o el doble. También le podríamos tratar con hormona
del crecimiento, pero han de tener cuidado porque está prohibida por
el Comité Olímpico Internacional», decía al reportero que se hacía
pasar por entrenador. Se trataría de inyectar células madre mesen-
quimales, que, entre otras cosas, regeneran tejidos muertos.
El COI introdujo en 2003 el dopaje genético dentro de las activi-
dades prohibidas del código que posteriormente adoptó la Agencia
Mundial Antidopaje (AMA), pero hasta la fecha nadie había podido
mostrar al mundo que esa terapia se pudiera usar con fines espúreos.
«Esto es peor que el peor de mis pensamientos», acertó a decir David
Howman, director general de la AMA cuando vio el documental.
El gobierno chino, salpicado por escándalos en el atletismo con las
dudosas prácticas de Ma Jun-Ren —la sangre de tortuga— y los tram-
posos récords de sus nadadoras (dieron luego más de 40 positivos) a
comienzos de los años 90, anunció tolerancia cero contra el dopaje
con motivo de los Juegos Olímpicos de Pekín. De hecho, durante este
año —luego será otra historia— ha endurecido la concesión de licen-
cias para la fabricación en laboratorios considerados sospechosos de
la hormona de crecimiento, pero los clandestinos escapan a su control.
204 ANALES DE LA REAL

El reportaje demostraba cómo se pueden conseguir en el mercado

negro anabolizantes indetectables, que aún no han pasado siquiera la
primera fase de estudio (la de los animales), por 150 e, cuando en el
mercado europeo cuestan unos 6.000, hormona de crecimiento y tam-
bién EPO. Lo que sí necesita una explicación es la presencia de Xu
Huiqin como una de los entrenadores del equipo nacional chino y que
tuvo que hacer frente a dos positivos de sus discípulos en los años 90:
Xiong Guomin, positivo con clembuterol en 1999 en un control por
sorpresa, y Wang Luna, que en los Mundiales de Perth arrojó restos
de un diurético en su organismo. Al respecto, el documental que emi-
tió la principal televisión alemana, aportó un testimonio definitivo
sobre las prácticas que se llevaban a cabo con las nadadoras chinas.
Fueron las palabras de Huang Xiomin, una de las nadadoras que
irrumpió en los Juegos Olímpicos de Seúl, en 1998, anunciando lo que
luego aconteciera. Allí batió el récord del mundo en 200 braza y, ahora
como entrenadora de Corea del Sur, revelaba aquél pasado oscurismo.
«Nos dopaban de manera regular. Sabían que si se hacía a diario los
efectos podían ser demasiado fuertes para nosotras. Siempre era en el
dormitorio de nuestra escuela». Ahora, Xiomin, que entonces tenía 17
años, analiza las secuelas. «Mi voz es ahora casi varonil y la nuez de la
garganta muy pronunciada, mucho más de lo que suelen tener las mu-
jeres», recuerda. Xiomin tuvo grandes problemas de salud, cefaleas
continuas y fiebres. «Y aunque no tuviera, siempre me sentía muy dé-
bil». La denuncia de la ARD puede ser la punta de un iceberg mundial.
La AMA ya informó a comienzos de año que la alteración genética,
por ejemplo, rebaja los niveles de testosterona en los controles, aun
manteniendo el mismo rendimiento extra en el deportista en cuestión.
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 205

Los ratones musculados sin hacer ejercicio

El dopaje genético abre un campo de posibilidades enormes.

Quizás lo más interesante para las prácticas clandestinas sea el
experimento que la Universidad de Chicago hizo ya en 1997 con
ratones, a los que se inyectó anabolizantes y se les modificó genéti-
camente los músculos. En aquel estudio se logró aumentar la gene-
ración de la insulina —prohormona que aumenta la masa muscular—
y que se utiliza, principalmente, para paliar enfermedades degene-
rativas como la distrofia muscular y que, además, modifica el ADN
de los músculos posteriores de las extremidades.
Se utilizó un virus para la fabricación de IGF.1, que ayuda a
mejorar la velocidad de los deportistas, y otro gen para provocar la
sintetización. Los ratones, sin realizar actividad física alguna, aumen-
taron la masa muscular entre un 18 y 25%. Fueron los denomina-
dos ratones Schwarzenegger. El científico Lee Sweeny, según apuntó
el profesor Ricardo Mora, hablaba de que se estaba cerca en octu-
bre de 2007 de que se pueda realizar en humanos. Pero quizás ese
momento ya ha llegado.

AGENCIA ESTATAL ANTIDOPAJE

La Agencia Estatal Antidopaje es un organismo público de los

previstos en el artículo 43.1 de la Ley 6/1997, de Organización y
Funcionamiento de la Administración General del Estado, y regula-
do por la Ley 28/2006, de 18 de julio, de Agencias Estatales para la
mejora de los servicios públicos. La Agencia tiene personalidad
iurídica diferenciada, patrimonio v tesorería propios, y autono-
mía de gestión y funcional. El Real Decreto 185/2008 de febre-
ro, crea la Agencia Estatal Antidopaje con el objeto de la reali-
zación de las actividades de prevención, protección de la salud y
lucha contra el dopaje en el deporte, así como la ejecución e impulso
de una política de investigación en materia de control del dopaje y
de la protección de la salud del deportista.. Así mismo, se da cum-
plimiento, para su constitución y desarrollo, a lo dispuesto en la Ley
Orgánica 7/2006 de 21 de noviembre de Protección de la Salud
de los Deportistas y lucha contra el dopaje en el deporte. Para
el cumplimiento de sus funciones, la Agencia Estatal Antidopaje
debe actuar con arreglo a los objetivos, planes, previsiones y proce-
206 ANALES DE LA REAL

dimientos fijados en el Contrato de Gestión que ha de ser aproba-

do por Orden conjunta de los Ministerios de Educación y Ciencia,
de Administraciones Públicas y de Economía y Hacienda a propuesta
del Consejo Rector de la Agencia.
La AEA está adscrita al Ministerio de Educación y Ciencia
a través del Consejo Superior de Deportes y tiene su sede en
Madrid. Sus funciones son:
a) Realizar actividades educativas, formativas y de sensibi-
lización sobre el compromiso de todos con un deporte
limpio libre de dopaje, así como de protección de la sa-
lud de los deportistas.
b) Promover la formación, la difusión de experiencias y la
realización de publicaciones respecto de la protección de
la salud de los deportistas y la lucha contra el dopaje en
el deporte.
c) Representar a la Administración española en reuniones,
foros e instituciones internacionales, relacionadas direc-
tamente con el objeto de la Agencia y las funciones que
tiene encaminadas.
d) Representar a la Administración española, relacionarse y
colaborar con otros Estados que tengan atribuidos obje-
to y funciones semejantes a los que tiene encomendadas
la AEA.
e) Emitir informe preceptivo respectos de cuantos antepro-
yectos normativos tramitados por la Administración Ge-
neral del Estado afecten a la protección de la salud de
los deportistas y la lucha contra el dopaje en el depor-
te.
f) Realizar funciones de recogida y transporte de las mues-
tras en los controles de dopaje que le encomiende la Co-
misión de Control y Seguimiento de ls Salud y el Dopaje.
g) Coordinar con la AMA la información relativa a las Au-
torizaciones para el Uso Terapéutico.
h) Interponer solicitud de revisión ante el Comité Español
de Disciplina Deportiva cuando estime que las resolucio-
nes adoptadas por la Comisión de Control y Seguimien-
to de la Salud y el Dopaje no se ajustan a Derecho.
i) Llevar a cabo las relaciones de colaboración que sean
precisas con las Fuerzas y Cuerpos de Seguridad del
Estado en la lucha contra el dopaje en el deporte.
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 207

j) Promover la investigación científica y técnica en materia

de dopaje y protección de la salud de los deportistas.
k) Participar en cualesquiera acciones estratégicas del Go-
bierno en materia de investigación, desarrollo e innova-
ción, relacionadas con la lucha contra el dopaje y la pro-
tección de la salud de los deportistas.
l) La realización de cuantas actividades materiales faciliten
el ejercicio de las facultades que la Ley Orgánica 7/2006,
de 21 de noviembre, y sus disposiciones de desarrollo
otorgan a la Comisión de Control y Seguimiento de la
Salud y el Dopaje.
Los Órganos de Gobierno de la AEA son:
– Presidente (Preidente del CSD).
– Consejo Rector, formado por 19 miembros elegidos entre di-
ferentes Ministerios, profesionales de reconocido prestigio del
ámbito científico-técnico, deportivo, médico y jurídico, repre-
sentantes de la Comunidades Autónomas, del Movimiento
Olímpico, de las Federaciones Deportivas españolas, de Asocia-
ciones Deportivas profesionales, del mundo de la salud, el Di-
rector de la Agencia Estatal Antidopaje... En el seno del Con-
sejo Rector existirá una Comisión Permanente.
El Órgano Ejecutivo de la AEA es el Director, responsable de
la dirección y gestión ordinaria. Por acuerdo del Consejo Rector de
la AEA celebrado el 3 de octubre de 2008, fue nombrado por una-
nimidad como primer director D. Fco. Javier Martín del Burgo Si-
marro, quien anteriormente había sido Viceconsejero y Director Ge-
neral del Deporte de Castilla-La Mancha, Parlamentario nacional
ponente de la Ley del Deporte de 1990. Presidente de la Diputación
de Ciudad Real con 2 Premios Nacionales del Deporte concedidos a
la Comunidad de Castilla-La Mancha durante su mandato. Placa de
Oro concedida por el Consejo de Ministros, Real Orden al Mérito
Deportivo y, a título personal, miembro de la Real Orden del Méri-
to Deportivo español, en sus categorías de Medalla de Oro y Plata,
entre otras distinciones hasta un total de 70.
La estructura administrativa estará integrada por:
– El departamento de Investigación, Desarrollo e Innovación en
Protección de la Salud y el Dopaje.
– El Departamento de Prevención y Control del Dopaje del que
dependerá el Laboratorio de Control del Dopaje.
– El Departamento de Gerencia.
208 ANALES DE LA REAL

– La Unidad de Apoyo Asesoramiento y coordinación).

Se incorpora el personal de Laboratorio de análisis y control
del Dopaje a la estructura orgánica y funcional de la AEA.
La AEA está actualmente creada, instituida y se está dotando de
personal, de presupuestos y de técnicos ya que es una entidad de
novísima creación que irrumpe en el panorama deportivo español.
Así mismo se está elaborando el Contrato de Gestión y el Plan Ini-
cial según contempla el Real Decreto 185/2008 de 8 de febrero.

BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA

ÁSTRAND, P.O.; Borgstrom, A.: «Pourquoi les records sportifs progessent-ils».

En Medicaments etperformances sportives. Edit. Masson. Paris. pp 147-163.
(1990).
Banfi, G.; Marcinelli, M.; Roig, S.; Agape, V.: «Usefulness of free testosterone/
Cortisol ratio during a season of Elite speed skating athletes». International
Journal Sports Medicine 14: 373-379 (1993).
CHROMIAK, MULVANEY, S.V. «A review: the effects of combined strength and
endurance training on strength development». Journal Applied Sport Science
Research 4(2): 55-60 (1990).
Costill, D.L.; Thomas, R.; King, D.S.; Hargreaves, M.: «Effects of reduced
training on muscular power in swimmers». Physician and Sportsmedicine.
13: 94-101 (1995).
Costill, D.L.: «Muscle damage during eccentric exercise». Sports Medicine
Digest. 12(4): 4 (1990).
García-Manso, J.M.: «Situación actual del entrenamiento deportivo». En No-
vedades del entrenamiento deportivo. Escuela Canaria del Deporte. (1995).
González Badillo, J.J.: Modelos de planificación y programación en deportes de
fuerza y velocidad. Módulo: 2.1.4. Master en ARD (1995).
Mestre, J.A.: Planificación deportiva. Barcelona. Inde (1995).
Nurmekivi, A.; Lamberg, H.: «A study to determine the importance of mus-
cular endurance in middle distance running». Modem Athlete and Coach.
31 (1): 3-7. (1993).
Peronnet, F.; Thibault, G.: «Consommation maximale d’oxygéne, endurance
et performance en course á pied». Amicale des EFA 108: 9-11 (1988).
 VIII SESIÓN CIENTÍFICA

DÍA 17 DE MARZO DE 2009

PRESIDIDA POR EL EXCMO. SR.

D. MANUEL DÍAZ-RUBIO GARCÍA

EN 2009, AÑO INTERNACIONAL

DE LA ASTRONOMÍA: GALILEO, MUTIS
Y DUPERIER
IN 2009, INTERNATIONAL YEAR
OF ASTRONOMY: GALILEO, MUTIS
AND DUPERIER

Por el Excmo. Sr. D. FRANCISCO GONZÁLEZ DE POSADA

Académico de Número

Resumen

En la conmemoración del Año Internacional de la Astronomía (2009,

acuerdo de la LXII Asamblea General de la ONU) se consideran, en primer
lugar, las revoluciones galileanas que se denominan, respectivamente, astro-
nómica, filosófica, matemática y teológica. Y complementariamente se recuer-
dan las contribuciones españolas, en sus respectivas efemérides, a la astro-
nomía del médico José Celestino Mutis y a la astrofísica del físico Arturo
Duperier.

Abstract

In commemoration of International Year of Astronomy (2009, proclaimed

by the United Nations (UN) 62nd General Assembly) Galileo’s revolutions,
named, respectively, astronomic, philosophical, mathematical and theological
are considered first. And complementarily the Spanish contributions of the
doctor Jose Celestino Mutis and Arturo Duperier to the astrophysics are re-
membered, in their respective anniversary.
210 ANALES DE LA REAL

INTRODUCCIÓN

En esta comunicación anual correspondiente al año 2009 deseo

recordar algunas efemérides que considero relevantes y que invitan
a reflexionar en la actualidad.
Primera, y sobre todo, relacionada con la consideración por la
LXII Asamblea General de las Naciones Unidas de 2009 como Año
Internacional de la Astronomía, en conmemoración de los 400
años de que Galileo Galilei (1564-1642) observara los cielos con sus
anteojos iniciando una nueva era de la Astronomía, la era telescópi-
ca o instrumental, y generando en la historia de la humanidad una
revolución general del pensamiento integrada por un conjunto de
revoluciones intelectuales concretas.
Segunda. En este mismo contexto conmemorativo astronómico
existen otros aconteceres que nos tocan más de cerca a los españo-
les. En la extraordinaria marcha humana hacia el conocimiento
del Universo hay otros avatares, sin duda de menor envergadura,
pero que no debemos olvidar. En la América española destacó la
tarea astronómica de José Celestino Mutis (1732-1808) del que
hemos conmemorado en esta Real Academia —quizás mejor, se-
guimos conmemorando— el bicentenario de su muerte en su condi-
ción de médico1. Considero conveniente completar hoy su recuerdo
con unas breves referencias astronómicas y sus raíces físico-matemá-
ticas.
Y tercera, en este marco de la astronomía no debemos olvidar la
contribución de Arturo Duperier (1896-1959) al estudio de la radia-
ción cósmica, en el cincuentenario de su muerte.
En otro capítulo habría que recordar a Darwin en la doble con-
memoración del bicentenario de su nacimiento y de los 150 años de
la publicación del Origen de las especies. Y, por nuestra parte, ¡cómo
no!, conmemorar el hito de la compra por la casa Astra francesa de
la patente los dirigibles de Torres Quevedo, nuestro genial inventor,
que irían conquistando el mundo aeronáutico y cuyas originales
concepciones siguen teniendo vigencia en la actualidad. Pero estos
aconteceres pertenecen a capítulos de la ciencia y la técnica ajenos
a la astronomía.

1
GONZÁLEZ DE POSADA (2008): «José Celestino Mutis (1732-1808): su condición de
médico», en Anales de la RANM, t. CXXV, 4.o, 607-638.
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 211

1. EN TORNO A GALILEO GALILEI (1564-1642)

El acontecimiento objeto de conmemoración que tuvo lugar en

1609 puede describirse de manera elemental: al tener Galileo Gali-
lei noticias de la existencia de un instrumento óptico que aumenta-
ba de modo considerable el tamaño de los objetos —dados sus co-
nocimientos de física— construye anteojos y con ellos mira profusa,
reiterada y detalladamente al cielo. El Universo se convertirá en el
principal objeto de reflexión —y de problemas— de la, en esos mo-
mentos, incipiente ciencia moderna.
La cosmovisión aristotélico-ptolemaico-escolástica del Univer-
so entonces establecida, de naturaleza prioritariamente filosófica, se
caracterizaba, en síntesis y destacando algunos elementos de fácil
contraste con los por venir, por las siguientes notas: a) Universo fini-
to; b) Universo geocéntrico; c) Universo geoestático; d) Dualidad de
naturaleza material (terrestre-celeste): Tierra-Cielos; y e) La noción de
«perfección de los cielos» con manifestaciones ideales en los ámbitos
de la Geometría y la Cinemática: los cuerpos celestes, esféricos y ho-
mogéneos; las superficies (coronas), esféricas; las trayectorias, circun-
ferenciales; y los movimientos, circulares y uniformes.
Frente a esta concepción elaborada en y establecida desde la
Edad Media irrumpe la cosmovisión copernicana. Nicolás Copér-
nico (1473-1543) en su obra De revolutionibus orbium coelestium
(1543) introduce para la historia posterior otro sistema que se ca-
racteriza, en contraste con la cosmovisión anterior, por las siguien-
tes notas: a) Universo finito; b) Universo heliocéntrico; c) Univer-
so geodinámico; d) Dualidad de naturaleza material (terrestre-celeste):
Tierra-Cielos; y e) La noción de «perfección de los cielos» con ma-
nifestaciones ideales en los ámbitos de la Geometría y la Cinemáti-
ca: los cuerpos celestes, esféricos y homogéneos; las superficies (co-
ronas), esféricas; las trayectorias, circunferenciales; y los
movimientos, circulares y uniformes. Puede observarse, en negritas,
lo constitutivo de la denominada revolución copernicana.
Prescindiendo de los importantes papeles que desempeñaron en
la historia Giordano Bruno y Tycho Brahe centrémonos en la con-
memoración actual.
Galileo con sus observaciones, sus reflexiones, sus concepciones,
sus creencias, sus actitudes y sus avatares vivenciales origina una
trascendental revolución en el conocimiento y en el pensamiento
occidental. Esta revolución —siendo unitaria— presenta una estruc-
212 ANALES DE LA REAL

tura que integra diversas perspectivas que son separables para su tra-
tamiento. Así, consideraremos cuatro manifestaciones de harta sig-
nificación independiente y conjunta: 1) revolución propiamente
astronómica; 2) revolución filosófico-religiosa; 3) revolución filosó-
fico-científica; y 4) revolución teológica.

1.1. La revolución astronómica

Los descubrimientos astronómicos de Galileo con sus telescopios

se suceden: 1) valles y montañas en la Luna; 2) los cuatro satélites
mediceos —Io, Ganimedes, Calixto y Europa— de Júpiter; 3) man-
chas en el Sol; 4) las fases de Venus; y 5) los «dos satélites» [en rea-
lidad, el anillo] de Saturno. Estos descubrimientos constituyen una
revolución de naturaleza observacional: son «hechos contrastables»,
observables con generalidad y objetividad, en sí mismos incuestio-
nables. Paralelamente publica Sidereus Nuncius (1610).
Con estos descubrimientos se desmontan observacionalmente la
centralidad y la quietud de la Tierra y se justifica la hipótesis coper-
nicana del heliocentrismo frente a los tradicionales geocentrismo y
geoestatismo.

1.2. La revolución filosófico-religiosa

Esos descubrimientos observacionales inducen, sugieren, obligan

a construir una nueva cosmología, una nueva cosmovisión, una
concepción diferente del Universo, que quedaría caracterizada (en
contraste con la precedente aristotélico-ptolemaica-escolástica) por
las siguientes notas fundamentales: a) Universo finito (o ¿infinito?);
b) Universo heliocéntrico; c) Universo geodinámico; d) No dua-
lidad Tierra-Cielos, dado que la Tierra es un planeta más; y e) Des-
monta la idea de «perfección» de los astros celestes (esferici-
dad, homogeneidad, uniformidad). [Kepler, como recordaremos
más adelante, liquidaría los restantes elementos geométricos y ci-
nemáticos de la supuesta «perfección»: las superficies (coronas) es-
féricas, las trayectorias circunferenciales y el movimiento circular uni-
forme].
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 213

1.3. La revolución filosófico-científica: el principio de matema-

ticidad

Quizás la más trascendente revolución introducida por Galileo y

que considero como fundamental fue la que denomino su creencia
científica, cuestión básica para la cosmovisión galileana de la que,
de diferentes maneras, seguimos siendo epígonos.
Esta tercera manifestación de la revolución galileana puede con-
siderarse como de naturaleza filosófico-científica. La manifestación
de fe científica la denomino Principio de matematicidad de la
Naturaleza. Este principio se explicita de diferentes maneras. Dos
sirven para penetrar con suficiente claridad en el problema y pue-
den catalogarse como: 1) Versión débil: «El Universo (su dinámica)
está escrito en lenguaje matemático»; y 2) Versión fuerte: «La Na-
turaleza (toda) está escrita en lenguaje matemático».
A la luz de este principio la ciencia (tarea humana) recorre un
camino que puede considerarse como proceso humano de matemati-
zación de la Naturaleza.
La Ciencia, decía Ortega, es una «forma especial» de creencia. Esta
nueva fe acogería un extenso espectro, desde la creencia en que el
funcionamiento de la Naturaleza es legaliforme o normativo hasta la
creencia de que estas leyes son matematizables. Aquí radicará el cam-
bio del paradigma más radical de toda la historia de la humanidad: se
rompe toda la tradición y se inicia una auténtica nueva era del pen-
samiento. Nace una nuova ciencia se dice de ordinario. Pero el asun-
to es de mucha mayor envergadura, nace una nueva concepción, una
nueva creencia: todos los fenómenos físicos (procesos, acaecimientos,
transformaciones, etc.) tienen lugar conforme a leyes matemáticas. No
se conocía en aquellos momentos prácticamente ninguna ley matemá-
tica en sentido pleno pero se concede al Universo la propiedad de
matematicidad aunque aún no se disponga de una matemática adecua-
da y no se haya matematizado casi nada.
Se inicia el proceso de matematización, por el cual se transitará
desde la afirmación cualitativa hacia la consecución formal, y en
consecuencia la aceptación plena del principio de matematicidad.

Con Johannes Kepler (1571-1630), coetáneo de Galileo, se ini-

cia este proceso de matematización constituyendo su obra un primer
estadio de la revolución matemática. Ofrece, en el mismo año de
1609, sus dos primeras leyes del funcionamiento del Sistema Solar.
214 ANALES DE LA REAL

Primera ley (1609): «Las órbitas de los planetas alrededor del Sol
son elípticas, ocupando el Sol uno de los focos».
Segunda ley (1609): «La velocidad areolar de los planetas es cons-
tante»:

dA
—— = cte
dt

Tercera ley (1619): «Los cuadrados de los períodos de revolución

son proporcionales a los cubos de los semiejes mayores de las elip-
ses»:

(T)2 ∝ (a)3

El proceso de matematización del funcionamiento del sistema

planetario solar se coronará en el ámbito de la física clásica con la
obra Philosophiae Naturalis Principia Mathematica de Isaac Newton
(1642-1727) que representa el segundo estadio de esta revolución
matemática postgalileana.
Por lo que respecta a la concepción newtoniana del espacio éste
se convertiría en el que hoy se denomina espacio puntual euclídeo
tridimensional que analizado desde diferentes perspectivas puede
caracterizarse de la siguiente manera.
Desde una perspectiva prioritariamente filosófica el espacio es
algo (sustantivo): existe y es real —físico—, y lo es en sí, por sí y
desde sí (independiente de todo lo demás —tiempo, materia y fenó-
menos—).
Desde una perspectiva prioritariamente física es un ente físico,
es decir que tiene existencia real, existe en la Naturaleza y es obje-
to, por tanto, de consideración por la Física. Tiene las siguientes
características: a) Tres dimensiones; b) Infinito; c) Euclídeo: carte-
siano (rectilíneo, plano); y d) Constante: igual en todas partes (ho-
mogéneo) siempre (estable).
Desde una perspectiva intrínseca prioritariamente matemática
este espacio newtoniano se define por la métrica elemental euclídea:
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 215

que en sistemas de coordenadas cartesianas triortonormales se re-

duce a:

de modo que la matriz fundamental del espacio, en estos sistemas

de coordenadas, es la matriz idéntica:

El problema del movimiento lo resuelve con su teoría Dinámica

newtoniana, de modo que considera que todo cuerpo queda carac-
terizado por su cantidad de materia o masa inercial, con la consi-
deración de propiedad pasiva, que la fuerza es causa de todo movi-
miento, y la aceleración es el efecto de la acción de la fuerza sobre
el cuerpo. Así:

Y el problema de la atracción general de los cuerpos lo resuelve

mediante su Teoría newtoniana de la gravitación universal, de modo
que la masa gravitatoria es propiedad activa, causa de la atracción,
y la fuerza es efecto de la existencia de cuerpos (de masas). Así:

Pero Newton necesitaba de la acción de Dios2 para corregir las

posiciones de los planetas que se desviaban, según sus conocimien-
tos, de las órbitas. Con el desarrollo de la matemática durante el
siglo XVIII se llegaría a la conclusión de que estas leyes newtonianas
explicaban adecuadamente el funcionamiento del Universo entonces
conocido. Pierre Simón de Laplace (1749-1827) con su Traité de

2
GONZÁLEZ DE POSADA (1994): Curso de Cosmología: física, filosofía, religión. Tenerife:
Universidad de La Laguna. Cap. 10. «Teología cosmológica newtoniana», pp. 71-80.
216 ANALES DE LA REAL

Mécanique Céleste (5 vol.: 1799-1825) representa el definitivo tercer

estadio. Y así queda confirmada la matematización de la dinámica
del Sistema Solar en el marco de la historia de la ciencia moderna.
Conviene una reflexión aunque sea concisa con objeto de anali-
zar los estados de matematización de nuestras disciplinas científicas
clásicas.
La Física ha logrado un cierto grado de matematización de los
fenómenos naturales, pero aún, en numerosos capítulos, está lejos de
la matematización completa. En un sentido, quizás, por carencia de
una matemática adecuada, y en otro porque no todos los fenóme-
nos se nos presentan, a la luz del conocimiento actual, matematiza-
bles. Pero no hay ninguna duda acerca de que el Universo actúa de
manera normativa: sea matemática determinista, sea probabilísta, sea
propensual, sea como fuere … pero conforme a ley. Existen nume-
rosas matemáticas y pueden concebirse otras nuevas matemáticas
que pudieran representar lo aún desconocido. En palabras vulgares:
en el Universo no se producen milagros, aunque queden misterios por
descubrir.
La Química está bien lejos de matematizar sus representaciones
y sus procesos.
La Biología prácticamente no ha iniciado la senda de la mate-
matización.
La Medicina, podría decirse que, aún no ha pensado en ello. Aquí
adquieren relevancia las creencias de los médicos atípicos como
Booerhaave, nuestro Mutis, Mayer y Helmholtz3.
En resumen, este capítulo acerca de la matematicidad del Uni-
verso —versión débil— o de la Naturaleza —versión fuerte— perma-
nece abierto. Merece una atención especial que espero dedicarle en
el futuro.

1.4. La revolución teológica

No menor interés en la historia de la humanidad presenta el

capítulo de la revolución teológica sugerida por Galileo: las Sagra-
das Escrituras deben interpretarse a la luz de la Obra del Creador.
3
GONZÁLEZ DE POSADA (2009): conferencia «José Celestino Mutis: la vocación atípica
de un médico español, entre H. Boerhaave y J. R. Mayer», en su recepción como Aca-
démico de Honor en la Real Academia de Medicina de Santa Cruz de Tenerife (Cana-
rias) (3.3.2009; pendiente de publicación).
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 217

Desde su profunda fe cristiana católica en la existencia de Dios,

Creador del Universo, entiende que: a) El Universo es obra de Dios;
b) Debe contemplarse, estudiarse, conocerse directamente la obra de
Dios, la Creación; c) La Sagrada Escritura, aunque inspirada por
Dios, está escrita por hombres; d) El Universo «es lo que es, es como
es», no como quiera que sea una determinada interpretación de la
Sagrada Escritura; y e) La Sagrada Escritura debe interpretarse a la
luz de la Obra del Creador.
Dos aspectos fundamentales de enfrentamiento ciencia-teología en
y desde esos momentos históricos tendrán lugar.
Uno. Si el Universo está escrito en lenguaje matemático y los
hombres conocemos esa matemática … nuestro conocimiento es igual
al de Dios. (¡Peligro!).
Dos. Las Sagradas Escrituras pierden el lugar primicial pasando
a otro lugar si no secundario al menos no el prevalente.
A mi juicio en este capítulo genuinamente teológico aún no se
ha cerrado el «caso Galileo». Así lo manifestamos en 19924, en la
ocasión solemne de la supuesta reconciliación de la Iglesia católica
con él y que como «rehabilitación de Galileo» por Juan Pablo II
parece que pasará a la historia del «caso», y con reiteración desde
entonces. El pasado 14 de febrero, y en el marco de este Año Inter-
nacional de la Astronomía, el Vaticano5 ha deseado «honrar» su fi-
gura como «genial innovador e hijo de la Iglesia», dedicando una
misa en su honor, la primera, en estos casi cuatro siglos. No bas-
tan las siguientes palabras: «Hoy, en un clima más sereno, podemos
mirar a la figura de Galileo y reconocer al creyente que intentó en
su tiempo conciliar los resultados de sus investigaciones científicas
con los contenidos de su fe cristiana. Por ello Galileo merece hoy
todo nuestro aprecio y gratitud», así como el reconocimiento de que
«[Galileo] tuvo que sufrir mucho». El «caso Galileo» intraeclesialmen-
te sólo se cerrará cuando sea elevado a los altares, y extraeclesial-
mente, como —por ejemplo— la propia Inquisición y las guerras de
religión, no presenta visos de que pueda cerrarse.

4
González de Posada, F. (1993): «Reflexiones en torno a Galileo desde la actuali-
dad: física, filosofía y religión» en González de Posada (ed). En torno a Galileo. Ma-
drid: Amigos de la Cultura Científica, pp. 93-115.
5
Gianfranco Ravasi, presidente del Pontificio Consejo para la Cultura. Presentación
de las iniciativas de la Santa Sede para la conmemoración del Año Internacional de la
Astronomía.
218 ANALES DE LA REAL

2. EN TORNO A JOSÉ CELESTINO MUTIS (1732-18080)

En la Conmemoración del Bicentenario de la muerte de Mutis en

esta Real Academia Nacional de Medicina6 quise destacar su condi-
ción de médico, que lució, con brillantez, a lo largo de toda su vida
y en casi todos los asuntos que tienen relación con las ciencias de
la salud. Sólo pretendo aquí hacer una breve extensión de lo escri-
to para aquella conmemoración con objeto de llenar el importante
hueco dejado en aquella ocasión propiamente médica.
En otros lugares he hablado y escrito de sus quehaceres físicos
y matemáticos y de sus sufrires por ellos7. Aquí y ahora, con moti-
vo de esta conmemoración sólo deseo dejar constancia de su que-
hacer astronómico mediante unas brevísimas notas.

2.1. Formalmente catedrático de Matemáticas

En 1762, recién llegado a Bogotá, fundó y asumió la Cátedra de

Matemáticas en el Real Colegio del Rosario de Santa Fe. En sínte-
sis, puede afirmarse que hasta que llegó Mutis no hubo enseñanza
de Matemáticas en el Virreinato de Nueva Granada, siendo él quien
las introdujo. Desempeñó directamente la cátedra durante cinco años.
Tras diversos avatares, en 1786 se restablece nombrando a Mutis
catedrático perpetuo y por encargo del Virrey elabora el Plan de
Estudios de Matemáticas.

6
GONZÁLEZ DE POSADA (2008): «José Celestino Mutis (1732-1808): su condición de
médico», en Anales de la RANM, t. CXXV, 4.a, 607-638. Esta comunicación puede con-
siderarse como el punto final de lo iniciado en (2008a) José Celestino Mutis, médico, y
la ciencia fundamental de su tiempo en España. Santander: Real Academia de Medici-
na de Cantabria; y colofón del libro (2008b) José Celestino Mutis y la ciencia funda-
mental de su época en la América española. Madrid. Instituto de España.
7
GONZÁLEZ DE POSADA (2009a) «Celestino Mutis: apóstol físico-matemático» en Ho-
menaje a Celestino Mutis en el bicentenario de su fallecimiento. Madrid: Real Academia
Nacional de Farmacia; (2009c) en la conferencia «José Celestino Mutis ante la Inqui-
sición» inaugural del curso 2008-09 de la Real Academia de San Romualdo de Cien-
cias, Letras y Artes de San Fernando (Cádiz), publicada en Ribas Ozonas (Ed.) (2009):
José Celestino Mutis en el Bicentenario de su fallecimiento (1808-2008), pp. 95-121.
Madrid: Real Academia Nacional de Farmacia; y (2009d) en la conferencia «José
Celestino Mutis: la vocación atípica de un médico español, entre H. Boerhaave y J. R.
Mayer», en la Real Academia de Medicina de Santa Cruz de Tenerife (Canarias)
(3.3.2009; pendiente de publicación).
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 219

2.2. Aceptación de la Filosofía de la Naturaleza de Newton: su

compromiso intelectual

Desde la cátedra de Matemáticas defendió el sistema heliocén-

trico de Copérnico en tanto que deducible de las leyes de
Newton y no vaciló después de haberse ordenado sacerdote (1772)
en sustentar su adscripción a él (1773) lo que le supuso tener una
formal «Querella con los padres dominicos de la Universidad Tomis-
ta de Santafé» (1774). Expuso en diferentes ocasiones los principios
newtonianos del sistema heliocéntrico, de la ciencia moderna y del
método experimental, sufriendo diversos enfrentamientos con la
Iglesia8.

2.3. Consideración de la Matemática y de la Física como fun-

damentos de toda instrucción superior

Sobre el valor que concede a la matemática, cuando está prepa-

rando el Plan de Estudios para Medicina en 1802, haciendo memo-
ria, escribe al Virrey Pedro de Mendinueta:

Habiéndome dedicado desde mi llegada a esta capital a

propagar las ciencias matemáticas y físicas, con la im-
portante mira de habilitar a la juventud en sus estudios
filosóficos, di principio por unas lecciones domésticas, que
poco después excitaron los deseos del Rector del Colegio de
Nuestra Señora del Rosario para que se estableciese allí la
cátedra y fuese pública su enseñanza. [...] Jamás se han in-
terrumpido notablemente estas enseñanzas, habiéndolas con-
tinuado yo mismo o por mis discípulos9.

2.4. Físico experimental en meteorología: termómetros y baró-

metros

En fecha muy temprana, en su Diario, en 1761, se lamenta de no

haber podido establecer un pequeño laboratorio meteorológico, de la

8
GONZÁLEZ DE POSADA (2009c).
9
Citado por MARTÍN-MUNICIO, A. (1996): «Mutis. Un ilustrado renacentista», en Real
Academia Nacional de Medicina (1996), Homenaje Académico en honor de José Celestino
Mutis. Madrid: Anales de la RANM, núm. Extra, p. 84. El uso de negritas es mío.
220 ANALES DE LA REAL

rotura de un termómetro y de no haber recibido otros aparatos que

dejó encargados en Europa10. Es de sumo interés el seguimiento de
lus anotaciones en su Diario de Observaciones. Así, por ejemplo, a
principios de 1763, el 5 febrero, escribe:

Ya tengo concluida la caja para montar mi baróme-

tro, que podré cómodamente transportar montado, aún en
los largos viajes. Faltóme graduar la plancha, y contar el ba-
rómetro para dar principio a las observaciones en Cartagena.
Me parece que nuestros españoles, ni los Académicos fran-
ceses, no hicieron el número suficiente para determinar las
particularidades que notaron después en Quito. Yo me pro-
meto hacer un Diario bastantemente exacto, especialmente
habiendo de dar parte al orbe literario de la variación pe-
riódica nocturna, que se pasó por alto a aquellos observa-
dores, y de que yo soy el primer descubridor11.

El ‘descubrimiento’ físico meteorológico lo tendría Mutis a gala

y lo recordarán sus discípulos con frecuencia. Caldas escribiría:

Si a Godin se le debe el primer conocimiento sobre la va-

riación diurna y periódica del barómetro, a Mutis le debemos
la nocturna12.

2.5. Condición de astrónomo

Sólo unas consideraciones como complemento o extensión del

apartado anterior para distinguirlo con título propio.
En 1769 observó el paso del planeta Venus sobre el disco
solar y posteriormente escribió:

Un paso tan favorable como el de 1769 no llegará a veri-

ficarse sino dentro de mucho tiempo. El más próximo será
en 1874, y seguirá el de 1882. Estos dos sucederán en el mes

10
BARRAS DE ARAGÓN, F. de las (1941): Noticias y documentos referentes al insigne
gaditano y alumno de la Universidad de Sevilla, Don José Celestino Mutis. Sevilla: Im-
prenta Editorial de la Gavidia, p. 9.
11
HERNÁNDEZ DE ALBA, G. (Trans.), (1958): Diario de Observaciones de José Celestino
Mutis (1760-1790). Bogotá: Instituto Colombiano de Cultura Hispánica, p. 160. El uso
de negritas es mío.
12
Citado por HOYOS SÁINZ, L. de (1949): José Celestino Mutis: naturalista, médico y
sacerdote. Madrid. Editora Nacional, p. 182.
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 221

de diciembre, sazón ingrata para las observaciones. Por otra

parte, para sacar de ellas todo el fruto posible sería necesa-
rio penetrar en el Sur hasta el círculo polar, y aún más allá;
otro paso sucederá en el año 2004, y en él la latitud de Ve-
nus no será bastantemente grande, y el efecto de la paralaxe
sobre las diferentes duraciones del paso no será ni con mu-
cho tan sensible como lo fue en 1769. En el paso que acon-
tecerá el año 2012 se lograrán, con poca diferencia, las mis-
mas ventajas que con el de 1769. En el día 5 de julio de 2255
Venus pasará sobre el sol con circunstancias más favorables
que en este siglo13.

En 1783, una vez aceptada su solicitud de la expedición botáni-

ca, fue designado Primer Botánico y Astrónomo de la Real Expedi-
ción Botánica en Nueva Granada por Carlos III.
A la astronomía y aspectos científicos complementarios y deriva-
dos había dedicado Mutis especiales atenciones. Francisco José de
Caldas, discípulo predilecto y sucesor suyo en la dirección del Ob-
servatorio, publicó en el Semanario del Nuevo Reino de Granada es-
tudios astronómicos y atmosféricos de Mutis. Así:

Este sabio infatigable ha llevado una serie de observacio-

nes barométricas por el dilatado espacio de cuarenta y seis
años consecutivos, y ha sido recompensado con las verda-
des importantes que ha descubierto y con los hechos que
ha comprobado de diferentes modos. Si a Godin se le
debe el primer conocimiento sobre la variación diurna
y periódica del barómetro, a Mutis le debemos la noc-
turna14.

2.6. Fundador-director de un Observatorio astronómico

En 1802, tiempos del Virrey Pedro de Mendinueta, decide Mutis

la construcción de un Observatorio en Santa Fe y las obras, conce-
bidas por él, y proyectadas según planos de Fray Diego Domingo
Petrés, duraron poco más de un año, concluyéndose la construcción
del edificio el 20 de agosto de 1803. Así se funda, ¡por fin!, el Ob-
servatorio Astronómico de Bogotá, bajo la dirección del ya ancia-
no científico. Según noticias fidedignas fue costeado en medida

13
Citado por HOYOS (1949), pp. 185-86.
14
Citado por HOYOS (1949), p. 182.
222 ANALES DE LA REAL

importante por el propio Mutis, colaborando la Corona con una

magnífica instrumentación. La obra causa impresión:

[el Observatorio] cuyo establecimiento científico, por el buen

gusto con el que está construido, e instrumentos y grandio-
sa biblioteca con que está enriquecido dicen los sabios que
merece competir con los mejores de Europa15.

Está considerado como el primer observatorio astronómico de

América.
En los aspectos de la física y la matemática, es decir de la cien-
cia fundamental de la época de Mutis, no debe olvidarse que éste,
en tanto que sacerdote (más bien en tanto que verdadero creyen-
te), y en medida apreciable, apelaba con reiteración a la legitima-
ción de la ciencia en clave religiosa: «la observación de la Na-
turaleza revela la perfección del Creador» –escribía-, y también
acerca de que las utilidades que se desprenden de la investigación y
del conocimiento son también prueba del Ser Supremo, sustentan-
do como ideal máximo el «acercarse al Creador a través de sus
obras», en la línea expuesta con cierta insistencia por Galileo Gali-
lei y por Jorge Juan. Su discurso era una exégesis de los méto-
dos de la ciencia moderna: experimentación, observación y ra-
cionalidad.

En relación con el «caso Galileo» resulta de interés para la ac-

ción educadora de nuestros científicos del siglo XVIII recordar el ale-
gato-testamento (1773) de Jorge Juan y la reproducción del mismo
en la recapitulación (1801) de Mutis ante sus últimas tensiones con
la Inquisición:

¿Será decente con esto obligar a nuestra Nación a que, des-

pués de explicar los Sistemas y la Filosofía Newtoniana, haya
de añadir a cada fenómeno que dependa del movimiento de la
Tierra: pero no se crea éste, que es contra las Sagradas Letras?
¿No será ultrajar éstas el pretender que se opongan a las
más delicadas demostraciones de Geometría y de Mecáni-
ca? ¿Podrá ningún Católico sabio entender esto sin escan-
dalizarse? Y cuando no hubiera en el Reyno luces suficientes
para comprehenderlo ¿dejaría de hacerse risible una Nación
que tanta ceguedad mantiene?

15
HERNÁNDEZ DE GREGORIO (1828), p. XV.
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 223

No es posible que su Soberano, lleno de amor y de sabi-

duría, tal consienta: es preciso que vuelva por el honor de
sus Vasallos; y absolutamente necesario, que se puedan ex-
plicar los Sistemas, sin la precisión de haberlos de re-
futar: pues no habiendo duda en lo expuesto, tampoco debe
haberla en permitir que la Ciencia se escriba sin seme-
jantes sujeciones.

3. EN TORNO A ARTURO DUPERIER

No quiero que pase desapercibida la efeméride del cincuentena-

rio de la muerte del físico español Arturo Duperier Vallesa ocurrida
el 10 de febrero de 195916. Y deseo dejar constancia del honor que
significó para mí que nuestro recordado académico Luis Bru quisiera
unir su nombre al mío como coautor del libro biografía Arturo Du-
perier: mártir y mito de la ciencia española que editó la Institución
Gran Duque de Alba de Ávila.
La astrofísica actual tiene como uno de los problemas vigentes,
tema frontera, el conocimiento de la radiación cósmica, ámbito en
el que nuestro físico alcanzó renombre internacional.
La problemática inherente a este tema se manifiesta en la formu-
lación de algunas preguntas sin respuestas satisfactorias y en unas
afirmaciones no demasiado claras.
En primer lugar: ¿A qué se llama «radiación cósmica? El sustan-
tivo «radiación» se refiere prioritaria y tradicionalmente a las ondas.
¿Qué es «radiar»? La «radiatividad» puede ser: a) matérica (partícu-
las, masa); y b) ondulatoria: (radiación, rayos, energía). Otros con-
ceptos ligados son el «espectro de radiación» y la naturaleza dual de
la Naturaleza (conducta de onda o de partícula).
El adjetivo «cósmica» se refiere a que ha sido originada en el
Cosmos, que llega a la Tierra proveniente del Cosmos.
En segundo lugar: ¿Qué es la «radiación cósmica»? Se trata de
unas partículas energéticas (superenergéticas, ultraenergéticas) origi-
nadas en el espacio exterior y que colisionan con la atmósfera de la
Tierra.

16
Por mi parte, el 10.2.2009 dediqué a su memoria la tertulia del Club «Los
Austrias» (Madrid) y el 4.3.2009 la conferencia «Radiación cósmica. Homenaje a Arturo
Duperier» en la Fiesta de las Estrellas organizada por la Academia de Ciencias e Inge-
nierías de Lanzarote en Arrecife, durante la semana del 2 al 6 de marzo.
224 ANALES DE LA REAL

En tercer lugar, se presenta la cuestión de la tipología de

la»radiación cósmica». La creencia más generalizada parece indicar
que está aproximadamente constituida por un 90% de protones, un
9 % partículas a (núcleos de He) y un 1% de electrones; también se
consideran candidatos los neutrinos,
En cuarto lugar: ¿Qué efectos produce? La física de los años 30
y 40 del siglo pasado descubrieron en la atmósfera terrestre «chu-
bascos» de hadrones: muones, piones, etc. Y desde ellos y con ellos
surge la Física de partículas elementales y de altas energías. (Tercer
gran capítulo de la historia de la Física del siglo XX, tras la física
atómica y la física nuclear).
Y en quinto lugar, y sobre todo, los problemas pendientes: 1) Su
origen, ¿de dónde proceden?; y 2) ¿Dónde se aceleran o dónde cap-
tan la energía?

En este contexto de tema de tanta actualidad conviene situar a

Arturo Duperier.
En una primera etapa en España, en el ámbito de la escuela de
Blas Cabrera, como discípulo y colaborador de éste, debe recordarse
la denominada ecuación de Cabrera-Duperier que iniciada por Pierre
Curie para el estudio de la susceptibilidad magnética de las substan-
cias paramagnéticas, completó después Pierre Weiss y finalmente es-
tablecieron, como consecuencia de sus investigaciones sobre las tierras
raras, Cabrera y Duperier. En síntesis, así fue el proceso:

El testimonio del Premio Nobel J. H. Van Vleck, en 1978 en

Lanzarote, es harto elocuente:
En mi libro [(1932): The Theory of Electric and Magnetic
Susceptibilities] pueden verse los resultados obtenidos por
Cabrera y Duperier en los primeros días de la mecánica
cuántica [...] Las medidas de Cabrera y Duperier desempe-
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 225

ñaron un papel esencial en la confirmación de la teoría me-

cánico-cuántica [...] La predicción teórica fue confirmada por
las medidas de Cabrera y Duperier [...] Los resultados expe-
rimentales (datos) de Cabrera y Duperier confirman las con-
ductas anómalas.

Una segunda etapa es la correspondiente a su estancia en Ingla-

terra tras la guerra civil española, donde fue acogido por Patric M.
Stuart Blackett (1897-1974), que sería premio Nobel de Física en
1948 por sus estudios sobre los rayos cósmicos iniciados en 1933.
De esta época londinense pueden recordarse los hitos científico-
sociales de Duperier siguientes: 1) la invitación de The Physical
Society para pronunciar la vigésima novena conferencia «The Guthrie
Lecture»; y b) Su presencia ante los micrófonos de la BBC de Lon-
dres para explicar científicamente al mundo de lengua española el
fundamento de la bomba atómica, en agosto de 1945, unos días
después de la explosión de Hiroshima.

Tras su regreso definitivo a España en 1953 recibe una carta de

Blackett, entonces director del Departamento de Física del Imperial
College, en la que confirma a Duperier la cesión de «sus» aparatos y
consecuente envío a España, que quedarían retenidos en la aduana de
Bilbao hasta 1958. Las dificultades de su encaje en la Universidad y en
la investigación en España (1953-59) queda reflejada en el título de la
obra indicada: «Mártir y mito de la ciencia española».

En la actualidad la radiación cósmica continúa siendo tema fron-

tera. Las dos cuestiones primordiales permanecen: su origen o pro-
cedencia y dónde adquieren su energía. Recientemente se ha difun-
dido la noticia17 de la existencia de 1.600 detectores, tanques de agua
pura separados entre sí 1,5 km, distribuidos en un área de unos 3000
km2 (prevista su ampliación hasta 20000) en la región de Mendoza
(República Argentina).
Suele considerarse que las partículas más energéticas son menos
frecuentes (uno por km2 y año) y que generan cascadas de hasta 16
km2.
Para finalizar, puede afirmarse que hay radiación cósmica para
largo; constituye uno de los «temas frontera» de la Astrofísica más
diferidos.

17
El País, 19.11.2008, p.46.
226 ANALES DE LA REAL

PALABRAS FINALES DEL PRESIDENTE

El Prof. González de Posada siempre nos trae temas tremenda-

mente atractivos, temas de actualidad histórica, temas de reflexión en
el tema de la física, en el terreno de la filosofía, de la teología, de las
matemáticas, que nos ayuda a comprender mucho mejor de alguna
forma el mundo que nos rodea actualmente y el mundo que rodeó a los
científicos que tuvieron que vivir y tuvieron que luchar contra los ele-
mentos en el siglo XVII. Nos ha puesto de manifiesto que simplemente
una persona con un instrumento, es el primer planteamiento que ha-
ces, lo instrumental, la gran revolución que para Galileo supone el te-
lescopio y el anteojo, y sobre todo el manejo del anteojo. Es importante
la capacidad de observación de ver lo que seguramente habían visto
otros y no habían interpretado. Creo que esta visión precopernicana
que nos haces de que todo era redondo, la concepción del universo
esférico, queda roto con esa filosofía que a partir del anteojo Galileo
nos muestra. Nos has mostrado de una forma tremendamente didác-
tica y sintética cual era su concepción filosófica-matemática, donde ya
él interviene en la naturaleza, y finalmente esa concepción teológica.
Galileo fue un revolucionario tremendo, como lo fue Darwin y
fue contestado porque se juzgaba y se pensaba que él iba en contra
de lo que nadie podía ir, que era la concepción divina de la natura-
leza, cuando él no iba contra aquello. Son hombres que han marca-
do época, que han sido revolucionarios y que han contribuido a que
el avance científico se haya desarrollado y que hoy podamos estar
en este momento aquí.
Nos has hecho una referencia a Mutis; todos sabemos que eres
un experto en Mutis, que has dedicado buena parte de tus estudios
a Mutis y has hecho un conato de meterte en la vida y en la obra
de Duperier, hombre que fue uno de esos grandes personajes que de
alguna forma perdió España y que nos ha hecho recordar a los gran-
des fisicos de este país.
Estoy convencido de que dentro de tu trayectoria dentro de esta
Real Academia y fuera de ella vas a incidir y vas a profundizar en
estos aspectos.
No me queda sino agradecer al ponente la magnífica interven-
ción, la claridad de ella, la capacidad de síntesis y sobre todo la ca-
pacidad de poder impresionar a un auditorio y a todos los Acadé-
micos que estamos convencidos hemos seguido con profunda
atención y hemos aprendido mucho.
Se levanta la sesión.
 IX SESIÓN CIENTÍFICA

DÍA 24 DE MARZO DE 2009

PRESIDIDA POR EL EXCMO. SR.

D. MANUEL DÍAZ-RUBIO GARCÍA

GENÉTICA DE LAS ENFERMEDADES COMPLEJAS

COMPLEX DIESEASES GENETICS

Por el Excmo. Sr. D. EMILIO GÓMEZ DE LA CONCHA

Académico de Número

BIOMARCADORES Y TERAPÉUTICA ANTI-EGFR

EN EL CÁNCER COLORRECTAL METASTÁSICO
EN PACIENTES CON K-RAS NO MUTADO
BIOMARKERS AND ANTI-EGFR THERAPIES
FOR KRAS WILD-TYPE TUMORS IN METASTATIC
COLORECTAL CANCER PATIENTS

Por el Excmo. Sr. D. EDUARDO DÍAZ-RUBIO GARCÍA

Académico de Número
 GENÉTICA DE LAS ENFERMEDADES COMPLEJAS
COMPLEX DIESEASES GENETICS

Por el Excmo. Sr. D. EMILIO GÓMEZ DE LA CONCHA

Académico de Número

Resumen

Las enfermedades más comunes no tienen una herencia mendeliana, pero

tienen, sin embargo, un componente genético como lo demuestra el que son
más frecuentes en familiares de enfermos. Las diferencias presentes en el
genoma entre distintos individuos, si bien no van más allá del 0,1% hacen
que la susceptibilidad a padecer las enfermedades, la evolución de estas en
los que las padecen y la respuesta a los tratamientos sea muy distinta entre
ellos. Existen unos diez millones de posibles variaciones y la gran mayoría
de ellas son polimorfismos en un solo nucleótido (SNP) pero también hay in-
serciones, duplicaciones, deleciones, inversiones y translocaciones. Dos gran-
des proyectos internacionales finalizados en los primeros años de este siglo
(el Proyecto Genoma Humano y el Proyecto HapMap) han sentado las bases
para el estudio eficaz de estas variaciones. Los enormes progresos de la tec-
nología han hecho que hoy se puedan estudiar simultaneamente hasta un
millón de SNPs y se prevee que dentro de unos pocos años se pueda secuen-
ciar un genoma completo en pocas horas. Esto está permitiendo avances
asombrosos en el conocimiento de las variaciones genéticas que condicionan
las enfermedades, el descubrimiento de nuevas dianas terapeúticas y el paso
hacía una nueva medicina: la medicina personalizada.

Abstract

Common diseases are not inherited in a mendelian way, but have got
anyway a genetic component, as shown by their increased frequency in sib-
lings. Differences in the genome of individuals are not bigger than 0.1%, but
are the reason why the susceptibility to diseases, their prognosis and the
response to treatments differ. There are approximately ten million variations
in the human genome, most of them single nucleotide polymorphisms (SNP)
230 ANALES DE LA REAL

but also insertions, duplications, deletions, inversions and translocations. Two

big international projects finished at the beginning of this century (The Hu-
man Genome Project and the HapMap Project) have paved the way to the
study of these variations. The rapid technological advances allow today the
study of one million SNPs at one time and it is forecasted that is some years
the whole human genome will be sequenced in a few hours. All this is mak-
ing possible new discoveries of the genetic variations that confer susceptibility
to diseases, the location of new therapeutic targets and the beginning of a
new medicine: personalized medicine.

Prácticamente todas las enfermedades más comunes no tienen

una herencia mendeliana, pero tienen, sin embargo, un componen-
te genético como lo demuestra el que son más frecuentes en fami-
liares de enfermos que en familias donde nadie las ha padecido. Si
nos circunscribimos a enfermedades de base inmunitaria, como pue-
den ser la enfermedad celiaca o la esclerosis múltiple, eso es muy
evidente. La primera por ejemplo la padece algo menos del 1% de
la población, pero un gemelo homocigótico (genéticamente idéntico)
de un enfermo tiene el 80% de probabilidades de padecerla [1]. De
la misma manera, la esclerosis múltiple aparece en uno de cada
1.000 individuos en nuestro país, pero la frecuencia es del 2 o 3%
en los hermanos de los enfermos y del 30% si son hermanos gené-
ticamente idénticos (gemelos univitelinos) [2]. Este componente ge-
nético es también evidente en las enfermedades no inmunológicas
comunes como las enfermedades coronarias, los tumores, la diabe-
tes tipo 2 etc…
Aunque el estudio de la genética de las enfermedades se iniciara
hace mucho tiempo, ha sido el progreso de la biología molecular en
los últimos años lo que ha permitido avanzar en el campo de estas
enfermedades genéticamente complejas [3]. Concretamente la finali-
zación del Proyecto Genoma Humano en 2001 y la realización del
Proyecto HapMap entre 2002 y 2005.
La Medicina había comprobado que las diferencias genéticas
entre los individuos de la especie humana hacían que su susceptibi-
lidad a padecer las distintas enfermedades fuera diferente, y también
que variara la evolución y el pronóstico de una misma enfermedad
y la respuesta a los distintos tratamientos, incluso los efectos secun-
darios que provocaban estos.
Para poner de manifiesto estas diferencias genéticas entre indivi-
duos, se comenzaron a hacer estudios de asociación. Estos comparan
las caracteristicas genéticas de dos grupos de individuos, en general
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 231

enfermos con una patología determinada frente a sanos. Si se encuen-

tra alguna diferencia, y es más frecuente en enfermos se concluye que
esa caracteristica está asociada (de ahí el nombre de estudios de aso-
ciación) a la susceptibilidad a padecer la enfermedad [3].
También se hacen estudios de asociación comparando dos gru-
pos de enfermos de la misma patología con diferente evolución o
diferente respuesta a un tratamiento para ver que caracteristicas
genéticas se asocian a estos rasgos.

VARIANTES ENTRE GENOMAS

Tras la secuenciación del genoma humano se ha visto que dos

individuos cualesquiera tienen alrededor del 99,9% de su genoma
idéntico, y que las diferencias no van más allá del 0,1%. También
se ha visto que estas diferencias se repiten en los mismos puntos en
los distintos individuos y que no hay mucho más de diez millones
de lugares donde estas aparecen [4]. La gran mayoría de estas va-
riantes son polimorfismos en un solo nucleótido, lo que se denomi-
na con las siglas inglesas SNP (Single Nucleotide Polymorphism). En
estas posiciones normalmente aparecen dos nucleótidos posibles,
ambos con una alta frecuencia en la población (mayor del 5%) que
son los dos alelos posibles.
También existen otros muchos tipos de variantes, los cuales abar-
can ya cientos o miles de nucleótidos y que se engloban bajo la
denominación genérica de Variaciones en el Número de Copias.
Estos también se encuentran en puntos concretos del genoma y to-
dos juntos solo suman unos cuantos miles. Son fundamentalmente
inserciones, duplicaciones, deleciones, inversiones y translocaciones
[5,6].

ESTUDIO DE LOS SNP. EL PROYECTO HapMap

Los polimorfismos en un solo nucleótido pueden encontrarse en

una región codificante, en cuyo caso el cambio de alelo las más de
las veces produce un cambio estructural en la proteína que codifi-
ca, o en una región reguladora en cuyo caso puede ser responsable
de cambios en la cantidad de la proteína producida. Sin embargo,
en la mayoría de los casos se encuentran en regiones neutras no
232 ANALES DE LA REAL

siendo por tanto responsables de ninguna modificación. Su estudio

es de todas formas muy interesante, porque si un alelo aparece aso-
ciado a algo (susceptibilidad a la enfermedad, respuesta al tratamien-
to…) resulta muy útil al médico como marcador.
Esta capacidad de un polimofismo para actuar como marcador
aunque no sea el factor etiológico viene de la existencia de multi-
tud de haplotipos en la especie humana. Nuestra especie es una es-
pecie reciente en la evolución, si nos comparamos con otras espe-
cies, ya que todos descendemos de unos ancestros comunes que
vivían en África hace unos 150.000 años. Por tanto nuestro genoma
no ha tenido mucho tiempo para recombinarse y diversificarse. Por
ello los polimorfismos y especialmente los SNPs que se encuentran
muy próximos unos a otros suelen haberse heredado siempre en
bloque, de forma conjunta y en todas las razas. Estos bloques son
lo que se denominan haplotipos [4]. Y, al hecho de «viajar» juntos
de padres a hijos y de estar asociados los unos a los otros, en el caso
de ser vecinos, con mayor frecuencia de la debida al azar se deno-
mina desequilibrio de ligamiento. Así pues la variabilidad es menor
entre SNPs cuanto menor es la distancia entre ellos. También hay
diferencias en cuanto a las razas. Así los haplotipos están más con-
servados en asiáticos, luego en caucásicos y la variabilidad es ma-
yor en africanos y afro-americanos pues son las poblaciones más
antiguas.
Gracias a la existencia de estos haplotipos, y del desequilibrio
de ligamiento entre SNPs vecinos, basta con estudiar uno de los
SNPs presentes en cada uno de ellos para poder deducir los otros
[7,8]. Con esta idea en la cabeza se planteó un nuevo proyecto mul-
tinacional al finalizar el Proyecto Genoma Humano.
Una reunión en Octubre de 2002, puso en marcha este proyecto
en el que colaborarían seis países: Canadá, Inglaterra, Estados Uni-
dos, Japón, China y Nigeria. Todos, menos este último, aportarían
la financiación y la tecnología y los 4 últimos, aportarían entre 200
y 400 voluntarios pertenecientes a 4 etnias bien diferenciadas para
ser estudiados [4].
En su primera fase, se acabaron utilizando muestras de 270 vo-
luntarios, se gastaron 130 millones de dólares y se tardó en comple-
tar algo menos de 3 años, haciéndose públicos los resultados en
Internet a medida que se iban obteniendo [9]. El trabajo consistía
no solo en detectar los polimorfismos en un solo nucleótido, sino en
establecer sus frecuencias y el grado de asociación entre ellos.
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 233

Se incluyeron, finalmente, 90 muestras (de 30 tríos) de Ibadan

(Nigeria), otros 30 tríos de norteamericanos de Utah de origen del
Norte y Oeste de Europa, 45 individuos no relacionados de Tokio
(Japón) y otros 45 individuos no emparentados chinos Han de Pe-
king [10].
El proyecto fue llamado «HapMap Project», en el que Hap es un
término abreviado de la palabra «haplotipo». Recordamos que este
término designa la secuencia de nucleótidos consecutivos, que por
su proximidad son heredados conjuntamente y por tanto se encuen-
tran siempre, o en un número elevado de veces, formando un blo-
que. El estudio de todos los SNP o variaciones en individuos de
cuatro razas tan distintas permitiría conocer no solo su localización,
sino también cuales y cuantos van siempre, o más frecuentemente
de lo que determinaría el azar, asociados unos a otros en el geno-
ma en todas las poblaciones (es decir, los haplotipos). En el año 2007
el Consorcio Internacional HapMap ha sacado una segunda versión
mejorada del mapa de haplotipos utilizando 3,1 millones de SNP de
los mismos 270 voluntarios. Al finalizar la fase II había genotipado
un total de 5,8 millones de SNPs [11].
Su objetivo, declarado en la reunión de Octubre de 2002 era
«comenzar a hacer que los resultados del estudio del genoma huma-
no pudieran aplicarse a la investigación de enfermedades tales como
el asma, el cáncer, la diabetes o las enfermedades cardiacas» [12].

ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN

Este campo de los estudios de asociación entre polimorfismos

genéticos y características clínicas se abrió en los años 90, precisa-
mente cuando ya se estaba trabajando en el Proyecto Genoma. Hay
dos tipos de estudios que se pueden hacer. Aquellos en los que se
elige un «gen candidato», es decir un gen conocido, y que por sus
características se sospecha que puede influir en la enfermedad y se
investiga si eso es así, y los estudios pangenómicos, en los que, a
ciegas, se estudian una serie de loci a lo largo de todo el genoma,
que sirven como marcadores, para ver si en alguno, o en sus proxi-
midades, hay indicios de alguna influencia sobre la susceptibilidad
a la enfermedad. Este último tipo de trabajo, es lógicamente más
laborioso, mucho más costoso y necesita un gran número de mues-
tras y de marcadores genéticos. Al principio todos los estudios se
234 ANALES DE LA REAL

realizaban con genes candidatos y así fue en el primer trabajo so-

bre genética y enfermedad que nosotros publicamos en 1995 [13].
Desde entonces nosotros estamos estudiando enfermedades en cuya
patogenia interviene en alguna manera el sistema inmunitario, fun-
damentalmente enfermedades autoinmunes, y tomamos, como genes
candidatos, genes que codifican proteínas que participan en la res-
puesta inmunitaria y/o que se ha visto que influyen en la aparición
de alguna enfermedad autoinmune y/o que están en zonas que se han
descrito asociadas a la susceptibilidad a padecer la enfermedad en
estudios pangenómicos.
En 1996 se comenzaron a hacer los primeros estudios pangenó-
micos, utilizando como marcadores a microsatélites ya que todavía
no se conocía la localización de los SNPs. Estos primeros estudios
fueron muy laboriosos con cientos de marcadores y comparando
cientos de enfermos y sanos. Sin embargo sus resultados fueron to-
talmente decepcionantes [14].
Desde entonces la tecnología ha avanzado enormemente y el co-
nocimiento del genoma también gracias a los dos grandes proyectos,
Genoma Humano y HapMap. Hoy se utilizan micromatrices (mal
llamadas vulgarmente con los términos anglosajones «microarrays»
o «biochips») que son capaces de analizar simultáneamente cientos
de miles de polimorfismos (esta vez SNPs) [15]. Estos, comparando
no ya cientos de individuos, sino muchos miles, están ya dando re-
sultados sorprendentes y hoy se conocen más de media decena de
asociaciones en más de 50 enfermedades. Los estudios con cientos
de miles de marcadores, además de haber obligado a un gran desa-
rrollo de la informática para poder analizarlos, dan un número ele-
vado de asociaciones, algunas verdaderas, pero la mayoría debidas
al azar. Esto obliga a que lo primero que hay que hacer después de
uno de estos estudios es tratar de replicar los resultados en cohor-
tes diferentes para ver cuales se confirman y cuales no. La mayoría
de estas asociaciones con SNPs, lo son con polimorfismos localiza-
dos en regiones neutras, o en genes de función desconocida, por lo
que de entrada no se puede saber si son polimorfismos etiológicos
(responsables de la diferencia entre los dos grupos de individuos) o
simples marcadores. Sin embargo, su mero papel de marcador ya
tiene gran importancia para la práctica clínica.
Estos estudios tienen una segunda fase en la cual mediante ma-
peos muy finos y estudios funcionales se puede llegar a saber cual
es el gen responsable. Se va a descubrir así como el gen modifica
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 235

la estructura o la expresión de una proteína y como esta interviene

en la patogénesis de la enfermedad. Esto permite la identificación
de dianas terapeúticas y potencialmente el desarrollo de nuevos fár-
macos.
Los estudios pangenómicos han venido publicandose desde 1996
en las mejores revistas de ciencia básica: Nature y Science [14]. En
2007 se produjo un cambio muy significativo: la mejor revista de
información clínica, el New England Journal of Medicine decidió
publicar por vez primera uno de estos estudios de asociación pan-
genómica. Fue un estudio con 500.000 SNPs en miles de enfermos
con enfermedad coronaria [16] y se acompañó de dos editoriales. Un
primero, en el que casi disculpándose, anticipaba que la revista pu-
blicaría un gran número de este tipo de artículos en los próximos
años. Reconocía que, a diferencia del resto de sus artículos, estos no
tendrían una incidencia inmediata en la práctica clínica, que inclu-
so si nos decían que un gen en particular era importante para la
patogénesis de una determinada enfermedad, todavía no nos aclara-
ban cual era el mecanismo responsable. Sin embargo, invitaba a sus
lectores a observar estos cambios desde sus inicios [17]. En el se-
gundo indicaba que estos trabajos van a necesitar del desarrollo de
la bioinformática y de métodos muy sofisticados de análisis estadís-
tico. Y acababa diciendo que «ha habido pocas, o tal vez ninguna
explosión de descubrimientos en la historia de la investigación mé-
dica como esta» [18].
Pese a los enormes avances que se están produciendo con estos
estudios de asociación pangenómicos en el conocimiento de la ge-
nética de las enfermedades complejas, observamos que en la gran
mayoría de los casos solo se detecta una fracción de la carga gené-
tica. Esto se debe a una serie de factores como son la heterogenei-
dad de las enfermedades desde un punto de vista genético, el hecho
de que se estudien las asociaciones aisladamente, mientras que en
realidad existen interacciones entre genes que potencian de forma
considerable su acción y el hecho de que lo que fundamentalmente
se están estudiando son polimorfismos en un solo nucleótido y que
tal vez las variaciones genéticas más importantes en estas enferme-
dades sean las variaciones en el número de copias o variaciones
estructurales que necesitan de otras técnicas diferentes de las micro-
matrices para su estudio.
236 ANALES DE LA REAL

NUEVAS TÉCNICAS DE SECUENCIACIÓN

La mejor forma de tener un estudio completo y exhaustivo del

genoma de cada individuo es secuenciarlo completamente. Pero esto
se tardó en hacer más de diez años al final del siglo pasado para un
solo genoma. Sin embargo los progresos tecnológicos son asombro-
sos y el cambio que supondría para la medicina clínica poder secuen-
ciar el genoma de todo recién nacido, al menos en los paises más
avanzados, en cuanto a la prevención de enfermedades, su detección
precoz y su tratamiento específico sería enorme.
Esto hizo que el NIH (Instituto Nacional de la Salud de los Es-
tados Unidos), se lo tomara muy en serio y en 2004, decidiera finan-
ciar un programa para apoyar a investigadores que trabajaran en
nuevos métodos de secuenciación de ADN, con dos objetivos bien
definidos: conseguir una secuenciación completa del genoma de un
mamífero por 100.000 dolares para el año 2010 y por 1.000 dólares
para el año 2015. La razón que dio el NIH para consagrar esa cifra
mágica de los 1.000 dólares es que sería la que permitiría secuen-
ciar en masa a la población y hacer de esta prueba una determina-
ción rutinaria [19,20].
Hoy, solo cuatro años después, son muchos los métodos de se-
cuenciación ultrarrápida que se han ideado, todos basados en hacer
un elevadísimo número de pequeñas secuenciaciones simultaneamen-
te en una misma superficie. De estos métodos ya hay 3 comerciali-
zados y con uno de ellos, en 2008, se secuenció completamente el
genoma de un ser humano y se publicó su secuencia. El elegido, para
darle mayor realce, fue James Watson, el descubridor de la estruc-
tura del ADN y premio Nóbel. Se publicó su secuencia en Abril, y
dijeron haberlo conseguido en poco menos de 4 meses por un mi-
llón de dólares [21]. Si bien seguimos lejos de los 1.000 dólares, hay
que recordar que el Proyecto Genoma Humano acabó en 2001 con
una inversión de 2.700 millones de dólares de la época. Estamos
pues ya a mitad de camino, y se piensa que el objetivo del NIH para
el año 2015 se acabará cumpliendo.
A finales de 2007, la revista Nature pensó que si, anualmente,
revistas importantes denominaban al acontecimiento del año, el per-
sonaje del año o la foto del año, ellos iban a empezar a nominar el
avance tecnológico del año. Y en su primer numero de 2008 nomi-
naron como tecnología del año 2007 a los métodos de secuenciación
de nueva generación. Explicaron que la nominación había sido por
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 237

unanimidad de todo el comité editorial y que esa tecnología ya ha-

bía podido ser nominada en el año 2005 o 2006, pero que los pro-
gresos habán seguido siendo tan relevantes en 2007 que bien mere-
cía seguir apostando por ella [22].
Si la secuenciación de genomas humanos, en cuestión de horas
y por 1000 dólares, llega en 2015, hay que calcular que otros 8 ó 10
años serán necesarios para hacer realmente útil la información ob-
tenida. Si eso es así, hacia 2025, todos los individuos de los paises
avanzados tendrán su genoma secuenciado y su significación clíni-
ca traducida, pues no serán estudiados por un médico si no tienen
estos datos. Esto se aplicará muy probablemente desde el momento
del nacimiento. Será nuestro documento de identidad médico y ya
para entonces, hay que esperar que modifique de forma muy impor-
tante nuestra salud y nuestra conducta, indicandonos individualmen-
te a que enfermedades somos susceptibles, qué podemos y qué de-
bemos hacer para no enfermar y facilitando diagnósticos muy
precoces y nuevos tratamientos mucho más eficaces y a la medida
de cada uno.

BIBLIOGRAFÍA

1. GREEN, P.H.; CELLIER, C.: «Celiac disease». N Engl J Med. 2007; 357: 1731-
43.
2. NOSEWORTHY, J.H.; LUCCHINETTI, C.; RODRÍGUEZ, M.: «Weinshenker BG.
Multiple sclerosis». N Engl J Med. 2000; 343: 938-52.
3. CHRISTENSEN, K.; MURRAY, J.C.: «What genome-wide association studies
can do for medicine». N Engl J Med. 2007; 356: 1094-7.
4. INTERNATIONAL HAP MAP C ONSORTIUM: «A haplotype map of the human
genome». Nature. 2005; 437:1299-320
5. LUPSKI, J.R.: «Structural variation in the human genome». N Engl J Med.
2007; 356: 1169-71.
6. LEE, C.; MORTON, C.C.: «Structural genomic variation and personalized
medicine». N Engl J Med. 2008; 358: 740-1.
7. HINDS, D.A.; KLOEK, A.P.; JEN , M.; CHEN, X.; F RAZER, K.A.: «Common
deletions and SNPs are in linkage disequilibrium in the human genome».
Nat Genet. 2006; 38: 82-5.
8. HINDS, D.A.; STUVE, L.L.; NILSEN, G.B.; HALPERIN, E.; ESKIN, E.; BALLINGER,
D.G.; FRAZER, K.A.; COX, D.R.: «Whole-genome patterns of common DNA
variation in three human populations». Science. 2005; 307: 1072-9.
9. THORISSON , G.A.; S MITH , A.V.; K RISHNAN , L.; S TEIN , L.D.: «The
International HapMap Project Web site». Genome Res. 2005; 15: 1592-3.
10. THE I NTERNATIONAL H AP MAP C ONSORTIUM : «The International HapMap
Project». Nature. 2003; 426: 789-96.
238 ANALES DE LA REAL

11. FREEMAN, J.L.; PERRY, G.H.; FEUK, L.; REDON, R.; MCCARROLL, S.A.; ALT-
SHULER, D.M.; ABURATANI, H.; JONES, K.W.; TYLER-SMITH, C.; HURLES, M.E.;
CARTER , N.P.; S CHERER , S.W.; L EE , C.: «Copy number variation: new
insights in genome diversity». Genome Res. 2006; 8: 949-61.
12. ZHANG, W.; RATAIN, M.J.; DOLAN, M.E.: «The HapMap Resource is Pro-
viding New Insights into Ourselves and its Application to Pharmacoge-
nomics». Bioinform Biol Insights. 2008; 2: 15-23.
13. FERNÁNDEZ-ARQUERO, M.; FIGUEREDO, M.A.; MALUENDA, C.; DE LA CONCHA,
E.G.: «HLA-linked genes acting as additive susceptibility factors in celiac
disease». Hum Immunol. 1995; 42: 295-300.
14. BELL, J.I.; LATHROP, G.M.: «Multiple loci for multiple sclerosis». Nat Genet.
1996; 13: 377-8.
15. BEAUDET , A.L.; BELMONT, J.W.: «Array-based DNA diagnostics: let the
revolution begin». Annu Rev Med. 2008; 59:113-29.
16. SAMANI , N.J.; E RDMANN , J,: «Hall AS, et al. Genomewide association
analysis of coronary artery disease». N Engl J Med. 2007; 357: 443-53.
17. DRAZEN , J.M.; P HIMISTER , E.G.: «Publishing genomewide association
studies». N Engl J Med. 2007; 357: 496.
18. HUNTER, D.J.; KRAFT, P.: «Drinking from the fire hose-statistical issues in
genomewide association studies». N Engl J Med. 2007; 357: 436-9.
19. SERVICE , R.F.: «Gene sequencing. The race for the $1000 genome».
Science. 2006; 311: 1544-6.
20. BAYLEY, H.: «Sequencing single molecules of DNA». Curr Opin Chem Biol.
2006; 10: 628-37.
21. WHEELER, D.A.; SRINIVASAN, M.; EGHOLM, M, et al.: «The complete genome
of an individual by massively parallel DNA sequencing». Nature. 2008;
452: 872-6.
22. Editorial. «Method of the year». Nat Meth 2008; 5: 1.

INTERVENCIONES

Prof. Sánchez García

Don Emilio, mi más cordial enhorabuena. Su conferencia, exce-

lente, concisa y clara. Usted ha demostrado con elegancia que la
complejidad de un tema puede convivir con la claridad, aunque no
siempre ocurre. La claridad es un don. Lo mismo sucedió cuando
usted pronunció la conferencia de apertura académica con ocasión
de la presencia de [Link]. los Reyes de España.
Es cierto, como usted ha dicho que el progreso tecnológico ha
condicionado el conocimiento del genoma, con mayor rapidez de lo
esperado, lo mismo que las consecuencias que de ello derivan. Me
da la impresión de que apenas estamos al principio. ¿Ojalá que así
sea? El camino, en todo caso, será muy largo.
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 239

Cuando usted habló de los polimorfismos, me vino a la memo-

ria un problema personal y ahí reside mi pregunta. Tanto mi ma-
dre (q.e.p.d.) como yo somos intolerantes al alcohol. Pienso que se
trata de un polimorfismo (SNP) como el que padecen, particularmen-
te, los japoneses. ¿Podría usted indicarme, si ello es posible, dónde
y quién podría ayudarme para aclarar esta situación? Se lo agrede-
cería. En todo caso no me quejo de ella porque mi condición de
abstemio absoluto, me ha permitido conocer «de balde», en muchas
reuniones donde se bebía, cosas que me han sido muy útiles, aun-
que otras, maldita la falta que me hizo escucharlas.
Y para terminar, quiero contarle ahora una curiosidad. Los ga-
naderos, si así pueden llamarse (digo esto por la cuantía del gana-
do), cuando a sus vacas les crecen los cuernos y aparecen muy his-
toriados y con floridas formas (usted creo que me entiende), suelen
decir «... esa vaca ramea mu atrás...». Siempre me ha sorprendido
cómo mis paisanos de Gredos hablan desde hace mucho de genéti-
ca sin conocerla. No me extraña su sabiduría. Ya don Miguel de
Unamuno solía decir: «... hay que ver lo cultos que son estos analfa-
betos...».
Muchas gracias.

Prof. Munuera Martínez

Mi felicitación porque ha sido una presentación clarísima que a

mí me ha servido de bastante. Quisiera hacer una alusión a algo que
es una preocupación de mi especialidad, y es que algunas enferme-
dades muy comunes como la artrosis, que siempre ha sido conside-
rada por nosotros como el resultado de un fracaso de la articulación
como órgano ante insultos mecánicos; afortunadamente, está surgien-
do un gran interés por la susceptibilidad ante los errores mecánicos
de las personas y de sus articulaciones. Esa susceptibilidad es gené-
tica y en estos momentos hay muchos estudios que se han realiza-
do muy ampliamente en poblaciones orientales, en poblaciones cau-
casianas, en las que algunos investigadores han determinado que
grado de polimorfismos son los que más afectan a esas poblaciones,
por ejemplo, en los caucasianos los genes relacionados con las pori-
nas, una molécula que actúa junto con el factor transformante beta
en la condrogénesis y maduración de tejidoso. Hay un gran interés
en algunas afecciones que son las que se citan menos, como la ar-
240 ANALES DE LA REAL

trosis, y creo que es un aspecto muy importante, porque es muy

probable que con la variabilidad que tienen las poblaciones en el
sexo, que se puedan detectar aquellos individuos que tienen una
especial susceptibilidad de desarrollar la afección, y en segundo lu-
gar, es muy posible que la gravedad de la progresión pueda prede-
cirse con estos estudios, y por último, para una afección como la
artrosis que no tiene farmacología modificadora de la enfermedad,
puedan crearse dianas farmacológicas que ayuden a que nuestros
pacientes, si puede ser, no lleguen al bisturí y al implante de hie-
rros.
De nuevo muchas gracias por esta presentación tan clara y que
para mí ha sido tan muy ilustrativa, porque tengo interés desde hace
tiempo en este tipo de cosas y me ha ayudado a fijar conceptos que
a uno le resulta siempre difíciles de adquirir.

Prof. Serrano Ríos

Quiero felicitar al Prof. Gómez de la Concha porque es muy di-

fícil hacer lo que él ha hecho en tan poco tiempo, una síntesis tan
completa. Quiero empezar recordando al Dr. Manel Esteller, Premio
de esta Academia, en una revisión reciente en la revista Lancet dice
que los genes son sólo parte de la historia, es decir, la secuencia-
ción amplia del genoma o pangenómica supone un avance absolu-
tamente espectacular, sobre todo por la facilidad, la accesibilidad,
incluso por el precio en el futuro: En realidad es una visión estáti-
ca, y en ese sentido, una de las aproximaciones metodológicas que
han sido muy afectadas y van a serlo aún más en el futuro, es la
epidemiología, que ya no es de los epidemiólogos, sino que es uno
de los instrumentos más importantes de la biología evolutiva.
La mayoría de los estudios de replicación están basados en el
análisis retrospectivo y están saliendo trabajos en los que se ve que
rastreos que identificaron determinados lugares cuantitativos no han
resultado en predicción de la diabetes. Estamos en el campo de la
epigenética, la cual realmente está empezando.
Otro punto en el que ha incidido el Prof. Gómez de la Concha que
es importante es algo realmente inquietante, y es que la enorme can-
tidad de autores que aparecen en los consorcios crea una nueva forma
de literatura. Nuestro propio grupo, Nature Genetics, tiene 220 auto-
res, y yo digo qué significa esto, no sólo por la crítica numérica, sino
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 241

porque en los estudios de replicación uno de los problemas es la ho-

mogeneidad de las muestras y el control de calidad en la mayoría de
ellas, quizás habría que advertir sobre estos riesgos metodológicos en
cuanto a la homogeneidad de las replicaciones.
En definitiva, creo que estamos en un momento de comienzo, en
el sentido de ver evolutivamente qué ocurre en grandes poblaciones.
Estamos en un momento de comienzo fascinante después de haber
dado un avance espectacular. Los estudios de genes candidatos, en
mi opinión, están perdidos. Los estudios clásicos de asociación de
polimorfismos únicos, creo que nadie debe meterse más en ellos, a
menos que sea en grandes poblaciones.

Prof. Poch Broto

Quiero felicitarte como todos y siempre es un placer escucharte.

En el área de mi especialidad, las sorderas congénitas de los niños
están muy bien estudiadas y cuando te encuentras con una familia
de niños sordos el genetista sabe donde buscar. En algunas ocasio-
nes surgen familias completas de sordos donde no se encuentra nin-
guna anomalía.
¿Qué posibilidades reales tenéis de localizar o de diagnosticar un
síndrome de este tipo cuando los locus conocidos que hay que in-
vestigar son negativos a todos los efectos? Cuando se tiene delante
una población muy pequeña para poder comparar unos con otros,
porque muchas veces son grupos familiares muy reducidos.

Prof. Blázquez Fernández

Le felicito, al igual que lo han hecho mis compañeros, por su

excelente presentación y espero que dentro de un año o dos pueda
presentar resultados aún más espectaculares que los descritos en el
día de hoy.
¿Los resultados que han obtenido hasta ahora son con el geno-
ma nuclear, o por el contrario son del genoma mitocondrial y en
determinada etapa de la vida, ya que las alteraciones y mutaciones
del genoma mitocondrial aumentan con la edad, dado que está poco
protegido, y por ello son más frecuentes que en el genoma nuclear?
 BIOMARCADORES Y TERAPÉUTICA ANTI-EGFR
EN EL CÁNCER COLORRECTAL METASTÁSICO
EN PACIENTES CON K-RAS NO MUTADO
BIOMARKERS AND ANTI-EGFR THERAPIES
FOR KRAS WILD-TYPE TUMORS IN METASTATIC
COLORECTAL CANCER PATIENTS

Por el Excmo. Sr. D. EDUARDO DÍAZ-RUBIO GARCÍA

Académico de Número

Resumen

La introducción de la moderna quimioterapia (FOLFOX y FOLFIRI) com-

binada con anticuerpos monoclonales anti-EGFR (cetuximab y panitumumab)
ha cambiado drásticamente la historia natural del tratamiento quimioterápi-
co del cáncer colorrectal metastásico, consiguiéndose un claro aumento de
la tasa de respuestas, el tiempo a la progresión y la supervivencia. Sin em-
bargo, el beneficio frente a cetuximab y panitumumab se limita a los pacien-
tes que presentan tumores con KRAS nativo (KRAS-wild type), mientras que
en los tumores que tienen KRAS mutado estos fármacos no son eficaces.
Aproximadamente el 65 % de los tumores colorrectales tienen un KRAS na-
tivo, pero a su pesar tan sólo el 60-70 % de ellos presentan una respuesta al
tratamiento combinado. Lo anterior hace pensar que además del KRAS otros
genes pueden estar involucrados en la respuesta a los tratamientos anti-EGFR,
como los ligandos del EGFR, el nivel de EGFR fosforilado, el número de
copias del EGFR y la presencia de mutaciones en B-RAF y en las vías de
señalización intracelular alternativas como PIK3CA/PTEN/AKT y JAK/STAT.
Si esto es así se precisaría una batería de biomarcadores que permitieran
seleccionar adecuadamente a los pacientes que son más sensibles a los tra-
tamientos anti-EGFR. Lo anterior se traducirá además en una medicina per-
sonalizada coste-efectiva. El presente manuscrito revisa estos posibles biomar-
cadores.
Palabras clave: KRAS nativo, cáncer colorrectal, B-RAF, panitumumab,
cetuximab.
244 ANALES DE LA REAL

Abstract

The natural history of metastasic colorectal cancer has being clearly mo-
dified in terms of response rate, time to progression and overall survival, once
the antiEGFR monoclonal antibodies (cetuximab and panitumumab) have
emerged in combination with the standard cytotoxic chemotherapy (FOLFOX
and FOLFIRI). However, the benefit from cetuximab and panitumumab is
only confined to KRAS-wild type (KRAS-wt) colorectal tumors, while KRAS-
mutated tumors do not respond to these drugs. The 65 % of colorectal tu-
mors are KRAS-wt tumors, but efficacy of antiEGFR therapies is detected
only in 60-70 % of these KRAS-wt tumors. Other biomarkers and molecular
pathways must be involved in the response of the antiEGFR therapies for the
KRAS-wt colorectal tumors, such as the EGFR ligands, the EGFR-phospho-
rilated levels, the number of EGFR copies, the status of the KRAS effecter
B-RAF and the alternative intracellular signaling pathways PIK3CA/PTEN/AKT
and JAK/STAT. A battery of these biomarkers is needed to select the most
sensitive patients to the antiEGFR therapies. This pattern may represent a
novel favorable cost-effectiveness tool to develop tailored treatments. A review
of these biomarkers and molecular pathways, involved in the antiEGFR the-
rapies response, is performed.
Key-words: KRAS wild-type, colorectal cancer, B-RAF, panitumumab,
cetuximab.

INTRODUCCIÓN

El cáncer colorrectal constituye hoy en día un importante pro-

blema epidemiológico de salud ya que es la primera causa de muerte
por cáncer en España. Su incidencia es de 25.000 casos/año y la
mortalidad de 12.000 casos/año.
Cuando existen metástasis el tratamiento de elección es la qui-
mioterapia que incluye la utilización de fármacos «clásicos» como el
5-Fluorouracilo, la Capecitabina, el Oxaliplatino y el Irinotecán, y los
más modernos anticuerpos monoclonales basados en dianas molecu-
lares como el Bevacizumab, el Cetuximab y el Panitumumab
(1,2,3,4). Cetuximab y Panitumumab están dirigidos a inhibir direc-
tamente el crecimiento, la proliferación y la supervivencia de las
células tumorales, bloqueando un receptor clave, el EGFR (Receptor
del Factor de Crecimiento Epidérmico) que se encuentra sobreexpre-
sado en la mayoría de los cánceres colorrectales. Un hecho del ma-
yor interés es que Cetuximab y Panitumumab solo son activos si en
la ruta de la señalización del EGFR no existen mutaciones en una
proteína (KRAS) que actúa mas abajo a nivel intracelular. A su pe-
sar no todos los pacientes con KRAS nativo o «wild type» (no mu-
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 245

tado) (KRASWT) responden a los tratamientos anti-EGFR, lo que

indica la necesidad de buscar otros biomarcadores. Es preciso tener
presente que estos modernos tratamientos no solo aumentan la su-
pervivencia y la calidad de vida, sino que en muchas ocasiones per-
miten integrar una cirugía de las metástasis que pueden deparar
excelentes resultados a largo plazo; pero al mismo tiempo son fár-
macos enormemente caros y que pueden tener efectos secundarios
severos, por lo que una selección adecuada de pacientes aumenta-
ría la eficacia y la eficiencia.

EL K-RAS COMO MARCADOR PREDICTIVO

El gen KRAS (situado en el cromosoma 12) codifica una G-pro-

teina que entra en acción en la cascada del EGFR y que tiene dos
formas: una activa (RAS-GTP) y otra inactiva (RAS-GDP). Las mu-
taciones de KRAS (especialmente las situadas en el codon 12) gene-
ran una sustitución de un aminoácido (ej: Gly12Val) que determinan
una activación constitutiva del gen en forma GTP y por tanto una
transmisión de la señal de manera continua en la cascada de RAF-
MAP quinasas. Esta activación genera un crecimiento anormal celu-
lar al aumentar su capacidad proliferativa. Hoy se sabe además que
las mutaciones de KRAS son un evento molecular temprano de la
carcinogénesis del CCR relacionadas con la progresión y el desarro-
llo del CCR.
Diversos estudios llevados a cabo en pacientes refractarios a qui-
mioterapia (5, 6, 7, 8, 9, 10, 11) y en primera línea de tratamiento
(12, 13, 14, 15) han puesto de manifiesto la importancia de la pre-
sencia de un KRAS nativo para obtener una respuesta a los anti-
EGFR ya que el beneficio se limita a los pacientes con KRAS wild
type (WT).
En resumen, ya existe un marcador predictivo negativo recono-
cido por la EMEA, la mutación K-RAS que permite descartar hasta
un 40% de pacientes. Todo ello sugiere que para obtener una res-
puesta a un tratamiento anti-EGFR se requiere que la maquinaria de
la señalización intracelular inducida por la activación del EGFR esté
intacta. El alto valor predictivo de las mutaciones de KRAS induce
a pensar que la inhibición de la vía RAS/RAF/MAPK es responsable
de la actividad clínica de los anti-EGFR.
246 ANALES DE LA REAL

OTROS POTENCIALES BIOMARCADORES

Dado que a pesar de la selección de pacientes con la determina-

ción de KRAS hasta un 40% de los casos no van a responder al tra-
tamiento con un anti-EGFR, es preciso profundizar en la búsqueda
de adicionales marcadores. Potencialmente estos marcadores pueden
encontrarse además de KRAS en los ligandos del EGFR, en el pro-
pio EGFR, en la cascada de RAS (especialmente B-RAF) y en las vías
alternativas PI3K/ PTEN/AKT/mTOR y JAK/STAT (16,17,18,19). (Fi-
gura 1).

FIGURA 1.

El Rash como marcador de eficacia de los fármacos anti-EGFR

Un potencial marcador de eficacia a los anti-EGFR es el rash, lo

que ha sido mostrado en diversos estudios con cetuximab y panitu-
mumab (4,20,21,22,23,24).
Parece lógico pensar que los efectos secundarios dérmicos (acné
y/o rash) reflejan el bloqueo del EGFR que se obtiene en el tumor,
en cuyo caso el rash podría correlacionarse con la saturación del
EGFR o la concentración del fármaco en el tumor (25). Este acné o
un rash maculopapular se produce probablemente debido al papel del
EGFR en el mantenimiento de la integridad de la piel (20,26), y es
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 247

característico del efecto que induce el bloqueo del EGFR. El rash es

un marcador independiente de eficacia, al punto que se ha conse-
guido mostrar que los pacientes que más se benefician de un trata-
miento anti-EGFR son aquellos que teniendo un KRAS WT desarro-
llan una toxicidad dérmica de grado 2 o 3.

El EGFR (expresión, amplificación, mutaciones y polimorfismos)

La expresión de EGFR por inmunohistoquímica (IHC) puso de

manifiesto que los tumores colorrectales que tienen tinción positiva en
más del 50% de las células tumorales presentan un peor pronóstico, por
lo que desde un primer momento se buscó su posible utilidad para pre-
decir la actividad tanto de cetuximab como panitumumab. Sin embargo
y a pesar de que los primeros ensayos clínicos con estos fármacos re-
querían que los pacientes tuvieran una IHC positiva, pronto se vio que
la intensidad de la positividad no se relacionada con los resultados (4,
20) e incluso que los pacientes con IHC negativa también podían be-
neficiarse de estos tratamientos (27, 28, 29, 30, 31). En cuanto a las
mutaciones de EGFR, relacionadas con respuestas a inhibidores de ti-
rosín quinasa en el cáncer de pulmón, no lo están con el cetuximab en
el CCRm (21, 32, 33, 34). En cualquier caso la presencia de mutacio-
nes en el EGFR en CCR es excepcional y se estima en menos del 1% de
los casos. (6, 34) por lo que su estudio carece de interés.
En virtud de lo anterior y teniendo presente la importancia del
EGFR, estudios recientes han puesto el acento sobre el análisis del
número de copias del gen (GNC) medido por fluorescencia o hibri-
dización in situ cromosomial (FISH) o por PCR cuantitativa.
Estos estudios ponen en esencia de manifiesto que el análisis del
número de copias del gen EGFR puede ser un marcador predictivo
interesante cuando se estudia por FISH (34-41) pero no por PCR
(6, 21). En todo caso parece relevante el «cut-off» empleado. Una
mayor expresión del gen se observa entre el 10-31% de los casos y
en ellos la posibilidad de obtener un beneficio es mayor que para
los casos en que el FISH es negativo, por lo que parece tratarse de
un marcador predictivo positivo.
La contradicción del estudio de Italiano (42) al utilizar el FISH
respecto a otros estudios puede ser debida a la falta de una meto-
dología estandarizada, aunque tampoco se puede descartar que sea
debido a heterogeneidad tumoral, poblaciones heterogéneas o a fal-
248 ANALES DE LA REAL

ta de correlación entre la proteina EGFR y los niveles de DNA como

ha sido señalado (43).

Ligandos del EGFR

La epiregulina (ER) y la anfiregulina (AR) son más potentes que

el EGF para activar el EGFR, habiéndose señalado que su expresión
elevada puede jugar un importante papel en el crecimiento tumoral
y la supervivencia celular (44, 45). Diversos estudios han señalado
que en líneas celulares el cetuximab disminuye los niveles de ambos
ligandos, y recientemente Khambata-Ford (6) ha mostrado que los
pacientes tratados con cetuximab (n=110) y que tienen un elevado
nivel de expresión de la epiregulina y amfiregulina tienen una super-
vivencia libre de progresión mayor. Más recientemente otro estudio
(46) ha confirmado estos hallazgos en 95 pacientes tratados con
cetuximab e irinotecán, encontrando que los niveles mRNA de epi-
regulina y anfiregulina (medidos pr Q RT-PCR) se correlaciona con
la respuesta y con la supervivencia. Estos datos tambien han sido
confirmados en tres diferentes estudios de pacientes tratados con
cetuximab en una muestra total de 226 pacientes (47).
Todos lo anterior sugiere que los tumores con niveles elevados
de ER y AR podrían ser particularmente dependientes del EGFR para
su crecimiento (6).

El efector de KRAS: El B-RAF

B-RAF es una serina-treonina quinasa efectora de RAS y que ha

sido analizada recientemente en el CCRm en diversos estudios. Con-
cretamente la mutación BRAF (V600E) (codon 600) (T transversión
a A en 1796 que crea una molécula constitutivamente activada que
actúa como un oncogen) ha sido encontrada en el 4-15% de los ca-
sos de CCR (48,49,50).
Los estudios de la literatura (34,51,52,53,54,55) sugieren que la
presencia de una mutación en BRAF se asocia con falta de respues-
ta a los anti-EGFR, y que esta falta de respuesta puede ser bloquea-
da al usar un inhibidor de BRAF como el sorafenib. Por otro lado
parece evidente que las mutaciones de K-RAS y BRAF son exclu-
yentes al afectar a la misma vía de señalización. No obstante al tra-
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 249

tarse bien de trabajos en líneas celulares o en estudios clínicos re-

trospectivos con número limitado de pacientes y estando tratados
fuera del contexto de un ensayo clínico randomizado las conclusio-
nes que deben hacerse son de enorme prudencia.
En esencia las mutaciones de BRAF se presentan en el 10-14%
de los casos, son excluyentes con las mutaciones de K-RAS y pare-
cen tener un interesante valor predictivo. En definitiva un 10% de
los pacientes con KRAS WT pueden presentar resistencia a los anti-
EGFR debido a mutaciones en B-RAF.

Las vías alternativas del K-RAS: PI3K, PTEN/AKT

Otras vías de señalización del EGFR diferentes de KRAS que

podrían ser interesantes son: PI3K/PTEN/mTOR y JAK/STAT.
PIK3CA codifica la proteína PI3K que es crítica en la señalización
hacia AKT de la vía EGFR. Una mutación de PIK3CA ha sido encon-
trada en el 10-18 % del CCR (48, 56, 57), lo que sugiere que podría
tratarse de un biomarcador predictivo de actividad de los anti-EGFR.
Los estudios de la literatura (5, 34, 51, 52) vienen a señalar un
porcentaje de mutaciones en PIK3CA entre el 6 y el 18%, no quedan-
do claro su papel como factor predictivo en pacientes que reciben tra-
tamiento anti-EGFR, aunque en nuestra opinión se necesita una mues-
tra más amplia para poder determinar su valor. Un trabajo realizado
en USA (56) en 22 líneas celulares de CCR, encontró que la activación
de PI3K o la pérdida de PTEN genera una resistencia mayor al cetuxi-
mab que las que tienen PI3K o PTEN «wild-type». Estos autores vie-
ron que 6 de las líneas celulares más resistentes tenían mutaciones o
perdida de expresión tanto en PIK3CA/PTK como en Ras/BRAF, mu-
taciones que pueden coexistir en el mismo tumor. Sus datos sugieren
que los pacientes que presentan alteraciones en ambas vías no respon-
derían a cetuximab y que deberían ser exploradas otras dianas que
sean inhibidoras de PI3K, AKT o mTOR o inhibidores de Ras, Raf o
MEK. Por otro lado no todas las líneas que eran «wild-type» en am-
bas vías respondieron, lo que sugiere que pueden existir mutaciones
que no hayan sido estudiadas en estas mismas vías.
PTEN (fosfatasa y tensina homólogo) es un gen supresor localiza-
do en el cromosoma 10q23.3 que codifica para una proteína que regu-
la negativamente la vía PI3K/AKT. PTEN actúa sobre el segundo men-
sajero PIP-3 (fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato) producido por la
250 ANALES DE LA REAL

actividad del PI3K (fofoinositido 3-quinasa) y que fosforila a la pro-

teína quinasa B (PKB)/AKT. La pérdida de PTEN aumenta la concen-
tración de PIP-3 y por tanto de PKB/AKT aumentando la superviven-
cia celular y protegiéndola de los estímulos apoptóticos (58, 59, 60).
Los estudios existentes (36, 51, 61, 62, 63, 64) señalan que PTEN
puede alterarse bien por mutaciones (10-19% de los casos) o por
pérdidas alélicas (13-17%) habiéndose insinuado su papel predicti-
vo cuando se estudia su expresión por IHC en pacientes tratados con
cetuximab (36). Por el momento no es posible establecer conclusio-
nes al respecto.
Respecto a AKT los únicos estudios existentes han sido llevados a
cabo para analizar tan sólo la frecuencia de mutaciones de este gen en
diversos tumores y entre ellos en el CCR. Varios estudios (65,66) po-
nen en evidencia que las mutaciones de AKT en cáncer de colon son
muy infrecuentes y que su análisis presenta un escaso interés, sin que
se haya objetivado su posible valor predictivo al cetuximab (62).

CONCLUSIONES: CONSTRUYENDO EL FUTURO

La introducción de los fármacos anti-EGFR (cetuximab y pani-

tumumab) ha cambiado la historia natural del cáncer colorrectal
metastático consiguiendo aumentar las respuestas, el tiempo a la
progresión y la supervivencia, e incluso permitiendo el rescate qui-
rúrgico de las metástasis hepáticas en determinados casos. Todo lo
anterior es especialmente cierto cuando se utilizan en primera línea
de tratamiento combinado con los regímenes de quimioterapia clá-
sicos tipo FOLFOX y FOLFIRI. Pero además, hoy está totalmente
admitido que estos fármacos solo son activos en los pacientes que
presentan tumores que tienen un KRAS intacto, mientras que en los
casos en que KRAS está mutado no hay beneficio alguno, lo que se
produce aproximadamente en el 40% de los casos. Lo anterior es
claro si pensamos que KRAS está más abajo que el EGFR en la vía
de señalización y que cuando está mutado emite una señal perma-
nente independientemente de si se ha bloqueado EGFR o no con un
anti-EGFR. Así las cosas hoy para el uso de estos agentes es obliga-
do analizar la existencia de mutaciones de KRAS. A pesar de lo
anterior en los casos con KRAS WT (no mutado) el beneficio solo
alcanza al 60-70% de los casos, lo que indica que el comportamien-
to de otros genes también condiciona la respuesta a los anti-EGFR.
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 251

Este beneficio se puede incrementar ligeramente (alrededor de un

10%) aumentando la dosis del anti-EGFR hasta obtener el rash o
acné en los casos con KRAS WT que no presentan de entrada toxi-
cidad cutánea, aunque desde luego no parece la estrategia más ade-
cuada para un paciente ya que los efectos secundarios dérmicos,
especialmente los graves, son mal tolerados y son estigmatizantes.
Las potenciales vías de influencia en la respuesta a los anti-
EGFR, además del KRAS, se concentra en los ligandos del EGFR
(especialmente anfiregulina y epiregulina), en el propio EGFR, en el
efector de KRAS el BRAF y en las vías alternativas de señalización
intracelular PIK3CA/PTEN/AKT y JAK/STAT. Aunque la información
existente en la literatura adolece de los defectos derivados de estu-
dios con muestras pequeñas, ser de tipo retrospectivos y que además
suelen ser parcelares analizando sólo uno o a lo sumo varios genes
pero no toda la vía EGFR; muchos de ellos apuntan a una misma
dirección de modo que podría especularse que ciertos biomarcado-
res pueden tener un extraordinario valor. De entre ellos quizás los
más interesantes además del análisis de las mutaciones de KRAS son:
los niveles de anfiregulina y epiregulina, el número de copias del
EGFR, las mutaciones de B-RAF, y la pérdida de expresión de PTEN.
Con todo lo anterior la selección de los pacientes que deberían
recibir un tratamiento anti-EGFR en un paciente con KRAS WT
podría hacerse de la siguiente manera (figura 2):

FIGURA 2.
252 ANALES DE LA REAL

1. Pacientes con mayores posibilidades de respuesta (Factores

Predictivos Positivos):
a) Los que presentan una expresión elevada de mRNA (medida por
PCR-Q) de Anfiregulina y Epiregulina (ligandos del EGFR).
b) Los que tienen polisomía o amplificación génica del EGFR
medida por FISH.

2. Pacientes con menos posibilidades de respuesta (Factores Pre-

dictivos Negativos):
a) Pacientes con eusomia en el EGFR (FISH)
b) Los pacientes con una mutación en B-RAF (10%).
c) Los pacientes con pérdida de expresión de PTEN (por muta-
ción 10-19% o pérdida alélica 13-17%).

En cuanto a PIK3CA aunque una mutación puede encontrarse en-

tre el 6-18% de los casos no se ha encontrado correlación con el bene-
ficio terapéutico, y finalmente AKT está raramente mutado en CCR.
Otras hipótesis para que haya pacientes con CCR metastásico que
no respondan a un anti-EGFR (independientemente del estado de K-
RAS) es que EGFR pudiera no ser una vía oncogénica dominante en
algunos tumores. Por otro lado aunque las mutaciones de K-RAS son
un evento temprano de la carcinogénesis del CCR también podría ser
adquirida generando heterogeneidad tumoral. Finalmente con los
«kits» diagnóstico utilizados para la determinación de mutaciones de
KRAS, podrían perderse algunas mutaciones no estudiadas del co-
don 12 y del 61.
Otras vías de resistencia incluye la activación de otros recepto-
res de TK, como el VEGFR, PDGFR, IGFR, las cuales deben ser
exploradas en el futuro.
Dada la importancia de los biomarcadores en el contexto clínico
un tema del mayor interés es conocer si estos biomarcadores repre-
sentan acontecimientos tempranos o bien tardíos. En el primer caso
los datos obtenidos del tumor primario serían suficientes, y en el
segundo obligaría a biopsiar las lesiones metastásicas. Al respecto un
estudio Suizo (67) ha estudiado 32 pts con mCRC diversos marca-
dores: EGFR IHC, EGFR FISH, K-RAS, PTEN IHC; señalando que
el tumor primario y las metástasis pueden exhibir diferentes patro-
nes de expresión, y afirmando que posiblemente haya que estudiar-
los no solo en el tumor primario sino también en las metástasis. Por
el contrario Etienne-Grimaldi (68) en un estudio francés que anali-
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 253

zó 93 pacientes con CCRm tratados con FU/LV, encontraron una

concordancia de las mutaciones KRAS en el tumor primario y las
metástasis. En todo caso es posible concluir que cada evento mole-
cular es diferente y que por tanto deberá ser estudiado en cada caso.
En definitiva estamos entrando en una nueva era en el tratamien-
to del CCRm con la introducción de fármacos dirigidos frente a dia-
nas moleculares, siendo una necesidad perentoria poder discernir los
pacientes que se van a beneficiar de aquellos en que esto no es po-
sible y hay que buscar nuevas alternativas. La solución está en la
búsqueda de biomarcadores utilizando una tecnología que sea sen-
sible, especifica, sencilla, barata, y estandarizada que pueda realizarse
en todos los centros hospitalarios para que el beneficio alcance a
todos los pacientes.

BIBLIOGRAFÍA
1. CASSIDY, J.; CLARKE, S.; DÍAZ-RUBIO, E. et al.: «Randomized phase III study
of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid
plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer». J
Clin Oncol. 26: 2006-12, 2008.
2. DÍAZ-RUBIO, E.: «Avances en el tratamiento del cáncer colorrectal metas-
tático: desde la nada a la esperanza». Discurso de entrada en la Real
Academia Nacional de Medicina. Ed. Taravilla. Madrid 2006.
3. DÍAZ-RUBIO, E.; TABERNERO, J.; GÓMEZ-ESPAÑA, A. et al.: «Phase III Study
of Capecitabine Plus Oxaliplatin Versus Continuous-Infusion Fluorouracil
Plus Oxaliplatin As First-Line Therapy in Metastatic Colorectal Cancer:
Final Report of the Spanish Cooperative Group for the Treatment of
Digestive Tumors Trial». J Clin Oncol. 20: 4224-30, 2007.
4. SALTZ , L.B.; C LARKE , S.; D ÍAZ -R UBIO , E. et al.: «Bevacizumab in
combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in
metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study». J Clin Oncol.
26: 2013-1, 2008.
5. LIÈVRE, A.; BACHET, J.B.; LE CORRE, D. et al.: «KRAS mutation status is
predictive of response to cetuximab therapy in colorectal cancer». Cancer
Res 66 (8): 3992-5, 2006.
6. KHAMBATA -F ORD , S.; G ARRET , C.; M EROPOL , N. et al.: «Expression of
epiregulin and amphiregulin and K-ras mutation status predict disease
control in metastatic colorectal cancer patients treated with cetuximab».
J Clin Oncol 25: 3230-3237, 2007.
7. AMADO, R.G.; WOLF, M.; PEETERS, M. et al.: «Wild-type KRAS is required
for panitumumab efficacy in patients with metastatic cancer». J Clin
Oncol 26: 1626-1634, 2008.
8. KARAPETIS, C.; KHAMBATA-FORD, S.; JONKER, D. et al.: «K-ras mutations and
benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer». N Engl J Med
359: 1757-65, 2008.
254 ANALES DE LA REAL

9. LIÈVRE , A.; B ACHET, J.B.; B OIGE , V. et al.: «KRAS mutations as an

independent prognostic factor in patients with advanced colorectal cancer
treated with cetuximab». J Clin Oncol 26: 374-379, 2008.
10. DI F IORE , V AN C UTSEM , E.; L AURENT -P UIG , P. et al.: «Role of KRAS
mutation in predicting response, progression-free survival and overall
survival in irinotecan-refractory patients with cetuximab plus irinotecan
for a metastatic colorectal cancer: Analysis of 281 individual data from
published series». J Clin Oncol 26: (suppl; abstr 4035)., 2008.
11. DE ROOCK, W.; PIESSEVAUX, H.; DE SCHUTTER, J. et al.: «KRAS wild-type
state predicts survival and is associated to early radiological response in
metastatic colorectal cancer treated with cetuximab». Ann Oncol 19: 508-
515, 2008.
12. VAN CUTSEM, E.; NOWACKI, M.; LANG, I. et al.: «Randomized phase III
study of irinotecan and 5FU7FA with or without cetuximab in the first-
line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): the
Crystal trial». J Clin Oncol 25: Suppl: 164s (abstract), 2007.
13. BOKEMEYER , C.; B ONDARENKO , I.; M AKHSON , A. et al.: «Fluorouracil,
leucovorin and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line
treatment of metastatic colorectal cancer». J Clin Oncol 27: 663-671, 2009.
14. TOL, J.; KOOPMAN, M.; CATS, A. et al.: «Chemotherapy, Bevacizumab and
Cetuximab in metastatic colorectal cancer». N Engl J Med 360: 563-572,
2009.
15. CERVANTES, A.; MACARULLA, T.; MARTINELLI, E. et al.: «Correlation of KRAS
status (wild type vs mutant) with efficacy to first-line cetuximab single
agent followed by cetuximab + FOLFIRI in patients with metastatic
colorectal cancer». J Clin Oncol 26; 4129, (abstract), 2008.
16. WONG , R.; C UNNINGHAM , D.: «Using predictive biomarkers to select
patients with advanced colorectal cancer for treatment with epidermal
growth factor receptor antibodies». J Clin Oncol 26 (35): 5668-5670, 2008.
17. BASELGA, J.; ROSEN, N.: «Determinants of RASistance to Anti-Epidermal
growth factor receptor agents». J Clin Oncol 26: 1582-1584, 2008.
18. RAMOS, F.J.; TABERNERO, J.: «Biomarkers in Colorectal Cancer». Cancer
& Chemotherapy Rev 4: 194-204, 2008.
19. ARRIBAS , J.; B ASELGA , J.: «Who will benefit from treatment against
EGFR?». The Lancet Oncology 6: 257-258, 2005.
20. CUNNINGHAM, D.; HUMBLET, Y.; SIENA, S. et al.: «Cetuximab monotherapy
and cetuximab plus irinotecan in irinotecan refractory metastatic
colorectal cancer». New Engl J Med 351: 337-245, 2004.
21. LENZ, H.J.; VAN CUTSEM, E.; KHAMBATA-FORD, S. et al.: «Multicenter phase
II and translational study of cetuximab in metastatic colorectal carcino-
ma refractory to irinotecan, Oxaliplatin and Fluoropyrimidines». J Clin
Oncol 24: 4914-4921, 2006.
22. VAN CUTSEM, E.; PEETERS, M.; SIENA, S. et al.: «Open-label phase III trial
of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive
care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal
cancer». J Clin Oncol 25: 1658-1664, 2007.
23. VAN CUTSEM, E.; SIENA, S.; HUMBLET, Y. et al.: «An open-label, single arm
study assessing safety and efficacy of panitumumab in patients with
mCRC refractory to standard chemotherapy». Ann Oncol 19: 92, 2008.
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 255

24. LIÈVRE, A.; LAURENT-PUIG, P.: «Predictive factors of response to anti-EGFR

treatments in colorectal cancer». Bull Cancer 95 (1): 133-40, 2008.
25. CIARDELLO, F.; TORTORA, G.: «EGFR antagonists in cancer treatment». N
Engl J Med 358: 1160-1174, 2008.
26. O’CALLAGHAN, C.J.O.; TU, D.; KARAPETIS, S. et al.: «The relationship bet-
ween the development of rash and clinical and quality of life outcomes
in colorectal cancer patients treated with cetuximab in NCIC CTG
CO.17». J Clin Oncol 26: (suppl; abstr 4130), 2008.
27. LENZ, H.J.; MAYER, R.J.; GOLD, P.J. et al.: «Activity of cetuximab in pa-
tients with colorectal cancer refractory to both irinotecan and
oxaliplatin». J Clin Oncol 23: 248, (abstr 3510), 2004.
28. CHUNG, K.; S HIA, J.; KEMENY , N. et al.: «Cetuximab shows activity in
colorectal cancer patients with tumors that do not Express the epider-
mal growth factor receptor by immunohistochemistry». J Clin Oncol 23:
1803-1810,2005.
29. SALTZ, L.: «Epidermal growth factor receptor-negative colorectal cancer:
Is there truly such and entity?». Clin Colorectal Cancer 5: S98-S100,
(suppl2), 2005.
30. MEROPOL, N.J.: «Epidermal growth factor receptor inhibitors in colorectal
cancer: It´s time to get back on target». J Clin Oncol 23: 1791-1793, 2005.
31. VALENTINI, A.M.; PIRELLI, M.; CARUSSO , M.L.: «EGFR-targeted therapy in
colorectal cancer: does immunohistochemistry deserve a role in predicting
the response to cetuximab?». Curr Opin Mol Ther 10 (2): 124-31, 2008.
32. JANNE, P.A.; ENGELMAN, J.A.; JOHNSON, B.E.: «Epidermal growth factor
receptor mutations in non-small-cell lung cancer: Implications for treat-
ment and tumor biology». J Clin Oncol 23: 3227-3234, 2005.
33. TSUCHIHASHI, Z.; KHAMBATA-FRD, S.; HANNA, N. et al.: «Responsiveness to
cetuximab without mutations in EGFR». N Engl J Med 353: 208-209.
2005.
34. MORONI, M.; VERONESE, S.; BENEVENUTI, S. et al.: «Gene copy number for
epidermal growth factor receptor (EGFR) and clinical response to
antiEGFR treatment in colorectal cancer: a cohort study». The Lancet
Oncology 6: 279-286, 2005.
35. SARTORE-BIANCHI, A.; MORONI, M.; VERONESE, S. et al.: «Epidermal growth
factor receptor gene copy number and clinical outcome of metastatic colo-
rectal cancer treated with Panitumumab». J Clin Oncol 25: 3238-3245, 2007.
36. FRATTINI, M.; SALETTI, P.; ROMAGNANI, E. et al.: «PTEN loss of expression
predicts cetuximab efficacy in metastatic colorectal cancer patients». Br
J Cancer 97 (8): 1139-45, 2007.
37. PERSONENI, N.; FIEUWS, S.; PIESSEVAUX, H. et al.: «Clinical usefulness of
EGFR copy number as a predictive marker in colorectal cancer patients
treated with cetuximab: a fluorescent in situ hybridization study». Clin
Cancer Res 14 (18): 5869-76, 2008.
38. CAPUZZO, F.; FINOCCHIARO, G.; ROSSI, E. et al.: «EGFR FISH assay predicts
for response to cetuximab in chemotherapy refractory colorectal cancer
patients». Ann Oncol 19 (4): 717-23, 2008.
39. CAPUZZO, F.; VARELA-GARCIA, M.; FINOCCHIARO, G. et al.: «Primary resist-
ance to cetuximab therapy in EGFR FISH-positive colorectal cancer
patients». Br J Cancer 99 (1): 83-9, 2008.
256 ANALES DE LA REAL

40. MANCUSO, A.; LEONE, L.; VIGNA, F. et al.: «EGFR, DCC and K-RAS muta-
tions as predictive factors for cetuximab sensitivity in metastatic
colorectal cancer». J Clin Oncol 26: (suppl; abstr 4128), 2008.
41. GONCALVEZ, A.; ESTEYRIES, S.; TAYLOR-SMEDRA, B. et al.: «A polymorphism
of EGFR domain is associated with progression free-survival in
metastatic colorectal cancer patients receiving cetuximab-based
treatment». BMJ Cancer 8 (169): 1-11. 2008.
42. ITALIANO, A.; FOLLANA, P.; CAROLI, F.X. et al.: «Cetuximab shows activity
in colorectal cancer patients with tumors for which FISH analysis does
not detect an increase in EGFR gene copy number». Ann Surg Oncol 15
(2): 649-54, 2008.
43. VAN KRIEKEN, J.H.J.M.; JUNG, A.; KIRCHNER, T. et al.: «KRAS mutation
testing for predicting response to anti-EGFR therapy for colorectal car-
cinoma: proposal for an European quality assurance program». Virchows
Arch 453: 417-431, 2008.
44. NISHIMURA, T.; ANDOH, A.; INATOMI, O. et al.: «Amphiregulin and epiregulin
expression in neoplastic and inflammatory lesions in the colon». Oncol
Rep 19 (1): 105-10, 2008.
45. YOTSUMOTO, F.; YAGI, H.; SUZUKI, S.O. et al.: «Validation of HB-EGF and
amphiregulin as targets for human cancer therapy». Biochem Biophys Res
Commun. 365 (3): 555-61, 2008.
46. TEJPAR, S.; DE ROOCK, W.; BIESMANS, B. et al.: «High amphiregulin and
epiregulin expression in KRAS wild type colorectal primaries predicts
response and survival benefit after treatment with cetuximab and
irinotecan for metastatic disease». ASCO Gastrointestinal Cancers
Symposium (abstr 411), Orlando, FL, January 25-27, 2008.
47. BAKER , J.B.; DUTTA, D.; WATSON, T. et al.: «Evaluation of tumor gene
expression and K-Ras mutations in FFPE tumor tissue as predictors of
response to cetuximab in metastatic colorectal cancer». J Clin Oncol 26:
(suppl; abstr 3512), 2008.
48. BARAULT, L.; VEYRIE, N.; JOOSTE, V. et al.: «Mutations in the RAS-MAPK,
PI(3)K (phosphatidylinositol-3-OH kinase) signaling network correlate
with poor survival in a population-based series of colon cancers». In J
Cancer 122: 2255-2259, 2008.
49. TAN, Y.H.; LIU, Y.; EU, K.W. et al.: «Detection of BRAF V600E mutation
by pyrosequencing». Pathology 40: 295-298, 2008.
50. CALISTRI, D.; RENGUCCI, C.; SEYMOUR, I. et al.: «Mutation analysis of p53,
K-ras and BRAF genes in colorectal cancer progression». J Cell Physiol
204: 484-488, 2005.
51. PERRONE, F.; LAMPIS, A.; ORSENIGO, M. et al.: «PI3KCA/PTEN desregulation
contributes to impaired responses to cetuximab in metastatic colorectal
cancer patients». Ann Oncol (Epub ahead of print), 2008.
52. FINOCCHIARO, G.; CAPUZZO, F.; ROSSI, E. et al.: «Insuline like growth fac-
tor receptor-1 (IGFR-1), MET, and BRAF and primary resistance to
cetuximab therapy in colorectal cancer patients». J Clin Oncol 26: (suppl;
abstr 4135), 2008.
53. ARTAKE, S.; SARTORE-BIANCHI, A.; VERONESE, S. et al.: «Mutations of KRAS
and BRAF in primary and matched metastatic sites of colorectal cancer».
J Clin Oncol 4217-4219, 2008.
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 257

54. DI NICOLANTONIO, F.; MARTINI, M.; MOLINARI, F. et al.: «Wild-type BRAF

is required for response to panitumumab or cetuximab in metastatic
colorectal cancer». J Clin Oncol 26: 5705-12, 2008.
55. BENVENUTI, S.; SARTORE-BIANCHI, A.; DI NICOLANTONIO, F. et al.: «Oncogenic
activation of the RAS/RAF signaling pathways impairs the response of
metastatic colorectal cancer to anti-epidermal growth factor receptor
antibodies therapies». Cancer Res 67: 2643-2648, 2007.
56. JHAWER, M.; GOEL, S.; WILSON, A.J. et al.: «PIK3CA mutation/PTEN expres-
sion status predicts response of colon cancer cells to the epidermal growth
factor receptor inhibitor cetuximab». Cancer Res 68 (6): 1953-61, 2008.
57. VEHLO, S.; OLIVEIRA, C.; FERREIRA, A. et al.: «The prevalence of PIK3CA
mutations in gastric and colon câncer câncer». Eur J Cancer 41: 1649-
1654, 2005.
58. BLANCO-APARICIO, C.; RENNER , O.; LEAL, J.; CARNERO, A.: «PTEN, more
than the AKT pathway». Carcinogenesis 28 (7): 1379-1386, 2007.
59. CARNERO, A.; BLANCO-APARICIO, C.; RENNER, O. et al.: «The PTEN/PI3K/AKT
signalling pathway in cancer, therapeutic implications». Curr Cancer
Drug Targets 8 (3): 187-98, 2008.
60. BING-HUA, J.; LING-ZHI, L.: «PI3K/PTEN signaling in tumorigenesis and
angiogenesis». Biochimica et Biophysica Acta 1784: 150-158, 2008.
61. NASSIF, N.T.; LOBO, G.P.; WU, X. et al.: «PTEN mutations are common
in sporadic microsatellite stable colorectal cancer». Oncogene 23 : 617-
628, 2004.
62. LOUPAKIS, F.; POLLINA, L.; STASI, I. et al.: «Evaluation of PTEN expression
in colorectal cancer metastases and in primary tumors as predictors of
activity of cetuximab plus irinotecan treatment». J Clin Oncol 26: (suppl;
abstr 4003), 2008.
63. BARDIER, A.; G OLMARD , J.; D OMONT , J. et al.: «Coexpression of EGFR,
pEGFR, VEGF, pVEGF, PTEN, pAKT and p21 in colorectal cancer patients
can have IHC variability between metastases and primary tumors and for
[Link] therapies, p21 and VEGF appear reliably as predictive
factors of response». J Clin Oncol 26: (suppl; abstr 22074), 2008.
64. COLAKOGLU, T.; YILDIRIM, S.; KAYASELCUK, F. et al.: «Clinicopathological
significance of PTEN loss and the phosphoinositide 3-kinase/Akt pathway
in sporadic colorectal neoplasms: is PTEN loss predictor of local
recurrence?». Am J Surg 195: 719-725, 2008.
65. BLEEKER, F.E.; FELICIONI, L.; BUTTITTA, F. et al.: «AKT1(E17K) in human
solid tumors». Oncogene 26 (Epub ahead of print), 2008.
66. KIM, M.S.; JEONG, E.G.; YOO, N.J.; LEE, S.H.: «Mutational analysis of
oncogenic AKT E17K mutation in common solid cancers and acute
leukemias». Br J Cancer 98: 1553-5, 2008.
67. SALETTI, P.; MOLINARI, F.; MARTIN, V. et al.: «Analysis of epidermal growth
factor receptor (EGFR) downstream proteins in metastatic colorectal
cancer patients: Comparison between primary tumor and related
metastatic sites». J Clin Oncol 26: (suppl; abstr 11075), 2008.
68. ETIENNE-GRIMALDI, M.C.; FORMENTO, J.L.; FRANCOUAL, M. et al.: «K-Ras
mutations and treatment outcome in colorectal cancer patients receiving
exclusive fluoropyrimidine therapy». Clin Cancer Res 14 (15): 4830-4835,
2008.
258 ANALES DE LA REAL

INTERVENCIONES

Prof. García-Sancho

En primer lugar quiero agradecer y felicitar al Prof. Díaz-Rubio

por esta magnífica exposición tan interesante con vistas al futuro del
tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.
Los cirujanos siempre hemos estado muy preocupados con la
suelta de células durante el acto operatorio, y de hecho, en los años
cincuenta se diseñó una técnica quirúrgica que era no tocar el tu-
mor, ligar primitivamente como gesto quirúrgico inicial, ligar las
venas de drenaje para que las células tumorales no se diseminaran
y en consecuencia pensábamos que si las células se diseminaban iba
a haber metástasis, cosa que no siempre sucede, a pesar de que haya
células tumorales circulantes no siempre existe metástasis, si bien es
cierto que el pronóstico está relacionado con esta situación.
Quiero hacerle una pregunta del qué hacer en el cáncer de co-
lon metastático; hoy, el abordaje del cáncer de colon y de otros
muchos tumores es multidisciplinar, donde una serie de parcelas
juegan un papel importante: la oncología, la quimioterapia, la radio-
terapia y la cirugía.
En el caso de un cáncer colorrectal metastásico diagnosticado
preoperatoriamente, cosa que hoy sucede con frecuencia con los
procedimientos de imagen ¿qué es recomendable, hacer tratamiento
neoadyuvante y después hacer la cirugía, y en este caso la cirugía
debe hacerse de forma simultánea, la del tumor primitivo con la de
las metástasis hepáticas, o por el contrario como hoy se hace mu-
cha veces, cuando existen metástasis confinadas a un solo lóbulo
hepático se hace simultáneamente no solo la cirugía del tumor pri-
mitivo sino del tumor hepático, incluso esa cirugía de rescate de
tercera o cuarta reintervención quirúrgica, porque como consecuen-
cia de la regeneración hepática muchas veces estamos en situación
de poder hacer cirugía de aquella enfermedad residual que ha que-
dado en el primer acto operatorio.
Por eso me gustaría conocer su opinión al respecto porque es un
tema incluso debatido ahora mismo por los propios cirujanos.
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 259

Prof. Blázquez Fernández

De nuevo felicitaciones por esta excelente presentación que, en

función del tiempo transcurrido, se observa que respecto a las con-
ferencias anteriores ha mejorado significativamente en calidad y en
profundidad.
Hace no muchos años los diagnósticos de los tumores venían
avalados lógicamente por la clínica, las pruebas analíticas y por la
anatomía patológica, sin más consideraciones porque no podía ser
de otra forma. Actualmente hay otra dimensión donde la nueva
Anatomía Patológica tiene un papel importante acerca del estudio de
los genes mutados en los tumores.
Asimismo, existen nuevas estrategias terapéuticas con moléculas
que pueden bloquear el funcionamiento de los receptores de facto-
res de crecimiento, y con medicamentos que pueden frenar la neo-
formación de los vasos sanguíneos de algunos tumores, etc..
De hecho, el grupo del Dr. Joan Massagué en Nueva York, ha
descrito en las metástasis del cáncer de mama la expresión de de-
terminados genes mutados que se correlacionan con la localización
y grado de malignidad de las células tumorales. Cara a un futuro
muy próximo, ¿qué posibilidades existen en el cáncer colorrectal
para mejorar el diagnóstico y también el tratamiento de aquellos
tumores que son más resistentes y más invasivos en relación con la
expresión de determinados factores entre los que pueden estar los ge-
nes mutados? De nuevo muchas gracias por su excelente presenta-
ción.

Prof. Sánchez García

Querido Eduardo, ha sido un regalo escuchar tu magnífica con-

ferencia. Interesante, compleja, elegante y divinamente expuesta para
ilustrar a quienes no conocemos como tú el problema del cáncer.
Gracias y mi enhorabuena. A través de lo que has dicho intuyo y veo
que estás en la cresta de la ola del conocimiento oncológico, ta nto
hecho como dicho. Hecho porque, a juzgar por tu presentaión en el
Servicio de Oncología del Hospital Clínico, por lo que he visto y
escuchado, se cocinan problemas de envergadura, amasados con la
más moderna tecnología y al calor de vuestras ideas (que es lo que
menos abunda en este dichoso mundo) de hoy y para mañana. ¡Suer-
260 ANALES DE LA REAL

te! Recuerdo, al oírte, la diferencia con los primeros días en los que
hablábamos hace años de estos mismos problemas. Entonces el
cáncer de colon era, y sigue siendo, por lo que veo, el caballo de
batalla de la oncología.
Me ha sorprendido que todavía, a pesar de los nuevos medica-
mentos, del conocimiento de las vías de señalización y de los mar-
cadores tumorales, el [Link], se vea en las pautas de los
tratamientos, algo así como una base. ¿No se ha podido prescindir
de él? ¿Por qué?
Y para terminar me tomo el atrevimiento de autoinvitarme para
visitar tu laboratorio. Hasta pronto y allí.
Muchas gracias.

PALABRAS FINALES DEL PRESIDENTE

Es difícil en una sesión como la de hoy poder hacer una sínte-

sis sobre lo que tanto el Prof. Gómez de la Concha como el Prof.
Eduardo Díaz-Rubio nos han comunicado, pero sí podemos hacer
alguna reflexión de cosas que han dicho y cómo ha evolucionado y
cómo ha cambiado la medicina en estos últimos 15-20 años.
Las dos conferencias tienen una gran interrelación entre ellas,
como también lo tiene la conferencia que nos dio hace unos pocos
días el Prof. Blázquez con las vías se señalización. Estaba recordan-
do cómo el Prof. Gómez de la Concha dio la conferencia en la aper-
tura de Curso de las Reales Academias del Instituto de España, pre-
sidida por los Reyes de España, y en la que fue capaz de sintetizar
en diez minutos algo que sería casi imposible de explicar en una o
dos horas. Hoy nos trae el tema de todo lo que es la herencia de
las enfermedades complejas, cómo pasando de la herencia mendelia-
na a un solo gen, como nos plantea toda una medicina de futuro,
una medicina basada en dos grandes líneas de trabajo: todo el sis-
tema del genoma, que es algo verdaderamente espectacular y que
forma parte de la mentalidad nueva frente al individualismo de hace
30, 40, 50 años, que es el trabajo en grupo, el trabajo corporativo,
y está siendo una revolución muy importante en todo lo que es la
contextualización de donde nos encontramos, sobre todo porque de
alguna forma nos avisa de que estamos ante un retrato fijo, es una
expectativa de futuro, es como una fotografía donde vemos las ca-
ras, todo el mundo está callado, pero que la interrelación de genes
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 261

es algo que está todavía por aportar y por descubrir hasta donde nos
pude llevar, y cómo muchos pacientes tienen aparentemente lo mis-
mo y sin embargo tienen enfermedades muy diferentes.
Creo que es una nueva ciencia, es una nueva medicina, que nos
lleva hacia una medicina misteriosa que nos llevará no ya a la me-
dicina preventiva, sino a la medicina predictiva. Yo siempre he di-
cho que las medicinas predictivas nos puede llevar, a los que somos
médicos, a ser un día médicos sin pacientes de una forma teórica:
no es lo que yo quiero transmitir, pero sí la reflexión de hasta dón-
de el ser humano va a llegar en la predicción y la posibilidad de que
terapéuticamente nos adelantemos al desarrollo de una enfermedad
compleja. Esto es un gran reto que tiene la medicina.
En cuanto a la conferencia del Prof. Eduardo Díaz-Rubio, que de
alguna forma está interrelacionada con la que nos ha dado el Prof.
Emilio Gómez de la Concha, nos aporta la gran evolución que ha
sufrido el tratamiento y el conocimiento del cáncer.
El cáncer no es esa enfermedad terrible y proscrita, sino que es
una enfermedad crónica que tiene una evolución. El cáncer colorrec-
tal es un cáncer los buenos, dentro del espectro de los tumores,
donde hay algunos que se curan al 100%, otros que no se curan y
el paciente fallece en muy pocas semanas, como es el cáncer de
páncreas, y donde hay otros que el arte de ser médico y el arte de
ser oncólogo están consiguiendo cuotas de beneficio realmente alto
para los pacientes.
Lo que nos plantea sobre los biomarcadores y sobre todo la
apuesta que hace dirigida a las agencias, que no se deberían autori-
zar fármacos si no hay un biomarcador, es una apuesta interesante
porque de alguna forma es garantizar al propio sistema, a la pobla-
ción y a nuestros pacientes que la inversión que hacemos es una
inversión que va a tener una rentabilidad en términos de beneficios
para el paciente.
Es una aportación tremendamente interesante y la aportación que
ha expresado de los nuevos anticuerpos monoclonales bloqueando
el factor epidérmico es también una medicina moderna. Lo hemos
visto a lo largo de los últimos veinte años en toda esa farmacología
moderna, esa nueva forma de pensar de cómo debemos de bloquear
los receptores para evitar que todas esas vías se señalización se di-
fundan.
No me queda si no felicitar a todos los que han intervenido, creo
que han hecho aportaciones complementarias y preguntas verdade-
262 ANALES DE LA REAL

ramente interesantes, y a los dos ponentes que han hecho unas

magnificas exposiciones con unas magníficas presentaciones y que
nos han llenado a todos de un espíritu y de una ilusión por nuestro
trabajo, que es el día a día de ser médico.
Muchas gracias a todos. Se levanta la sesión.
 X SESIÓN CIENTÍFICA

DÍA 31 DE MARZO DE 2009

PRESIDIDA POR EL EXCMO. SR.

D. JOAQUÍN POCH BROTO

ACTUALIZACIÓN EPIDEMIOLÓGICA
DE LA INFLUENZA AVIAR.
NUEVO ANÁLISIS DE RIESGO SANITARIO
EPIDEMIOLOGICAL ACTUALIZATION
OF THE AVIAN INFLUENZA.
NEW ANALYSIS OF SANITARY RISK

Por el Excmo. Sr. D. GUILLERMO SUÁREZ FERNÁNDEZ

Académico de Número

CÉLULA ENDOTELIAL ARTIFICIAL.

DE LA CÉLULA MADRE A LA CÉLULA ENDOTELIAL
TRANSDIFERENCIADA
ARTIFICIAL ENDOTHELIAL CELL.
FROM STENT CELLS TO TRANSDIFFERENTIATED
ENDOTHELIAL CELLS

Por el Excmo. Sr. D. ANTONIO CAMPOS MUÑOZ

Académico de Número
 ACTUALIZACIÓN EPIDEMIOLÓGICA
DE LA INFLUENZA AVIAR.
NUEVO ANÁLISIS DE RIESGO SANITARIO
EPIDEMIOLOGICAL ACTUALIZATION
OF THE AVIAN INFLUENZA.
NEW ANALYSIS OF SANITARY RISK

Por el Excmo. Sr. D. GUILLERMO SUÁREZ FERNÁNDEZ

Académico de Número

Rsumen

Se hace una revisión acerca del estado actual de la epidemia de Influen-

za Aviar originada en el año 2003 en el Sudeste de Asia y extendida a 60
países en tres continentes (Asia, África y Europa), con más de 3000 focos de
infección, y millones de aves enfermas con una mortalidad superior al 80%.
Especial énfasis se ha puesto en la variación genética que experimenta el
agente etiológico, Ortomyxovirus A H5N1, por acumulación de mutaciones
puntuales (deriva genética) en varios genes, distribuidos en ocho segmentos,
en especial en el gen que codifica la hemoaglutinina (HA).
Se ha estudiado con detalle una mutación reciente en el gen que codifica
la Polimerasa PB2 que determina la sustitución de un aminoácido y que
parece asociada a la virulencia del virión por su adaptación a la temperatu-
ra de la parte superior del árbol respiratorio humano, y a su capacidad de
replicación. Esta mutación acerca peligrosamente al virus A H5N1 a una
posible transmisión interhumana para convertirse así en un virus pandémi-
co, probablemente en una fecha próxima. Se estima que los niveles científi-
co y epidemiológico actuales permitirían contener y controlar la pandemia
con rapidez y eficacia.

Abstract

A review has been made of the present epidemics of Avian Influenza,

which originated in the year 2003 in Southeast Asia, and expanded thereaf-
ter to 60 countries in three continents (Asia, Africa and Europe), with more
than 3000 outbreaks and millions of affected poultry, and 80% mortality.
266 ANALES DE LA REAL

Special emphasis is made on the genetic variability of the etiological agent,

the Orthomyxovirus A H5N1, which may accumulate point mutations in
several genes distributed in eight segments, and especially in the gene which
encodes the hemagglutinin (HA).
Stress is made in a recent mutation in the gene which encodes poly-
merase PB2, which determines the substitution of one amino acid, and is as-
sociated to the virulence of the virion, enabling it to adapt to the upper hu-
man respiratory tract and to replicate in this area. This mutation dangerously
approaches the virus A H5N1 to a possible interhuman transmission and to
become a pandemic virus, possibly in the near future. The present knowledge
and the social structure would permit to content and control the pandemic
state with the due speed and efficacy.

INTRODUCCIÓN

La Influenza Aviar (1) es una enfermedad vírica de carácter agu-

do, grave y de elevado índice de letalidad. Descubierta por Perron-
cito en el año 1878 en Italia, veinte años antes del descubrimiento
de los virus como agentes de infección. La etiopatogenia del proce-
so permaneció confusa hasta bien entrado el siglo XX al amparo de
una maraña de infecciones aviares producidas principalmente por
bacterias, distintos tipos de virus y micoplasmas.
La Influenza o Gripe Aviar no fue considerada como enfermedad
transmisible al hombre o zoonosis hasta el año 1997, en el que se
diagnostica un brote humano de Influenza Aviar en Hong Kong,
producido por un Ortomixovirus tipo A subtipo H5N1, que afectó a
18 personas de las que fallecieron seis. El carácter zoonótico de la
Gripe Aviar se confirma en la epidemia del Sudeste de Asia en el año
2003 en Vietnam, Valle del Mekong, Tailandia, con un incremento
de la letalidad para el hombre que sobrepasa el 60%. La epidemia
adquiere carácter endémico en Asia y se extiende a numerosos paí-
ses de Europa y de África.

(1) En la fecha en que se presentó esta comunicación ante la RANM, el 31-3-2009,

la O.M.S. y diversos otros organismos del Área de la Salud vaticinaban una próxima
pandemia humana de origen aviar. Esta posibilidad sigue existiendo, independientemen-
te de la sorprendente aparición de la Gripe A, subtipo H1N1.
En esta Real Academia, el pasado 6 de mayo de 2009 tuvo lugar una Sesión Cien-
tífica o Mesa Redonda sobre la Gripe A, titulada «La Gripe en el momento actual,
¿epidemia o pandemia?», a cuyo acto fuimos invitados por la Corporación así como
por Telemadrid el 30-6-2009, en el Programa de Hermann Tersch, con motivo del pri-
mer fallecimiento en España por Gripe A, siendo la víctima una joven marroquí.
Independientemente de estos hechos, en este artículo se respeta escrupulosamente
el texto original presentado en la Real Academia el 31-3-2009.
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 267

El virus del grupo H5N1 evoluciona lentamente por deriva gené-

tica basada en el acúmulo de mutaciones puntuales que podrían
afectar a su circulación interhumana, sin que pueda descartarse que,
en un momento determinado, se produzca una reorganización genó-
mica integral, o recombinación genética.

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

¿Sigue siendo la epidemia de Gripe Aviar una amenaza, próxima

o remota, para la Salud Pública? En el año 2003 en que aparece en
el Sudeste de Asia un foco de Gripe Aviar y se extiende rápidamen-
te por los países de dicha zona geográfica, la Organización Mundial
de la Salud (OMS) advierte de un peligro de pandemia humana, al
comprobarse el contagio en individuos que habían tenido un contac-
to con aves enfermas. El índice de letalidad había pasado del 30%
en la epidemia de Hong Kong al 60,1% en Vietnam, cinco años más
tarde. Esta nueva situación epidemiológica, unida a la historia de las
grandes pandemias de gripe a lo largo del siglo XX, originó una se-
ria advertencia de la OMS sobre el peligro de una pandemia de Gripe
Humana a partir del foco de Gripe Aviar, surgido en el Sudeste de
Asia, originado por un Ortomixovirus tipo A del subtipo H5N1.
La advertencia institucional de la OMS sobre un peligro de pan-
demia gripal humana se apoyó por destacados epidemiólogos como
Klaus Stohr, coordinador del Programa de la OMS para la Conten-
ción del Virus de la Gripe; David Heymann, responsable del Depar-
tamento de Enfermedades Infectocontagiosas de la OMS; Julie Ge-
berding, coordinadora en [Link]. de los Centros de Prevención y
Control de Enfermedades Infecciosas; John Glesson, Jefe del Centro
de Emergencia Infecciosa de la FAO; y tantos otros científicos.
Sin precisar el comienzo de la pandemia, se calculaban miles de
millones de enfermos y entre dos y siete millones de bajas. En este
clima social de advertencia y temor fundado, los medios de comu-
nicación contribuyeron a crear un estado de temor y ansiedad que
se ha disipado en seis años.
Es un hecho, sin embargo, que la Influenza o Gripe Aviar se ha
extendido por tres continentes (Asia, África, Europa), afectando a
muchos países, y el peligro de una difusión pandémica permanece.
Así lo atestiguan numerosos autores y entre ellos David L. Heynmann
y Margaret Chan, ejecutivos de la OMS, así como Anthony S. Fau-
268 ANALES DE LA REAL

ci, Secretario del Departamento de Salud Pública y Bienestar en

[Link] (HHS, acrónimo en inglés).
En efecto, el peligro de difusión del virus no sólo permanece, sino
que los estudios de carácter filogenético atestiguan fenómenos como
la constante aparición de nuevos clados, el acúmulo de mutaciones
puntuales, el lento proceso de adaptación a diferentes mamíferos desde
el mundo aviar, algunos de ellos muy próximos al hombre, como el
perro y el gato. El acercamiento a las estirpes de virus de Influenza
humanos en su estructura y condición genética, o la creciente «huma-
nización» del virus de la Influenza Aviar, todas ellas son razones sufi-
cientes para justificar la actuación y análisis de riesgo de la Influenza
Aviar desde el punto de vista de la Salud Pública.
La escasa atención que los «medios» de comunicación prestan al
problema de la Gripe Aviar en el momento actual contrasta con la
que nos muestran las Revistas Científicas de mayor nivel, como New
England Journal of Medicine, Science, Nature, Scientific American,
Emerging Infectious Diseases, PNAS, etc. La desviación de la aten-
ción social hacia la «crisis económica y social» podría ser la clave.
En resumen, existe un contraste claro entre el creciente temor a
que una pandemia humana partiendo del foco asiático de la Gripe
Aviar se extienda, a pesar de las medidas de contención, a numero-
sos países en Europa y África, adoptando un carácter endémico y de
fácil contagio. La transmisión de persona a persona parece demos-
trado en algunos casos en China e Indonesia, si bien no resulta efi-
caz, por el momento, como para temer una rápida difusión interhu-
mana que pueda conducir a una próxima pandemia (8,9,11).

ASPECTOS BIOLÓGICOS, EPIDEMIOLÓGICOS Y CLÍNICOS DEL

VIRUS H5N1

Es un hecho bien sabido que los virus Influenza, como virus

ARN, son muy inestables, y en el caso de la estirpe H5N1 causante
del foco asiático de Gripe Aviar, está cambiando por deriva genéti-
ca menor que le está permitiendo acercarse a los virus Influenza de
los mamíferos. Esta lentitud no excluye influir en la contagiosidad
interhumana, pero el riesgo de que esto suceda en cualquier momen-
to es cada día mayor. Es evidente que la extensión de la epidemia
aviar entre las aves hace más probable la aparición de una nueva
cepa altamente patógena lograda por coinfección celular e hibrida-
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 269

ción genómica entre una variante H5N1 y cualquier estipe humana

H1, H2 o H3, que tan frecuentemente se encuentran circulando en
la población humana originando epidemias anuales de gripe. En este
sentido, el invierno sería el periodo más adecuado para una posible
recombinación genética, que podría tener lugar en el hombre, aves
migratorias o industriales, caballo o cerdo, principalmente.
La difusión del virus aviar se debe a las aves migratorias en cuan-
to a la creación y esparcimiento de microfocos, sin olvidar que los
virus de la Influenza Aviar se han mantenido, ampliado y disemina-
do en los mercados de pollos vivos asiáticos.
El mayor número de brotes de Gripe Aviar corresponde a Viet-
nam, seguido de Tailandia, Egipto, Bangladesh, Indonesia, Turquía,
Rusia y China, todos con más de cien brotes, en tanto que Polonia,
Alemania, Reino Unido, Suecia y Dinamarca no pasan de la decena
de focos (fig. 1).

FIGURA 1.

La relación de países encuadrados en los continentes de Asia,

África y Europa queda reflejado en la figura 1 y, valorada la presen-
cia permanente de la estirpe de virus Influenza H5N1, queda claro
que es muy elevada la probabilidad de hibridación con alguna cepa
270 ANALES DE LA REAL

de elevada patogenicidad entre las que circulan en las epidemias

actuales de Influenza humana H1N1 y H3N2, entre las de circula-
ción reciente. En el momento actual el número de enfermos huma-
nos de Gripe Aviar asciende a 408 personas con 254 bajas, lo que
supone exactamente 62,2% de letalidad. Esta casuística se ha consi-
derado suficiente para abordar el estudio como específico de la in-
fección humana por H5-H1 (N. Engl. J. Med., 3583) (11 y 21).

ECOLOGÍA VÍRICA Y DIFUSIÓN DE H5N1

La estirpe A H5N1 del virus de la Influenza se encuentra atrin-

cherada en el mundo aviar de amplias regiones de Asia, África y
Europa, procedente del sudeste de Asia. La hemaglutinina H5 de este
virus ha evolucionado hacia numerosos clados y subclados, filogené-
ticamente diferentes, pero generalmente se correlaciona con la dis-
tribución antigénica y esto debe tenerse en cuenta a la hora de se-
leccionar cepas H5N1 con fines vacunales.
Esta diversidad de linajes se distribuyó en áreas geográficas dife-
rentes con algunas excepciones recientes, con el clado 2.3, surgido en
China, que ha circulado en diferentes países del Sudeste de Asia.
Los virus Influenza H5N1, de indudable origen aviar, han cruza-
do la barrera de especie a partir de la epidemia de Gripe Aviar en
Hong Kong 1997, reapareciendo en el Sudeste de Asia en 2003, y se
han mantenido localmente circulando en las aves domésticas y aves
silvestres. La idea predominante de atribuir a las aves migratorias el
papel de «reservorio primordial», en el sentido de ser el mecanismo
principal de crear nuevos focos de infección en nuevos puntos geo-
gráficos, se está moderando en favor de que el comercio de aves vivas
y sus productos contribuyen en primer lugar a la circulación del virus
de la Influenza Aviar. El papel de las aves silvestres es importante,
y recientemente se ha encontrado el virus A H5N1 en patos y cisnes
sin manifestación clínica alguna. Los focos en el África Sub-Saha-
riana y en Europa no pueden deberse sino a las aves migratorias.
No se conoce, sin embargo, la explicación de por qué el continente
americano esté exento actualmente de brotes de Gripe Aviar, cuan-
do existen corrientes migratorias de aves asiáticas a través de Alas-
ka. Este hecho ha venido a sembrar dudas sobre el esquema ante-
rior de la difusión de la Gripe Aviar a través de las aves migratorias,
para hacer mayor énfasis en el mercado de aves vivas.
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 271

Diferente cuestión es la transmisión al hombre: la infección hu-

mana por H5N1 se debe, de forma predominante, a un contagio
directo a partir del ave enferma. La exposición humana al riesgo de
contagio debe ser intensa y prolongada para que la infección se pro-
duzca y se vea superada la barrera o salto de especie, en tanto el
virus no se adapte al nuevo hospedador.
El manejo humano de aves enfermas o muertas una semana
antes del comienzo de los síntomas es uno de los riesgos más fre-
cuentemente comprobados. Prácticas como la matanza, desplumado,
la preparación de animales muertos para cocinar, el faenado de pa-
tos o gallos de pelea aparentemente normales, el consumo de pollos
crudos o insuficientemente cocidos, son todas ellas circunstancias
definidas como factores de riesgo en la infección humana por el
virus Influenza A H5N1.
Es un hecho bien conocido que el virus en cuestión puede infec-
tar a mamíferos, caballo y cerdo, en primer lugar, pero en el mo-
mento actual están apareciendo numerosas publicaciones en torno
al papel que podrían representar el perro y gato, no implicados hasta
el momento en la infección humana, aunque todo animal enfermo
implica un riesgo de contagio para el hombre y podría contribuir a
la adaptación del virus aviar a la especie humana, con el riesgo que
este paso significa.
En diez de los países afectados, el virus A H5N1 se ha seguido
con gran interés la formación de «clústeres» o racimos de enfermos
con, al menos, los datos epidemiológicamente relacionados y estos
grupos suman aproximadamente un cuarto de los casos. La mayo-
ría de los grupos están formados por dos o tres personas, llegando
en un caso a ocho. Más del 90% de los casos en grupo correspon-
dían a familias con lazos de sangre, sugiriendo una susceptibilidad
genética, si bien el modelo estadístico indica el simple azar. La
mayoría de estos casos en racimo posiblemente se infectaron por una
vía normal de contagio, y no justifica el contagio de persona a per-
sona. En los casos de grupos familiares, el origen de la contamina-
ción puede ser el mismo y no la transmisión interhumana.
En un cuarto de los pacientes el origen de la contaminación no
está claro y el contagio persona-medio ambiente es posible. En
muchos pacientes el único riesgo de infección detectado fue la visi-
ta a un mercado de aves vivas.
Las excretas aerosolizadas, desecadas y movidas por corrientes de
aire se consideran especialmente peligrosas al actuar directamente
272 ANALES DE LA REAL

por vía respiratoria. Sin embargo, no puede descartarse el aparato

digestivo como puerta de entrada de la infección por el virus A H5N1
como causa de la infección humana.

MECANISMOS DE ADAPTACIÓN DEL VIRUS INFLUENZA A

H5N1 AL HOMBRE

La afirmación de la OMS en el año 2003 con motivo de la epi-

demia de Gripe Aviar surgida en el Sudeste de Asia al pronosticar
una gran pandemia de Gripe Aviar en el hombre, en semanas, me-
ses o años, está en vías de cumplirse por una vía de evolución víri-
ca lenta, sin excluir la amenazante posibilidad de la aparición súbi-
ta de una cepa nueva de carácter pandémico.
Es bien sabido que los virus Influenza son muy inestables y pue-
den seguir una vía de variación lenta o deriva antigénica, por simple
reordenación genética o por acumulación de variaciones puntuales
que no suelen afectar de forma drástica a su condición antigénica, y
una variación mayor que requiere una reorganización génica integral,
con reagrupamiento de genes en los ocho segmentos del genoma ví-
rico o por recombinación genética debido a coinfección celular con
hibridación de estirpes víricas de especies distintas. En este caso la
aparición de la superficie de la partícula vírica de nuevos antígenos
convierte en inservibles a las vacunas preexistentes.
La estirpe de virus A H5N1 que debutó en el Sudeste de Asia en
la epidemia de Gripe Aviar de 2003 se está adaptando lentamente a
los animales mamíferos y al hombre. La epidemia de Gripe Aviar se
ha extendido desde Asia a Europa y África, el número de aves en-
fermas es elevado y la Gripe Aviar en muchas de las regiones afec-
tadas adquiere forma endémica y el número de personas que han
enfermado pasa de 400, cifra muy baja si se tiene en cuenta la ex-
tensión de la Gripe Aviar.
La posibilidad de aparición de una nueva cepa partiendo del vi-
rus de la Influenza Aviar H5N1 permanece abierta y la probabilidad
de que esto suceda es cada día mayor con la difusión de la epide-
mia de Gripe Aviar. Este es el temor de la OMS y de los múltiples
organismos de Prevención y Control de los procesos infecciosos, y
se trata de prevenir, en la medida de lo posible, la hibridación en-
tre estirpes circulantes de Influenza humana con las de la Gripe
Aviar A H5N1.
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 273

En el caso de que las medidas de prevención o el simple azar

eviten la fusión de genomas entre cepas humanas y animales, existe
el anunciado peligro de que el virus Influenza A H5N1 evolucione,
modificándose y adaptándose a una transmisión interhumana eficaz,
lo que incrementaría el riesgo pandémico.
El análisis filogenético de las diferentes estirpes de H5N1 nos
indica una clara variación, clasificada en numerosos clados y sub-
clados, para formar una árbol filogenético de gran complejidad.
El antígeno HA o hemaglutinina es fundamental tanto en la an-
tigenicidad de la partícula vírica como desde un punto de vista pa-
togénico, y está siendo sometido a procesos de variación que han
conducido a un nuevo subtipo antigénico, el HA16.
Algunos virus Influenza A H5N1 aislados de pacientes humanos
han mutado para poder fijarse sobre receptores de ácido siálico con
ligadura 2,3 y 2,6, si bien este cambio mutacional no facilita de
manera eficaz la transmisión interhumana. La substitución de un
aminoácido en la proteína base del gen de la polimerasa PB2 se
asocia con una adaptación del virus a los mamíferos, con incremento
de la virulencia y capacidad de multiplicación del virus a la tempe-
ratura propia de las vías respiratorias altas, es decir, de 41ºC a 37ºC.
Éstas y otras mutaciones puntuales, evidencian la gradual aproxi-
mación de un virus de origen aviar al mundo de los animales ma-
míferos y al hombre y para nada excluyen o limitan la súbita apari-
ción de una nueva cepa de virus Influenza partiendo de A H5N1 y
de carácter pandémico (Fig. 2). La difusión de las partículas víricas
se producirá tan pronto como la neuraminidasa NA logre romper la
unión hemoaglutinina HA con el receptor de ácido siálico.
Se estima, sin embargo, que la adaptación del virus Influenza
H5N1 a la parte superior de las vías respiratorias humanas con po-
sibilidades de replicación y crecimiento del virus es un paso que, de
completarse, convertiría al subtipo H5 en un factor determinante de
patogenicidad para el hombre, equiparándose a los subtipos H1, H2
y H3 de hemaglutinina en cuanto a virulencia y transmisión inter-
humana. Los estudios recientes de Stevens et al. (2006) publicados
en Science están en esta línea. Se comprende, por tanto, el interés
de los investigadores en un mejor conocimiento de la función de los
receptores de H5 y PB2, residuos del o2-3 del ácido siálico, el do-
minio señal de glucano y que componen el mecanismo señal-recep-
tor de la zona globular de H5, uno de los 16 subtipos de hemaglu-
tinina. Es natural, por tanto, que la mutación génica que afectó al
274 ANALES DE LA REAL

FIGURA 2.

cambio en la glucoproteína H5 y la polimerasa PB2 atraiga la aten-

ción de los investigadores de una manera preferente, ya que la po-
sibilidad mutacional de que H5 o PB2 se adapten a la parte inferior
del aparato respiratorio para crecer y multiplicarse acercaría a H5N1
a un estado pandémico. Este es un camino al final del cual H5N1
podría encontrar un nicho ecológico adecuado en el hospedador
humano.
Se trata de un paso teóricamente muy probable pero no olvide-
mos que la naturaleza nos sorprende frecuentemente en las formas
de llegar al mismo fin (5 y 7).

ANÁLISIS ACTUAL DE RIESGO PANDÉMICO

Los casos de Influenza Humana originados por el virus A H5N1

han superado la cifra de 400 y se hallan extensamente distribuidos
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 275

por diversos países de Asia, África y Europa. Este número de pacien-

tes humanos no permite hablar de epidemia humana. No es así en
los países del Sudeste de Asia, Vietnam y Tailandia, principalmente,
desde donde se ha difundido la enfermedad aviar a veinte países de
tres continentes y en donde el número de bajas aviares asciende a
decenas de millones, con una letalidad muy elevada próxima al 80%,
por lo que es calificada de Highly Pathogenic Avian Influenza (Acró-
nimo HPAI). Esta alta virulencia se expresa en pacientes humanos
con una mortalidad superior al 60%. En esta zona del sudeste asiá-
tico, origen de la epidemia aviar en el 2003 se han producido más
de la mitad de los casos humanos.
La difusión de la enfermedad aviar se debe tanto a las aves mi-
gratorias de los órdenes Anseriformes y Charadriformes, como al
mercado y comercio del pollo vivo. En el primer caso suelen ser
focos aislados y distantes entre sí y en el segundo de una difusión
zonal.
La difusión en focos por aves migratorias es difícil o imposible
de controlar a pesar de que recientemente se ha encontrado el vi-
rus A H5N1 en el cañón o cálamo de las plumas en aves infectadas
(23); lo que facilitaría determinar el porcentaje de aves infectadas,
tanto a nivel doméstico como en los descansos migratorios.
La OMS, la FAO, la coordinación de los laboratorios de Preven-
ción y Control de Enfermedades Infecciosas norteamericanos y eu-
ropeos siguen pronosticando, cada vez con mayor seguridad e insis-
tencia, que una pandemia humana a partir del Ortomyxovirus
Influenza tipo A subtipo H5N1 es inevitable, aunque no pueda pre-
cisarse la fecha del comienzo por el momento y sin descartar una
próxima pandemia.
En revistas científicas de primer nivel y publicación (con referen-
cias puntuales al final de este artículo) se pueden leer los siguientes
títulos «Preparing for a pandemic», «Los virus de la Gripe Aviar
evolucionan hacia la pandemia», «Major issues and challenges of
Influenza pandemic preparedness in developing countries», «Update
on avian influenza A H5N1 virus infection in humans», «Vaccine
preparedness. Are we ready for the next Influenza?, etc, etc.
La insistente coincidencia sobre una futura pandemia a partir del
virus Influenza A subtipo o variante H5N1 se basa, no solamente en
el análisis epidemiológico de la situación, sino en la alta variabili-
dad de los virus Influenza A cuya explicación científica es la siguien-
te: El genoma de estos virus consta de ocho piezas o segmentos de
276 ANALES DE LA REAL

ARN de cadena sencilla y polaridad negativa y esta condición mo-

nocatenaria les impide ser traducidos directamente a proteínas. La
baja fidelidad de la copia de su maquinaria de síntesis y el intercam-
bio génico entre las ocho piezas del genoma explican esta variabili-
dad. En consecuencia, la probabilidad de una reordenación o reor-
ganización genética de una recombinación por coinfección celular,
es tan elevada como peligrosa a partir de una estirpe de alta pato-
genicidad como H5N1 que se está «humanizando» a través de mu-
taciones puntuales, principalmente en el gen que codifica H (hema-
glutinina), y en segundo lugar PB2 (polimerasa) y a un paso de
lograr una transmisión interhumana.
Nuestra formación biológica nos exige recordar, sin embargo, que
la naturaleza nos sorprende frecuentemente con reacciones inespe-
radas. Por ejemplo, no contar con H5N1 para montar una pandemia
de gripe humana, creando una estirpe nueva de alta virulencia a
partir de cualquier subtipo A circulante.
Convenida la dirección de los diferentes organismos a nivel in-
ternacional encargados de la prevención, control y contención de los
virus del grupo Influenza, de la dificultad de evitar una pandemia
de Gripe Humana, las previsiones se concentran en disponer, en su
momento, de productos biológicos, vacunas y antivirales a fin de
luchar eficazmente frente a una hipotética pandemia.
El problema de la vacuna es que es preciso conocer la cepa pan-
démica para garantizar su eficacia. En la Universidad de Oxford
se ha diseñado recientemente una vacuna universal contra la Gripe
que se halla en fase de prueba en voluntarios. El problema es que,
aun en caso de éxito experimental, tardaría cinco años en poderse
aplicar.
La Influenza o Gripe Humana, dispone de centenares de vacunas,
inactivadas, atenuadas o de fracciones antigénicas, producidas en
embriones o cultivos celulares, vacunas de ADN. Solamente en Es-
paña existen 16 vacunas autorizadas. En lo que se refiere a una
vacuna específica para la Influenza Aviar humana no puede decirse
lo mismo. No existen vacunas autorizadas frente al virus A H5N1 de
la Gripe Aviar de aplicación en el hombre. Han existido numerosos
intentos de lograr estas vacunas, inactivadas, atenuadas o a base de
antígeno H5.
Una vacuna pandémica necesitaría un largo trámite para su au-
torización, aun siguiendo vías de urgencia. La rápida identificación
de la estirpe pandémica es necesaria ya que la pandemia podría
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 277

generalizarse en dos o tres meses.

Otro factor importante en el amplio Capítulo de Prevención y
Control es el uso de antivirales con fines preventivos y curativos,
eficaces en ambas funciones pero amenazados por una creciente
resistencia vírica. Los antivirales no estimulan una respuesta inmu-
nitaria, simplemente interfieren alguna función vírica, impidiendo la
multiplicación vírica en el hospedador.
A nivel internacional existen cuatro antivirales autorizados: la
amantadina y ramantadina, que inhiben el transporte iónico, y el
oseltanivir (Tamiflú) y zananivir (Ralenza) que neutralizan la acción
de la neuraminidasa (NA) y ambos son los más eficaces frente al
virus de la Influenza A H5N1 (1, 5, 11, 24, 25). En este momento
se halln sometidos a ensayos clínicos (clinical trial) tres nuevos an-
tivirales que impiden o bloquean la traducción del ARN (5).

DIVAGACIONES HACIA EL FUTURO EPIDEMIOLÓGICO GRIPAL

En los años 2003 a 2006 el temor a una pandemia de Gripe Aviar

con millones de bajas humanas era un tema diario alimentado por
los Medios de Comunicación. Se creó un estado de ansiedad gene-
ralizado en la población mundial que llegó a la ONU, siendo el Se-
cretario General Kofi Anand quien encargó a David Naharro, cientí-
fico inglés, de supervisar los mecanismos de contención frente a los
virus Influenza y, de manera especial, A H5N1, agente etiológico de
la Gripe Aviar, en colaboración con la FAO y la OMS.
Algo parecido ocurrió en [Link]., encargando el presidente Bush
a Anthony Fauci, conocido científico, de presidir una comisión crea-
da al efecto de supervisar el problema sanitario de la Influenza Aviar
con la colaboración de la investigadora Rita Colwell de la Universi-
dad de Maryland, asesora del Presidente de [Link]. para Enferme-
dades Emergentes.
Hoy en día el problema parece olvidado a nivel popular; no así
en el mundo científico en el que se sigue vaticinando la aproxima-
ción a la temida pandemia. El peligro de pandemia existe y es cada
día mayor a medida que se extiende la epidemia de Gripe Aviar con
más de 3000 focos de infección en 60 países, siendo Vietnam (1141)
y Tailandia (1084) los más afectados.
Las grandes pandemias del siglo pasado (1918, 1957 y 1968),
sobre todo la primera, con varias decenas de millones de bajas hu-
278 ANALES DE LA REAL

manas, están siempre presentes a la hora de valorar el riesgo, y esto

es un error. La circunstancia epidemiológica actual es muy diferen-
te, sobre todo con relación a 1918.
La aparición de una cepa pandémica en un plazo más o menos
breve es muy probable. La esperanza de lograr una contención rá-
pida y un control eficaz con la urgente aplicación de medidas sani-
tarias, de vacunas y antivirales, se alcanzará sin duda en un estadi
de alerta sanitaria roja y de movilización urgente de los recursos de
que actualmente dispone la Epidemiología así como la Prevención
y Control de las Enfermedades Emergentes e Infectocontagiosas.
La OMS dispone de 110 centros en 83 países, en donde se siguen
los casos de gripe humanos y en conexión con ella está la Organi-
zación Panamericana de la Salud (OPS), la Oficina Internacional de
Epizootias (OIE), patrocinada por la Organización Internacional del
Transporte (WTO, acrónimo en inglés). Existen Unidades de Cuida-
do Intensivo (ICUS, acrónimo en inglés) especializadas en epidemio-
logía en algunos países. Hay un sinnúmero de Redes de Alerta en
todos los continentes y 16 laboratorios de Alta Seguridad Biológica
(con nivel 4) estratégicamente distribuidos en todos los continentes
y un nivel científico e informático que nada tienen que ver con 1918,
1957 o 1968 y es de esperar que la próxima pandemia no engrose
la lista de las grandes pandemias.
Los recursos, medios y conocimientos acumulados por el Homo
sapiens sapiens a lo largo del siglo XX, han logrado un cambio de
escenario.

BIBLIOGRAFÍA

1. Aguzzi, A.; Andrews, N.; Casadeval, A., 2006: «Solving another piece of
the H5N1 puzzle». Nature 4:321. Review.
2. ANÓNIMO, 2008: «Los virus de la gripe evolucionan hacia la pandemia».
Diario Médico, 27 de mayo de 2008.
3. BLASCO, E.J., 2008: «Pruebas en voluntarios de una vacuna universal de
la gripe»: Noticias médicas 8/09/2008. [Link]
informacionidi/noticias/ [Link]?id=36120.
4. EHRLICH, H.; MULLER, M., y TAMBIAN, P., 2008: «A clinical trial of a whole-
virus H5N1 vaccine derived from cell culture». N. Engl. J. Med., 358:
2573-2584.
5. GIBBS, W., y SOARES, C., 2005: «Preparing for a pandemic. Scientific
American». Special Report. November, 23-31.
6. ITZSTEIN, E., 2007: «Avian influenza virus, a very sticky situation». Infect.
Disord. Drug Targets, 7: 282-293.
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 279

7. KEAWCHAROEN, J.; VAN RIEL, D.; VAN AMERONGEN, G., et al., 2008: «Wild
ducks as long-distance vectors of highly pathogenic avian influenza vi-
rus (H5N1)». Emerg. Infect. Dis., 14: 600-606.
8. KOMAR , N., y OLSEN , B., 2008: «Avian influenza virus (H5N1)
surveillance». Emerg. Infect. Dis., 14: 176-178.
9. MARSCHAL, J., Y HARTMANN, K., 2007: «Avian influenza H5N1 infection in
cats». Vet. Microbiol., 122: 25-31.
10. NAP, R.E.; ANDRIESSEN, M.P.; MEESSEN, N.E., et al., 2008: «Pandemic in-
fluenza and excess intensive-care workload». Emerg Infect Dis. 2008 Oct;
14(10): 1518-25.
11. NASSER, A.; GHAFAR, A.; CHOPITAY, T., et al., 2008: «Update on avian in-
fluenza A (H5N1) virus infection in humans». New. Engl. J. Med., 358:
261-273.
12. NICHOLLS, J.M.; CHAN, M.C.; CHAN,W.Y., et al., 2007: «Tropism of avian
influenza A (H5N1) in the upper and lower respiratory tract». Nature
Med., 13: 147-149.
13. ORTÍN, J., 2007: La Gripe Aviar. ¿Una nueva amenaza pandémica? Edit.
CSIC. Madrid.
14. OSHITANI, H.; KAMIGAKI, T., y SUZUKI, A., 2008: «Major issues and challen-
ges of influenza pandemic preparedness in developing countries». Emerg.
Infect. Dis., 14: 875-879.
15. PAYUNGPORN, S.; CRAWFORD, P.C.; KOUO, S., et al., 2008: «Influenza A vi-
rus (H3N8) in dogs with respiratory disease, Florida». Emerg. Infect. Dis.,
14: 902-908.
16. RUSSELL, C.; JONES, T.; BARR, I., et al., 2008: «The global circulation of
seasonal influenza A (H3N2) viruses». Science, 320: 340-345.
17. STEVENS , J.; B IXIT , O.; T UMPEY , T., 2006: «Structure and receptor
specificity of the hemagglutinin from an H5N1 influenza virus». Science,
312: 404-410.
18. SUÁREZ FERNÁNDEZ , G., 2004: «Mesa Redonda de la «gripe del pollo»
como nueva amenaza para la Salud Pública. Real Academia de Ciencias
Veterinarias y Universidad Complutense». Anales de la Real Academia de
Ciencias Veterinarias, 10: 29-41.
19. SUÁREZ FERNÁNDEZ, G., 2005: España y su misión como defensa en Euro-
pa de las infecciones que vienen del Sur. El estado de España. Edit. RADE.
San Bernardo, 49. 28015 Madrid.
20. SUÁREZ FERNÁNDEZ, G., 2005: Historia natural de la influenza aviar o «gripe
del pollo». Análisis sanitario actual y prospectivo. 122: 215-232.
21. VAN DER V RIES , E.; VAN DEN B ERG , B., y SCHUTTEN, M., 2008: «Fatal
oseltamivir-resistant influenza virus infection». N. Engl. J. Med., 359:
1074-1076.
22. WRIGHT, P., 2008: «Vaccine preparedness. Are we ready for the new in-
fluenza pandemia?». N. Engl. J. Med., 358: 2540-2543.
23. YAMAMOTO, Y.; NAKAMURA, K.; OKAMASO, M., et al., 2008: «Detecting avian
influenza virus (H5N1) indomestic duck feathers». Emerg. Infect. Dis., 14:
1671-1672.
280 ANALES DE LA REAL

INTERVENCIONES

Prof. Casado de Frías

Me levanto para agradecer principalmente al Prof. Suárez la gen-

tileza que ha tenido de traernos un tema parece gravísimo. Si uno
lee la literatura al respecto sucede lo mismo, parece que está en cier-
nes una tremenda epidemia que se va a extender con una rapidez
inusitada. Hay informes que dicen que en doce semanas un país
como Italia estarían infectadas las dos terceras partes del país de
esa gripe, y lo gravísimo del caso es que la mortalidad es superior
al 50%. No nos damos cuenta la importancia que esto tiene si llega
a producirse, el mundo quedaría reducido a la mitad. La infeccio-
nes y las pestes medievales van a ser un juego de niños al lado de
lo que se nos está vaticinando que puede producirse en un breve
plazo porque la vacuna no se puede elaborar hasta que exista un
primer caso en el que sepamos cual es el virus en cuestión, y a partir
del mismo se preparará la vacuna. La vacuna exige meses para pre-
pararse en cantidad suficiente y se propaga con una rapidez mucho
mayor que la producción de la vacuna. Tampoco sabemos cual va a
ser el grado de eficacia de esta vacuna.
Me parece escalofriante este tema y le agradezco al Prof. Suárez
que lo haya traído porque me parece de una importancia trascen-
dental y creo que con excepción de autoridades sanitarias muy in-
volucradas en el tema, el conjunto de la sociedad no se preocupa
hasta ahora de algo que dicen que es inevitable, de algo que dicen
que nos va a afectar a gran parte de la población y algo que, a te-
nor de la experiencia acumulada de los 420 casos reconocidos has-
ta ahora, creo que son 260 las personas que han muerto.
Ante esta situación tan pavorosa creo que la concienciación de
todos sería importante para aportar recursos suficientes, recursos
económicos. La gripe española del siglo pasado supuso la muerte del
2,5% de la población. En este caso, dicen que la mortalidad va a ser
cercana al 60%. Creo que estos datos son más que suficientes para
considerar importantísima la comunicación que nos ha presentado.
Muchas gracias.
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 281

Prof. del Rey Calero

Aunque no pude asistir a la conferencia desarrollada por el Prof.

Guillermo Suárez sobre la «gripe animal-aviar», por motivos académi-
cos en Cádiz y Córdoba, pero conociendo los principales términos de
la misma, quiero sumarme a las felicitaciones recibidas, y a lo oportu-
no de su dictamen, ya que es «la crónica de una pandemia anunciada».
Hace unos dáis me llamó el Prof. Ruiz de Chaves, Presidente de
la Academia Nacional de Medicina de México, Profesor de Salud
Pública de la UNAM, y me indicaba que se había caracterizado la
epidemia que sufrían como de un virus A:H1N1 porcino, y supe
cómo se había cerrado la UNAM, lo que no se había hecho desde
el 1985 por el terrible terremoto, así como se habían prohibido todo
tipo de eventos con aglomeraciones. Queremos expresarle desde aquí
nuestra solidaridad.
Según el CDC, es un virus A híbrido en su genética con genes
humanos aviarios y porcinos de USA, y de Europa y Asia. Es un
virus RNA con 8 segmentos que generan los diversos antígenos. La
mitad de su maquinaria genética actúa en la replicación-transcrip-
ción. Las hemaglutininas HA, unas 500 por virus, facilitan su unión
a los receptores celulares de ácido siálico, y las Neuroaminidas NA,
unas 100 por virus, sirven para escapar de la célula invadida
destri¡uyendo dicho ácido siálico, aunque los casos de gripe aviar
bajaron 42 casos (en el 2008) con respecto a los 88 de 2007, pero
con más gravedad. Recientemente, R. Tacaño et al. (Archives of Vi-
rology) describen el virus atenuado en los cerdos, y al pasar a los
mamíferos pueden producir una pandemia.
Se dice que el pato (Anas querquedula), que es portador y ape-
nas la padece, es el gran difusor, y el cerdo es gran mezclador. son,
pues, virus en constante mutación.
En 1918-19 fue la pandemia denominada gripe española, que cau-
só unos 40 M de muertes; afectaba a adultos jóvenes, con una morta-
lidad del 3,5%. La HA se consiguió por genética reversa, de una mujer
enterrada en Alaska, y de piezas conservadas de soldados americanos
de la I Guerra Mundial, publicado en la revista Science, 2004.
En 1957 se expandió la «gripe asiática», por su epicentro en
China, tipo H2N2, con 2 M de muertes, con dos oleadas, afectando
sobre todo a ancianos y niños.
En 1968, la denominada gripe de Hong Kong, el virus H3N2, mató
a más de 1 M de personas en dos años, la mayoría ancianos.
282 ANALES DE LA REAL

En 1976, en Fort Dick, 230 reclutas sufrieron un brote de gripe

H1N1 sw (swine: cerdo), análogo al de la gripe española, en tiem-
pos del Presidente G. Ford. Se prepararon vacunas que causaron
efectos secundarios de parálisis ascendente tipo Guillain-Barré, por
lo que tuvo que dimitir el Surgeon General.
La actual H1N1 porcina, que se denomina nueva Gripe A, pare-
ce surgida de una granja con 1/2 M de cerdos de las granjas Carroll
de Veracruz, y el primero que enfermó en La Gloria fue un niño,
Edgar, de 5 años. La población indígena de la zona vive rodeada de
cerdos, patos, pollos, y comparten espacios y comidas con los hu-
manos; son pues prácticas de altos riesgos, a las que se pueden aña-
dir otros factores de comorbilidad.
Ha afectado en México, con más de 19 muertes contrastadas con
487 casos confirmados y unos 2.000 sospechosos. Se ha extendido
a California, Kansas, Texas, con muerte de un niño de 2 años, con
más de 160 casos confirmados en [Link]. En Canadá, 56 confirma-
dos, se detecta el virus H1N1 en una piara de cerdos contagiados por
el cuidador que estuvo en México. En R.U., 18; Alemania 8, Suiza
1, Bélgica 10, Australia 100 sospechosos, etc. El número total de
muertes, 20; casos, 898; 2.500 sospechosos.
En Europa el ECDE estima que puede afectar el 40 ó 50% de la
población, pero de evolución benigna.
España es ya el cuarto país: 67 sospechosos, 44 confirmados (Co-
munidad Valenciana 23 s., 7 confirmados; C. catalana 14 confirmados,
13 sospechosos; C. madrileña 3 sospechosos, 4 confirmados; Andalu-
cía 21 s., 11 confirmados). País Vasco, 1 confirmado; Murcia, 1 confir-
mado. Los confirmados: un joven en Almansa y otra joven en Hellín
(Albacete), y 32 sospechosos y un confirmado en Valencia, viajaron en
el mismo vuelo desde México, 6 en Cataluña, 14 sospechosos, uno de
ellos secundario contagiado por su novia, que sí provenía de México.
Se trata, pues, de un grave «suceso de salud pública de nivel
internacional», según la OMS, que se estima ya como pandemia. Los
viajes por avión aceleran la pandemia, por lo que se requieren unas
especiales medidas de vigilancia.
Los niveles de alerta de la pandemia, desde la fase interpandémi-
ca, que aparecen en casos de animales y no en humanos, hasta que
afecta a éstos se distinguen seis niveles: Fase 1: de bajo riesgo en
humanos; Fase 2, de alto riesgo en humanos; Fase 3, transmisión
entre humanos limitada; Fase 4, evidencia de aumento en la trans-
misión en humanos, transmisión persona-persona; Fase 5, incremento
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 283

a nivel de epidemia mundial o pandemia; Fase 6, transmisión en

éstos eficiente y sostenida de la pandemia. Estamos ya en fase 5. En
la gripe aviar se alcanzó el nivel 3.
No se evita el contagio con las vacunas convencionales, que pueden
proteger parcialmente contra la H3N2, pero no contra esta H1N1. Se
dispone de los antigripales modernos, inhibidores de la NA Oseltami-
vir (Tamiflu), que en España se hizo un acopio en 2005; se preparan 10
M de dosis, también del Zanamivir (Ralenza). No son eficaces la Aman-
tidina, que actúa inhibiendo la proteína M2, ni la Rimantadina. Los
Nanoviricidas son capaces de adherirse al virus en diferentes blancos
(«Thera com»), para que no puedan penetrar en las células y ser iden-
tificados por el sistema inmune y pueda eliminarlos.
Muchas gracias por su excelente comunicación.

CONTESTACIÓN DEL PROF. SUÁREZ FERNÁNDEZ

Al Prof. Casado de Frías

Le agradezco vivamente su intervención, excesivamente pesimis-

ta quizá.
Hemos querido dejar claro en nuestra comunicación que los recur-
sos, medios y conocimientos acumulados por el hombre a partir del
siglo XX han logrado un cambio de escenario con respecto a las epi-
demias gripales de 1918, 1957 y 1968 y que actualmente sería mucho
más fácil lograr la contención y control de cualquier tipo de gripe.
También hemos manifestado repetidamente a lo largo de nues-
tra exposición que la madre Naturaleza nos sorprende siempre con
desenlaces imprevisibles. Gracias, Dr. Casado.

Al Prof. del Rey Calero

Le agradezco su intervención por varios motivos, amistad, con-

vergencia profesional e interés por el tema.
Interés porque, no pudiendo asistir a la sesión el 31 de marzo
por hallarse en Cádiz, ha tenido que consultar el original deposita-
do en Secretaría.
Se trata de una aportación complementaria a nuestra comunica-
ción limitada en tiempo y espacio por la normativa académica.
284 ANALES DE LA REAL

Cosa distinta es la referencia a la mal llamada Gripe Porcina o

Gripe A denunciada con posterioridad al 31 de marzo y que tan
pronto comos e diagnosticó en México y Sur de los [Link]., todos
hemos seguido con gran interés su evolución y desarrollo.
En todo caso, complementaria a lo manifestado en la Mesa Re-
donda auspiciada por nuestra Real ACademia Nacional de Medicina
con fecha 6 de marzo de 2009.
Dicha sesión científica se refería a la nueva Gripe A y llevaba por
título «La Gripe en el momento actual, ¿epidemia o pandemia?».
Muchas gracias, Prof. del Rey Calero.
 CÉLULA ENDOTELIAL ARTIFICIAL.
DE LA CÉLULA MADRE A LA CÉLULA ENDOTELIAL
TRANSDIFERENCIADA
ARTIFICIAL ENDOTHELIAL CELL.
FROM STENT CELLS TO TRANSDIFFERENTIATED
ENDOTHELIAL CELLS

Por el Excmo. Sr. D. ANTONIO CAMPOS MUÑOZ1

Académico de Número

Resumen

La construcción de sustitutos eficientes de tejidos humanos está relacio-

nada con la posibilidad de disponer de una fuente de células viables. En el
presente trabajo se estudia la capacidad de transdiferenciación de las célu-
las madre de la gelatina de Wharton en célula endoteliales artificiales para
su utilización en ingeniería tisular vascular. Los resultados ponen de relieve
que las células endoteliales artificiales son mas poligonales y menos prolife-
rativas que las de Wharton. El marcador de indiferenciacion mesenquimal
CD9 disminuye en las células endoteliales, las cuales incrementan la expre-
sión de genes vinculados con el fenotipo morfológico y estructural de dichas
células tales como los genes CDH5, ICAM2 y PECAM1. Otros genes relacio-
nados con la función endotelial CD36, ECE2, VWF, THBD, PGI2 y ACE) no
se modifican significativamente o son solo inducidos parcialmente. Estos
resultados indican que las células de Wharton se transdiferencian en células
endoteliales iniciándose el proceso mediante la expresión de los genes impli-
cados en el desarrollo del fenotipo morfológico y estructural para continuar
posteriormente con el desarrollo de los caracteres funcionales.

1
El trabajo ha sido realizado en colaboración con los profesores Miguel Alaminos
Mingorance, Julia Bujan Varela, Alejandro Rodríguez Morata, Carmen Sanchez Quevedo
y Barbara Pérez Köhler. La investigación ha sido financiada con el proyecto FIS
PI061784 y PI061781.
286 ANALES DE LA REAL

Abstract

Construction of efficient substitutes of human tissues is strongly depend-

ent on the availability of an adequate source of viable and functional cells.
In this work, we have analyzed the transdifferentiation capabilities of Human
Wharton’s jelly stem cells (HWJSC) into transdifferentiated endothelial-like
cells (Tr-ELC) in order to establish the potential usefulness of these cells in
vascular tissue engineering. Our results show that artificial endothelial cells
became more polygonal and less proliferative than Wharton stem cells. In
addition, the marker of mesenchymal undifferentiation CD9 is downregulat-
ed in artificial endothelial cells, suggesting that these cells can be in the
process of adult differentiation. Besides, microarray analyses revealed that
some genes with a role in defining the endothelial phenotype and structure
are upregulated (CDH5, ICAM2 and PECAM1), although a number of genes
related to relevant endothelial cell functions (CD36, ECE2, VWF, THBD, PGI2,
and ACE) did not change or were only partially induced. All this implies that
Wharton stem cells are able to efficiently transdifferentiate into artificial
endothelial cells at the phenoltypical level following a hierarchical pattern of
gene activation, with an earlier induction of morphological and phenotypi-
cal genes.

INTRODUCCIÓN

La ingeniería tisular es un área emergente de la medicina que

tiene por objeto la construcción de tejidos artificiales destinados a
la terapéutica (1). En este contexto la histología médica tiene entre
sus objetivos fundamentales construir nuevos tejidos capaces de sus-
tituir con eficacia a los tejidos existentes en el organismo (2).
Uno de los campos en los que la ingeniería tisular ha tenido un
mayor desarrollo ha sido la cirugía vascular (3). Hasta el presente,
y a través de este proceder, se han elaborado distintos modelos de
sustitutos vasculares con células y biomateriales diferentes con el
objeto de reproducir, en el laboratorio primero y en la clínica des-
pués, las estructuras vasculares objeto de sustitución quirúrgica (4-
6). Los retos existentes en la Ingeniería tisular de los vasos sanguí-
neos están relacionados con la obtención de células viables y
funcionales con las que recubrir las paredes de los nuevos vasos y
con la obtención de biomateriales adecuados desde una perspectiva
biomecánica con los que construir dichas paredes vasculares.
Las células que hasta el presente se han utilizado en los distin-
tos modelos han sido células endoteliales del cordón umbilical, he-
matopoyéticas, mesenquimatosas y mesoteliales con las que se han
obtenido resultados muy heterogéneos debido fundamentalmente a
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 287

los distintos niveles de viabilidad que poseen en cultivo y a la dis-

tinta capacidad que asimismo poseen en la adquisición de las dife-
rentes propiedades funcionales que caracterizan a las células endo-
teliales del adulto (4, 7, 8).
La obtención de una fuente de células madre estandarizada de
células endoteliales con la que recubrir los constructos vasculares
constituye por tanto un objetivo fundamental de la investigación en
este campo. La célula de la gelatina de Wharton del cordón umbili-
cal es una célula que por sus características biológicas —alta activi-
dad telomerasa y baja expresión de antígenos del complejo mayor de
histocompatibilidad— y su gran potencial diferenciativo —condrogé-
nico, osteogénico, queratinocítico, adiposo, etc.— es una de las cé-
lulas madre potencialmente candidata a diferenciarse en célula en-
dotelial y , por tanto, en convertir al cordón umbilical en fuente de
dichas células a la hora de elaborar constructos vasculares (9-13).
El objetivo de este trabajo es comunicar a la Academia los estu-
dios que ha realizado nuestro grupo de investigación para evaluar la
transdiferenciación de la célula madre de la gelatina de Wharton en
célula endotelial y considerar por tanto la posible utilización de di-
cha célula del cordón umbilical en los protocolos de ingeniería ti-
sular destinados a construir sustitutos vasculares.

METODOS DE EVALUACION DE LA TRANSDIFERENCIACION

ENDOTELIAL

El estudio de la transdiferenciación endotelial se realiza utilizan-

do tres distintos tipos celulares, las células madre de la gelatina de
Wharton, las células endoteliales transdiferenciadas a partir de ellas
y las células endoteliales de vena umbilical (HUVEC) que se utilizan
como células control. Las células endoteliales control proceden de
cordón umbilical preservado tras su extracción en medio MEM (me-
dio mínimo esencial) (Gibco-BRL/Invitrogen, Carlsbad, CA) suple-
mentado con penicilina, estreptomicina y antimicóticos. Para obte-
ner las células endoteliales se utilizó el método de Jaffe et al., 1973
(14) cultivándose las células en medio 199 (Gibco-BRL/Invitrogen)
suplementado con suero bovino fetal, L-glutamina, solución antibió-
tica y antimitótica y factor de crecimiento de células endoteliales
derivado de las plaquetas (ECGF). Los cultivos se mantuvieron a
37 ºC.
288 ANALES DE LA REAL

Para obtener las células madre de la gelatina de Wharton los

fragmentos del cordón se tratan con colagenasa 0,1% a 37º durante
4 horas y se cultivan en Amniomax (Gibco-BRL/Invitrogen). Para
inducir la transdiferenciación se extrae el medio de Amniomax del
cultivo de células de la gelatina de Wharton y se sustituye por el
medio 199 (Gibco-BRL/Invitrogen) suplementado con suero bovino
fetal, L-glutamina, solución antibiótica y antimitótica y factor de
crecimiento de células endoteliales derivado de las plaquetas (ECGF).
Con el objeto de evaluar la transdiferenciación se realizan estu-
dios comparados entre los tres tipos celulares previamente aislados
y cultivados. El estudio se realiza a nivel morfológico utilizando la
microscopia de contraste de fase y la microscopia electrónica de
barrido siguiendo para ello el protocolo ortotípico utilizado en nues-
tro grupo (15, 16). Para establecer patrones de proliferación se rea-
lizan estudios de viabilidad con azul tripan durante en los diez días
sucesivos de cultivo (17) y para determinar la presencia del marca-
dor de diferenciación CD 9 la técnica de inmunofluorescencia con
el uso del anticuerpo correspondiente siguiendo asimismo las técni-
cas desarrolladas en trabajos previos (16). El análisis comparado de
la expresión génica y de la expresión proteica presente en las célu-
las se lleva acabo mediante la técnica de microarray y de las corres-
pondientes técnicas de inmunohistoquímica. En este último caso se
ha determinado la expresión de CD31. En ambas técnicas se siguen
los protocolos ya aplicados por nuestro grupo en otros tipos de cé-
lulas (18, 19).

RESULTADOS DE LA EVALUACION DE LA TRANSDIFERENCIA-

CION ENDOTELIAL A PARTIR DE LAS CELULAS DE LA GELATI-
NA DE WHARTON

Los resultados ponen de relieve los siguientes datos. En primer

lugar las células transdiferenciadas expresan al microscopio patrones
morfológico compatibles con las células endoteliales al ofrecer un con-
torno poligonal y un carácter aplanado semejante al que muestran las
células endoteliales adultas (Fig. 1). Por lo que respecta al marcador
de diferenciación CD9 se observa que su porcentaje de expresión en las
células transdiferenciadas se reduce en relación con las células de la
gelatina de Wharton en un 38%, disminución que resulta significati-
vamente estadística tras aplicar el test exacto de Fisher (p<0.0152).
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 289

FIGURA 1. Microscopia electrónica de barrido. A. Células de la gelatina de Wharton.

B. Células de Wharton transdiferenciadas.

Cuando se estudia la expresión del gen vinculado al CD9 se comprue-

ba una reducción en su expresión de un 77, 1%. El marcador CD9 es
un marcador de indiferenciación mesenquimal que esta presente en
células indiferenciadas como las de la gelatina de Wharton. La dismi-
nución en su expresión en las células transdiferenciadas hay que vin-
cularla a que en efecto dichas células están evolucionando hacia un
mayor grado de diferenciación celular.
En relación con la expresión genética nuestros resultados demues-
tran que las células transdiferenciadas incrementan significativamente
la expresión de numerosos genes vinculados con el fenotipo endote-
lial tales como CDH5, ICAM2 y PECAM1. El nivel de expresión, sin
embargo, de estos genes no alcanza el de las células endoteliales
diferenciadas de la vena umbilical utilizadas como control (Fig. 2).
En relación con genes vinculados a la actividad funcional de las cé-
lulas endoteliales existe asimismo un nivel de expresión elevado para
algunos de ellos CD36 (receptor de trombospondina), WWF ( factor
de von Willebrand) y ECE2 (Enzima convertidota de endotelina 2)
destacando en este último un incremento de 776, 9% (Fig.3). La
expresión de otros genes vinculados con actividades funcionales
como el PGI2 (prostaciclina), THBD (trombomodulina) o ACE (En-
zima convertidora de angiotensina) no está incrementada.
La determinación de la expresión proteica a través de inmuno-
histoquímica pudo comprobarse en relación con la expresión de
PECAM1, componente que ofrece un porcentaje de expresión de
hasta un 10% en las células transdiferenciadas en relación con la
absoluta negatividad de expresión que se observa en las células de
Wharton. La expresión de von Willebrand es negativa en ambos ca-
290 ANALES DE LA REAL

FIGURA 2. Nivel de expresión de los genes vinculados al fenotipo

morfológico y estructural (CDH5, ICAM y PECAM1) en las células
HUVEC, Wharton y Wharton transdiferenciadas.
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 291

FIGURA 3. Nivel de expresión de los genes vinculados a la función

endotelial (CD36, ECE2, VWF) en las células HUVEC, Wharton y
Wharton transdiferenciadas.
292 ANALES DE LA REAL

sos, fenómeno que hay que relacionar con el desarrollo y almacena-

miento del compuesto en las vesículas de Weibel-Palade (20).
Por lo que respecta a la proliferación celular evaluada antes y
después de la inducción en las células de Wharton y en las transdi-
ferenciadas en los diez sucesivos subcultivos, nuestros estudios po-
nen de relieve que en las células transdiferenciadas disminuyen sig-
nificativamente (p<0.0001 para el test de Wilcoxon) el índice de
proliferación lo cual es compatible con la adquisición por parte de
estas últimas de un patrón mas diferenciado.
De los resultados obtenidos es fácil colegir que aunque las cé-
lulas van expresando después de la inducción los caracteres fenotí-
picos de acuerdo con los criterios morfológicos, proliferativos y di-
ferenciativos anteriormente descritos en nuestro estudio y en la
bibliografía existente al respecto (21, 22) los caracteres funcionales
surgen sin embargo siguiendo un patrón secuencial posiblemente
vinculado no solo al proceso diferenciativo sino al ejercicio de una
actividad funcional que ha de relacionarse con su inserción en un
contexto vascular al margen de una mera diferenciación in vitro (23)

BIBLIOGRAFÍA

1. ATALA, A.: «Tissue engineering of artificial organs». J Endourol 2000;

14(1): 49-57.
2. CAMPOS, A. (2004): Cuerpo Histología y Medicina. De la descripción micros-
cópica a la ingeniería tisular. Instituto de España. Real Academia Nacio-
nal de Medicina.
3. GARCIA-HONDUVILLA, N.; DOMÍNGUEZ, B.; PASCUAL, G.; ESCUDERO, C.; MIN-
GUELA, F.; BELLON, J.M.; BUJAN, J. (2008): «Viability of engineered vessels
as arterial substitutes». Ann. Vasc. Surg. 22: 255-265.
4. BUJAN, J.; G ARCÍA -H ONDUVILLA , N.; B ELLON , J.M. (2004): «Engineering
conduits to resemble natural vascular tissue». Biotechnol. Appl. Biochem.
39: 17-27.
5. AMIEL, G.E.; KOMURA, M.; SHAPIRA, O.; YOO, J.J.; YAZDANI, S.; BERRY, J.;
KAUSHAL, S.; BISCHOFF, J.; ATALA, A.; SOKER, S. (2006): «Engineering of
blood vessels from acellular collagen matrices coated with human
endothelial cells». Tissue Eng. 12, 2355-2365.
6. L’HEUREUX, N.; MCALLISTER, T.N.; DE LA FUENTE, L.M. (2007): «Tissue-
engineered blood vessel for adult arterial revascularization». N. Engl. J.
Med. 357: 1451-1453.
7. RODRÍGUEZ-MORATA, A.; GARZÓN, I.; ALAMINOS, M.; GARCÍA-HONDUVILLA, N.;
SÁNCHEZ-QUEVEDO, M.C.; BUJAN, J.; CAMPOS, A. (2008): «Cell viability and
prostacyclin release in cultured human umbilical vein endothelial cells».
Ann. Vasc. Surg. 22: 440-448.
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 293

8. KIM, S.; VON RECUM, H. (2008): «Endothelial stem cells and precursors
for tissue engineering: cell source, differentiation, selection, and
application». Tissue Eng. Part B Rev 14: 133-147.
9. MCELREAVEY , K.D.; I RVINE , A.I.; E NNIS , K.T.; M CLEAN , W.H. (1991):
«Isolation, culture and characterisation of fibroblast-like cells derived
from the Wharton’s jelly portion of human umbilical cord». Biochem.
Soc. Trans. 19: 29S.
10. WU, K.H.; ZHOU, B.; LU, S.H.; FENG, B.; YANG, S.G.; DU, W.T.; GU, D.S.;
HAN, Z.C.; LIU, Y.L. (2007): «In vitro and in vivo differentiation of human
umbilical cord derived stem cells into endothelial cells». J. Cell Biochem.
100: 608-616.
11. LUND, R.D.; WANG, S.; LU, B.; GIRMAN, S.; HOLMES, T.; SAUVE, Y.; MESSINA,
D.J.; HARRIS, I.R.; KIHM, A.J.; HARMON, A.M.; CHIN, F.Y.; GOSIEWSKA, A.;
MISTRY, S.K. (2007): «Cells isolated from umbilical cord tissue rescue
photoreceptors and visual functions in a rodent model of retinal disease».
Stem Cells 25: 602-611.
12. LUPATOV , A.Y.; K ARALKIN , P.A.; S UZDAL ’TSEVA , Y.G.; B URUNOVA , V.V.;
YARYGIN , V.N.; Y ARYGIN , K.N. (2006): «Cytofluorometric analysis of
phenotypes of human bone marrow and umbilical fibroblast-like cells».
Bull Exp. Biol. Med. 142: 521-526.
13. SARUGASER, R.; LICKORISH, D.; BAKSH, D.; HOSSEINI, M.; DAVIES, J.E. (2005):
Human umbilical cord perivascular (HUCPV) cells: a source of mesenchy-
mal progenitors. Stem Cells 23: 220-229.
14. JAFFE, E.A.; NACHMAN, R.L.; BECKER, C.G.; MINICK, C.R. (1973): «Culture
of human endothelial cells derived from umbilical veins. Identification
by morphologic and immunologic criteria». J. Clin. Invest. 52: 2745-2756.
15. ALAMINOS , M.; G ONZÁLEZ-A NDRADES , M.; M UÑOZ -A VILA , J.I.; G ARZÓN , I.;
SÁNCHEZ -Q UEVEDO , M.C.; C AMPOS , A. (2008): «Volumetric and ionic
regulation during the in vitro development of a corneal endothelial
barrier». Exp. Eye Res. 86: 758-769.
16. GONZÁLEZ -A NDRADES , M.; G ARZÓN , I.; G ASCÓN , M.I.; M UÑOZ -Á VILA , J.I.;
SÁNCHEZ-QUEVEDO, M.C.; CAMPOS, A.; ALAMINOS, M. (2009): «Sequential
development of intercellular junctions in bioengineered human corneas».
J. Tissue Eng. Regen. Med. 5: en prensa.
17. ALAMINOS, M.; SÁNCHEZ-QUEVEDO, M.C.; MUÑOZ-AVILA, J.I.; GARCÍA, J.M.;
CRESPO, P.V.; GONZÁLEZ-ANDRADES, M.; CAMPOS, A. (2007): «Evaluation of
the viability of cultured corneal endothelial cells by quantitative electron
probe X-ray microanalysis». J. Cell Physiol. 211 692-698.
18. ALAMINOS, M.; GARZÓN, I.; SÁNCHEZ-QUEVEDO, M.C.; MOREU, G.; GONZÁLEZ-
ANDRADES, M.; FERNÁNDEZ-MONTOYA, A.; CAMPOS, A. (2007): «Time-course
study of histological and genetic patterns of differentiation in human
engineered oral mucosa». J. Tissue Eng. Regen. Med. 1: 350-359.
19. SÁNCHEZ-QUEVEDO, M.C.; ALAMINOS, M.; CAPITÁN, L.M.; MOREU, G.; GAR-
ZÓN, I.; CRESPO, P.V.; CAMPOS, A. (2007): «Histological and histochemical
evaluation of human oral mucosa constructs developed by tissue
engineering». Histol. Histopathol. 22: 631-640.
20. DENIS, C.V. (2002): «Molecular and cellular biology of von Willebrand
factor». Int. J. Hematol. 75: 3-8.
294 ANALES DE LA REAL

21. BECKNER, M.E.; KRUTZSCH, H.C.; STRACKE, M.L.; WILLIAMS, S.T.; GALLAR-
DO, J.A.; LIOTTA, L.A. (1995): «Identification of a new immunoglobulin
superfamily protein expressed in blood vessels with a heparin-binding
consensus sequence». Cancer Res. 55: 2140-2149.
22. DRAGONI , I.; M ARIOTTI , M.; C ONSALEZ , G.G.; S ORIA , M.R.; M AIER , J.A.
(1998): «EDF-1, a novel gene product down-regulated in human endo-
thelial cell differentiation». J. Biol. Chem. 273: 31119-31124.
23. MAHARAJ, A.S.; SAINT-GENIEZ, M.; MALDONADO, A.E.; D’AMORE, P.A. (2006):
«Vascular endothelial growth factor localization in the adult». Am. J.
Pathol. 168: 639-648.

INTERVENCIONES

Prof. Seoane Prado

El Prof. Campos, como siempre nos tiene acostumbrados, es ca-

paz de condensar en doce minutos toda una investigación complejí-
sima. Todos hemos podido valorarla en el alcance que tiene y le
agradecemos, por tanto, la presentación que nos hace en su conte-
nido y en su forma, tan excelente siempre.
En la introducción se presentó de forma gráfica el crecimiento
en matrices poliméricas de las posibles células endoteliales. ¿La idea
sería mantener esa matriz polimérica a la hora de fabricar el vaso
definitivo, o la matriz polimérica tiende a desaparecer?; y si éste
fuera el caso, ¿qué ocurre con las moléculas de adhesión interendo-
telial a las que se responsabilizaría entonces de la propia consisten-
cia de ese nuevo tejido endotelial?

Prof. Sanz Esponera

Me sumo a la felicitación por su interesante presentación y este

es un tema que yo he presentado aquí con un enfoque completamen-
te distinto, desde el punto de vista de la significación de la angiogé-
nesis en el crecimiento tumoral y en la formación de la placa de ate-
roma , señalando la importancia que tiene hoy en medicina la célula
endotelial. Esta célula la considerábamos hace no muchos años como
la que formaba un revestimiento continuo de los vasos. Hoy día sabe-
mos que es una célula metabólicamente activa, pero cada día tenemos
más dudas y más dificultades en comprender bien la función y enten-
der la significación que tiene todas estas funciones que realiza.
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 295

Para la obtención de células endoteliales, el propio cordón um-

bilical y las propias vénulas son suficientes para poder obtener la
célula endotelial. Hoy día se están obteniendo y se están estudian-
do fundamentalmente más que en la arteria, en la vénula del cor-
dón umbilical y se están estudiando las características metabólicas
que tienen estas células.
Me gustaría saber por qué utiliza la gelatina de Wharton, que es
una célula mesenquimal y que tiene que hacer una transdiferencia-
ción para hacer luego todo el problema de ingeniería tisular. La
célula endotelial en distintas localizaciones puede tener una función
también diferente, es decir, quizás sea distinta la célula endotelial
que reviste la arteria, que las venas y los capilares y están someti-
das a influencias paracrinas de la propia pared vascular que tiene
una gran importancia en todo el proceso de la diferenciación.
Ha estudiado la presencia de receptores de estrógenos y proges-
terona en la célula endotelial y se ha tratado de valorar la significa-
ción que tenían los receptores de estrógenos en cuanto a la función
metabólica que tiene la célula endotelial. ¿Cómo pueden actuar es-
tos receptores en la célula endotelial. Hay una valoración regional
o significación regional de lo que puede ser en los vasos la presen-
cia de un determinado ambiente para producir una serie de patolo-
gías. La célula endotelial sigue siendo nuestra gran protagonista en
la cual reconocemos cada vez más funciones para impedir no sólo
la coagulación de la sangre, sino que hoy sabemos que tiene muchas
funciones fundamentales no solo en la trombogénesis, sino en la
inflamación, en la regulación del crecimiento, etc…
Tiene una gran importancia los trabajos que están haciendo y mi
pregunta es ¿Por qué no utilizar las células endoteliales de las vé-
nulas del cordón umbilical?

Prof. Nogales Espert

Quiero felicitar al Prof. Campos por esta intervención que ha sido

preciosa y como toda investigación bien hecha, parte de una direc-
triz y una secuencia clarísimas y que nos ha hecho seguir una in-
vestigación compleja de una forma muy directo.
Hace poco tiempo en el Departamento de Pediatría de nuestro
hospital hicieron una investigación en ratones hemofílicos a los que
transfería células endoteliales y ésas fabricaban factor 8. ¿Es que una
296 ANALES DE LA REAL

célula endotelial puede fabricar muchas cosas a la vez y siempre las

mismas o es que hay algo que les hace en cualquier momento fa-
bricar una cosa u otra?
Me daba la sensación que cuando nos explicaban el experimen-
to habían cultivado células endoteliales directamente y las amnisa-
ban directamente, entonces, ¿por qué pasar por el paso previo de una
célula distinta?

Prof. Blázquez Fernández

Enhorabuena por la excelente presentación y por el tema de la

diferenciación de células madre hasta células endoteliales que cada
año nos presenta con nuevos datos, lo cual habla muy a favor del
desarrollo y la actividad de su grupo de investigación. En relación
al tema que ha presentado, que me parece muy importante, quiero
preguntarle si cuando hace la diferenciación de células de Wharton
a células endoteliales, lo realiza in vitro, mediante un «cóctel de
diferenciación», y de ser así, qué componentes utiliza para ese «cóc-
tel». A continuación, podría inyectar estas células y con el tiempo
observar sus efectos.
Otra posibilidad sería inyectar células madre y sacrificar su di-
ferenciación in vivo como se ha hecho con el infarto de miocardio.
Otro aspecto importante que ha esbozado al final de la conferencia
son los efectos biológicos que tengan esas células endoteliales; pue-
de que una vez obtenidas esas células se puedan visualizar directa-
mente sobre los vasos sanguíneos y probar distintos test o pruebas
que pongan a punto o informen acerca de esa actividad.
De nuevo enhorabuena y muchas gracias.

Prof. Sánchez García

Quiero felicitarle por la magnífica labor que ha hecho y por la

presentación, que ha sido realmente clarividente. Estas células se
proponen estudiarlas in vivo, ¿se han hecho estudios in vitro de
supervivencia? Hay una serie de factores adicionales que creo sólo
se pueden producir in vivo. ¿Se podrá recubrir la prótesis y serán
funcionales durante mucho tiempo?
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 297

Prof. Lucas Tomás

Profesor Campos: Quiero hacerle tres comentarios y tal vez una

pregunta a la conferencia que nos acaba de dar sobre la célula en-
dotelial artificial.
Desde hace varios años viene presentando en esta Real Academia
trabajos sobre ingeniería tisular. En contra de su aseveración de ser
tema poco importante, pienso que la neuroangiogénesis es uno de
los fenómenos biológicos más importante en los episodios de rege-
neración postquirúrgica. Tras la cirugía y el cierre de la herida se
produce una neurovascularización y tiene ahí un papel primordial la
célula endotelial. También tendremos que reconocer que tiene la
angiogénesis en la evolución y patogenia del cáncer, especialmente
el de cabeza y cuello, como se ha venido demostrando en los últi-
mos tiempos. Por tanto, todo lo que se habla en relacion con la
célula endotelial y los nuevos asos creo que es un tema de alto in-
terés científico.
Que se consiga a partir de la gelatina de Wharton o de otras
áreas es lo de menos; la pregunta que yo me hacía mientras oía su
exposición es si realmente las células que realmente se están produ-
ciendo son endoteliales. En esa experimentación, y usted nos ha
demostrado que sí, que el análisis morfológico demuestra estructu-
ra y forma de célula endotelial, y por el estudio de la diferenciación,
de marcadoes y la expresión genética, así como la forma de prolife-
ración celular confirman que son realmente células endoteliales.
Igual que he hecho otras veces, habla sobre células epiteliales y
su capacidad y queratinización para entrar en función, le pregunto
si estas células pueden entrar en función y ser activas funcionalmente
igual que lo son las células epiteliales de las que nos hablaba el año
pasado. ¿Se han realizado ya pruebas «en vivo» de la función me-
cánica, química, etc. de estas células o simplemente en este momento
está en fase «in vitro» como me ha parecido en algún momento?
Termino haciéndole un comentario acerca de su observación
sobre el equipo investigador de los tiempos actuales. Tiene que ha-
ber especialistas de cada una de las áreas de conocimiento y de los
procedimientos técnicos, pero para que la película salga bien lo más
importante es el director, y me da la sensación que usted es el di-
rector de ese gran equipo cinematográfico que consigue estos resul-
tados tan importantes y tan útiles en el campo de la medicina e
ingeniería molecular.
298 ANALES DE LA REAL

PALABRAS FINALES DEL VICEPRESIDENTE

Han sido dos comunicaciones de gran calado, muy importantes.

Todas las comunicaciones científicas tienen cierto nexo en común.
El Prof. Suárez nos ha explicado lo que puede llegar a pasar y el
Prof. Campos nos ha explicado lo que sin duda va a acabar pasan-
do en determinados momentos de la evolución de la Biología.
La comunicación del Prof. Suárez es de extrema importancia por
varios motivos; en primer lugar porque representa lo que podríamos
llamar un experimento biológico natural con muy poca interferen-
cia o con mucha interferencia de lo que significa pasar de una epi-
zote, una zoonosis a una epidemia o a una gran pandemia. Nos ha
explicado como se conocen hoy los mecanismos por los cuales un
virus es capaz de transformarse para infectar a otra especie, y al
mismo tiempo nos explica cómo determinados virus que en la nue-
va especie son de extraordinaria agresividad puesto que son de ex-
traordinaria juventud.
Al mismo tiempo nos hemos dado cuenta como los sistemas de
información, lo que hoy día se conoce como tecnologías de la infor-
mación, nos permiten dibujar un plano a escala mundial de lo que
es realmente el nacimiento de uno de estos procesos. Probablemen-
te, cuando se hace una mirada retrospectiva hacia los años cuaren-
ta y cuando se estudia qué es lo que estaba ocurriendo en el Africa
Central en los años cuarenta y cincuenta con determinados sarcomas
muy extraños podríamos identificar ahora lo que luego fue la gran
pandemia del VIH. Es decir, probablemente de trata de infección de
especie a especie hasta que en un momento determinado hay una
transmisión dentro de la propia especie y ese es el momento de
cambio cualitativo fundamental, y este es el cambio que exige en este
momento respecto a la gripe aviar una vigilancia epidemiológica
extrema para poder estar preparados frente a la misma.
Afortunadamente, esta vigilancia existe, al igual que la prepara-
ción científica y en este sentido conocer como está el estado de la
cuestión es muy beneficioso para todos nosotros.
Respecto a la conferencia del Prof. Campos, hay que decir que
es un profesor extraordinario. Lo que quiero resaltar es que la his-
tología moderna se dirige en una nueva ruta, no se trata de identi-
ficar tejidos, sino de ser capaces de crear tejidos. Nos ha explicado
el Prof. Campos un aspecto que es fundamental, no se trata ya de
crear células o de crear cultivos celulares como se hacía antiguamen-
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 299

te, sino que se trata de saber que es lo que hemos creado, si real-
mente al punto que hemos llegado era realmente el punto al que
queríamos llegar.
Quiero resaltar que son pocos los laboratorios con la potencia
necesaria para hacer cinco tipos de análisis diferentes; sobre todo es
muy importante la capacidad de análisis génico que tiene el labora-
torio del Prof. Campos para saber realmente que la célula que tiene
delante es una célula endotelial. Hoy sabemos que es uno de los
aspectos más complejos que tiene la moderna ingeniería tisular.
Ya no me queda si no felicitarme de haber asistido a esta sesión
y felicitar de una forma entusiasta, sin duda alguna, tanto al Prof.
Guillermo Suárez como al Prof. Antonio Campos.
Se levanta la sesión.
 SESIÓN CIENTÍFICA – CONCIERTO

DÍA 16 DE ABRIL DE 2009

PRESIDIDA POR EL EXCMO. SR.

D. MANUEL DÍAZ-RUBIO GARCÍA

MÚSICA Y CEREBRO
MUSIC AND BRAIN

Por el Excmo. Sr. D. FRANCISCO JOSÉ RUBIA VILA

Académico de Número

Resumen

La música despierta en nosotros todo tipo de emociones que pueden lle-

varnos incluso al éxtasis. También se ha informado de efectos positivos en
pruebas de razonamiento espacio-temporal, el llamado «efecto Mozart» en
sujetos que escuchan la sonata en re mayor para dos pianos de este com-
positor. Sin embargo, aún sabemos poco sobre los mecanismos que pueden
explicar estos efectos. La música es un sistema parecido al lenguaje, en el
que sus diversos componentes están distribuidos en regiones distintas del
cerebro, aunque encontramos áreas en las que ambas funciones se solapan,
de ahí la posibilidad de un origen común que ha sido llamado «musilengua-
je». En relación con los hemisferios cerebrales sabemos que el hemisferio
derecho es más competente para los aspectos melódicos, mientras que el
izquierdo lo es para los aspectos rítmicos de la música. Existen también di-
ferencias entre los sujetos normales y los músicos profesionales, así como
entre hombres y mujeres. Respecto a su origen y función en la evolución, es
posible que los tonos musicales y el ritmo se utilizaran, como dijo Charles
Darwin, por nuestros antecesores prehumanos durante el período del corte-
jo. Al parecer, el ser humano nace con una predisposición genética para la
música, el igual que para el lenguaje. Pero, como con todas las facultades
mentales, el entorno musical apropiado es necesario para desarrollar toda la
capacidad musical, capacidad que, como es lógico, difiere de un individuo
a otro.
302 ANALES DE LA REAL

La música tiene un efecto conmovedor en nuestra psique. Sabe-

mos que una determinada música puede calmarnos y otra puede
tener el efecto contrario. Se ha utilizado en el pasado en la terapia
de la epilepsia, en la enfermedad de Parkinson, para disminuir la
presión arterial, en el tratamiento de niños afectados por el trastor-
no de hiperactividad con déficit de atención, en la depresión, en el
tratamiento del estrés y en el insomnio.
El musicólogo y filósofo Julius Portnoy ha encontrado que la
música puede cambiar las tasas metabólicas, aumentar o disminuir
la presión arterial, los niveles de energía y la digestión de manera
positiva o negativa dependiendo del tipo de música. La música pue-
de aumentar la secreción de endorfinas por el cerebro y de esta
manera producir placer así como relajación. Incluso se han hecho
experimentos con plantas que crecieron más rápidamente que lo
normal escuchando música clásica suave. Hay autores que han di-
cho que de todas las artes, la música es la que es capaz de modifi-
car la consciencia de manera más poderosa.
Pero es más: se ha comprobado que la escucha por estudiantes
de la Universidad de Wisconsin durante 10 minutos de la sonata en
re mayor para dos pianos KV 448 tuvo efectos positivos en las prue-
bas de razonamiento espacio-temporal, efecto que duraba unos 10
minutos. A este fenómeno se le llamó el Efecto Mozart y los resul-
tados de este estudio fueron publicados en la revista Nature en 1993.
La cuestión, pues, es: ¿cuáles son los mecanismos que pueden
explicar estos efectos sobre nuestro cerebro?
Sabemos que el sonido incide sobre nuestro oído estimulando
células situadas en el oído interno, células que traducen la energía
mecánica en energía eléctrica, es decir, potenciales de acción, el
único lenguaje que el cerebro entiende. Estos potenciales son todos
iguales, provengan de la piel, de la retina del ojo o de las papilas
gustativas de la lengua. Pero en el caso de los sonidos, los poten-
ciales eléctricos, a través de vías específicas, llegan a la corteza ce-
rebral auditiva primaria localizada en el lóbulo temporal. El cerebro
clasifica los sonidos en bandas de frecuencia, en intensidades y du-
raciones, así como en graduaciones de frecuencia, intensidad y du-
ración.
Las células de la corteza auditiva primaria no sólo se excitan
entre sí, sino que también utilizan la inhibición para simplificar la
información acústica, aumentar los contrastes y suprimir los ruidos
de fondo. No hay que olvidar que el cerebro está sólo interesado en
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 303

cambios y contrastes. Un sonido igual y constante termina por no

oírse, gracias a dos fenómenos: la adaptación de los receptores y un
proceso inhibitorio llamado habituación. Tampoco le interesa al ce-
rebro la frecuencia exacta de un sonido. Cualquier violinista puede
cambiar su nota ‘la’ media de 440 a 450 herzios y el cerebro se
adapta inmediatamente a ese cambio. Como se ha mostrado, somos
sordos respecto a las frecuencias exactas de los tonos, al cerebro le
interesan las distancias relativas entre las frecuencias más que las
frecuencias absolutas. Esto es válido para todos los sentidos. En la
visión, la luminosidad absoluta no es interesante para el cerebro, sino
sólo los contrastes.
Por otra parte, el cerebro no es ningún órgano pasivo. Envía fibras
hacia las células sensoriales del oído interno controlando su sensibi-
lidad. Y también participa activamente en los diversos escalones que
recorre la información auditiva, modificando y filtrando esa informa-
ción. Esto quiere decir que los tonos que percibimos no existen en la
Naturaleza, sino que son atribuciones que la corteza cerebral asigna
a las señales eléctricas que le llegan desde la periferia, interviniendo
además en cada uno de las estaciones de relevo, desde el oído hasta
el lóbulo temporal. Sin este sistema centrífugo, el efecto llamado de
«cocktail party», o sea la capacidad de escuchar una conversación en
una fiesta, a pesar del ruido de fondo, sería imposible. El cerebro no
se contenta con el análisis de los sonidos, sino que se preocupa más
bien de la interpretación activa de esos sonidos.
La corteza auditiva primaria está rodeada de la llamada corteza
auditiva secundaria, y ésta a su vez de la corteza auditiva terciaria
(Diapositiva 2). Mientras que la corteza auditiva primaria se concen-
tra en las características de tonos aislados, la corteza auditiva secun-
daria es responsable de la relación entre varios tonos. La corteza
auditiva del hemisferio derecho del cerebro se concentra en tonos
simultáneos y analiza las relaciones armónicas entre ellos. La corte-
za auditiva secundaria del hemisferio izquierdo se concentra en la
relación entre secuencias de tonos, por lo que es importante para la
percepción del ritmo.
La melodía no es simplemente una secuencia de tonos, sino que
éstos varían en ella de frecuencia y acento, provocando en el cere-
bro sensaciones únicas. Melodía, ritmo y armonía combinados for-
man la música.
Nuestra capacidad para percibir música es muy temprana. Inclu-
so recién nacidos reaccionan a estímulos musicales, y con un mes,
304 ANALES DE LA REAL

el bebé puede discriminar ya tonos de diferentes frecuencias. Con

seis meses se habla ya de una ‘musicalidad’ desarrollada. Y a los tres
o cuatro años, los niños comienzan a reproducir la música de la
cultura en la que están inmersos. Ahora bien, un entendimiento ple-
no de la armonía se desarrolla como muy temprano a la edad de
doce años.
La música es un medio de comunicación como lo es el lengua-
je. Al igual que en el lenguaje, donde las distintas características
(semántica, nombres de instrumentos, de frutos y de animales, pro-
sodia, identificación de fonemas, etc.) están localizadas en diferen-
tes partes del cerebro, en la música ocurre lo mismo, es decir, que,
por ejemplo, la melodía y la localización de los tonos se localizan
preferentemente en el hemisferio derecho. Por eso, en operaciones
quirúrgicas, donde una parte del lóbulo temporal derecho tuvo que
ser extirpado para evitar ataques epilépticos intratables con medica-
mentos, el paciente tuvo problemas con la percepción de la melodía,
mientras que en operaciones similares con extirpación de las mismas
regiones del lóbulo temporal izquierdo este problema no apareció.
El análisis armónico parece ser también función de las regiones
auditivas del hemisferio derecho. Curiosamente, los músicos profe-
sionales utilizan más en la percepción de las melodías el hemisferio
izquierdo y se ha comprobado que con el entrenamiento en músi-
ca, la dominancia cerebral para la percepción de la melodía se des-
plaza del hemisferio derecho al hemisferio izquierdo.
El hemisferio izquierdo es asimismo más apropiado para la per-
cepción del ritmo. Esto indica que la percepción de la armonía y la
percepción del ritmo utilizan áreas distintas del cerebro. Los músi-
cos saben muy bien que hay personas que tienen una capacidad de
percepción armónica brillante, pero son poco dotados para la per-
cepción del ritmo y viceversa.
El análisis con modernas técnicas de imagen cerebral, como la
tomografía por emisión de positrones o la resonancia magnética
funcional han mostrado que el sustrato neurológico del lenguaje y
de la música se solapan. Se ha podido comprobar, como hemos di-
cho, que el hemisferio derecho atiende a los aspectos melódicos de
la música y el izquierdo a los aspectos rítmicos. Las estructuras del
sistema emocional o límbico que procesan las emociones en el he-
misferio derecho se activan cuando sujetos voluntarios se imaginan
la música. El hemisferio derecho también es más sensible para la
armonía.
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 305

En músicos profesionales con oído absoluto se ha podido cons-

tatar que tienen un plano temporal más grande que en personas
normales. El plano temporal es una región del lóbulo temporal que
es importante para la comprensión del lenguaje. Asimismo, la mitad
anterior del cuerpo calloso, que une ambos hemisferios, también es
mayor en músicos que comenzaron su entrenamiento antes de los
siete años de edad, que en personas normales. Una característica
típica en músicos profesionales es que utilizan menos regiones ce-
rebrales cuando ejecutan movimientos con la mano que las perso-
nas normales (Diapositiva 3)
El canto, que implica tanto la música como el lenguaje, parece
involucrar ambos hemisferios si hay palabras por medio, pero el
canto sin palabras depende más del hemisferio derecho.
Respecto al sexo, parece bien establecido que la lateralización de
funciones en los hemisferios es más acusada en el hombre que en
la mujer. Las diferencias en tareas verbales, matemáticas, sociales y
visuo-espaciales (orientación en el espacio guiada por la visión) en-
tre hombre y mujer se deben en parte a esas diferencias en la late-
ralización de funciones. Personas entrenadas musicalmente muestran
diferencias: mientras que en hombres el hemisferio derecho es do-
minante para analizar secuencias de tonos, en mujeres son ambos
hemisferios los implicados.
Una cuestión importante es la del origen de la música. En el li-
bro de Charles Darwin de 1871 «El origen del hombre y la selección
en relación al sexo», éste decía: «parece probable que los progenito-
res del hombre, sean hombres o mujeres, o ambos sexos, antes de
adquirir el poder de expresar el amor mutuo en lenguaje articula-
do, intentaron hechizarse uno al otro con notas musicales y ritmo».
Darwin se dio cuenta de la ubicuidad de la música en todas las
culturas conocidas, el desarrollo espontáneo de las capacidades
musicales en los niños y la manera en la que provoca fuertes emo-
ciones, antes de concluir: «Todos estos hechos con respecto a la
música y al lenguaje apasionado se hacen inteligibles hasta cierto
punto si asumimos que los tonos musicales y el ritmo se utilizaron
por nuestros antecesores semihumanos durante el período del cor-
tejo».
Tanto la música como el lenguaje están presentes en todas las
sociedades humanas que hoy existen, y los arqueólogos afirman que
ambas estuvieron también presentes en las sociedades prehistóricas.
Ambas poseen una estructura jerárquica que consiste en elementos
306 ANALES DE LA REAL

acústicos, palabras o tonos respectivamente, que se combinan para

formar frases, expresiones o melodías, aunque la naturaleza de esas
unidades es diferente en el lenguaje, que son símbolos, mientras que
en la música no. El lenguaje, sea hablado, escrito o por gestos, se
utiliza como medio de comunicación de ideas o conocimientos; la
música, sin embargo, es un sistema de comunicación no referencial,
y aunque no nos comunique nada sobre el mundo, puede tener y
tiene un impacto profundo sobre nuestras emociones.
Por tanto, o el lenguaje se deriva de la música, o ambos, lenguaje
y música se desarrollaron en paralelo, o existió un precursor de
ambos, una especie de ‘musilenguaje’, como así se le ha llamado.
El músico ruso Vissarion Shebalin (Diapositiva 4), el año 1953,
a la edad de 51 años, sufrió un derrame cerebral en el lóbulo tem-
poral izquierdo que le paralizó la mano derecha, la parte derecha de
la cara y trastornó el lenguaje, pero su labor de compositor conti-
nuó sin problemas, terminando su quinta sinfonía en 1963, poco
antes de su tercer ataque de apoplejía que lo llevó a la tumba. El
neuropsicólogo ruso Alejandro Luria informó sobre este caso en el
Journal of Neurological Science en 1965 diciendo que era una prue-
ba de que la música y el lenguaje eran dos sistemas separados en
el cerebro.
Si realmente la música y el lenguaje están separados, ¿existe tam-
bién la posibilidad que se de el lenguaje sin la música? Efectivamente
esto es así. Se han referido casos de amusia, o sea, incapacidad de
entender y/o producir música, pero con conservación del lenguaje.
Sin embargo, también puede producirse una afectación tanto del
lenguaje como de la música. El compositor francés Maurice Ravel
(Diapositiva 5) que en 1927 empezó a escribir tonterías, y en 1928
tocando su Sonatina en Madrid, saltó desde el primer tiempo al fi-
nal, mostró muchas dificultades en la motricidad y en el lenguaje,
así como se vio impedido para escribir o tocar una sola nota de
música. En este caso, ambos sistemas, la música y el lenguaje, se
vieron afectados. A fin de cuentas, en el canto, lenguaje y música
están unidos.
Los pacientes que sufren de amusia, o sea incapacidad para per-
cibir la música, mientras su capacidad lingüística permanece intac-
ta suelen tener lesiones en los lóbulos temporales derecho o izquier-
do. Sin embargo, los que mantienen su capacidad musical, pero
pierden las lingüísticas, suelen sufrir lesiones sólo en el lóbulo tem-
poral derecho.
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 307

Se sabe que en el lenguaje, la sintaxis, la semántica, el análisis

de los fonemas o la prosodia se localizan en lugares distintos del
cerebro. Igualmente, en la música la melodía, el timbre o el ritmo
también ocupan lugares distintos pudiendo sufrir un paciente con
lesión cerebral la pérdida de uno de estos componentes, conservan-
do los demás.
Un caso especial que muestra la separación de música y lengua-
je en el cerebro desde épocas muy tempranas de la vida es el de los
llamados ‘músicos sabios’, niños que son muy deficientes en sus
capacidades lingüísticas, pero que tienen una musicalidad normal, o
incluso excelente, como ocurre, por ejemplo, en el síndrome de
Williams, al que me referí en mi comunicación en este mismo lu-
gar hace dos años. Estos músicos sabios poseen capacidades con las
que cualquier persona puede soñar: un oído absoluto, una percep-
ción finísima, una capacidad enorme de representación acústica, y
una memoria musical excepcional. Suelen tener estos músicos sabios
lesiones en el hemisferio izquierdo, por lo que se supone que se
desinhiben funciones del hemisferio derecho.
¿Cuándo se desarrolla la capacidad musical en los niños? Pues
bien, existe una gran cantidad de trabajos experimentales que indi-
can que antes de alcanzar la edad de un año, los niños ya poseen
todas las capacidades de percepción musical que tienen los adultos
normales, es decir, que no son músicos profesionales. Esto parece
indicar que la música es un campo en el que el niño posee ya una
competencia innata para ella, similar a la del lenguaje.
¿Cuál sería, pues, el valor de supervivencia de la música para
haber desarrollado una capacidad innata a lo largo de la evolución?
Evidentemente, aquí nos basamos en la especulación y algunos au-
tores han propuesto que la música incrementa los lazos sociales fo-
mentando las respuestas emocionales conjuntas cuando se danza o
canta, aparte de poder relajar tensiones en los individuos. Algunos
autores argumentan que es posible que la música se remonte al
Homo erectus, es decir, a una época entre 1,8 millones y 300.000
años antes de nuestra era.
Esta opinión parece exagerada. Sabemos que nuestra especie, el
Homo sapiens, hizo su aparición en la Tierra hace unos 200.000
años, pero que la explosión cultural que, probablemente llevó al len-
guaje, a la aparición del arte y la religión, tuvo lugar hace unos
50.000 años. Y la hipótesis que hoy se maneja para explicar este
retardo de 150.000 años en la aparición de esa explosión cultural es
308 ANALES DE LA REAL

que fue motivada por una mutación. Las estrechas conexiones de la

música con el lenguaje nos hacen pensar que muy probablemente su
aparición en el ser humano es más reciente y dentro del período de
existencia de nuestra propia especie. A favor de esta opinión estaría
el hecho de que los registros arqueológicos indican que los instru-
mentos musicales hacen su aparición con el Homo sapiens (Diapo-
sitiva 6).
Pero hay opiniones, como las del lingüista Steven Pinker, que se
inclinan por pensar que la música es una «auditory cheesecake», o sea,
una delicia auditiva, algo marginal en la evolución, que, en el mejor de
los casos es adaptativa al promover una solidaridad del grupo.
Tanto el lenguaje como la música tienen una estrecha relación
con el movimiento, por lo que se considera que la música establece
relaciones entre distintas funciones cerebrales, relaciones que tam-
bién son consideradas características de nuestra especie. La música
facilitaría este tipo de relaciones entre funciones distintas, tales como
las emociones, la prosodia de nuestro lenguaje, la relación entre
madre e hijo en ese proto-lenguaje casi musical que se emplea para
establecer contacto entre una y otro, así como en la motricidad aso-
ciada a la periodicidad de los movimientos.
Con respecto a la posibilidad por muchos autores aceptada de la
predisposición genética para la música, habría que suponer también
la heredabilidad de esta facultad. Y, en efecto, se ha calculado que
aproximadamente la mitad de los grandes compositores han tenido
músicos profesionales en sus familias o descendían de familias con
una larga tradición musical, como es el caso de la familia de Johann
Sebastian Bach, que en siete generaciones se han contado hasta 64
profesionales de la música.
No quisiera terminar sin mencionar uno de nuestros misterios más
grandes: la inspiración. ¿Qué han dicho los compositores famosos
sobre esa misteriosa inspiración que les llevaba a plasmar en el papel
su música? Pues en términos generales, que la música fluía de sus
cabezas sin ningún problema. Richard Wagner lo comparaba como el
fluir de la leche en una vaca, Saint-Saëns con un árbol de manzanas
produciendo sus frutos y Mozart, tan soez como siempre, con una
cerda orinando. Precisamente Mozart hablaba de que sus ideas musi-
cales se le presentaban cuando estaba solo, cuando iba de una ciudad
a otra en su carruaje o cuando no podía dormir por las noches. Su
barbero se quejaba que tenía que andar siempre detrás de él para afei-
tarle porque se levantaba de pronto del cembalo para ir al escritorio
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 309

a escribir la música. Tanto él como Robert Schumann oían la músi-

ca, al parecer, completa en su cabeza antes de pasarla al papel.
A veces, la inspiración era sentida como una experiencia religio-
sa. Un criado encontró un día a Händel llorando a lágrima viva
cuando en un maratón de 24 días escribió su «Mesías». Y expresa-
ba esta experiencia diciendo: «Veía el cielo abierto ante mí y al pro-
pio Dios Padre». O Johannes Brahms que lo expresaba así: «Me sen-
tía en consonancia con la eternidad, no hay nada más apasionante».
Muchos compositores sufrían de lo que hoy podíamos llamar
períodos mánicos o mánico-depresivos. Curiosamente, este tipo de
enfermos muestran a veces altos valores de creatividad. Se supone
que aproximadamente un tercio de todos los escritores y artistas, así
como la mitad de los poetas, tuvieron síntomas mánico-depresivos.
Los psicólogos sospechan que a este grupo pertenecen compositores
como Berlioz, Bruckner, Gesualdo, Glinka, Händel, di Lasso, Mahler,
Mussorgsky, Rachmaninoff, Rossini, Schumann, Tchaikowsky, etc.
Todos estos hechos no hacen más que corroborar la opinión de
que nuestro cerebro emocional es mucho más importante no sólo
para nuestra propia supervivencia sino también para estas funciones
inconscientes de la creatividad,. Ahora sabemos lo que deberíamos
haber intuido hace tiempo simplemente observando la evolución del
cerebro: que las emociones son la base incluso de nuestro pensa-
miento racional.
Volviendo al comienzo de mi comunicación quisiera decir que la
música despierta en los seres humanos, sobre todo en aquellos que la
aman, efectos conmovedores y placeres inefables. Y esto es así, y será
así por mucho que progresemos en nuestros todavía precarios cono-
cimientos sobre su organización cerebral. Estas consideraciones han
sido precisamente el motivo de organizar un acto como el de hoy.
Muchas gracias

BIBLIOGRAFÍA

JOURDAN, R.: Music, the Brain and Ecstasy. Avon Books. New York, 1997
SACKS, O.: Musicophilia. Tales of Music and the Brain. Alfred A. Knopf. New
York, 2007.
SHAW, G. L..: Keeping Mozart in Mind. Academic Press. San Diego, Ca., 2000.
STORE, A.: Music and the Mind. Ballantine Books. New York, 1992.
WALLIN, N. L., MERKER, B., and BROWN, S. (Eds..): The Origins of Music.
Bradford Book. MIT Press. Cambridge, Mass., 2001.
 XI SESIÓN CIENTÍFICA

DÍA 21 DE ABRIL DE 2009

PRESIDIDA POR EL EXCMO. SR.

D. MANUEL DÍAZ-RUBIO GARCÍA

NUEVAS AYUDAS DE LA MEDICINA NUCLEAR

A LA CIRUGÍA
NEW HELP FROM CELULAR MEDICINE
TO SURGERY

Por el Excmo. Sr. D. JOSÉ LUIS CARRERAS DELGADO

Académico de Número

AVANCES DE LA CIRUGÍA DEL CÁNCER DE MAMA

CON LA COLABORACIÓN DE LA MEDICINA
NUCLEAR
ADVANCES OF THE SURGERY OF THE BREAST
CANCER WITH HELP OF THE NUCLEAR MEDICINE

Por el Ilmo. Sr. D. ANTONIO SIERRA GARCÍA

Académico Correspondiente
 NUEVAS AYUDAS DE LA MEDICINA NUCLEAR
A LA CIRUGÍA
NEW HELP FROM CELULAR MEDICINE
TO SURGERY

Por el Excmo. Sr. D. JOSÉ LUIS CARRERAS DELGADO

Académico de Número

Resumen

En la actualidad se están introduciendo nuevas técnicas de Medicina

Nuclear encaminadas a ayudar al cirujano en el quirófano, para conseguir
una mejor localización del objetivo o una menor duración del proceso qui-
rúrgico. La biopsia selectiva radioguiada del ganglio centinela, incluida en las
guías de práctica clínica de la cirugía de tumores como el cáncer de mama
y el melanoma maligno es el paradigma de estas nuevas técnicas. Otras téc-
nicas son la detección intraoperatoria mediante sondas o gammacámaras por-
tátiles de lesiones tumorales como adenomas de paratiroides, metástasis de
tumores neuroendocrinos y otros tumores.

Abstract

New Nuclear Medicine techniques to help the surgeon in the operation

room are now being introduced. They aim to get a better location of the
objective or a shorter duration of the surgical process. The selective radiogu-
ided biopsy of the sentinel node included in the clinical practise guidelines
for the surgery of tumours as breast cancer and malignant melanoma is the
paradigm of this new techniques. Other techniques are intraoperatory detec-
tion with probes or portable gammacameras of tumour lesions as parathy-
roid adenomas, metastatic neuroendocrine tumours and other tumours.

Las imágenes médicas tienen una utilidad en Medicina que va

más allá del mero diagnóstico. Pueden ayudar a planificar más exac-
tamente el tratamiento, a definir el tipo de tratamiento más adecuado
314 ANALES DE LA REAL

e incluso a predecir y valorar la respuesta al mismo. La cirugía, la

oncología radioterápica, la traumatología y otras disciplinas son
beneficiarias de este tipo de imágenes.
Dos son las especialidades cuya actividad fundamental es el
diagnóstico por imagen: Radiodiagnóstico y Medicina Nuclear. La
Medicina Nuclear, mediante la administración de moléculas marca-
das con isótopos radiactivos, permite obtener, con diversos disposi-
tivos, imágenes y otros registros de interés en el tratamiento de los
pacientes.
El concepto de Cirugía guiada por la imagen va ganando terre-
no. La Medicina Nuclear participa en este nuevo concepto, tanto con
los equipos habituales de los Servicios y Unidades de Medicina Nu-
clear (gammacámaras, SPECT y SPECT-TAC, PET y PET-TAC) como
con nuevos dispositivos portátiles que se pueden llevar al quirófano
(sondas detectoras, minigammacámaras portátiles).
La biopsia selectiva radioguiada del ganglio centinela es la técni-
ca más conocida y extendida de este grupo, aunque no la única. La
cirugía radioguiada de los adenomas de paratiroides o de lesiones
tumorales captantes de análogos de somatostatina o de trazadores de
tomografía por emisión de positrones (PET) son otras técnicas.

BIOPSIA SELECTIVA RADIOGUIADA DEL GANGLIO CENTINELA

(BSRGC)

Hace más de 30 años, en 1977, Cabañas (1) fue quien introdujo

el concepto de ganglio centinela al hacer linfografías en pacientes
con cáncer de pene. Pero hasta 15 años después, en 1992, no se des-
cribió el concepto moderno de ganglio centinela y la técnica de su
detección intraoperatoria. Fue Morton (2) quien lo hizo a propósito
del estudio de pacientes portadores de melanoma maligno.
Se considera que el «ganglio centinela» es el primer ganglio al
que drena la linfa desde un tumor, y por tanto el primero al que
llegaría el tumor en su potencial diseminación linfática, suponiendo
que esta diseminación se produjese según un patrón perfectamente
reglado y ordenado. La teoría en la que se basa esta técnica, con-
siste en suponer que si fuésemos capaces de conocer cuál es el gan-
glio centinela y de extirparlo y analizarlo, la ausencia de afectación
del mismo por el tumor podría suponer la falta de necesidad de
extirpar el resto de los ganglios regionales. Por tanto en caso de ser
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 315

negativa la afectación del ganglio centinela se podría reducir de un

modo muy significativo la morbilidad de innecesarias linfadenecto-
mías más amplias. Esta teoría se ha demostrado completamente cier-
ta en melanoma y cáncer de mama, habiendo sido introducida la
BSRGC en la clasificación en estadios de estos dos tumores de la
American Joint Committee on Cancer (AJCC) (3). Además de mejo-
rar la estadificación tiene un gran valor pronóstico en el melanoma
(4). Hoy la técnica está validada en melanoma y cáncer de mama (5),
apareciendo como obligada en todas las guías de práctica clínica. En
metaanálisis de la literatura se ha comprobado que las tasas de su-
pervivencia total y libre de enfermedad son similares en los grupos
de pacientes con cáncer de mama sometidas a BSRGC que en las so-
metidas a linfadenectomía axilar completa sistemática. Se está intro-
duciendo en otros tumores como cáncer de vulva y pene o tumores
de cabeza y cuello.
La técnica se ha popularizado en los últimos 10 años con la
sustitución de los colorantes por coloides radiomarcados que son
inyectados en el tumor o alrededor del mismo. Posteriormente la
migración linfática del radiotrazador es seguida en una gammacáma-
ra (linfoescintigrafía) y se marca en la piel la localización del gan-
glio centinela. En la última fase el médico nuclear ayuda al ciruja-
no a localizar el ganglio centinela en el quirófano mediante una
sonda detectora de radiación. El ganglio centinela es sometido a un
exhaustivo análisis histopatológico en busca de micrometástasis.
Una innovación muy reciente es la obtención, además de la lin-
foescintigrafías planares, de imágenes tomográficas mediante SPECT
(tomografía por emisión de fotón sencillo) y SPECT-TAC (6, 7). Es-
tas técnicas permiten detectar un mayor número de ganglios centi-
nelas y apuntar una localización anatómica mas exacta del ganglio
centinela y orientan mejor al cirujano para el acto quirúrgico. Son
especialmente útiles en casos de linfoescintigrafía en la que no se vi-
sualice el ganglio centinela (8) o sea difícil de interpretar por dre-
naje inusual (9).
Otra importante innovación es la aplicación de minigammacá-
maras portátiles que se pueden llevar a los quirófanos (10). Permite
extender la técnica a tumores profundos en los que la inyección peri-
tumoral del trazador no se puede hacer a través de la piel sino en el
propio acto quirúrgico. La imagen intraoperatoria, aunque de menor
calidad que la preoperatoria, se puede comparar con esta y orienta al
cirujano. También permite obtener imágenes de la pieza extirpada y
316 ANALES DE LA REAL

comprobar si la extracción del ganglio centinela ha sido completa.

Estas minigammacámaras portátiles mejoran la detección intraopera-
toria en los tumores ya validados y permiten ampliar la indicación a
otros tumores como cáncer de colon, estómago, próstata, etc.
La participación de especialistas en Medicina Nuclear en todas
estas técnicas no sólo es exigible legalmente, sino también altamen-
te conveniente (11).

ROLL (RADIOGUIDED OCCULT LESION LOCALIZATION)

Debida a la aplicación masiva del cribado mamográfico, se des-

cubren precozmente un elevado número de lesiones mamarias de
pequeño tamaño y no palpables. Para la localización de estas lesio-
nes en el acto quirúrgico el método mas utilizado es la colocación
mediante guía ecográfica o mamográfica de arpones o agujas metá-
licas en la lesión. A partir del éxito de la técnica de la BSGC se ha
planteado la posibilidad de combinarla con la localización quirúrgi-
ca de las lesiones no palpables tras la inyección en el seno de las
mismas de radiotrazadores (12, 13). Esta combinación resulta espe-
cialmene útil en casos de lesiones mamarias múltiples (14).

LOCALIZACIÓN INTRAOPERATORIA DE ADENOMAS DE PARATI-

ROIDES

La gammagrafía secuencial con 99mTc-MIBI está indicada en la

detección y localización de adenomas de paratiroides y otras enfer-
medades causantes de hiperparatiroidismo (15). La imagen planar se
puede completar con SPECT y SPECT-TAC que mejoran el rendi-
miento. Estas imágenes pueden orientar al cirujano y además el uso
intraoperatorio de sondas o de minigammacámaras portátiles (15)
facilitan al cirujano la localización exacta de la lesión permitiendo
reducir el tamaño de la incisión y acortar la duración de la cirugía.

BIBLIOGRAFÍA

1. CABAÑAS, R.M.: «An approach for the treatment of penile carcinoma».

Cancer 1977, 39: 456-466.
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 317

2. MORTON , D.L.; W EN , D.R.; W ONG , J.H.; E CONOMOU , J.S.; C AGLE , L.A.;

STORM , F.K., et al.: «Technical details of intraoperative lymphatic
mapping for early stage melanoma». Arch Surg 1992; 127: 392-399.
3. BALCH, C.M.; BUZAID, A.C.; SOONG, S.J.; ATKINS, M.B.; CASCINELLI, M.; COIT,
D.G., et al.: «Final version of the American Joint Committee on Cancer
staging system for cutaneous melanoma». J Clin Oncol 2001; 19: 3635-
3648.
4. GERSHENWALD, J.E.; THOMPSON, W.; MANSFIELD, P.F.; LEE, J.E.; COLOME,
M.I.; T SENG , C.H, et al.: «Multi-institutional melanoma lymphatic
experience: the prognostic value of sentinel lymph node status in 612
stage I or II melanoma patients». J Clin Oncol 1999; 17: 976-983.
5. VIDAL -S ICART , S.; R IOJA M ARTÍN, M.A.: «Detección gammagráfica e
intraoperatoria del ganglio centinela en el cáncer de mama». Rev Esp
Med Nucl 2009; 28: 41-43.
6. VALDÉS-OLMOS, R.A.; VIDAL-SICART, S.; NIEWEG, O.E.: «SPECT-CT and real-
time intraoperative imaging: new tools for sentinel node localization and
radioguided surgery?». Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009; 36: 1-5.
7. MUCIENTES, J.; FARGE, L.; CARDONA, J.; MORENO, A.; DELGADO-BOLTON, R.;
IZARDUY, L.; RODRÍGUEZ C.; LAPEÑA, L.; GONZÁLEZ, A.; ROMÁN, J.M.; CARRE-
RAS, J.L.: «SPECT-TAC: una nueva herramienta para la localización del
ganglio centinela en pacientes con cáncer de mama». Rev Esp Med Nucl
2008; 27: 183-190
8. LENNAN, H.; LIEVSHITZ, G.; ZAK, O.; METSER, U.; SCHNEEBAUM, S.; EVEN-
SAPIR , E.: «Improved sentinel node identification by SPECT/CT in
overweight patients with breast cancer». J Nucl Med 2007; 48: 201-206.
9. VAN DER PLOEG, I.M.; VALDÉS-OLMOS, R.A.; NIEWEG, O.E.; RUTGERS, E.J.;
KROON, B.B.; HOEFNAGEL, C.A.: «The additional value of SPECT/CT in
lymphatic mapping in breast cancer and melanoma». J Nucl Med 2007;
48: 1756-1760.
10. PAREDES, P.; VIDAL-SICART, S.; ZANÓN, G.; ROÉ, N.; RUBI, S.; LAFUENTE, S.
et al.: «Radioguided occult lesion localization in breast cancer using an
intraoperative portable gamma camera: first results». Eur J Nucl Med Mol
Imaging 2008; 35: 230-235.
11. CARRERAS, J.L.: «Mesa Institucional “Ganglio Centinela. Medicina Nuclear
o cirugía”. Conclusiones». Rev Esp Med Nucl 2009; 28: 37-38.
12. BARROS , A.; C ARDOSO , M.A.; S HENG , P.Y.; C OSTA , P.A.; P ELIZON , C.:
«Radioguided localisation of non-palpable breast lesions and
simultaneous sentinel lynph node mapping». Eur J Nucl Med 2002; 29:
1561-1565.
13. VAN RIJK, M.C.; TANIS, P.J.; NIEWEG, O.E.; LOO, C.E.; VALDÉS-OLMOS, R.A.;
OLENBURG, H.S.A., et al.: «Sentinel node biopsy and concomitant probe-
guided tumor escisión of nonpalpable breast cancer». Ann Surg Oncol
2006; 14: 627-632.
14. PAREDES, P.; VIDAL-SICART, S.; SANTAMARÍA, G.; ZANÓN, G.; PONS, F.: «Apli-
cación de la técnica ROLL en caso de un cáncer de mama multifocal
bilateral». Rev Esp Med Nucl 2008; 27: 436-439.
15. DELGADO-BOLTON, R.C.; LAPEÑA-GUTIÉRREZ, L.; ASENSIO DEL BARRIO, C.; CA-
BRERA-MARTÍN, M.N.; DE JUAN-RUBIO, R.; CARRERAS-DELGADO, J.L..: «Utility
318 ANALES DE LA REAL

of Preoperative Tc99m Sestamibi Parathyroid Scintigraphy in the Diag-

nosis of Hyperparathyroidism: Sistematic Review and Prospective Study».
Eur J Nucl Med 2002; 29: S338.
16. FERRER-REBOLLEDA, J.; SOPENA NOVALES, P.; ESTREMS NAVAS, P.; GUALLART
DOMENECH, F.; REYES OJEDA, M.D.; CABALLERO CALABUIG, E. et al.: «Apor-
tación de una minigammacámara portátil en el tratamiento quirúrgico
del hiperparatiroidismo primario». Rev Esp Med Nucl 2008; 27: 124-127.

INTERVENCIONES

Prof. Seoane Prado

Parece crecientemente claro entre las ciencias que las cosas más
interesantes suceden en las fronteras y la magnífica, precisa y precio-
sa conferencia con que nos ha deleitado hoy el Prof. Carreras es una
muestra de este fenómeno. Nos ha demostrado, como ha hecho siem-
pre en otras intervenciones en esta sala, con que soltura está exploran-
do el terreno fronterizo entre la Física, la Química (no otra cosa son
las moléculas), y la Medicina para producir avances que ninguna de
estas ramas de las ciencias podrían por sí mismas haber logrado.
La intervención de hoy más que preguntas suscita admiración por
su trabajo en ese mundo, siempre difícil, de ciencias que en parte
funden y en parte colisionan. Él está sabiendo realizar una contri-
bución muy importante a los avances del diagnóstico en medicina
nuclear y, vemos hoy también, incluso en el acuciante tiempo real
de la misma cirugía.
En este diagnóstico se emplean, sobre todo, derivados de tecne-
cio. ¿Qué tiempos de semidesaparición se están manejando y qué
dosis de radiación recibe el paciente durante estos procesos, tenien-
do en cuenta el periodo más o menos largo que requiere el diagnós-
tico previo y la propia intervención en cirugía?
La segunda pregunta se aparta de la ciencia y se refiere a la auto-
ría de esas bellísimas fotografías, que supongo suyas, presentadas en la
división de los capítulos en la proyección. Esa naturaleza que él tanto
ama y que siempre ha sabido transmitir tan bien, merecen algún cré-
dito de autoría, además de la mera presentación de las mismas.
Prof. Carreras, mi felicitación una vez más y muchas gracias por
su conferencia.
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 319

Prof. Rodríguez Rodríguez

Quiero unirme a la felicitación y sólo hacer un comentario; noso-

tros recibimos afortunadamente menos linfedemas porque ya no se
hace la linfadectomía total, sino que se utiliza la técnica del ganglio
centinela porque está validada y produce la misma casuística de metás-
tasis o menor que si se quitan todos los ganglios en el cáncer de mama.
Uno de los problemas que nos han surgido últimamente es que
no en todos los servicios tienen las instalaciones tan magníficas que
nos han presentado en el Hospital Clínico de San Carlos; uno de los
problemas es cuando hay que operar un cáncer de mama, cuando
se quitan los ganglios no existe conciencia del ganglio centinela hasta
un tiempo determinado porque se lo tienen que hacer en un servi-
cio lejano que disponen de un PET-TAC y tienen que volver a la
paciente a su lugar para hacer la extirpación, etc…
Tenemos experiencia de algún vaciamiento para hacer el drena-
je linfático manual cuando se hace un vaciamiento por cáncer de
base de lengua, donde se hace una extirpación total y no se utiliza
mucho el ganglio centinela.

Prof. Eduardo Díaz-Rubio García

En primer lugar mi felicitación por la magnífica exposición del

Prof. Carreras y agradecerle su colaboración en el día a día en el
Hospital Clínico San Carlos desde hace muchos años, en el que los
clínicos y los cirujanos podemos dar fe que la Medicina Nuclear nos
ha ayudado muchísimo a tomar decisiones, y lo que es más impor-
tante, que este diagnóstico significa de beneficio para los pacientes;
ahorrar una linfedectomía a una paciente con cáncer de mama o en
un melanoma indudablemente tiene un beneficio clínico impresio-
nante en términos de calidad de vida.
Quiero comentar fundamentalmente o preguntarle en el mismo
sentido que se ha comentado aquí anteriormente. Me sorprende que
todavía sigamos viendo pacientes que vienen de otros centros en don-
de no se ha hecho este ganglio centinela y eso me llama mucho la
atención. ¿A qué lo atribuye, a que faltan especialistas en Medicina
Nuclear, a que haya especialistas en Medicina Nuclear que no ten-
gan los conocimientos o las bases suficientes?, ¿esto es debido a que
en muchos sitos no existen recursos tecnológicos, o simplemente es
320 ANALES DE LA REAL

una falta de comunicación (en este caso sería mucho más grave) de
una medicina multidisciplinaria que es absolutamente crítica en el
momento actual?
Muchas gracias y enhorabuena.

Prof. García-Sancho Martín

Quiero unirme a las felicitaciones de los colegas que me han

precedido en el uso de la palabra y felicitar al Prof. Carreras por-
que me parece que es una muy bonita comunicación y de una enor-
me actualidad y de una gran ayuda para el cirujano.
Me parece extraordinario el hecho de que con estas técnicas del
ganglio centinela en la mama y en el melanoma permite hacer ciru-
gía a la medida del tamaño, es decir, no pasarse haciendo una lin-
fadectomía excesiva en un cáncer de mama o en un melanoma como
se ha venido utilizando hasta no hace demasiado tiempo, hasta que
se han puesto en marcha estos procedimientos y esto me parece un
avance extraordinario.
Me parece también un avance digno de tener en cuenta la loca-
lización de los adenomas paratiroideos, que en algunas ocasiones
algún disgusto que otro nos han dado a los cirujanos. Hablo de
épocas pasadas donde no era tan fácil localizar el adenoma, donde
no era tan sencillo en el campo quirúrgico el hecho de identificar
las paratiroides, etc…, y en consecuencia se recurría, hace treinta
años, a técnicas colorimétricas inyectando azul de metileno para que
se tiñeran las paratiroides de azul, que no siempre se teñían y no
siempre se encontraban, etc…
Este hecho de poder localizar con precisión el lugar donde está
el adenoma no sólo facilita el acto quirúrgico, sino también permi-
te hacer incisiones mucho más cortas, incluso en algunos servicios
se hace cirugía mayor ambulatoria, se extirpa el adenoma y el pa-
ciente se va a su casa. Personalmente, esto me parece un poco ex-
cesivo en el caso del adenoma de paratiroides por los posibles pro-
blemas metabólicos que pueda tener el postoperatorio inmediato; en
cualquier caso, esto se viene haciendo.
Ya me gustará que dentro de un cierto tiempo nos hable de
los resultados que tiene en el cáncer colorrectal, en el cáncer de
estómago, etc..., porque quizás aquí no sea tan sencillo como en el
adenoma de paratiroides, en la mama o en el melanoma.
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 321

¿Tiene falsos positivos y falsos negativos el procedimiento gene-

ral en las distintas exploraciones que se hacen?
Muchas gracias y le reitero mi felicitación.

Prof. Serrano Ríos

Creo que la conferencia ha sido espectacular por el rigor, por la

ilustración y sobre todo por el criterio y la experiencia. Una de las
reflexiones iniciales como aprendiz de esta nueva Medicina es que
cambiará la historia natural de muchas enfermedades; mientras más
refinemos el diagnóstico, si no precoz, al menos los primeros esta-
díos, seguramente habrá un cambio en las estrategias diagnósticas
y terapéuticas del melanoma, carcinoma de mama, etc…
Me parece que esto habría que extenderlo a la enseñanza de la
Medicina Interna general, en la cual existe realmente una ignoran-
cia considerable de estas técnicas. El segundo punto que merece la
pena comentar son cuales son los factores que determinan la sensi-
bilidad en función de la técnica, ¿cuál es la sensibilidad diferencial?.
Esto tiene mucho que ver con la incidencia de falsos positivos o
negativos. He visto que no es igual en los diferentes tumores y hay
un mayor impacto en el diagnóstico del ganglio centinela y hay te-
rritorios en los que no haya tanta experiencia, pero no se si la dis-
tribución territorial de determinadas lesiones, por ejemplo el mela-
noma en extremidades inferiores subungueales que tiene otras vías
de drenaje, ¿hasta qué punto puede ser determinante? En este sen-
tido creo que la información clínica es muy importante.
Un comentario sobre la patología paratiroidea que ha sido muy
pertinente. Yo no se si la combinación con ultrasonografía intrao-
peratoria probablemente añadiría más a la cámara portátil, porque
el problema está en que cuando hay un tiroides intratorácico, incluso
prolongaciones mínimas, el solapamiento de ambas lesiones va a ser
a veces muy difícil.
Felicidades y muchas gracias. Uno se pude sentir orgulloso de
asistir a estas sesiones.
AVANCES DE LA CIRUGÍA DEL CÁNCER DE MAMA
CON LA COLABORACIÓN DE LA MEDICINA
NUCLEAR
ADVANCES OF THE SURGERY OF THE BREAST
CANCER WITH HELP OF THE NUCLEAR MEDICINE

Por el Ilmo. Sr. D. ANTONIO SIERRA GARCÍA

Académico Correspondiente

con la colaboración del Dr. D. A. GÓMEZ EMBUENA

Resumen

La incorporación de la Medicina Nuclear a la práctica quirúrgica actual

en el tratamiento del Cáncer de Mama, mediante la aplicación de isótopos
radioactivos, ha supuesto un gran logro no solamente en los resultados qui-
rúrgicos curativos y predictivos, sino también en la realización de técnicas
quirúrgicas más eficaces y cada vez menos agresivas. La investigación siste-
mática del marcaje y extirpación del Ganglio Centinela, está evitando en los
cánceres tempranos la linfadenectomía axilar. La aplicación de las técnicas
del ROLL y SNOLL están siendo determinantes en la extirpación con már-
genes fiables de las lesiones cancerosas no palpables, con mayor seguridad
que con las guías con arpones, que antes utilizábamos.

Abstract

The incorporation of the nuclear medicine to the surgical current practice

In the treatment of the cancer of breast, by means of the application of ra-
dioactive isotopes, have supposed a great achievement not only in the surgi-
cal and predicted results but also in the surgical skills more effective and less
aggressive. The systematic research of the marking and extirpation of Senti-
nel Lymph Node is avoiding in the early cancer the linfadenectomy axilar.
The application of the ROLL and SNOLL skills is being determinant in the
extirpation with trustworthy margins of the non-palpable lesions cancer, with
big safety instead harpoons that we used before.
324 ANALES DE LA REAL

INTRODUCCIÓN

El Cáncer de Mama continúa siendo el cáncer más frecuente en

la mujer. Una de cada once lo padecerá a lo largo de su vida. Sin
embargo, de las cirugías agresivas de antaño, como la mastectomía
radical de Halsted extirpando la mama en su totalidad, la axila y
ambos pectorales, con la deformidad que esto ocasiona, hemos pa-
sado a las mastectomías radicales modificadas, con respeto de am-
bos pectorales e incisiones horizontales menos visibles, que empeza-
ron a realizarse a partir de los años cincuenta. En los años setenta
empezamos a introducir la práctica del tratamiento conservador,
consistente en la tumorectomía amplia, la linfadenectomía axilar y
la radioterapia complementaria. Sin embargo, en la década de los
ochenta, la concienciación de la mujer en el sentido del imprescin-
dible diagnóstico precoz para salvar así su vida y su seno, empezó
a dar su fruto y las campañas de screnning fuero en creciente as-
censo. Fruto de todo ello, es la aparición en el terreno del Cáncer
de Mama de las lesiones no palpables (LNP) sospechosas de malig-
nidad y que habría que extirpar ampliamente y con márgenes, pero
sin alterar estéticamente la mama. Para poder llegar a su localiza-
ción, se requería previamente colocar por parte del radiólogo una
guía o arpón que llevará al cirujano a su ubicación, para que una
vez localizada pudiera extirparla en su totalidad y con márgenes
adecuados. Cirugía esta, difícil y de gran responsabilidad, máxime si
tenemos en cuenta que se realiza por incisiones mínimas y en donde
los errores o percances, sobre todo si se realiza por cirujanos poco
expertos en estas prácticas, pueden conllevar problemas, como son
las lesiones incompletamente resecadas, márgenes insuficientes, ro-
turas del arpón y un largo etcétera.
La incorporación de la Medicina Nuclear en el terreno de la ci-
rugía del Cáncer de Mama, nos va a solucionar muchos problemas,
ya que por una parte va a evitar en cánceres iniciales la linfadenec-
tomía axilar, que sin duda alguna, constituye el aspecto más trau-
mático y con más morbilidad en la cirugía actual del Cáncer de
Mama. Esto podremos lograrlo mediante la biopsia selectiva del
ganglio centinela (BSGC), que en estas lesiones iniciales, va a ser
negativo en una gran mayoría de los casos, evitándose así la resec-
ción axilar y obteniendo una recuperación más rápida ante estas
cirugías menos traumáticas. Pero desde otro aspecto, la inyección de
radiofármaco (RF), en las LNP, va a hacer que no se necesaria la
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 325

práctica de la colocación del arpón, ya que mediante la sonda de-

tectora localizaremos y extirparemos la totalidad de la lesión y de
una forma más segura, no sólo respecto a la exéresis de la totalidad
de la misma sino también a la bondad de los márgenes de seguri-
dad imprescindibles (ROLL). Además podremos en una misma sesión
hacer la exéresis del ganglio centinela y el ROLL, que es la técnica
conocida con las siglas de SNOLL.

BIOPSIA SELECTIVA DEL GANGLIO CENTINELA (BSGC)

Si tenemos en cuenta que el estadiaje en el Cáncer de Mama se

basa en parámetros fundamentales como es el tamaño tumoral, la es-
tirpe histológica y la afectación de ganglios axilares, la biopsia selec-
tiva del ganglio centinela, nos va a permitir conocer el estado axilar y
actuar en consecuencia (fig. 1). Se denomina pues ganglio centinela ,
el primer ganglio que recibe el drenaje linfático de la región donde está
situado el tumor canceroso (fig. 2 y 3). Desde
el punto de vista de la Medicina Nuclear, es el ganglio centinela el que

FIGURA 1. Esquema de los Ganglios Centinela.

326 ANALES DE LA REAL

FIGURA 2. Ganglios Centinelas Primarios y Secundarios.

en el acto quirúrgico presenta una actividad radioactiva cuantificable

y representativa medido a través de la gamma-cámara y detectado
mediante la sonda gamma-detectora y que se encuentra ubicado en el
área preseleccionada en la Unidad de Medicina Nuclear, mediante el
marcaje externo en la piel. Así pues, el tumor maligno drenaría inicial-
mente en el ganglio centinela principal, aunque posteriormente pueda
hacerlo en ganglios centinelas secundarios y terciarios, que tendrían
menos actividad registrable por la sonda. Hasta un máximo de cinco
ganglios centinelas pueden registrarse. Podemos afirmar pues, que la
biopsia selectiva del ganglio centinela predice la presencia o ausencia
de afectación axilar. Así pues, teniendo en cuenta que hoy día la ma-
yoría de los tumores se detectan en estadíos iniciales y subclínicos y
muchos de ellos se trata de neoplasias « in situ», la detección del gan-
glio centinela en la mayoría de los casos sería negativo, lo cual permi-
tiría obviar la linfadenectomía axilar, evitando la morbilidad y compli-
caciones que ésta conlleva y lo que ello influye en la vida de la mujer,
a lo cual añadimos los menores gastos y costes dentro de la economía
hospitalaria.
Cabañas, en 1977, establece el concepto de ganglio centinela en
la extensión del cáncer de pene. En 1995 Krag lo detecta utilizando
la sonda en pacientes con melanoma y en 1997 Turner utiliza el
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 327

FIGURA 3. Tipos de inyección del radiofármaco.

FIGURA 3a. Inyección subdérmica.

328 ANALES DE LA REAL

colorante para la tinción de este ganglio. Sin embargo, es en el 2003

Veronesi, con un estudio europeo multicéntrico, el que estandariza
la técnica y expone los buenos resultados obtenidos en su aplicación
el Cáncer de Mama.
El procedimiento comienza con la inyección del radiofármaco
(RF) (fig. 3), según las distintas técnicas (tabla I). En general puede
hacerse la inyección subdérmica o subareolar o bien periareolar. Pero
también puede hacerse mediante la introducción del RF intra o pe-
ritumoral, realizado por el clínico en caso de tumores palpables, o
por el radiólogo, en el caso de tratarse de LNP, mediante la ecogra-
fía o la esterotasia, colocando la aguja dentro del tumor o bien en
su perifería, para que luego el especialista en Medicina Nuclear in-
yecte el isótopo, para pasar posteriormente a hacer la linfogamma-
grafía mediante la gammacámara, en el Departamento de Medicina
Nuclear. En general, la inyección superficial es más rápida, más fá-
cil y especialmente indicada en LNP, multifocales o multicéntricas.
Sin embargo, se visualizarían peor los drenajes extraaxilares, que se
aprecian mejor en la inyección profunda.

TABLA I. Técnicas de inyección del Ganglio Centinela.

ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 329

TÉCNICA DE ROLL

Ante el aumento de frecuencia de las LNP sospechosas, hasta

ahora la localización con arpones constituía el procedimiento em-
pleado para hacer las tumorectomías amplias. Este procedimiento era
bueno pero con algunos inconvenientes importantes (tabla II). Ante
esta realidad los avances de la Medicina Nuclear nos van a permitir
hacer esta técnica del Roll, consistente en la inyección del radiofár-
maco intra o peritumoralmente por ecografía o esterotaxia y después
de hacer un mapeo y señalización dérmica con la gammacámara, se
procederá en el quirófano con la sonda detectora, localizar la ubi-
cación del tumor, ver cual es el punto más idóneo y que más nos
interesa para hacer la pequeña incisión en la mama y a través de
dicha incisión con la sonda, localizar la lesión y extirparla con már-
genes de seguridad, mediante la señalización de cuatro puntos equi-
distantes. Así realizaremos la tumorectomía amplia en el centro de
la cual estará incluida la lesión, registrándolo con la sonda y com-
probando con la misma, que los márgenes están libres del registro
isotópico que queda localizado en el tumor. Tras la señalización de
los márgenes, como habitualmente se hace en cirugía conservadora,
se extraerá la pieza del lecho quirúrgico y se volverá a investigar los
márgenes, tanto en la pieza, como en los bordes que han quedado
en el lecho donde estaba ubicado. Los resultados así, son pues más
seguros que con el arpón (fig. 3, 4 y 5). Si se detectase alguna cap-
tación en los márgenes o en los bordes de lecho quirúrgico, se po-

TABLA II. Desventajas del Arpón.

330 ANALES DE LA REAL

FIGURA 4. Técnica del ROLL.

FIGURA 5. Márgenes quirúrgicos.

ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 331

Tabla III. Ventajas del ROLL.

dría hacer en el momento, una reescisión de los mismos (tabla III).

Estas son pues las ventajas que esta técnica va a tener sobre las
anteriores señalizaciones del arpón (tabla IV). Posteriormente la pieza
irá al Departamento de Radiología, para cerciorarse de que la lesión
esta incluida y los márgenes son equidistantes y posteriormente
pasará a Anatomía Patológica para que nos indiqué en la intraope-
ratoria por congelación, la extirpe de la lesión y la limpieza y no
afectación de los márgenes.
Esta técnica fue por primera vez realizada en 1997 por Luini y
posteriormente el grupo de Milán, en el 2002, publicó una impor-
tante serie de 812 casos, con los buenos resultados obtenidos. Así
pues, la técnica de Roll es de más fácil realización, más rápida y
cómoda para el paciente, le proporciona mejores resultados estéti-
cos y permite una obtención de tumorectomías amplias con mayo-
res márgenes libres del tumor.
El material radioactivo inyectado, corresponde generalmente a
macroagregados de albúmina marcados con tecnecio, que son mo-
léculas grandes que quedarán fijas en el tumor y con pocas posibi-
lidades de dispersión. (1), (2) y (4).
La técnica que es multidisciplinaria, requiere la estricta colabo-
ración entre cirujanos, radiólogos, anatomopatólogos y especialistas
en Medicina Nuclear. El control de calidad debe realizarse en vir-
tud de los parámetros isotópicos, radiológicos, quirúrgicos y anato-
mopatológicos, que den la conformidad de la bondad de la técnica.
332 ANALES DE LA REAL

TABLA IV. Estudios comparativos Arpón y ROLL.

TÉCNICA DE SNOLL

La necesidad práctica de combinar la tumorectomía de LNP

(Roll) y la investigación del ganglio centinela (BSGC), son los moti-
vos del nacimiento de la técnica mixta de ambas y que se conoce
con las siglas de Snoll.
Aunque puede existir distintas variaciones, generalmente la inyec-
ción pude ser única o doble. La inyección única consiste en la inyec-
ción de un radiotrazador intratumoral (TC-nanocoloide) el día ante-
rior, registrándose a continuación con la gammacámara, la idoneidad
de la inyección y al día siguiente volver a detectar la lesión y el gan-
glio centinela marcado con la emigración del isótopo anteriormen-
te colocado. A veces, y este es el problema que se achaca a la inyec-
ción única puede el ganglio centinela no detectarse bien, por lo que
tendríamos que acudir a añadir una nueva inyección subdérmica. La
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 333

FIGURA 6. Snoll. Inyección única.

FIGURA 7. Snoll. Inyección doble.

334 ANALES DE LA REAL

inyección doble es la que realizamos más frecuentemente y que pue-

de hacerse el mismo día de la intervención, inyectando peri o intratu-
moralmente el macroagregado y en otra inyección distinta, inyectar el
nanocoloide subdérmico o subareolar, con lo que quedarían marca-
dos tanto el ganglio centinela como la lesión tumoral.
Generalmente, con una pequeña incisión se extirpará primero el
ganglio centinela y mientras se hace el estudio intraoperatorio de
éste, realizaríamos la extirpación del tumor (fig. 6 y 7). Solamente
en casos en los que la lesión tumoral esté ubicada en los cuadran-
tes supero-externos y que por lo tanto, el tumor puede estar muy
cerca del ganglio centinela, y que la captación mayor por parte del
tumor nos va a hacer difícil la localización del ganglio, es cuando
sería conveniente hacer primero la tumorectomía y después locali-
zar el ganglio centinela. (3), (5) y (6).
La técnica mixta es hoy día una técnica habitual, perfectamente
esquematizada y que nos permite en lesiones iniciales, realizar opera-
ciones del Cáncer de Mama en régimen de cirugía mayor ambulato-
ria, habida cuenta de que esta cirugía radioguiada, es mucho menos
traumática que las que hasta ahora hemos venido realizando.

BIBLIOGRAFÍA

1. ARMAN, A.; KILICOGLU, G.; GUNER, H.H.; CELIK, L.: «Marking of nonpalpa-
ble breast lesions using a custom carbon suspension». Acta Radiol. 2001;
42(6): 599-601.
2. DE CICCO, C.; PIZZAMIGLIO, M.; TIFRIRÓ, G.; LUINI, A.; FERRARI, M.; PRIS-
CO, G. et al.: «Radioguided occult lesion localisation (ROLL) and surgical
biopsy in breast cancer. Technical aspects». Q J Nucl Med. 2002; 46 (2):
145-51.
3. GRAY, R.J.; GIULIANO, R.; DAUWAY, E.L.; COX, C.E.; REINTGEN, D.S.: «Radio-
guidance for nonpalpable primary lesions and sentinel lymph node(s)».
Am J Surg. 2001;182(4):404-6.
4. PATEL, A.; PAIN, S.J.; BRITTON, P.; SINNATAMBY, R.; WARREN, R.; BOBROW,
L. et al.: «Radioguided occult lesion localisation (ROLL) and sentinel
node biopsy for impalpable invasive breast cancer». Eur J Surg Oncol.
2004; 30 (9): 918-23.
5. FRAILE, M.; MARISCAL, A.; LORENZO, C.; SOLÁ, M.; JULIÁN, F.; GUBERN, J.
et al.: «Radiolocalización de lesiones mamarias no palpables combinada
con la biopsia del ganglio centinela mujeres con cáncer de mama». Ci-
rugía española. 2005; 77(1):36-9.
6. NADEEM, R. et al.: «Occult breast lesion: a comparison between radio-
guided occult lesion localisation (ROLL) vs. wire-guided lumpectomy
(WGL)». Breast. 2005;14(4):283-9.
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 335

INTERVENCIONES

Prof. Eduardo Díaz-Rubio García

En primer lugar felicidades por la magnífica comunicación que

nos ha traído hoy. Quiero hacer un comentario a raíz de su exposi-
ción y también una pregunta en forma de interrogante que es inquie-
tante en el momento actual en el cáncer de mama.
El comentario viene dado porque se ha producido una revolución
en el tratamiento del cáncer de mama impresionante, y creo que eso
ha sido debido no tanto por una aproximación de un cambio tecno-
lógico como de un cambio conceptual. A mi modo de ver, es a partir
de los años 70-80 del siglo pasado, cuando se establece que el cáncer
de mama es un tumor que hay que considerar de entrada como dise-
minado y por tanto con metástasis, ya que los resultados que se ob-
tenían de supervivencia a 5 años eran más bajos de lo esperado.
Los trabajos de Fisher y de Bonadonna vinieron a señalar la
necesidad de hacer tratamientos adyuvantes de quimioterapia, insis-
tiendo en que las cirugías tan agresivas no eran necesarias o que por
lo menos no modificaban en muchos casos la historia natural de la
enfermedad. Esa quimioterapia adyuvante cambió con el tiempo y
fue siendo cada vez más potente. Hoy tenemos fármacos enormemen-
te activos como los Taxanos y el Herceptin en aquellas mujeres que
tienen sobreexpresión del gen Her-2. Todo ello unido a la posibili-
dad de usar la hormonoterapia y también la radioterapia.
Creo que todo esto es lo que ha contribuido y ha hecho posible
el que hoy podamos tener una cirugía conservadora. Con todo ello
la situación en la que nos encontramos hoy es que la supervivencia
libre de enfermedad al cabo de los diez años es muy elevada junto
a una mejor calidad de vida que hoy en día pueden disfrutar las
mujeres a las que se les practica una tumorectomía seguida del aná-
lisis del ganglio centinela.
La cuestión que a mí se me plantea es que, realmente habiendo
hecho ese avance, en el momento actual los diagnósticos se están
realizando en muchas mujeres no ya con mamografías, sino con
resonancia magnética. Eso determina el que estemos diagnostican-
do más tumores que antes y además en muchos casos tumores pe-
queños, e incluso multicéntricos, lo que está derivando en muchas
ocasiones en la necesidad de tener que hacer una mastectomía. No
se lo que va a pasar dentro de unos años y como será la cifra de
336 ANALES DE LA REAL

supervivencia con la incorporación de la resonancia, pero es inquie-

tante que últimamente se estén haciendo más mastectomías de las
que se hacían hace dos o tres años, lo que tiene una gran trascen-
dencia en la calidad de vida de la mujer.
Me gustaría conocer cual es su opinión al respecto.

Prof. García-Sancho

Muchas gracias al conferenciante porque me parece que ha sido

muy importante su contribución complementaria en el terreno de la
patología mamaria con respecto a la del Prof. Carreras.
En el cáncer de mama la variante más frecuente es el cáncer
ductal infiltrante, el 80-90% son cánceres ductales infriltantes. Pero
hay otras modalidades de cáncer de mama, como por ejemplo el
carcinoma lobulillar, que no es muy frecuente, y que sin embargo
se acompaña de un alto grado de multicentricidad e incluso de bi-
lateralidad. En este tipo de tumores ¿qué tipo de cirugía o de inter-
vención quirúrgica recomienda?
Estoy absolutamente de acuerdo en los tiempos que corren de
hacer la cirugía económica de la mama por muchas razones, y quiero
preguntarle su opinión con respecto a la reconstrucción mamaria
inmediata, es decir, en aquellos casos donde necesariamente ha de
hacerse una mastectomía completa ¿qué opina de la resección ma-
maria inmediata, y en su caso, si utilizar prótesis o utilizar recons-
trucción mamaria con tejidos propios de la enferma?
Hay cirujanos que pensando en la bilateralidad del cáncer de
mama, que alcanza incluso a un 10%, aunque no se diagnostique
inicialmente en la mama contraria, hacen mastectomía bilateral
como profilaxis en el lado contrario con reconstrucción mamaria
inmediata. Me gustaría que nos orientase, ya que tiene gran expe-
riencia en el cáncer de mama, con respecto a la actitud a seguir en
carcinomas donde se ha hecho el diagnóstico de multilobulidad con
el estudio biópsico con gran frecuencia multicéntrico y con mucha
frecuencia bilteral, ¿en estos casos qué se hace? En aquellos otros
casos donde hay que hacer resección mamaria más extensa, más
amplia ¿qué opina de la reconstrucción mamaria inmediata?
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 337

PALABRAS FINALES DEL PRESIDENTE

Quiero dar las gracias a los dos conferenciantes de hoy, Prof.

Carreras y Prof. Sierra, por las magníficas exposiciones que nos han
hecho de dos temas que tienen una gran convergencia, como son la
Medicina Nuclear, el ganglio centinela y el cáncer de mama. Creo
que las intervenciones han sido tremendamente interesantes y apor-
tadoras, y han llevado a esta Real Academia a alguna reflexión que
ha salido y a alguna autocrítica.
La aportación de nuestro compañero, Prof. Carreras, es siempre
importante. Estamos viendo en las últimas semanas en esta Real Aca-
demia que ha intervenido en comunicaciones y conferencias de van-
guardia y que nos está poniendo de manifiesto el alto liderazgo que
está ejerciendo dentro de la Medicina Nuclear en España introducien-
do técnicas novedosas, técnicas que desgraciadamente tampoco dispo-
nen otros hospitales, y por lo tanto es difícil comparar los resultados
que se obtienen en la buena medicina que se pueda practicar en un
sitio u otro. Es verdad que siempre ha habido ciudades y hospitales
que han tenido una tecnología y unos profesionales que no lo han
disfrutado otras. Esto será muy difícil que cambie en un futuro.
Las alternativas que ha propuesto de que viaje el experto en
Medicina Nuclear de un hospital a otro previo a la inyección es una
alternativa pero él sabe que la medicina buena hay que hacerla como
la hace él en el Hospital Clínico y que desgraciadamente al final los
resultados no son los mismos.
Creo que ha hecho otra aportación que nos debe de llevar a un
pensamiento más profundo; la Medicina está sufriendo un cambio
espectacular y los que asistimos asiduamente a la Academia tenemos
la fortuna de ver las magníficas conferencias que se están pronun-
ciando en estos últimos años con la gran cantidad de aportaciones
que estamos todos viviendo desde el punto de vista multidisciplina-
rio y que nuestra capacidad de Académicos y nuestra capacidad de
autocrítica hace que nos metamos en otros campos y que veamos
como al final estamos todos metidos en el mismo campo, la Medi-
cina y el enfermo.
Esto viene al caso de la conferencia que ha dado el Prof. Sierra.
Nos ha mostrado ilustraciones de mama verdaderamente terroríficas
y al final nos ha puesto un escenario casi romántico donde la agre-
sividad es cada vez menor, los resultados son cada vez mejores, no
puede obviarse el papel impresionante que está teniendo la oncolo-
338 ANALES DE LA REAL

gía en estos últimos años, y entre el diagnóstico más precoz, la apor-

tación del diagnóstico más fino a la hora de que el cirujano pueda
intervenir, hace que los resultados que se puedan obtener por parte
de los cirujanos especializados sean no ya esperanzadores, sino una
realidad con el tamiz y con las críticas que se han hecho al papel
de determinadas nuevas técnicas, como las resonancias que pueden
desvirtuarnos un diagnóstico y sobre todo desvirtuarnos y meternos
en un problema terapéutico mucho mayor.
Me ha sugerido algo para la reflexión de todos nosotros, la foto-
grafía que ha puesto el Prof. Carreras de todos sus colaboradores,
ya que es preocupante para la Medicna moderna que los quirófanos
se conviertan casi en un estadio de fútbol, cuando el quirófano an-
tiguamente era un equipo pequeño, un equipo selecto dirigido gene-
ralmente por el cirujano jefe y donde todos estaban a sus órdenes.
Hoy los quirófanos son otra cosa diferente, hay varios jefes donde
tienen un manejo del paciente y una enorme cantidad de responsa-
bilidades, y a veces se puede perder lo que nosotros siempre defen-
demos desde el punto de vista de la Medicina Interna ¿al final de
quién es el paciente? Esto está pasando desgraciadamente en los
quirófanos. Creo que esto será motivo de una reflexión futura y de
que los cambios que se están produciendo se tienen que adaptar a
la medicina moderna y las nuevas tecnologías también a la moder-
na visión que tienen que tener los profesionales, en este caso los
médicos, de lo que tenemos que hacer, no ya ante la cabecera de un
enfermo, sentarnos y cogerle la mano, sino también como maneja-
mos los quirófanos que a veces pueden ser un problema difícil de
manejar, que puede repercutir negativamente no solamente en el
paciente, sino en el propio concepto que tenemos de la Medicina y
de un buen hacer de la Medicina.
No me queda si no de nuevo felicitar una vez más a nuestros
Académicos que nos traen conferencias de un alto interés, de mu-
cha vanguardia y sobre todo de unas expectativas verdaderamente
espectaculares como nos está ofreciendo la moderna Medicina que
estamos viendo en los últimos años.
Muchas gracias. Se levanta la sesión.
 SUMARIO
Páginas

VII SESIÓN CIENTÍFICA.—DÍA 10 DE MARZO DE 2009

«Actividad física cardiovascular en la Medicina Física preventiva de la
diabetes mellitus tipo 2», por el Excmo. Sr. D. Luis Pablo Rodríguez
Rodríguez .......................................................................................................... 185
«Nuevas perspectivas del control antidopaje en España», por el Ilmo. Sr.
D. Manuel Vitoria Ortiz ................................................................................. 199

VIII SESIÓN CIENTÍFICA.—DÍA 17 DE MARZO DE 2009

«En 2009, Año Internacional de la Astronomía: Galileo, Mutis y Duperier»,
por el Excmo. Sr. D. Francisco González de Posada ............................... 209

IX SESIÓN CIENTÍFICA.—DÍA 24 DE MARZO DE 2009

«Genética de las enfermedades complejas», por el Excmo. Sr. D. Emilio
Gómez de la Concha ...................................................................................... 229
Intervenciones:
Del Prof. Sánchez García ............................................................................... 238
Del Prof. Munuera Martínez ......................................................................... 239
Del Prof. Serrano Ríos ................................................................................... 240
Del Prof. Poch Broto ...................................................................................... 241
Del Prof. Blázquez Fernández ....................................................................... 241
«Biomarcadores y terapéutica anti-EGFR en el cáncer colorrectal metastá-
sico en pacientes con K-RAS no mutado», por el Excmo. Sr. D. Eduar-
do Díaz-Rubio García ..................................................................................... 243
Intervenciones:
Del Prof. García-Sancho ................................................................................. 258
Del Prof. Blázquez Fernández ....................................................................... 259
Del Prof. Sánchez García ............................................................................... 259

X SESIÓN CIENTÍFICA.—DÍA 31 DE MARZO DE 2009

«Actualización epidemiológica de la Influenza Aviar. Nuevo análisis de
riesgo sanitario», por el Excmo. Sr. D. Guillermo Suárez Fernández .. 265
Intervenciones:
Del Prof. Casado de Frías .............................................................................. 280
Del Prof. del Rey Calero ................................................................................ 281
Contestación del Prof. Suárez Fernández ......................................................... 283
340 ANALES DE LA REAL

Páginas

«Célula endotelial artificial. De la célula madre a la célula endotelial trans-

diferenciada», por el Excmo. Sr. D. Antonio Campos Muñoz ................ 285
Intervenciones:
Del Prof. Seoane Prado .................................................................................. 294
Del Prof. Sanz Esponera ................................................................................ 294
Del Prof. Nogales Espert ................................................................................ 295
Del Prof. Blázquez Fernández ....................................................................... 296
Del Prof. Sánchez García ............................................................................... 296
Del Prof. Lucas Tomás ................................................................................... 297

SESIÓN CIENTÍFICA - CONCIERTO.—DÍA 16 DE ABRIL DE 2009

«Música y cerebro», por el Excmo. Sr. D. Francisco José Rubia Vila ....... 301

XI SESIÓN CIENTÍFICA.—DÍA 21 DE ABRIL DE 2009

«Nuevas ayudas de la medicina nuclear a la cirugía», por el Excmo. Sr.
D. José Luis Carreras Delgado ...................................................................... 313
Intervenciones:
Del Prof. Seoane Prado .................................................................................. 318
Del Prof. Rodríguez Rodríguez ..................................................................... 319
Del Prof. Eduardo Díaz-Rubio García ......................................................... 319
Del Prof. García-Sancho Martín ................................................................... 320
Del Prof. Serrano Ríos ................................................................................... 321
«Avances de la cirugía del cáncer de mama con la colaboración de la me-
dicina nuclear», por el Ilmo. Sr. D. Antonio Sierra García .................... 323
Intervenciones:
Del Prof. Eduardo Díaz-Rubio García ......................................................... 335
Del Prrof. García-Sancho ............................................................................... 336