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J. Alberto Marco

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SflTESIS
 QUIMICA
DE LOS PRODUCTOS
NATURALES
 PROYECTO EDITORIAL

BIBLIOTECA DE QUÍMICAS

Director:
Carlos Seoane Prado

Queda proh1bda. salvo excepc1on pre'-1sta

en la ley, cualquier forma de reproducc1on
d1stnbuc1on, cornun1cac1on publica y
transformac1on de esta obra sin contar
�; con autonzac1on de los titulares de la pro-
piedad intelectual La 1nfracc1on de los
NO fotocooies el libro

derechos mencionados puede ser constitutiva de delrto contra la propiedad

intelectual 1arts 270 y s1gs Cod1go Penal) El Centro Español de Derechos
Reprograficos 1www cedro org1 vela por el respeto de los citados derechos
 QUIMICA
DE LOS PRODUCTOS
NATURALES
Aspectos fundamentales
del metabolismo secundario

J. Alberto Marco

-
EDITORIAL
SINTESIS
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En ella encontrará el catálogo completo y comentado

Reservados todos los derechos. Está prohibido. bajo las sanciones penales y el resarcimiento civil
previstos en las leyes. reproducir, registrar o transmitir esta publicación, íntegra o parcialmente.
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electroóptico. por fotocopia o por cualquier otro. sin la autorización previa por escrito de
Editorial Síntesis, S. A.

© J. Alberto Marco

ü EDITORIAL SÍNTESIS. S. A.
Vallehermoso, 34 - 28015 Madrid
Teléf.: 91 593 20 98
[Link]

Depósito Legal: M-30.284-2006

ISBN: 84-9756-403-0

Impreso en España - Printed in Spain

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A mi familia
 ÍNDICE

PRÓLOGO ........................................................................................................................................... 11

l. CONSIDERACIONES GENERALES ....................................................................................... 13

1.1. Aspectos estructural, sintético y biosintético en la investigación

de productos naturales ........................................................................................................... 14
1.2. Metabolismos primario y secundario ................................................................................... 15
1.3. Reacciones biológicas ............................................................................................................ 15
1.4. Vías biosintéticas principales ................................................................................................ 19
1.5. Determinación de las secuencias de biosíntesis: métodos experimentales ..................... 22

2. PAUTAS MECANÍSTICAS DEL METABOLISMO............................................................... 27

2.1. Mecanismo de las reacciones biosintéticas: papel de los cofactores ............................... 28

2.2. Procesos de modificación funcional ..................................................................................... 28
2.2.1. Reacciones redox ........................................................................................................ 28
2.2.2. Fosforilaciones ............................................................................................................. 36
2.2.3. Transacilaciones .......................................................................................................... 40
2.2.4. Procesos de transaminación ....................................................................................... 43
2.3. Procesos de creación, modificación o ruptura de enlaces C-C ........................................ 45
2.3.1. Reacciones de alquilación .......................................................................................... 45
2.3.2. Transposiciones esqueletales ..................................................................................... 47
2.3.3. Transferencia de unidades monocarbonadas .......................................................... 49
2.3.4. Reacciones de carboxilación y descarboxilación .................................................... 53
2.3.5. Reacciones de tipo aldólico ....................................................................................... 55
Ejercicios........................................................................................................................................... 58

3. POLICÉTIDOS ............................................................................................................................... 61

3.1. Formación de la cadena policetídica ................................................................................... 62

3.1.1. Antecedentes históricos ............................................................................................. 62
3.1.2. Tipos de policétidos y aspectos clave de su biosíntesis .......................................... 63
8 Química de los productos naturales

3.2. Policétidos alifáticos: lípidos y compuestos relacionados ................................................. 64

3.2.1. Ácidos grasos ............................................................................................................... 65
3.2.2. Grasas y ceras .............................................................................................................. 80
3.2.3. Fosfoglicéridos ............................................................................................................. 83
3.2.4. Otros fosfolípidos relacionados con los fosfoglicéridos ......................................... 84
3.2.5. Esfingolípidos .............................................................................................................. 86
3.2.6. Glicolípidos y otros tipos de lípidos ......................................................................... 87
3.3. Policétidos relacionados biogenéticamente con los lípidos .............................................. 90
3.3.1. Compuestos poliacetilénicos ..................................................................................... 90
3.3.2. Eicosanoides ................................................................................................................ 93
3.4. Policétidos no lipídicos. Antibióticos de tipo macrólido y poliéter ................................. 100
3.4.1. Sintetasas de compuestos policetídicos no lipídicos ............................................... 102
3.4.2. Policétidos de tipo macrólido y poliéter .................................................................. 105
3.5. Policétidos aromáticos ........................................................................................................... 112
3.5.1. Policétidos aromáticos simples .................................................................................. 113
3.5.2. Policétidos aromáticos más complejos ..................................................................... 114
3.5.3. Acoplamientos fenólicos en biosíntesis de policétidos .......................................... 119
3.5.4. Policétidos aromáticos de biosíntesis compleja ...................................................... 120
Ejercicios........................................................................................................................................... 122

4. LA VÍA DEL ÁCIDO SHIKÍMICO........................................................................................... 127

4.1. Origen biosintético del ácido shikímico .............................................................................. 128

4.1.1. Antecedentes históricos ............................................................................................. 128
4.1.2. Pauta biosintética del ácido shikímico y de compuestos aromáticos simples ..... 128
4.2. Compuestos aromáticos naturales de origen no policetídico. Fenilpropanoides .......... 133
4.2.1. Fenilpropanoides simples ........................................................................................... 133
4.2.2. Cumarinas .................................................................................................................... 134
4.2.3. Lignanos. Estructura de la lignina ............................................................................ 138
4.2.4. Compuestos c6 c2 y có c l ........................................................................................... 144
4.2.5. Taninos ......................................................................................................................... 147
4.3. Metabolitos de origen biogenético mixto ........................................................................... 149
4.3.1. Flavonoides .................................................................................................................. 149
4.3.2. Isoflavonoides y compuestos relacionados .............................................................. 155
4.3.3. Otros compuestos aromáticos relacionados biogenéticamente con
los flavonoides ............................................................................................................. 158
4.3.4. Xantonas ...................................................................................................................... 161
4.3.5. Sistemas condensados de lignanos y otros compuestos fenólicos ........................ 162
Ejercicios........................................................................................................................................... 167

5. T ERPENOS ..................................................................................................................................... 171

5.1. Clasificación estructural ........................................................................................................ 172

5.2. Ruta del ácido mevalónico .................................................................................................... 177
5.2.1. Formación biosintética del ácido mevalónico ......................................................... 178
 Índice 9

5.2.2. Formación biosintética de los precursores clave de los terpenos ......................... 179
5.2.3. Formación biosintética de los precursores de los diferentes tipos de terpenos .. 180
5.3. Ruta biosintética sin participación del ácido mevalónico ...............................,................. 184
5.3.1. Deducción de la existencia de una nueva vía biosintética ..................................... 184
5.3.2. Formación de IPP y DMAPP por la vía de la DXP ............................................... 185
5.4. Biosíntesis de esqueletos terpénicos .................................................................................... 189
5.4.1. Monoterpenos ............................................................................................................. 190
5.4.2. Sesquiterpenos ............................................................................................................. 196
5.4.3. Diterpenos ................................................................................................................... 201
5.4.4. Sesterterpenos ............................................................................................................. 208
5.4.5. Triterpenos ................................................................................................................... 210
5.4.6. Tetraterpenos ............................................................................................................... 223
5.4.7. Politerpenos ................................................................................................................. 225
5.4.8. Terpenos de origen biogenético mixto ..................................................................... 227
Ejercicios........................................................................................................................................... 230

6. COMPUESTOS NATURALES NITROGENADOS............................................................... 235

6.1. Alcaloides ................................................................................................................................ 236

6.1.1. Criterios de clasificación ............................................................................................ 236
6.1.2. Origen biogenético del nitrógeno: aminoácidos precursores ................................ 237
6.2. Alcaloides de la fenilalanina/tirosina ................................................................................... 240
6.3. Alcaloides del triptófano ....................................................................................................... 249
6 .4. Alcaloides de la lisina/ornitina ............................................................................................. 255
6.4.1. Grupo de la ornitina ................................................................................................... 257
6.4.2. Grupo de la lisina ........................................................................................................ 260
6.5. Alcaloides de otros orígenes ................................................................................................. 261
6.5.1. Grupo de la histidina .................................................................................................. 261
6.5.2. Grupo del ácido nicotínico ........................................................................................ 263
6.6. Metabolitos nitrogenados de otros tipos estructurales .............................. ....................... 265
6.6.1. Carbohidratos nitrogenados ...................................................................................... 265
6.6.2. Péptidos y derivados•................................................................................................... 266
6.6.3. Compuestos de tipo nucleosídico ............................................................................. 269
6.6.4. Pigmentos pirrólicos ................................................................................................... 269
Ejercicios........................................................................................................................................... 274

BIBLIOGRAFÍA UTILIZADA ....................................................................................................... 277

 PROLOGO
�

El contenido del presente libro está basado en además a organizar la aparentemente caótica sel­
mis apuntes personales de una asignatura cua­ va de los productos naturales en unos pocos gru­
trimestral optativa que vengo impartiendo des­ pos fundamentales. Lo segundo me ha conduci­
de hace ya bastantes años en el segundo ciclo de do ahora a tratar de transformar esos esfuerzos
las carreras de Ciencias Químicas y Bioquímica de estructuración en un texto no solamente de
en la Universidad de Valencia (planes de 1993 y un nivel asequible a estudiantes. sino también
2000). La investigación de los productos natura­ de un tamaño razonable que puede englobar la
les en el laboratorio incluye varios aspectos fun­ información fundamental con la claridad sufi­
damentales desde el punto de vista estrictamente ciente.
químico-orgánico: 1) aislamiento y determina­ El material descrito en el presente libro ha
ción estructural: 2) síntesis química: y 3) determi­ sido estructurado, como es usual en la actuali­
nación del origen biosintético. Como es lógico, dad. de acuerdo con los grandes grupos biosin­
estos mismos aspectos deben estar representa­ téticos de productos naturales. Tras un primer
dos en mayor o menor medida en la enseñanza capítulo relativamente breve de introducción al
de la química de los productos naturales. Los metabolismo en el que se establecen los con­
aspectos de determinación estructural y síntesis ceptos de metabolismo primario y secundario
química vienen cubiertos. siquiera sea de mane­ ( capítulo 1), se presenta un segundo en el que se
ra básica. en otras asignaturas de la licenciatura, discuten las principales pautas metabólicas de
tanto troncales como optativas. Existen además acuerdo con las cuales se construyen las molécu­
hoy en día numerosos libros de texto de conte­ las orgánicas en las células vivas ( capítulo 2). Ello
nido referido a dichos temas, tanto en español implica el conocimiento de las estructuras y
como en inglés. No cabe afirmar otro tanto sobre mecanismos de acción de los cofactores enzimá­
el tercer aspecto. el de la biosíntesis de produc­ ticos, lo que a su vez presupone que el estudian­
tos naturales. cuestión no abordada por ningu­ te conoce al menos los fundamentos de la quí­
na otra asignatura de la carrera en su estructura mica de los denominados mctabolitos primarios
actual. No hay tampoco apenas libros de texto ( carbohidratos. ácidos nucleicos y proteínas).
sobre la misma cuyo nivel sea apropiado para Según los descriptores de las asignaturas de los
estudiantes de segundo ciclo. pocos en inglés y actuales planes de estudios, dichos fundamentos
menos aún en español, y la información al res­ han debido serles impartidos en una de las asig­
pecto está en general bastante dispersa en la naturas troncales del mismo. El autor es cons­
bibliografía científica primaria. Lo primero me ciente de que, desafortunadamente. tal circuns­
llevó, cuando me hice cargo por primera vez de tancia no se da en todos los casos. pero se ve
la asignatura, a estructurarla de acuerdo con esa obligado a no incluir aquí tal material para no
visión biosintética que es de importancia clave dotar al libro de un tamaño mayor de lo razo­
para entender por qué los productos generados nable.
en las células de los seres vivos tienen los tipos A partir de aquí. los restantes capítulos van sir­
estructurales que tienen y no otros. Ello ayuda viendo de introducción, como se ha dicho. a los
12 Química de los productos naturales

grandes grupos biosintéticos de metabolitos secun­ ha dedicado tampoco espacio a temas referidos
darios. El capítulo 3 se centra en el estudio de uno específicamente a las propiedades farmacológi­
de los grupos más numerosos e importantes de cas de los metabolitos secundarios, ni tampoco
éstos, el de los policétidos o acetogeninas, mien­ a los aspectos ecológicos de su interacción en el
tras que el capítulo 4 dedica su consideración al medio ambiente. Los motivos de dicha exclusión
grupo, quizá menos numeroso pero no por ello no son en modo alguno la falta de interés de tales
menos importante, de los productos que tienen al temas, sino únicamente el tamaño que se ha desea­
ácido shikímico como precursor general. El capí­ do que tenga este texto.
tulo 5 vuelve la vista a otro amplísimo y también Ya se ha comentado antes que este libro se ha
muy relevante grupo de productos naturales, el elaborado a partir de un material pensado en prin­
de los conocidos colectivamente como terpenos cipio para estudiantes de las licenciaturas de Quí­
o terpenoides, mientras que el tema final estudia mica y Bioquímica. No obstante, y dado su enfo­
otro grupo no menos importante, el de los pro­ que, puede muy bien resultar de utilidad para
ductos naturales nitrogenados. estudiantes de otras licenciaturas, tales como las
El autor desea también dejar claro en este pró­ de Farmacia y Biología, y quizá también para
logo qué cuestiones o aspectos de los productos Medicina y ciencias agrícolas o medioambienta­
naturales no van a ser objeto de atención en el les. Es asimismo deseo del autor que la utilidad
presente libro o lo van a ser en muy pequeña del libro se mantenga tras la entrada en vigor de
medida. Ya se ha dicho desde el principio que los nuevos tipos de grados o masters europeos.
quedaban excluidos de la consideración aspec­ El autor agradece a la Universidad de Valen­
tos tales como la determinación estructural y la cia la concesión de un año sabático en el curso
síntesis química de sustancias naturales, temas 2005-2006, durante el cual ha sido escrito el pre­
adecuadamente cubiertos en otros libros. No se sente libro.
 1
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I­

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11

1.1. Aspectos estructural, sintético y biosin­

tético en la investigación de productos
naturales
1.2. Metabolismos primario y secundario
1.3. Reacciones biológicas
1.4. Vías biosintéticas principales
1.5. Determinación de las secuencias de bio­
síntesis: métodos experimentales

CONSIDERACIONES
GENERALES
 14 Química de los productos naturales

mie nto de lo s mo de rno s méto do s físico s y

e spe ctro scóp ico s.
1 . 1 . Aspectos estructural, sintético y

• Síntesis química de dichos p ro ducto s e n el

biosintético en la investigación de

l abo rato rio, l abo r a ve ce s muy co mp le ja

productos naturales

Una de finición p re cisa de lo q ue e s un producto dado lo intrincado de much as de sus

natural e s sie mp re o bje to de discusión. En tér­ e structuras. Muy p articul arme nte l as ú lti­
mino s amplio s, lo e s cualquie r p ro ducto aisl ado mas décadas del siglo xx h an sido te stigo s
de fue nte s naturale s vivas, y a se an éstas bacte ­ de uno s p ro gre so s e spe ctacul are s e n el de­
rias. hongo s, pl antas o animale s. Cualquie r o rga­ sarrollo de nue vo s méto do s de sínte sis
nismo vivie nte contie ne e n su e structura una gran ap to s p ara afrontar incl uso los p ro ble mas
cantidad de p ro ducto s q uímico s, e n su mayo ría más difícile s.
o rgánico s ( e s de cir. carbo nado s). Co mo e sto s • Estudios de los mecanismos biológicos de
co mp ue sto s q uímico s so n el re sultado de l a acti­ los q ue se sirve l a Naturale za p ara dar l ugar
vidad me taból ica. e s fre cue nte de no minarl o s a l a ap arición de l as e structuras de los p ro­
también metabolitos. De h e ch o . e l p rop io p ro ­ ducto s natural e s. al guno s de l o s cuale s
ce so vital no e s sino una co mple ja se rie de re ac­ al canzan al tas co tas de co mple jidad.
cio ne s q uímicas inte rco ne ctadas e ntre dive rso s
tip o s de me tabol ito s. Uno de l o s aspe cto s más Lo s asp e cto s p rime ro y se gundo ante rio r­
notable s e inte re sante s es q ue la mayoría de ésto s me nte rel acio nado s se co rre spo nde n co n una de
so n idéntico s o muy simil are s e n to do s los o rga­ l as ramas de mayo r actividad inve stigado ra
nismo s vivo s existe nte s e n l a Tie rra. lo q ue cons­ durante e l siglo X I X y l a may o r p arte del siglo
tituye uno de lo s argume nto s más fue rte s e n xx: e l aisl amie nto y l a de te rminación e structu­
favo r del o rige n co mú n de l a vida. ral de p ro ducto s naturale s. Dicha actividad resul ­
La Química O rgánica co mo discip l ina cie ntí­ tó se r e x trao rdinariame nte l e nta y trabajo sa
fica e n el se ntido mo de rno de l a p al abra come n­ durante el siglo X I X y p rime ra mitad del XX. a
zó p re cisame nte co n el e studio de los co mp ue s­ causa de lo p rimitivo de l as técnicas de sep ara­
to s q ue co nstituye n l a mate ria viva. De to do s e s ción y p urificación ex iste nte s e n l a épo ca. Asi­
co no cido e l h ito q ue sup uso e l famo so expe ri­ mismo , l a de te rminación e structural se basaba
me nto del q uímico ale mán F rie drich Wohle r e n ú ni came nte e n el uso de técnicas de de gradación
1828. q uie n o btuvo e l p ro ducto "'o rgánico" urea q uímica de l as e structuras naturale s. Ello h acía
p o r cale ntamie nto de una sol ución de cianato ex igible l a dispo nibilidad de cantidade s ap re cia­
amónico. co nside rado p o r e nto nce s co mo sus­ ble s de p ro ducto s ( bastante s gramo s) co n lo q ue
tancia de naturale za " ino rgánica''. De sde e nton­ e l e studio e structural q ue daba l imitado a aq ue ­
ce s y durante los siglos XIX y XX, l a actividad de llos p ro ducto s natural e s acce sible s e n tales can­
l o s q uímico s o rgánico s de p ro ducto s natural e s tidade s. Ade más de e sto . l a inte rp re tación de los
se h a ve nido ce ntrando fundame ntal me nte e n re sul tado s de dich as de gradacio ne s e ra co mpli­
l o s siguie nte s aspe cto s: cada y no sie mp re fiable, lo q ue daba l ugar a un
cie rto grado de inse guridad e n lo ace rtado de l as
• A islamiento de productos puros de fue nte s e structuras p ropue stas. Po r dicho mo tivo , no se
natural e s. actividad cuyo p ro gre so h a ido conside raba ple name nte e stable cida l a e structu­
p are jo co n el de l as técnicas de aisl amie n­ ra de un p ro ducto natural h asta q ue no se h abía
to y p urificación. co nfirmado p o r sínte sis to tal . actitud q ue sólo
• Determinación de las estructuras de los p ro­ e mpe zó a expe rime ntar cambio s e n l as úl timas
ducto s aisl ado s. tare a l arga y co mpl icada décadas del siglo X X .
h asta h ace po cas décadas, pe ro muy sim­ E l te rce r aspe cto. el sintético. abso rbe l a p ar­
pl ificada e n l a actual idad co n el adve ni- te más impo rtante de l a actividad inve stigado ra
 Capítulo 1 : Consideraciones generales 15

actual en Quími ca Orgáni ca. Desde el y a men ­ mucho, los más abun dantes y se den omin an así
ci on ado ex peri men to de Wo hler en 1 828, casi por con sti tui r la base fun damen tal y común de
todos los quími cos orgáni cos han ven i do esfor­ los procesos vitales: son las proteínas, los ácidos
zán dose en la labor de obten er compuestos orgá­ n ucleicos y los ti pos más frecuen tes de carbohi ­
ni cos n uevos a parti r de otros compuestos or­ dratos y lípidos, y se en cuen tran sin ex cepci ón
gánicos más fáci lmente accesi bles. El arsen al de en todo ti po de organi smo vi vi ente. Por el con ­
métodos sin téti cos actualmen te di sponi ble es trari o, los metaboli tos secun dari os se dan de
ex tremadamen te ampli o, pero ello n o es obs­ manera restrin gi da, gen eralmen te en pequeñas
táculo para q ue con tin uamen te se si gan de­ canti dades, en ci ertos ti pos con cretos de orga­
sarrollan do n uevas metodologías cada vez más ni smos y n o en otros. Como su mi smo n ombre
selecti vas y efi cien tes. i n di ca, n o son esen ci ales para la vi da como tal,
El últi mo aspecto de los men ci on ados an te­ aunque ello n o excluye la posi bili dad de q ue pue­
riormen te correspon de al estudio de la biosínte­ dan ser de gran uti li dad para el organi smo par­
sis o biogénesis de productos n aturales. Las inves­ ti cular q ue los produce. Se correspon den con el
ti gacion es bi osintéticas constituyen un a actividad con cepto más restri n gi do de producto n aturaL
propi a y a de la segun da mitad del si glo xx , pues tal y como suele usarse en muchas ocasi on es.
su aparici ón requiri ó el desarrollo de técnicas sofis­ Los ti pos estructurales a los q ue perten ecen
ti cadas (por ejempl o, de marcaje i sotópi co) que los metaboli tos secun dari os son , en con traste
n o han estado di sponi bles hasta hace relati va­ con los primarios, enormemente variados. A dife­
men te pocas décadas. Con ayuda de aquéllas es rencia de la mayoría de estos últimos. n o son casi
posible ahora establecer con apreciable detalle las n un ca de n aturaleza poliméri ca y sus pesos mo­
pautas quími cas a través de las cuales surgen en leculares pocas veces sobrepasan los 1 .000 Da.
los teji dos vivos las estructuras de los productos Pueden defini rse muchos ti pos de cri teri os para
naturales. En ocasiones, y hacien do uso de las téc­ i ntentar clasifi car los metaboli tos secun dari os.
nicas propias de la bioquími ca, bi ología molecu­ H asta hace pocas décadas, los criterios i mperan ­
lar y gen éti ca, es incluso posible intervenir en el tes solían aludi r a algun a característica estructu­
curso n ormal de di chas pautas biosintéticas, modi­ ral (por ejemplo, compuestos fen óli cos, esteroi ­
fi cán dolas o haci én dolas tran scurri r por tray ec­ des, etc. ) , a algun a propi edad quími ca (por
torias distintas de las observadas en con di ci on es ejemplo, la basi ci dad propi a de los alcaloi des) o
corrientes. Este aspecto de la investigaci ón resul­ a alguna fuente de proceden cia común (por ejem­
ta de parti cular i mportan ci a cuan do se trata por plo, glicósi dos cardi otóni cos del género Digitalis).
ejemplo de productos n aturales con activi dad far­ Si bien estos criterios no han si do tampoco dados
macol ógica interesante, ya que enton ces se podría de lado, se tiende cada vez en mayor medida a dar
hacer viable la obten ci ón industrial de los mi smos énfasi s a clasifi cacion es basadas en el ori gen bi o­
con ren di miento mej orado por medio del uso de genético de los metabolitos en cuestión , sobre todo
organi smos gen éti camente modifi cados. tras haberse reconoci do q ue la amplísi ma vari e­
dad descrita de estructuras n aturales se deri va de
un n úmero relativamente corto de pautas bi osin­
téticas. É [Link] tambi én el criterio con arreglo al
cual se ha organizado el contenido de este libro.
1 .2. Metabolismos primario
y secundario

Los compuestos orgáni cos que se en cuen tran en

los organi smos vi vos se pueden divi di r a gran des
rasgos. aunque no de manera absoluta y exclu­
1 .3. Reacciones biológicas

vente . en dos ti pos prin ci pales: metaboli tos pri­ Todos los metaboli tos pri mari os y secun dari os
marios y secun darios. Los pri meros son. con con ti en en sin ex cepci ón carbon o e hi drógen o.
16 Química de los productos naturales

La casi totalidad de ellos contiene asimismo oxí­ para ello oxígeno del aire. El proceso es global­
geno y una buena proporción también nitróge­ mente exotérmico (exergónico), es decir, gene­
no. Otros elementos, tales como azufre, fósforo, rador de energía, que dichos organismos utiliz an
halógenos, metales, etc., aparecen en propor­ para mantener sus procesos vitales. Al propio
ciones bastante menores, a veces incluso catalí­ tiempo, y como resultado de dicha degradación
ticas (oligoelementos). Las fuentes remotas de oxidante, se libera a la atmósfera CO2 y agua,
todos esos elementos son el aire (C, H, O, N), el completándose así el ciclo de los elementos car­
agua (H, O) y el suelo ( S, halógenos, oligoele­ bono, hidrógeno y oxígeno en la biosfera.
mentos). Los organismos vivientes se dividen a El cuarto de los elementos más abundantes,
grandes rasgos en autótrofos y heterótrofos. Los el nitrógeno, sigue un ciclo distinto. La fuente
primeros ("los que se autoalimentan ") son orga­ primaria principal del mismo es el n itrógeno
nismos tales como plantas o algas fotosintéticas molecular, N2, contenido en un 79% en la atmós­
que generan sus propios materiales constitu­ fera, pero caracteriz ado por su gran inercia quí­
y entes a partir del CO2 del aire y del agua con mica. De hecho, es bastante reducido el nú me­
ay uda del proceso de la fotosíntesis. La may or ro de tipos de organismos vivos capaces de
parte de lo que se consideran metabolitos secun­ absorber N2 del aire e incorporarlo a compues­
darios se genera también en organismos de ese tos orgánicos. Estos organismos son bacterias
tipo, aunque también en hongos y bacterias. Los simbióticas ( por ejemplo, las del género Rhiza­
demás seres vivientes, en gran proporción los bium) alojadas en las raíces de ciertos tipos de
miembros del reino animal, son heterótrofos, es plantas ( leguminosas sobre todo) , que lo con­
decir, deben conseguir su alimento por ingestión vierten por vía reductora en sales amónicas. Pro­
de plantas o de otros animales. Aunque la mayor bablemente, más del 90% del nitrógeno que se
parte de la actividad metabólica de estos ú ltimos fija en el metabolismo lo hace por esta vía. Otra
se limita a la modificación o degradación de los posible vía de fijación, ésta de tipo oxidante, son
metabolitos primarios ingeridos en la dieta, las tormentas, durante las cuales la energía de
los organismos animales pueden ser también la los rayos combina Nz, 02 y agua e incorpora estos
fuente de metabolitos secundarios, aunque no elementos al suelo en forma de nitratos ( las gran­
en tanta variedad como la observada en los otros des cantidades de nitratos encontrados en los
tipos de organismos vivos. Andes chilenos se deben a la frecuencia de tor­
Los organismos autótrofos y heterótrofos mentas en aquellas regiones) . Su importancia
constituy en agrupaciones complementarias. cuantitativa es menor en términos relativos.
Como consecuencia del proceso de fotosíntesis, Finalmente, la tercera vía de incorporación del
los primeros absorben el CO2 contenido en el nitrógeno al metabolismo es la humana, a través
aire y, junto con el hidrógeno del agua, lo con­ de abonos orgáni cos o inorgánicos.
vierten en compuestos orgánicos, fundamental­ Es conocido de muchos que, hasta el men­
mente metabolitos primarios. Al propio tiempo cionado experimento de Wo hler, los científicos
liberan a la atmósfera oxígeno molecular proce­ creían que los compuestos procedentes de orga­
dente del agua. Todo esto implica un conjunto nismos vivos estaban rodeados de un aura espe­
complejo de reacciones químicas, la may or par­ cial, la denominada " fuerza vital", necesaria para
te de las cuales son endotérmicas (endergónicas, su génesis in vivo, por lo que su creación artifi­
para ser más preciso), es decir, consumidoras de cial en el laboratorio (in vitro) era inviable. Aun­
energía, por lo que se requiere energía externa, que dicho experimento constituyó la primera evi­
procedente en este caso del sol. Por otra parte, dencia de lo erróneo de tal idea, lo cierto es que
los organismos heterótrofos ingieren los meta­ se tardó más de un siglo en conocer los caminos
bolitos primarios contenidos en su dieta y los a través de los cuales se forman las biomolécu­
someten a degradación oxidante, consumiendo las en el interior de las células vivas. H oy día
 Capítulo 1 : Consideraciones generales l7

sabe mos que los me canismos de las re accione s tura] prote ínas, e s de cir. polip éptidos. de tamañ o
orgánicas que tie ne n lugar e n aquéllas e n nada mole cular muy variable. E n cie rtas ocasione s. la
difie re n de los de las re accione s que se obse rvan cade na de aminoácidos e s e l único e le me nto
en e l matraz de re acción de l laboratorio. E n compone nte de la e structura de l e nzima. E n
otras palabras, las moléculas de los me tabolitos otras, la e structura de éste contie ne ade más un
se construy e n h acie ndo uso de las bie n conoci­ fragme nto adicional de naturale za no p rote ica.
das re accione s de sustitución, adición, e limina­ de nominado cofactor o coenzima. e se ncial p ara
ción, e tc. , inducidas por e spe cie s e le ctrofílicas, que e l e nzima pue da lle var a cabo su función
nu cle ofílicas o radicalarias. L a principal dife­ catalítica. La unión de l cofactor con la parte pro­
re ncia e ntre las re accione s in vitro e in vivo e s teí nica ( apoenzima) sue le se r de naturale za no
que e stas últimas e stán some tidas a una se rie covalente ( pue nte s de h idróge no. inte raccione s
de re striccione s e sp e cíficas que no afe ctan a e le ctrostáticas. fue rzas de Van de r Waals. e tc.).
aquéllas: L a clave de l modo de actuación de los e nzi ­
mas se ce ntra e n las dos magnitude s cinéticas
• E l me dio e n que tie ne n lugar e s ne ce saria­ principale s que afe ctan a todas las re accione s
me nte acuoso. químicas: �H# y ti S". Como todo catalizador. los
• l pH de l me dio difie re muy poco de 7.
E e nzimas ace le ran las re accione s:
• L a te mpe ratura de re acción se mue ve con
poca variación alre de dor de los 37 ºC. • Disminuye ndo e l valor de �H# ( h aciéndo­
lo me nos positivo).
Re sulta e vide nte que , bajo e stas condicione s • Aume ntando e l de ti S# ( h aciéndolo más
tan re strictivas, la inme nsa may oría de las re ac­ positivo o me nos ne gativo).
cione s orgánicas conocidas no funcionarían e n • Ambas cosas a la ve z.
absoluto. Por una parte , se plante an proble mas
de solubilidad. dado que e l agua no disue lve bie n Se conoce n e je mplos re ale s de e stas tre s posi­
la mayoría de los compue stos orgánicos y e s ade ­ bilidade s. Condición sine qua non de todo p roce ­
más incompatible con la pre se ncia de much as so e nzimáticame nte catalizado e s que e l sustrato
espe cie s e le ctrófilas o nucle ófi las. incluso de fue r­ de la re acción S tie ne que formar e n prime r lugar
za mode rada. Por otra. much as re accione s un comp le jo re ve rsible con e l e nzim a E ( figu­
re quie re n catálisis de tip o ácido o básico que lle ­ ra 1.1). Dicha inte racción tie ne lugar e n una zona
v arían al p H de l me dio le jos de l valor ne utro. concre ta de l e nzima. de nominada centro activo,
Finalme nte . h ay que h ace r notar que si bie n son cuya ge ome tría e spacial pe rmite el e ncaje local
bastante s las re accione s que pue de n te ne r lugar de la molécula de S, ge ne ralme nte a través de
a te mperat uras por de bajo de la ambie nte . son i nte raccione s débile s no covale nte s. aunque t am­
todavía much as las que re quie re n te mpe raturas bién pue de h abe r inte raccione s covale nte s. E l
ap re ciable mente supe riore s a los 37 ºC del me dio comp le jo e nzima- sustrato así formado e volucio­
ce lular. na poste riorme nte p ara dar e l producto o p ro­
¿ Cuál e s pue s e l siste ma de que se vale la ductos de re acción.
Naturale za para h ace r funcionar bie n las re ac­ Disminuir e l valor de !l H# implica bie n que
cione s bajo las condicione s ante s me ncionadas'? e l e nzima re baja la e ne rgía de l e stado de transi­
La palabra clave e s enzimas. Gracias al concur­ ción ( ET) de l proce so o bie n que e le va la del
so de e stos catalizadore s biológicos. las re accio­ e stado inicial. todo e llo con re specto al proce so
ne s orgánicas tie ne n lugar in vivo a e le vada velo­ no catalizado. E llo se debe a que el e nzima inte rac­
cidad incluso e n condicione s tan e spe cíficas como ciona con e l sustrato de formando los e nlace s
las arriba me ncionadas. Como e s bie n conocido. covale nte s de l mismo y ap roximando de este
los e nzimas son de sde e l p unto de vista e struc- modo la ge ome tría de l siste ma a la situación que
18 Química de los productos naturales

enzima asegura que los cent ros de reacció n de

E + S ambas moléculas permanez can muy pró ximos
durant e un ciert o t iempo, lo que t ambién causa
1l un descenso en el desorden del est ado inicial.
Muchos aut ores opinan que este fact or de proxi­
complejo midad espacio-temporal ent re los át omos clave
[ E• S] enzima -sustrato es el principal responsable de las enormes ace­
leraciones de la velocidad de reacció n a que dan
lugar los enzim as, que pueden ser incluso de has­
t a 108 •
Un ejemplo caract erístico del modo de fun­
Producto(s)
cionamient o de un enzima lo podemos visuali­
z ar en el caso de la carboxipeptidasa A, enzima
FIGURA 1 . 1 . Conversión enzi mática de sustratos S
en productos de reacción.
de t amañ o medio ( cadena pept ídica de 307 ami­
noácidos) que cataliza de modo específi co la esci­
sió n hidrolítica del aminoácido carboxit erminal
impera en el ET. Como result ado de ello, la dife­ en cadenas proteicas ( figura 1.2). Además de la
rencia de contenido energético entre ambos esta­ cadena pept ídica del enzima, es esencial para la
dos dismi nuy e. act ividad de ést e la presencia de un ion divalen­
Aumentar el valor de ,:1S# puede significar que t e de z inc ( Zn2+ ), sujet o a su est ructura median­
el enz ima aument a el grado de desorden del ET t e enlaces de coordinació n con rest os de ami­
o t ambién que disminuy e el desorden del est a­ noácidos que actú an como ligandos.
do inicial. H ay que t ener en cuent a que la for­ Como puede verse, la eficiencia y alt o grado
mació n del complejo enz ima- sust rat o produce de selectividad de este part icular enzima se debe
una rest ricció n de los movimient os int ernos de a la concatenación de una serie de circunst ancias:
la molécula del sust rat o y, por t ant o, del cont e­
nido ent ró pico de ést e. En procesos bimolecu­ • La sujeció n de la cadena pept ídica del sus­
l ares, la unión de los sust rat os a la estructura del t rato, que es t ambién una prot eína, en una

(Glu270)COO- ) /Ar(Tyr248)

H, /H O
centro
activo
O
O
R2 )
;-J 1
0
,,
, , \.
\
JArg148

ENZIMA
)l
Péptido N �j�o- , , '
H O R1

Zn2,+
1
1

'
,. , 1

Glu72 His1 56 - - His69

FIGURA l . 2 . Organización tridi mensional del sustrato peptídico

en el centro activo de la carboxi peptidasa A.
 Capítulo 1 : Consideraciones generales 19

po sición e spe cífica de l hue co (binding poc ­ que se e studia e n curso s ge ne rale s de química
ket) que constituye e l centro activo del e nzi­ o rgánica: adición de l nucle ófilo ( H2 0 o HO ) al
ma. a lo cual contribuye n, po r una parte. la carbo nilo pro to nado o sin pro to nar. se gún se a
coo rdinación de l o xíge no carbo nílico de l e l me dio ácido o bá sico , se guido de e xpulsión del
pe núltimo aminoácido con e l ion Z n2+ y. por grupo salie nte nitro ge nado. Al se r aquí e l me dio
o tra. un e nlace de hidrógeno de l carbo xila­ ne utro. se re quie re una o pe ración simultá ne a de
to te rminal con un re sto bá sico de arginina catá lisis á cida y básica ( ce sión de un pro tón e n
( e l aminoá cido que o cupa la po sición 148) una parte de l siste ma re activo y ace ptación de
e n la cade na pe ptídica de l e nzima. Como esta otro protón e n otra). E s fá cil e nte nde r que e l alto
suje ción implica uno s re que rimie nto s e sté­ grado de o rganización pro pio de la dispo sición
rico s y e le ctrónico s muy e spe cífico s. so ­ atómica e n e l ce ntro activo de l e nzima (¡bajo
lame nte " cabe " e n dicho ce ntro activo e l contenido en entropía!) e xplica bie n la rapide z
último de los aminoá cidos de la cadena pro­ co n la que se alcanza e l ET y. po r tanto. la e le ­
te ica de l sustrato. co n e l re sto carbo xilato vada ve lo cidad de re acción e n comparación co n
libre ( e l aminoácido --e-te rminal"). Como e l proce so no catalizado , do nde la fre cue ncia co n
co nse cue ncia. sólo se e scinde la unión pep­ la que o curre cada uno de lo s aco nte cimie nto s
tídica de l mismo y ninguna de las de má s. individuale s ante rio re s ha de confiarse al azar de
• La coo rdinación de l carbonilo de l pe núlti­ lo s cho que s inte rmo le culare s.
mo aminoá cido co n e l io n Z n-'+ e le va la E vide nte me nte . no e s la hidrólisis de amidas
re actividad (electrofilia) de l mismo fre nte e l único tipo de re acción que son capace s de cata­
al ataque nucleofílico de l agua. Como apo ­ lizar lo s e nzimas. Ade más de aquéllas. son comu­
yo a e sta ide a. se ha sinte tizado una varian­ ne s in vivo lo s pro ce so s re do x. las sustitucio ne s
te artificial de la carbo xipe ptidasa A e n la nucleo fílicas alifáticas. las adicione s al grupo car­
que e l ion Z n-' _,. ha sido ree mplazado po r e l bonilo, las e liminacio ne s inducidas po r base s. lo s
io n C d-'+ . má s grande y me no s e le ctrofíli­ ataque s e le ctro fílico s a o le finas. las transpo si­
co. El re sultado ha sido un e nzima co n una cio ne s e squeletale s. e tc. I ncluso proce so s de tipo
geo metría casi idéntica a la natural pe ro pe ricíclico se dan también in vivo, aunque su fre ­
prá cticame nte care nte de actividad e nzi­ cue ncia e s co mparativame nte me no r. Los aspe c­
má tica co mo pe ptidasa. to s me canístico s má s impo rtante s de e sto s tipo s
• Do s aminoá cidos con cará cte r ácido y bá si­ de re accione s e nzimá ticas se rán e studiado s e n e l
co (Tyr248 y Glu270. re spectivamente) situa­ capítulo 2 de e ste libro.
do s e stratégicamente e n la cade na pe ptídica
de l e nzima pro po rcionan de mo do simultá­
neo catá lisis á cida ( pro to nación de l grupo
amino incipie nte) y bá sica ( de sprotonación
1 .4. Vías biosintéticas principales

de la molécula de agua). ne ce sarias e n to do Lo s e studios lle vado s a cabo a lo largo de l siglo XX

pro ce so hidrolítico e n me dio ne utro. han pue sto de manifie sto que la Naturale za uti­
liza un núme ro re lativame nte limitado de blo ­
L a re acción e nzimática que acaba de come n­ que s sintético s de co nstrucción o precursores cla ­
t arse co rre spo nde a un tipo muy se ncillo de pro­ ve para la biosínte sis de lo s co mpue sto s naturale s.
ce so o rgá nico : la hidrólisis de una amida, pro ce­ A partir de dicho s pre curso re s clave e s po sible la
so incluido de ntro de l grupo ge ne ral de las cre ación de un número e le vadísimo de moléculas
transacilacio ne s ( inte rco nve rsio ne s e ntre de ri­ co n una e no rme varie dad de e structuras. L a figu­
vado s de ácido s carbo xílico s). Lo s rasgo s funda­ ra 1.3 mue stra e sto s pre curso re s clave y sus rela­
me ntale s de l me canismo se guido son lo s mismo s cio ne s bio sintéticas. Pue de o bse rvarse que pre­
que lo s de l me canismo de adición-e liminación curso re s muy sencillo s e structuralme nte. como es
20 Química de los productos naturales

el caso del ácido acético (en la forma bioló gica contribuir a parte de la estructura de otros muchos
usual de tioléster con la coenzima A , véase la figu­ compuestos de origen biogenético mixto. Un
ra 2.16). sirven de fuente de carbono para la bio­ numeroso grupo de sustancias naturales arom áti­
síntesis de una verdadera pléy ade de metaboli­ cas se origina en otro intermedio clave. el ácido
tos secundarios, que incluy e en dicho caso todos shikímico (capítulo 4). Finalmente, otro grupo muy
los denominados policétidos o acetogeninas ( capí­ importante de metabolitos. el de los compuestos
tulo 3) y los terpenoides ( capítulo 5 ) . además de naturales nitrogenados, particularmente los alca-

O-Gl ucosa � o-ribosa 5-fosfato

----
l t Glicó/isis
Ser
Gly
Cys
----- P iO
O

� COOH
H
Hys

Ác. D -glicérico 3-fosfato

-----
C O OH

O Pi ------ A � Comp\l(t�tos
fenólíc�;
natul'�
� CO O H HO '- �OH
Ác. fosfoenolpirúvico ÓH
Phe
Ác. shikímico Tyr
Trp
Val o
Ala
Leu � )-l COOH
Ác. pirúvico

o ------
------
Hx
Policétict;os �
ljcetogen&:fas
(inct. típldc>s} )-lSC oA
Hool l0 �
Acetilcoenzima A Ác. mevalónico

Glu
C OO H HOO C COOH
H OOC �
Gin
� Pro
o o Orn
Ác. oxalacético Ác. 2-oxoglutárico Arg

Asp, Asn, Lys,

Thr, lle, Met
:¡,; i
\;

FIGURA 1 . 3 . Principales vías biosintéticas (en óvalos, a m i noácidos; en rectá ngulos,

principales g rupos de metabolitos secundarios) .
 Capítulo 1 : Consideraciones generales 21

loides ( capítulo 6). en cuen tra su o rigen. al menos en zimáticos ( capítulo 2). lo que da lugar a que esto s
en parte. en lo s amino ácido s. último s ten gan q ue estar n ecesariamen te en la
Eviden temen te. la fuente última de to do s lo s dieta. aun en cantidades muy peq ueñas ( dicho s
átomo s de carbono de lo s pro ducto s n aturales. pro ducto s co in ciden en mucho s caso s con las
ya sean metabo lito s primario s o secun dario s. es deno min adas vitaminas).
el C0 2 de la atmósfera. puesto q ue con él se To do s lo s metabo lito s secun dario s perten e­
fabrica la gluco sa duran te el pro ceso de la fo to ­ cen a algun a de las vías bio sin téticas represen ­
sín tesis en las plan tas. Co mo se ve en la figu­ tadas en la figura 1.3. No es. sin embargo . fo r­
ra 1.3. la gluco sa es luego con vertida en to do s zo so q ue to da la estructura de un co mpuesto
lo s demás tipo s de pro ducto s n aturales q ue exis­ determin ado se ten ga q ue o rigin ar a través de
ten. Sin embargo . esto no sign ifica q ue todos lo s un a sola de dichas vías. Po r ejemplo. lo s do s an i­
pro ceso s q uímico s an terio res ten gan lugar en llo s del ácido micofenólico (figura 1.4). aislado
todos lo s o rgan ismo s vivo s: sólo lo s vegetales del hon go Penicillium brevicompactum. se con s­
pueden hacer tal co sa. In cluso limitán do se a lo s truyen a partir del ácido acético a través de la vía
metabo lito s primario s. lo s seres vivo s perten e­ de lo s po licétido s ( capítulo 3. figura 3.61), pero
cien tes al reino an imal no son capaces de bio ­ la caden a lateral pro vien e del ácido mevalón ico.
sintetizar algún pro ducto con creto de dicha cla­ De igual mo do. el flavonol quercetina, aislado de
se. po r lo q ue depen den de su in gestión en la n umero sas fuentes vegetales. tien e un a parte de
dieta para po der vivir no rmalmen te. U n ejem­ la estructura q ue provien e de la vía del ácido shi­
plo típico es el de lo s amino ácido s con stituy en ­ k ímico y o tra q ue pro vien e del ácido acético
tes de las pro teín as: lo s seres humano s n o son ( capítulo 4. figura 4.3 1). Fin almen te. el amino á­
capaces de bio sintetizar alguno s de ello s ( un gru­ cido triptófano y el ácido mevalón ico . jun to con
po de diez. His. Val. Ala. Met, Leu. Ly s, Thr. lle. un fragmen to de ácido acético . con tribuy en a
Phe. Trp. Arg. deno min ado s po r dicho mo tivo configurar la estructura del alcalo ide estricnina,
aminoácidos esenciales) . po r lo q ue su presen cia aislado de la planta Strychnos nux -vomica ( capí­
en la dieta es fo rzo sa para la superviven cia. Otro tulo 6, figura 6.16). A lo s compuesto s n aturales
tan to cabe decir de alguno s tipo s de lípidos ( capí­ de esta clase se lo s denomin a metabolitos de ori ­
tulo 3) y también de mucho s de lo s cofacto res gen biogenético mixto.

COOH
o
,)l_SCoA HO' QOH
ÓH
Acetilcoenzima A Ác . shikímico

OH
HO
OH
,:,�,
::< ,
�,

i'iboc ·· o

Ácido micofenólico Quercetina Estricnina

FIGURA 1 . 4. Ejemplos de compuestos de origen biogenético mixto.

22 Química de los productos naturales

de i nvestigación biosint ética de aque lla é poca e s

la elucidación del mecanismo de biogénes is del
1 .5 . Determinación de las secuencias

ácido orselínico, comp uesto fenólico natural ais­

de biosíntesis: métodos

l ado de ciertos líq uenes (figura 1.5 ). El uso de

experimentales

Una cues tión de importancia evidente es cómo acetato sódico marcado con 1 4 C en el carbono
se puede determinar experimentalment e el modo carboxílico dio lugar al aislamient o de metabo­
q ue un organismo vivo s igue p ar a const ruir una l ito natural radiactivo. lo q ue indicaba q ue su
molécul a or gánica. H ay q ue tener en cuenta q ue estructura s e construía haciendo uso de los car­
la s ecuencia de r eacciones neces aria para bio­ bonos del ácido acético. L a local ización de la
s intetizar un producto natural p uede llegar a s er mar ca isotópica en carbonos individuales r eq ui­
muy larg a en al gunos casos ( más de 20 p asos). rió de una laboriosa serie de degradaciones q uí­
Por ot ra p arte. muc has de las téc ni cas q ue s on mi cas de l c ompuesto nat ura l ma rca do. E l l o pe r­
útiles para la determinación de mecanis mos de mitió llegar a l a conclus ión de q ue todos los
r eacciones orgánicas in vitro no son aplicables car bonos de la estructura de éste provenían del
para l a e lucidación de mecanis mos in vivo . No ácido acético. por lo q ue el ácido orselínico es
hay q ue olvidar q ue estos últ imos tienen lugar un policét ido en el concepto más es tr icto del
en células vivas. que son es tr uctur as organiza­ nombre ( capít ulo 3 ).
das . mientr as q ue las r eacciones in vitro tienen
lugar en un medio homogéneo no or ganizado.
generalmente un disol vente. Cualq uier intento
de disol ver las células para hacerlas examinables .
p or ejemplo. por de terminadas técnicas espec­
tros cópicas. lleva con si go la dest rucción de la
estructura propia de la célula y la muerte cons i­
guiente de la mis ma. La elucidación del proceso
bios intético debe por tanto llevars e a cabo con
la célula intacta. l o q ue l imita considerablemen­
te el rango de técnicas q ue pueden utilizarse.
D e imp ortancia decisiva para la s olución del
pr obl ema ha sido l a introducción y us o de mo­
H0 >1-
lécul as isotóp icamente mar cadas. En el inicio de -:1/
los es tudios biosintéticos y has ta l os años sesen­ �
COOH
t a. l os is ótopos q ue s e usaban para es tos fines
?
I >/-

OH
er an radiactivos . s iendo 'H ( trit io. vida me dia:
12 .26 años). 1 --1c ( vida media: 5.600 años) y -' 2 P Ácido orselín ico
( vida media: 14.3 días) los más frecue nteme nte
usados . todos ell os em isor es �- L a detección del
camino de la mar ca is otópica en l os intermedios 1
bios intét icos s e bas aba en medidas del grado de HO
r adiactividad de l os mism os. Ap arte del riesgo
q ue s uponía tr abajar con sustancias radiactivas . YcooH
la local iz ación exact a de la marca isotópica en
'(¡(

OH
átomos concretos r eq uer ía largas y cost os as
degradaciones q uímicas . lo q ue a s u vez hacía
neces ar io el us o de cantidades relativamente
gr andes de pre curs ores marcados. Un ejemp l o
F IGURA 1 . 5 . Dete r m i nación experi mental de la b i o­
síntesi s del ácido orselínico.
 Capítulo 1 : Consideraciones generales 23

D�
COOH

HO', uOH
ÓH
Ác. shikímico
------ Dn:v'-:::
OH o-

N
o-
1
O

lodinina (bisdeuterada)
OH

(monodeuterado)

COOH
HO

i �
HOr cooH
■ �
H 31 3C - 1 3COONa � /4 HOOC� � o
O
OH Ácido multicolósico

FIGURA 1 . 6 . Determinación experimental de las biosíntesis de la iod i n i na y del ác ido

mu lticolósico.

Desde los años setenta. y gracias a la intro­ in dicado en la figura 1.6. produciéndose a conti­
ducción de las técnicas de resonancia magnética nuación un a fisión oxidante del anillo aromático
( RM N ) de alta resolución, el uso de isótopos de este último. Otra técnica que se utiliza también
radiactivos ha sido sustituido en elevada medi­ a men udo para detectar la presencia de marcas
da por el de isótopos estables. incluso de abun­ isotópicas es la espectrometría de masas.
dan cia n atur al baj a. con la ún ica con dición de Un a cuestión práctica que siem pre se plantea
que exhiban momento magnético. Los núcleos en investigaciones biosintéticas cuando se em­
de may or in terés y más frecuentemente usados plean precursores marcados es la cantidad de
son 2 H ( deuterio. abundancia natural: 0.015% ) , marca isotópica que aparecerá en el producto
1 3 C ( abundancia natural: 1 ,108% ) , 1 5 N ( abun­ investigado. Ello depende en gran medida de la
dancia natural: 0.37% ) y 1 7 0 (abundancia natu­ '" distancia biosintética" que exista ent re el pre­
ral: 0.037% ). También tienen interés otros núcle­ cursor que se administra y el producto objeto de
os como 1 80 ( abundancia natural: 0,2% ) que, estudio. Imagínese. por ejemplo. que se está
aun no teniendo momento magnético propio y no investigando la biogénesis de un cierto metabo­
siendo por ello detectables directamente median ­ lito Z ( figura 1.7) cuy o origen se supone en el
te RMN. producen cambios pequeños pero medi­ precursor A, y que tran scurre a través de un cier­
bles en el desplazamiento químico de un núcleo to número de especies intermedias B, C, D, etc.
próximo ( casi siempre uq_ La figura 1.6 muestra El precursor A puede ser uno de tipo muy
dos casos de elucidación de secuencias biogené­ gen eral, de aquellos que se sitúan en encrucijadas
ticas con ayuda de las técnicas de RMN. En uno biosintéticas que llevan a muchas direcciones (figu­
de ellos. el uso de ácido shikímico monodeutera­ ra 1.3). Tal puede ser el caso de la glucosa. cuy os
do sirvió para determin ar que la iodinina, fenazi­ carbonos se emplean en la construcción de prác­
na de origen microbiano. se construy e usando dos ticamen te todos los productos n aturales. o del
fragmentos de dicho precursor. En el segundo ácido acético, progenitor ( en forma de acetil­
ejemplo, el uso de acetato sódico doblemente mar­ coenzima A) no solamente de todos los policéti­
cado sirvió para establecer que la secuencia bio­ dos, sino también de los terpenos, vía ácido meva­
sintética que lleva al policétido ácido multicolósi­ lónico. y de muchos alcaloides. vía los aminoácidos
co pasa por el derivado bencén ico intermedio lisina y orn itina. Si se le suministra al organismo
 24 Química de los productos naturales

,JA/-----\B/ ----- Ci
/ r," I \ +
____.. ■■■
----- D X ----- y ----- z
+
FIGURA 1 . 7 . Esta blec i m i ento de secuencias biogenética s.

productor glucosa o acetato marcados, éstos se cursor marcado en la secuencia biogenética. más
emplearán en la biosíntesis de un elevado núme­ complej a será su estructura y m ás l aboriosa su
ro de metabolitos, por lo que la proporción de síntesis.
marca isotópica que aparecerá en el producto Un último aspecto a comentar en este capí­
objeto de investigación será necesariamente muy tulo se refiere a una cuestión que siempre ha des­
pequeña. Ello requerirá por consiguiente el uso pert ado i nterés en la comunidad científica: l a
de técnicas muy sensibles para la detección de la razón de l a existencia de tan amplia variedad
marca isotópica. Aun así, tales experimentos se (biodiversidad) de productos naturales. Un pun­
l levan a cabo siempre e n las fases iniciales de la to de vista imperante durante muchos años se ha
i nvestigación. pues proporcionan información basado e n el concepto darwiniano de favoreci­
útil acerca de las vías generales seguidas y per­ miento de los organismos mejor adaptados al
miten a menudo descartar algunas posibilidades. medio ambiente. Según tal punto de vista. la apa­
Ejemplos de esto se han visto en las figuras 1 . 5 rición de pautas metabólicas conducentes a nue­
y 1 .6. donde el uso de acetato marcado condujo vos productos naturales sería entendible en cuan­
a ideas iniciales orientadoras acerca de la bio­ to a que proporcionaran al organismo productor
síntesis del metabolito en cuestión. alguna ventaja adaptativa. es decir. que por ejem­
Sin embargo. resulta evidente que cuanto más plo exhibieran actividades biológicas que favo­
avanzado esté e l intermedio marcado que se recieran su tasa de reproducción o perj udicaran
suministra en la secuencia biogenética (X, Y ) . la de posibles organismos competidores. Esto
mayor porcentaje d e marca isotópica s e i ncor­ implica una visión de la biosíntesis de productos
porará al producto final ( figura 1 .7 ) . A medida naturales como una faceta clave de la "carrera
que avanzamos en la secuencia biosintética de armas químicas" que muchos organ ismos
( A ➔ B ➔ C ... X ➔ Y ➔ Z), e l n úmero de vivos. particularmente bacterias. hongos y plan­
encrucijadas potenciales que se abren a los i nter­ tas mantienen continuamente para mejorar su
medios es cada vez menor. El caso extremo sería adaptación a l medio ambiente y repeler o ani­
Y. el producto inmediatamente anterior a Z en quilar a sus rivales. Son abundantes los hechos
la secuencia. Si se suministra al organismo pro­ experimentales que dan apoyo a este punto de
ductor el compuesto Y marcado, la práctica tota­ vista. La complejidad de la biosíntesis de m uchos
lidad de la marca isotópica aparecerá en Z pues­ productos naturales implica un elevado número
to que. con toda probabilidad. la molécula Y no de pasos y. por tanto un elevado número de enzi­
tiene otro destino que convertirse en Z. No sola­ mas que los catalicen. poniendo con ello de mani­
mente esto. sino que además tal constatación nos fiesto que el organismo invierte mucha energía
confirmará que Y es realmente un precursor bio­ metabólica en la obtención de tales productos.
genético de Z. proporcionando apoyo a l a Al mismo tiempo. el elevado número de enzimas
secuencia propuesta. N aturalmente. es c ierto i m p l ica l ógicamente un igualmente e levado
también que cuanto más avanzado esté el pre- número de genes que codifican su formación. Es
 Capítulo 1 : Consideraciones generales 25

difícil im aginar q ue esa dotación genética se m áxim a biodiversidad de productos al m ínim o

hubiera conservado en la evolución del organis­ coste m etabólico posible. E llo se consigue m edian­
m o respectivo si no le representara algún tipo de te el uso de dos estrategias paralelas: a) utilizar
beneficio. enzim as con especificidades de sustrato poco
Otra visión m uy diferente del problem a es la estrictas; y b) utilizar reacciones q ue den lugar a
expuesta en la denominada hipótesis del barrido varios productos posibles. Con ay uda de dichas
(screening hypothesis), propuesta por R. D. F irn estrategias los organism os vivos pueden generar
y C. G. Ja nes en los años noventa del pasado una biblioteca m uy am plia de sustancias natura­
siglo. Dichos autores no niegan la im portancia les con el mínim o núm ero posible de enzimas (y.
de la adaptación darw iniana al m edio propor­ por tanto. de genes codificadores). m aximizando
cionada por determ inados m etabolitos secunda­ al m ismo tiem po las probabilidades de conseguir
rios, pero discrepan en los m ecanism os con los un nuevo producto de propiedades biológicas úti­
q ue se llega a la consecución de las pautas m eta­ les. No importa q ue ello implique también la gene­
bólicas necesarias. Según ellos, la probabilidad ración de m uchos productos q ue carezcan de uti­
de conseguir un nuevo producto con una activi­ lidad inmediata para el organism o en cuestión. L a
dad biológica útil es extraordinariam ente baja. posesión y retención genética de tal capacidad para
Por dicho m otivo. la Naturalez a lleva a cabo con­ la biodiversidad q uímica aum entará las capaci­
tinuam ente un ej ercicio práctico de " q uím ica dades de dicho organism o para adaptarse a nue­
com binatoria" , cuy o obj etivo es conseguir la vos cam bios en su m edio am biente.
 2
2.1 . Mecanismo de las reacciones biosintéti­
cas: papel de los cofactores
2.2. Procesos de modificación funcional
2.3. Procesos de creación, modificación o
ruptura de enlaces C-C

PAUTAS MECAN I STICAS

DEL METABOL I SMO
 28 Química de los productos naturales

2. 1 . Mecanismo de las reacciones ne por objet o disc ut ir algunos de los t ipos más
biosintéticas: papel de los cofactores import ant e de c ofact or es y s u modo de act ua­
ción in vivo. Aunque c abría or ganiz ar t al mat e­
Son much as las c las es de reacciones químicas que r ial de v ar ias maner as. s e h a opt ado aquí por
oc urren en el int er ior de las cé lulas v iv as, y pue­ una div is ión por t ipos de r eacc ión. más que
den s er t ant o exotér mic as c omo endotér mic as . por los pr opios c ofact or es indiv iduales. Se h a
Dich as r eacc iones s irv en t ant o par a el s imple h ech o pr imer o una div is ión fundament al entre
mant enimient o de la estr uct ur a fís ic a de la cé lu­ aquellos pr oc es os de implic an la formac ión de
la fr ent e a las fuerz as dis gr egador as del medio enlac es C-C. c olumna v ert ebr al de la químic a
ambient e c omo par a el int erc ambio de mat eria or gánic a, y aquellos otr os que únic ament e
y energía entr e el int erior y el exterior de la cé lu­ implican modific ac iones de t ipo func ional. Den­
la y par a la r epr oducc ión de la mis ma. Ya s e h a tr o de c ada uno de est os dos gr andes t ipos s e
dich o en el c apít ulo 1 que las r eacc iones bioló­ h an h ech o a s u v ez s ubdiv is iones que s e c entran
gic as est án s ujet as a v arias restricciones r elac io­ en t ipos más es pecífic os de r eacc iones.
nadas c on la nat ur alez a y c ondiciones del medio,
restricciones que se res uelv en con la partic ipación
de unos cat aliz adores denominados enzimas. L os 2.2. Procesos de modificación funcional
enzimas s on en general pr ot eínas ( polipé pt idos) ,
es dec ir, ent idades polimér ic as c ompues t as de 2.2. 1 . Reacciones redox
aminoác idos. En r eacc iones que no impliquen
c ambio del númer o de át omos del s ustr at o o, a El mant enimient o inint err umpido de los proc e­
lo s umo, adic ión o eliminac ión de los element os s os v it ales r equier e ener gía, que es t omada de
del agua, una moléc ula estrict ament e polipeptí­ reacciones químicas exotérmic as que t ienen lugar
dic a puede cat aliz ar las s in s ufrir ella mis ma c am­ en el int er ior de la cé lula. Aunque las cé lulas
bios estruct ur ales , c ondic ión expr es a y nec es a­ v iv as us an much as r eacc iones de difer ent es c la­
r ia de t odo c at aliz ador. Se h a v ist o un ejemplo s es como fuent es de energía. algunas de ellas alt a­
de est a s it uac ión en el c apít ulo 1 , al dis c ut ir el ment e exót ic as, una elev ada pr oporc ión de los
mec anis mo de acc ión de la c ar boxipept idas a A or ganis mos mult icelulares ut iliz a para dich o pro­
( figura 1.2) . En otros c as os , s in embargo, la molé ­ pós it o r eacc iones de oxidac ión. c on el oxí geno
c ula de part ida exper iment a c ambios en s u est a­ del air e c omo c omponent e oxidant e. L os pr oc e­
do de oxidación o bien adic ión o pérdida de cier ­ s os redox c onst it uy en por t ant o uno de los t ipos
t os fr agment os at ómic os que no s ean s ólo agua. de r eacc iones más fr ec uent es y fundament a­
En t ales c as os , el es quelet o peptídic o del enz i­ les del met abolis mo. L os enzimas enc ar gados de
ma no es c apaz en sí mis mo de llev ar a c abo el llev ar los a c abo pueden r ec ibir div ers as deno­
pr oc es o y r equier e de la ay uda de otra molécu­ minac iones t ales c omo deshidrogenasas, oxida ­
la ext er na no peptídica, el denominado cofactor sas, oxigenasas o, refir ié ndose de modo más es pe­
o coenzima ( c omo s e v er á en est e c apít ulo, cífic o a pr oc es os de r educc ión, reductasas. L as
much os de los c ofact or es s e c orr es ponden c on difer encias entr e t odos est os t ipos de enz imas s e
c ompuest os de la diet a a los que s e denomina r es umen del modo s iguient e.
vitaminas). El c ofact or est á unido a la part e pura­
ment e pr ot eí nic a. denominada apoenzima, • Deshidrogenasas: induc en la eliminac ión
mediant e enlaces de nat uralez a generalment e no de dos át omos de h idr ógeno del s ustr at o
c ov alent e. L a c onjunc ión de ambos (holoen zi­ trans firié ndolos a un cofactor oxidant e ade­
ma) es c apaz de llev ar a c abo una tr ans for ma­ c uado, c omo s e v er á más adelant e, t al y
c ió n químic a que ninguno de ellos es c apaz de c omo oc urr e. por ejemplo, en la oxidac ión
efect uar por s epar ado. El pr es ent e c apít ulo t ie- de alc oh oles a aldehídos o en la des at ur a-

L
 Capítulo 2: Pautas mecanísticas del metabolismo 29

ción de cadenas alifá ticas saturadas con for­ dín nucleótido, DPN, o coenzima 1), cuy a mi sión
mación de enlaces C=C. normal es p romover la transferencia formal de
• Oxidasas: inducen tamb ié n la eliminación anión hidruro (H+ + 2 e-) desde un sustrato hacia
de hidrógenos del sustrato p ero los trans­ otro. De este modo, un sustrato SH2 exp erimen­
fieren al oxígeno molecular ( 0 2 ) o b ien, ta oxidación a costa de otro T, q ue exp erimenta
en ocasiones, al p eróxido de hidrógeno ( en reducción. Como p uede verse en la fi gura 2.1, la
este ú ltimo caso se las llama peroxidasas ), p rimera transformación redox camb ia la estruc­
q ue acab an convertidos en agua. L os áto­ tura del cofactor imp li cado (NAD + , z ona fun­
mos de oxígeno del 0 2 no se incorp oran, cional resaltada) , convirtié ndolo en la forma
sin emb argo, a la estructura del sustrato. reducida (NADH), p or lo q ue esta ú ltima deb e­
• Oxigenasas: cab e distinguir dentro de é stas rá ser reoxidada en un p roceso ap arte q ue i mp li­
entre monooxigenasas y dioxigenasas, y se ca a otro sustrato, q ue es el q ue exp erimenta
caracteriz an p or dar lugar a la incorp ora­ finalmente reducción. Existe tamb ié n un segun­
ción de átomos de la molé cula de 02 al sus­ do p ar redox, NADP+/NAD PH, llamado anti­
trato. L as monooxigenasas cataliz an la adi­ guamente trifosf op iridín nucleótido, TPN, o
ción de uno solo de los dos átomos de coenz ima 11, q ue ejerce las mismas misiones cata­
oxígeno, siendo el otro reducido a agua. líti cas q ue el p ar NAD +/NADH; la ú nica dife­
Las dioxigenasas transfi eren al sustrato los rencia estructural entre amb os es q ue el hidroxilo
dos átomos de oxígeno, lo cual casi siem­ señalado con la fl echa está fosforilado en el p ar
p re va ap arejado a la rup tura de un enlace NADP+/NADPH. L a unión del cofactor con el
carb ono- carb ono. Muchos enz imas oxi­ ap oenz ima es a travé s de enlaces no covalentes,
dantes q ue req uieren el concurso del oxí­ p or lo q ue amb os se sep aran con facilidad. Es
geno del aire suelen tamb ié n req uerir la interesante mencionar q ue el segmento resalta­
ayuda de otros cofactores de tip o reductor, do corresp onde a la amida del ácido nicotínico
tales como NADH o ácido L- ascórb ico. (p iridín-3- carb oxílico), comp uesto no b iosinte­
• Reductasas: cataliz an p rocesos de reduc­ tiz ab le p or el organismo humano, raz ón p or la
ción en general. cual deb e estar en la dieta (vitamina B3).
Como se ve en la figura 2.1, la forma oxidan­
Estrictamente hab lando, un enz ima p uede te NAD+ acep ta formalmente un anión hidruro
inducir el avance del p roceso en ambos sentidos, (H+ + 2 e-) del sustrato reducido SH2 (p or ejem­
tanto el oxidante como el reductor. No ob stan­ p lo, un alcohol), transformando é ste en un com­
te, lo más frecuente en la cé lula viva es q ue un p uesto oxidado S ( un aldehído o una cetona, p or
enzima determinado solamente se ocup e de p ro­ ejemp lo) y convirtié ndose ella misma en la for­
mover el avance del p roceso en una u otra de ma reducida, NADH (p ara comp letar la este­
estas dos p osib les direcciones. Dado q ue un enzi­ q ui ometría del proceso se requiere además un pro­
ma es un cataliz ador, deb e actuar en conjunción tón, q ue se toma del medio acuoso o se cede al
con un cofactor oxidante o reductor q ue se con­ mismo). Por otro lado, NADH reduce a otro sus­
suman estequiométricamente. En enz imas como trato T al p roducto de reducción final TH2 . L os
las oxigenasas y muchas oxidasas, el cooxidante enzimas b asados en el p ar redox NAD +fNADH,
es el oxígeno del aire o el p eróxido de hidróge­ de los q ue se conoce más de un centenar, actú an
no. En otros tip os, como es el caso de las deshi­ solamente en p rocesos q ue i mp lican la transfe­
drogenasas, el enz ima lleva un cofactor q ue es el rencia de un p rotón y dos electrones, siendo el
q ue exp erimenta camb ios estructurales como caso más frecuente el de interconversión entre
consecuencia del p roceso oxidante. Uno de estos alcoholes y comp uestos carb onílicos. En cierto
cofactores es el NAD + (nicotín adenín dinucleó ­ modo, cab ría considerar dichos enz imas como
tido, llamado antiguamente tamb ié n difosfop iri- una esp ecie de versiones b iológicas de los clási-
 30 Quím ica de los productos naturales

Zona funcional del cofactor

/

OH OH -- - - - - NADP+

S + H+
�Sustrato 1
SH2

H H

r+�
�NH, NH,

N
o, /o , / o Jl . .�
P. N
0�
P.
l¡ \ 0 !¡ \ O
o o o o
o

NADH
OH OH -- - - - - NADPH

Proceso estequiométrico global

enzima
S + TH 2

F IGURA 2 . 1 . Estructura y modo de acción del cofactor redox

NAD+ /NADH (NADP +/NADPH) .

cos don adores de hidrur o NaB H4 o LiAlH 4 de n o exhiben e l mis mo comportamien to. As í, por
la qu ímica or gán ica s in tética. e je mplo, la parte su perior de la figur a 2.2 mues ­
El tr ans curs o e s tere oqu ímico de es tos pr o­ tr a la re du cción de l ace talde hído a e tan ol por
ces os re dox es con ocido con de talle gr acias a los acción de la YA DH (yeast alcohol dehydroge­
exper imen tos de mar caje is otópico; por e je m­ nase, alcohol des hidr ogen as a de la le vadur a) ,
plo, me dian te sus titu ción de hidr ógen o n or mal re acción en la que ún icamen te e l hidr ógen o pro­
(H) por deu terio ( D ) . De es ta maner a se s abe R de l cofactor es tr ans ferido al gru po car bon ilo
que los dos hidr ógen os dias tere otópicos de la de l alde hído. Ade más , de las dos car as en an ti o­
posición 4 del anillo de dihidropiridin a del NADH tópicas de l car bon ilo, e l hidrur o es tr ans ferido
 Capítulo 2: Pautas mecanísticas del metabolismo 31

únicamente a l a c ara Re del mi smo. Obvi amen­ ferencia de hi dru ro ti ene l u gar desde o haci a l a
te, si el proc eso se exami na en el senti do c on­ c ara Si d e C-4 del anill o d e pi ri di na. Tal e s el
trari o, es deci r, l a oxi dació n del etanol a ac e­ c aso de l a gluc osa-6- fosfato deshi drogenasa
tal dehído, es el hi dró geno pro-R de l os dos enan­ (GPDH), enz i ma qu e promu eve l a c onversi ó n
ti otó pic os del etanol el qu e es transferi do a l a de l a D - gluc osa-6-fosfato e n 6-fosfo-D- glucono­
cara Re del c arbono 4 del NAO +. Se ha encon­ l ac tona (fi gu ra 2.2 . parte i nferior).
trado, si n embargo. qu e este c omportami ento Otro de l os ti pos i mportantes de enzi mas
estereoquímico no es u ni versal. Se conocen tam­ redox está basado en u n cofactor cuya forma oxi ­
bi én enzi mas dependi entes del par NAO + / dante se denomina FAD (flavín adenín dinucleó ­
N ADH (o NADP-!NAOPH) en l as qu e l a trans- tido) . Su estructu ra, representada en l a figura 2.3 ,

(R)-1-2 H-etanol :)( acetaldehído

O. H

Me OH

f-1

� CONH2

��,)
N
1
R
(4R)-4-2 H-NADH

O P 03

HO
H OH
H.

D-Glucosa-6-fosfato 6-fosfo-D­
PDH
gluconolactona
�

H ·o
CONH2 ºº
��,)
�

N & ""'N
1 1
R
NADP+ (45)-4- 2 H-NADPH

Fig ura 2 . 2 . Dos tra nscursos estereoquímicos

diferentes del cofactor NAD +/NADH (NADP+ /NADPH) .
 32 Química de los productos naturales

contiene un sistema heterocíclico de isoaloxaz i­ na y uno de los restos de fosfato. A diferencia

na en vez de un catión piridinio (zona funcional del caso de la pareja NAD+/NADH, la uni ón de
resaltada). Existe adem ás otro cofactor similar los cofactores de tipo FAD con la apoproteína
de estructura más simple, el FMN (flavín mono ­ es bastante fuerte y en algunos casos de tipo
nucleótido), que contiene el segmento de flavi- covalente (a través del metilo en posición 8, que

1/ "
o /o
o o0
'- p

H O H H
H O H H
H O H H

XX XX
O O
N N N
Y N Y
A
� · NH � NH
A
N

FMN O FAD O

S
�strato 1 Sustratoy T

SH 2 � � TH 2

� H
º
XX��X
FADH2 O

R
•
R H
1 1 l
+ yy N O N N N O
� y � VY Y
'7í
�N� N H � �
IÍ
N H

H H o
N
1 o I

sem1quinona

-CH 2N H 2 FAD FADH 2 H O -CHO

Diaminooxidasa
2
\.., ¿( • - --

Figura 2 . 3 . Mecan ismo y modo de acción del cofactor FAD/FADH 2 .

L
 Capítulo 2: Pautas mecanísticas del metabolismo 33

está funcionalizado en al gunas variantes de enzi­ minooxidasas (figura 2.3) . según requieran sus­
mas). Otra diferencia rel evante con aquéll a es tratos con uno o dos grupos amino. aunque sól o
qu e aquí se produce l a transferencia gl obal de uno de ell os es oxidado en el segundo caso. El
dos protones ( no tomados del medio acuoso) oxígeno que aparece en el al deh ído final proce­
y dos el ectrones para dar FADH2 (forma redu­ de de l a h idrólisis de l a imina intermedia ( vé ase
cida) (figura 2.3). H ay tambié n otra diferencia tambié n l a figura 2.37) . no del oxígeno del aire.
importante de tipo mecanístico. y es que el pro­ Entre l os sustratos reducibl es por FADH 2 se
ceso transcurre a travé s de intermedios radica­ encuentran disul furos. enl aces C= C conjugados
larios (semiquinonas) . generados como resul ta­ con grupos carbonil o. quinonas. etc. L a reducción
do de transferencias monoelectrónicas sucesivas. de enlaces C= C conjugados con grupos carboni­
Ell o posibil ita que enzimas que ll evan como lo. así como también el paso oxidante inverso. exhi­
cofactor la pareja FAD/FADH2 puedan interac­ ben una particul ar rel evancia pues constituy en
cionar directamente con el oxígeno mol ecul ar. pasos cl ave en el metabol ismo de l os ácidos gra­
0 2 • así como con otros acepta res/ donadores sos. Así. por ejemplo. l os enzimas denominados
monoel ectrónicos del tipo de l os citocromos col ectivamente acilcoenzima A deshidrogenasas,
( véase más adelante). todo l o cual no ocurre con dependientes del par FAD/FADH2 , catal izan el
el par NAD+/ NADH. El fragmento que contie­ primer paso del proceso denominado � -oxida­
ne el sistema de isoal oxazina y l a cadena de pen­ ción de l os á cidos grasos, paso cl ave de l a degra­
tosa asociada no es biosintetizabl e por el organis­ dación catabólica de l os mismos. En el caso de
mo h umano. por lo cual debe estar en l a dieta como l a butiril coenzima A aisl ada de mitocondrias
factor vitamínico (rihoflavina o vitamina B2). (figura 2.4 ) . se h a ll egado incl uso a determinar
El rango de sustratos sobre l os que actú an el curso estereoquímico del proceso: l os dos
enzimas dependientes del par FAD/FADH2 es h idrógenos pro-R (resaltados) se eliminan de for­
mayor que el de l a pareja NAD+/NADH. E ntre ma estereoespecífica anti, dando (E) -crotonoil ­
los tipos de productos susceptibl es de ser oxida­ coenzima A.
dos por FAD se encuentran sustancias tales como Las reacciones típicamente catal izadas por
tiol es, aminas. a-aminoácidos. a-hidroxiácidos. oxidasas son. por ejempl o. l as oxidaciones de
compuestos carboníl icos con h idrógenos en a y orto - o para- difenol es a l as correspondientes qui­
�- etc. Las oxidasas que actúan sobre grupos ami­ nonas y tambié n l os denominados acoplamien ­
no primarios se denominan aminooxidasas. De tos fenólicos oxidantes. implicados en l a biosín­
éstas h ay dos cl ases. monoaminooxidasas y dia- tesis de much os metabolitos secundarios. como

o
Acil-CoA deshidrogenasa
R �SCoA
/ �
FAD FADH 2

H H O H O
Butiril-CoA deshidrogenasa

H
V scoA �SCoA
H H
/ �
FAD FADH2
(E)- crotonoilcoenzima A

FIGURA 2.4. Un transcurso estereoquím ico del cofactor FAD/FADH 2 .

�---- - ----- ----- - - - - ---

34 Química de los productos naturales

se ve rá e n capítu los poste ri ore s. Estos proce sos mod o e sque máti co. pue s las e stru ctu ras com­
sue le n transcu rri r a travé s de me cani smos radi­ ple tas de e sta famili a de compue stos se ve rán e n
calari os y puede n se r fáci lme nte mi me tizad os in e l capí tu lo 6 (su bapartad o 6.6.4 ). La parte d e l
vitro medi ante e l u so de oxid ante s monoe le c­ comple jo d e hie rro e stá u nida a l a parte prote i ­
tróni cos ade cu ad os. como se de scri be e n la fi gu ­ ca a través d e dife re nte s ti pos de e nlace s se gú n
ra 2.5 para e l caso de l p -cre sol. La oxid aci ón e l ti po de citocromo de que se trate (covale nte s
monoe le ctróni ca de l ani ón fe nóxid o i ni ci al por e n los citocromos de ti po e y no covale nte s e n los
e l ani ón fe rri ci anu ro. Fe (CN)g-. d a lu gar a u n de ti po a y b ). E l átomo de hie rro. que puede
radi cal fe noxi lo. que puede de scri bi rse e le ctró­ osci lar e ntre los e stad os de oxid aci ón Fe (I I ) y
ni came nte por medio de vari as formas re sonan­ Fe (I I I ) . e stá he xacoordi nad o: la qui nta y se xta
te s tale s como (a). (b) y (c). La combinaci ón for­ posi ci one s de coordi naci ón e stán ocu pad as por
mal de e stas e stru ctu ras me soméri cas. se guida átomos d onad ore s de la e stru ctu ra prote i ca
de transformaci one s se cu nd ari as poste ri ore s (por e je mplo, e n ci tocromos de ti po ó . átomos
(e noliz aci one s. adi ci one s de Mi chae l i ntramo­ de ni tróge nos de re siduos de hi stidi na). U no de
le culare s. e tc.) . pe rmi te e xpli car la formaci ón de e stos li gand os se sue lta re ve rsi ble me nte. de jan­
los dife re nte s produ ctos obse rvad os. d o li bre u na posi ci ón de coordinaci ón que pue ­
Las oxid asas que parti ci pan e n acoplamie n­ de se r ocu pad a por e l oxíge no mole cu lar (for­
tos fe nóli cos y otros proce sos similare s in vivo malme nte como ani ón supe róxid o O�) o por u n
contie ne n ge ne ralme nte compue stos de coordi ­ li gand o similar. tal como e l ani ón hid rope róxido
naci ón como cofactore s. Los e je mplos más comu­ (HOO-). Mediante cambios en la naturaleza de los
ne s son los citocromos, ampli a familia de e nzimas li gandos que rode an al hie rro e s posi ble ade más
cuyos cofactore s son comple jos de coordinaci ón modular de mod o apre ci able e l pote nci al red ox
de hie rro con li gand os de ti po porfirínico. La E'º d e l citocromo. que puede e ncontrarse e ntre
fi gu ra 2.6 mue stra su e stru ctu ra solame nte de los valore s +0.077 V (cit. ó) y +0,35 V (cit. a,). En

M
OH

9
- 1 ¡=\ +
otros productos

yy
+
o[XY
Cetona de Pummerer
p-Cresol

i Enlaces nuevos resaltados

Dimerización radicalaria, seguida de

tautomería cetoenólica, adición de
Michael intramolecular o ambos
procesos en secuencia

(a) (b) (e)

FIGURA 2 . 5 . Modelo in vi/ro de la reacción de acoplamiento fenólico oxida nte en

e l p-cresol mediada por ferricianuro potásico.
 Capítulo 2: Pautas mecan ísticas del metabolismo 35

D
r----------- D
L*
N - :-----, N

-L
L Cadena
0

proteica � /
N
V
r\
/ \: 111�

: N
�---------- D

D = átomo donador de la proteína

L = 0 2 , H2O2 / L* = 02 , HO2

citocromo a-e (Fe3+ ) + e- ___.. citocromo a-e (Fe2+ ) E' o = de +0,077 a +0,35 V
1
{ /2 0 2 + 2 W + 2 e- ----- H 2 O E' o = +0,81 6 V

N AO+ + H + + 2 e- ----- N ADH E' o = -0,32 V

FIGURA 2 . 6 . Estructura esquemática y modo de acción de los citocromos a-e.

la fi gur a se compar an estos valor es con los de tes de restos de ci steína y átomos de azufr e ( sul­
otros dos par es redox r elevantes, furo) q ue hacen de puente entre átomos de hi erro.
Los ci tocromos del ti po anteri or desempeñan Cada molécula de pr oteína puede contener uno
un papel clave dentr o de la cadena r espiratori a o vari os agr egados de este ti po. L a fi gur a 2 ,7
de tr ansfer enci a electr óni ca del metaboli smo, muestr a algunos ejemplos de estos ú lti mos, q ue
cadena q ue comienz a con los sustratos oxi dables suelen desi gnarse abreviadamente como [ xFe-y S]
que constituy en el alimento y termina, en el caso de acuer do con el número de átomos de hierro
de organi smos aer obi os, en el oxígeno del air e. ( x) y de azufre de tipo puente (y). Los más comu­
O tra clase de moléculas r elevantes en di chas nes son los de tipo [2Fe-2S] y [4Fe-4 S] y los esta­
transferencias electrónicas son un tipo especial de dos de oxi daci ón formales del hi erro pueden ser
pr oteínas, descubi ertas a comienz os de los años +2 y +3 , pudi endo coexi stir ambos estados de
sesenta, q ue contienen como cofactores los deno­ oxi daci ón en el mi smo agregado.
mi nados agregados de hierro-azufre ( en i nglés, L as monooxigenasas r eq ui er en la colabor a­
iron-s11/fur clusters), Estas metaloproteínas se dan ci ón de un corr eductor DH2 (NADPH, áci do
en todo ti po de organismos vi vos y r eci ben diver ­ L -ascór bico, etc.) q ue r eduzca a agua el átomo de
sos nombr es (ferr edoxi nas, tr ansferri nas, etc.) oxígeno no i ncor por ado al sustrato SH (véase
segú n el ti po de mi si ón específi ca q ue ejer cen ecuación general en la figura2.8). Muchas de ellas,
(no se ci ñen exclusi vamente a i ntervenir en pr o­ de entre las cuales la fami li a d e ci tocr omos del
cesos redox, si no q ue parti cipan también en otros ti po denomi nado P450 consti tuy e el ejemplo
ti pos de reacci ones; por ejemplo, en la gesti ón mejor estudi ado, conti enen un cofactor de ti po
metabóli ca del hi erro) , El cofactor es un ti po ferr oporfir íni co y catalizan r eacci ones tales co­
especi al de complejo de coor di naci ón q ue con­ mo hi dr oxi laci ones de enlaces C-H no acti va­
ti ene uno o vari os átomos de hi erro cuy os li gan­ dos o epoxi daci ones de olefi nas y arena s. Se co­
dos son generalmente ani ones ti olato proceden- nocen también otras monooxigenasas, tales como
36 Química de los productos naturales

/SCys /SCys
S-- Fe S - Fe

s I s/ /
Fe ¡ - s
CysS ,
/1 /
Fe --
, S
/Fe / / s
CysS "-- / "'- / SCys CysS/ /
c yf
1

Fe Fe "---
CysS / "" /
s
SCys S - Fe'SCys S --Fe '
SCys

[2Fe-2s1 2- [3Fe-4S] 2- [4Fe-4S] 2-

FIGURA 2 .7. Estructuras de ag regados (clusters} de hierro-azufre.

las que oper an en ar quebacteri as metanotr ófi ­ so D ( complejo per óxi do de hi drógeno- hi err o) .
cas. basadas en complejos de hi err o de ti po no y más de un ti po de mecani smo de i nserci ón ade­
porfiríni co que actúan de maner a si mi lar. Una más del r adi calari o. por ejemplo, car bocati óni­
diferenci a di gna de menci ón entr e el ci tocromo co. Es i nter esante que. en el caso de las hi dr oxi­
P450 y los cit ocromos de ti pos a-e ant es menci o­ laci ones de enlaces C-H de ani llos ar omáti cos,
nados es que. dur ante el proceso de acti vaci ón de se sabe que el pr oceso i mpli ca a un epoxi ar e­
la molécula de 02 • el átomo de hi erro llega a alcan­ no como especi e i nt ermedi a (fi gura 2.8). que luego
zar en aquél est ados de oxi daci ón for males t an experi ment a una transposi ci ón 1 ,2 de un átomo de
alt os como +4. Otr a diferenci a es que una de las hi drógeno (resaltado). El fenómeno ha si do com­
posi ci ones de coor di naci ón del hi err o está ocu­ pr obado experi mentalmente medi ante marcaje
pada por el átomo de azufre de un li gando ti ola­ i sot ópi co y es común denomi nar lo desplaza­
to. procedente de un resto de cisteína del enzi ma. miento NIH (NIH shift), por haber si do descu­
y no por el ni tr ógeno de un r esto de hi sti di na, bi er to por un gr upo del Nati onal I nsti tute of
como en los otros ti pos de cit ocromos. L a fi gura H ealth en EE UU.
2.8 muestra en for ma esquemáti ca el mecani smo Fi nalmente, las di oxi genasas catali zan pr o­
del pr oceso. El enzi ma en su estado base ( Fe3+ ) cesos que i mpli can casi si empr e r upt ur as oxi­
experi ment a vari as tr ansfer enci as de electr ones dant es de enlaces C=C. i ncluy endo enlaces C=C
desde la reductasa asoci ada al enzi ma. así como for males de ani llos ar omáti cos (fi gura 2.9). L a
de protones, convirti éndose progresi vamente en may orí a de estos enzi mas. aunque no t odos,
los complejos i nter medi os A ( peroxo- hi err o) , B r equi er en t ambi én de un complejo de hi err o
( hi droperoxo- hi err o) y C ( oxo- hi err o). Esta últi ­ como cofactor, con li gandos que pueden ser tan­
ma especi e es un complejo con el hi err o en esta­ to de ti po porfiríni co como no porfiríni co.
do de oxi daci ón for mal +4 y da lugar a la i nser­
ci ón del át omo de oxígeno en el enlace C-H a
tr avés posi blement e de i nt er medi os r adi calari os 2. 2 . 2. Fosforilaciones
de vi da muy cort a ( << 10-10 s). De todos modos.
el mecani smo exact o de la i nser ci ón y la estr uc­ En la sínt esi s or gáni ca de laborat ori o, es común
tura electrónica real de la especi e que la produce que un det er mi nado fr agmento de una molécu­
si guen si endo objet o de controver si a. Unos aut o­ la sea sustit ui do por otr o de nat ur aleza nucleo­
res pi ensan que la especi e C posee dos estados de f íli ca. Est o ocurr e por ejemplo en las sustit u­
spin que exhiben reacti vi dades y mecani smos dife­ ci ones nucleofíli cas alifáti cas (SN l y S ;,.;2) y ar o­
rentes. Otros opinan que hay otra especie oxidant e máti cas (S N Ar) , y en las r eacci ones de i nt er­
i mplicada. además de C, que podría ser B o i nclu- cambi o entr e deri vados de áci dos car boxíli cos
 Capítulo 2: Pautas mecanístícas del metabolismo 37

Reacción general
monooxlgenasa

9H2

N f ____..---:;N N N N N
____..---:; _..-------;
-H2 0
e e
t 1/ t7
1 e-
e

� �
N , N N , N N ' N
t
� /s 1
/
/s /s
Cys Cys Cys

H2 0 1
•
2
H º
H '-- ,.,--OH
o
l
,.,--0
o
N , --N N · ¡-- N

Yr,1/ te 1/ r\e 1/
N ____..---:;N

� �
N , N N , N N , N
/s /s /s
Cys Cys Cys
D

inserción t
R-OH
wH 1l 1 e-

,.,--0
R-H

o
0
,.,--OH

,¿N ;-o o

� 1/ f
1 ª1 ----H+
- H20
je 1/ wl -- N

H+
N ·I --N

r\e 1/
�
N ' N

�
N , N N ' N
/s /s /s
Cys Cys Cys
e B A

,_ ��
0
H H o�,H H
c
y �H,,H·
H __ HF
º
G ____.
J
0 2 H H
+ H
_
__, 1 1 1
<:r
1 '-::
_
monoox,genasa ó ó ó ó
(;]
R R R R

Retención del
NIH shift
50% de isótopo

FIGURA 2 . 8 . Ciclo cata lítico y m eca n ismo de acción de los c i tocromos P450.
38 Química de los productos naturales

NH2
y N --r- N

X dioxigenasa
o
o
0
O, ,,,O , ,,,O , ,,, 0

o o o oo o
P. P. P.
/; \ 0 l; \ 0 I¡ \ 0
�
5'
o
('
N � N-
,;;)

o
OH OH

CH O
(
ATP
dioxigenasa CH O
F IGURA 2 . 1 O. Estructura del ATP.

FIGURA 2 . 9 . E j e m plos de reacc i ones

cato l i zadas por d ioxi genasas.

( trans a ci la ci ones. subaparta do 2 .2.3). Como es y uri dina ( UT P) . aun que su par ti ci pa ción es
bien sabi do. el fra gmento mole cu lar que es des ­ men os fre cuen te que la del ATP.
plaza do e n tales rea cci ones re cibe el n ombre de El AT P es un cofa ctor o coenzi ma gen éri co
grupo saliente. L os gru pos salien tes jue gan ta m­ que pue de ir as oci a do a un gran número de di fe­
bi én un pa pel i mpor tan te en las re a cci ones de ren tes a poenzimas para dar divers os enzi mas con
eli mina ción. tan to de ti po El como E2. En todos a ctivi da d fos fori lante (fosforilasas, o ta mbi én
es tos cas os. un gru po salien te X e fi caz va a pare ­ quinasas). El fra gme n to P-0-P cons ti tuye una
j a do a un en la ce cova len te C-X fácilmen te escin­ uni da d de anhídrido de ácido fosfórico . y su
dib le (polarizahle) de modo he ter olíti co. En s ín ­ hi drólisis al áci do fos fóri co corres pon die n te va
tesis orgánica tra di ci onaL tal misión la dese mpe ñan as ocia da a una a pre ciab le libera ción de energ ía
generalmen te átomos de ha ló gen o (Cl, Br. I) o libre . En el cas o del AT P hay dos uni da des de
gru pos su lfonato (RS03 ) . es tos últi mos como for ­ es te ti po por lo que la hi dró lisis pue de con du cir
mas a ctiva das de los hi dr oxilos de los alcoholes. bien a la e li minación de un res to de fos fa to dan ­
En pr oces os bi oló gi cos, sin e mbar go, el pa pel de do a de n os ín-5 '- di fos fa to. A DP, o bien a la e li­
gru po saliente lo j ue gan otr os fra gmen tos muy minación se cuen cial de dos res tos de fos fa to dan­
di fere n tes: gru pos fos fa to ( RP0 1 ) y res tos tí o­ do a den os ín-5 '- mon ofosfa to. A MP ( fi gura 2 . 1 1 ) .
la to ( RS- ). se gún sea el ti po de rea cción i mpli ­ En a mb os cas os. e l ca mbio es tán dar de ener gía
ca do. Es ne cesari o. por tanto. estu diar qu é estra ­ libre de Gibbs es pró xi mo a -32 kJ/ mol ("" 7 .5
te gias qu ími cas si gue la Na turaleza para a ctivar k ca l/mol) a pH fisi oló gi co. por lo que se pue ­
res tos hi dr oxi lo en a lcoholes o áci dos carb oxí­ de consi derar que el pr oces o es cuan ti ta tiv o en
li cos. ta les con di ci ones. El AMP pue de ta mbi én e xpe ­
Para en ten der la a ctivación a trav és de fos fa­ ri men tar hi drólisis del enlace de éster de fo:-,fato
tos. hay que consi derar pri mero un ti po de sus ­ (un enla ce P-0) para dar a den osina y fos fa to. si
tan cia que j ue ga un i mpor tan te pa pe l en la ges ­ bien la energía libera da en es te cas o es sensible­
tión de la ener gía me tabóli ca: los polifosfatos men te men or, como se mues tra en la fi gura 2 . 1 1 .
n ucleotídicos. El más con oci do e i mpor ta nte de Es pues evi den te que e l AT P y poli fos fa tos
todos ellos es e l 5 '- tri fos fa to de a den osina o a de ­ si mi lares pue den a ctuar como baterías qu ími cas
n os ín-5 '- tri fos fa to. 5 '- ATP. abrevia do común ­ de a lma cenamien to te mpora l de ener gía libre .
men te como A TP ( fi gura 2 . 1 0). Otr os tri fos fa tos Por su pues to. para dese mpe ñar e fi caz mente es te
nu cle otídi cos que ta mbi én a pare cen en ocasi o­ pa pe l en la célu la viv a , su hi drólisis n o debe
nes s on los de guan osina ( GT P) , ci tosina (CT P) trans currir de modo es pon táne o en el me di o
 Capítulo 2: Pautas mecanísticas del metabolismo 39

ATP AGº = -30.5 kJ/mol ADP

ADP AMP
AGº = -32.8 kJ/mol

AMP
pH = 7

AG º = -1 4.2 kJ/mol

FIGURA 2 . 1 1 . Reacciones de hidrólisis del ATP.

acuoso de la mi sm a. pue s e llo lle varía a un de s­ son particulare s o e spe ciale s e n ningún aspe cto.
pe rdicio continuo de la e ne rgía quím ica acum u­ y su re actividad no e s e se ncialme nte distinta de
lada. En re alidad. aunque la hidrólisis de l ATP l a de los grupos C- O-C e n anhídridos de ácidos
es m uy favorable termodinámicamente. no lo e s carboxílicos norm ale s.
de sde e l punto de vi sta cinético, pue s se trata de ¿ De qué m odo e l ATP e s capaz de transfe ri r
u n proce so m uy le nto al pH fisiológico. Para que la e ne rgía quím ica que contie ne? El ATP tie ne
los fragme ntos P- O-P pue dan libe rar la e ne rgía por m isión básica e fe ctuar fosforilacione s, e s
libre que pote ncialme nte lle van acum ulada e s de cir, transfe re ncias de un re sto fosforilo a un
pre ciso e l concurso de e nzim as que te ngan al sustrato orgánico con un átom o nucle ofílico Nzr,
ATP com o cofactor. Los siste m as que . com o e l usualmente un oxíge no de un alcohol o ácido car­
ATP. son capace s de libe rar durante su hidróli­ boxílico o bie n un nitróge no. Existe n tre s áto­
sis form al 2': 7 kcal/m ol, son llam ados e n ocasio­ m os de fósforo e le ctrofílicos e n la e structura de l
ne s de m ane ra inform al siste m as " ricos e n e ne r­ ATP, por lo que cabe imaginar los tre s siguie n­
gía" , sin que e llo quie ra de cir que se trate de te s tipos de fosforilacione s ( figura 2.12 ) . se gún a
sistemas o m oléculas ine stable s de sde e l punto de qué átom o de fósforo ataque e l nucle ófilo. Las
vista cinético. Tam poco los fragme ntos P-0-P tre s variante s se conoce n e n la práctica y trans-
 40 Química de los productos naturales

0
Nu o
'\ /
o/;- o
R 0
\

+ ADP + AMP

FIGURA 2 . 1 2 . Meca n ismos de acc ión del ATP.

curre n todas e llas con cambios favor able s de tor io son los halur os o anhídr idos de ácido
e nerg ía libre. (X = Ha!. O CO R), de bido tanto al e fe cto induc­
Aunq ue . e n pr incipio. e l átomo de car bono tivo atractor de e le ctrone s como a la facilidad de
C-5 , e s también un ce ntro e le ctrofílico pote ncial grupo salie nte de l fr ag me nto X. Nue vame nte .
de la molécula de ATP. lo q ue implicaría q ue ésta e ste pape l de bue n gr upo salie nte lo de se m­
actuase como age nte alquilante . e s muy raro q ue pe ñan e n siste mas biológicos re stos fosfato y tiol.
e l AT P actúe de una mane r a q ue no se a como e s de cir, los age nte s acilante s son casi sie mpre
age nte fosfor ilante (par a una e xce pción, véase fosfatos de acilo y aciltiole s. Un aspe cto clave de
la figura 2.21). En cualq uier caso. los re stos hi­ e stas biomoléculas e s la e nergía libre q ue se libe­
droxilo de alcohole s y ácidos carboxílicos se con­ r a dur ante su hidr ólisis, q ue da una ide a de su
vierte n me diante e l ATP e n fosfatos de alq uilo eficacia termodinámica como age nte s acilante s.
y acilo. re spe ctivame nte . mucho más re activos L os aciltiole s son también catalog able s como
q ue sus pre cursore s e n todo tipo de pr oce sos de compue stos ""ricos e n e nergía". dado q ue su e ner­
sustitución nucle ofílica. g ía libre de hidr ólisis se mue ve por valore s simi­
lare s a los de l ATP. e n e ste caso unos -32 kJ/mol.
Re sulta pue s e vide nte q ue un aciltiol e s tam­
bién un compue sto ine stable ter modinámica­
me nte (¡ aunque no cinéticame nte !). q ue tie nde
2 . 2 . 3 . Transacilaciones

O tr o tipo de re acción de notable impor tancia a hidr olizar se e n me dio acuoso para dar un áci­
me tabólica lo constituyen las re accione s de trans­ do y un tiol (figura 2.13). Como cabe e sperar, e l
fere ncia de acilo. Como se ha dicho e n e l apar ­ pr oce so inverso de re constitución de un aciltiol
tado anter ior, los age nte s acilante s re activos a partir de un ácido y un tiol e s de sfavorable de s­
RCOX más comúnme nte usados e n e l labor a- de e l punto de vista termodinámico (K e 4 << l).

...____
 Capítulo 2: Pautas mecanísticas del metabolismo 41

es poc o favorabl e t ant o c inét ic a (reacc ió n l ent a)

o c omo t ermodinámic ament e ( equ il ibrio poc o des ­
pl azado). El mét odo qu e s e s igu e es preparar el
II + R'S H
cl oruro del ác ido por r eacc ió n. por ejempl o. c on
/"'---._
R OH

LlG = -32 kJ/mol SOC1 2 , y hac erl o reacc ionar a c ont inu ac ió n
c on el alc ohol. proc es o qu e t ranscurre c on el e­
vada efic ac ia y vel oc idad.
I '
1

L a cl ave t ermodinámic a y cinét ic a del é xit o

del mét odo ant erior de sínt es is de ést eres res ide
FIGURA 2 . 1 3 . H i d ról isis de aci ltioles.

en qu e s e ac opl a el equ il ibr io de est erif ic ac ió n.

poc o favorabl e, c on el pr oc es o de hidról is is del
La N atural eza ha resuelt o el probl ema de la sín­ cl orur o de t ionil o. es enc ial ment e irr evers ibl e y
t es is de ac ilt iol es ac opl ándol a c on el pr oc es o mu y favor abl e. El papel del ac il adenil at o en l a
favorabl e de hidról is is del A TP (figur a 2. 1 4 ) a s egu nda r eacc ió n de l a f igura 2. 14 es el mis mo
t ravés de dos proc es os diferent es cat alizados por qu e el del cl oru ro de ac il o: es de hec ho u n anhí­
enzimas dist int os . Al apr ovec hars e l a energí a drido mixt o del ác ido c ar boxíl ic o y A MP. y s e
l ibr e de hidról is is de dos rest os fosfat o de A TP c arac t eriza por u na el evada ener gía l ibre de
(figuras 2 . 1 1 y 2 . 1 3 ) . es fác il deduc ir qu e l a c ons­ hidról is is.
t ant e de equ il ibrio del proc es o ac opl ado gl obal Au nqu e la c al ific ac ió n de l os ac ilt iol es c omo
es muy su per ior a l a u nidad ( l a hidról is is enzi­ efic aces agent es ac il ant es es vál ida en princ ipio
mát ic a del anió n difosfat o a monofosfat o pro­ par a cu al qu ier t ipo de ac ilt iol. l a N atu ral eza ha
porc iona 19 kJ/mol adic ional es). esc ogido para t al es fines u na part icul ar clas e de
L a est rat egia ant erior es c onc eptu al ment e t iol y l o us a en l a mayoría de l as ocas iones en qu e
anál oga a l a qu e s igu e el químic o orgánic o qu e s e requieren tr ansferenc ias de r est os ac il o ent re
t rat a de prepar ar u n ést er a part ir de u n ác ido dos sustr at os orgánic os. El t iol en cu est ió n es el
c arboxíl ic o y u n alc ohol (figu ra 2 . 1 5 ) . L a reac ­ denominado coenzima A ( C oA SH) cu y a est ruc­
c ió n c at al izada de est os últ imos en medio ác ido tu ra. de ti po parc ial ment e nucl eotí dic o. viene

o R
�
O, ,O-Ad
)l p
o o o
-
+ ATP - - 11 I¡ \_ 0

Aciladenileto
R OH

0
O, /O - Ad
/ p" 0
o/ o
+ R SH
AMP

o Keq >> 1 o
R SR
11 R 'S H + ATP + AMP + 2 P;
Tioléster
)l
R/"'---._OH+

y tioles
con el concurso del ATP.
FIGURA 2 . 1 4 . Formación de aci ltioles a pa rti r de ácidos
42 Química d e los productos naturales

o Keq - 1 o
A + R'O H A + H 20
R OH R OR'

o irrev. o
A
+ SOCl2 A + HCI + S02
R OH R CI

o irrev. o
A
+ R'O H A + HCI
R CI R OR'

o l<eq » 1
o
A + R'OH + SOCl 2
A + H 20 + HCI + S02
R OH R OR'

FIGURA 2 . 1 5 . Formación de ésteres en el la boratorio a partir

de ác idos y a lcoholes .

representada e n la figura 2 . 1 6 . El segmento Al igual que ocurre con el NADH o el ATP.

corresponde a un producto denominado 4 '-fosfo ­

izquierdo de la cadena unido al resto de AMP e l coenzima A n o actúa n unca solo. sino siem­
pre en cooperación con un apoenzima dentro de
panteteína (resaltado), del cual el compuesto lla­ la estructura del enzima correspondiente. Aun­
mado ácido pantoténico constituye una parte de que sólo e l grupo tiol es la parte funcional del
la estructura. El organismo animal no es capaz coenzima. e l resto de la estructura es asimismo
de biosintetizar este último compuesto. por lo que esencial para el reconocimiento del mismo por
debe estar presente en la dieta (vitamina B 5) . parte del apoenzima correspondiente. La sínte-

4'-Fosfopanteteína

Coenzima A (CoASH)

FIGURA 2 . 1 6 . Estructu ra del coenzima A.

 Capítulo 2: Pautas mecanísticas del metabolismo 43

sis de un acilcoe nzim a A concre to a partir del cul a. como es el caso de la desaminación oxidante
ácido carboxílico corre spondie nte y e l coe nzim a (figura 2.18). Otras. sin e mbargo. van asociadas
A re quie re de l concurso del ATP (fig ura 2. 14). a l a form ación o ruptura de e nlace s C-C. por lo
No im porta que el e quilibrio gl obal no e sté com ­ que se rán e xam inadas e n el apartado ge ne ral 2.3.
ple tame nte de spl azado hacia la de re cha pue s. e n La capacidad del PLP de lle var a cabo todas
e l inte rior de l a cél ula viva. l os productos de unas e stas m isione s tie ne que ve r con la capacidad del
re accione s son consum idos a continuación e n anillo piridínico de actuar com o sum ide ro tem ­
otras acopladas con l as prime ras, con lo que se poral de carga e le ctrónica (electron sink) . La base
produce un continuo flujo de m ate ria e n l a dire c­ de Schiff A (vé ase tam bié n l a fig ura 2.32). for­
ción apropiada. m ada inicialme nte a partir de l am inoácido y e l
PLP. e xpe rime nta una tautome ría de protón. faci­
litada por el efe cto me somé rico atractor de elec­
trone s de l anillo piridínico. para dar e l inte rme ­
dio e nam ínico B (vé ase tam bié n la fig ura 2.37).
2 . 2 . 4 . Procesos de transam inación

Este tipo de proce sos e stá en dire cta re lación con La ruptura hidrolítica de l nue vo e nl ace C=N da
e l control y ge stión metabólica de l nitróge no. Para l ug ar al a- oxoácido y a una m olé cula con carac­
com pre nde rlos. hay que e studiar otro cofactor ter ísticas de e namina. que e xpe rime nta a conti­
e sencial e n e l me tabol ism o. el fo�Jato de pirido ­ nuación otra tautome ría de protón sim ilar. e sta
xal, PLP (fig ura 2.17). No e s biosinte tizable por ve z e n se ntido contrario, dando el com pue sto
e l organism o hum ano y de be e star por tanto e n de nom inado fosfato de piridoxamina (PxP). É ste
la die ta e n forma de la e structuralme nte rel acio­ e stá situado e n un nive l de oxidación formal infe ­
nada piridoxina, l lam ada tambié n vitamina B 6. rior al del PLP y ha de se r re oxidado a e ste últi­
El PLP de sem pe ña una m uy variada se rie de m o cofactor. Por consig uie nte . e l PLP no actúa
m isione s biosinté ticas. todas e llas rel acionadas aquí de form a catalítica, dado que e n e l trans­
con e l me tabol ism o de l os a- am inoácidos. Las curso del proce so se convie rte e n otra sustancia
que se van a ve r e n e ste apartado im pl ican sol a­ distinta. Com o e s l óg ico. de be habe r otro siste ­
me nte cam bios e n la funcional idad de la m olé - m a oxidante parale l o que rege ne re e l piridoxal
por oxidación de l a piridoxamina. Dicho oxidante
sue le se r otro a-oxoácido dife re nte. m uy a me nu­
do e l ácido a-oxogl utárico. com pone nte unive r­
sal del me tabolism o. y a q ue participa e n e l ciclo
de K re bs. En un proce so parale l o e inve rso de l
ante rior. e l ácido a -oxogl utárico e xpe rime nta
aminación reductora dando un a -am inoácido
PLP (ácido L-glutám ico). De e ste m odo, el nitróge no
va sie ndo transfe rido de unas m olé cul as a otras
(transaminación) de ntro de l proce so ge ne ral de
ge stión me tabólica de dicho eleme nto.
É ste no e s e l único tipo de m odificación fun­
cional que son capace s de catalizar los e nzim as
de pe ndie nte s del cofactor PLP. Otras transform a­
Piridoxina cione s son. por e je m pl o. l as dos e xpue stas e n la
(vitamina 86) figura 2.19. A dife re ncia de l a transform ación de
la figura 2.18 . e n l a q ue l a m odificación afe cta a
FIGURA 2 . 1 7. Estructura del fosfato una función de l carbono a . l as de l a fig ura 2.19
de piri doxa l (PLP) . afe ctan a funcione s situadas e n los carbonos � y y.
44 Química de los productos naturales

Desaminación oxidante de a-aminoácidos

H o O

o
R

U�(
R - C� e � 0
CHO H
H � H2
/ 6
"
C + 1'(:(
/'(}
1 /"-._ '-,._
R COOH /,
1 1

N N N
PLP
a-Aminoácido >
I H
H+ A B

H idrólisis Tautomería de H
del grupo imino

Piridoxamina fosfato
a-0xoácido

(PxP)

PLP � - �
[O]
Ciclo catalítico - - - - - - - - - - -

Transaminación

� H2 o PLP o � H2

o o
+ HO� HO �
COOH +
/"-._ )l_
R COOH COOH R COOH

a-Aminoácido Ácido a-oxoglutárico a-Oxoácido Ácido L-glutámico

FIGURA 2 . 1 8 . Mecanismo de acción del PLP en reacciones de tra nsa m i nació n .

� H2 PLP � H2
HO � HS �
COOH intercambio � COOH

L-Serina L-Cisteína

� H2 PLP o
HS�COOH eliminación y �COOH

L-Homocisteína Ácido a-oxobutírico

FIGURA 2 . 1 9 . Otras tra nsformac iones funciona les

med iadas por enzimas dependientes del PLP.
 Capítulo 2: Pautas mecanísticas del metabolismo 45

virtiéndose él mismo e n S-adenosilhomocisteí­

na (SAH). De la SAM procede también el car­
2.3. Procesos de creación, modificación
o ruptura de enlaces C-C
bono metilénico de l as agrupaciones metilen­
2.3. 1 . Reacciones de a/qui/ación dioxi que se observan e n m uchos compuestos
aromáticos naturales ( capítulo 4. figuras 4.7. 4. 1 5 .
Las reacciones de alquilación. así como también 4. 1 6 y 4. 1 7). Dicho fragmento s e forma median­
las de eliminación. tienen lugar por mecanismos te una ciclación oxidante e n un o-metoxifenol.
completamente análogos a los conocidos de la generado a su vez por metilación de un o-dife­
química orgánica clásica. es decir. S :'1 1 y S N 2 para n o l . Es digno de mención el hecho de q ue l a
las primeras y E l /E2 para las segundas. La prin­ SAM es biosintetizada mediante S-alquilación
cipal diferencia reside en el tipo de grupo salien­ del aminoácido L-metionina por parte del ATP

como agente alquilante y no como agente fos­

te empleado. que no es aquí halógeno ni sulfo­ ( que excepcionalmente actúa en esta ocasión
nato. sino general m e nte fosfato. Una clase
particularmente reactiva de fosfato empleada en forilante ) . Resulta obvio que la SAM consumi­
procesos de alquilación son los fosfatos de tipo da debe ser regenerada mediante una secuencia
alílico. como los que participan e n la construc­ de remetilación independiente . Esto se lleva a
ción biosintética de terpenos ( capítulo 5). dos de cabo por metilación de la homocisteína a metio­
los cuales se m uestran en la figura 2.20. nina del modo que se verá en las figuras 2 .27 y
En las estructuras de muchos productos natu­ 2.28 (subapartado 2.3.3).
rales es posible encontrar grupos metilo unidos La figura 2.2 1 ilustra además el interesante
a átomos de nitrógeno (NMe) u oxígeno (OMe). hecho de que también los nucleófilos carbona­
Dichos fragmentos se producen por metilación dos. incluyendo carbonos olefínicos o aromáti­
de los correspondientes átomos nucleofílicos cos. pueden experimentar metilación por SAM
(l\/11- = N. O) en aminas. alcoholes. fenoles y áci­ en el curso de una biosíntesis. El intermedio for­

metilante es siempre el mismo. l a S-adenosil­

dos carboxílicos. En todos los casos. e l agente mado primariamente tras el ataque de l a SAM

metionina (5AM) . Este cofactor es u n a sal de

a una olefina o anillo aromático es un carboca­
tión. que l uego termina su existencia mediante
sulfonio que experimenta ataques nucleofílicos algunos de los mecanismos usuales: a) unión a
S ,_) en el carbono d e l m e tilo unido al azufre otro nucleófilo. que e n el medio biológico suele
(figura 2.2 1 ). rompiéndose el enlace C-S y con- ser agua: b) eliminación de un protón: y e) trans­
posición (subapartado 2.3.2). Ahora bien. los car­
bocationes libres no solvatados son entidades de
muy alto contenido en energía. dado que la rup­
tura heterolítica de un enlace C-X requiere valo­
res de energía generalmente bastante superiores
a las 200 kcal/mol. Puesto que no cabe esperar
Pi rofosfato de y,y-dimetilalilo (DMAPP) que las reacciones en medios biológicos tengan

gía. se piensa actualmente que las entidades que

lugar a través de tan elevadas barreras de ener­

se forman in vivo son en realidad pares iónicos

anión-catión derivados de una ruptura heterolí­
tica parcial, proceso que requiere barreras de ener­
gía considerablemente inferiores ( el anión suele
Pirofosfato de 2 E-geranilo (FPP)
ser fosfato). El carbocatión se ve adicionalmen­
te estabilizado por transferencia electrónica inter­
FIGURA 2 . 2 0 . E jem plos de fosfatos de terpen i lo. na desde un fragmento rico en electrones de un '
! i
'
46 Química de los productos naturales

� :Nu
/

S-adenosilmetionina (5AM) S-adenosilhomocisteína (SAH)

s-
((
OH 5AM (X
s-
OMe
-2H
s-O;CH2

Grupo metilendioxi
OH OH

- W/
olefina (aromático)

SAM
Metilación
de
enlaces rr
, r< � , . K
Me
0 /:Nu
Me .·'

C �t! ó� / ,, ansposición
Nu
� Sustitución
(par ion ico) /
Catión transpuesto

Eliminación

Formación de la SAM

SAM + PPi + Pi

ATP

FIGURA 2 . 2 1 . Formación de la SAM y procesos de meti lación mediados por la m isma .

ami noá ci do de l e nzi ma, muy a me nudo a trav és e n los que un deter mi nado ami noá ci do ar omá­
de una interacció n Jt de sde un anillo ar omáti co. t i co ( usualme nte P he , Tyr o Tr p) e s s ustit uido
Se ha de mostr ado e st o últi mo e n ciert os casos por otr o no ar omát ico, observá ndose e nt once s
me diante la pre par ació n de e nzimas mut ante s la de sapar ició n de la activi dad cat alít ica ( capí-
 Capítulo 2: Pautas mecanísticas del metabolismo 47

tulo 5 . s ubapartado 5.2.2). Ún icamen te por razo­ y también a espe cies tales como carben os o n itre ­
nes de comodidad y mayor simplicidad en la re pre­ n os , con e s tr uctur a de tipo se xte te. Sin e mbar ­
sen tación gráfica se utilizar án a men udo a lo lar­ go. los cambios es que le tales in vivo n o s on de
go de este libro estructuras de carbocationes como n aturale za me can ís tica tan variada. habién dose
espe cies libres in viv o , pero de be re cor darse en observado cas i e xclusivamen te en carbocationcs
todo mome n to que no es és ta la s ituación re al. y r adicales libres. En e l presen te apartado se van
Otro tipo asimismo importante de alquilación a comen tar e je mplos de cada un a de es tas dos
es la glicosilación, es de cir. la un ión con un fr ag­ varian tes.
men to de azúcar a tr avés de l car bon o an oméri­ Puesto que pr ocesos tales como alquilaciones
co de és te ( figur a 2.22). Se tr ata de un pr oce s o de n ubes rr de ole fin as o an illos ar omáticos con
muy difun dido e n todos los seres vivos. pues s ir­ SAM o fos fatos de ter pen ilo dan lugar a e s pe­
ve para la in tr oducción de unidades glicos ídicas cies asimilables a carbocationes. cabe esperar de
en biomoléculas importan tes (pr ote ín as y lípi­ és tas un comportamie n to pr opio de car bocatio­
dos) y también en metabolitos se cun darios , como nes. lo cual in cluye la pos ibilidad de re orde n a­
es e l cas o de los glicós idos. E l grupo s alie n te efi­ mie n tos es que le tales de tipo Wagner-Meerwein
caz aquí es n ue vamen te un gr upo fos fato. Los ( W-M) . Tales re or de n amien tos han s ido obser­
agentes glicos ilan tes s on con fre cue n cia glicos il­ vados e n la pr áctica y s ue le n se guir las pautas
derivados del n ucle ótido uridin a-5 '-difosfato. por me can ís ticas us uales in vitro: migraciones 1.2 de
e je mplo. la UD ?-glucosa ( uridin difos fatogluco­ átomos de hidr ógen o o gr upos alquilo que tie­
sa) . que se origin a por fosforilación de la glucos a nen lugar de tal manera que con ducen a una n ue ­
( véase e l s ubapartado 2.2.2) con UTP ( ur idín -5 ,_ v a e s pe cie car bocatión ica más e s table que la
trifos fato). E l átomo que más fre cue n te me n te an terior (figur a 2.23 ). Por e je mplo. un a tr ans ­
e xperimenta glicos ilación es e l átomo de oxígeno pos ición que con duz ca a un car bocatión ter cia­
en alcohole s . fen oles y ácidos . pero también se rio par tie n do de un o primario o se cun dario es ta­
observan glicosilaciones en átomos de C, N y S. rá casi s ie mpre favore cida des de e l pun to de vista
ter modin ámico, como también lo estará un a que
dé lugar a un a dis min ución de tens iones es téri­
cas. E n algun as ocas iones se obser van re or de ­
n aciones es que le tales que pare cen con tr ave n ir
2 . 3 . 2. Transposiciones es q ueleto/es

Los procesos de re orden amiento es que le tal pue ­ las re glas an teriores . pero un a vez más n o de be
de n afe ctar tan to a moléculas ne utr as es tables olvidarse que , como se ha dicho en e l apartado
como a en tidades re activas. Cabe se ñalar e n tre anterior. las espe cies re almen te participan tes n o
es tas últimas a aniones. cationes. r adicales libres son verdaderos carbocationes libres. Por último.

OH

UTP �\� • H�� Nu

� H OH
UDP

FIGURA 2 . 2 2 . Procesos de g licosi lación mediados por fosfatos de g l icos i lo.

48 Química de los productos naturales

d enominad o metilmalonilcoenzima A mutasa,

d epend iente d e u n complejo d e cobalto d e tipo
corrínico d enominad o coenzima B 12. P or r az o­
""
, , ''-3-----1. " '
R

nes d e may or clar id ad en la exposición d e los

W-M

mecanismos, el complejo metálico se r epr esen­

/
carbocatión carbocatión
menos estable más estable ta d e la maner a esqu emática ind icad a en la figu ­
r a 2.25 ( véase la estru ctur a completa d el cofac­
tor en el capítu lo 6, su bapartad o 6.6.4 ). Esta
molécu la actúa como cofactor enz imático para
d os tipos de enz imas: isomerasas ( mutasas) y d es­
halogenasas. En total, se tr ata d e alred ed or d e ....
W-M

u na d ecena d e pr ocesos. la may or parte d e los

cu ales tienen lu gar únicamente en bacterias.
Aqu í se estud ia específicamente el ind icad o en
la figura 2.24 por su gran importancia en el meta­
FIGURA 2 . 2 3 . Tra nsposición de Wag ner-Meerwei n .
bolismo d e los mamíferos. El cofactor no es bio­
sin tetiz ab le por el or ganismo hu mano y d ebe
constitu ir u n factor d e la d ieta (vitamina B 1 2 ) .
hay qu e record ar qu e en procesos biológicos es El coenz ima B1 2 es u no d e los mu y r aros
también válid o el requ er imiento estereoelectró­ ejemplos de compu esto organometálico ( es d ecir.
nico d e tod a tr ansposición d e car bocationes: el qu e contiene u n enlace covalente carbono- metal)
enlace 0 que migra ha de poder adoptar una orien­ d escr itos en la Natu ralez a. En tod os los pr oce­
tación par alela al orbital p vacío hacia el cu al se sos cataliz ad os por el mismo resu lta d e impor­
está moviend o ( figura 2.23). Los procesos de trans­ tancia mecanística clave la facilid ad con la qu e
posición esqu eletal son par ticu larmente abu n­ el cobalto circu la entre los estad os d e oxid ación
d antes en la bioqu ímica d e los terpenos, como + l . +2 y +3, así como la facilid ad con la qu e se
habrá ocasión de comprobar en el capítu lo 5. produ cen ru ptur as homo! íticas d el enlace C o-C.
L as transposiciones d e especies rad icalar ias L a may or ía d e los procesos en los qu e está impli­
han sid o u na relativa r ar ez a dur ante bastante cado d icho cofactor. inclu y endo entre ellos el qu e
tiempo, sobr e tod o en pr ocesos in vivo. Se han convier te metilmalonilcoenz ima A en su ccinil­
d escu bierto, sin embar go, d iversos ejemplos en coenz ima A, son reord enaciones esqu eletales d el
las últimas d écad as. De par ticu lar inter és bioló­ tipo general ind icad o en la parte su perior d e la
g ico entre éstos es la conver sión d e la metil­ figur a 2.25. Se cree qu e d ichos procesos impli­
� alonil- coenz ima A en su ccinilcoenz ima A ( figu ­ can la par ticipación d e especies r ad icalarias R•
ra 2.24 ) . E l pr oceso es cataliz ad o por u n enz ima ( R = C. N, O) con formación temporal d e í nter-

o
Metilmalonilcoenzima A mutasa o
HOOC
(coenzima 8 1 2)
HOOC�SCoA
� SCoA

Metilmalonilcoenzima A Succin ilcoenzima A

FIGURA 2 . 2 4 . Una reacción de tra nsposición esqueleta l catol izada por u n

complejo de cobalto de ti po corrínico.
 Capítulo 2: Pautas mecanísticas del metabolismo 49

Proceso general

H A A H
- - - e- - -e- - - - e1 - e1 -
: 1
Enzima (coenzima 8 1 2)
'
l 1
' '
' (A = C, N, O)
' '

,- �'

1f
------- ·
Mutasa e - e; b - -
/ a

transposición

A
En el caso de la metilmaloni/CoA, - ea - eb
1 · /

se ha demostrado que el fragmento R 1

'-

que emigra es COSCoA

OH OH

Q
H 2C • Ad
vuelta al

b f\01/
ciclo catalítico N -- N
------------------------
1/
N :N
N

FIGURA 2 . 25 . Meca nismo general de los enzi mas de tipo m utasa basados
en el coenzima B 1 2 .

medios en los que el cobalto está en estado de

oxidació n +2. La figura muestra el mecanismo
2 . 3 . 3 . Transferencia de u nidades

general que actualmente se admite para este t ipo

monocarbonadas

de procesos. si bien se desconocen aún detalles U nidades monocarbonadas (C1 ) son frag mentos
íntimos del proce so, sobre t odo en lo referente moleculares que únicamente contienen un áto­
al paso de transposició n. mo de carbono pero pueden exhibir diferentes 1
1 '

1
50 Químico de /os productos naturales

Ácido p-amino-
benzoico Glu Glu Glu
H ,---,'----, � ,------"---, ,------"---,
H2N N (N
Y COOH
J H
HN 7 N
¡("'N ·.,,.,, n O ,) H
H H
O � N � N � N ...___,,,,.COOH

"¡ "¡
'-------y---) H
O " O e
Segmento
de pteridina COOH COOH
Ácido tetrahidrofólico (FH 4) Biotina

F IGURA 2 . 2 6 . Estructura de los cofoctores tetra h i d rofolato (FH 4) y bioti n a .

tipos de funcionalización. Según el nivel de oxi­ metilo desde el nitrógeno del N'-metilFH -1 al
dación . puede n tener una estructura de tipo átomo de azufre de l a homocisteín a ( un a S ­

de o tro cofactor. la m ctilcohalam ina. Ésta es

CH�-0. CH 2 ==0. HCOO y O==C==O. que corres­ metilació n ) . El proceso requie re e l concurso
ponden formalmente al metanol. formaldehído.
ácido fórmico y dióxido de carbono, e n grado prácticamente la única metil ación biológica en
de oxidación creciente . Conviene recordar aquí la que no participa la SAM (figura 2.2 1 ). lo cual
que la SAM, como agente metilante general ( fi­ es l ógico pues se trata de uno de los pasos del

es catalizado por un enzima denominado metio ­

gura 2.2 1 ), es también un agente de transferen­ ciclo de regeneración de la misma. El proceso

nina sintetasa cobalamina-dcpcndicntc. que con­

cia de unidades C 1 • En el presente apartado se

ácido tctrahidrofólico ( o tetrahidrofolato. FH4 )

van a estudiar dos cofactores de tipo distinto: el

y la biotina. El primero está i mplicado en e l

tiene un complej o de cobalto de tipo corrínico

metilcobalamina. similar a la coenzima B 1 2 vis­

( capítu l o 6. subapartado 6 . 6 . 4 ) d e n om in ado
metabolismo d e unidades monocarbonadas a l
nivel d e oxidación del metanoL formaldehído y ta en el subapartado 2 . 3 . 2 . Al igual q uc e n
ácido fórmico ( en l a figura 2.26 está resaltada la dicho cofactor. resulta d e importancia clave l a
parte de l a molécula relacionada con dicha facilidad del cobalto d e adoptar diferentes esta­

+ 1 y +3. U na especie corrinoide con el cobalto

misió n ) . A l menos parte de la estructura del dos de oxidación. que en el prese nte caso son

en la forma Co (l) actúa como aceptor de meti­

cofactor no es biosintetizable en el cuerpo huma­

q ue constituye un factor vitamínico (vitamina

no por lo que aquél debe estar en la dieta. en l a
lo electrofílico del N 5 -metilFH -1 . transformán­
B9) . Por su parte. la biotina está implicada en los dolo en F H-1 y convirtiéndose en mcti lcobala­
procesos de transporte de C02 e interviene por m i n a . e n l a cual e l cobalto está a h ora como
tanto en los procesos de carboxilación y descar­ Co ( I I I ) ( figura 2.28). Esta última especie es la
boxilación ( véase el subapartado 2.3.4 ) . que metila entonces al azufre de l a homocisteí­
E l cofactor FH -1 e s capaz de formar aductos na. convirtiéndola en metionina y revirtie ndo
con las mencionadas unidades C 1 en los que los ella misma de nuevo a la especie corrinoide ini­
dos átomos de nitrógeno resaltados actúan como cial de cobalto ( I ) . La elevada n ucleofilia d e l
átomos enlazantes. Las diferentes clases de inter­ átomo de cobalto ( I ) e xp lica q u e p u e d a tener
medios son interconvertibles por enzimas depen­ l ugar un ataque S N 2 al metilo del N 5 -metilFH_.¡.
dientes del par NADP-/NADPH ( figura 2.27 ) . con desplazamiento de un átomo de nitrógeno
La conversión d e l aminoácido L-homocisteí­ de tipo amina. normalmente muy inerte como
na en L-metionina implica una transferencia de grupo saliente.
 Capítulo 2: Pautas mecanísticas del metabolismo 51

5 /\ 1 0 5 /\ 1 0 + ;\
- N H HN- -N
"-.../
N­ -N N­
V
N 5 , N 1 0-metilen FH4

1 NADPH

,,,�
metilcobalamina 5 /\ 1 0

1
-N HN-

COOH HS COOH
Me,, � �
S
Me
NH2 NH 2
metionina homociste ina

F IGURA 2 . 2 7 . Mecan ismo de acción del cofactor F H 4 .

Un e je mplo caracte rís tico de la transf or­ de pe n die n te de l cofactor PLP (véase e l s ub ­
mación ZH � ZCH__, OH (figura 2.29) es la con ­ apartado 2 .3 .5 ) . El formalde hído ne ces ario n o
ve rs ión de l aminoácido glicin a en se rin a, lo q ue se e n cue n tra libre e n la célula viva, s in o q ue
i mplica un a con de ns ación de tipo aldólico de es transfe rido, con ayuda de dicho enz ima, des­
la g licin a con f ormalde hído cataliz ada por e l de el N5 . N1 0 - me til énF H 4 • q ue se con vie rte en
en zima se rin a hidroxime til transfe ras a (SHMT), F H4 .

Homocisteína Metionina

N - -N

N
�ft/ - : -N
N
Metilcobalamina
vuelta al
ciclo catalítico
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _J

F IGURA 2 . 2 8 . Meca n i s m o de acción de la meti o n i n a s i n tetasa coba l a m i n a-depend i ente .

52 Quím ica de los p roductos naturales

descarboxilación (véase el subapartado 2 . 3 .4 ) .

mina (vitamina H), p ues no es biosintetizable en

L a biotina tiene también características de vita­
Glicina el organismo humano y debe estar en la dieta.
Ns. N 1 0_
No se encuentra libre como tal en el protoplas­
'/ met1lenFH4
ma. sino unida por un e nlace de amida al grupo
SHMT
teica del e nzima ( carboxilasa) correspondiente.
E-amino de un residuo de lisina en la cadena pro­
\,., Cuando este último acepta una molécula de Cü,
FH4
(que está en forma de bicarbonato a pH fisioló­
gico), se produce la carboxilación de uno de los
n itrógenos del anillo de imidazolona. formán­
dose la N-carboxibiotina ( figura 2.30) . El proce­
so es desfavorable desde el punto de vista ter­
L-Serina
modinám ico y requiere el concurso de ATP, que
se hidroliza a ADP. El proceso implica la for­
F IGURA 2 . 2 9 . Conversión del a m i n oácido m ación intermedia de un fosfato de carboxilo.
glicina e n L-serina mediada por u n enzima Son m uchas las reacciones de carboxilación
depend iente del cofactor F H 4 . y descarboxilación de importancia biológica. La
figura 2.3 1 representa tres de ellas. Las dos pri­

Como se ha dicho antes. la biotina está impli­

meras son de importancia clave en el metabolismo
de los policétidos e n general . muy particular­
cada en el transporte de C0 1 e interviene por mente de los ácidos grasos ( capítulo 3. subapar­
tanto en todos los procesos de carboxilación y tado 3.2 . 1 ) : son catalizadas por dos carboxilasas

ATP ADP
1
)l
O

HN NH
H
tl
H Hco:
S ' �CO NHProt

Segmento de biotina en N-carboxibiotina

la carboxilasa específica u nida al enzima

0
H O �O, p
� �~ 1 1 //p'- e + ADP
o o o
fosfato de carboxilo

F IGURA 2 . 3 0 . Mec a n i smo de acción de l a bioti n a .

 Capítulo 2: Pautas mecanísticas del metabolismo 53

AT P ADP COOK
\ ) R�COSCoA

R = H Acetilcoenzima A R=H Malonilcoenzima A

R = Me Propionilcoenzima A R = Me Metilmalonilcoenzima A

AT P AD P

\ )
Ácido pirúvico Ácido oxalacético

FIGURA 2 . 3 1 . Reacciones i m portantes de carboxi lación metabólica.

es pecífi cas denomi nadas acetil coenzi ma A car ­ Las descarboxilaciones normal y oxidante de
boxil as a y propionil coenzi ma A carboxil as a, r es ­ a- ami noáci dos ( fi gur a 2.32) ti enen l ugar a tr a­
pecti vament e. La t ercera, cat ali zada por el enzi ­ vés de una paut a mecanísti ca muy si mil ar a l a
m a pir uvat o car boxil as a, es asi mis mo de gr an vist a en el s ubapart ado 2.2.4. Tr as l a for maci ón
im port anci a met abóli ca. Otr as r eacci ones i mpor­ de l a bas e de Schi ff A entre el ami noáci do y el
tant es de car boxil aci ón/des car boxil aci ón s e exa­ cofact or, s e rompe ahora el enl ace Cª-COO, des ­
mi nar án en el apart ado si gui ente. l ocali zándos e l a car ga negati va i nci pi ent e nue­
vament e gr aci as al efect o atr act or de el ectr ones
del anill o piri díni co. La enti dad enamíni ca for­
2.3.4. Reacciones de carboxilación mada experi ment a l uego una t aut omería de pro­
y descarboxilación t ón par a dar, tras hidr ólisis del grupo i mi no, P LP
y una ami na pri mari a, product o de des car boxi ­
El apart ado ant eri or ha consi der ado l as r eac­ l aci ón nor mal del a- ami noáci do.
ci ones de car boxil aci ón/des car boxil aci ón des ­ La des carboxil aci ón oxi dant e de un ami noá­
d e el punt o de vist a de l a mol écul a ( bi oti na) ci do i mpli ca una des car boxil aci ón acompañada
encar gada de tr ans ferir ( ceder o r ecoger) el de una oxi daci ón, l o que da l ugar a un al dehído,
fr agment o de C0 2 . P er o, evi dent ement e, est e que est á a un ni vel de oxi daci ón por enci ma de
últi mo es tr ans feri do des de o haci a una mol é­ una ami na pri mari a. C omo cabe es per ar, par a
cul a det er mi nada. El pr es ent e apart ado est u­ que s e pr oduzca una oxi daci ón del s ustr at o es
diar á l os menci onados pr oces os enfocando l a neces ari o que otr a mol écul a, en est e cas o el
at enci ón pr ecis ament e en l a mol écul a que expe­ cofact or, exper iment e una r educci ón, que l o con­
ri ment a car boxil aci ón o des car boxil aci ón. H ay vi ert e en fos fa t o de piri doxami na ( P xP). Ést a
fundament al ment e dos cofact or es que est án s er á l uego r eoxi dada a P LP, como y a s e vi o en el
impli cados en est e tipo de pr oces os: el PLP, vis­ s ubapart ado 2.2.4 ( fi gura 2.18).
to ya en el s ubapart ado 2.2.4, y el pirofosfato de Elpirofosfato de tiamina (TPP) , cuy a estruc­
tiamina (TPP) . Se exami nar án en pri mer l ugar
los pr oces os medi ados por enzi mas dependi en­
t es del P LP que, como y a s e ha coment ado
t ur a y r eacci ones s e muestr an en l a fi gur a 2.33,
es un cofact or i mpli cado en el pr oces o de tr ans ­
fer enci a for mal de ani ones acilo, y t ambi én en
1r
ant es , s e centr an en el met abolis mo de l os a ­ l as des car boxil aci ones nor mal y oxi dant e de
ami noáci dos. a- cet oáci dos. Se trat a de un compuest o het era-
 54 Químico de los productos naturales

--!/r·
N
;w; i 1\)(-t
H O

t
:
R H
R-c y
, � 00 11

hidrólisis
del grupo imino
'""
1 1 1

0
N
I H Aldehído

Descarboxilación
>

oxidaote
W
tautomería
/ de H
f
PxP

Descarboxilación
normal

F IGURA 2 . 3 2 . Descarboxi laciones normal y oxida nte de ex-a m i noácidos.

S� COOH

Pirofosfato de tiamina (TPP) Ácido o:-lipoico

o o o
Descarboxilación Descarboxilación
A � OH A

o
R H R R SCoA
normal oxidante

Aldeh ído o:-Oxoácido Aciltiol

o TPP o E+ o
A A A
Transferencia formal
R L \ R TPP � R E de anión acilo
�
L+ TPP

F IGURA 2 . 3 3 . Estructuras de los cofactores TPP y ác ido a.-l i poico,

y reacciones mediadas por el los.

i111\lb
 Capítulo 2: Pautas mecanísticas del metabolismo 55

cíclico cuya parte funcional es el segmento resal­ procesos de gran utilidad en síntesis orgánica de
tado de sal de tiazolio. Este cofactor no es bio­ l aboratorio para l a formación de enlaces C-C.
sintetizable en el organismo hum ano por lo cual No es menos importante tampoco su pape l en
debe estar necesariamente contenido en la die­ las reacciones biológicas de formación de dichos

tituye lo q ue se denomina vitamina B 1 ). ciones in vitro e in vivo es la clase de reactivos

ta ( el TPP sin el fragmento de pirofosfato cons­ enlaces. La principal diferencia entre las reac­

El TPP actúa asociado a otro cofactor, el áci ­

do cx-lipoico . en aquellos procesos que impliquen
utilizados. En el laboratorio puede utilizarse para
dicho fin cualquier tipo de compuesto carboní­
una transferencia electrónica ( oxidante) desde lico. E n l a célula. sin embargo. existen l i mita­
el sustrato. Así. por ejemplo. los aniones acilo ciones relacionadas con la existencia de un medio
formales Reo- generados inicialmente por e l acuoso y unas condiciones estrictas de pH y tem­
TPP son convertidos en cationes acilo formales peratura ( capítulo l . apartado 1 .3). Así. por ejem­
Reo�. que luego son transferidos a otros nucleó­ plo. los componentes electrofílicos (reactivos aci­
filos (generalmente tioles del tipo de la eoASH). l antes) no son n unca ácidos. ésteres o amidas.
La clave del modo de actuación del TPP reside sino tiolésteres ( aciltioles ). generalmente deri­
en el hecho de q ue el h idrógeno en posición 2 vados del coenzima A (subapartado 2.2.3). A su
d e l anillo de tiazol exhibe u n apreciable gra­ vez. el componente nucleofílico del proceso ( enol
do de ionización. incluso en el medio fisiológico o enolato) puede generarse por desprotonación.
( p H "' 7 ) . El anión resultante actúa como u n mediada por un resto básico del enzima. del com­
nucleófilo. mientras q u e el anillo heterocíclico puesto carbonílico apropiado. Alternativamen­

trónica (e!ectron sink), al igual que lo hacía el

actúa como sumidero temporal de densidad elec­ te. puede también generarse por descarboxi la­
ción del anión de u n ácido �-oxocarboxílico
cofactor PLP. La descarboxilación oxidante del ( figura 2.36. se han resaltado los nuevos enlaces
ácido pirúvico a ácido acético ( como acetilcoen­ C-C ) . Todos estos procesos son además fácil­

denominado pirn vato desh idrogenasa. es u n

zima A ) . catalizada por el complejo enzimático mente reversibles y pueden también funcionar
en el sentido contrario ( reacciones retroaldóli­
ejemplo particularmente importante d e este tipo cas y retro-Claisen).
de reacción. cuyo mecanismo se m uestra en la Todos estas reacciones pueden también tener
figura 2.34. Como puede verse, se trata de un l ugar. por así decirlo. en versión nitrogenada. es
proceso termodinámicamente favorable que acu­ decir. con un fragme nto C=N ( C=C-N ) en lu­

dehídos y cetonas son reemplazados por iminas

mula poder reductor en forma de FADH2 (éste gar de uno C=O ( C= C-O ) . En tal caso. los al­

(bases de Schiff) o sales de iminio como compo­

se emplea luego en convertir NAD� en NADH:

nentes electrofílicos. y los enoles por enam inas

véanse las figuras 2. 1 y 2.3).
Un ejemplo de transferencia formal de anión
3cilo catalizada por TPP se puede ver en la reac­ como componentes n ucleofílicos ( figura 2.37 ) .

mado ciclo de Ca/vin . responsable de la regene­

ción de la figura 2.35. que forma parte del lla­ S e tienen así las versiones biológicas d e reaccio­
nes sintéticas tan conocidas como. por ejemplo.

que actúa como aceptar de eo 2 durante la foto­

ración de la ribulosa- 1 .5-difosfato (la molécula la reacción de Mannich. de importancia clave en
el metabolismo de los compuestos nitrogenados
síntesis) . (capítulo 6 ) .
E ntre l a s especies reactivas de t i p o enami­
na. merecen mención las q ue participan como
2 . 3 . 5 . Reacciones de tipo aldólico intermedios en reacciones medi adas por enzi­
mas dependientes del PLP ( figuras 2. 1 8 y 2.29).
Las reacciones de tipo aldólico. incluyendo entre Dichos i ntermedios enamínicos poseen la reac­
ellas la reacción de condensación de Claisen. son tividad n ucleofílica que cabe esperar y pueden
56 Química d e los productos naturales

TPP

vuelta al ciclo
: catal(tico

rpp- +

Descarboxilación FAD
normal 1

Ac. a-lipoico
E= S�COOH

SH
o rpp-
Ác. dihidro-a-lipoico
HOOC�SH CoASH )l /"r,-- � ,,, R
/�� V,¿?;- H
\_

s / ,?\�
S R
��
+ HOOC SH
s
HOOC�SH
Descarboxilaclón oxidante

FIGURA 2 . 3 4 . Desca rboxi laciones normal y oxida nte de cx-oxoác idos mediadas por enzimas
dependientes del TPP.

{�
{OH
CHO CHO
� TPP
+ CH 2OP +
�
D-Gliceraldeh ído CH 2OP CH 2OP
3-fosfato
CH 2 OP
D-Eritrosa D-Xilulosa
D-Fructosa 6-fosfato 4-fosfato 5-fosfato

FIGURA 2 . 3 5 . Reacción de transferencia formal de a n ión acilo

mediada por u n enzima dependiente del TPP.
 Capítulo 2: Pautas mecanísticas del metabolismo 57

º)
RJtx
OH O
o o R�
- X
t______,, C02 Y = C, H / y R

o
0
o /w
Aldol

�-v8
R�
' x
y R

(X, Y = C, H, S) y=s �

o o
R'�x
R
Claisen

FIGURA 2 . 3 6 . Reacciones de tipo aldól ico y C l a i sen .

/�.
+ 2

j==o
RN
H
H
OH 20
� -
- H -W O H - H

w
o'
,_0
� Y. �NR
NHR
Y.
_J
N 2RH W

lmina
R2 NH
(base de
1l Schiff)

OH - 20
- H
+

J- N R 2
H

Y. J= � R 2
N R2 H H +
0
Sal de iminio Enamina

Nucleó/1/0 carbonado
(enol, fenal)
_ :R

reacción de Mannich

lmina protonada
o sal de iminio

FIGURA 2 . 3 7 . Formación y reacciones de bases de Sch i ff y e n a m i nas.

58 Química de los productos naturales

también actuar en reacciones de formació n de

e nlaces C- C con electró filos carbonados. Un
ejemplo de este tipo de transformació n es la q ue
ex pone la figura 2.38. q ue cons tituy e uno de los
G licina Acetaldehido caminos de bios íntes is de l aminoácido L -treo­
nm a.
A lo largo de los capítulos s iguientes se exa­
m inarán muchos e je mplos de re acciones me ta­
bó licas q ue implican condens aciones de tipo
PLP l aldolización

aldó lico o Clais en. as í como también s us ve rs io­

nes nitrogenadas.

L-Treonina

FIGURA 2 . 3 8 . Reacción de tipo aldól ico

mediada por un enzima dependiente del PLP.

Ejercicios

2.1. Exponga cuál debe ser el mecanismo seguido por el siguiente proceso. catalizado in vivo por un enzima
dependiente del TPP.

TPP
HO_E�
H + OH
Ácido pirúvico D-Gliceraldehído CH2 0P
3-fosfato 1 -Desoxi-D-xilulosa
5-fosfato

2.2. D e termine cuáles deben ser los mecanismos de los procesos representados en las figuras 2. 1 9 y 2.38, cata­
lizados in vivo por enzimas dependientes del PLP.
2.3. Proponga mecanismos razonables para las dos transformaciones siguientes. que constituyen pasos clave
de la biosíntesis de un cierto alcaloide natural. ¿, Cuáles son los cofactores A y B?

o
A

O
COSCoA O
+
::::.,,_ _)lCOOH �
C02

o o
B

�2
 : Capítulo 2: Pautas mecanísticas del metabolismo 59

2.4. El proceso siguiente pertenece a una de las secuencias biosintéticas que dan lugar al aminoácido L-trip­
tófano y es catalizado por un e nzima dependiente del PLP. Propóngase un mecanismo razonable para el
mismo.

� +
PLP

� N)
H
lndol L-Serina L-Triptófano

2.5. Las dos reacciones siguientes dan lugar al importante i ntermedio biosintético ácido 8-aminolevulínico.
Una de ellas tiene lugar sólo en plantas y la otra en los demás tipos de organismos vivos. Proponga meca­
nismos plausibles para cada una de esas reacciones. ¿Qué cofactores deben intervenir en cada uno de esos
procesos?

COOH HOOC � COOH

---- H 2N � ____
II
_. COSCoA
HOOC �
o plantas NH 2
Ácido 8-aminolevulínico Ácido L-glutámico
 3
3.1 . Formación de la cadena policetídica
3.2. Policétidos alifáticos: l ípidos y com­
puestos relacionados
3.3. Policétidos relacionados biogenética­
mente con los lípidos
3.4. Policétidos no lipídicos. Antibióticos de

,,
tipo macrólido y poliéter

POL ICETI DOS

3.5. Policétidos aromáticos
 62 Química de los productos naturales

3. 1 . Formación de la cadena policetídica unió n ·' cabeza- cola" de un determinado núme­

ro de unidades de ácido acético. La reacción que
La palabra policétido o su sinó nimo acetogenina conecta entre sí las unidades de acetato es una con­
aluden al papel central que desempeña el ácido densación de tipo aldólico, equivalente in vivo de
acético en la biogénesis de tales productos natu­ la conocid a condensació n de Claisen de ésteres,
rales. El ácido acético, que no actúa aquí como tan usad a en síntesis orgánica. Además de esto,
tal sino en su forma bioló gicamente relevante, durante el crecimiento de la cadena policetídica
el acetilcoenzima A ( capítulo 2, subapartado se produce paralelamente una reducció n total
2.2.3), exhibe una importancia vital en muchos de todos los grupos carbonilo de las unidades de
procesos biosintéticos. Una gama extraord ina­ acetato (CO ➔ CH2) salvo el de la última, que
riamente amplia de productos naturales, que inclu­ permanece como resto carboxilo.
y e sustancias tan distintas estructuralmente como Tras unas observaciones sobre reacciones de
los ácidos grasos, los compuestos poliacetilénicos, condensació n aldó lica intramolecular en poli-�­
las prostaglandinas, los flavonoides, etc., debe su cetocompuestos, en las que se formaban in vitro FIGU
formació n total o al menos parcial a procesos de prod uctos cíclicos, J. Norman Collie conj eturó e>

condensació n de unidades de acetilcoenzima A. y a en 1907 que tales reacciones podrían también

explicar la formación de muchos compuestos aro­ línico.
máticos naturales in vivo. Estas ideas pasaron (se ha
3. 1 . 1 . Antecedentes históricos prácticamente inadvertid as hasta que A. J. Birch propu
y R. Robinson retomaron el tema independ ien­ todos ;
Las primeras pruebas de la importancia del áci­ temente en los años cincuenta. Ambos hicieron leto e�
do acético en la biosíntesis vinieron de los tra­ notar el hecho de que si las unidades d e acetato te a tr
baj os sobre el metabolismo de las grasas en los se condensaban unas con otras med iante reac­ acetat
a ños cuarenta del siglo XX. Así, por ej emplo, ciones de Claisen pero sin las reducciones para­ zación
K onrad Bloch, Premio Nobel de Medicina en lelas antes mencionadas, se formarían unos poli­ la de a
1964, demostró en 1945 que el ácido acético iso­ P- cetocompuestos lineales; luego, mediante muy a
tó picamente marcado en el hidró geno y el carbo­ reacciones de condensació n aldó lica intramo­ den se
no ( DCH2 *COOH) se convertía en ácidos grasos lecular en estos últimos sería posible explicar la La
en el organismo de los seres vivos. De la distri­ formación de muchos compuestos fenó licos natu­ pronto
bució n del marcaj e en dichos ácidos ( véase el rales. La figura 3.2 representa la denominada do par
ej emplo del ácido palmítico en la figura 3.1), se hipó tesis de Birch- Robinson en el caso del com­ experi:r
deduj o que se formaban biosintéticamente por puesto fenó lico natural denominado ácido orse- plo, el
el carb
liquen ¡
línico d
* * * * * * * *
"-c02H "-co2 H "-c02 H "-co2 H "-co2H "-c02H "-co2 H "-co2H
■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■
bolito

¡l
perfect
----------------
* = cabeza
'
'
= cola
'
■
---------------�

Ácido
COOH pal mítico
■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■

* * * * * * * *

FIGURA 3 . 1 . Distri bución de la ma rca isotópica en un ácido graso tras

L
el sumi n i stro de un precursor marcado.
 Capítulo 3: Policétidos 63

aldolización
intramolecular

COSEnz
4 CH 3COSCoA �
o o
Ácido orselínico

FIGURA 3 . 3 . Distribución de la marca isotópica en

el ácido orselínico tras el sumin istro de
Ácido o,self"I= �CO,
H
un precursor marcado.
HO OH
tir de la mencionada hipótesis (fi gura 3.3). Con el
FIGURA 3 . 2 . Hipótesis de Birch y Robinson para paso del ti empo y la acu mu laci ón de nu merosos
explicar la biosíntesis del ácido orselín ico. datos experi mentales, la pr opu esta de B irc h y
R obinson ha llegado a convertirse en u n c oncep­
línico, ai slado de di versas especies de líqu enes t o bi osintético fir memente establecido, u ti liz ado .,
¡.

(se ha resaltado el nuevo enlace formado). Birch i nc lu so c omo gu ía a la hor a de eluci dar nu evas
I
1

propu so además el nombre de polic éti dos par a estructuras de productos naturales. i
1
todos aquellos compuestos naturales cuyo esque­
1

'
le to c arbonado se c onstruyese bi ogenétic amen­
te a tr avés de la c ondensaci ón de u ni dades de 3 . 1 .2 . Tipos de policétidos y aspectos clave de
ac etato, fu ese ésta ac ompañada o no de aldoli­ su biosíntesis
zación o reducci ón. Esta desi gnación, al i gual que
la de ac etogeni nas, i nc luy e por tanto u na gama Como se ha dicho anteriormente, la denominación
muy ampli a de estruc turas natur ales, qu e pu e­ polic éti do o ac etogenina abarca u na gama amplí­
den ser muy di ferentes entre sí. sima de estructuras orgánicas naturales. Por dicho
La hi pótesi s de Birch-R obi nson r eci bi ó muy moti vo, no es viable hacer u na clasificación defini­
pronto u n i mportante apoy o experimental, si en­ ti va de est a clase de produc tos naturales. La qu e
d o particu larmente deci si vos a este respec to los se r epr esent a a c onti nu aci ón es ú nic amente u n
experimentos de marcaj e isotópico. Así, por ej em­ i ntento de enumerar las pri nci pales clases de poli­
p lo, el su mi ni stro de acetato sódic o marcado en c étidos aislados hasta la fecha de di versas fu entes
el carbono car boxílico o en el metilo a culti vos del naturales y no, en modo alguno, u na clasificación
liquen productor del antes mencionado ácido orse­ exhausti va ni tampoco la ú nica que podr ía hacer­
Iínico dio lugar al aislamiento de este último meta­ se. Es por tanto u na clasificaci ón abi er ta, ampli a­
boli to c on u na di stri bución de la marca i sotópic a ble en todo momento para englobar nuevos ti pos
p er fectamente coi nci dente c on la predicha a par- de polic éti dos que puedan irse descu briendo.

Lípidos y compuestos relacionados

Compuestos poliacetilénicos
Alifáticos Prostaglandinas
POLICÉTIDOS Macrólidos y antibióticos poliéter
Otros tipos estructurales

A romáticos { Compuestos fenólicos naturales

64 Química de los productos naturales

L a construcci ón bi ogenéti ca de las cadenas su nombre. ti ene lugar ciertamente desp ués de
poli cetídi cas es un p roceso comp lejo que i nclu­ las otras dos. éstas suelen estar mutuamente
ye casi si emp re un elevado número de p asos. Si n i nterp uestas. E n otras p alabras. se dan con fre­
embargo. éstos no ti enen lugar de manera cuenci a di versos tip os de modifi caci ones estruc­
secuenci al sobre enzi mas i ndi vi duales que cata­ turales de la cadena p oli cetídica cuando está aú n
li zan por separado cada uno de ellos. Antes bi en, en fase de crecimi ento. Al consi derar los di sti n­
la Naturaleza ha p uli do y p erfecci onado el p ro­ tos tip os de p oli céti dos. se i rán estudi ando asi ­
ceso en el transcurso de la evoluci ón hasta op ti ­ mi smo el tip o de transformaci ones que se p ro­
mi zar la efi ci enci a del mi smo. Segú n se sabe ducen en cada una de estas fases.
actualmente. la fase clave del p roceso de biogé­
nesi s de cualqui er p oli céti do ti ene lugar sobre
un complejo si stema enzimáti co denominado sin ­
tetasa (synthase . en i nglés). en el que el p recur­
3.2. Policétidos alifáticos: lípidos

sor de p arti da va si endo modi fi cado de manera

y compuestos relacionados

secuenci al si n p erder el contacto materi al con La p alabra alifático debe su ori gen a la p alabra
aquélla. Di cha i dea ha si do confi rmada exp eri ­ gri ega aleiphar, que si gni fi ca "' grasa". E llo alu­
mentalmente en un notable nú mero de casos: de a las p ropi edades físi cas observables de tip o
algunas de di chas si ntetasas han si do no sola­ " graso" que suelen exhi bi r los comp uestos ali ­
me nte ai sladas y p urifi cadas. sino i ncluso estudia­ fáti cos, casi si emp re aceites o sóli dos de asp ecto
das estructuralmente p or di fracci ón de ray os X. céreo, bajo p unto de fusi ón y escasa o nula solu­
Al consi derar la bi osíntesi s de los p oli céti dos es. bili dad en agua. De hecho. la p alabra lípido deri ­
p ues. conveni ente di stinguir a grandes rasgos las va t ambi én de la mi sma raíz gri ega. lo que alude
si gui entes fases: al hecho de que las moléculas de los lípi dos. y
p or tanto de las grasas, exhi ben las característi ­
• F ase de ensamblaje de las uni dades carbo­ cas estructurales que denomi namos ali fáti cas. es
nadas consti tuy entes medi ante condensa­ deci r. la p osesi ón de largas cadenas carbonadas
ci ón de tip o Clai sen sobre la sup erfi ci e de saturadas. Sin embargo, y como muestra la cla­
la si ntetasa. dando lugar a la formación de la si fi caci ón anteri or. el concep to de p oli céti do ali ­
cadena poli cetídi ca. fáti co no será entendi do en este cap ítulo desde
• F ase de modifi caci ón estructural o funci o­ un p unto de vi sta tan restri cti vo. Se consi derará
nal de la cadena p olicetídi ca en los que ésta más bi en como tal cualqui er p oli céti do cícli co o
se reduce. ci cla. alqui la, etc., todavía den­ acícli co que no sea estri ctamente aromáti co. No
tro del domi ni o de acci ón de la si ntetasa. obstante. se denominará esp ecífi camente lípi dos
• F ase de postensamblaje. en la que la estruc­ a todos aquellos comp uestos naturales que exhi ­
tura p oli cetídi ca p reformada exp eri menta ban en su estructura cadenas carbonadas más o
modi fi caci ones estructurales secundari as. menos largas, saturadas o con enlaces mú ltip les.
Estas modi fi caciones. que tienen lugar fue­ li neales o ramifi cadas.
ra de la sin tetasa, p ueden p ertenecer a U na característi ca i mp ortante de los lípi dos
muchos tip os reacci onales y llegan en oca­ que los di ferenci a de otros tip os de p roductos
si ones a p roduci r i mp ortantes di storsi ones naturales. p oli cetídi cos o no, es que son meta­
estructurales en la cadena p oli cetídi ca p ri ­ bolitas primarios . es deci r. sustanci as esenci ales
man a. p ara la vi da de la célula. p resentes p or tanto en
todo tip o de seres vivos. Los demás tipos de poli ­
Como se verá más adelante. estas tres fases céti dos sólo están p resentes en organi smos vi vos
no rep resentan una secuenci a temporal estri cta. concretos y esp ecífi cos, i ndep endi entemente de
Si bi en la fase de p ostensamblaje. como i ndi ca lo i mp ortante que sea la mi si ón que p uedan de-
 Capítulo 3: Policétidos 65

sempeñar en ellos, misión que en muchos casos Fosfoglicéridos y esfingomielinas t ienen en

no es aún conocida. La clasificación que se mues­ comú n la posesión de restos de fosfat o por lo que
tra a continuación presenta los t ipos más corrien­ se les puede denomi nar t ambi én conjunt amen­
t es de lípidos, expuest os de arriba abaj o en or­ t e comofosfolípidos.
den aproximado de complejidad est ruct ural
crecient e:
3.2. 1 . Ácidos grasos
Ácidos grasos
Ceras Los á cidos grasos naturales son, en la mayor par­
Glicéridos y compuestos t e de los casos, á cidos carboxílicos saturados linea­
relacionados les (fi gura 3.4) de nú mero par de átomos de car­
Fosfoglicéridos bono. También los hay de nú mero impar, si bien
Esfingomielinas en menor abundancia relat iva. Un ciert o por­
LÍPIDOS cent aj e de ellos cont iene uno o varios enlaces
Ceramidas
Esfingolípidos múltiples carbono- carbono, generalment e de t ipo
Cerebrósidos y
C=C o, menos frecuent ement e, O:C. No es rara
'

globósidos
l.
t ampoco la presencia de funciones hidroxilo,
!
Gangliósidos
carbonilo o epóxido en la mit ad de la cadena car-
Glicolípidos ( incluy e algunos t ipos bonada. Se conocen t ambién á cidos grasos de
de esfingolí pidos) cadena ramificada, pero su abundancia relat iva

Ácidos grasos saturados lineales

FIGURA 3.4. Estructura genérica de un ácido graso saturado lineal .

Ácidos grasos saturados lineales, con indicación de su nombre trivial

CUADRO 3 . 1

N. 0 carbonos de la cadena Nombre del ácido N. 0 carbonos de la cadena Nombre del ácido

4 (n = 2) Butírico 1 4 (n = 1 2) Mirística
5 (n = 3) Valeriánico 1 6 (n = 1 4) Pal mítico
6 (n = 4) Caprónico 1 8 (n = 1 6) Esteárico
8 (n = 6) Caprílico 20 (n = 1 8) Araquídico
9 (n = 7) Pelargónico 22 (n = 20) Behénico
1 0 (n = 8) Cáprico 24 (n = 22) Lignocérico
1 2 (n = 1 0) Láurico 26 (n = 24) Cerótico
66 Química de los productos naturales

es com parativam ente m enor. Muchos ácidos car­ en página anterior y la seri e de estructur as indi­
boxílicos satur ados lineales y algunos insatura­ cada en la figura 3.5.
dos son com puestos aislados y conocidos desde L os á cidos grasos saturados son líq ui dos o
hace bastante tiem po. por lo q ue es corriente bien. para cadenas de 12 o m á s carbonos. sóli­
conocerlos aun hoy día por sus nom bres " trivia­ dos de aspecto céreo y bajo punto de fusión. q ue
les" ( tom ando esta palabr a en el sentido de q ue solam ente se disuelven bien en disolventes orgá­
no sigue las r eglas sistemá ticas de nom enclatu­ nicos. par ticularm ente los de baja polaridad
ra de la IUPAC). V éase al respecto el cuadro 3.1 ( hexano. tolueno. éter. etc.). La " hidrofobi a.. ( e s

Ácidos grasos insaturados

n = 3 n' = 6 Ác. miristoleico (cis-.A..9) Ácido li noleico (.'..9 1 2 )

n = 5 n' = 6 Ác. palmitoleico (cis-.A..9)
n = 7 n' = 6 Ác. oleico (cis-L'i9)
Ác. elaídico ( trans-L'i9)
Ácido a-linolénico ( .A..9 · 1 2· 1 5)
n = 5 n' = 8 Ác. vaccénico (cis o trans-L'i 1 1 )

Ácidos grasos menos frecuentes

H
º ·H;?º2
Ácido tarírico n = 1 O Ác. hidnocárpico
(Picramnia tariri) n = 1 2 Ác. chaulmoógrico
(Hydnocarpus spp.)

OH
Ác. tuberculoesteárico

Ácido ricinoleico
(Bacillus leprae)

(Ricinus communis)

C02 H Ácido lactobacílico (Lactobacillus spp.)

C02 H Ácido estercúlico (Sterculia foetida)

FIGURA 3 . 5 . Ácidos grasos de otros ti pos estructu rales.

 Capítulo 3: Policétidos 67

deci r, la falta de afini dad por el agua) de las cade­ permi tieron aclarar los detalles concretos del pro­
nas ali fáti cas provi ene del hecho de qu e éstas ceso y el modo preci so de formaci ón de los enla­
interacci onan con otras molécu las fu ndamental­ ces C-C.
m ente medi ante fuerzas de ti po London-Van der El proceso de bi osíntesi s de los áci dos grasos
Waals, mi entras qu e las molécu las de agu a i n­ está controlado por u n ti po especi al de si stema
teracci onan por fu erz as de ti po i óni co di polar o enzi máti co denomi nado sintetasa de ácidos gra­
por pu entes de hi drógeno. Como consecu enci a, sos y desi gnado con el acrónimo FAS ( del i nglés
la interacci ón recíproca de las molécu las de ti po fatty acid synthase). Se ha estableci do de modo
ali fáti co, por u n lado, y de las de agu a, por otro, i nequív oco el hecho de qu e, au nqu e el proceso
es más fuerte que las de las molécu las de u n ti po ti ene lu gar en varios pasos consecutivos, las espe­
c on las del otro, por lo qu e u nas y otras no se ci es i ntermedi as permanecen u ni das en todo
m ez clan. Ni si qui era el efecto entrópi co fav ora­ momento a la superfi cie de la sintetasa, en la cu al
ble qu e acompaña a la formaci ón de toda mez ­ todas las operaci ones bi osintéti cas ti enen lu gar
cla es capaz de compensar en este caso el efecto secu enci almente de u na manera altamente efi ­
entálpi co desfav orable. ci ente y organiz ada. Ello hace qu e cada especi e
La i ntrodu cci ón de enlaces C=C en la cade­ molecu lar i ntermedi a sea forz osamente canali ­
na su ele i r asoci ada a u n marcado descenso en z ada haci a el si gui ente paso del proceso bi osi n­
el pu nto de fu si ón, con lo cu al mu chos áci dos téti co, i mpi di endo así u na di fu sión fortui ta haci a
insatu rados, i nclu so de 18 carbonos, son líquidos el exteri or de la célula u orgánu lo.
( acei tes) a temperatu ra ambi ente. Por el con­ Segú n la visi ón actual, exi sten dos ti pos gene­
trari o, la i ntrodu cci ón de enlaces C=C o de gru ­ rales de si ntetasas FAS, denomi nados ti po I y
pos funci onales suele dar lu gar a aumentos en el ti po II. Las de ti po I constan de grandes molé­
punto de fu si ón. cu las proteicas multifuncionales ( peso molecu ­
lar > 200 k Da) qu e ti enen u na estru ctu ra com­
partimentada, por así decirlo, en div ersas regiones
A) Ácidos grasos saturados espacialmente separadas (dominios), en cada u na
de las cu ales ti ene lu gar u n ti po concreto de
La bi osíntesis de los ácidos grasos atraj o pron­ transformaci ón estru ctu ral o activi dad catalíti ­
to la atenci ón de los i nv esti gadores por raz ones ca. El proceso es de ti po iterativo, es deci r, cada
lógi cas de ti po médico, dada su relación con toda domi ni o catalíti co de la sintetasa es u sado repe­
u na seri e de enfermedades en las que está i mpli­ ti das v eces a lo largo de los su cesiv os ci clos
cado di rectamente o i ndi rectamente el metabo­ de elongaci ón de la cadena ali fáti ca. Este tipo de
lismo de las grasas ( obesidad, aterosclerosis, etc.). sintetasas se da sobre todo en el ci toplasma de cé­
Como ya se ha di cho anteri ormente en este capí­ lulas de hongos y animales.
tulo, div ersos experi mentos con marcadores i so­ Independi entemente de qu e todas las activi ­
tópi cos llev ados a cabo a parti r de 1940 permi­ dades catalíti cas necesari as estén conteni das en
tieron establecer el hecho de que el áci do acéti co u na ú ni ca cadena poli peptídi ca, ésta no está ai s­
( en su forma biológi camente activa de acetilcoen­ lada, si no formando parte de agregados su pra­
zi ma A, aceti lCoA) es la fu ente ú ni ca de todos molecu lares aú n may ores. En célu las ani males,
los átomos de carbono de los ácidos grasos comu­ por ej emplo, hay u n ú ni co ti po de cadena poli ­
nes. La u nión de dichas u ni dades de ácido acé­ peptídica (a) que se agrupa en forma de homodí­
ti co se produ cía además de tal modo ( fi gu ra 3.1) meros CXz, es decir, parej as de dos cadenas i gu ales
qu e el carbono carboxí li co de u na u ni dad ( la u ni das medi ante fuerz as no covalentes ( pu entes
" cabez a") se enlaz aba con el carbono metíli co de hi drógeno, atracci ones electrostáti cas, fu er­
de la si gui ente ( la " cola"). I nv esti gaci ones de­ z as de Van der Waals, etc., representadas median­
sarrolladas a lo largo de las décadas si gui entes te líneas pu nteadas en la fi gu ra 3.6). En hongos,
68 Química de los p roductos naturales

e n cambio. los agre gados constan de dos tipos A ( véase e l capítulo 2 . figura 2.16). L a mayor
dife re nte s de cade nas polipe ptídicas. a y �- y sue ­ longitud y movilidad de e ste último tipo de cade ­
le n se r bastante may ore s e n tamaño: por e je m­ na pe rmite q ue pue da move rse por e l e spacio e n
plo. e n much as e spe cie s de h ongos y le vaduras e l inte rior de la prote ína como un braz o fle xible
se da una disposición dode camérica de tipo a6 � ­ (swinging arm) y lle gar h asta e l punto donde tie ­
La fig ura 3.6 da una re pre se ntación e sq ue máti­ ne lugar la actividad catalítica pre cisa e n cada
ca de un mode lo de FAS h omodimérica como la mome nto de l proce so. Como se ve rá lue go. e l
1,

que se e ncue ntra e n organismos animale s. Los orde n e n e l que se sitúan los dominios e n la cade­
dominios se h an re pre se ntado de mane ra e sque­ na pe ptídica no se corre sponde con e l orde n e n
mática como re ctángulos. cada uno de los cua­ q ue son lue go usados durante e l proce so biosin­
le s lle va un acrónimo e spe cífico re lativo a su fun­ tético.
ción. Más adelante se h ablará del significado re al En contraste con las FAS de tipo l . las activi­
y concre to de cada uno de e stos acrónimos. Los dade s catalíticas e spe cíficas de las de tipo I I e stán
dife re nte s dominios de l polipéptido e stán uni­ conte nidas e n un cie rto núme ro de subunidade s
dos por zonas (linkers) conformacionalmente fle ­ prote icas individuales y más peq ue ñas. q ue se
xible s. q ue facilitan e l transporte de e spe cie s mantie ne n unidas e n un comple jo multienzimá­
inte rme dias de un dominio al siguie nte (líne as tico me diante fue rz as atractoras no covale nte s.
onduladas e n la figura). Los re stos tiol (SH) uni­ lo q ue pe rmite su disociación in vitro e n condi­
dos al dominio K AS son de re stos de l amino­ cione s suave s y un e studio individual más fácil.
ácido ciste ína. mie ntras q ue los del dominio ACP Cada una de e stas subunidade s e je cuta una
son de 4'-fmfopanteteína. fragme nto q ue e xh ibe misión catalítica de te rminada e n e l proce so bio­
un claro pare cido e structural con la coe nz ima sintéti co q ue vie ne indicada por e l acrónimo

Cadena a

Cadena a

FIGURA 3 .6 . Modelo esquemático de u n a FAS

homodi mérica de tipo I de un organ ismo animal
(KAS o también KS = 3-ketoacylACP synthase; AT = acyl
transferase; KR = 3-ketoacylACP reductase;
DH = 3-hydroxyacylACP dehydratase; ER = enoylACP
reductase; TE = acylACP thioesterase) .
 Capítulo 3: Policétidos 69

corr esp on dien te. el mismo qu e en los domin ios

en las sin tetasas de tip o l. El proceso de cr eación
o
de la caden a se ll eva a cabo aqu í t ambién en el )l_ SCoA + C02

modo it er ativo. al igu al qu e en las FAS de tip o

l. Las sint etasas de t ip o I I se dan en organ ismos
un icelu lar es de t ip o procar iota (n o exhiben un ACC
núcl eo diferen ciado) . como es el caso de l as bac­
terias. p er o t ambién en p l an tas ( en l os cl or o­
pl astos. qu e es don de tien e l u gar l a biosín tesis
o
HOOC
de ácidos grasos). Est a distribu ción de las cl a­ �SCoA
se s de FAS n o es compl etamen te un iver sal. Se Malonilcoenzima A
¡

han en con trado. p or ejempl o. diversas esp ecies

de bacterias qu e exhiben sin tet asas del tip o I e
in clu so t ambién al gun as. como Mycohacterium
F IGURA 3 . 7 . Carboxi lación de la aceti lcoe n z i m a A

tuherrnlosis . el agen t e r esp on sable de l a tu ber ­

a m a l o n i lcoenzima A.

culosis. qu e p oseen ambos tip os. cada u n o de l os

cu ales está imp licado en mision es difer ent es. ma. Con vien e r ecordar aqu í qu e l a carboxilación
In dep en dien temen te de estas difer en cias de l a acetil coen zima A n o es ter modin ámica­
estru ctural es, l os dos t ip os de sintetasas llevan a mente favorable. p ero fun cion a bien porqu e está
cabo el proceso de biosín tesis de un modo esen­ acop lada formalmen te con l a hidr ól isis del ATP
cialment e an álogo desde el punto de vista meca­ (véase el cap ítu lo 2 . su bap art ado 2.2.2 ).
nístico y exhiben el con junto de 7 comp on en tes Ambos r estos acil o, el acetil o y el malon il o.
( domin ios o su bu n idades) r epr esen tado en l a son tr an sferidos a con t in u ación a su gru p o tiol
figura 3.6. Resu lt a n otabl e qu e el proceso requie­ esp ecífico den tro de la sin tetasa. procesos cat a­
re l a pr esen cia de C0 2 (qu e est á en for ma de lizados p or los domin ios/ su bun idades ll amados
an ión bicarbon ato HC O_� a pH fisiol ógico) . p ero p or tal mot ivo AT (figura 3.6 ) . El r esto de ace­
el carbon o de éste no ap ar ece en l os produ ct os til o se u n e al r esto t iol de la cist eín a del domi­
fin ales. hecho eviden ciado en l os exp erimen tos n io/ su bun idad K AS y el mal on ilo. al r est o tiol
de mar caje isotóp ico. Se pu do compr obar más del fr agmen to de 4 '- fosfop ant et eín a situ ado en
tarde qu e l a razón era qu e el C0 2 er a n ecesario el domin io/su bunidad ACP La razón de est e últi­
p ara l a biosíntesis de un o de l os componentes cl a­ mo acr ón imo (acyl carrier protein) r eside pr eci­
ve del proceso. l a malonilcoenzima A, qu e se for­ samen te en l a misión de r ecoger las un idades de
ma por carboxilación de l a acetilCoA (figura 3.7: tip o acil o y sit u arl as en su l u gar debido en l a
como es u su al en qu ímica orgán ica. se r epresen ­ cadena alifática en crecimiento. Se ha podido ais­
tan los grupos car boxilo y otras fun cion es ion i­ lar la su bun idad ACP de sintet asas de tip o I I de
z abl es en su forma n eu tra a p esar de qu e es bien ciertas bacterias Gr am-n egativas. compr obán ­
sabido que. a p H fisiol ógico. l os grup os carboxi­ dose qu e es un p ép tido p equ eño de 77 amin oá­
lo. COOH. están en l a forma an ión ica carboxil a­ cidos. El p ép tido exhibe una n ot able flexibil idad
to. coo-. y l os grupos amin o. NH2 • en l a forma conformacion al y cont ien e un sur co hidrofóbico
proton ada. NH_í). Est a r eacción est á catalizada de unión con la caden a alifática crecien te. El pro­
p or el en zima acetil CoA car boxil asa (ACC) . ceso de tran sferen cia de acilos es en realidad un
cuyo cofactor es la biotin a (véase el cap ítu lo 2 , equilibrio con una K e q prácticamente igu al a la
su bap artado 2 .3.3 ). El p aso qu e cat aliza el en zi­ un idad, pu esto qu e r epr esen ta l a con versión de
ma ACC es el p aso l imit ant e en la biosín tesis de un aciltiol en otro (figura 3.8). Sin embargo. dado
ácidos gr asos p or lo qu e r esul ta clave en l os qu e los derivados acilados de la ACP van sien ­
mecan ismos metaból icos de regulación de l a mis- do modificados a medida qu e la caden a car bo-
 70 Química de los productos naturales

o
)l SCoA + KAS-SH
AT
)lSKAS
+ CoASH

o o
+ ACP-SH HOOC �
AT
SACP +
, HOOC� CoASH
SCoA
� - -- - - -·-- -

FIGURA 3 . 8 . Tra nsferencia de los restos aceti lo y malonilo a la si ntetasa de

ácidos g rasos.

na da crece sobre la FAS. el eq uili brio se va des­ de la necesida d de ca rboxila r la acetilcoenzima

plaza ndo de modo irreversible. A a ntes del proceso de condensa ción. El proce­
El pa so siguiente del proceso es una conden­ so de condensación de Claisen de dos unida des
sa ción de tipo Cl a isen entre a mbos tiolésteres de acetil-ACP podría dar también el mismo pro­
para dar. tras desca rboxilación. el tioléster corres­ ducto final ( a cetoa cetil-ACP). Sin emba rgo. este
pondiente del ácido a cetila cético (3 -ox obuta­ ú ltimo es un proceso poco favora ble termodiná­
noico o 3 -cetobuta noico, figura 3.9. con el nue­ mica mente. q ue tiene una consta nte de eq uil i­
vo enla ce C-C resa lta do). Aquí reside la cla ve brio rela tivamente peq ueña. En cambio. la con-

o o o
+ 11 11 + CoASH
)l SCoA � SCoA
Equilibrio poco avanzado

En cambio:

o o nuevo
enlace

o o
H í"I I I 11
'O�SACP

( oJ
Esencialmente
irreversible
�SACP
�S KAS KAS-SH 3-0x obutan o il ti oléster
(acetoacetil ti oléster)

o o o
)=o
s s s�
-------
� COOH
SH SH SH

KAS
1 1
ACP acetilCoA KAS
1 1
ACP
1
KAS ACP
FAS FAS FAS
malo nilCoA

- ·-

F IGURA 3 . 9 . B iosíntesis de ácidos g rasos de n ú mero par de átomos de ca rbono

(pasos i n iciales) .
 Capítulo 3: Policétidos 71

densación de acetil y malonil- ACP es esencial­

mente irr eversible al ir acompañada de una des­ O O
NAOPH NAOP +
OH O
\_ )
carboxilación par alela. Por el tipo de tr ansfor ­
mación implicada, el dominio o subunidad donde �SACP KR ' �SACP
tiene lugar este paso de condensación se deno­
mina con las siglas K AS aunque también se usa
Acetoacetiltioléster 3-(R)-hidroxibutiriltioléster

alternativamente el acr ónimo KS ( fi gur a 3.6). Se

ha demostr ado también que existen varios sub­
tipos de este último dominio (KAS 1, KAS 11, NADP+ NADPH
KAS 111) que exhiben difer entes prefer encias de
0 0

su str ato. Por ejemplo, el subtipo KAS 111 cata­ �SACP ,\_ ) �SACP
ER
liza de modo muy prefer ente la condensación de
acetilSEnz y malonilACP par a dar 3- oxobuta­
Butiriltioléster Crotonoiltioléster

n oilACP, paso per teneciente al primer ciclo de

elongación. En cambio, los subtipos K AS I y FIGURA 3 . 1 O. B iosíntesis de ácidos g rasos

K AS II cataliz an prefer entemente la condensa­

de n ú mero pa r de átomos de carbono

c ión de tipo Claisen en ciclos más tardíos de la

(pasos subsig u ientes) .

biosíntesis. Es también posible que el dominio

KA S I I ejerza además algún contr ol sobr e la lon­ todo momento a la FAS y circulando a través de
gitud final de la cadena alifática ( véase al r es­ la misma ser ie de dominios catalíticos. De este
pecto el pár rafo introductorio en el apar tado 3.5), modo, la cadena carbonada se va alargando en dos
per o esto no se conoce aún con segur idad. car bonos por cada ciclo de síntesis ( figur a 3.11).
Los dos pasos siguientes implican una r educ­ En un momento deter minado, cuando la cadena
ción pr ogr esiva ( cambio en dos niveles de oxi­ h a alcanzado una cier ta longitud ( gener almente
dación) del gr upo car bonilo cetónico a gr upo no más de 16-18 car bonos), el dominio/subuni­
metil eno ( C= O ➔ CH2 ). De esta maner a, la dad T E ( figur a 3.6) ejer ce una acción de tipo
cadena car bonada cr ece en dos car bonos a par­ h idrolítico que r ompe el r esto de tioléster l ibe­
tir del acetiltioléster, formándose ah ora un buti­ r ando e l ácido gr aso. Alter nativamente, el r esto
riltiol éster ( figura 3.10). A causa de los tipos con­ de ácido gr aso puede también ser transfer ido al
cr etos de tr ansfor maciones pr oducidas, los r esto h idr oxilo de otr a biomolécula como, por
dominios/subunidades catalíticos corr espon­ ejemplo, glicerina o ácido fosfoglicérico ( véanse
dientes r eciben las siglas K R, DH y ER ( véanse los subapar tados 3.2.2 y 3.2.3), o incluso a otr o
las explicaciones de los acrónimos en la figura 3.6). resto tiol como, por ejemplo, el de la coenzima A.
Obviamente, las actividades KR y ER requieren La anter ior secuencia de r eacciones descr ibe
del concurso del cofactor NADPH ( véase el capí­ de modo específico la biosíntesis de ácidos gr a­
tulo 2, figur a 2.1). Se h a compr obado que las sos satur ados, pero exhibe también los elemen­
transfer encias de átomos de h idrógeno del cofac­ tos básicos de la biosíntesis de todo policétido.
tor r eductor a los átomos de carbono sp2 corres­ Como puede ver se en las figur as 3.8 a 3.10, la
pondientes (C= O o C=C) tienen lugar de manera constr ucción de la cadena car bonada se inició
ester eoespecífica, aunque el cur so ester eoquí­ con un fragmento de acetato en forma de tiolés­
mi co concr eto en cada caso ( ataque Re o Si) pue­ ter. A dicho fr agmento se le denomina por tal
den variar de un or ganismo a otro. motivo unidad iniciadora. La prolongación de la
El pr oceso se r epite ahora de manera iterati­ cadena alifática en dos carbonos se lleva a cabo
va, tomando esta vez la butir ilcoenzima como sus­ con ayuda de un fr agmento de maloniltioléster,
tr ato de par tida. Todo ell o tiene lugar de forma con pérdida paral ela de un car bono en forma de

J
cíclica con los sustr atos inter medios unidos en CO2. A l a unidad de malonato se la denomina 1

(
72 Química de los productos naturales

o o nuevo

1
enlace
H . NADPH NADP +

( o
.�ySACP O , O OH O

K:

"'�
\,
J --\� �SACP • �SACP
KAS 3- (R)-hidroxihexanoiltioléster
�SKAS

OH ¡ - H 2O

NADPH �Aop· O
0

ER
Repetición del ciclo
�SACP ��- - - �SACP
Hexanoiltioléster

o
H 2 O ACP-SH

O O
\_ ) Ácido graso
�OH

.
� / TE
� SACP ----==::_ �SACP

o
\
Octanoiltioléster \ R OH AC�-SH

\_ / Éster de
TE �OR ácido graso

o t t o
o o
SH s� s SH s S
�COOH

l ¡ Transacilación 1
KAS
1 1 1 Repetición
KAS ACP interna ACP Maloni l CoA KAS ACP del ciclo

FAS FAS FAS

o o
s� s�
¡ o
SH SH SH SH
1 1 ¡ ¡ 1
KAS ACP KAS ACP KAS ACP
FAS FAS FAS
� �OR

FIGURA 3 . 1 1 . Biosíntesis de ácidos g rasos de número par de átomos de carbono (pasos

intermedios y fina les) .

por ello unidad alargadora. E sta neta división de metilo terminal ( C-16) , q ue procede únicamente
papeles vi ene apoyada por hechos experimenta­ de la unidad iniciadora de acetato (fig ura 3.12).
les: adicionando 2 ,2 -ditritiomalonilcoenzima A La secuencia de la figura 3.11 permite explicar
a un medio de cultivo apropiado, se aisló finalmente la biogénesis de ácidos g rasos saturados de núme­
ácido palmítico isotópicamente marcado en todos ro par de carbonos. Sin embargo, los ácidos gra­
los carbonos pares (C-2, C-4 , etc.), pero no en el sos q ue se encuentran en la Naturaleza pueden
 Capítulo 3: Policétidos 73

Unidad
alargadora

o o
o �SACP � SACP
T T T
_)lSACP

Unidad
iniciadora
T T T T T T T
COOH
_J
Repetición del ciclo

Ácido 2,4,6,8, 1 O, 1 2, 1 4-hepta- [ 3 H]-palmítico

FIGURA 3 . 1 2 . Evidencia experi mental de la d i sti nción entre u n i dad iniciadora

y a la rgadora .

tener tant o número par como impar de carb onos El número de u nidades iniciadoras qu e se h an
(aunqu e est os últ imos abu nden menos). A demás encont rado en la natu raleza es amplio. como se
de est o. pueden ser saturados o insaturados, y pu e­ v erá en páginas post eriores. En cont rast e, h ay
den t ener tamb ién ot ras caract eríst icas est ru ctu­ ev idencia clara h ast a el moment o de muy pocas
rales o fu ncionales div ersas. La explicación es qu e u nidades alargadoras, fu ndament alment e la ant es
ot ros much os ácidos, además del acét ico, pu eden mencionada malonilcoenzima A y la met ilmalo­
hacer el papel de u nidad iniciadora. S i ésta es. por nilcoenzima A. Est a últ ima pu ede originarse en
ej emplo. u na u nidad de ácido propiónico ( pro­ la célu la de diferent es maneras (f igu ra 3. 1 4 ,
panoico) , da lu gar a la b iosínt esis de ácidos gra­ L-Val, es el aminoácido L-v alina) , u na de ellas la
so s satu rados lineales con número impar de át o­ carb oxilación de la propionilcoenzima A . Un t er­
mos de carb ono ( figu ra 3. 1 3) . cer ejemplo de u nidad alargadora mu ch o más

o o
Unidad
alargadora
0 0
H, �

__L__
O S Enz

H,
O�SEnz
o o
o �SEnz � �SEnz
Pentanoiltioléster Heptanoiltioléster
�SEnz
Propioniltioléster

Unidad
iniciadora Repetición del ciclo
COOH

Ácido pentadecanoico (C 1 5)

FIGURA 3 . 1 3 . Biosíntesis de ácidos g rasos de número i m par de átomos de carbono.

74 Química de los productos naturales

o
HOOC�SCoA
Succinoilcoenzima A

! mutasa

o o o
HOOC
carboxilasa
� SCoA
� SCoA + C 02 HOOC
(sCoA

MetilmalonilCoA EtilmalonilCoA
Propionilcoenzima A

� N H2

/
j j
HOOC
i oxidasa carboxilasa

o o
Timina
L-Val -------- '----- )l SCoA mutasa �
--- SCoA
T
Butirilcoenzima A

F IGURA 3 . 1 4 . Formación biosi ntética de meti l ma lon i lcoenzima A y eti l malonilcoenzima A

rara es la etilmalonilcoenzi ma A ( véase el apar­ ti pos estructurales, cícli cos o acícli cos, li neales o
tado 3.4), cuy o ori gen se describ e tambi én en la ramifi cados, y los convi erte en áci dos de cadena
fi gura 3.14 ( las mutasas son i somerasas depen­ larga por la vía usual.
dientes del coenzima B 1 2 ; véase el capítulo 2, figu­ Como resumen de lo esenci al de este aparta­
ra 2.25). El cuadro 3.2 relaci ona algunas de las do, las si ntetasas de áci dos grasos ( FAS) se pue­
uni dades i ni ci adoras que se han encontrado den sub di vi di r del mo do si gui ente:
i mpli cadas en la bi ogénesi s de di versos áci dos
grasos naturales. • Tipo I: agregados supramoleculares con
En algunos casos se ha comprob ado que el dos o más cadenas poli peptídi cas multi ­
si stema enzi máti co responsab le de la biosíntesi s funcionales, cada una de las cuales está sub­
de áci dos grasos no es completamente específi ­ di vi di da en domi ni os catalíti cos. La cade­
co para los que produce el organi smo en cues­ na carb onada crece como un aci lti oléster
ti ón. Un ejemplo de esto es la b acteri a termoa­ uni do a un domini o de ti po ACP. Funci o­
ci dof íli ca Alicyclobacillus acidocaldarius, que nami ento i terati vo. Exi sten preferente­
crece en fuentes termales áci das a temperaturas mente en hongos y ani males.
superi ores a 50 ºC. Di cha b acteri a bi osi ntetiz a • Tipo II: agregados supramoleculares de
áci dos grasos de ti po general ro- ci clohexi lalca­ vari as proteínas que son también a su vez
noi co, lo que i ndi ca que el áci do ci clohexancar­ agregados de sub uni dades i ndi vi duales.
b oxílico ( deri vado de la vía del áci do shik ími co, cada una de las cuales ejerce una acci ón
véase el capítulo 4) funci ona como uni dad i ni ­ catalíti ca concreta. La cadena carb onada
ciadora (figura 3.15). Sin emb argo, la misma b ac­ crece como un aci lti oléster uni do a una
teria acepta tambi én ácidos carb oxíli cos de otros sub uni dad de ti po ACP. Funci onami ento
 Capítulo 3: Policétidos 75

CUADRO 3 .2
Tipos de un idades constituyentes de estructuras de ácidos grasos naturales

Ácido Unidad in iciadora Un idad alargadora

o
o
y0oH
� SCoA
Malonilcoenzima A

lsobutirilcoenzima A
(derivada de la valina)

o
o � SCoA
Malonilcoenzima A
� OH
2-Metilbutirilcoenzima A
(derivada de la isoleucina)

Malonilcoenzima A
(de 01chapetalum tox,canum,
fam. Dichapetalaceae) - Fluoroacetilcoenzima A

Propionilcoenzima A Metilmalonilcoenzima A
(del ánade gris Anser ansei)

1--f� � COOH
1
ª 1 l 1 1
Eicosanoilcoenzima A Metilmalonilcoenzima A
(de la bacteria M. tubercu/0s1s)

i terati vo. Exi sten preferentem ente en bac­

COSEnz teri as y plantas.

U
Unidad iniciadora B) Ácidos grasos insaturados

Los áci dos grasos i nsaturados se ori gi nan por

i

dos ti pos de vías diferentes (fi gura 3.16). Una de

A. acidocaldarius

011�00H ellas ti ene lugar en la i nm ensa m ay oría de orga­

¡

ni sm os aerobios. tanto vegetales com o anim ales.

Es una desaturación di recta de la cadena satura­
1

da preform ada y requi ere el concurso del oxígeno

del aire. adem ás de la parti ci pación de enzimas de
ú}-c iclohexi lalcano icos e n A acidocaldarius. ti po deshi drogenasa (desaturasas), NADPH y
FIGURA 3 . 1 5 . Formación d e ácidos
76 Química de los productos naturales

Organismos aerobios

Desaturasa
o
r SCoA

\
0 2 • NAD P H . AT P

Organismos anaerobios
o o
H
,O�SCoA OH O o
� SACP
o � SACP

� SCoA (3R)-hidroxidecanoilACP (2E)-dec-2-enoilACP

(3R)-hidroxidecano1/- [
ACP deshidratasa - - - ~ isomerizac1ón
(HDOH)
¡ del enlace C=C

Ácido graso insaturado � COO

H �COSACP
n
(32)-dec-3-enoilACP

FIGURA 3 . 1 6. Origen biosi ntético de los ácidos g rasos i nsatu rados .

ATP. En el caso de las plantas. estas desatur asas Se ha co mpro bado q ue lo s do s áto mo s de
so n especies so lubles disueltas en lo s cloro plas­ hidró geno se eliminan de maner a co nsecutiva a
to s de las células. lo cual ha facilitado en alguno s tr avés de intermedio s radicalario s. siendo elimi­
caso s su purificació n y car acter izació n median­ nado en pr imer lugar el más pró ximo a la fun­
te difr acció n de r ayos X. El centro activo del ció n carbo xilo. El pro ceso es además estereo es­
enzima co ntiene do s áto mo s de hierro q ue o sci­ pecífico: se eliminan do s hidró geno s pro-R
lan entr e lo s estado s de o xidació n Fe (III ) y co ntiguo s de forma syn. co n lo q ue se forma un
F e ( IV ) dur ante el pro ceso de o xidació n. Lo s enlace C= C de co nfigur ació n Z. q ue es la má s
ligando s de lo s áto mo s de hierro so n de tipo no fr ecuentemente o bservada en ácido s insaturado s
heme (véase el capítulo 6 . subapar tado 6.6 .4 ) . natur ales ( figur a 3. 1 6 ). Se ha co mpro bado q ue
En el caso de ho ngo s y animales. lo s enzimas las desaturasas de organismos animales so n capa­
co ntienen también átomo s de hierro. pero están ces de intro ducir do bles enlaces en las po sicio ­
fijamente unidas a las membr anas celulares por nes c.1-1 , �5 . �8 y �9 • pero. salvo en el caso de lo s
lo q ue sus estructur as no han sido aún caracteri­ insectos. no más allá de esta última po sició n. co sa
zadas co n tanto detalle. q ue sí pueden hacer lo s or ganismo s vegetales.
 Este hecho tiene su tr ascendencia en el meta­
bolismo animal, como se v er á luego (fi gura 3.17).
Capítulo 3: Policétidos

zado una longitud determinada, gener almente 8

o 10 car bonos, un enz ima ( en el caso de 10 car­
77
1
Es interesante también el hecho de que los orga­ bonos, la 3R- hidr oxidecanoilACP deshidr atasa.
n ismos v iv os activ an estos enz imas como r eac­ H DDH) cataliza una deshidratación que da lugar
ción ante el frío. E l aumento de la propor ción de a un intermedio de tipo (ZJ-3- enoilcoenz ima, a
co mponentes insatur ados, de menor punto de tr av és de un inter medio de tipo (EJ-2- enoilo ( el
fu sión, permite el mantenimiento de una fl uidez enz ima es capaz de inter conv ertir estas tres espe­
adecuada de las membr anas celular es en condi­ cies). La mencionada longitud de cadena par a
ciones de baja temper atur a. que se dé esta deriv ación parece ser clav e, pues­
En contr aste con lo anterior, la biosíntesis de to que se ha compr obado que ácidos isotópica­
ácidos gr asos insatur ados en or ganismos anae­ mente mar cados de dicho tamaño se conv ier ten
ro bios y también en algunos aerobios tiene lugar en ácidos grasos insaturados mar cados, mientras
a tr av és de otr a r uta distinta que no r equier e el que precur sores marcados de 12 o más car bonos
concur so de 02 y que es una deriv ación de la v ía sólo se conv ier ten en ácidos gr asos saturados. E l
general de biosíntesis de ácidos gr asos saturados enlace C=C no conjugado no exper imenta y a
(figura 3.16). E n un momento determinado, cuan­ r educción por NADPH y permanece como tal en
do la cadena car bonada en crecimiento ha ale an- las sucesiv as elongaciones de cadena. Al r espec-

10
plantas ------ plantas y animales
9
Ácido oleico
COOH (�9-octadecenoico)

plantas
(p¡7
'
'
12 9 • 15 12 9
COOH� COOH
Ácido linoleico (�9• 1 2 -octadecadienoico) Ácido linolénico (�9 · 1 2 · 1 5 -octadecatrienoico)

(plantas y
animales)
j- 2H
e longaci ón (+ C2)
(plantas y - 4H
animales) l elongación (+ C2 )

COOH
14 11
Ácido Ll5•8•1 1 •14•1 7-eicosapentaenoico
8
COOH
Ácido L:l8•1 1 •1 4-eicosatrienoico
Ácidos grasos esenciales
-2H �
Precursores de prostaglandinas (plantas y
animales)

COOH
Ácido araquidónico (Ll5•8•1 1 •1 4-eicosatetraenoico)

FIGURA 3 . 1 7. Origen b iosi ntético de los ácidos grasos poliinsaturados.

78 Química de los productos naturales

to de esta p auta biogenética. s e s abe también q ue camente el primer acetileno q ue se ais ló de fuen­
la is omerización del enlace C= C es comp leta­ tes naturales ( de esp ecies del género Artemisia).
mente es tereoesp ecífica y tiene lugar p or elimi­ hace ya más de siglo y medio. aunq ue no se reco­
nación de uno de los dos hidrógenos enantiotó­ noció entonces como un comp ues to con enlaces
p icos del carbono C-4 (pro-R o p ro-S. s egún el triples. La micomicina. antibiótico de origen fún­
tip o de organis mo anaerobio de q ue s e trate) . gico. debe s u actividad óp tica exclusivamente al
simultáneamente a la donación de un p rotón del fragmento de aleno disimétricamente s ustituido.
medio a la cara Si del carbono olefínico C-2. En el s ubap artado 3.3. l s e hablará de nuevo de
E n los organismos aerobios. aunque no en los estos comp uestos acetilénicos.
anaerobios. es frecuente encontr ar ácidos grasos
altamente insaturados. con muchos enlaces dobles.
Es tos ácidos grasos p oliolefínicos s e originan. al C) Ácidos grasos de otros tipos estructurales
igual q ue los monoins aturados. p or desaturación
enzimática catalizada p or una desaturasa en pre­ Los ácidos grasos con ramificaciones metílicas
s encia de Üo. El ácido oleico ( cis-� 9 -octadece­ en mitad de la cadena p ueden originars e de dos
noico) es el p recursor biogenético de la mayoría maneras. bien por ins erción de unidades de metil­
de ellos. Como se ha dicho antes. los enzimas de malonilcoenzima A dur ante la bios íntes is de la
organis mos animales p ueden des atur ar la cade­ cadena alifática ( figura 3. 14 y cuadro 3.2). o bien
na del ácido oleico hacia el carboxilo. p ero care­ p or metilación de cadenas ins aturadas. D el p ri­
cen. en cambio. de la cap acidad de des atur ar mer mecanismo se s abe q ue es ope rativo en cier­
dicha cadena más allá de la p os ición C-9/C- 10. tos tip os de ins ectos. En el cas o del s egundo se
cap acidad q ue s í exhiben los enzimas de los orga­ s abe. p or ejemp lo. q ue el metilo extra del ácido
nismos vegetales. Como consecuencia, los organis­ tuberculoes teárico o el carbono cicloprop ánico
mos animales no p ueden bios intetizar determi­ del ácido lactobacílico ( figura 3.5) pr ovienen de la
nados ácidos gras os p oliins aturados , tales como SA M ( S- adenos ilmetionina: véas e el cap ítulo 2.
los ácidos linoleico. linolénico y araquidónico figura 2.2 1 ) a tr avés de un proces o q ue imp lica
( figura 3. 17). Estos ácidos gras os son. s in embar ­ p robablemente la alq uilación del enlace C=C
go. neces arios p ara la bios íntes is de las pros ta­ ( figur a 3. 1 9 ) . s eguida de reducción en un cas o y
glandinas y otros eicos anoides ( s ubap artado de eliminación l J en el otro. En algunos cas os.
3.3.2). Por dicho motivo. tales ácidos deben estar el anillo de ciclop ropano p uede experime ntar des­
neces ariamente en la dieta. hecho q ue les con­ hidrogenación p ara dar un muy tens o anillo de
fiere el calificativo de ácidos grasos esenciales ciclop rop eno. como ocur re en el cas o de l ácido
(res altados en la figur a) . estercúlico ( figura 3.5). Es te último s e encuen­
Se conocen también en la Naturaleza com­ tra en algunos aceites vegetales q ue forman p ar­
p ues tos con enlac es trip les e inclus o con enlaces te de la dieta humana en ciertos p aís es trop ica­
C=C acumulados ( alenos). Aunque er an pr ácti­ les. y s e ha comp robado q ue es p erjudicial p ara
camente des conocidos antes de 1950. empezaron la s alud p or s u acción inhibidor a de algunas de­
a ser aislados a p artir de entonces de esp ecies de s aturas as.
determinadas familias de hongos ( bas idiomice­ Los ácidos con funciones oxigenadas ( alcohol.
tos) y p lantas s up eriores. fundamentalmente com­ carbonilo, ep óxido) s ur gen mediante p roces os
p uestas y umbelíferas. aunque también s e les ha de oxigenación enzimática. mediados p or mono­
encontrado recientemente en algunos organismos oxigenas as . de pr ecurs ores tanto s aturados
marinos. Ejemplos característicos son el ácido cre ­ como ins aturados. En el cas o de es tos últimos.
penínico. el ácido eritrogénico y el éster metílico s i la oxigenación afecta a un enlace C-H en
de matricaria. todos los cuales se muestran en la p osición alílica. el p roceso p uede t rans currir con
figura 3.18. Es te último comp ues to es cronológi- o s in migr ación del doble enlace ( figur a 3.20).
 Capítulo 3: Policétidos 79

COOH COOH ' H

Ácido crepenínico Ácido eritrogénico

1:
I'

Éster metílico de matricaria Micomicina (Nocardia acidophilus)

H Q_
Ácido (S)-minquartinoico
(Minquartia guianensis)

COOH

FIGURA 3 . 1 8 . Ejem plos de ácidos pol i aceti lénicos naturales.

Las e poxidaci one s tran scurren por tran sfe ren cia
dire cta de un átomo de oxígeno a un a de las caras
de l en lace C=C.

[O]
Precursor
olefínico

(SAM) ;50- CH3

�x� ------- �r�

02
l \ "' monooxigenasa/

[ H]

i
-W ( 1 . 3)

�v� ------ �v�

,1
0 2 j monooxigenasa
1

-2 H

FIGURA 3 . 1 9 . Origen biosi ntético de a l g u nos FIGURA 3 . 20 . Origen biosi ntético de ácidos g rasos
ácidos g rasos de cadena ram ificada. con funciones oxigenadas.
80 Química d e los productos naturales

Un ácido graso de n otable r ar ez a estructural car boxílicos. También se en cuen tr an aldehídos.

es el den omin ado ácido pentacicloanamóxico. alcoholes. ceton as, h idrocarburos, etc. . q ue exhi ­
compuesto con 20 carbon os cuy a configuración ben largas caden as carbon adas. Se con ocen asi­
r elativa se r epresen ta en la figura 3.21. Este áci­ mismo ésteres de ácidos y alcoh oles de caden a
do ha sido aislado r ecientemen te de la membra­ larga. Los alcoholes y aldehídos provien en gen e­
na lipídica de ciertos or gán ulos especiales (an a­ r almen te de la r educción de los ácidos. gen er al­
moxosomas) q ue se en cuen tran en el interior de men te en sus formas r eactivas de tipo tioléster.
la bacteria an aerobia Brocadia anammoxidan s , Por su parte. los h idr ocarburos suelen origin ar­
rar o microor gan ismo q ue ex tr ae en er gía meta­ se por descar box ilación de los ácidos car box íli­
bólica de la con ver sión del n itrito amón ico en cos. Ell o ex plica q ue los h idrocar buros alifáticos
agua y n itr ógen o molecular. Se descon oce toda­ más abun dan tes en fuen tes n atur ales ten gan
vía la con figuración absoluta de la molécula de nú mero impar de átomos de carbon o. pues pr o­
dicho compuesto. como también el mecan ismo ceden de la pér dida de C0 2 de ácidos carbox íli­
de biosín tesis del mismo. aunque cabe imagin ar cos. q ue son predomin antemente de número par
q ue se for me a par tir de un ácido graso in satu­ de car bon os.
rado C20 de caden a abier ta. En cualquier caso.
el proceso debe ser fuer temen te en dotér mi­
co. dado q ue el calor calculado de formación del 3 . 2 . 2 . Grasas y ceras
sistema de pen taciclododecan o es de cer ca de
100 kcal/mol. La mayor parte de los ácidos grasos sin tetizados
Las caden as alifáticas lar gas pueden llegar a o in geridos por un or gan ismo tien en un o de los
ten er var ias decen as de car bon os de lon gitud. posibles destinos siguien tes:
como ocurre a men udo en ácidos grasos aislados
de las cubiertas céreas de ciertas par edes bacte­ • Ser almacen ados como r eserva de en ergía
rian as. En tales casos par ece ser q ue h ay en zi­ metabólica en forma de gr asas.
mas específicos (elon gasas) q ue pueden aceptar
un idades in iciador as de tipo ácido graso pr efor ­
mado de men or tamaño (::::: 18 carbon os), tan to
,--------

satur ados como in satur ados, y alar gar las luego

1

por el mecanismo iterativo antes estudiado. R -H

Hidrocarburo

D) Otros tipos de compuestos alifáticos

C 02
r

Las cadenas alifáticas largas n o se en cuen tran o

en la Naturaleza únicamen te en forma de ácidos
,.....--...._
)l R OH
R OH
Ácido Alcohol

1 hidrólisis

o NADPH
1 R
)l S Enz

¡_ _ _
COOH Tioléster Aldehído

--,---. --..- -J
1

FIGURA 3 . 2 1 . Estructura del ácido FIGURA 3 . 2 2 . Formación de cadenas a l i fáticas

pentacicloana móxico. natu rales con d i ferentes funciones oxigenadas.
 Capítulo 3 : Polícétídos 81

• Dar lugar a la form ación de depósitos gra­ r al por glicéridos, que son é ster es del trialcohol
sos con fines especiales, com o es el caso de glicerina (1 .2 ,3 -propanotriol) con ácidos carboxí­
las ceras vegetales y anim ales. licos. Según estos ácidos esterifiquen a uno, dos
• Convertir se en fosfolípidos constituy entes o los tr es hidr ox ilos de la glicerina, se habla de
de las m em br anas celulares. m onoglicéridos, diglicéridos o triglicéridos, de los
cuales los últim os son, con m ucho. los m ás fre­
Qué porcentaj e de ácidos grasos v a a parar a cuent es. Se suelen nombrar m encionando la natu­
cada u no de estos destinos depende de las nece­ raleza de los r estos de ácido carboxílico unidos a
sidad es particular es del or ganism o en cuestión la glicerina, pero usando la terminación -ina en
en un mom ento dado. En este apartado se habla­ vez de la pr opia del ácido ( -ico u -oico) . Se dis­
rá de las grasas y las ceras, m ientras que los fos­ tingue adem ás entre hom otriglicéridos, aquellos
folípidos se estudiar án en el apartado siguiente. triglicéridos que constan de tr es restos del mism o
L as sustancias natur ales a las que se suele ácido graso, y heterotriglicéridos, los que contie­
denominar grasas están com puestas por lo gene- nen m ás de un tipo de ácido graso ( fi gura 3.23 ) .

o o
Monoglicérido Diglicérido

O
H +:H Hf

OH
1 -Monopalmitina 1 ,2-Diestearina
OH

Homotriglicéridos

o o

H H

o o
: :
f f

Tripalmitina Trioleína

Heterotriglicérido
o
!

,·
¡;

l
FIGURA 3 . 2 3 . Estructuras de g l icéridos.
82 Química de los productos naturales

A pesa r de su a pa rente equiva lencia . los dos cógeno). estimula la formación de acetilcoenzi­
hidroxil os prima rios de la glicerina no son inter­ ma A a pa rtir del citra to del ciclo de Krebs ( por
cam bia bl es: los dos grupos CH:, OH son ena n­ activa ción de un enzima denomina do citra to lia ­
tiotópicos y el carbono central ( C-2) es un cen­ sa). Con ell o estimula tam bién la biosíntesis de
tro proquiral. De hecho. C-2 es estereogénico ácidos gra sos en el híga do y la conversión de la
( R, S) en los 1 -m onoglicéridos. en l os 1 ,2- digli­ gl ucosa en glicéridos. Su fal ta o insuficiencia en
céridos y en l os heterotrigl icéridos q ue conten­ la diabetes da l uga r a una excesiva a cum ula ción
ga n restos dist intos de ácido gra so en l os hi­ de gl ucosa en la sangre y a una síntesis ineficien­
droxil os I y 3. Existe un sistema de num era ción te de ácidos gra sos. con los efectos perj udiciales
estereoespecífica de l os ca rbonos de la glicerina q ue esto conll eva.
que se ba sa en representa rla en proyección de La s ceras son sustancia s am pliam ente difun­
Fische r con el hidroxil o en C-2 a puntando ha cia didas por la Naturaleza. tanto en organism os vege­
la izquierda. Los deriva dos que se nom bra n de tal es como a nimal es. En l os prim eros dan l ugar.
acuerdo con este sistema se designa n con el pre­ por ejempl o, a la cutícula de cierta s hoja s. frutos
fijo sn ( de stereospecific numbering; figura 3.24). u otra s pa rtes a érea s de pla nta s. En los segundos
Lógicam ente. el uso de tal sistema sólo tiene sen­ constituven las secreciones de ciertos a nimal es
tido en aquell os deriva dos de glicerina en l os q ue inferiores como. por ejempl o. insectos. o los depó­
el ca rbono C -2 sea estereogénico. sitos gra sos de a nimales ma rinos grandes como
Los glicéridos se form a n biosintéticamente a l os cetáceos. Tam bién forman las pa redes cel ula­
tra vés de proce sos de acila ción enzim ática del res de m uchos m icroorga nism os. C om o se ha
sn -3-m onofosfa to de gl icerina ( sn-3 -glicerofos­ dicho a nteriorm ente, el com ponente fundamen­
fato). A continua ción se produce una escisión tal son ésteres de ácidos y al coholes de ca dena lar­
hidrol ítica del grupo fosfato para da r un L2- digli­ ga , q ue puede ll ega r a ser de va ria s decena s de
cérido. seguida de una a cila ción del OH restan­ átom os de carbono. acom paña dos por cantida des
te ( figura 3. 25 ). El sn-3 -gl icerofosfa to. q ue es varia bl es de ácidos y a lcohol es l ibres. hidroca r­
tam bién precursor de l os fosfoglicéridos ( véa se buros. etc. Genera lm ente son com puestos satu­
el subaparta do 3.2.3), se origina a su vez bien por rados. con lo q ue las cera s suel en ser sólidos de
fosforilación de la propia glicerina. bien por reduc­ bajo punto de fusión. Con todo. se conocen tam ­
ción de la dihidroxia cetona m onofosfato. La hor­ bién casos de ceras líquidas a temperatura ambien­
m ona insulina tiene m ucho q ue ver con estos pro­ te. l o q ue se debe a la presencia ma yorita ria de
cesos. pues. a parte de prom over la a bsorción de componentes insatura dos en la m ezcla. En pa re­
la glucosa de la dieta desde la sangre hacia el des ba cteriana s se han encontra do asim ism o áci­
m úscul o y el híga do ( donde se convierte en glu- dos gra sos ra ros. tal es como el ácido corinomicó­
lico ( figura 3.26). aisla do del ba cil o de la difte ria
( Corynebacterium spp. ). La estructura del com ­
puesto sugiere q ue proviene biosintéticam ente de
una condensa ción de tipo Claisen entre dos ca de­
nas preformadas de ácido palm ítico. De la pa red
cel ular de M. tuberculosis se ha n aisla do a sim is­
m o ácidos gra sos tal es como el ácido a.-m icólico
o tam bién ácidos ram ifica dos ( véa se un ej em plo
en el cuadro 3.2). La ba ja perm ea bilida d de las
L_ _ __ _ _ _ ___ ¡ paredes celulares de esta s ba cteria s, ca usa nte de
su resistencia a m uchos agentes tera péuticos. debe
tener rela ción con la inusual estructura de los lípi­
FIGURA 3 . 2 4 . S i stema de n u meración

dos com ponentes de las mismas.

estereoespecífica (sn) de los carbonos
de la g l icer i na .
 Capítulo 3: Policétidos 83

[ Glicerina J

g/iceroquinasa l

OH CH20H
NADH
--- - - � glicólisis HO+H
[ Carbohidratos ] - - � [O O CH20P
NAO+
0 sn-3-glicerofosfato
o,,,, 7,0
0
Dihidroxiacetona
0

monofosfato
Precursor biosintético
de los glicéridos

R 1 COSC0A
R 2COSCoA

CH 20COR 1
R2COO+ H
CH20COR3
Triglicérido 1 ,2-Digl icérido Ácido fosfatídico
11

11
I'
FIGURA 3 . 2 5 . Formación biosi ntética de los g l icéridos.

3.2.3. diolip inas son entidades diméricas en las que un

fragmento de glicerina es tá es terificado en s us
Fosfog licéridos

Los fos foglicéridos se incluy en dentro de la cla­ dos hidroxilos p rimarios p or dos restos de ácido
se general de los fos folíp idos. Son és teres del fos fatídico. ) El cuadro 3.3 rep res enta los tip os
sn -3- glicerofos fato con ácidos gras os ( ácidos fos ­ p rincip ales de fosfoglicéridos.
fatídicos . figura 3.25) en los que además el res to Los diferentes tip os de fos foglicéridos s e ori­
de fos fato va es terificado adicionalmente con ginan todos a p artir del comp ues to bas e ( ácido
otro comp onente de tip o no alifático. ( Las car- fosfatídico) p or es terificació n del grup o fos fato

OH
-- --- -- - -

COSEnz ,COOH
'--
COSEnz

Ácido cori nomicólico

_ , - , OAc
� COOH Ácido a-micólico
19 11 :

22

--- -- - - - - - ---- - - -- - -- -- -- - -· _J
F IGURA 3 . 2 6 . Ác idos g rasos com ponentes de ceras de pa redes bacteria nas.
84 Químico de los productos naturales

con el alcoh ol pe rti ne nte. Este últi mo p roce so lue go a ctúa como age nte fosfori lante fre nte a
e s de sfavorable de sde e l p unto de vi sta te rmo­ 1 .2 -di gli cé ri dos (formados me di ante de sfosfori ­
di námi co. pe ro e stá acoplado con la hi drólisis lación de los ácidos fosfatídi cos com o se vio e n
formal del CTP ( citosín-5 '-trifosfato. una molécu­ la fi gura 3.25).
la de p ropie da de s a náloga s a las de l ATP; véase
el cap ítulo 2. subap arta do 2 .2 .2 ) . l o q ue lo h ace
gl obalme nte fa vora ble (fi gura 3.27) . Cua lq uie ra
de los tip os ante ri ore s de fosfogli céridos p ue de
3 . 2. 4 . Otros fosfolípidos relacionados con los

origi na rse di re ctame nte p or re acci ón de l CDP­

fosfoglicéridos

dig li céri do i nte rme di o con e l alcoh ol corre s­ Algunos tipos de te jidos ani male s contie ne n. a de­
p ondie nte . pe ro las ce fali na s y le citi nas p ue de n más de los fosfolípi dos normale s. otros en los q ue
forma rse a de más p or de sca rboxi laci ón y me ti la­ la unión e ntre e l fragme nto de gli ce ri na y la cade­
ción subsig uie nte de la s fosfa ti di lse rina s. na a lifáti ca e s de tip o éter. e n ve z de éste r ( figu­
Hay tam bi én otra vía bi osi ntéti ca p ara le la. ra 3.29; véase también e l subap artado 3.2 .6). El
rep re se ntada p ar a e l caso de las ce fali na s e n la músculo cardíaco. p or e je mp lo. contie ne ap re ­
fi g ura 3.28. Aquí. la e ta nolami na . o e l alcoh ol ciable s cantidade s de unos comp ue stos llama dos
ap ropi ado e n otro ca so. e s p re vi ame nte fosfori ­ plasmalógenos. e structuralme nte p are cidos a las
la da p or e l CTP dando un CDP-de ri vado. q ue le ci ti nas pe ro e n los q ue la uni ón de una de la s

CUADRO 3 . 3
Tipos de fosfoglicéridos

X
---- --- - ---

Nombre

- (carga negativa) Ácido fosfatídico

---- --- --- -- ---- --- ---- .. ---

Fosfatidilcolina (lecitina)

Fosfatidiletonolamina (cefal ina)

--- - -- - -- ------- ---- -- --- .-

2
_)_H 2 C y COOH Fosfatidilserina
NH2
. --- - - - - - - - -- -- - - -- ---

Fosfatidi l-myo-inositol
OH
s HO �OH
s �OH
HO

Cardiolipina

· -- - · ---- --- · --- ---- ---- - - - -- - --

 Capítulo 3: Policétidos 85

5AM
Lecitina -- - Cefalina Fosfatidilserina

FIGURA 3 . 27. Formación biosintética de los fosfog licéridos.

Cefalina

FIGURA 3 . 2 8 . Biosíntesis alternativa de los fosfog l icéridos.

86 Química de los productos naturales

Plasmalógeno Factor activador de las plaquetas

F i g u ra 3 . 2 9 . Estructuras de otros fosfolí pi dos relacionados con los fosfogl icéridos .

cadenas alifáticas es de tipo enol éter ( viniléter ). y los que carecen de él. Los primeros están repre­

es el denominado factor de activación de las pla ­ esfingomielinas (figura 3.30). Estos compuestos
Otro compuesto estructuralmente muy similar sentados fundamentalmente por el grupo de las

quetas (PAE platelet-activating factor) . produc­ exhiben una gran importancia biológica y son
to segregado por los leucocitos que ejerce diver­ muy abundantes en el tejido nervioso y cerebral.
sas e importantes acciones biológicas. Los segundos abundan también en los mismos
tej idos y contienen en algunos casos restos de

glicoesfingolípidos y se pueden considerar tam­

azúcar. Los que los contienen se llaman también
3. 2.5. Esfingolípidos
bién incluidos dentro del grupo general de los
Los esfingolípidos son estructuralmente simila­ glicolípidos (véase también el apartado 3.2.6 ) .
res a los glicéridos salvo que el trio) glicerina está La estructura d e las esfingomielinas se dedu­
aquí sustituido por el aminoalcohol esfingosina. jo de técnicas de degradación química. Por hidró­
Existen dos variantes: los que contienen fósforo lisis total dan l ugar a cantidades equimolecula-

o
º o
1 1 ,,,.,. 0� 0
( ,,. P, 0 N Me3
(
OH
Ácido fosfórico
HO� 0
NMe 3
H-C-NHCOR Hidrólisis H-C-NH 2 Colina
1 1
H-C-OH H-C-OH
RCOOH Ácido graso
� �

Esfingomielinas Esfingosina

FIGURA 3 . 3 0 . Estructu ra de las esfingomielinas.

 I ¡

Capítulo 3: Policétidos 87

res de colina, ácido f osfórico, un ácido gr aso y descar boxilación, entre el aminoácido L- serina
un aminodialcohol denominado esfingosina. É st e y un ácido gr aso en for ma de t iolést er con coen­
fue ident ificado inicialment e como D-eritro-1,3- z ima A (figur a 3.32). Como cabe imaginar, el pro­
d ihidroxi-2- amino-4 E- oct adeceno. Post er ior­ ceso es cat aliz ado por un enz ima dependient e
mente se comprobó que ést e es el t ipo más usual del fosfato de piridoxal ( PL P; véase el capít ulo 2,
de esfing osina pero que t ambién hay otr as esfin­ subapar tado 2.2.4). La a-aminocetona que se for­
gosinas estr uct ur alment e similar es, que difieren ma experimenta lueg o r educción a un aminodiol
de la ant erior en det alles menor es t ales como la y subsig uient e N- acilación, dando un pr oduct o
long it ud de la cadena car bonada, pr esencia o cuya deshidrogenación, cat aliz ada por una deshi­
ausencia del enlace C=C, presencia de algún r es­ dr og enasa dependient e del par FAD /FADH 2 ,
to hidroxilo adicional, et c. L os ácidos grasos que lleva a una cer amida. El r est o de la secuencia
se encuentran con mayor frecuencia en las esfin­ biog enét ica hast a los diver sos t ipos de esfingolí­
gom ielinas son el palmít ico, el est eár ico, el lig­ pidos implica, como cabe esperar, g licosilaciones
nocérico y el ner vónico (cis-�1 5-t etracosenoico). ( cerebrósidos, g lobósidos y g ang liósidos) o bien
Es fácil obser var el par ent esco estr uct ur al que fosf or ilaciones ( esfing omielinas).
exist e entr e las esfing omielinas y las lecit inas,
v ist as en el apart ado ant erior.
L os t ipos principales de esfingolípidos no fos­ 3.2.6. Glicolípidos y otros tipos de lípidos
forados son las ceramidas, los cerebrósidos, los
' i
!
globósidos y los gangliósidos. L as cer amidas son Except uando a los cerebr ósidos y g ang liósidos,
amidas de la esfing osina con ácidos grasos. L os los g licolípidos const it uy er on dur ant e bast ant e
cerebrósidos son cer amidas que llevan un r est o t iempo una clase poco abundant e de product os,
de azúcar adicional, g eneralment e glucosa ( Glc) si bien han sido lueg o aislados de una amplia
o galact osa ( Gal) unida por el car bono anomé­ variedad de fuent es naturales. Ejemplos de est e
rico al hidr oxilo en C-1. Cuando el r est o de azú­ t ipo de compuest os son los g licosilg licér idos
car es un disacárido o un olig osacárido, se habla (glicósidos de diglicéridos). El t ipo de glicosilg li­
de un g lobósido. D e nuevo, los azú car es suelen cérido r epr esent ado en la fig ur a 3.33 ( R1 , R2 =
ser glucosa o g alact osa, así como t ambién N- ace­ cadenas de ácido graso) se ha aislado, j unt o con
tilg lucosamina o N- acet ilg alact osamina ( Gal­ otr os muchos compuest os similar es, del salvado
NAc). L os gangliósidos per tenecen al mismo t ipo de arr oz. Otr o t ipo de lípido menos frecuent e es
estruct ural que los globósidos, si bien aquí la par­ el constit uido por los g licer ilét eres. El r epresen­
te glicosídica, mucho más compleja, contiene uno t ado en la misma f ig ur a se llama alcohol sela ­
o var ios r est os de ácido N- acet ilneur amínico quílico y se le ha encontrado en fuent es t an diver ­
( NANA) o car bohidr at os similar es ( ácidos siá­ sas como el aceit e de híg ado de t ibur ón o la
licos). L a posesión de los frag ment os de carboxi­ membr ana lipídica de la bact er ia Pneumocystis
lo hace que los g angliósidos exhiban carg a net a carinii, r esponsable de la neumonía. En r elación
neg at iva al pH f isiológ ico, a difer encia de los con los g licer ilét er es mer ece t ambién mención
otr os t ipos de esfing olípidos no fosfor ados, que una clase de compuest os denominadosfecapen ­
son neutros. En la fig ur a 3.31 se muestran estruc­ taenos, aislados de heces fecales, uno de los cua­
tur as g enéricas de ceramidas, cerebrósidos y g lo­ les se r epresent a en la fig ur a. Su estruct ur a con­
bósidos ( R = cadena de ácido graso), además de t iene un fragment o de polienolét er que r ecuerda
la de un g angliósido específ ico, el denominado a los plasmalóg enos y se sabe que pr oceden de
g ang liósido G1 ( esfing = r est o de esfing osina). pr ocesos de desat ur ación enz imát ica de gl icéri­
El component e car act er íst ico de t odos los dos de la diet a, en los que est án implicadas al
esfing olípidos, la esfingosina, pr oviene de una parecer bact erias anaer obias del g éner o Bacte ­
condensación de t ipo aldólico, acomp añada de roides. Son bast ant e r eact ivos químicament e y
88 Química de los productos naturales

Cera midas

Gal Ga/NAc

NANA

FIGURA 3 . 3 1 . Estructuras de esfingolípidos no fosforados .

exi st e ya evi den ci a de que ti en en i n ci den ci a en uni on es del n úcleo de gli ceri n a con la caden a
la form aci ón de cán ceres de colon . con lo cual se hi drofóbica son de ti po éter y no éster: h) el núcleo
les puede con si derar com o agen tes m ut agéni cos de gli cerin a es de tipo sn -1 -glicerofosfat o. y n o sn-
en dógen os. Por últim o. un t i po tam bi én poco 3 -gli cerofosfato. es deci r. la confi guraci ón del car­
usual de gli ceri léter es el observado en el primi ­ bon o cent ral C -2 es la opuesta: y e) las caden as
ti vo grupo de mi croorgan i sm os den omin ados hi drofóbi cas son de tipo polii soprén i co ( véase el
colecti vam ent e arquebacterias. Si bi en sus m em ­ capítulo 5. subapartado 5.4.7) y n o alifático lin eal.
bran as celulares conti en en t am bi én en algun a Hay dos ti pos básicos de estos gli cerofosfolípi dos:
proporci ón los fosfolípi dos ant es est udi ados. los m on ofosfogli ceri ldi ét eres y difosfogli ceri lte­
com pon ent es predominantes difi eren n ot able­ traéteres, ej em plos de los cuales se ven en la fi gu­
m en te de estos últi m os en t res aspect os: a) las ra 3 .33.
 Capítulo 3: Policétidos 89

PLP

)l
NADPH NADP +

IÍ,.l - , OH
O NH 2 NH 2
aldolizac1ón \ ¡
, -
R R 's./ � R �OH
SCoA � � � -
O ÓH
L-Serina

t-
PalmitoilCoA �-Cetoesfinganina Esfinganina
(R = n-C 1 5H3 1 )
i
R 1CO SCo A CoA SH

Cerebrósidos Glicosilación
FAD FADH 2

Globósidos }
NHCO R 1 1
NHCOR 1
/

Gangliósidos
C 1 3H21�0H � R �OH

Ceramida
ÓH ÓH
-Acilesfinganina
Fosforilación f N

Esfingomielinas

FIGURA 3 . 3 2 . Origen biogenético de las esfi ngosinas.

OH oH
º
HO� O
OH -.....,
�HO-C-H
l
¡
H-C-OCOR 1
l_OH
Un glicosilglicérido l_OCOR2 Un gliceriléter

-:;:;.,- -:;:;.,- -:;:;.,- -:;:;.,- -:;:;.,- o

HO-C-H
)
Fecapentaeno- 1 2 HO Un fosfoglicerildiéter

o, �º
0

0 .,. P,
o 'o

of�
o

Un difosfogliceriltetraéter

FIGURA 3 . 3 3 . E jem plos de g l icolípidos y otros tipos de lí pidos.

90 Químico de los productos naturales

La clase de l os gl icol íp idos e xperim e ntó un 4 - am ino-4 -des oxi-L -ar abinos a unido al fosfat o
incre me nt o imp ort ante e n s u s ignificación bio­ anom érico.
l ógica con el aislam ie nt o. a p art ir de me mbranas
cel ulares de bacte rias. de una cl ase de s us tancias
de nom inadas lipopolisacáridos (LP). La mis ión
biol ógica de dichas s us tancias tie ne rel ación
3.3. Policétidos relacionados

dire cta con l os p roces os de re conocimie nt o cel u­

biogenéticamente con los lípidos

l ar e n ge neraL y con l as resp uestas inm unol ógi­ Entran e n este ap art ado p art icul ar divers os tipos
cas fre nte a dichas bacterias . p e rte ne cie ntes a de p roduct os naturales que, sin ser l íp idos es tric­
g éneros t an s ignificativos des de e l p unt o de vis ­ t ame nte hablando. se form an bioge nét icame nte
ta m édico como Escherichia. Pseudomonas , Sal­ p or modificación es tructural de pre curs ores l ip í­
monella. e tc. Ge neralme nte . estos LP s uelen e xhi­ dicos, ge neralme nte ácidos gras os. Para no res ul­
bir una cade na comple ja de ol igosacárido dividida tar e xces ivamente prol ijo, s ol ame nte se cons ide­
e n dos p artes, una de nom inada cade na O -espe cí­ rarán aquí dos t ip os de s ustancias : los compuesros
fica, que var ía de unas espe cies de bacterias a poliacetilénicos y l os p roductos e ngl obados bajo
otras , y ot ra de nominada re gión "' core". E n est a l a cal ificación ge ne ral de eicosanoides. Los p ri­
últ ima se e ncue nt ran m onos acáridos corrie ntes me ros s on comp ues t os de difus ión restringida a
t ales com o o-gl ucos a (Gl cp ) . o- gal actos a (G alp) . ciert os t ip os de hongos y or ganism os vege tales.
o-gl ucosamina (GlcpNH2 ) y también otros me nos me re cie ndo p ues ple name nte e l cal ificat ivo de
comunes t ales com o L-glicero-o-mano he ptos a met abol it os se cundarios. Los se gundos e jerce n
( Hcpp ) y ácido 3 -des oxi-o-mano oct -2 -ul os óni­ una m arcada infl ue ncia e n proces os fis iol ógicos
co ( K DO). Unido me diante un e nl ace gl icos ídi­ muy imp ort antes e n organism os anim ales, incl u­
co a uno de l os res tos de este último monos acá­ ye ndo l os seres hum anos. p or l o que el cal ifica­
rido hay un fragme nt o de nominado l íp ido A que t ivo de se cundarios no es ade cuado e n este cas o.
es e l que contie ne l a p arte l ip ídica de l a es truc­
tur a. As í, p or e je mp l o. e n e l caso de l os LP ais ­
l ados de l a bacteria fitop atogénica Burkholderia
caryophylli (Pseudomonas caryophylli), l a re gión
3 . 3 . 1 . Compuestos poliacetilénicos

.. core ,. es un tride cas acárido cuy a estr uctur a se Ya se ha dicho antes que e xiste n e n l a Naturale ­
indica e n la figura 3.34. La cade na O-espe cífica es z a comp ues tos ace til énicos y también comp ues ­
uno de l os dos hom op olis acáridos de nominados tos con e nl aces C= C acum ul ados (figura 3.18).
cariano y cariofilano. que constan de unidades de Todos ell os s urge n p or des at ur ación profunda
l os raros m onos acáridos 4 .8 -ciclo -3,9- dides oxi-L ­ de pre cursores olefínicos. me diada también p or
eritro-o- ido nonos a ( carios a) , y 3,6 ,10 -trides oxi- e nz imas depe ndientes de cofactores de tipo no he ­
4- C- (o-glicero -l -hidr oxie t il ) -o-eritro-o-gluco­ me/ hie rro. Se gún p ar e ce , l a formación de l os
de cos a ( cariofil os a) , respe ct ivame nte. Com o se e nl aces t r iples tie ne l ugar s obre e l e nz ima de
ha dicho antes, unido a uno de l os res tos de K DO m ane ra se cue ncial. Pr ime ro. un dom inio con
e s tá e l de nom inado l íp ido A. que s ie mp re con­ actividad de t ip o des at uras a induce la formación
t ie ne un dis acárido comp ues to de dos restos de del e nl ace C= C a p ar tir de l a cade na s at urada.
o -gl ucos am ina. En este últ im o, al gunos de l os A continuación, otro dom inio con una act ividad
gr up os hidr oxil o y am ino p rimario están acil a­ de nom inada acetilenasa cre a e l e nl ace t riple a
dos con res tos de ácidos gr as os del t ip o del p artir del doble. Los pre curs ores olefínicos s ue ­
( R) -3-hidr oxite trade canoico. ( R)-3 -hidroxihe xa­ le n ser ácidos monoinsaturados del t ip o del ole i­
de canoico y ácido tetrade canoico. Caracterís ti­ co. q ue s ufre n des hidr oge nación p rogres iva
cos s on tam bie n l os res t os de fosfato y, con fre ­ acomp añada e n muchos cas os de fis iones oxi­
cue ncia. aunque no s iempre , un fr agm e nto de dantes de l a cade na carbonada y otr as modifi-
 Capítulo 3: Policétidos 91

Cadena O-específica - Región "core" - Lípido A

Lipopolisacárido tipo

�-D-Glcp-(6➔ 1 )-a-D-Glcp
t4 �1 �
a-L-Hepp-( 1 ➔7)-a-L-Hepp-(1 ➔3)-a-L-Hepp-(1 ➔3)-a-KD0-(2➔6)-�-D-GlcpNH 2 -(1 ➔6)-D-GlcpNH 2
) 3�1a ) 4 � 2a
a-D-Galp-(1 ➔2)-a-D-Glcp-(6➔ 1 )-a-D-Glcp a-KD0-(5➔ 1 )-a-0-Hepp

Región "core" del LP de B. caryophylli

OH

Estructura repetitiva del oligosacárido

cariofilano perteneciente a la cadena
Me O-específica del LP de B. caryophylli
(los h idroxilos de la cadena lateral están
OH acetilados parcialmente de manera aleatoria)

Estructura de la región del

lípido A de B. caryophylli

restos lipídicos

FIGURA 3 . 34. Ejem plo de li popol isacá rido.

cac iones secundarias (formación de ac etales o de darias im plic an adiciones nuc leofílic as de grupos
anillos heterocíclicos de tipo furano. tiofeno. etc.). O H o SH a los enlac es C=C. c on la c onsiguien­
Los ácidos cr epenínic o y eritrogénic o. por ejem­ te desapar ic ión de estos últim os. c om o puede
plo (figura 3. 18). pr ov ienen de la deshidrogena­ v erse en algunos de los ejem plos de la figura 3.35.
ción del ácido oleico. Otras modificaciones secun- El nú mero de ac etilenos natur ales c onoc idos
92 Químico de los productos naturales

Poliacetilenos y moléculas relacionadas aisladas de especies de compuestas

o
Común en muchas especies Lactiflorasino Artemidina

o
O-fJ---1[)
s s s
o
�
Cetona de artemisia Común en muchas especies a-Tertienilo

Poliacetilenos y moléculas relacionadas aisladas de especies de umbelíferas

OH OH

OH � /

Cicutoxina (Cicuta virosa)

OH
Falcarinol (Fa/caria vulgaris)

�
H .
O ·
I soc1cutoxma (e·,cuta vtrosa
. )

Tipo general de pauta biosintética

�\�\
· . - 6H . - 2H
Ac. oleico � Ac. crepenínic o � •••
-2H b r"'cooH

o o

'\__ COOMe
Dehidromatricaria éster

FIGURA 3 . 3 5 . Ej emplos de compuestos poliocetilénicos naturales y pauta biosi ntética

genera l .

s obrep as a hoy cl aramente el mill ar. Muchos de is ocicutoxina, ais ladas ambas de l a esp ecie Cicu­
el los mues tran marcadas activi dades biol ógicas ta vi ro sa ( de la famil ia de las umbelíferas ) .
de variados tip os. La cicutox ina y s u is ómero, l a s on resp ons abl es d e l a alta tox icidad de dicha
 Capítulo 3: Policétidos 93

ra cicuta. Conium maculatwn. perteneciente a la

planta ( no hay que confundirla con la verdade­ tipos de tejidos. por lo cual atrajeron desde pron­
to la atención de médicos y fisiólogos. Son acti­
misma familia y cuya toxicidad se debe a los alca­ vas a concentraciones muy pequeñas (a nivel de
loides: véase el capítulo 6. figura 6 .4 ) . Hay evi­ µg/kg de tejido) y actúan localmente de modo

nos naturales actúan como fitoalexinas. es decir.

dencia además de que muchos de estos acetile­ hormonal. controlando fenómenos tan variados
como la presión sanguín e a . secreción gástri­
productos de baj o peso molecular segregados ca. agregación de plaquetas. procesos inflama­
por plantas como respuesta defensiva a agresio­ torios. etc. Muchos medicamentos antiinflamato­
nes de hongos o bacterias. El número y variedad rios ejercen su acción precisamente interfirien­
estructural de fitoalexinas conocidas es muy con­ do de u n modo u otro en l a biogé ne sis de las
siderable. Además de los poliacetilenos. pueden prostaglandinas y otros eicosanoides. impidien­
desempeñar también el mismo papel ciertos com­ do o retardando su formación (véase al final de
puestos de tipo fenólico ( capítulo 4) y terpénico este apartado).

ralmente en el esqueleto carbonado prostanoi­

(capítulo 5 ) . Todas las prostaglandinas se basan estructu­

de , que se representa e n l a figura 3 .36 con su

3. 3 . 2. Eicosanoides n umeración propia de acuerdo con las reglas de
la I U PAC. Si los carbonos 8 y 1 2 no son olefíni­

laterales es trans.
Los eicosanoides son una clase amplia de com­ cos. la orientación relativa de las dos cadenas
puestos naturales con parentesco biogenético.
conocidos colectivamente con tal nombre por ser Los diferentes tipos de prostaglandinas cono­
todos ellos derivados de ácidos poliinsaturados cidos se distinguen fundamentalmente por el gra­

las prostaglandinas . los tromboxanos y los leu ­

C211 . Existen tres clases básicas de eicosanoides: do de funcionalización del anillo pentagonal y

cotrienos. todos los cuales ejercen una gran can­

por el número y posición de los enlaces C=C en
las cadenas laterales. E l cuadro 3.4 refleja todas
tidad de acciones fisiológicas en organismos ani­ estas características estructurales.
males. Las investigaciones sobre sus estructuras Además de estos tipos estructurales. algunos
y mecanismos de acción fisiológica fueron lleva­ intermedios en la secuencia biosintética que lle­
das a cabo a partir de los años sesenta del pasa­ va a las prostaglandinas reciben asimismo deno­
do siglo por los grupos de Sune K. Bergstrom. minaciones de tipo prostaglandina. como se verá
Bengt Samuelsson y John Vane. quienes reci­ más adelante. Los dos ejemplos siguientes ilus­
bieron por ello el Premio Nobel de Medicina de tran el uso d e l cuadro anterior para nombrar
1 982. correctamente una prostaglandina ( figura 3.37 ) .

A ) Prostaglandinas

7 5 3 1
Las prostaglandinas son un grupo de sustancias g
descubiertas en los años treinta por M. W. Gold­ . , � COOH
� ,
blatt y U. S. von Euler en el plasma seminal hu­ � 20
12
mano. Su nombre proviene del hecho de que se 11 13 15
creía que eran segregadas únicamente por l a
próstata. aunque hoy día s e sabe que están pre­ Esqueleto prostanoide
sentes en casi todos los tejidos. Estas sustancias
mostraron poseer unas notables acciones fisio­ F IGURA 3 . 3 6 . Esq u eleto carbonado básico de
lógicas sobre los m úsculos de fibra lisa y otros las prosta g l a n d i nas.
94 Químico de los productos naturales

� s .x. 1 1 - 1 4- ei cos at et raenoi co ( araqui dóni co) y

(Z, Z, Z, Z, Z)-115 -� 1 1 · 1 · u 7- ei cos apentaenoi co ( fi gu ­
Serie E Subserie 3

o ra 3.17) . Es tos tres pr ecu rs ores condu cen. a t ra­

OH v és de u na s eri e aná loga de reacci ones. a las tres
�
su bs eri es 1 . 2 y 3 de cadenas laterales menci o­
nadas en el cu adr o 3.4. Est o vi ene i lustr ado en
OH
la figu ra 3 .39 par a el cas o de los compu es tos de
Hd

Prostaglandina E3 (PGE3) la s eri e 2 . con ori gen en el áci do ar aqui dóni co.
El pas o clav e i ni ci al es u na reacci ón de ti po oxi ­
dante qu e i mpli ca la i ncor poraci ón est equi omé­
t ri ca de 4 át omos de oxígeno ( dos molécu las de
0 2 ) . El enzi ma qu e i ndu ce est a transformaci ón
Serie Fu Subsene 2

HQ reci be el nombr e de ciclooxigenasa (C OX). debi ­

OH do a qu e el pr oces o i mpli ca la formaci ón de u n
�
nu ev o carboci clo si mu ltá neamente con la oxi ­
genaci ón. Es u na enti dad compleja qu e exhi be
OH
activi dad de tipo di oxi genas a en est os dos pri ­
Prostaglandina F2u (PGF2n)
meros pas os del proces o. E n el cas o del á ci do
ar aqui dóni co como precurs or. el produ cto i nt er­
medi o que s e for ma t ras la pri mera oxi genaci ón
FIGURA 3 . 3 7 . Ejem plos de prostag landinas.
es u n hi dr oper óxi do denomi nado l l R- hi dr ope­
roxi ei cos at etr aenoi co ( I I R-HPETE) . El pr oce­
s o es i ni ci ado por abs tr acci ón. por part e de u n
Se pens ó i ni ci alment e que las pr ost aglandi ­ radi cal ti rosi ni lo del cent ro activ o. de u n hi dr ó­
nas est aban res tri ngi das a ani males v ert ebrados geno de la posici ón C- 13 del á ci do araqui dóni ­
hast a que. a fi nales de los años s es ent a, s e ais ­ co. El r adi cal así formado reacci ona con el oxí-
laron div ers as prost aglandi nas en canti dades
apreci ables de la es peci e cari beña de coral Plexau ­
ra homomalla. y pos teri ormente t ambi én de
otr as es peci es tales como el coral á rti co Gerse­
m ia fruticosa. Curi os ament e, v ari edades de
o
···�cooH
P homomalla recogi das en u na u otra localiz a­
ci ón geogr áfi ca (fi gur a 3.38) di eron lu gar a deri ­
v ados de prost aglandi nas qu e podí an tener no OH
s ólo la confi gur aci ón normal 15S (v éas e el cu a­
1 5R-PGA2
dr o 3 .4 ) . si no tambi én la contr ari a l S R o bi en
la confi gu raci ón E en el enlace doble ent re C-
5 y C-6 en v ez de la mu cho más usu al Z. En lo
HQ
r efer ent e a la misi ón bi ológi ca qu e cu mplen �OH

di chos compu est os en el cor al. las evi denci as

dis poni bles apu nt an a qu e actúan como sus­ HO OH
tanci as defensiv as frent e a depredadores.
L os precurs or es bi osi nt éti cos de las pr ost a­ 1 5R-PGF2«
glandi nas s on á ci dos gr as os polii ns atur ados de
20 car bonos. fu ndament almente los denomi na­ F IGURA 3 . 3 8 . E jemplos de prosta g l a n d i n a s a i sladas
dos (Z, Z, Z)-11"· 1 1 1 4- ei cos at ri enoi co. (Z, Z, Z, Z)- del coral Plexoura homomollo.
 Capítulo 3: Policétidos 95

Tipos de prostaglandinas
CUADRO 3 . 4

Sustitución del anillo Serie Cadenas laterales Subserie

B 2

e { 1 -·�cooH
�
3
13 OH 17

HQ ·· l D
�
o
J

�)
HO
E

---------- - --- ------ - - - - - ---------------------

geno m ole cular y da lugar al l I R -HPETE. É ste La PGG 2 experim enta a continuación una
reacci ona luego con una segunda m olécula de reducción del grupo hidroperóxido a grupo
oxígeno a través de otra posterior cascada hidroxilo, cataliz ada por la m ism a COX, for­
de radi cales, para dar fi nalm ente un peróxido m ándose un interm edio denom inado prosta­
cíclico denom inado prostaglandina G2 (PGG2) . glandina H2 (PGH2) , que conserva aún el frag-
96 Química de los productos naturales

-- -- --- - - - - - - - -- --------- - - - -
- - -

Ácido araquidónico

OOH 00 � / QOH
8 8
cox
8

--------- � �
(
í- H ,--, •
02
11 11 11

O
+•
O=O O,.---- H . n 'OH
1
ºü
1
1 1 R-HPETE
ºü
Ó \Ó

-¡-
1

radical -"'
-¡- -¡-
. 1

l
tirosinilo
/4 /4

-- - - ------ -- - - -- ----

FIGURA 3 . 3 9 . B iogénesis de las prosta g land i na s (pasos i n iciales) .

mento de p eróxido cíclico ( figura 3.40). La rup ­ p eróxido acíclico intermedio. el ácido 8R -hidro­
tura reductora del p uente de p eróxido conduce p eroxieicosatetraenoico (8R -HPETE). El epoxia­
finalmente a la PGF2o: . Alternativamente. la rup­ leno es un intermedio sumamente inestable que
tura no reductora (fragmentación) conduce a las luego se cicla a comp uestos de tip o p rostaglan­
p rostaglandinas de las series E o D y. a través de dina p or mecanismos aún no bien aclarados del
estas ú ltimas. a las series A. B y J. Estos p asos todo (en la figura 3 .41. el acrónimo AOS corres­
finales están controlados p or un grup o de enzi­ p onde al inglés aliene oxide synthase ). Las dos
mas diferentes de la COX denominados p rosta­ actividades catalíticas LOX y AOS se encuen­
glandina sintetasas (PGDS. PGES. etc.). tran agrup adas como dos dominios dentro del
La p auta biogenética antes exp uesta p ara las mismo enzima: el grup o p rostético es un com­
p rostaglandinas es la que se da en animales ver­ p lejo de hierro de tip o heme. Tal p auta p ermite
tebrados. Se ha comp robado muy recientemen­ también explicar la biogénesis de otros p roductos
te que esta ruta está también op erativa al menos naturales similares a las p rostaglandinas. tales
en el mencionado coral ártico G. fruticosa . Sin como las clavulonas. encontradas asimismo en
embargo. se ha descubierto en este tip o de orga­ corales. y también la de otros p roductos natura­
nismos invertebrados la existencia de una segun­ les similares encontrados en p lantas sup eriores.
da ruta biosintética hacia las p rostaglandinas que como es el caso de la hormona de crecimiento áci­
no incluy e la p articip ación de una ciclooxigena­ do jasmónico.
sa. Dicha ruta. cuy o mecanismo fue p rop uesto Otra transformación que p uede expe rimen­
inicialme nte p or E. J. Ca rey en los años setenta tar la PGH2 durante la escisión del p uente de
y ochenta del p asado siglo. imp lica a un enzima p eróxido imp lica la p articip ación del doble enla­
llamado lip oxigenasa (que no es la misma de los ce de la cadena lateral de ácido carboxílico. Ello
leucotrienos: véase el subap artado 3.3.2.B) . Este conduce a un nuevo p roducto con un segundo
enzima ( LOX. figura 3.41) convierte al ácido ara­ ciclo adicional, denominado prostaglandina I:c
quidónico en un epoxialeno a través de un hidro- (PG/2) o también prostaciclina. El p roceso está
 Capítulo 3: Policétidos 97

HO
0' - •' �COOH OH
[ H] � [H] �
PGG 2 � O, , .
1

ÓH
,,,;:;

PGF2 a

HO
OH
�
o
OH
�

HO ÓH O ÓH
PGE2 PGD2

F IGURA 3 . 40. Biogénesis de las p rostaglandinas (pasos fi nales) .

QOH

c�� COOH
LOX

8R-HPETE
/ �

Ácido araquídón1co
AOS

QAc
O
COOH
� COOMe

AcO
Epoxialeno intermedio Clavulona 1 Ácido jasmónico

Prostaglandinas

F IGURA 3 . 4 1 . Seg unda pa uta biogenética de las prostag landinas a través de i ntermed ios
epoxialén icos.
 98 Químico de /os productos naturales

mediado po r un enz ima deno minado prost ac i­ han empez ado a aparec er inhibido res s el ect ivos
cl ina o prost agl adina 12 s int et as a (PGIS) , c uyo de l a COX-2). Los ant iinflamato rios est ero ideos
mec anis mo de formac ión est á repres ent ado en ej ercen s u acción en otro punto del proceso: i mpi­
l a figura 3.42 a t rav és de int ermedios radic al a­ den l a l iberac ión de ácido araquidónico a part ir
rios, aunque no es co mpl et ament e s eguro que de los l ípidos de res erv a, inhibiendo co n ello l a
s ea así. La PGI2 ej erce un marcado efecto de dis­ bios ínt es is de to dos los t ipos de eicos ano ides.
minución de l a presión s anguínea y de inhibición
de l a agregac ión pl aquet aria.
Los medic amentos ant iinfl amato rios no est e­ B) Tromboxanos y leucotrienos
ro ideos ( aspirina, ibuprofeno, etc.) actú an como
inhibido res de l a COX, impidiendo co n ello l a Los t ro mbo xanos fuero n aisl ados de l as pl a­
bios ínt es is de l as prost agl andinas. Se h a descu­ quet as (tro mboc itos) y t ienen gran influencia en
bierto posterio rment e que l a COX no es en rea­ los proc esos de co agul ac ión s anguínea. Los l eu­
l idad un enz ima ú nico, s ino una mezcl a de dos cot rienos fuero n enco nt rados inic ial ment e en
isofo rmas, COX-1 y COX-2, que exhiben dif e­ glóbulos bl ancos (l eucocitos) y est án impl icados
rent es mec anis mos de acc ión y dan l ugar a di­ en procesos inflamato rios y respuest as al érgic as.
ferent es efectos fis iol ógicos. La mayo ría de los La fi gura 3.43 muest ra l as est ruct uras de al gunos
antiinfl amato rios no est eroideos conocidos, como de estos co mpuestos. La abrev iat ura de t ro m­
l a as pirina, inhibe ambas isofo rmas lo que expl i­ bo xano es TX y l a de l eucot rieno, LT. Las des ig­
c a los efectos l at eral es negat ivos que t ienen a nac iones de s erie y s ubseri e so n diferent es de l as
v ec es dichos medic amentos ( po r ej em plo, daño de l as prost agl andinas : en los t ro mbo xanos, el
en la mucos a gást ric a), rel ac ionados con l a inhi­ número de s ubserie es equiv al ent e al de l as pros­
bic ión de l a COX-1 (sólo en t iempos rec ient es t agl andinas e indic a el t ipo de c adenas l at eral es.

q�
PGIS �OH _

•SEnz
HÓ ÓH

J.
EnzSH 9SCCOOH

�
'
Hd ÓH Hó OH
PGl2 (prostaciclina)

FIGURA 3 .4 2 . Posible mecan ismo de biogénesis de las prostaciclinas.

l.
 Capítulo 3: Policétidos . 99

Tromboxanos

OH
o
�

ÓH

Leucotrienos

COOH
COOH

OH OH
COOH
s
HN\r � I
HOOC� O COOH
O
Ñ H2

OH

FIGURA 3 .43. Estructuras de tromboxanos y leucotrienos.

En los leucotrienos, el nú mero de subserie indi­ p asa, al igual que la de las p rostaglandinas, p or
ca el total de enlaces C=C, que es el mismo que el l lR-HPETE y la PGH2. L uego, un enz ima
en el á cido p oliinsaturado p recursor. esp ecífico ( trombox ano sintetasa, TXS) induce
L a biogénesis de estos comp uestos comien­ en esta ú ltima un p roceso de transp osición esque­
za, al igual que en el caso de las p rostaglandinas, letal que en la fi gura 3.44 está rep resentada a tra­
con á cidos p oliinsaturados del tip o del araqui­ vés de intermedios radicalarios, si bien no está
dónico. L a vía que lleva h acia los trombox ano� todavía claro que sea realmente de este modo o
 1 00 Química de los productos naturales

s e encu ent ra en los cora les ( f igu ra 3 .4 1 ). aunqu e

es ta mbién u na f erroprot eí na con liga n dos de
t ipo no- heme. La hidroperoxida ció n inicial no
t iene lu ga r en C- 1 1 , s ino en C-5. f ormándos e el
5S-H PETE ( ácido 5S- hidroperoxieicosat et ra e­
PGH2 noico). El mis mo enz ima cata liza ent onces u na
des hidrata ció n pa ral ela a la ru ptu ra del enla ce
TXS l 0-0 y a l des plaza mient o concert a do de los
dobles enla ces , da ndo lu ga r al a nillo de epó xido
Q
del LTA4 . El proces o est á repres enta do de ma ne­
ra es qu emáti ca en la fi gu ra 3.45 con u n meca­
o
OH

nis mo propu est o ha ce al gu nos a ños por Ca rey.

-�

qu e implica int ermedios enlaza dos cova lent e­

ment e al át omo de hierro del cofa ct or. Hay a de­
OH

más ot ras propu estas meca níst icas alt ernat ivas
qu e t ra ns cu rren a t rav és de ra dica les libres. s in
pa rt icipa ció n directa del át omo de hierro (figu ­
ra 3.46) .
L os leu cot rienos LTB 4-LTE4 s on produ ct os
de a pertura del a nillo de epó xido del LTA 4 . El
LTB4 es u n produ ct o de a pertura hidrolít ica con­
ju ga da. du ra nt e el cual s e des plaza n de ma nera
FIGURA 3 .44. Posible meca nismo d e biogénesis concertada t odos los enla ces C=C. El LTC4 es u n
de los trom boxanos. produ ct o de a pertura directa del a nill o epoxí di ­
co por el gru po t iol del t ripépt ido glutatión (¡Glu ­
Cys- Gly) . L os LTD 4 y LTE4 s on produ ct os de
h idró lis is pa rcia l del a nt erior. a t rav és de proce­
a t rav és de int ermedios ió nicos. El resulta do es s os enz imát icos du ra nt e l os cua les s e es cinde pri­
el s ist ema de a ceta! bicíclico del TX A2 • qu e exhi­ mero el s egment o t ermina l de ácido glut ámico y
be u na fuert e a ct iv ida d a grega dora de pla qu etas lu ego el de glicina.
pa ra f orma r t rombos sa ngu íneos . La a pertu ra Dado qu e el proces o de biosínt es is de los leu ­
hidrolít ica del a cetal del TXA 2 da lu ga r a l TXB 2 . cot rienos no implica la pa rt ici pa ció n de las C0X.
qu e exhi be u na a ct iv ida d bioló gica mu cho más no s e v e su jet o a inhibició n por l os a nt iinfla ma ­
débil. por l o qu e es pos ible qu e s ea en rea lida d t orios no est eroideos. como es el cas o de las pros ­
u n produ ct o de degra da ció n meta bó lica . D a do ta gla ndinas y los t romboxa nos.
qu e el proces o de biosínt es is de los t romboxa ­
nos implica as imis mo la pa rt icipa ció n de las
C0 X. s e v e ta mbién su jet o a inhibició n por los 3.4. Policétidos no lipídicos. Antibióticos
mi s mos a nt iinfla mat orios no est eroideos qu e de tipo macrólido y poliéter
inhiben las prosta gla ndinas.
L os leu cot rienos si gu en en ca mbio u na ruta En est e a pa rta do s e va a ha bla r de policét idos
biogenét ica qu e difiere ya des de el principio de qu e ni s on est ru ct u ra lment e lí pidos ni deriv a n
la de los t romboxa nos. El enz ima qu e cata liza el biogenét ica ment e de los ácidos gras os. C omo s e
proces o no es la ciclooxigenasa, si no ot ra dioxi­ ha vist o a nt es. la caract eríst ica principa l del meta­
genasa dist inta denomina da lipoxigenasa (L0 X). bolis mo de las ca denas a lifát icas de los lí pidos
Est e enz ima es diferent e del de igual nombre qu e res ide en el hech o de qu e. en ca da pas o de elon-
 Capítulo 3: Policétidos 1 O1

Fe l l l 00 Fe 111
C OO H � COO H
� � � COO H �
l
�� � �
Ácido araquidónico
)
111
Fe 1 1 1

t
OO H
Fe OOH OO H

cooH �co o :_ c:5;;:;º"

c �

55-HPETE

111

OOH
� COO H �COO H
LTA4
� ¡=8 1 1 1 �

--- --� --- - --- - -- - --- - -- --- - ---- - --

FIGURA 3 . 45 . Posi ble meca n ismo de biogénesis de leucotrienos de ti po A

(Fe = cofactor que contiene h ierro) .

COOH
5

111
LTA4

111

OH
COOH

s
\ � '-/' COOH
HN

H OOC � o
0
Ñ H2

FIGURA 3 .46. Posi ble meca n ismo de biogénesis de leucotrienos de ti pos B-E .
1 02 Química de los productos naturales

gación de aq uéllas, la función carbonilo es com­ ello, las correspondientes funciones permanecen
pletamente reducida a metileno antes de añadir dentro de la cadena carbonada en crecimiento y,
un nuevo fragmento carbonado. En los policéti­ con ellas, permanece también una reactividad
dos q ue se van a examinar a continuación no se remanente q ue da lugar posteriormente a estruc­
da tal circunstancia, siendo lo más frecuente q ue turas muy oxigenadas, tanto cíclicas como ací­
cada nuevo grupo carbonilo q ue se añade a la clicas, muy alejadas de las de tipo lipídico vistas
cadena en crecimiento permanezca como tal o hasta ahora en este capítulo.
sufra a lo sumo una reducción parcial a alcohol, Hasta fecha reciente se ha establecido la exis­
acompañada o no de deshidratación subsiguien­ tencia de tres tipos básicos de PK�, denominados
te. Ello da lugar a la aparición de nuevas posibi­ tipo L tipo I I yüpo I I I. Las PKS de tipo I guar­
lidades reactivas q ue se materializan en una dan claras similitudes con las FAS de tipo I en
variedad amplísima de estructuras carbonadas. cuanto a q ue son también proteínas multifuncio­
E n todos los casos, se trata claramente de com­ nales de gran tamaño q ue exhiben en su estruc­
puestos del metabolismo secundario, es decir. tura un cierto número de dominios, en cada uno
compuestos q ue aparecen por lo general en can­ de los cuales se lleva a cabo una actividad cata­
tidades muy pequeñas y sólo en organismos muy lítica concreta dentro de la secuencia biosintéti­
concretos. ca total ( figura 3.6). En estas sintetasas, el com­
puesto va siendo también creado de manera
progresiva desde un precursor relativamente sim­
ple hasta el producto final, momento en el cual
se le suelta de la matriz enzimá tica. Como ele­
3.4. 1 . Sintetasas de compuestos policetídicos

mento de novedad adicional con respecto a las

no lipídicos

Desde el punto de vista evolutivo, las sintetasas FAS I se sabe q ue, segú n sea el tipo de organis­
policetídicas más antiguas son las asociadas a los mo implicado, las PKS de tipo I pueden funcio­
ácidos grasos ( las FAS, vistas con anterioridad) , nar de modo no solamente iterativo ( subaparta­
lo cual tiene su lógica al tratarse de compuestos do 3 .2 . 1 . A) , sino también modular. Esto significa
del metabolismo primario, es decir, de sustancias q ue cada ciclo de elongación tiene lugar en un
esenciales para la vida de toda célula. La deno­ dominio o módulo separado. En otras palabras,
minac ión policétido-sintetasa (PKS, del inglé s hay un módulo distinto por cada ciclo de elon ­
polyketide synthase) en sentido má s estricto se gación de la cadena policetídica . N o es de extra­
refiere a las sintetasas q ue controlan la biosín­ ñar, por tanto, q ue este tipo de PKS alcance a
tesis de los policétidos q ue constituy en el meta­ menudo tamaños moleculares muy considera­
bolismo propiamente secundario, es decir, exclu­ bles. Al igual q ue las FAS I , suelen ser también
y endo á cidos grasos y derivados. Según se cree, agregados supramoleculares de dos o má s cade­
las PKS proceden evolutivamente de anteceso­ nas polipeptídicas. Muchos compuestos police­
res de tipo FAS. La principal diferencia con res­ tídicos de tipo no aromático ( macrólidos, polié­
pecto a estas ú ltimas reside en la secuencia de teres, etc.) son biosintetizados por este tipo de
tres pasos de reducción (KR) / deshidratación sintetasas, q ue se encuentran preferentemente
(DH) / reducción (ER) de cada ciclo de elonga­ en hongos y bacterias. El ejemplo má s caracte­
ción de la cadena carbonada ( figuras 3.6 y 3. 11 ) , rístico y uno de los mejor conocidos de este tipo
característica diferencial de todas las FAS. En es la eritromicina sintetasa de la bacteria Sac­
las PKS, uno, dos o, a veces incluso, los tres men­ charopolyspora erythraea ( antes llamada Strep ­
cionados dominios pueden estar inactivados o tomyces erythreus) , productora del importante
incluso no existir, con lo que alguno o algunos de antibiótico eritromicina A ( figura 3.47 ) . Es una
los pasos de dicha sernencia pueden no tener lugar PKS I de tipo modular y contiene tres cadenas poli­
en alguno de los ciclos de elongación. A causa de peptídicas diferentes de unos 3.400 aminoá cidos
 Capítulo 3: Policétidos 1 03

o
o

HO ·,
NMe 2 L �
, :e
, Ho o O .....L- Me
o :..:..:..¿,,..
-r----1-----1 \� OH
Me

Metimicina Eritromicina A

OH

Amfotericina B
COOH
OH
N H2
O� H
�

HO
1 �
HO
1 }-
N N

Epotilona A Epotilona C

OMe

o
_,.,,;;,

e Laulimalida Rapamicina
a
1- FIGURA 3 .47. Ejemplos representativos de policétidos de tipo macról ido.
)S
1 04 Química de los productos naturales

cada una (peso molecular total > 1.000 k Da). La di cas iguales enlaz adas en una estructura homo­
si ntetasa contiene un mó dulo de car ga q ue acep ­ di mérica. Una característi ca muy defi ni tori a de
ta las moléculas ini ci adoras del p roceso y 6 mó du­ las PK S de este tip o es q ue el proceso tiene lugar
los de elongació n q ue crean la cadena poli cetídi­ de modo iterativo en un único centro activo de
ca ( véase fi gura 3 .5 1 ). Ap arte de estas moléculas la sintetasa e implica el uso de acilderivados (tio ­
comp lejas. algunos tip os de moléculas aromáti cas lésteres) de coenz, ima A como intermedios cla ­
de tamañ o p eq ueñ o son tambi én biosintetiz adas ve, no h abien do s11bunidad A C P q u e se una
con ayuda de PK S de tip o I. Un ejemp lo es la si n­ covalentemente al resto de acilo . Otra cara cte­
tetasa del áci do 6-metilsalicíli co. metabolito segre­ rísti ca es su cap aci dad de acep tar una g ran
gado p or el hongo Penicillium patulum ( véase el variedad de uni dades inici adoras. así como i r
ap artado 3 .5). La corresp ondiente PK S l . q ue es asociadas a una gran vari edad d e enzi mas q ue
de tipo it erati vo. consiste en una entidad tetra­ actuan en la segunda fase de la biosínt esis ( sub­
mérica con cuatro cadenas p olip ep tídi cas i guales ap artado 3 . 1 .2). lo q ue da lugar a una gama
de unos 1 .800 ami noácidos cada una. enormemente amp li a de p roductos naturales.
En contraste con las anteriores y a semejan­ Estas sintetasas están i mp li cadas de modo p rá c­
z a de las FAS de tip o I I . las PK S de tip o I I cons­ ticamente exclusivo en la bi osíntesi s de com­
tan de vari as subuni dades p rotei cas sep aradas p uestos aromáti cos. como es el caso de los de
enlaz adas por fuerz as de tip o no covalente. subu­ tip o flavonoide. El enz ima chalcona sintetasa
ni dades q ue se asoci an p ara formar un comp lejo ( C HS). q ue cataliz a un p aso clave de la bi og é­
sup ramolecular multi enzi máti co. q ue funci ona nesis de este tip o de comp uestos. es el mi em­
normalm ente en el modo i terati vo. La activi dad bro más característi co e i mp ortante de este g ru ­
catalíti ca reductora de tip o K R suele no estar p o y el p ri mero e n ser descri to y estudi ado con
p resente en la mayoría de las sub unidades. p or detalle. Se hablará con más extensi ó n de este
lo cual se forman fragmentos de p oli-�- oxotio­ tema en el cap ítulo 4.
léster q ue lueg o se ci clan fácilmente medi ante Resumi endo los asp ectos esenci ales de est e
aldoliz aci ones i ntramoleculares ( véase el ap ar­ ap artado. cabe subdi vi dir las poli céti do-si nt et a­
tado 3 .5 ) . Una buena p rop orció n de p olicéti dos sas (PK S) del modo si gui ente:
aromát icos ( aunq ue no todos) es bi osi ntetiz ada
con la ay uda de este tip o de si ntetasas. q ue sue­ • Tipo !: agreg ados sup ramoleculares con
len encontrarse en hong os. bacteri as y tambi én dos o más cadenas p olip ep tídi cas multi ­
p lantas. C uriosamente. a estas si ntetasas les fal­ funcionales. cada una de las cuales está sub­
tan g eneralmente subuni dades esp ecíficas de di vidi da en domi ni os catalíti cos. La cade­
tip os AT y TE ( fig ura 3 .6). lo q ue no es obstá­ na p oli cetídi ca crece como un aci lti olést er
culo p ara q ue tengan lugar las corresp ondi entes unido a un domi ni o de tip o ACP. Funci o­
activi dades catalíti cas. Ti enen. en cambio. otras nami ento modular o iterati vo. Policéti dos
subuni dades encargadas de llevar a cabo trans­ fi nales p redominantemente no aromáti cos.
formaci ones q ue no se dan en la bi osíntesi s de Exi sten p referentemente en hongos y bac­
ácidos g rasos como. p or ejemp lo. ci claciones y terias.
aromatiz aci ones. Además suelen exhibi r otras • Tipo II: agregados sup ramoleculares de
características esp ecífi cas q ue se comentarán vari as p roteínas q ue son tambi én a su vez
en el ap artado 3 .5 . dedi cado a p oli céti dos aro­ agregados de subunidades indi viduales. cada
máti cos. una de las cuales ejerce una acción catalíti ­
Las PK S de tip o II I se encuentran funda­ ca concreta. La cadena p olicetídi ca crece
mentalmente en p lantas. aunq ue también en como un aciltioléster unido a una subuni dad
ci ertas bacteri as. Al igual q ue algunas de tip o de tip o ACP. Funcionamiento g eneralmen­
I . conti enen generalmente dos cadenas p ep tí- te i terativo. Presenci a de subuni dades extra
 Capítulo 3: Policétidos 1 05

con actividades específicas (ciclasas. aroma­ de la bacteria Streptomyces venezuelae. A de­

tasas). Policétidos finales m uy predominan­ m ás del anillo lactónico. que en este caso es de 12
tem ente arom áticos. Ex isten preferente­ m iembros. contiene un resto de m onosacárido. es
m ente en hongos. bacterias y plantas. decir. es un glicósido. ci rcunstancia frecuente en
• Tipo II/: agregados hom odim éricos de pro­ este tipo de productos. Otro m acrólido antibió­
teínas que son a su vez tam bién agregados tico m uy im portante farm acológicam ente. que
de subunidades individuales. cada una de se obtiene hoy día a escala industrial por fer­
las cuales ejerce una acción catalítica con­ m entación. es la antes m encionada eritromicina
creta. La cadena policetídica crece com o un A . que posee un anillo lactónico de 14 m iem bros.
aciltioléster unido a la coenzim a A y no hay en el que hay 10 centros estereogénicos. y dos
subunidad ACP. Funcionam iento general­ restos de m onosacárido. Algunos m acrólidos lle­
m ente iterativo. Policétidos finales aromá­ gan a contener anillos lactónicos m uy grandes.
ticos. Ex isten preferentem ente en plantas. com o es el caso de la amfotericina B . com pues­
to antifú ngico aislado de Str. nodosus que per­
tenece al subgrupo de los llam ados m acrólidos
poliénicos y que exhibe un ciclo de 38 eslabones.
Otro tipo de m acrólido que ha alcanzado gran
3.4.2. Policétidos de tipo macrólido y poliéter

S e incluy e dentro de esta categoría a un grupo notoriedad en los ú ltimos añ os es el grupo de las
cada vez m ás num eroso de sustancias naturales epotilonas. lactonas aisladas de la m ix obacteria
con actividad antibiótica o antifú ngica. aislados Sorangium cellulosum . dos de las cuales están
fundam entalm ente a partir de hongos o m icroor­ representadas en la figura 3.47. Estos com puestos
ganism os. Los macrólidos tienen com o caracte­ ej ercen una acción estabilizadora sobre los m icro­
rística estructural descriptiva la posesión de un túbulos del haz m itótico. interfiriendo con ello en
anillo de lactona m acrocíclica. que es lo que les el proceso de m itosis celular. característica que les
da su nom bre. Por su parte. los poliéteres con­ confiere gran utilidad en la terapéutica antican­
tienen en su estructura un núm ero apreciable cerosa. Esta valiosa propiedad farm acológica fue
de ox ígenos de tipo éter cíclico. Muchos de estos descubierta por prim era vez en el com puesto
com puestos exhiben una propiedad química m uy di terpénico tax ol (capítulo 5. figura 5.2 ) . pero
notable. responsable en buena m edida de su acti­ posteriorm ente ha sido puesta de m anifiesto en
v idad biológica: dan lugar a sales o com plej os otros interesantes productos naturales. com o es
con m etales alcalinos o alcalinotérreos que. aun­ el caso de las propias epotilonas y tam bién del
q ue poco solubles en agua. son solubles en m acrólido laulimalida. aislado de la esponj a Cacos­
me dios orgánicos. Esto s e debe a que el catión pongia m_vcofijiensis. La rapamicina. aislada de Str.
m etálico está com plejado en el interior de la hygroscop icus. es otro m acrólido con actividad
e structura orgánica. con los átom os del oxígeno citotóxica pero lo que ha atraído sobre todo la
del poliéter com o ligandos. El com plej o. sin atención de los farm acólogos son sus propiedades
em bargo. ofrece al ex terior una envoltura alifá­ inm unosuwesoras. de gran utilidad en los trata­
tica y. por tanto. lipofílica. Estos com plejos son m ientos tras los transplantes de órganos. Obsér­
por ello capaces de atravesar las m em branas lipí­ vese que dentro de la estructura propiam ente poli­
dicas de las células (ionóforos), transportando cetídica hay inse rtado un fragmento de aminoácido
con ello al catión al interior de las m ism as. El (ácido pipecólico) . con lo que el m acrólido es tam ­
resultado es una perturbación del equilibrio ióni­ bién, al propio tiem po. una m acrolactam a.
co de las células. lo cual constituy e la base de la Ej em plos característicos de m etabolitos de
acci ó n farm acológica de estos com puestos. tipo poliéter son las monensinas A y B . y la nige ­
U no de los prim eros ejem plos descritos ricina (fi gura 3.48) . aisladas de las bacterias Strep ­
de m acrólidos es la metimicina. aislada en 1953 tomyces cinnamonesis y Str. hygroscopicus. U na
I '
1
l 06 Química de los productos naturales

Monensina A (R = Et) Nigericina

Monensina B (R = Me)

p , [l: l .
na..\ ';:, ; ,
rl <' � ':1
HO
( l t�
CHO

( '\

Brevetoxina B

Gymnocina B

Maitotoxina

OH

HO• -

FIGURA 3 .48. Ejemplos de policétidos de tipo poliéter.

 Capítulo 3: Policétidos 1 07

estructura más comple ja aún e s la de la breve­ los aglicone s de los macrólidos me timicina y eri­
toxina B, q ue se e ncue ntra, junto con otros com­ tromicina A (figura 3.49). El aglicón de la me ti­
pue stos similare s, e n e l organismo marino micina se construye con ayuda de una unidad ini­
Ptychodiscus brevis ( Gymnodynium breve), un ciadora de propionato (se ñalada con una e lipse )
dinoflage lado re sponsable de muchos fe nóme ­ y varias unidade s alargadoras de ace tato ( malo­
n os de mare as rojas e n costas tropicale s, como nilcoe nzima A) y propionato ( me tilmalonilco­
t ambié n de muchas intoxicacione s por inge stión e nzima A). El de la e ritromicina se construye e n
de pe scado contaminado con tale s organismos. cambio únicame nte con unidade s de propiona­
L a molé cula de e ste polié te r contie ne un total to. Aq uí pue de obse rvarse con facilidad la ante s
de11 he te rooxaciclos fusionados conse cutivos de me ncionada dife re ncia ( subapartado 3.4.1) e ntre
6. 7 y 8 e slabone s. No obstante , e l compue sto la biogé ne sis de los ácidos grasos y productos
p olié te r conocido hasta la fe cha con may or re lacionados y la de los compue stos q ue e stamos
núme ro de anillos conse cutivos e s la gymnocina discutie ndo ahora. Como mue stra la figura 3.49 .
B, aislada re cie nte me nte de l dinoflage lado Kare­ no se produce sie mpre la re ducción total de todas
nia mikimotoi (G_vmnodinium mikimotoi), orga­ las unidade s police tídicas q ue se van añadiendo
n ismo tóxico asociado tambié n a mare as rojas. a la cade na e n cre cimie nto. Algunos carbonilos
L a molé cula de e ste compue sto e xhibe un total se re duce n de l todo a grupos me tile no. otros se
de15 hete rociclos oxige nados conse cutivos de 5 . re duce n hasta alcohol se cundario y otros pe r­
6 y 7 e slabone s. No obstante s u gran comple ji­ mane ce n como tale s grupos carbonilo. E n algún
dad e structural, la gy mnocina A, otro polié te r caso. e l hidroxilo se cundario pue de de sapare ce r
muy similar. ha sido obje to re cie nte me nte de la por e liminación de H 2 0 dando lugar a un e nla­
prime ra sínte sis total. ce C=C y. e n alguna ocasión no muy fre cue nte.
El dinoflage lado Gam bierdiscus toxicus ha é ste pue de se r re ducido totalme nte. Como
dado lugar al aislamie nto de dive rsos polié te re s. corre sponde a una cade na construida por unión
en tre e llos la maitotoxina. cuy a molé cula oste n­ cabez a-cola de re stos acilo. de be ría e spe rarse
t a el máximo tamaño re gistrado hasta la fe cha q ue las funcione s oxige nadas apare cie ran e n car­
p ara una biomolé cula no polimé rica (M = 3.422 , bonos alte rnos. E llo no e s sie mpre así por dos
con casi un ce nte nar de e ste re oce ntros). motivos e vide nte s: algunas funcione s oxige na­
M uchos de los de talle s de las biosínte sis de das pue de n de sapare ce r por re ducción total o
es tos tipos de compue stos e stán aún por aclarar. de shidratación. como acaba de de cirse : e n otros
Se sabe con se guridad q ue su biogé ne sis e s de casos, se introduce n átomos e xtra de oxíge no
tip o police tídico y que sus e sq ue le tos carbona­ como re sultado de la actuación de un e nzima de
dos ( e n e l caso de glicósidos, e l de l aglicón. e s tipo monooxige nasa, proce so q ue tie ne lugar e n
decir, de la parte no glicídica) se construye n la fase de poste nsamblaje (subapartado 3.1.2 ).
ex clusiva o pre dominante me nte con ay uda de L as glicosilacione s de grupos hidroxilo tie ne n
los carbonos de l ace tato, propionato y, e n oca­ lugar, por supue sto. sie mpre e n la fase de pos­
sione s. butirato, bie n como unidade s iniciadoras te nsamblaje. En la figura 3.49 se ha abie rto e n
(UI) e n forma de ace til. propionil o butirilcoe n­ prime r lugar de mane ra formal e l anillo lactóni­
zima A. bie n como alargadoras (U A) e n forma co y se ha se ñalado nominalme nte e n q ué car­
de malonilcoe nzima A, me tilmalonilcoe nzima A bonos ha te nido lugar la introducción de un áto­
o la mucho más rara e tilmalonilcoenzima A ( vé a­ mo e xtra de oxíge no. A continuación, y sin e ntrar
se la figura 3.14 ). Los grupos metilo de tipo metoxi­ e n de talle s me canísticos, se ha re construido de
lo p rovie ne n obviame nte de la SAM. En algu­ mane ra " re trobiosinté tica" la cade na pre curso­
nos de e stos compue stos no re sulta difícil trazar ra hipoté tica de poli-�- oxoácido ( tiolé ste r) . con
en sus e structuras la situación inicial de cada una indicación de l grado de re ducción q ue ha te nido
de estas unidade s. Se ilustra e sto e n e l caso de lugar e n cada uno de los carbonos carbonílicos
 1 08 Química de los productos naturales

eliminación o o
de H20 �
i?
::--=::�
º �-¿� º
·e
HO '

l... �
HO ,,,,
1
/
4H
[Link], [Link],
2H �
�A o
'

OH / O O 2H
1

1 1
S\
( ,,
/
Aglicón de metimicina
[O] Enz

UI: propionato
UAs: 1 acetato
4 propionatos

[O]

A-
�
[Link],
H O ' ' Lo H ) . ,O H
(é /
: COSEnz
[O]
Aglicón de eritromicina A
U 1 : propionato
UAs: 6 propionatos

L_ __ _ _ _
FIGURA 3 . 4 9 . Situación de las un idades i n iciadoras y a la rgadoras en dos macróli dos típicos .

(2 H significa una reducción simple cetona-alco­ de una unidad iniciadora muy p oco corriente. el
hol y 4R una reducción doble CO � CH2). tioléster de coenzima A con el ácido 2- metiltia­
La situación de las unidades iniciadoras y alar­ zol-4 -carboxílico. construido a su v ez a p artir de
gadoras en otros macrólidos es fácil de p ercibir una unidad de acetilcoenzima A y otra del ami­
a p rimera v ista en unos casos p ero no tanto en noácido L -cisteína ( figura 3.50). May or es aún la
otros. sobre todo en aquéllos en los que la fase dificultad en el caso de la rifamicina W. antibió­
de p ostensamblaje ha causado modificaciones tico p erteneciente al grup o de las llamadas ansa­
p rofundas de la estructura p olicetídica. tal y como micinas por la larga cadena en forma de asa (ansa
ésta sale de la sintetasa. Por ejemplo. no es difícil en latín) que conecta dos p osiciones alej adas del
deducir que el esqueleto carbonado de la amfo­ sistema aromático central. Se requiere aquí una
tericina B ( figura 3.47) se construy e a p artir de buena dosis de p ersp icacia ( acomp añada de
una unidad iniciadora de acetato. con p articip a­ abundante exp erimentación en el laboratorio)
ción de 15 unidades de acetato ( malonilcoenzima p ara p ercibir la unidad iniciadora de ácido 3- ami­
A) y 3 de p rop ionato ( metilmalonilcoenzima A) no-5 -hidroxibenzoico ( p rocedente de la v ía del
como unidades alargadoras. En cambio. la bio­ ácido shik ímico: v éase el cap ítulo 4 . subap arta­
génesis de las ep otilonas imp lica la p articip ación do 4. 1.2 ) . debido a que aquélla se v e luego p ar-

1
 Capítulo 3: Policétidos l 09

HO
1 ;)-
N

Epothilona A
UI: 2-metiltiazol-
4-carboxilato
UAs: 4 acetatos º
4 propionatos '>--
CoAS

HO,,,,

Rifamicina W
UI: 3-amino-5-hidroxi-
benzoato
UAs: 2 acetatos
8 propionatos

FIGURA 3 .50. Policétidos macrocíclicos con unidades i niciadoras menos usua les .

cialmente distorsionada por su inserció n fi nal en das. En otras palabras, de las f iguras 3.49 y 3.50
e l sistema de naftoquinona. Las rifamicinas no no se debe concluir que la cadena de poli-�­
son estrictamente macró lidos pues el macrociclo oxoácido se construye primero completa median­
es de tipo lactámico, pero son también policétidos te sucesivas condensaciones de tipo Claisen y
y su biogénesis sigue pautas análogas a las de luego se producen sobre ella las modificaciones
aq uéllos. f uncionales ( reducciones, alquilaciones, etc.)
Es muy importante tener claro que, durante necesarias. Antes al contrario, la cadena police­
la biogénesis de policétidos, las fases primera tídica creciente va experimentando en cada ciclo
(e longació n de la unidad inicial de oxotioléster) de elongació n las modificaciones f uncionales
y segunda ( modificació n funcional de la cadena necesarias antes de añadir la siguiente unidad
en crecimiento), tal como se definieron en el sub­ alargadora. Ello se ilustra en la figura 3.5 1 con
apartado 3.1.2, están íntimamente interconecta- el caso de las eritromicinas. Estos macró lidos gli-
1 1O Química de los productos naturales

---- ---- --- -- - - - - -- - - - - - - - -- - --- - --

o
�SCoA

Unidad iniciadora U nidad alargadora

o módulo 2
módulo 1 SACP � SACP

OH O OH OH O
�SACP �
KS-KR KS-KR

módu l o 3 i KS
¡

� SACP módulo 4 � SACP

OH OH O O KS-KR-OH-ER OH OH O O

módulo 5 KS-KR

SACP módulo 6 SACP

ÓH OH O OH O KS-KR ÓH OH O OH OH O

módulo 7 TE

O , = OH
Oxigenaciones
Glicosilaciones
Eritromicinas
H �O H
º

)' ';--; /0 ''

6-desoxieritronólido B

- -- ------ -- - - - -- --- ---- -- - �

FIGURA 3 . 5 1 . Construcción progresiva de la cadena pol icetídica d e l 6-desoxieritronólido B

1
L__ _ __ _

sobre la correspondiente si ntetasa (véase la fig u ra 3 . 6 para la explicación de los acrón i mos) .

cosídicos se biosintetizan a trav és del producto m odular en la superficie de la correspondiente

interm edio denominado 6-desoxieritronólido B. PK S a trav és de las especies interm edias que se
que luego experim enta en la fase de postensam ­ indican en la figura 3.51 (se indican las activ ida­
blaje los cam bios funcionales definitiv os (oxige­ des catalíticas asociadas a cada m ódulo). q ue se
naciones y glicosilaciones). El 6- desoxieritronó­ v an generando secuencialm ente a lo largo de los
lido B es construido de m odo progresiv o y 6 m ódulos que contiene la sintetasa (subaparta-
 Capítulo 3: Policétidos 111

do 3.4.1 ). Al final. el m ódulo TE (fi gura 3.6) cau­ sina A está m ediada por una PK S del tipo I m odu­
sa la li beraci ón de l a cadena poli cet ídi ca sim ul ­ l ar. Conti ene un m ódulo de carga que sit úa en
tá neam ente con su lactoni zaci ón. su lugar a la uni dad i ni ci adora y 12 m ódulos de
La situaci ón de la cadena poli cetídica es rela­ ext ensi ón que d an lugar a una cadena poli cetí­
tivamente fácil d e perci bir en el caso de los com ­ dica con t res enl aces dobl es C= C. É sta sufre a
pu estos poliéter m onensina A y nigericina (figu­ continuaci ón una fase de postensam bl aje en l a
ra 3.52 . l a UI está señal ada con una el ipse). En que se prod uce una oxigenación d e d ichos enl a­
el caso d e la prim era se pone adem ás de m ani­ ces olefíni cos. con ci erre paralelo de l os dos ani­
fiest o la i nt roducción de una uni dad al argadora llos de t etrahi drofurano y de los d os fragm entos
de buti rat o ( eti lm aloni lcoenzi m a A). La distri­ de aceta! cíclico. Ha habi do en l as úl tim as déca­
bución de unidades representada en la figura 3.52 d as dos teorías dom i nantes acerca d el m odo
ha si do confirmada para l a m onensina A m edi an­ com o ocurren di chas ci cl aci ones oxid antes. L a
te experim ent os d e m arcaje isotópi co. Se sabe represent ada en l a fi gura 3.53 es la que parece
además que d e todos los oxígenos de l a est ruc­ cont ar en el m om ento actual con un apoyo expe­
tu ra, los señalados con un ast eri sco proceden d el rim ental m ás fi rm e. Com o se ve. l a epoxid aci ón
alfe. del int erm edi o t ri énico da l ugar a un t ri epóxi do.
La paut a biosi nt ética de est os poliét eres sigue que experim enta a cont inuaci ón un proceso d e
u na trayectori a distinta en sus d et alles de la antes apertura m últi pl e d e l os tres ani llos de epóxi do
vista para los m acrólidos. L a biosíntesi s d e manen- por parte d el hi droxil o generado en l a hemi ace-

o
COOH

Monensina A
U I : acetato
UAs: 4 acetatos
7 propionatos
1 butirato

N igericina
COOH

i
L ___ _____ _ ____ ___ _ _ __ __ _ _ ___ _ _ _ _ __ _ __�
FIGURA 3 . 5 2 . Situac ión de u n idades i n iciadoras y a l a rgadoras en dos pol iéteres típicos.
l l2 Química de los productos naturales

- ---- ------- -- - -- -- -- - - - - - --

o
PKS
)lSCoA
Unidad
in iciadora

Unidades alargadoras

HO
[O]
;\/
',o(-----, oH
COSACP o COSACP
OH
Intermedio triénico Triepóxido

Monensina A

Meü'' COOH

L
FIGURA 3 . 5 3 . Proba ble pauta biosintética del pol iéter monensina A.

tal iza ción inicial . Est e t ip o de proceso en ca sca ­ dos gra sos y comp uest os afines era la adición de
da , q ue t iene l ugar a tra vés de una ca dena de sucesiva s unida des alarga doras. p ero siempre con
r eacciones de sust it ución S,;2 intra mol ecular. ha reducción t otal ( C= O ➔ CH2 ) de ca da nuevo car­
sido model iza do in vitro r ep et ida s veces, p or l o bonil o a nt es de a dicionar la unida d siguient e. En
q ue no ex ist e duda raz ona bl e a cer ca de su via ­ el aparta do a nt er ior se ha vist o t a mbién. sin
bil ida d meca níst ica. embargo. q ue en la biosínt esis de a nt ibiót icos de
t ip o ma cr ól ido y p ol iét er. la incorp ora ción de
ca da nueva unida d p ol icetídica se pr oducía sin
necesida d pr evia de dicha r educción t otal, q ue
era a veces par cial ( C= O ➔ CHOH) y a veces
incl uso no se pr oducía. Otr o t a nt o se da en la
3.5. Policétidos aromáticos

Al comienzo de est e capítul o se mencionó la t eo­ biogé nesis de p ol icét idos aromát icos. q ue va a
ría de Bir ch -R obinson sobr e el meca nismo de est udiar se a cont inua ción. La ca dena p ol icetídi­
biog énesis de comp uest os aromáticos nat ural es. ca se construy e completa sobr e la sint etasa. q ue
pr incipal ment e fenól icos. Ya se h a dich o q ue suel e ser de t ip o I I . a unq ue ta mbién se conocen
la principal caract eríst ica de la biogénesis de áci- ca sos de part icipa ción de PK S de t ipo l . como el
 Capítulo 3: Policétidos 1 13

del ácido 6-metilsalicílico ( las de tipo I I I están lle mediante experimentos de marcaj e isotópi­
implicadas en la biosíntesis de un grupo especí­ co. experim e n tos que han confirmado plena­
fico de compuestos aromáticos de los que se mente las hipótesis inicialmente en unciadas.
hablará en el capítulo 4 ). Aquí también el pro­ representadas de manera esquemática en la figu­
ceso tiene l ugar en la m ayoría de los casos sin ra 3.54. Como puede verse. las estructuras con­
reducción intermedia de los grupos carbonilo y tienen funciones oxigenadas ( fenólicas) en carbo­

tasa. Posteriormente. y ésta es la característica

origina un poli-�-cetoácido enlazado a la sinte­ nos alternos. como cabe esperar de la construcción

más defin itoria de la biosíntesis de compuestos

de una cadena policetídica mediante unión cabe­

aromáticos . se produce la formación de enlaces

za-cola de fragmentos de acetato. l\lás aún. en el
producto final están presentes todas las funciones
carbono-carbono por reacciones de aldolización oxigenadas procedentes de las unidades de ace­
intramolecular ( segunda fase de la biogénesis tato. salvo las implicadas en la aldolización intra­
policetídica). seguidas casi siempre de deshidra­ molecular ( los nuevos enlaces C-C están resal­
tación y aromatización. Esta fase del proceso es tados en la figura) . Este hecho se ha comprobado
la que sirve para crear el ciclo aromático y es con­ mediante experimentos de marcaje isotópico uti­
trolada por unos tipos especiales de subunida­ lizando acetato enriquecido en 1 �0: la marca iso­
des denominadas ciclasas y aromatasas. Existe tópica de éste apareció en todos los hidroxilos
además una subunidad adicional. íntimamente fenólicos y también en el carboxilo.

que. a partir del moho A. tenuis. ha sido posible

asociada a la sub unidad KS ( = KAS de las sin­ Es interesante y digno de mención el hecho de
tetasas de ácidos grasos). que tiene que ver con
el control de la longitud de la cadena policetídi­ extraer un e nzima capaz de inducir la biogénesis
ca en crecimiento. Ésta es una cuestión impor­ de alternariol sin más aditivos que acetilcocnzi­
tante ya que. al funcionar estas sintetasas en el ma A y malonilcoenzima A. Ello confirma la idea
modo iterativo ( uso repetido de las mismas subu­ de q ue el proceso biosintético completo ( con­
nidades. véase el subapartado 3.2. 1 .A). tiene que densación y ciclación de la cadena policetídica )
haber alg.ún elemento que dicte cuándo debe tiene lugar en este caso con la cadena carbona­
dejar de crecer dicha cadena. Finalmente. y fue­ da unida en todo instante a la sintetasa corres­
ra ya de la sintetasa ( fase de postensamblaj e ) . pondiente.
pueden producirse muchos tipos de modifica­ En la figura 3.54 se observa cómo una cade­
ciones funcionales que. en algunos casos. distor­ na tetracetídica ( es decir. un poli- �-cetoácido
sionan tanto la estructura que se hace difícil reco­ resultante de la unión global de cuatro unidades
nocer el origen policetídico. En lo que sigue. se formales de acetato) se pliega de un modo deter­
van a examinar algunos ejemplos de biogénesis minado para dar finalmente la estructura del áci­
de policétidos aromáticos. seleccionados de do orselínico. En dicho plegamie nto se ha pro­
acuerdo con la complejidad creciente del proce­ ducido la reacción de tipo aldólico entre un
so biosintético. es decir. del número y grado de particular carbono de reactividad potencial nucleo­
modificaciones secundarias que se producen fílica ( contiguo a dos grupos C=O) con otro de
durante el mismo. re actividad electrofílica ( carbono carbonílico ).
A hora bien. si se examina la cadena tetracetídi­
ca se ve que hay en ella tres carbonos con reac­
3.5. 1 . Policétidos aromáticos simples tividad nucleofílica (-) y cuatro con reactividad
electrofílica ( + ). Dado que las reacciones aldó­

tado ácido orselínico . aislado de líquenes. o del

Dos ejemplos muy simples son los del ya comen­ licas tienen un elevado grado de reversibilidad.

a/ternario/. aislado del moho A /ternaria ren uis.

podemos descartar la formación de anillos de 3
o 4 miembros debido a la tensión angular propia
Ambas biosíntesis han sido estudiadas con deta- de éstos. En tal caso. existen dos posibilidades
 1 14 Química de los productos naturales

aldolización
intramolecular

COS Enz
HO desh1dratac1ón
. ·x c OS E n z y enollzac1ón
ú:
oMo
1 acetato + _____. COO H
_____. �
3 malonatos I
Q Q h1drol1s1s HO / OH

Ácido orselínico
aldolizaciones
intramoleculares

F IGURA 3 . 5 4 . B iogénesis de los com puestos pol icetíd icos ácido orselín ico y alternariol.

de con ectar dos carbon os con r eactividad com­ vamen te de NADPH como cofactor. En la figu­
plemen tar ia, un a de las cuales corr espon de a la r a 3.56 se ha repr esen tado el pr oceso global de
vía que lleva al ácido or selínico. Aparte de esto, manera esquemática, en la que la r educción del
existe también la posibilidad de que un o de los gr upo car bon ilo tien e lugar in mediatamen te
oxígen os actúe como n ucleófilo con lo que, en an tes de la aldolización in tr amolecular. Sin
vez de un en lace C-C se for marí a un en lace embar go, en la gran mayoría de los casos no se
C-0. La figura 3.55 muestra algun as de las posi­ sabe aún can certeza en qué momento exacto del
bilidades que se ofrecen , todas las cuales corres­ proceso biosintético se produce dicha reducción
pon den a pr oductos r ealmente aislados de fuen ­ y no se puede descartar incluso que haya tenido
tes n atur ales. lugar antes de la terminación de la cadena police ­
Se ha resaltado en párrafos an teriores la apa­ tídica completa. Es poco fr ecuen te, sin embargo,
rición en los pr oductos fin ales de todos los oxí­ que un a vez for mado el an illo fen ólico, las fun ­
gen os que cabría esper ar de la con strucción de cion es hidroxilo sean eliminadas. De hecho, si se
la caden a policetídica. También se con ocen , sin suministr a ácido or selín ico al hon go pr oductor
embargo, bastan tes casos en los que se echa de (P patulum), éste n o es capaz de desoxigen arlo y
men os la pr esen cia de algun a o algun as de las tran sformarlo en ácido 6 -metilsalicílico.
funcion es oxigenadas, como es el caso del ya men­
cionado ácido 6-metilsalicílico (subapartado 3.4.1).
Estas situacion es son la con secuencia de la inter­
ven ción en el proceso de una subunidad con acti­
3.5.2. Policétidos aromáticos más comple¡os

vidad reductora (KR) que afecta a algun o de los Casos como el del ácido 6- metilsalicílico con sti­
gr upos car bon ilo antes del plegamien to de la tuy en situacion es muy sen cillas en las que resul­
caden a policetídica median te aldolización in tra­ ta muy simple adivin ar a simple vista la situación
molecular. Se ha aislado in cluso del hon go el de la caden a policetídica y el tran scurso de la bio­
en zima r espon sable de la biosín tesis del meta­ sín tesis, al men os en sus lín eas gen er ales. Per o
bolito y se ha comprobado que r equier e efecti- las modificacion es estructur ales que puede expe-

L
 Capítulo 3: Policétidos 1 15

1 acetato
3 malonatos

O O O O; o
aldol Claisen
S Enz � SEnz
º½O
HO
" b 0 8 8 c

deshidratación
+ enolización
enolización j
1

a 1 enol-lactonización
' � OH
HOY

COOH
' ./4
OH

Ácido orselínico
o A
o o
�nA
Lactona del ácido
tetraacético Floroacetofenona

_ _____ ____ _ _____ ____ _ ____ ____ _ _J

F IGURA 3 . 5 5 . Modos alternativos de pleg a m iento en una cadena tetracetíd ica.

aldolizac1ón
1ntramolecular
---7
1 acetato +
3 malonatos

deshidratación
y enolización COOH
6: Ácido 6-metilsalicílico
hidrólisis OH

F IGURA 3 . 5 6 . B iosíntesi s del ácido 6-meti l sa l icílico.

l 16 Química de los productos naturales

rime ntar una cade na police tídica. bie n antes de te s imple (figura 3.58). Los e xpe rime ntos de mar­
s u pleg amie nto o comple ta cons trucció n. bie n e n caje isotó pico pusie ron de manifiesto que e l me ti­
la fase de pos te ns amblaje . son a ve ces tan pro­ lo e xtra (con res pe cto al ácido orse línico) pro­
fundas que se re quie re un notable inge nio y una vie ne de la SAM (trazo g rues o e n la figura 3.58).
g ran e xpe rie ncia inves tig adora para imaginar e l Ello pe rmite des cartar la pos ibilidad alte rnativa
trans curs o de la biogénesis. Las modificaciones de que la cade na te tracetídica se cons truye ra uti­
es tructurales que más comú nme nte se obse rvan lizando una unidad de me tilmalonilcoe nzima A
e n una u otra fase son las s iguie ntes: como unidad alargadora. Ade más. e l hongo com­
ple to es incapaz de me tilar e l ácido orse línico
• Alquilaciones de carbonos nucle ofílicos para dar ácido 5-me tilorse línico. Ello indica que
con SAM. fos fatos de te rpe nilo. e tc. e l proce s o de introducció n de l me tilo por parte
• Re ducciones de grupos carbonilo. de la SAM tie ne lugar e n algú n mome nto de te r­
• Oxige naciones de e nlaces C-H. minado de l cre cimie nto de la cade na te trace tí­
• Fisiones oxidantes de e nlaces C-C, inclu­ dica, con és ta unida aú n a la s inte tas a.
s o de los anillos aromáticos . E l caso de l me tabolito fúngicofumigatina. ais ­
• Acoplamie ntos fe nó licos. lado de l hongo A . fumigatus , es algo más e labo­
• Des carboxilaciones. rado (figura 3 .59). E l ú nico grupo C-me tilo de la
es tructura s irve e n principio de pis ta ace rca de l
Aquí no se van a e xaminar cas os de mas iado punt o de inicio de la cade na police tídica. Sin
difíciles . pe ro s í algunos que por lo me nos ilus ­ e mbargo. la es tructura sólo contie ne 7 carbonos
tre n mínimame nte lo comple jas que pue de n ser ( des contando e l me toxilo. que provie ne de la
alg unas bios íntes is de policétidos. La mayoría de SAM). Este he cho s ugie re que se ha pe rdido uno
e llos s on me tabolitos proce de ntes de hongos . durante e l proce s o bioge nético. lo que s ue le
mohos o líque nes (figura 3.57 ). ocurrir e n muchos cas os por fis ió n oxidante o
El ácido 5 -metilorselín ico. ais lado de l hongo por des carboxilació n. La ú ltima es particular­
Aspergillus flaviceps. cons tituye un cas o bastan- me nte probable . dado que no se obse rva la pre -

o
X:XCOOH HO YY

HO / OH Meo Y
o
Ácido 5-metilorsel ínico Fumigatina

o
� COOH
COOH

YHOH O OH
OMe

Rheína Ácido micofenólico

F IGURA 3 . 57. Ejemplos de policétidos aromáticos.

 Capítulo 3: Policétidos 1 17

aldolización

1 acetato +
�
(�
SAM

_,,,COSEnz
_
Me u
�/ COSEnz
�
e
-<\-'
r1intramolecular

COSEnz
3 malonatos
u o o o o
º º
HO
deshidratación
Me�COSEnz y enolización Me COOH ,
_ ¡ �
)C( Acido 5-metilorselínico
hidrólisis HO ,-,:;, O H
º�º

FIGURA 3 . 5 8 . Biosíntesis del ácido 5-metilsorselínico.

�COOH descarboxilación "º0 h;dmxilacóóo

HOY.¾

HOUOH HO I ,-,:;, OH HO�OH

Ácido orselínico OH

HOY.¾ oxidación oY¾

SAM quinol - quinona

HO�OH H O�O
Fumigatina

OMe OMe

FIGURA 3 . 5 9 . Biosíntesis de la fumigatina.

s encia del grupo COOH t erminal de la cadena t ienen lugar en la fase de post ensamblaj e, no se
policet ídica. La molécula cont iene además átomos conoce aún con t oda seguridad.
d e oxígeno en más posiciones que las que cabría La rheína es el aglicón de una serie de glicó­
esperar ( por ejemplo, en posi ciones cont iguas). sidos aislados de especies de plant as del género
E llo i ndica que ha habido procesos de oxigena­ Rheum usadas en farmacología y t ambién por
ción adicional. Se sabe asimismo que el ácido orse­ sus aplicaciones culinarias ( un ejemplo, R. rha ­
línico es un precursor biosint ét ico del met abolito, ponticum, ruibarbo). Los 15 carbonos de la rheí­
dado que el hongo es capaz de convertirlo en fumi­ na hacen pensar nuevament e en la pérdida de
gat ina. Todos est os datos experiment ales han lle­ un carbono por descarboxilación ( figura 3.60).
v ado a proponer para la fumigat ina la biogénesis La part icipación de procesos de oxigenación vie­
que se represent a en la fi gura 3.59. El orden exac­ ne sugerida por el pat rón de funcionaliz ación,
to de los pasos a part ir del ácido orselínico, que pero t ambién debe haber un proceso de reducción
1 18 Químico de los productos naturales

� [O ]
HO deshidratación
aldolización enolización
1
�
S_E_n_z_ _� lc osEnz l � -
h i-
dr-
ó-
lis-
is_ ____ _
O O O descarboxilación

intermedio hipotético
o o o o oxigenación

-----
o o o
* COOH
� [O ]
---- ----
�OH [ O]

� �
OH O OH OH O OH OH
Aloe-emodina
OH O
Crisofanol Rheína

FIGURA 3 .60. Biosíntesis de la rheína .

adi ci onal a ten or de la ausencia de u na fun ción La al quilaci ó n de carb onos nucle ofíli cos n o
oxi genada que cabría espe rar ( en el anill o que s e li mita a l cas o de l a metil a ci ó n por pa rte de
n o lleva el gru po C OOH) . A di fe re n cia de la la S AM. Ot ros a ge ntes al quilantes que pa rti ci ­
fu mi gatina , a quí no h a y un metil o que se ñale pan a me nud o en la modi fi ca ción de est ru cturas
cla ra mente el comie nz o de la cade na poli cetídi­ poli cetídi cas s on l os pir ofos fa t os de ter penil o
ca. Sin e mba rgo, es pre cis o estar e n guardia (prenilación), e s pe cies i nte r medias que serán
en est os cas os puest o que un gru po met i l o estudiadas e n el ca pítul o 5 en relación con la bi o­
puede modifi ca rse por oxidación progresiva síntesis de te rpe n os. En la bi osíntesis del ácido
( CH, ---+ CH 2 OH ---+ CH O ---+ C OOH) e in clus o micofenólico , aislad o del h on go P brevicompac ­
desapa re ce r del t od o por des ca rb oxil a ció n tum , parti ci pa pre cisa mente un pr oceso de pre­
( C OOH ---+ H ) . Se piensa ent on ces que la b i o­ nila ción de este ti po. El as pe ct o cara cte rístico de
síntesis de la rheina comienza con u na cadena la cadena carb onada unida al anill o ar omático
octacetídi ca const ruida del mod o usual , que lue ­ sugiere cla ra me nte su ori gen tc rpéni co, si bien
go va e xpe ri mentand o redu cción de u n gru po tiene sól o 7 carb onos. lo que indi ca asi mis mo que
ca rbonilo ( con poste ri or deshidrata ció n). des ca r­ se han pe rdid o como míni mo t res por algún t run ­
b oxilación de la fun ció n C OOH , oxi genación de ca mi e nt o oxidante . Se ha compr obad o que e l
una posi ción ben cíli ca y oxidación final progre­ h on go es ca paz d e converti r a l ácido 5- metilor ­
siva CH, ---+ C OOH . C onviene men ci onar a quí selí ni co. pe ro n o al ácid o orselíni co. en ácid o
que la antra quin ona pre curs ora de la rheína. con mi cofe nóli co (fi gura 3.6 1 ) . Ell o indi ca que , al
el gru po metil o aún inta ct o (crisofanol), e in clu­ i gual que ocurría en A. flaviceps (figu ra 3.58). la
s o un produ ct o de oxidaci ó n pa rcial con u n metilaci ó n tiene lu ga r s obre la cadena poli cetí­
CH 2 OH en lugar del metil o (aloe-emodina) h a n di ca e n cre ci mient o. Si n e mba rgo, se ha com­
sid o en cont rados t a mbi én en la mis ma fue nte probado t a mbi én que la prenilación tiene lugar
natural y en ot ras espe cies del mis mo género, l o e n la fase de postensa mblaje. cuand o el siste ma
que presta a poy o a la hi pótesis bi osint éti ca pr o­ a romáti co est á ya formad o. P or eje mpl o. el inter­
puesta. medi o lactóni co indi cado en la figu ra es conve r-
 Cap ítulo 3: Policétidos 1 19

tido eficazmente por el hongo en ácido micofe­ ra 3.62). La participación de este tipo de procesos
nólico ( aunq ue no el éter metílico, lo q ue indica ( vé as e el capítulo 2, figur a 2.5) debe s er si empre
que la introducción de dicho metilo tiene lugar s os pechada cada vez q ue s e obs erven fr agmen­
con pos terioridad). Más adelante s e compr obó tos de tipo biarilo o éter diar ílico. L a pr opues ta
también q ue el fragmento terpénico provenía de biogenética de la figura 3.62 s e bas a en divers os
un pr ecurs or C 15 ( pirofos fato de farnesilo, FPP: hechos experimentales , entr e ellos q ue el inter­
capítulo 5 . apartado 5.4.2). pr oduciéndos e luego medio clave pr opues to, la C- metilflor oacetofe­
u na es cis ión oxidante de la cadena is opr énica nona (aunque no la propia floroacetofenona: véa­
con pér dida de 8 car bonos. Todo ello des embo­ s e la figura 3.55) , es incorporado eficazmente por
có en la pr opuesta biogenética r epr es entada en el líq uen a la es tr uctur a del metabolito final
la figur a 3.6 1 . ( enlaces nuevos r es altados).
Acoplamientos fenólicos oxidantes de tipo
intramolecular s on bas tante fr ecuentes en los
dépsidos . diés ter es o poliés ter es formados por
mutua es terificación de dos o más r es tos de áci­
3 . 5. 3 . Acoplamientos fenólicos en biosíntesis de

dos fenólicos. L os pr oductos de acoplamiento

policétidos

La bios íntes is del ácido úsnico , aislado de diver ­ oxidante en tales dépsidos s uelen r ecibir el nom­
sos líq uenes de los géner os Usnea , Cladonia y br e de depsidonas o depsonas. L a figur a 3 .63
re lacionados , intr oduce un nuevo elemento: los mues tr a tr es ejemplos de es tos tipos de com­
acoplamientos fenólicos oxidantes ( AFO , figu- puestos. El dépsido ácido lecanórico . ais lado del

P brevicompactum

,U O OH
� COOH

[ Á. micofenólico} ---- - -J<---�

P brev1compactum
( R = H)

HO OH o�
OR
Ácido 5-metilorselínico ( R = Me)

OH OH O OH OPP
�
EnzSOC EnzSO ---::, --.
»
1
-------
»
1
_.
O�
pceoila,;óo
[ ] '---A'
O HO
,,,;:, OH ,,,;:, O H OH

Ácido 5-metilorselínico

fisión oxidante
O-metilación COOH

OMe

Ácido micofenólico

FIGURA 3 . 6 1 . Biosíntesis del ácido micofenól ico.

1 20 Química de los productos naturales

SAM

1 acetato + �
1
3 malonatos _____..

C-Metilfloroacetofenona

�i�j�;ada H OH )= o o
o
intramole cular _ : _ enol1zac.
.
_ _ . _ HO�\ _ O ---- HO
/ -
el1m1nac1on
de H20 OH OH O

Ácido úsnico
OH
o o

F IGURA 3 . 6 2 . B iosíntesi s del á c i d o ú s n i c o .

l i q u e n L ecanora mpico/a . es obviamente u n

ácido olivetórico. aislado de Parme/ia o/iverorwn

dímero d e l ácido orselín ico. E l también dépsido

y de otras m uc has e species de l íq u e n e s . e s u n

é s t e r de los denominados ácidos olivetónico y

tes. Finalmente. la dip/oicina es una depsidona

Ácido lecanórico
olivetólico. aislados también de las mismas fuen­

halogenada aislada del liquen Buel/ia cancscens

( Dip/oicia canescens). Además de la intensa clo­
OH
).. ,· COOH !
OH O ,
§ ración de los anillos aromáticos. proceso catali­

HO
.�,
JlJl,º
,,I
,,�,, "'1�.) zado por u n tipo especial de e nzima oxidante

o)
J
denominada cloroperoxidasa. es evidente que se
: ·-�� ha producido u n acoplamiento fe n ó lico i n tra­
molecular en un precursor de tipo depsídico. for­

jf\.• ºt;r�
Ácido olivetórico
mándose el puente de éter diarílico.
O
CI

3.5.4. Policétidos aromáticos de biosíntesis

OMe
CI

comple¡a
·o·
HO � ·•c1
,,-e

CI

complejos de los dos metabolitos fúngicos ácido

Diploicina Quedan para un comentario final los casos más

penicílico y ácido estipiratón ico . aislados de los

hongos Penicil/ium cyc/opium y P stipirarwn . res-
FIGURA 3 . 6 3 . Ej e m plos de dépsidos
policetíd icos.
 Cap ítulo 3: Policétidos 121

pectivame nte ( figura 3.64 ) . Es fácil ver que no por una dioxigenasa que tiene lugar en la fase de
contienen en sus estructuras anillos de tipo ben­ poste nsamblaj e . El orde n de los pasos e n las
cénico. Sin embargo. se sabe que el ácido orse­ secuencias biosintéticas es conocido para el áci­
línico es precursor biogenético de ambos y. en el do penicíllico. pero no para el ácido estipitató­
caso del ácido estipitatónico. lo es también el áci­ nico. En el caso de este último se cree que el ani­
do 3-meti lorselínico y e l correspondiente al­ llo heptagonal de tropolona se crea mediante una
dehído. Por consiguiente. un paso clave de la bio­ transposición esqueletal en un intermedio oxi­
génesis debe ser la fisión oxidante de un enlace dado. pero el mecanismo propuesto es sólo ten­
C-C de un anillo aromático. proceso inducido tativo.

1: descarbox1lac1ón

º
�y
OH

é"'
oxidante,
�COOH 2 : metilac1ón (SA M I
3: oxidación qu1nol-quinona
j:(º
/'
OMe

fisión oxidante
OMe

HO-� o j /- H OOC
_/-­

Ácido orselínico
HO

OMe
reducción
� 47 Áddo peo;,m,o
desh1dratac1on HOOC
0

1
O H / [O]
OHC
ft OH ox1genac1ó n
1 acetato +
1 ".::::
1
3 malonatos HOOC /- OH ciclación
5

Ácido 3-metilorselínico

l
º º
HO
[O J

, ) OH
O
oJ /� w O O
enol 1zac1ón
O

a;Q:o
HO

O�
1 /- transpos1c1ón � ¡=
OH esqueletal >)
OH
O OH
o O
Ácido estipitatónico

FIGURA 3 . 6 4 . Biosíntes i s del ácido penicílico y del ácido esti pitató n ico.

s
()

,-
,s

.....
1 22 Química de los productos naturales

E¡ercicios

3.1. Formule hipótesis razonables para explicar. sin información adicional. las biosíntesis de los siguientes
policétidos. Se sabe además que e l ácido anacárdico es precursor biogenético del urushiol. pero la endo­
crocina no es precursora de la emodina. ¿ Cuál debe ser en cada caso la unidad i niciadora? Tenga en
cuenta además la posibilidad en algún caso de pérdida de carbonos por truncamientos oxidantes. En
caso de realizar experimentos de marcaje isotópico u t ilizando NaOOCCD 2 COONa (malonato sódico
dideuterado ). ¿qué carbonos de la estructura se esperaría que apareciesen unidos al deuterio? Si se lle­
va a cabo un experimento de biosíntesis en atmósfera de 1 80 2 • ¿ qué atomos de oxígeno aparecerán mar­
cados?

OH
HOOC
MeO
�
MeO
OH O HOU��-- HO
Monocerina Ácido olivetólico Ácido lunulárico

OH OH
COOH Urushiol
OH
Ácido anacárdico

HO � HO ffYY
o o
$
_ COOH
1 1
"'°'
OH O OH OH O OH
,
✓;

Endocrocina Emodina Zearalenona

O OH COOMe

H
/C

HO
o
OMe O OH ÓH
OH O
Eleuterinol E-Rodomicinona Piloquinona

3.2. La rubrofusarina es una naftopirona aislada del hongo Fusarium culmorum. S u biogénesis puede racio­
nalizarse de acuerdo con la hipótesis de una cadena heptacetídica. cuyo plegamiento podría a su vez ima­
ginarse de dos maneras diferentes:
 Capítulo 3: Policétidos 1 23

o MeO O
� Y'IÍY
Y

O SEnz O
� �
OH OH O
� º�
o o o
Rubrofusarina

Mediante técnicas de marcaje isotópico fue posible establecer que el modelo de plegamiento a era el
operativo en el hongo. ¿Qué experimento concreto se llevó a cabo y cómo se interpretaron sus resultados?
3.3. Los carbonos señalados (*) en la estructura de la citrinina, anfipirona aislada de Penicillium citrinum,
aparecen marcados al suministrar metionina marcada en el metilo pero no al suministrar acetato mar­
cado en el metilo. Por otra parte, si bien el metilo de la metionina no se incorpora a la estructura del
portento!, lactona bicíclica aislada del liquen Roccella portentosa, el del acetato lo hace solamente en
el metilo señalado con un ( • ). Proponga secuencias biosintéticas consistentes con estos hechos experi­
mentales.

* *
o
� Citrinina
.-OH
Portento!
HOOC�O

•
* OH

3.4. La shanorellina es un pigmento quinónico aislado del hongo Shanorella spirotricha. Al suministrar al cal­
do de cultivo acetato sódico marcado alternativamente en el carbono metílico (•) o en el carboxílico (*),
se aisló el compuesto marcado de acuerdo con la pauta indicada abajo. Los dos metilos de la estructura
no aparecían marcados al suministrar acetato sódico pero sí al suministrar formiato sódico. Proponga una
secuencia biosintética que sea coherente con estos hechos experimentales.

• *
Me-COONa

Shanorellina

3.5. Se sabe que la biosíntesis de los siguientes compuestos implica al menos un paso de tipo acoplamiento
fenólico oxidante. Proponga mecanismos razonables de biosíntesis teniendo en cuenta este dato.

o
Ácido panárico Griseofulvina Ácido picroliquénico
 1 24 Química de los productos naturales

OH o OH

,
I
��bl,1cf
HO
i
o
/
...-::::::
COOH
HO
HO

OH OH
:--_

o
Ácido fisódico Hipericina

3.6. Se ha investigado la distribución de las unidades de acetato en la cloroantraquinona abajo indicada. ais­
lada del liquen Nephrmna laevigatum . mediante experimentos de marcaje isotópico ( 1 'CH ,- 1 'COONa).
¿Cómo podría explicarse la biosíntesis de dicho compuesto?

0H O O�
Cl
$
HO
0- 1 1 ,,.,;:

OH O O�
Cl
#
HO
;:,-__ _/,'.'.
1/ 1 1

3.7. La mollisina es una naftoquinona aislada de Mollisia caesia. Los estudios biogenéticos utilizando aceta­
to sódico doblemente marcado ( ucH ,,-1,COON a ) permitieron establecer cuál era la pauta de incorpo­
ración de unidades de acetato intactas (indicada ahajo). Para explicar la biogénesis del compuesto se han
propuesto dos modelos. uno en el que participan dos unidades tetracetídicas separadas que se conectan
de modo intermolecular. y otro en el que una unidad pentace tídica se conecta con una trice tídica . En
ambas hipótesis se produce la pérdida de 2 carbonos por degradación oxidante. ¿Cuál de las dos pro­
puestas es compatible con los resultados del marcaje isotópico? ¿Podría concebirse también una secuen­
cia de hiosíntesis basada en una única cadena policetídica?

Mollisina

1
 Capítulo 3: Policétidos 1 25

3.8. E l ácido multicolósico es un metabolito aislado del hongo Penicillium multicolor, j unto con los estructu­
ralmente similares ácido multicólico y ácido multicolánico. Los estudios biogené ticos sobre estos com­
puestos se llevaron a cabo adicionando al caldo de cultivo acetato sódico doblemente marcado ( 1 3 CH,-
1 1COONa) . S e puso entonces d e manifiesto que la incorporación d e los carbonos d e este precursor tiene
l ugar del modo que indica el esquema (los e nlaces con trazo grueso indican la incorporación de una uni­
dad de acetato intacta, mientras que e l símbolo ■ indica un carbono marcado aislado ) . Además, cuando
la biosíntesis transcurre en una atmósfera de 1 8 02 , el oxígeno marcado aparece en los átomos señalados
con el asterisco ( los oxígenos del carboxilato de la parte izquierda de la estructura aparecen marcados a
la mitad de la proporción de los otros) . Proponga un modelo de biosíntesis que esté de acuerdo con todas
estas observaciones experimentales.

*
HO R

HOOC�
* o
**
R = COOH Ácido multicolósico
*
R = CH 20 H Ácido multicólico
R = Me Ácido multicolánico

3.9. La patulina es un metabolito carcinogénico producido por el hongo Penicilliwn patulum. El acetato mar­
cado en uno u otro de sus carbonos se incorpora a la estructura del compuesto del modo indicado abajo.
El m -cresol y el gentisaldehído fueron identificados en extractos del mismo hongo y se encontró que tam­
bién se incorporaban a la estructura de la patulina. Proponga un esquema de biosíntesis que sea compa­
tible con todos estos datos.

o
*.
Me-COONa � �
»
o-k•
l_,l_
O OH
Patulina

OH OH

Q �

OH
CHO

m-Cresol Gentisaldehído
1 26 Química de los productos naturales

3.10. Independientemente del orden exacto en que ocurran los pasos individuales del proceso global. ¿qué acti­
vidades catalíticas se producen en cada uno de los 12 módulos de extensión de la sintetasa responsable
de la biosíntesis de la monensina? (Consulte los acrónimos en la figura 3.6.)

3.1 l. La lactona ratjadona es un policétido segregado por una cepa de la mixobacteria Sorangiwn cellulosum.
Proponga un esquema de biosíntesis q ue sea compatible con el hecho de que no se produce incorpora­
ción de metionina marcada en el metilo. Si se hace crecer la bacteria en atmósfera de oxígeno marcado.
¿aparecerá marca en alguno de los oxígenos de la estructura? ¿En cuáles?

OH

o o
Ratjadona
 4
4.1 . Origen biosintético del ácido shikímico
4.2. Compuestos aromáticos naturales de ori­
gen no policetídico. Fenilpropanoides
4.3. Metabolitos de origen biogenético mixto

LA VÍA DEL ÁCI

., DO
SH I KIMICO
r
1 28 Química de los productos naturales

4. 1 . Origen biosintético del ácido de estu di os llevados a cab o en cu lti vos de cepas
shikímico mu tantes de E. coli. Mu ch as de los enzimas par­
ti ci pantes en el pr oceso h an si do y a ai slados y,
Como se h a comentado en el tema anteri or, las en algu nos casos, car acteriz ados por di fr acción
pau tas de bi osíntesis de ti po poli cetídi co son r es­ de r ay os X. Como se ve en la fi gur a 4. 1 , de los 7
ponsab les de la for maci ón in vivo de u n por cen­ carb onos del áci do shi k ími co, 4 pr oceden de l
taje b astante i mpor tante de compu estos ar omá­ monosacári do D- eri tr osa-4- fosfato y 3 del ácido
ti cos natur ales. Si n emb ar go, u na fr acci ón no pirú vi co ( en su for ma enóli ca fosfori lada PEP,
menos i mpor tante se bi osi ntetiz a a par tir de u n fosfoenolpiru vato, segú n la nomenclatur a usual
compu esto denomi nado ácido shikímico, qu e no en bi oqu ími ca). El pri mer paso es u na r eacci ón
es en sí mi smo u n compu esto ar omáti co. Exi ste de ti po aldóli co, qu e r equi er e pr ob ab lemente
además u na ampli a gama de pr odu ctos de ori ­ u na asistenci a nu cleofíli ca del enzima par a ayu­
gen metab óli co mixto, qu e conti enen ani llos aro­ dar a la ru ptura del enlace P- O, además de una
máti cos procedentes de u na y de otr a pau ta bi o­ catáli si s áci da par a elevar la r eacti vi dad del car­
genéti ca. Estos ú lti mos se estu di arán tambi én en b oni lo aldeh ídi co. El ataqu e a este ú lti mo ti ene
el presente capítu lo ( apar tado 4.3). lu gar además de maner a completamente este­
r eoselecti va por la car a Re. El pri mer i nterme­
4. 1 . 1 . Antecedentes h istóricos di o formado recib e el nombre de áci do 3- desoxi­
El áci do shik ími co es un pr odu cto natural ai sla­ D-arabino he ptulosónic o-7- fosfato ( D AHP). E l
do en 1885 de la especi e vegetal Illicium anisatum pr oceso es cataliz ado por u n enzi ma denomi na­
( llamada shikimi-no-ki en japonés). Su i mpor ­ do DAHP si ntetasa (DAHPS) .
tanci a metab óli ca y su papel clave en la biogéne­ El DAHP se convi er te lu ego en el si gui ente
si s de produ ctos natur ales se estab leci ó b astantes i nter medi o de exi stenci a demostr ada, el ácido
décadas más tar de, cu ando se compr obó que ci er­ 3-deshidroquínico, a tr avés de u na secu enci a ela-
tas cepas mu tantes de E. coli i ncapaces de bio­ b or ada de pasos qu e ti enen lu gar de manera
si ntetiz ar aminoáci dos aromáti cos ( Ph e, Tyr, Trp) secu enci al sobre el mi smo enzi ma. Este ú lti mo,
er an capaces de sobrevi vir en el medi o de culti vo denominado 3- deshi droqui nato sin tetasa (3- DQS),
si se les sumi ni str ab a áci do shikími co. Esto i ndi ­ es u n metaloenzi ma dependi ente del cofactor
cab a clar amente qu e este compu esto ser vía de NA D+ qu e conti ene u n cati ón zi nc di valente
pr ecursor bi ogenéti co de tales ami noáci dos. En ( Zn2+ ) en el centr o acti vo. Segú n par ece, algu­
r eali dad, el áci do shik ími co está di fu ndi do de nos de los pasos de la secu enci a tr anscurren de
modo gener al en todas las especi es vegetales, modo espontáneo si n i nter venci ón dir ecta del
su peri or es e i nferi or es, así como en mi cr oor ga­ enzi ma: pri mer o se oxi da el hi dr oxi lo en C-4 a
ni smos, qu e lo u ti liz an, entr e otr os fi nes, para la cetona, lo cu al faci li ta la eli mi naci ón del ani ón
b iosíntesi s de los mencionados ami noáci dos. Si n fosfato b ajo condi ci ones de catáli sis b ási ca ( meca­
emb ar go, la pau ta bi ogenéti ca qu e ori gi na di ch o ni smo El cB); el gru po carb oni lo for mado antes
compu esto está completamente au sente en or ga­ por oxi daci ón se r edu ce nu evamente a alcoh ol,
ni smos ani males. lo que causa que la presenci a de i nmedi atamente antes de pr odu cir se la aldoliz a-
los tres aminoáci dos arrib a menci onados sea esen­ ci ón i ntr amolecu lar, qu e tambi én es comple-
ci al en la die ta humana. tamente ester eoselecti va ( el áci do 3- deshi dro­
qu íni co es el pr ecur sor del ácido quínico, otro
i mpor tante produ cto natural). Fi nalmente, la eli ­
minación del hi droxilo terci ario en forma de agu a
4. 1 . 2. Pauta biosintética del ácido shikímico y
da lu gar al áci do 3- deshi dr oshik ími co, precursor
de compuestos aromáticos simples

L a secu enci a bi osi ntéti ca qu e condu ce al com­ dir ecto del áci do shik ími co. Es i nter esante men­
pu esto se estab leci ó en gr an medi da con ayu da ci onar aqu í qu e el pr opi o áci do 3- deshi dr oshikí-
 Capítulo 4: La vía del ácido shikímico 1 29

COO H
PO�
H O,, COOH
Fosfoenolpiruvato

:N � PO
H O'' Y
HO H O''U
· : O D-eritrosa-4-fosfato

Ácido shikímico ÓH

OO H HO, COO H
PO
,.
u
� ==<
✓
n uevo
enla ce =
PO
NA□ +

HO' _ OH OH

ÓH DAHP ÓH �
3-DQS

HO C OO H
;�
OOH i: HO COOH

ÓH
ji �:
ÓH
OH �O H
o
PQ
J)

o
OH

aldolización
l intramolecular

n
nuevo enlace
CO C OO H C OOH COOH
�
-H,O A NADH

O
ÓH
OH O�OH _
ÓH
__
_ HO''
_
Q
:
ÓH
OH
Acido shikímico

Ác. 3-deshidroquínico Ác. 3-deshidroshikímico

i NADH

HO COOH COO H C OOH

ÓH OH OH
H0', 60H HO OJ �OH

Ácido quínico Ácido gálico Ácido protocatéquico

FIGURA 4. 1 . Formación biosi ntética del ácido s h i kímico y algunos ácidos aromáticos
si mples.
1 30 Química de los productos naturales

m ico es tam bién precursor de algunos ácidos aro­ de un m ecanism o de adición- elim inación). El
m áticos naturales sencillos, tales com o el ácido producto que se form a, denom inado EPSP ( áci­
protocatéquico (3,4- dihidrox ibenz oico) y el áci ­ do 5- enolpiruvilshik ímico-3- fo sfato), ex perim en­
do gálico (3,4,5- trihidrox ibenz oico), form ados a ta a continuación una elim inación form al 1,4 de
partir de aquél por deshidratación y oxidación, res­ ácido fosfórico para dar lugar a un compuesto lla­
pectivam ente, seguidas de enoliz ación. Curiosa­ m ado ácido corísmico. Este proceso de elim ina­
m ente, el ácido 4-hidrox ibenz oico, que podría;ur­ ción 1,4 es un proceso m ecanísticam ente com plejo
gir teóricam ente por doble deshidratación del y ex iste cierta evidencia reciente de que puede
ácido shik ímico, no se forma de esta m anera, sino tener lugar a travé s de interm edios radicalarios,
a partir de un interm edio m ás avanzado, como se con intervención catalítica del cofactor FMN.
verá m ás adelante. El ácido gálico es un com po­ A continuación se produce uno de los aú n
nente m uy común de los taninos, responsables del raros ejem plos docum entados de reacción pericí­
sabor astringente de m uchas bebidas ( vino, café, clica biosinté tica, en este caso una transposición
té, etc.) y m uy utilizados desde antiguo para el cur­ sigm atrópica [3,3] catalizada por un enz im a deno­
tido de pieles animales ( vé ase el subapartado 4.2.5). m inado corismato mutasa (CM). Se trata de una
Una vez form ado el ácido shikímico del m odo transposición de Claisen en el sistema de alil vini­
ex puesto en la figura 4.1, pasa a convertirse en lé ter del ácido corísm ico (fi gura 4.3), que da l ugar
otros com puestos arom áticos com o se indica a la ruptura del enlace C- O y a la form ación
en la fi gura 4.2. El prim er paso es una fosforil ación sim ultánea y estereoespecífica de un enlace C-C.
del hidrox ilo en C-3, seguida de una transesteri­ Cálculos m ecanocuánticos han obtenido para el
ficación del hidrox ilo en C-5 con el PEP, lo que proceso cataliz ado una barrera de activación de
da lugar nuevam ente a la incorporación de un 1 ,4 k cal/m ol, valor a com parar con las 29 k cal
fragm ento tricarbonado ( la transesterificación, que se estim an para el proceso no catalizado en
form almente una sustitución, transcurre a travé s fase gaseosa. Ello da una idea del enorm e efec-

PEP
C OOH C OOH
A ATP

HO'' UOH ------­ PO'' 6-0H -----"'-

ÓH ÓH
� -----j

-
Ácido shikímico Ácido shikímico-
3-fosfato

COOH C OO H
- POH - PO H
PO' ' 6-0
Jl

ÓH
60 COOH Jl

ÓH
coOH

Ácido corísmico EPSP

FIGURA 4 . 2 . Conversión del ácido sh ikímico en ácido corísm ico.

 Capítulo 4: La vía del ácido shikímico l3l

H OOC

� =
�
C OOH COO H
[3,3]
Cl �
\-----
= O C OO H
�º'-# 1/
� \ CM
ÓH
. O COO H
HO r
C OO H OH

Ácido corísmico

º COOH

_,COOH
H OOC

_
�,COOH
-
-
E
- 1 1

HO Ácido prefénico
ÓH

/coo H

y ��
OH
oc

- H:: '(J\--
� NA□
• i�O
COO H

( OH
o
o
fcooH

( ºw
Ácido fenilpirúvico
Ácido p-hidroxi-
Ácido prefénico
H+
fenilpirúvico

PLP
COO H �LP
PLP
800H
H2N , ,

ÓH
/ , .
A,c1"do L-arogemco

COOH �COOH
Á

y
oxigenación enzimática

OH
Tyr ü Phe

FIGURA 4 . 3 . Conversión del ácido corísmico en a m i noácidos aromáticos.

 1 32 Química de los productos naturales

to acti vador del enzima en cuesti ón. El producto tanto, i ncapaces de bi osi ntetiz ar estos dos ami­
formado en esta reacci ón se llama ácido preféni­ noáci dos, sí son capaces de hi droxi lar la posi ción
co y es el precursor di recto de los aminoáci dos para del anillo bencéni co de la fenilalanina y con­
aromáti cos feni lalani na ( Phe) y ti rosi na ( Ty r), verti rla así en ti rosi na. Por di cho moti vo, es la
bien a través de un proceso de deshidratación/des­ feni lalani na la que realmente posee la caracte­
carboxi laci ón en el pri mero de ellos o bi en por rísti ca de aminoáci do esenci al.
una descarboxilaci ón oxi dante en el segundo. Una El áci do corísmi co y un i sómero suy o, el áci­
vía alternati va i mpli ca la aminaci ón reductora del do i socorísmi co, si rven de precursores bi ogené­
áci do preféni co para dar ácido L-arogénico, que ti cos para una gama de áci dos aromáti cos senci­
luego se convi erte en L- ti rosi na. llos, con grupos hi droxi lo o ami no en el ani llo
Aunque los organi smos animales carecen de bencéni co. La fi gura 4.4 muestra algunos ejem­
la vía bi ogenéti ca del áci do shikími co y son, por plos. El ácido antranílico ( o- ami nobenz oi co) es

׼"
COOH

u
�OH

Ác. o-hidroxibenzoico
OH
Ác. p-hidroxibenzoico (ác. salicílico)

eliminación de ácido pirúvico /

Cl Jl ;,omeri, ,,
uº)
COOH 1 : hidrólisis

A
COOH
del enoléter
2: oxidación

_ O COOH O COOH
ÓH
Ácido corísmico Ácido isocorísmico Ác. 2,3-dihidroxi­
benzoico
(procedente
NH 3 !
de Glu)

D-ribosa
eliminación
de ác. pirúvico
(' L-serina
COOH (X\ r=

u
\ COOH

◊"
�NH2 �

N '- \ NH2
]'

Trp
H \
Ác. antranílico

NH2
Ác. p-aminobenzoico

L
FIGURA 4.4. Conversión del ácido corísmico en otros compuestos a romáticos.
 Capítulo 4: La vía del ácido shikímico 1 33

el pr ecursor bi ogenéti co del ami noáci do esen­ dos carbonos de la cadena, por lo que se exami­
ci al tri ptófano (Tr p), del que proporciona el ani­ nar á en pri mer lugar la bi ogénesi s de estos últi­
llo bencéni co y el ni trógeno del si stema de i ndol mos. Debido a la presenci a de una cadena de tres
( el azúcar D-ri bosa y el aminoáci do L- serina pro­ carbonos uni da al anillo bencéni co, suele deno­
por ci onan el r esto de los átomos de la estructu­ minar se colecti vamente a estos compuestosfenil­
ra, aunque no se exami narán aquí los pasos fi na­ propanoides.
les de di cha bi osíntesi s).

4.2. 1 . Fenilpropanoides simples

4.2. Compuestos aromáticos naturales
de origen no policetídico. El ori gen de los compuestos feni lpropanoi des se
Fenilpropanoides encuentr a en los aminoáci dos fenilalani na y tir o­
sina. Bajo la i nfluenci a de un enzi ma, que par a
Se ha vi sto en el apartado anteri or que el áci do el pri mer o de ellos se llama fenilalanina amo ­
shik ími co, el áci do corísmi co y compuestos r ela­ níaco liasa (PAL, por las si glas en inglés, pheny­
ci onados ser vían de pr ecur sores de una seri e de lalanine ammonia lyase), di cho aminoáci do expe­
ácidos benz oi cos hidroxilados y ami nados. En la rimenta una transformaci ón funci onal muy poco
may or par te de los casos, los compuestos ar o­ frecuente que no ti ene equi valente en procesos
máti cos pr ocedentes del áci do shik ími co suelen in vitro: la elimi naci ón de amoníaco con forma­
ser deri vados bencéni cos con una cadena car bo­ ción de un doble enlace C=C, dando lugar al áci­
nada de 1 , 2 o 3 átomos de car bono, apar te de do cinámico.
otr os susti tuy entes funci onales. Ello se expresa Curi osamente, la may or ía de las plantas no
de maner a abr evi ada di ci endo que se tr ata, r es­ es capaz de llevar a cabo una tr ansfor maci ón
pecti vamente, de compuestos C6C1 , C6 Ci o C6C3 . semejante en el ami noáci do tir osi na par a dar el
Los compuestos de ti po C6 C1 y C6 C2 pr ovi enen ácido p-cumárico (p- hi droxi cinárni co). Una nota­
de los compuestos de ti po C6 C3 por esci si ón oxi­ ble excepci ón son las gr amíneas, que pueden
dante de un enlace C-C, con pér di da de uno o hacer lo gr aci as a di sponer de un enzi ma deno-

COOH
�
HO)-0 Ñ H2
Phe Tyr

PAL l - NH3 TAL

(Gramíneas)
l - N H3

v hidroxilación
- COOH COOH
� �
(plantas en HO�
general)
Ácido cinámico Ácido p-cumárico

FIGURA 4 . 5 . Formación biosintética de los ácidos ci ná mico

y p-cumárico.
1 34 Química de los productos naturales

minad o TAL ( tirosina amoníaco liasa), equiva­ tales. Tamb ién se conocen fenilpropanoid es
lente en su efecto al enz ima PAL antes mencio­ menos funcionaliz ad os procedentes d e los ante­
nado. No ob stante, tod as las plantas son capaces riores med iante procesos d e red ucción. Por su
d e b iosintetiz ar ácid o p- cumárico por hid roxila­ menor grad o d e funcionaliz ación, estos últimos
ción d el ácid o cinámico. son b astante volátiles y suelen formar parte d e
Los ácid os cinámico y p- cumárico son ejem­ d iversas esencias vegetales. Sirven asimismo
plos arquetípicos d e compuestos fenilpropanoi­ d e unid ad es monoméricas para la b iosíntesis d e
des, es d ecir, d el tipo estructural C6C3 . Sirven asi­ lignanos. La fi gura 4.7 muestra d iversos ejemplos
mismo d e precursores b iosintéticos d e otros d e estos tipos d e compuestos. Al gunos d e ellos,
muchos compuestos C6 C3 med iante reacciones tales como el safrol han mostrad o ser d añi nos
d e oxid ación, reducción, alquilación, etc. La figu­ para el hígad o además d e potencialmente cance­
ra 4.6 muestra varios ejemplos d e este tipo d e rígenos, por lo que se ha prohibido su presencia
metab olitos. De particular interés son los al­ en prod uctos d estinad os al consumo humano.
coholes cinamílicos sustituidos, precursores mono­
méricos que usan las plantas para la b iosíntesis d e
los lignanos, así como tamb ién d el importante polí­ 4 . 2.2. Cumarinas
mero estructural lignina ( sub apartado 4.2.3).
Estos ácid os no aparecen en la Naturalez a Prob ab lemente, los metab olitos C6C3 más carac­
únicamente en forma l ib re, sino tamb ién esteri­ terísticos sean las cumarinas. La cab ez a d e serie
ficand o grupos hid roxil os d e otras estructuras, d e tod a esta amplia clase d e compuestos natura­
muy a menud o d e tipo carb ohid rato. Ejemplos les es la cumarina propiamente d icha ( figura 4.8),
son el ácido clorogénico y el cinamoil-/3-D-glu­ presente en muchas especies vegetales y res­
copiranósido, aislad os d e muchas fuentes vege- ponsab le, por ejemplo, d el típico olor d el heno

� COOH MeO COOH

v [H]
�
OH

Alcohol cinamílico O
HO�
OMe
�

[ l/
Ácido cinámico
¡ [O] /SAM Ácido sinápico
� COOH [ O] HO COOH [ H] !
�
MeO
HOA_} HOA_} �OH
Ácido cafeico HO�
OMe
Ácido p-cumárico

i SAM Alcohol sinapílico

�OH MeO COOH [ H ] Meo

� ¡ "" OH
� �
HOA_} HO�
� HO �
Alcohol p-cumarílico Ácido ferúlico Alcohol coniferílico

FIGURA 4 . 6 . Formación biosi ntética de compuestos C 6C 3 variados med ia nte reacciones de

modificación funcional en los ácidos ci nám ico y p-cumárico.
 Capítulo 4: La vía del ácido shikímico 1 35

"X ºº "
º
OH
HO'- �O� �
ÓH ✓,;:
i OH

Ácido clorogénico (5-cafeilquínico) Cinamoil-�-D-glucopiranósido

0- 1
Meo Meo
� �
MeO �
0-.
HO o

Eugenol Miristicina Anetol

Lo

(esencia de clavo, (esencia de nuez moscada, (esencia de anís,

Eugenia caryophyllus) Myristica fragrans) Anethum graveolens)

Meo
1 �
o
< � �
o 0-. ·-----. \1 MeO� MeO 0-.
__)

Safrol Estragal Elemicina

OMe

(esencia de sasafras, (esencia de estragón, (esencia de nuez moscada,

Sassafras spp.) Artemisia dracuncu/us) Myristica fragrans)

FIGURA 4 . 7. Ejemplos de compuestos c6c 3 variados.

r ec ién c or tado. Qu ímic amente, es un c ompu es­ qu e fu e aislada por primera vez. El daurósido D
to heter ocíclico cuyo nombr e sistemático es ben­ es u no de los pocos ejemplos de la por ahora rar a
zo[ e] pir an-2- ona o también 5,6- benz o-a- pirona c lase de C- glicosilcumar inas.
( se indic a en la figur a la nu mer ac ión del esqu e­ Existe cierta evidencia de que la propia cuma­
leto). Al igu al qu e ocurr e c on los flavonoides r ina no está r ealmente pr esente en las plantas
( su bapar tado 4.3.1), la periferi a del sistema hete­ c omo tal, sino c omo el gluc ósido de la for ma
r oc íc lic o su ele estar dec or ada c on r estos hidr o­ abier ta del anillo lactónic o ( gluc ósido del ác ido
xilo, algu nos de los cu ales pu eden estar metila­ Z- o E-o-cumárico). La lesión que su fre la plan­
dos o glicosilados (� Glcp = �-D- glucopiranosilo). ta al ser c or tada produc e u na hidr ólisis enz imá­
No es tampoc o infr ecu ente la pr esenc ia de r es­ tica del r esto de azúcar, segu ida de lactoniz ación
tos C- prenilo, que a veces al qu ilan incluso simu l­ espontánea in situ ( figur a 4.9).
táneamente a átomos de c ar bono y de oxígeno, En las demás cumarinas ( figura 4.10) la pau ta
c omo ocurr e en la marmesina. Par a cu mar i­ bios intétic a general se inic ia c on u na hidr oxila­
nas como la umbeliferona o la esculetina, que han c ión enz imátic a del ác ido trans-p- cumárico ( en
sido aisladas de u n gr an nú mer o de espec ies meta a u n hidr oxilo, algo poco frecu ente), isome­
vegetales, no se indic a origen espec ífico; par a las rización trans-cis y lactoniz ac ión para dar u mbe­
de difusión r estringida, se indic a la espec ie de la lifer ona. Las cumarinas con hidroxilos libr es o con
1 36 Química de los productos naturales

Cu marinas
5 4
HO
� �
5 �3
7 �0 A HO�O O HO�O O
A A
0
8 2
Cumarina Umbeliferona Esculetina
OMe OH
MeO "º �Glcp �
m
I
HO ::::.... O O MeO fu
::::.... O O HO�O�O

Fraxinol Daurósido D
(Haplophyllum daurícum)
Escopoletina
(Fraxinus spp.)

MeO
m HQi, . . �
I Meo ::::.... I o o 7 b�oAo
�GlcpO :::,.... O O �
Suberosina Marmesina
(Zanthoxylum suberosum)
Escopolina
(Aegle marmelos)

FIGURA 4 . 8 . Ejem plos de cumarinas.

COOH h COOH glicosilación

idroxilación �
U isomerización ffiooH
�OH OGlc
Ácido cinámico Ácido E-o-cumárico Ácido Z-o-cumárico
�- glucósido

� r
�_ ÓOOH �
hidrólisis
enzimática
OH �o Ao
Ácido cís-o-cumárico Cumarina

FIGURA 4 . 9 . Generación de la cumari na.

ot ros sust it uy ent es adicionales, p or ejemplo res­ anill o fenólico usando un fosfat o de t erp enilo
t os de glicosilo, surgen p or p rocesos p ost eriores ap rop iado ( véase el cap ítulo 2, ap art ado 2.3.1).
de modificación funcional en la umbeliferona. En el caso de l a suberosina, este ú ltim o es el p iro­
Ya se han vist o ant es un p ar de ejemp los fosfat o de 3,3- dimet il alilo ( DMAPP), un int er­
( fi gura 4.8) en l os que había una cadena de t ip o medio react ivo que, como se verá en el capítulo
isop rénico unida al sist ema de la cumarina. 5, desemp eñ a un p ap el clave en la biogénesis de
Dichos comp uest os surgen p or alquilación del t erp enos. El DMAPP p roduce una alquilación
 Capítulo 4: La vía del ácido shikímico 1 37

glicosilación
isomerización �
lactonización GlcO :::,___ O O

Ácido trans-p-cumárico Ácido trans-2,4- Skimmina

dihidroxicinámico (Skimmia japonica)

isomerización
lactonización l

[O]
HO� HOm
�
Ho�oAo Ho�oAo �GlcpO :::,___ J
O O

Esculetina Umbeliferona Cichoriina

(Cichorium intybus)
l SAM

MeO glicosilación MeO

� m
Ho�oAo �GlcpO :::,___ I O O
Escopoletina Escopolina

FIGURA 4 . 1 O. Formación biosintética de d iversas cu marinas.

electrofílica del carbon o n ucl eofílico C-6 de la

umbeliferon a (orto al hidroxilo fen ólico), dan do
un producto llamado desmetil suberosin a, que se
con vierte luego en suberosin a por metilación
in ducida por la SAM ( figura 4.11).
La marmesina ( figura 4.8) con tien e un frag­
m en to de tipo isoprén ico un ido al carbon o C-6 Umbeliferona
y al oxígen o en C-7. s- e sabe que la marmesin a
p rocede biogen éticamen te de la des metilsube­
rosin a a través de un proceso de ciclación oxi­
d an te en el que está implicado un enz ima ( mo­ �
n ooxigen asa) depen dien te del citocromo P450
(capítulo 2, figura 2.8). Un proceso mecanística­
-HOUO�O

m en te similar, aun que con un a regioselectividad Desmetilsuberosina

di feren te en el cierre del an illo, es respon sable

de la formación de piran ocumarin as ( cumarin as
j SAM

conden sadas con un an illo de piran o) del tipo de

laxanthyletina. En la figura 4.12 se ha resaltado �
el átomo de oxígen o in troducido median te la
m on ooxigen asa, átomo que luego se pierde en
MeOUO�O

el caso de la xan thy letin a.

Suberosina

Las modificacion es oxidan tes en isopren il­

d erivados cumarín icos pueden llegar aún más F IGURA 4. 1 1 . I n troducción de restos de isopre n i lo
lejos. Por ejemplo, la caden a tricarbon ada iso- en cumari nas .
 1 38 Química de los productos naturales

� monooxigenasa
Hoi , .. �
H O�O,lO 02, NADPH 7 b�oAo
Desmetilsuberosina (+)-Marmesina

monooxigenasa l 02, NADPH

Hº
I YYn �
l -f'o�o A
o j o
Xanthyletina

FIGURA 4 . 1 2 . Procesos de ciclación oxidante en cumarinas.

propílica de compues tos tales como la ma rmesi­ lad o con la flecha), ra ro en cuma rinas vegeta les,
na pued e experimenta r un trunca miento oxi­ s irve d e s eña l d e a lerta al res pecto.
da nte completo por pa rte d e otra monooxige­
nasa d epend iente ta mbién d el citocromo P450
( fi gura 4.13). El res ultado es unafurocumarina 4.2.3. Lignanos. Estructura de la lignina
( cuma rina cond ensada con un a nillo d e fura no).
És tas cons tituy en una a mplia clas e d e com­ Según se ha d icho a nteriormente, los a lcoholes
pues tos d ifund id os en va rias fa milias vegeta les, d el tipo d e los representad os en la fi gura 4.6 ( fun­
muy pa rticula rmente umbelíferas y rutáceas, y da menta lmente los a lcoholes cuma rílico, coni­
ejercen una fuerte a cción fotos ens ibilizante s obre feríl ico y s ina pílico), as í como a lgunos fenilpro­
la piel. Exhiben ad emás propiedad es muta géni­ pa noid es más red ucid os, ta les como los d e la
cas, d ebid o a s u tendencia a interca la rs e en los pa rte inferior d e la figura 4.7, s on los elementos
s urcos d el ADN y dar l uga r a rea cciones d e ciclo­ monoméricos que usa n las pla ntas pa ra la for­
ad ición fotoquímica con las bas es heterocíclicas ma ción d e la lignina, el ma terial polimérico rígi­
d e a quél, causand o con ello la inhibición d el pro­ d o que, junto con la celulosa, cons tituy e las
ces o d e d ivis ión celular. Ello hace que s ea conve­ es tructuras d e s os tén ( pa rtes leñosas) en el Rei­
niente tomar precauciones al manejar es tos com­ no vegetal. A diferencia de a quélla y d e los otros
puestos y evitar s u contacto con la piel, i ncluyendo biopolímeros ( polisa cárid os, proteínas, ácid os
también tocar los vegetales que los producen, pues nucl eicos), la lignina no es tá cons tituida por
pueden prod ucirs e fuertes d erma titis. cad enas repetitivas regulares, sin o que es un polí­
La cuma rina mos trada en la figura 4. 14 d e­ mero irregula r en el que s e encad enan d e mane­
mues tra una vez más que s iempre hay que s er ra a lea toria fra gmen tos a romáti cos C6 C3 del tipo
preca vid o a la hora d e as igna r orígenes bios in­ d e los a nteriormente mencionad os. Las rea ccio­
téticos a los prod uctos na turales. A pesar d e s u nes que los conecta n s on general mente a copla­
na tura leza cuma rínica, el compues to ind icad o, mientos fenólicos oxida ntes ind ucid os por pe­
prod ucid o por el hongo Aspergillus variecolor, roxidasas. Es interesa nte el hecho d e que los
es d e ori gen exclusivamente policetíd ico. La pre­ primeros intermed ios diméricos que s e forma n
s encia d e un grupo C- metilo en el a nillo (s eña- en el proces o d e polimeriza ción ha n s id o a is la-
 Capítulo 4: La vía del ácido shikímico 1 39

Furocumarinas

monooxigenasa monooxigenasa
HO \ J �
02, NADPH
7� b�oAo 02 , NADPH CCClº l
Marmesina Psoraleno

monooxigenasa l 02 , NADPH
�
OH

SAM \�oAo
Bergaptol
� �
'o�oAo 'o�oAo
OMe
Xantotoxina
OH
Xantotoxol
SAM l
OMe

OCCLº
Bergapteno

Mecanismo de mutagénesis de las furocumarinas

o o

ol� {JC(\
hv

,;:21

Psoraleno
0

Ti mina Aducto DNA-psoraleno

(DNA)

Bis-aducto DNA-psoraleno

FIGURA 4 . 1 3 . Formación biosi ntética de furocumarinas.

dos c omo produc tos naturales propi os, h abi én­ estereosel ec ti vi dad, pues l os li gnanos se aísl an
dosel es dado por dich a raz ón el nombre c ol ecti­ en forma óptic amente ac tiva. L a figura 4. 15
vo de lignanos. L os acopl amientos fenólicos oxi­ muestra l as estruc turas de varios de estos l igna­
dantes transc urren al parec er c on c ompl eta nos, c on indic ación del organismo de origen, así
1 40 Química de los productos naturales

no ce ntral W ) de la cade na late ral tricarbonada.

p or lo q ue los díme ros ge ne rados formalme nte
de sde dicha e structura te ndrán l os carbonos
"'-

ÁÁ corre sp ondie nte s cov ale nte me nte e nlazados

(unión �-� 1 ) . indepe ndie nte me nte de q ue . con
p oste rioridad. otros átomos se unan asimismo
de forma cov ale nte. Tal e s e l caso de los lig na­

n
MeOUO�O

nos q ue se mue stran e n las fig uras 4.15 y 4.16.

Sin e mbargo. la unión formal de las otras e struc­
turas me soméricas p ue de dar lug ar también a

J - r' -L º
otras e structuras diméricas de tip o i ig nano. como
así e s e l caso. L a figura 4.17 mue stra v arios e je m­
1 p los de e ste tip o de e structuras con unión no-�.�
o -./ �o al q ue algunos autore s p refie re n de sig nar cole c­
1
•

tivamente como neolignanos. re se rvando e l nom­

, � COSEnz

U 1: 1 acetato bre de lig nanos e n se ntido e stricto p ara aq ue l los

q ue e xhibe n la caracte rística e structural arriba
UA: 4 malonatos

me ncionada. e s de cir. q ue e xhiban la unión cov a­

F IGURA 4. 1 4 . Ejemplo de cu marina no procedente ie nte �-� .' Aunq ue las e structuras de muchos ne o­
del ácido shikímico. lignanos e stán bastante distorsionadas a causa
de los acopi amie ntos radicai arios, a ve ces acom­
p añados incluso de de saromatización de un ani­
llo bencénico. sigue n p udie ndo pe rcibirse sin g ran
como un me canismo p lausible de biosínte sis p ara dificultad los dos fragme ntos Cr,C:i ·
alg unos de e llos. E l p rime r p aso de acoplamie n­ L os lig nanos son. como se ha v isto. e ntidade s
to radicálico (E + EJ implica la formación de un diméricas. pe ro también se conoce n p roductos
e nlace C-C (re saltado), seguido de la formación de may or g rado de oi ig ome rización ( tríme ros.
de e nlace s C-0 me diante re accione s p olare s te tráme ros. e tc.). L os tríme ros re cibe n la de no­
(adicione s de Michae l). minación de sesquilignanos . sie ndo e l lappaol A
Unos lignanos q ue han re cibido bastante ate n­ un rep re se ntante caracte rístico de e sta ci ase de
ción farmacológica e n las ú ltimas décadas son las comp ue stos (fig ura 4.17). Por su p arte . e l hed­
1- arilte tralinas de l tip o de la podofilotoxina y yotisol A es un e je mp lo rep re se ntativ o. de la ci a­
otros comp ue stos similare s. aislados de e spe cie s se de los dilignanos ( te tráme ros). Todos e llos son
de l g éne ro Podophyllum , de la familia de las también óp ticame nte activ os y su modo de bio­
Be rbe ridáce as (figura 4.16). Su inte rés farmaco­ sínte sis de be transcurrir lógicame nte a trav és de
lógico re side e n e l he cho de que son potente s age n­ caminos me canísticos similare s a los de los lig ­
te s citotóxicos y. p or e llo. inte re sante s como nanos diméricos.
age nte s antitumorale s. Se han de sarrollado asimis­ L os p roce sos de polime rización q ue conduce n
mo v ariante s se misintéticas. tale s como e l etopósi­ a la lignina son también de l mismo tip o me canís­
do o el tenipósido. que me joran las p ropie dades far­ tico. sólo q ue repe tidos un e lev ado núme ro de
macodinámicas de los p roductos naturale s. ve ce s y, como se ha dicho ante s. de un modo no
Se ha v isto e n la fig ura 4.15 q ue la e spe cie pe riódico ni regular. sino aleatorio e irregular. Los
radical ge ne rada p or oxidación monoeie ctróni­ comp one nte s monoméricos son p re dominante ­
ca de l fe na l inicial e xhibe e n términos formale s me nte los y a me ncionados alcohole s cumarílico.
cinco e structuras me soméricas. U na de e llas. la conife rílico y sinap ílico: su p roporción mutua p ue ­
E . mue stra e l e le ctrón de sap are ado e n e l carba- de v ariar según l a familia de p lantas de q ue se tra-
 . 1

Capítulo 4: La vía del ácido shikímico 1 41

MeO�

Alcohol coniferílico
-- O� )
•J B
OH

ª
M e o -=r n eo r r:
� OH __: �OH

o� � o�
D C

8'
OH

HO doble adición O
de Michael

l rrº
OMe
º

�J \
Meo 1ntramolecular H' · ' 'H
Meo
E ____. o� (�oMe �,,· o
E +

DH HO�
doble adición de Michaey d'ción intram. de M . ,
(+)-Pinorresinol
(inter-intra) de agua gración de H y adic.
H 2O H 2O
(Pinus spp.)
/ H20
HO �oMe

MeO .J_ )
o �OH
1
HO X)
�
Neoolivilo Olivilo
(Thymus longiflorus) (Olea europea)

Otros ejemplos de lignanos

Meo OMe

M,0 -0- cró-OMe

o 1/"
{�
: :::,.._
I
'•,,
(-)-Brassilignano OH
(Flindersia brassii)
{-)-Hibalactona Attenuol
(Chamaecyparis obtusa) (Knema attenuata)

o
MeO

MeO
Carpanona Steganacina
(Cinnamomum /aura) (Steganotenia araliacea)

FIGURA 4 . 1 5 . Formación biosintética de ligna nos.

1 42 Química de los productos naturales

MeO
OH OH
. , , ,,,- OH
N ADPH HO
OMe
( + )-Pinorresinol
MeO

Secoisolaricirresinol
HO OH
OH

(º 1 (º 1
o XXX) o XXX)
MeO
o o
/ . ' '\\
HO / . '\\
º
n o�
MeO�OMe
n
MeO�OMe
OH OMe OMe
Matairresinol Desoxipodofilotoxina Podofilotoxina

OH
HO
�n¡
o
R
o -L-- ..______¡_..--. 0
ú:X)
0

o / : '•¡<
( 1 _ o Etopósido

_J[)
R = Me

º Tenipósido

n
MeO�OMe
R=
\ s
OH

FIGURA 4 . 1 6 . Lignanos naturales y sem isintéticos de i nterés fa rmacológ ico.

te, pero suelen pred ominar los fragmentos de alco­ casi siempre ópti camente acti vos, la li gni na es ópti­
hol coniferíli co. Un fragmento hi poté ti co id eali ­ camente i nacti va. No se conoce la razón d e este
zad o d e la estructura d e la li gni na pod ría ser el hecho. Obsé rvese tambié n la abund ante cantid ad
que se representa en la fi gura 4. 18, en la que se d e grupos metoxi lo que conti ene la estructura de
han mezclad o d e manera aleatori a fragmentos la li gni na. Ello expli ca por qué se forman impor­
proced entes d e los antedi chos alcoholes ( apare­ tantes cantidad es d e metanol al someter la mad e­
cen señ alad os con trazo grueso los enlaces C-C o ra a pi róli si s en vacío (la palabra metano/ si gnifi­
C-0 formad os en los acoplamientos d e ti po radi­ ca eti mológi camente " alcohol d e mad era''). Es
calari o). Curiosamente, aunque el proceso de poli­ asimismo un hecho digno d e mención que las bebi ­
meri zaci ón está medi ad o por el mi smo ti po d e d as alcohóli cas que fermentan en barri cas ( vino.
enzi mas ( peroxid asas) que los lignanos, que son coñac, w hi sky, etc.) suelen contener compuestos
 Capítulo 4: La vía del ácido shikímico 1 43

Neolignanos

Magnalol Saulangianina Ocubellenona

(Sassafras taiwanensis) (Magnolia saulangiana) (Ocotea bu/lata)

Sesquilignano Dilignano

o OMe OH

o
MeO
1
o OMe
X))j �
1 .: 1
HO h ,, '- h
OMe OH OH

OH HO HO� eO
:. 1
°"'
MeO ,,I
MeOa; O
OH OMe
OMe

Lappaol A OH Hedyotisol A
(Arctium lappa) (Hedyotis lawsoniae)

FIGURA 4 . 1 7. Estructuras de neolignanos y lignanos oligoméricos.

o
OMe

OH
OMe

MeO

FIGURA 4 . 1 8 . Frag mento h ipotético de la estructura de la lignina.

1 44 Química de los productos naturales

fenólicos que contribuyen a d arles su color y sabor bolitos C6 C2 sin nitrógeno son casi siempre d eri­
característicos. Dichos compuestos fenólicos se vad os d e la acetofenona, incluy end o entre ellos
fo rman por una lenta d espolimerización d e la lig­ la propia acetofenona, muy d ifund idas en muchas
nina d e la madera tras el prolongad o contacto d e especies vegetales. Se forman probablemente a
la misma con el etanol. partir d e ácidos cinámicos por �- oxid ación y d es­
carboxilación. También se encuentran en oca­
siones el ácid o fenilacético o d erivad os hid roxi­
lad os d el mismo esterificand o a hid roxilos d e
estructuras mayores d e otro tipo, como es el caso
Los compuestos d e tipo C6 C2 con origen en el d e la lactona sesq uiterpénica lactupicrina. Estos
ácido shikímico son comparativamente poco fre­ ácid os se forman por d escarboxilación oxid ante
cuentes si se excluy en los alcaloid es con frag­ ( mediada por enzimas d ependientes d el TPP; véa­
mentos de 2- ariletilamina, q ue se forman por d es­ se el capítul o 2, subapartado 2.3.4) d e ácidos aril­
carboxilación d e la fenilalanina o d e la tirosina pirú vicos, proced entes a su vez d el ácid o shik í­
( véase el capítulo 6). Los p ocos casos d e meta- mico vía ácid o prefénico ( figura 4.3). La figura

Compuestos C6C2 de origen shikímico

Fenetilaminas
COOH

)!�
�
Ñ H2
s

/
�coo_H___ �coo_H_ _ _ _
_
o o

s s
:/� �-oxidación �__) descarboxilación
s
Acetofenonas

R.
o

d'
o

ef
l3GICpOr

HO /2 HO /2 OMe HON

Acetofenona 4-Hidroxiacetofenona 2-0-Metilfloroacetofenona Pungenósido

m COOH d
escarb ox1. 1 ac1on
..
:�
s/ TPP )!�
�COOH
oxidante
HO
s �
Ácidos arilacéticos
OH
Ácidos arilpirúvicos o
Lactupicrina ( Lactuca spp . )

FIGURA 4 . 1 9 . Compuestos c 6c 2 procedentes del ácido shikímico.

 Capítulo 4: La vía del ácido shikímico 1 45

4.19 muestr a diversos ejemplos de estos t ipos de

pr oduct os y un modo plausible de for mación.
Compuestos C6C1 de origen shikímico
Más frecuent es q ue los compuest os C6C2 son
los compuest os C6 C1 , q ue sur gen de precursor es
de t ipo á cido ciná mico (C6 C3 ) por r upt ur a oxi­ r¡y COOH
dant e del enlace Cª-C� (�- oxidación) con pér­ )!✓
dida de dos car bonos. Se for ma de est a maner a
una amplia gama de der ivados del á cido benzoico
con sust it uy ent es var iados en el anil lo, t al como
muestran los ejemplos de la figura 4.20. H ay q ue HO COOH MeO CHO
yy
recordar t ambién aquí q ue algunos de est os á ci­
yy

dos benz oicos sencillos, como es el caso del á cido

�OH HO�
salicílico, pueden t ambién sur gir dir ect ament e Ácido gentísico Vainillina
de pr ecur sores menos avanz ados en la secuen­
cia biosint ét ica, como son los á cidos 3- deshi­ CCCOOH
droshik ímico, shik ímico o corísmico (figur as 4.1
OH
a=
y 4.4). Finalment e, por r educción de estos á cidos ,,,-::- O�Glcp
,,,-::-
OAc \
benz oicos se forman benzaldehídos y alcoholes Salicina Aspirina
bencílicos sust ituidos. Est os á cidos, aldehídos y (sintético)
alcoholes pueden est ar a su vez unidos a estruc­
tur as de otr os t ipos, por ejemplo, carbohidrat os.
P ost er ior ment e se suelen pr oducir modifica­ FIGURA 4 . 20. Compuestos cóc l procedentes del
ciones adicionales debidas a acoplamient os fenó­ ácido sh i kímico y estructura de la aspi ri na .
licos y otr os t ipos de r eacciones. De entr e los
compuest os de la figur a 4.20, merece especial la
salicina, q ue se encuentra en la cort ez a de diver­ del otr o compuest o. Por q ué la Nat ur aleza ut ili­
sas especies de sauce (Salix spp.) y q ue es r espon­ z a dos vías biogenét icas clar ament e difer ent es
sable de la acción analgésica y ant ipir ét ica de las par a pr oducir dos compuest os t an par ecidos
mi smas, hecho conocido y a desde muy ant iguo. estr uct ur alment e es algo cuy a r az ón se desco­
Sir vió asimismo de compuest o guía en la bú s­ noce. Otr a situación igualment e cur iosa se obser­
q ueda de aná logos má s efect ivos, bú squeda q ue va en la biosínt esis del á cido gá lico en el hongo
culminó en el hallaz go de la aspirina ( á cido ace­ sapr ófit o Epicoccum nigrum (Hy phomy cet es).
tilsalicílico). A pesar de q ue la prá ct ica t ot alidad de las espe­
Result a cur ioso el hecho de q ue el á cido sali­ cies veget ales bi osintet iz an dicho compuest o por
cílico se for me en la secuencia bi osint ét ica del la vía del á cido shikímico, bien a part ir del á ci­
ácido shik ími co mientr as q ue el á cido 6-met ilsa­ do 3- deshidr oshik ímico ( fi gura 4.1) o bien a par­
licílico, estruct ur alment e muy similar, se forme a t ir del á cido p- cumárico, el mencionado hongo
través de una secuencia policet ídica ( capít ulo 3). lo pr oduce por hi dr oxilación del á ci do 3,5- dihi­
E st o se ha podido demostrar de maner a llama­ dr oxibenz oico, pr ocedent e a su vez del á ci do
tiva en el caso del hongo Mycobacterium fortui­ or selínico por la vía policet ídica ( figur a 4.21 ).
tum, capaz de biosint et iz ar ambos compuest os. Mencionar emos finalment e otr a sit uación
Tr as administr ar al caldo de cult ivo [2- 1 4C] ace­ menos frecuent e pero q ue se obser va en algunos
tato, la mayor part e de la r adiactividad se encon­ casos: la degr adación oxidant e complet a y con­
tró en el á cido 6- met ilsalicílico, mientr as q ue al siguient e desapar ición de la cadena lat er al tri­
adicionar á cido [ 1 4C] shik ímico, la r adiact ividad car bonada de los compuest os fenilpr opanoides.
present e en el á cido salicílico er a may or q ue la El r esult ado final suele ser una q uinona o un
1 46 Química de los productos naturales

C( a del ácidº
COOH V íshik
ímico ol icet íd_ira
ía p_
---_____ Mycobacterium fortuitum -V___ ___
�
&
COOH

OH OH

*
Ácido salicílico Ácido 6-metilsalicílico

------ [O] COOH COOH

Á\COOH Epicoccum nigrum

descarboxilación
0 hidroxilación

HOUOH oxigenación HOJlAOH_ _ _ _ _ HO OH

OH
Ácido orselínico Orcinol Ácido gálico

FIGURA 4 . 2 1 . Formación de compuestos fenólicos a través

de vías biosi ntéticas alternativas.

fena l ( comp ues tos C6C0 , figura 4.22), como es el p olicetíd ica. Ello exp lica, p or ejemp lo, la b iogé­
cas o d el glicós id o fenó lico arbutina, ais lad o d e nes is d e comp ues tos nitrogenad os tales como
muchas esp ecies vegetales. Se h a comp rob ad o ciertos tip os d e alcaloid es quinoleínicos y qui­
exp erimentalmente que la arb utina s e forma a noló nicos s imp les, y tamb ién d e alcaloid es con
p artir d el ácid o p- cumárico, muy p rob ab lemen­ el s is tema d e furo[2,3-b] quinoleína (pseudoal­
te a través d el ácid o p- hid roxib enz oico y d e la caloides; véas e el cap ítulo 6, figura 6.4), como es
hidroquinona. el cas o d e la dictamnina ( figura 4.23).
Entre los comp ues tos C6 C1 que d erivan d el En ciertos cas os, la formació n b iogenética a
ácid o s hik ímico s e encuentra, como record are­ p artir d el ácid o antranílico no es tan evid ente
mos, el ácido antranílico ( ácid o o- aminob enzoi­ a p rimera vis ta, s iendo p recisos experimentos de
co, figura 4.4). Es te comp ues to p uede actuar tam­ marcaje isotópico p ara d emos trarlo. Tal es el caso
b ién como unid ad iniciad ora d e una cad ena d e la orellanina (fi gura 4.24), alcaloid e tó xico ais-

r
COOH
�OOH
COO H COO H
� � C
mooo::..,�,
HO HO
o�
Ácido p-cumárico Ácido p-hidroxibenzoico

OH O�Glcp
- C02 ººH r(Y
glicosilación
r(Y

C HO� HO�
� 1
HO .,/,,
Hidroquinona Arbutina

FIGURA 4 . 2 2 . Compuestos C 6C 0 procedentes del ácido shikím ico.

 Capítulo 4: La vía del ácido shikímico 1 47

o o OH
COSEnz

00
CC - - � �SEnz

º
malonato
NH2 � N H2
-
4-hidroxi 2-quinolona

1 . DMAPP l
2. SAM

�
Dictamnina
(Dictamnus spp.)

FIGURA 4.23. Biogénesis de alcaloides furoq ui noleínicos a partir del ácido a ntra nílico.

OH OH OH
('y
COOH
[O ] ('YcooH [O ]
n
COOH [O] �OH

� N H2 �� NH2 N COOH t.�

N COOH
Ác. antranílico OH

PGlcpO
�GlcpO

PGlcpO o
OH �OH
AFO cr �
� 1 tJ
0N
00
OH N
OPGlcp H
O�Glcp
Orellanina
diglucósido

FIGURA 4.24. Biogénesis del alcaloide orel lanina a partir del ácido a ntranílico.

lado del h ongo Cortinarius orellanus, en el cual se ni co segui da de reci cl ació n a anill o pi ridíni co. El
encuentra fundamental mente en forma de di-�­ úl ti mo paso es una doble N- oxi dació n.
gl ucopiranó sido (� Gl cp ). La estructura diméri ca
se forma obvi amente medi ante un acopl ami ento
fenólico oxi dante ( AFO) en una dihi droxi pi ridi ­ 4.2.5. Taninos
na gl ucosil ada, procedente a su vez del áci do
antranili co a través de una secuencia de pasos que Los tani nos son compuestos natural es exi sten­
impli can una esci sió n oxi dante del anill o bencé- tes en numerosas especi es vegetal es. Como y a

_ _,
1 48 Química de los productos naturales

se ha comentado, son las sustancias causantes del condiciones de hidrólisis y su elen consistir en
sabor astringente de mu chas bebidas y han sido compuestos monoméricos u oligoméricos de tip o
además muy u tiliz ados desde la antigü edad p or flavonoide, fu ndamentalmente flavanos ( véase
su s p rop iedades cu rtientes de p ieles animales el ap artado 4.3) , u nidos entre sí mediante aco­
bru tas, convirtiéndolas así en cu eros u tiliz ables p lamientos fenólicos oxidantes.
p ara la confección de p rendas de rop a. Dicha Del té negro, la variedad comp letamente fer­
p rop iedad la deben a la cap acidad de f ormar mentada del té (Camellia sinensis), se han aisla­
enlaces covalentes cruz ados entre las fibras del do diversos p igmentos p olifenólicos de colores
colágeno, p rincip al constituy ente p roteínico de entre rojo y p ardorrojiz o, denominados teaflavi­
la p iel. nas y tearubiginas, qu e contribuy en en medida
Segú n la esp ecie vegetal de qu e se trate, los imp ortante tanto a su color como a su sabor. Sus
taninos pu eden encontrarse en las hojas, los fru ­ estru ctu ras, qu e son oligoméricas en el caso de
tos o, en esp ecies arbóreas, también en la corte­ las p rimeras y p oliméricas en el de las segu ndas,
z a o en la médu la. Se encu entran además como contienen anillos de trapa lona. É stos derivan,
secreción defensiva en las agallas, qu e son bu l­ según se cree, de la fi sión oxidante de anillos aro­
tos o excrecencias qu e se forman en la cortez a máticos de p recu rsores de tip o catequ ina cau sa­
de mu chos árboles como respu esta al ataqu e de da p or la acción de p eroxidasas du rante el p ro­
hongos o i nsectos. Se cree qu e, muy p robable­ ceso de fermentación, pues el té verde ( variedad
mente, la misión qu e cump len los taninos en las no fermentada) no contiene este tip o de p ro­
p lantas qu e los p oseen es p rop orcionar u na du ctos. L a figu ra 4.26 mu estra la estru ctu ra de
defensa contra las agresiones de hongos e insec­ u na de estas teafl avinas, aislada del té negro.
tos ( toxicidad de los fenoles) y también contra L os taninos hidroliz ables se su elen dividir en
herbívoros ( sabor desagradable). Constituy en, galotaninos, cu ando entra en su comp osición el
p or tanto, otro tip o estru ctu ral de fitoalexinas ácido gálico, y elagitaninos, qu e contienen al áci­
( véase el cap ítu lo 3, su bap artado 3.3.1). do elágico como p arte de su estru ctu ra. Tanto
H ay en términos generales dos clases de tani­ u nos como otros se caracteriz an p or el hecho de
nos: los hidroliz ables y los no hidroliz ables. Estos qu e, al ser sometidos a hidrólisis, dan lu gar a u n
ú ltimos (figu ra 4.25) p ermanecen inalterados en azú car y u na o varias molécu las de ácido gálico

OH
�
HO
.,'�OH

OH ''OH
OH

Hº
� �
º1 .•'�o H . , '�OH
YY
� -'OH
OH
(-)-Epicatequina Trímero de
(dihidroflavanol) epicatequina

OH

FIGURA 4.25. Componentes típicos de taninos no h idrolizables.

 Capítulo 4: La vía del ácido shikímico 1 49

4.3. Metabolitos de origen biogenético

OH mixto

En la may oría de los casos de policét idos aro­

máticos que se han vist o en el capítulo 3, el ace­
t at o es la u nidad iniciadora, alarg ada lu eg o con
u n número variable de u nidades de malonat o. Sin
embarg o, y como se dijo t ambié n en el mismo
capítu lo, el número conocido de u nidades inicia­
doras es muy amplio, y é st as pu eden orig inarse
además en otras vías biogenét icas diferent es. Ello
HO

da lug ar a los denominados productos de origen

biogenético mixto. Est e apart ado va a cent rarse
en u nos t ipos concret os de met abolit os secu nda­
rios qu e ent ran dent ro de dicha cat eg oría.

Theadibenzotropolona A
(aislada del té negro) 4. 3. 1 . Flavonoides

L osflavonoides const ituyen u na clase muy abu n­

dant e de produ ct os natu rales present es en la
FIGURA 4 . 2 6 . Estructura de un ta n i no a i slado
del té neg ro.
práct ica t ot alidad de las plant as su periores, así
como t ambié n en helechos, pero no en hong os,
mohos ni bact erias. Son responsables, por ejem­
(g alot aninos) o bien de ácidos g álico y elág ico plo, de la may oría de los colores rojos, azu les y
( elag it aninos). El ácido g álico pu ede est ar a su amarillos qu e se observan en las flores. L os fla­
vez est erificando la est ru ctu ra del azúcar o bien vonoides se basan en el sist ema het erocíclico
formando dié st eres o polié st eres consig o mismo denominadoflavano (2- fenilbenz opirano o t am­
(dépsidos; vé ase el capítu lo 3, figura 3.63). El áci­ bié n 2-fenilcromano) en diferent es niveles de
do elágico, por su part e, es u n produ ct o formado oxidación, lo qu e da lug ar a u na clasificación en
p or acoplamient o fenólico oxidant e en u n díme­ t ipos estru ctu rales diversos ( figu ra 4.28).
ro del ácido gálico, seguido de lact onización. Este Est os sist emas het erocíclicos est án siempre
fenómeno de acoplamient o fenólico entre restos su stitu idos con u na cant idad variable de g ru pos
de ácido g álico qu e est erifican azúcares es muy hidroxilo, algu nos de los cu ales pu eden est ar a
corrient e en los t aninos y, de hecho, los elag it a­ su vez O- su st itu idos ( met ilados y g licosilados,
n inos se forman mediant e acoplamient os fenó­ sobre t odo, au nque t ambié n prenilados). Si bien
licos int ramoleculares en galot aninos. Así, la cori­ cu alquiera de las posiciones de los anillos pu ede
lagina, aislada de los frut os de la especie vegetal est ar oxig enada, es muy frecu ent e encont rar
Terminalia chebula, se forma probablement e por hidroxilos en las posiciones 5, 7 ( anillo A) y 4 '
acoplamient o oxidant e ent re dos rest os de ácido ( anillo B), siendo poco común su au sencia de las
gálico en u na 1,3,6-trig aloilglu copiranosa ( enlace mismas ( vé ase más adelant e). L as ant ocianidi­
nu evo resalt ado en la figura 4.27). Para qu e ello nas est án present es en las plant as en forma de
sea posible, es necesario qu e ambos rest os de glicósidos denominados antocianinas, que recuer­
galoílo estén próximos en el espacio, lo qu e a su dan a los indicadores de pH en cu ant o a qu e su
vez exige que el compu esto precu rsor adopte u na color ( reflejo del espect ro de absorción UV/visi­
conformación de bot e. ble) varía con el valor del mismo ( figu ra 4.29).
1 50 Química de los productos naturales

OH
OH

HO
OH
Ácido m-digálico Ácido elágico
(dépsido)

OGal

GalO� OGal
GalO
OGal

Pentagaloil-�-glucopiranosa
(componente de galotaninos)

HO
OH

OGal o
HO� OGal
Galo
OH

1 ,3,6-tri-O-galoil-�-D-glucopiranosa

Corilagina
(componente de elagitaninos)

F IGURA 4 . 2 7 . Componentes típicos de tan inos h idrolizables.

Es posib le que las plantas utilic en c ambi os i ntra­ 6 c arb onos del anillo B y tres del C (C-2, C-3 y
celulares de pH para modular el c olor de sus flo­ C-4) provi enen del áci do shik ímico a tr avés de l
r es, aunque tambi én par ec e que están i mplica­ áci do cinámico o hi droxideri vados del mismo. En
das i nter acci ones c on c ati ones metálic os y otr as c ambi o, los 6 carb onos del ani llo A provi enen de
especi es molec ulares di ferentes. la vía del acetato. Segú n se sab e act ualmente, la
La asi gnaci ón de los flavonoi des al grupo de constr ucción del esqueleto flavonoi de c omienza
los metab oli tos de ori gen metab ólico mix to se ha como una c adena polic etídic a en la que el ácido
demostr ado medi ante ex peri mentos de marc aje cinámic o o, más a menudo, el áci do p-c umárico
i sotópico. É stos han puesto de manifiesto que los actú an c omo la uni dad i nici ador a, que es luego
 Capítulo 4: La vía del ácido shikímico 151

1
o
e
o
3
5 4

Flavano Flavonas Flavonoles

(2-fenilbenzopirano)

o
1/' 1/'

o
Flavanonas Flavanos Antocianidinas
(sales de flavilio)

F IGURA 4 . 2 8 . Tipos básicos de compuestos flavonoides.

o
OH OH OH
OH o
o" o
0 0
HO HO
O�Glcp +W O�Glcp +W O�Glcp
:
✓,,

O�Glcp O�Glcp O�Glcp

pH < 3 (rojo) pH 7-8 (violeta) pH > 8 (azul)

Cianidina 3,5-diglucósido
(antocianina)

F IGURA 4 . 2 9 . Equil ibrios ácido-base en antocianinas.

al argada con tres fragmentos de malonato ( figu­ y a l as secuencias nucl eotídicas de l os genes que
ra 4.30). El pl egamiento mediante al dol iz ación codifican l as correspondientes CHS en var ios cen�
intr amol ecul ar ll eva a un tipo de acil tr ifenol es tenar es de especies vegetal es. También se han
denominados genéricamente chalconas, que cons­ deter minado mediante difr acción de r ay os X l as
tituy en también productos natur ales. Esta parte estr uctur as tr idimensionales de var ias de ell as.
del proceso es catal izada por un subtipo de enzi­ Poster ior mente, y fuer a y a de l a sintetasa
mas dentro de las PKS de tipo III ( capítul o 3, sub­ ( fase de postensambl aj e), l as chal conas exper i­
apartado 3.4.1), llamadas también por dicho moti­ mentan una adición de Michael intr amol ecul ar
vo chalcona-sintetasas (CH S). Se han determinado que conduce a l as flavanonas, pr oceso que es
1 52 Química de los productos naturales

o o o o
c:1/ � SEnz

R
-------
""'-
CHS
COSEnz
�
-----
111
R

c:1/
R=H Ác. cinámico R

o
R = O H Ác. cumárico
""'-

o o

R R R

o
--- ---
�
HO HO O . J�) CH/
HO OH
1
-2 H
I
""'-
1
W

OH O OH O OH O

Flavona Flavanona Chalcona

i
(dihidroflavona)

ox1genac1ón
R R R

o"
�
HO ""'- HO O
)�_,) - 2 H
HO

/,,
� ___..
1
W
""'-
OH OH
OH OH O OH O
Antocianidinas Flavanonol Flavonol
(dihidroflavonol)

Antocianinas (glicósidos)

FIGURA 4 . 3 0 . Formación biosintética de los com puestos flavonoides.

catalizado de manera estereoespecífica por u n tales como oxigenaciones. reducciones. O-alqui­

enzima denominado chalcona-isomerasa ( C H I ) . laciones. etc. D ado que e l ácido cinámico o e l p­

de oxidación o deshidrogenación aflavonas . fla ­

Éstas experimentan subsiguientemente procesos cumárico. sobre todo este último. suelen ser las

mno/es y demás clases de flavonoides. todos los

unidades iniciadoras. se explica q ue las posicio­
nes 5. 7 y 4' estén casi siempre ocupadas por res­
cuales son catalizados por e nzimas específicas. tos hidrox i l o . Nótese en los compuestos de la
Además de todos estos procesos básicos. se sue­ figura 4.30 la alternancia de los átomos de oxí­
len producir otras transformaciones adicionales geno e n e l anillo A. lo cual delata e l origen poli-
 Cap ítulo 4: La vía del ácido shikímico 1 53

cetídico de esa par te de la estructur a. Sin embar- de oxigenación a poster ior i. Como se ha dicho,
go, la existencia de procesos de oxigenación adi­ es muy comú n que alguno o algunos de los hidró­
cional hace que a menudo apar ezcan más átomos genos fenólicos estén sustituidos como r esulta­
de oxígeno de los que predice la secuencia bio­ do de pr ocesos de O- sustitución. Estos ú ltimos
sintética. Por ejemplo, no es r ar a la presencia de son gener almente metilaciones, pr enilaciones
funciones fenólicas en los carbonos 6, 8, 2 ', 3 ', 5 ' ( capítulo 5) y glicosilaciones. La figur a 4.3 1
y 6 ', y ello es siempr e el r esultado de r eacciones muestr a ejemplos de los tipos estructur ales más

HO � O� HO
ef Flavonas
OH efOMe

�GalpO :1/ O "'-- I

1 1
""
Meo
OH O OH O OH O
Crisina Hispidulina Acacetina 7-0-galactósido
(Chrysanthemum indicum)

Flavonoles
OH OH OH
:1/
MeO HO
OH
MeO o ""
1

�Glcp OH
OH O OH O OH O
Rhamnocitrina Quercetina Keyakinina
(Zelkova serrata)

Flavanonas

�
.,,V
OH

,V
�
OH
,a OH

yy yy
HO
1
O �Glcpo o HO
Y"i( yy
¡
1

OH O OH O o
Naringenina Prunina lsobavachina
(Prunus spp.) (Sophora tomentosa)

Dihidroflavonoles

(X OH (X OH OH
,,y
�
HO O MeO O ., �GlcpO o
Y¡( 'Y¡( ¡
,, OH OH
¡ W 1
�
Y'ñ"'oH OH Me�OH
OH O OH O OH O
Taxifolina Padmatina 6-C-Metilaromadendrina-
(Artemisia glutinosa) 7-0-gl ucósido
(Pinus massoniana)

FIGURA 4. 3 1 . Ejemplos de flavonoides de tipos estructura les comunes.

 1 54 Química de los productos naturales

com unes de flavonoides con indicación del orga­ postensam blaje, no es de ex trañar que se hay an
nism o productor ( salvo cuando se trata de un descrito hasta la fecha m ás de 6.000 com puestos
compuesto común a m uchas especies vegetales). flavonoides. Cada especie vegetal ex hibe un
Es interesante el hecho de que, a veces, los pro­ patró n bastante específico de com puestos de
cesos de sustitució n tienen lugar en el c arbono dicha clase estructural, que pueden incluso uti­
(C- sustitució n), adem ás del ox ígeno. La keyaki ­ liz arse com o m arcadores tax onóm icos. Adem ás,
nina, por ejemplo, es un representante de la clase los flavonoides han sido estudiado tam bién des­
relativam ente rara de los C- glicó sidos flavo­ de el punto de vista de la utilidad para la planta
noides. La figura 4.32 m uestra asim ism o ejem­ que los produce. Uno de los aspectos beneficio­
plos de otros tipos estructurales m enos corrien­ sos que ex hiben estos com puestos es su fuerte
tes; puede verse que, al igual que ocurre con los absorció n de la luz UV, con lo cual contribuy en
policétidos de tipo fenó lico, se dan también aquí a proteger a la planta de los daños que ésta pueda
acoplam ientos fenó licos interm oleculares, que producir. Esta característica contribuy e tam bién
originan flavonoides dim éricos (biflavonoides). al aspecto que ofrecen las flores bajo ilum ina­
Algunos de estos ú ltim os han atraído el interés ció n con luz UV, lo cual a su vez tiene trascen ­
de los farm acó logos por su actividad contra el dencia de cara a las interacciones de las plantas
virus del sida. con los insectos en el bioló gicamente im portan-
Dada la am plia variedad de m odificaciones te proceso de poliniz ació n entomó fila. En efec­
estructurales que pueden ocurrir en la fase de to, los insectos tienen la capacidad de percibir

Chalconas Dihidrochalcona
OH

MeO HO HO

OH O OH O OH O
Neosakuranetina Flemistrictina A Uvangolatina
(Pityrogramma calomelanos) (Flemingia stricta) (Uvaria angolensis)

Aurona Biflavonoide
OH

OH HO o
HO o OH

OH O
OH

Aureusidina 6,6"-Binaringenina
(Antirrhinum majus) (Rhus succedanea)

FIGURA 4 . 3 2 . E jemplos de flavonoides de tipos estructurales menos comu nes.

L
 Capítulo 4: La vía del ácido shikímico 1 55

con sus ojos u na par te del es pectr o de ra dia ció n capítu lo 2). Se ha compr oba do qu e la pr es encia
UV, con lo qu e los fla vonoides causa n qu e las de u n hidr oxilo libre en la pos ició n para del a ni­
flor es s ea n más fácilmente divisa das por aqu é­ llo C es r equis ito indispensa ble para qu e tenga
llos, fa cilita ndo su a pr oxima ció n. Por ú ltimo, no lu gar el pr oces o. Au nqu e el meca nis mo exa cto
debe olvidars e su pos ible pa pel como fitoalexi­ de la tra ns pos ició n no es conocido aú n con deta­
nas, pa pel muy comú n en divers os tipos de com­ lle, s e ha r epres enta do en la fi gura 4.33 u no plau­
pu es tos fenó licos (su ba parta do 4.2.5). s ible para el cas o concr eto de la tra ns for ma ció n
Como compu es tos fenó licos qu e s on, los fla­ de la fla va nona nar ingenina en la is ofla vona
vonoides, incluyendo entr e ellos a lgu nos tipos genisteína. El pr imer inter medio detecta do es
de ta ninos (su ba par ta do 4.2.5) exhiben as imis­ u na 2- hidr oxiis ofla vanona, compu es to ines ta ble
mo propieda des a ntiba cter ia nas, a ntifú ngicas e que su fr e luego des hidra ta ció n enz imática para
inclus o a ntivira les, por lo qu e per miten u na dar la is ofla vona.
mejor defensa de las pla ntas fr ente a divers os Además de las is ofla vonas, s e conocen as i­
tipos de depr eda ciones y a gr es iones bioló gicas. mis mo otras clas es de compu es tos qu e compar­
Algu nos tipos de fla vonoides fa vor ecen la s im­ ten el mis mo tipo de esqueleto car bona do y de
bios is de plantas con ba cterias fija doras de nitró ­ or igen bios intético. Las isoflavanonas, los iso­
geno del géner o Rhizobium, lo qu e contr ibuy e flavanos, los isoflav-3-enos y las 3-arilcumarinas
a pr opor cionar a las mis mas u na fu ente conve­ difier en de las is ofla vonas s implemente en el
niente de nitró geno u tiliza ble. Merece ta mbién nivel de oxida ció n y se for ma n a par tir de és tas
menció n el hecho de qu e s e han encontra do en a tra vés de pr oces os enz imáticos de r edu cció n.
tiempos r ecientes para los fla vonoides diversas Ejemplos de es tos tipos de compues tos se ven en
propieda des far ma coló gicas de u tilida d para los la figura 4.34 (s e indica el or ganis mo produ ctor,
s er es huma nos ( a ntiinfla ma tor ias, r eforza doras salvo en el cas o de la daidzeína, encontra da en
de los vas os ca pilares, etc.). bas ta ntes es pecies vegeta les). Como en el cas o
de los fla vonoides, los a nillos aromáticos pu eden
ha ber su fr ido proces os de sus titu ció n de diver­
4.3.2. lsoflavonoides y compuestos s os tipos ( metila ció n, prenila ció n, glicos ila ció n),
relacionados ta nto en el oxígeno como en el car bono (su b­
a par ta do 4.3.1).
Los isoflavonoides cons tituyen u n gru po de com­ Apar te de és tos, hay otr os compu es tos de
pues tos fenó licos emparenta dos es tru ctural mente tipos r ela ciona dos con los is ofla vonoides qu e
con los fla vonoides. A difer encia de és tos, qu e incluyen elementos es tru cturales a dicionales. Tal
s e basa n en el s is tema heter ocíclico del 2- fenil­ es el cas o de los cumestanos, los pterocarpanos,
benz opira no, los is ofla vonoides s on der iva dos los rotenoides y las cumaronocromonas, todos
sus titu idos del 3- fenilbenz opira no (3- fenilcr o­ los cua les der iva n biogenética mente de is ofla­
ma no). Se conocen a ctua lmente a lr ededor del vonas media nte cicla ciones oxida ntes qu e da n
millar de es tos compu es tos, la gra n may or ía de lu gar a la for ma ció n de u n nu evo a nillo hetera­
los cua les s e encu entra en pla ntas de la fa milia cíclico oxigena do ( figura 4.35). Los cumes ta nos
de las legu minosas. Las isoflavonas cons tituyen s on cons titu ciona lmente 3-ar ilcu mar inas en las
el tipo bás ico de compu es to is ofla vonoide, y s e qu e s e ha for ma do u n pu ente de oxígeno entr e
origina n a par tir de las fla va nonas media nte u n los átomos C-4 del s is tema de cu mar ina y C-2 '
pr oces o de tra ns pos ició n esqu eleta l oxida nte del a nillo bencénico, da ndo lu gar a l cierre de u n
ca ta liza do por u n enz ima denomina do IFS (iso ­ a nillo a diciona l de tetra hidr ofurano. Los pter o­
flavone sinthase) o ta mbién 2-HI S (2-hydroxyi­ carpanos comparten el s is tema heter ocíclico bás i­
soflavanone synthase), monooxigenasa de tipo co de los cu mes ta nos au nqu e, a difer encia de
citocromo P450 ( cofa ctor de tipo heme; véas e el és tos, es tán a u n may or nivel de r edu cció n, po-
 1 56 Químico de los productos naturales

OH
�
HO o )�,) 0 2 , NADPH

IFS (2-HIS)
I

ª
W

"� 1 1
0s OH O
o OH
Genisteína
N aringenina /1\
OH O
(isoflavona)
Fe1v

OH

Fe 1 1 1
�, OH

lA lA
1 1 1
HO O ,, HO O � HO O OH
1 � /j\
W W W
0s • ./ OH 0s ··,� � 0s ·,�

�e 1 1 1
¡

__J
Fe 1 1 1
OH O OH O OH O

2-hidroxiisoflavanona
/¡, OH OH
/ 1 \

Ciclo R 02
catalítico Fe IV
/1\

FIGURA 4 . 3 3 . Posible meca nismo de formación biosintética del esqueleto isoflavonoide.

s een estereocentros y exhiben consiguientem ente Com o puede verse. la pres encia de restos de iso­
actividad óptica. Los r otenoides s e forman por pr enilo es una car acter ística bas tante com ún.
ciclación oxidante de una 2 '-metoxiisoflavona y Los isoflavonoides exhiben tam bié n. al igual
contienen un anillo heter ocíclico adicional de q ue los flavonoides. una am plia gam a de propie­
tipo tetr ahidropir ánico. form ado a expens as del dades farmacológicas tales com o. por ejem plo.
car bono del metoxilo. Suelen contener tam bié n actividad antifúngica (fitoalexinas). En determ i­
r es tos de is oprenilo. a m enudo ciclados con un nados tipos. tales com o is of! avonas y cum es ta­
r es to hidr oxilo pr óximo. lo q ue da lugar a otr o nos . s on tam bié n dignas de des tacar unas nota­
anillo heter ocíclico adicional. El ejemplo m ás bles acciones anties tr ogé nicas. lo q ue cons tituye
caracter ís tico es la rotenona. ais lada de es pecies a menudo un pr oblem a para el ganado q ue pas ­
de los gé ner os Derris y Lonchocarp us. plantas ta en z onas donde s e encuentr an las plantas q ue
us adas por tr ibus nativas en Sudam é r ica y el los s egr egan. y a q ue la inges tión de tales pr o­
s udes te as iático com o veneno de peces. Final­ ductos influy e negativam ente en s u fer tilidad.
mente. las cum ar onocr om onas cons tituy en un U n cas o particular lo cons tituy e un peq ueño
gr upo r elativamente peq ueño de com pues tos . grupo de m etabolitos em par entados con flavo­
aislados de un núm ero reducido de especies vege­ noides e is oflavonoides, aunq ue con un esq ue­
tales. Aq uí el puente de oxígeno extr a s e es ta­ leto car bonado difer ente: los neoflavonoides.
blece entr e los car bonos C -2 ' del anillo bencé ni­ Este tér mino se aplica fundamentalm ente a com­
co y C-2 de un s is tema de is oflavona. Ejem plos pues tos con es tr uctur a de tipo 4-ar ilcum ar ina.
de todos es tos tipos de com pues tos s e dan en la com o es el caso de la melanneína. per o tam bié n
figur a 4.36. con indicación del or ganis m o pr o­ a otr os com pues tos difer entes . algunos de los
ductor. s alvo en los productos de difusión am plia. cuales apar ecen en la figur a 4.37. Todos ellos s e
 Capítulo 4: La vía del ácido shikímico 1 57

lsoflavonas

H0 0 o
1 1
%
�

O 1/' I OH O
� OH OH OH
Daidzeína El ongatma lrilona
. OMe
(Tephrosia elongata) (Iris spp.)

lsoflavanonas

HO HO o MeO o
OMe
o
Me
o
OH OH O
o_;
,,::-
OH OH
Diphysolona Onogenina Ougenina
(Diphysa robinioides) (Ononis arvensis) (Ougeinia dalbergioides)

lsoflavanos

HO O OH HO
I
�
�
1/' 1
� OMe ,,::- OMe

(-)-Vestitol (+)-Licoricidina
(Lotus corniculatus) (Glycyrrhiza spp. )

lsoflav-3-eno 3-Arilcumarina

HO O
OH OH
OMe
OMe OH
OH
Haginina C Glicicumarina
(Lespedeza cyrtobotrya) (Glycyrrhiza uralensis)

FIGURA 4 . 34. E jemplos de compuestos de tipo isoflavonoide.

1 58 Química de los productos naturales

Cumaronocromona Pterocarpano

R = H�
o
OR
1

o
lsoflavona 2'-oxigenada
(R = H o Me)

Rotenoide Cumestano

F IGURA 4 . 3 5 . Origen b iosintético de cumestanos, pterocarpanos, rote noides y

cumaronocromonas a partir de i soflavonas.

construy en bi ogenéti ca mente, al i gua l que fla­ dos ca rbonos concretos con rea cti vi da des com­
vonoi des e i sofla vonoi des, a pa rti r de unida des plementarias nucleofíli ca y electrofíli ca. Ima gíne­
de ci na ma to y malona to, con pérdi da a di ci ona l se a hora que se une de esta manera otra pa reja
de ca rbonos en a lgunos casos a tra vés de proce­ di ferente de ca rbonos de rea cti vi da d comple­
sos de fi sión oxi da nte de enla ces C-C. menta ria a propia da, electrofíli ca y nucleofíli ca,
ta l y como se i ndi ca en la fi gura 4.38. El proce­
so es ca talizado por otra PKS de ti po 111 deno­
4 . 3 . 3 . Otros compuestos aromáticos relacionados minada estilbeno-sintetasa (STS) y lleva a la for­
biogenéticamente con los flavonoides ma ci ón de un estilbeno, otra clase relevante de
productos na turales de la que el resveratrol y el
Como ya se vi o en el ca pítulo 3, la s posi bi li da ­ ácido hidrangeico son dos ej emplos representa ­
des que ofrecen los plega mientos de las cadenas ti vos. Es evi dente que en el primero de ellos se
poli cetídicas son muy a mplias. Por ej emplo, para ha produci do a demás un paso a di ci onal de des­
forma rse las cha lcona s a pa rti r del cina mi lpoli ­ ca rboxi la ci ón. El resvera trol, que se encuentra
�- cetoáci do a propia do, ta l y como se i ndi ca en en a precia ble proporci ón en la s uvas y el vi no,
la fi gura 4.30, es preci so un plega miento con una ha a lca nza do ci erta notori eda d en ti empos
geometría muy determi na da en la que se unen reci entes por ha bérsele encontrado propi eda des
 Capítulo 4: La vía del ácido shikímico 1 59

Cumestanos

HO MeO

OH OH
Cumestrol Glicirol
(Glycyrrhiza uralensis)

Pterocarpanos
HO HO

✓:,
,
º>o º>
o
(-)-Edunol (-)-Maackiaína
(Brongniartia podalyrioides)

Rotenoides

OMe OMe
OMe
Rotenona OMe Tefrosina
( Derris spp.) (Tephrosia spp.)

Cumaronocromonas

HO GlcO

OH OH
OMe
Lupinalbina A Desmoxiphyllina 7-0-glucósido
(Lupinus a/bus) (Desmodium oxyphyllum)

FIGURA 4 . 3 6 . E jemplos de compuestos relacionados con los isoflavonoides.

1 60 Química de los productos naturales

Neoflavonoides

o o
OMe
MeO MeO OH

o
MeO
� 1 11
o
,,'
HO

:1
HO
�

OH
OMe
Melanneina Cearoina (R}-3,4-metoxidalbergiona
(Oa!bergia spp.) (Da!bergia spp.) (Machaerium kuhlmannii)

F IGURA 4 . 3 7. E jemplos de compuestos de ti po neoflavonoide .

o o o o
-;1/ '.[Link] SEnz

R �

COSEnz
STS
111
�

o o
HO
Ác. cumárico

OH

OH OH OH

HO HO '-'::

OH
Resveratrol Ácido hidrangeico
OH / OH
Derivado de estilbeno
(Hydrangea spp.)

F IGURA 4 . 3 8 . Formación biosi ntética de derivados de estilbeno.

 Capítulo 4: La vía del ácido shikímico l 61

an tioxidantes, antiinflamator ias, anticoagu lan­ llos b encénicos del sistema xantónico podr ía
tes y preventivas del cáncer. su ger ir qu e amb os tienen el mismo or igen b io­
Si l a u nidad iniciadora de cimamoilcoenzima genético, y de hecho se sab e qu e, en hongos, las
A es alar gada por dos u nidades de malonato en xantonas tienen u n or igen exclu sivamente poli­
vez de tres, como en el caso de flavonoides y cetídico. Sin emb ar go, en las xantonas aisladas
es tilb enos, se da lu gar a u na cadena de poli-�­ de plantas su perior es, u no de los anillos procede
oxoácido, cuy o plegamiento permite explicar la del ácido shik ímico mientr as que el otro es, del
formación de otro pequeño gru po de produ ctos todo o en par te, de origen policetídico. Los su s­
na tur ales conocidos colectivamente con el nom­ tituyentes de los anillos pueden ser si mples hidroxi­
bre de estirilpironas ( figur a 4.39). Dos ej emplos los, como en la gentiseína, aislada de Gentiana
car acter ísticos de esta clase de sustancias son la lutea, Centaurium erythraea y otras especies vege­
yangonina y la kawaína, aisladas de las r aí ces de tal es. Pu eden ser tamb ién más elab or ados y de
la especie vegetal Piper methysticum. diver sos tipos, como mu estr a el ej emplo de la
mangostina, aislada de Garcinia mangostana, que
lleva dos r estos isopr enilo, o de la mangiferina,
4.3.4. Xantonas aisl ada de Mangifera indica y de Anemarrhena
asphodeloides, qu e lleva u n r esto C- glicosilo
Las xantonas son compu estos ar omáticos muy ( figur a 4.40).
d ifu ndidos en deter minadas familias vegetales, La pr esencia de u na agru pación de tipo éter
gutíferas y gencianáceas pr incipal mente, aunque diar ílico cíclico señala hacia la más qu e pr ob a­
tamb ién en hongos. La simetría de los dos ani- b le existencia de u n acoplamiento fenólico intra-

"-::
I COSEnz
R=H Ác. cinámico OH
R
R = OH Ác. cumárico

OMe OMe OH

"-::

':::::
Io o o o o
R
Estirilpirona
Yangonina Kawaína

FIGURA 4 . 3 9 . Formación biosi ntética de esti ri lpironas.

1 62 Química de los productos naturales

anillo bencénico de la izquierda proviene muy

probablemente del ácido shik ímico a través, de
modo secuencial, de los ácidos cinámico, ben­
zoico y 3 - hidrox ibenzoico. Enzimas clave en el
�
UºN proceso son los del tipo denominado BPS (ben­
zophenone synthase), que catalizan la formación
de la benzofenona intermedia mediante alarga­
Xantona

miento policetídico de un ácido benzoico sus ti­

O
OH tuido. Se trata de enzimas de tipo PK S 111, dife­
HO '-s::: rentes según la especie vegetal de que se trate, y
úJC
1 1 son homodímeros con dos subunidades iguales
� O ,,-;:, l OH de un peso mol ecular de alrededor de 40 kDa
cada una ( véase el capítulo 3, apartado 3.4.1).
Según se ha comprobado recientemente, ex is­
Gentiseína

ten pautas alternativas en la biosíntesis de xan­

tonas según la especie vegetal de que se trate
( figura 4.4 1 ) . En algunas, como Hypericum
androsaemum, el benzoato es un precursor más
eficiente que el 3-hidrox ibenzoato, lo que sugie­
re que la introducción del hidrox ilo ex tra es más
tardía en la secuencia biosintética. En otras,
Mangostina como Anemarrhena asphodeloides, el fragmen­
to de cinamato se incorpora entero y es alarga­
do por sólo dos unidades de malonato. Obsér­
OH O vense las diferencias de marcaje isotópico que
HO '-s::: �Glcp van aparejadas a una y otra vía biosintética ( los
X::CCX
1 1 enlaces en trazo grueso corresponden a unida­
HO � O ,,-;:, OH des de acetato intactas).
Mangiferina

4. 3.5. Sistemas condensados de lignanos y

F IGURA 4 . 40. E j emplos de xantonas. otros compuestos fenólicos

L os productos que se tratarán en este apartado

contienen fusionadas dos mitades estructurales,
molecular ( AFO) en la secuencia biosintética. una de l as cuales es de tipo lignano. Reciben los
En el caso de l a gentiseína, la pauta alterna de nombres de flavonolignanos, cumarinolignanos,
funciones ox igenadas en el anillo bencénico de xantonolignanos y estilbenolignanos, según que
la derecha sugiere en principio que éste debe ser las mitades de tipo no lignánico sean flavonoi­
el de origen policetídico. Se ha comprobado que, des, cumarinas, x antonas y estilbenos, respecti­
en G. mangostana, los ácidos benzoico, 3- hidrox i­ vamente.
benzoico y cinámico, pero no el ácidop- cumári­ Determinadas especies de cardos, tales como
co, son precursores eficientes de estos com­ Silybum marianum, planta cuy os ex tractos se
puestos nat urales. El hecho de que el ácido usan en medicina tradicional para el tratamien­
m- hidrox ibenzoico se incorpore con eficiencia a to de ciertas enfermedades hepáticas, han resul­
la estructura del producto natural indica que el tado fuentes particularmente abundantes en fla-
 ª
Capítulo 4: La vía del ácido shikímico 1 63

COOH COOH

0 i-----
� BPS

3 malonatos
�
2,4,6-trihidroxibenzofenona
o»OH
Ác. cinámico Ác. benzoico

!
[ O] :H� anáros�tinum
:C, erythraea
¡ [O]
O OH

v . .�V
COOH HO COOH BPS HO�

3 malonatos
�
�
� C
�
1

HO � OH
2,3',4,6-tetrahidroxi­
HO

¡ ¡ 2 malonatos benzofenona
Ác. p-cumárico Ác. 3-hidroxi-
benzoico

l
�
BPS

] -=
A. aspñ()(Jeloídes

[ 0
AFO

HOAJ � �O HOAJ HOVOH

lriflofenona
E z �
(2 ,4 , 4',6-tetrahidroxi­ UOVOH

Gentiseína
benzofenona)

O OH O OH
HO --.[Link] HO�Glc
1/" I 1 -
HO
X:CÓ
�
HO
/2
OH HO M�V O OH

Maclurina Mangiferina
(2 ,3',4,4',6-pentahidroxibenzofenona)

FIGURA 4 .4 1 . Pautas a lternativas de biosíntesis de xantonas.

vono lign an os. Un ejemplo típico es la silib in a, cla racémica). Ob sérvese en el compu esto aisla­
con siderada al prin cipio como su stan cia pu ra do de Avena sativa qu e, a diferen cia de los fl a­
pe ro qu e es en realidad un a mez cla de dos este­ von olign an os más comu n es don de la un ión de
reo isómeros, silibina A y silibina B, cuy as estru c­ las mitades de lign an o y flavon oide es a través
tu ras y con fi gu racion es ab solu tas se in dican a de en laces C-0, la un ión de las mi smas tien e
con tinu ación ( figu ra 4.42), como tamb ién las de lu gar median te en laces C-C.
la s isosilibinas A y B, isoméricas con aqu éllas. Los cumarinolignanos son produ ctos muy
La figu ra mu estra tamb ién las estru ctu ras de fl a­ poco comunes que contien en dos mitades de tipo
vono lign an os aislados de otras fu en tes vegetales cumarin a y lign an o. La figu ra 4.43 con tien e algu ­
( la con fi gu ración in dicada para la palstatina es n os de los pocos ejemplos descritos. Igu almen te
sólo relativa, pues el produ cto se aisló como mez- raros son los xantonolignanos, formados de la
 1 64 Química de los productos naturales

oc:;,;0
OH OH
º

u
1

o
HO J:)( t � / O M e HO º 0M ,
W W
� OH
/ 1

OH ,,;;, O H O
� � 1
H
OH O O O

Si libina A Silibina B
H

P
O H OH
�
O

1 , (J(0
O

,,
1

Ho o
OMe
/ ·
� ·'�o M e
HO O )�_/--- 07
O
w O
1
I 1

OH
� H
OH
� H
O O
W
OH O
lsosi libina A lsosil ibina B
H

OMe
OH

HO
OMe

HO o
O
1
H O
O O

Palstatina Flavonolignano
H

(Hymenaea palustris) (aislado de Avena sativa)

FIGURA 4.42 . E¡emplos de flavonolignanos.

unión de dos mitades de tipo xanton a y li gn an o. con oce la confi guraci ón abs oluta ( R .R. repre­
En todos es tos comp ues tos . las dos caden as uni­ s en tada en la fi gura) . es tableci da medi an te sín­
das al anillo de 1 .4- di oxan o es tán gen eralmen te tesis total.
en trans . p ero las confi guraci on es abs olutas n o Al examin ar la es tructura de la sili bina A ( o
s on aún con oci das ( la fi gura 4.43 p res en ta úni­ B ) . s e p erci ben s i n difi cultad las dos mi tades
cam en te las re lati vas) y. de hecho. algun as de constituyen tes . que s on el fenilp rop an oi de alco­
es tas s ustan ci as s ólo se han ais lado como m ez­ hol coniferíli co ( fi gura 4 .6 ) y el di hi droflavonol
clas racémi cas. En los ejemp los de la fi gura. las taxi folina ( fi gura 4.31 ). La uni ón de los s egmen­
dos mi tades fen óli cas es tán unidas s ólo m edi an­ tos f eni lp rop anoi de y flavon oi de ti en e lugar. al
te en laces C-0. I n frecuen tes s on asi mismo los i gual que en los li gn an os clási cos. p or acopla­
cstilbenolignanos. de los que s e han des crito has ­ mi en to f en óli co oxi dan te con p arti cip aci ón de
ta ahora m uy p ocos rep res en tan tes. La fi gura in termedi os radi calari os . tal como m ues tra
m uestra ejemp los don de las mitades fen óli cas s e la fi gura 4.44 (n uevo en lace C-0 señalado con la
un en a través de en laces C-C. adem ás de enla­ flecha). Bas án dos e en es te modelo. cabe p ensar
ces C-0. E l aiphanol es el úni co p ara el que s e razon ablemen te que la bi osín tesis de cumarino-
 Capítulo 4: La vía del ácido shikímico 1 65

Cumarinolignanos

o
�
O O e

l O
O
� H
�H
O O P
c:1/ ::::--- OMe
� e
O O
OM e . v :: :�, . ...
. . O Me
Aqu1llochina Antidesmanina A Propacina
(Aquillaria agallocha) (Antidesma pentandrum) (Protium opacum)

Xantonolignanos
O H

y9 O H MeO
º\,u
hoH
O Me

O Me

º�:� :' O
o
:
Me OH

Kielcorina Gemixantona
(Kielmeyera coriacea) (Hypericum geminiflorum)

Estilbenolignanos

O Me OH
O H
OH

HO

r
HO
O H O Me
Gnetofurano A Gnetifolina F
(Gnetum k/ossii) (Gnetum klossii)

O Me
O H O H
O ,I
O Me HO
O
---::: OMe
I
,,-:;. O H
OM e
\c

HO
OH

O H
Maackolina (-)-Aiphanol
(Maackia amurensis) (Aiphanes aculeata)

FIGURA 4.43 . Ejem plos de cumarinoligna nos, xantonoligna nos y esti l benolignanos.
 1 66 Química de los productos naturales

, OH OH
(Xo : ) �
OH

HO o ,, ¡ �,,,O M e HO , ' �O H ( ,,,,___ - OMe

o
W I => W
:::---
O

1
""' OH ' UO H OH UO H
OH O OH O
Silibina A Taxifolina Alcohol coniferílico

M1chael t - W 1 - 1 e- -W - 1 e-

1
: OH
�
o• - · ,, OH t
1

O
�
HO , , � �O M e Ho o '� :
6 oH
W w �:::--- "' O Me
:-=--, �
O

"" OH "" OH
1 1

OH O OH O
O
H+ ""
O

FIGURA 4.44. Formación biosintética de flavonoligna nos_

lig nanos . x antonolig nanos y es tilbe nolig nanos ácido s hik ímico. de l ácido g lutámi co y de l áci do
tie ne lugar a través de una pauta me canísti ca m uy me valónico. Se ha obse rvado e n e s te cas o q ue
s im ilar. las antraq uinonas ais ladas de cie rtas fam ilias
Com o come ntario final al capítulo. convie ne vege tales ( le g um inos as. ram náce as. poli g oná­
re cordar una ve z m ás q ue . aunque el porcentaje ce as) s ue le n se r de orige n poli ce tídi co mie ntras
de compuestos aromáticos naturales que se origi­ q ue las proce de ntes de otras ( rubi áce as . ve rbe ­
mm en la vía po/icetídica es apreciable, no es menos náce as. bignoniáce as) s e origi nan por lo ge neral
importante la fracción que proviene del ácido shi­ e n e l ácido s hikími co. adem ás de pre curs ores de
kímico . S urge e ntonces la cuesti ón de cómo asig­ otros ti pos. N o existe n. s in em bargo. reglas orie n­
nar un producto arom áti co natural a una u otra tadoras i nfalibles . aunq ue la prese ncia de fun­
vía bios intéti ca. cues ti ón q ue no tie ne una res ­ ciones oxige nadas e n carbonos alte rnos (m -di hi ­
puesta general. A título de e jemplo. cuatro naf­ drox i ) s ue le cons ti tui r un pos ible i ndici o de
toquinonas tan pare ci das com o la lmvsona. la orige n poli ce tídico. E n cam bio. los fragme ntos
jug/ona. el lapacho/ y laplumbagina ( fig ura 4.45) de ti po fe ni lo no s us titui do. p -hidroxife ni lo.
m uestran oríge nes bioge néticos dife re ntes. En las 3 .4- dihi droxife nilo o 3 .4.5-tri hidroxife nilo s ue le n
tres prime ras. parte de los carbonos de l sistema proce de r de l áci do s hikími co. Y ni s iq uie ra es tas
bicícli co se origi nan en la vía de l ácido s hikímico reg las s on de l todo seg uras . com o dem ues tra e l
( e l lapachol lle va además una cade na late ral is o­ caso de la antraq uinona fúngi ca paquihasina, q ue
préni ca: véase el capítulo 5). La últim a. e n cam ­ aun te nie ndo un anillo be ncénico li bre de s us ti­
bi o. es un policétido. De ig ual m odo. antraqui ­ tuye ntes. provi ene com ple tame nte de la vía poli­
nonas com o la rhe ína ( véase e l capítulo 3) s on ce tídi ca (figura 4.45). Todo esto re afi rm a una ve z
de orig en ex clus ivo poli ce tídi co y todos s us car­ m ás la ide a de q ue las pautas re ales de bi os ínte ­
bonos proce de n de l áci do acético. S in em bargo. s is han de se r siem pre comprobadas por vía expe ­
los carbonos de la pseudopurpurina. una antra­ rime ntal. inde pe ndie nteme nte de las hi pótesis
q ui nona es tructuralme nte sim ilar. proce de n de l q ue hay an podi do form ularse pre vi ame nte.

1
 Capítulo 4 : La vía del ácido shikímico 1 67

Naftoqu inonas

w
Ácido shikímico
Ácido glutámico Vía del acetato-malonato
� �

ºH
o o o

W QC)
✓,;

1 1

H
�
o OH O o OH O
Lawsona Juglona Lapacho! Plumbagina
(Lawsonia inermis) (Juglans regia) (Tabebuia spp.) (Plumbago europea)

Antraquinonas
Ácido shikímico
�cido glutámico Vía del acetato-malonato
Acido mevalónico

® O

1
OH
OH

COOH
o
HYY cooH·
�
�
O OH OH O OH O OH
Pseudopurpurina Rheína Paquibasina
(Rubia tinctorum) (Rheum spp.) (Pachybasium candidum)

FIGURA 4.45. Formación de compuestos aromáticos del m ismo tipo estructura l por vías
biosi ntéticas a lternativas.

Eiercicios

4.1. La angelicina, aislada de especies del género Angelica, es un representante característico de la clase de las
denominadas furocumarinas angulares. Proponga un mecanismo razonable que explique su biosíntesis.

o�"o�o
m
Angelicina
1 68 Químico de los productos naturales

4.2. Proponga un mecanismo razonable que explique la formación del lignano siguiente a partir de su precur­
sor monomérico más probable.

OH

�
OH
H o -----f\"; , ,

MeO )=I ��OMe

Alcohol deshidrodiconiferílio

4.3. Proponga un mecanismo razonable que explique la formación del lignano saulangianina ( figura 4. 1 7 ) a partir
de los precursores monoméricos que parezcan apropiados.
4.4. Proponga un mecanismo razonable que explique la formación del flavonolignano silimonina. aislado de la
planta Silybum marianwn.

OMe
HO

H
HO º'
IIY

OH O Sil imonina

4.5. B asándose en modelos relacionados . proponga una secuencia biosintética razonable para el estilbenolig­
nano aiphanol. representado en la figura 4.43.
4.6. La anigorufona es un metabolito perteneciente al raro grupo de los derivados de fenalenona y fue aislado
de especies australianas del género Anigozanthos. Su biosíntesis ha sido investigada con ayuda de experi­
mentos de marcaje isotópico. cuyos resultados se pone n de manifiesto a continuación. Proponga de mane­
ra esquemática una secuencia b iosintética razonable. señalando únicamente los intermedios más impor­
tantes (pista: una reacción de Diels-Alder constituye un paso clave del proceso) .

OH

*
Anigorufona
M e - COONa

4.7. Proponga una secuencia biosintética razonable para el derivado dihi-drofenantrénico hircinol . fitoalexina
aislada de diversas especies de orquidáceas tras infección por hongos. Se sabe que experimentos con feni­
lalanina marcada revelaron que ésta se incorpora únicamente al anillo aromático monooxigenado.

HO

Hircinol
 Capítulo 4: La vía del ácido shikímico 1 69

4.8. En un experimento de investigación de los detalles de la biosíntesis del resveratrol ( figura 4.38) utilizando
enzimas purificados. se incubó in vitro una estilbeno-sintetasa aislada a partir de la especie Arachis hrpo­
gea en presencia de malonilcoenzima A dideuterada. Al examinar el resveratrol formado median té espec­
trometría de masas. se comprobó que contenía tres átomos de deuterio. Fallaron ademá� todos los inten­
tos de aislar del medio un ácido estilbencarboxílico como posible intermedio del proceso biogenético. ¿Qué
dice este dato experimental acerca del posible orden de los pasos de la biosíntesis del resveratrol en dicha
especie'! ¿Qué alternativas mecanísticas pueden proponerse y en qué medida se ven apoyadas o descarta­
das por el mencionado dato 0
 5
5.1 . Clasificación estructural
5.2. Ruta del ácido mevalónico
5.3. Ruta biosintética sin participación del
ácido mevalónico
5.4. Biosíntesis de esqueletos terpénicos

TERPE NOS
1 72 Química de los productos naturales

tes de ese ncias vege tales. dado que una bue na

pr oporción de e llos ( los poco o nada funcionali­
5 . 1 . Clasificación estructural

Los terpe nos o compuestos terpe noides forman z ados ) e xhibe una apre ciable volatilidad. Los
un conjunto e norme me nte amplio de s us tancias diterpenos y los triterpenos s ue le n ser cons titu ­
naturales ( más de 30.000 descritas hasta la fe cha) ye ntes comunes de g omas . res inas y otros e xu­
e nco ntra das e n may or o me nor pro por ción e n dados vege tales: alg unos triterpc nos y sus parie n­
todos los tipos de org anis mos vivos . La de nomi­ tes bios intéticos . los e s ter oides . se e ncue ntr an
na ción terpeno provie ne de l nombre trementina as imis mo e n org anis mos animales. Los tetrater­
o ag uarrás ( f11rpe11ti11e e n inglés). y se limitó ini­ penos e ngloban e l a mplio e importante gr upo de
cia lme nte a compues tos volátiles aislados de esta los carotenoides, color antes muy a bundantes en
y otr as ese ncias natur ales . pero luego se amplió el re ino vege tal y también en ciertos a nimales.
a otras muchas s ustancias volátiles y también no s obre todo cr us táce os . Los Si.'cl terterpen os han
volátiles. C uando se s ome tieron es tas s ustancias sido los últimos e n incorporarse a la lis ta puesto
a análisis e le me ntal. llamó pr onto la ate nción el que fueron descubiertos por primera vez a mitad
hecho de que cas i sie mpre conte nía n un número de los añ os sese nta de l pas ado sigl o: s u difus ión
de carbonos múltiplo de 5. ge ner alme nte 10 . 15 . es bas tante res tr ing ida y se limita a ciertos tipos
20 y 30. M ás tarde se des cubrieron compues tos de es ponjas . hong os e inse ctos . ade más de algu­
con 40 y. e n tie mpos re lativame nte re cie ntes. con nas pocas plantas s upe r iores. F inalme nte . los
25 car bonos . C omo e l número mínimo pare cía po/iterpenos cons tituye n un grupo re la tiva me n­
ser de 10 car bonos . se pe ns ó que és te era el nú­ te re ducido de s ustancias con más de 30 áto mm
me ro base y se de nominó monotc r pe nos a los de carbono ( e xcluidos los te traterpe nos ) . amplia ­
terpe nos de tal número de carbonos . M ás ade ­ me nte difundidas e n las me mbra nas ce lulares de
lante se co mpro bó que e xis tían e n la N aturale­ todos los org anis mos vivos .
z a compues tos C, de tipo terpénico. a los cuales Ya e n 1887 . y a la vis ta de las estructur as de
se los de nominó hem iterpenos . Su número y s ig ­ terpe nos conocidas por e ntonces. el químico ale­
nificación son. s in e mbargo. muy re ducidos . por mán O tto Wallach se per cató del he cho de q ue
lo q ue no se les de dicar á ate nción e n este capí­ los es que le tos car bona dos de dichos compue s ­
tulo . La clas ifica ción s ig uie nte de los ter pe nos . tos s e podían s ubdividir e n un número e ntero de
que -;ig ue utiliz ándose hoy día. re fle ja pues sim­ unidades con e l fr ag me nto C ra mificado indi­
ple me nte e l número de car bonos de la estr uctu­ cado e n la fig ur a 5.1 . La estructur a de ese frag ­
ra. pe ro s in indicar nada ace r ca de la mis ma. me nto car bonado se corres pondía con la de un
A parte de es to. se conoce n también compuestos hidr ocarburo de nombre trivial isopreno ( 2 -me til-
de or ige n biogc nético mixto co n estr uctura par ­ 1 .3 -buta die no) . lo que dio lugar a la e xpres ión
cial ter pénica. de lm cuales se hablará e n e l s ub­ de --estr uctur a divis ible e n unidades de iso prc ­
apar ta do 5.4.8. no·· ( e l is opre no constituye pre cis ame nte uno de
los pocos e je mplos de compuestos he miter péni­
.'vionoterpenos e/() cos antes me ncionados) . M ás ade lante. gracias a
Sesc¡ttiterpenos C15 los tr abajos de l Pre mio N obe l Leo pold Ruzick á
Diterpenos C20 come nz ados e n los añ os ve inte . la ide a adquirió
Terpenos Sesterterpenos C ,5 h ase cie ntífica y dio lug ar al es table cimie nto de
Triterpenos C30 la de nominada regla isoprénica . según la cual. e n
Terrarerpenos C-10 s u for ma más estricta. --/os esqueletos carbona ­
Polirerpenos > C-10 dos de los terpenosson divisibles en 1111 ntímero
enrero de unidades isoprénicas conectadas cabe­
Los monoterpnws y sesqu irerp enos fue r on za con cofa" ( véase la fig ur a 5.1 para la de fini­
conocidos des de muy pr onto como cons tituye n- ción de .. cabeza" y .. cola"). Al ig ual que ocurre
 Capítulo 5: Terpenos 1 73

Regla isoprénica

cabez� cola

lsopreno U nidad C5
isoprénica

Monoterpenos

º" nX
t
�
�OH

Geranio!

et
(+)-Limoneno
�

$
ºH
r
� º

y
OH
··

cff
d

'( o
H

Grandisol (-)-Alcanfor
lridodial

Sesqu iterpenos

Farnesol
OH
R 1/'

OH

Humuleno �-Eudesmol

FIGURA 5 . 1 . Ejem plos de com puestos monoterpénicos y sesq u iterpén icos.

J
1 74 Química de los productos naturales

con la hipó tesis de Birch-Robinson sobr e la bio­ La fig ur a 5.3 muestr a el motivo de esta afir­
g énesis policetídica. la reg la isopr énica se consi­ mació n. Los precur sor es biogenéticos g enerales
der a hoy una g uía tan só lida que se utiliza como de estas dos clases de ter penos son los hidr ocar­
cr iterio or ientador a la hor a de asig nar estr uc­ buros escualeno y fitoeno que. como puede v er­
turas a compuestos ter pénicos. Las fig uras 5.1 a se. contienen en la par te centr al dos unidades
5 .3 muestran diversos compuestos terpénicos de isoprénicas conectadas cola con cola. Como con­
los tipos anteriormente mencionados. La r eg la secuencia. todas las estr ucturas terpénicas C ,1 1 y
i sopr énica se cumple bien en los ej emplos selec­ C.¡0 der iv adas de ellos incumplen la regla isopr é­
cionados de 1 O hasta 25 carbonos. aunque hay nica en ese aspecto (y a menudo en más aspectos.
que tener en cuenta que la separ ació n neta de como se v erá más adelante).
cabeza y cola no se da estri ctamente en com­ En g ener al. el no cumplimiento de la reg la
puestos cíclicos. Hay también bastantes casos de isopr énica en su v ersió n estricta puede ser debi­
terpenos que no la cumplen en su forma estric­ do a alg una de las sig uientes cir cunstancias:
ta. entr e ellos los de 30 o 40 car bonos.

Diterpenos

OH

Fitol
AcO O
Ph O OH

BzNH ½ , .

o
�
OH
H _:
)-----\.1 � HO é

"- f-Y
AcO
BzÓ
Taxol
Manool

Sesterterpenos

Ofiobolina A

FIGURA 5 . 2 . E jemplos de compuestos dite rpénicos y sesterte rpén icos .

 Triterpenos
Capítulo 5: Terpenos 1 75

1
Escualeno

Tetraterpenos

1 SE-Fitoeno

F IGURA 5 . 3 . E jem plos de compuestos triterpén icos y tetraterpén icos.

a) A lgun as de las un idades de isopr en o no especies de di ch o género de pl ant as. C omo se ve.
están con ect adas cabez a con cola. h ay en t odos los casos dos unidades isopr én icas
b ) L a estru ctur a no es div isible en un idades compl et as per o no están con ect adas del modo
de isopren o. per o t ien e u n númer o de car­ cabez a- cola. Est os y otr os monot er pen os son
bonos múlt iplo de 5. design ados a menu do con el nombre de mon o ­
e) L a estru ctur a no t iene un númer o de car ­ terpenos irregulares o monoterpenos con e.1 q11e ­
bon os múlt iplo de 5. l�to irregular (vé ase t ambié n la figur a 5 .26 ) .
El caso b se da con frecu en cia en t odo tipo de
El caso a se da con ciert a frecu en cia no sola­ estru ctur as t er pénicas, y es casi siempr e debido
mente en trit erpenos y t etrat erpen os. sino t am­ a qu e dur an t e la biogén esis del compu est o h a
bién en estru cturas t erpén icas de menor t amañ o, ten ido lu gar un a tr an sposició n esqu elet al de t ipo
sobre t odo mon ot erpen os. Ejemplos de est o pue­ Wagner-M eerwein ( capítulo 2. su bapart ado 2.3.2).
den ser el lavandulol ( figur a 5.4). mon ot er peno D os ej emplos car act eríst icos de est a situació n
v olát il en contr ado en las esenci as de lav an da y son el sesqu it er peno /3 -vetivona. component e de
de otras espe cies v eget ales. el ácido crisantémi­ la esencia de v et iv er. y el tr it er pen o lanosterol.
co . compon ent e de los insect icidas n atur ales ubicu o en organismos an imales ( figur a 5 .5 ) .
den ominados piretr inas. y la cetona de artemisia , El caso e se da en estru cturas qu e. h ay an o no

J
en contr ada en las esencias v olát iles de mu ch as sufr ido tr ansposicion es esqu el et ales dur ant e su
l 76 Químico de los productos naturales

biosíntesis, han exper imentado tr uncamientos

º oxidantes de par te de los car bonos de su estruc­
. - r :, tura. Esta situación es tanto más comú n cuanto
y�y más car bonos tiene el esq ueleto ter pé nico. El
caso arq uetípico es el de los esteroides tales como
(-)-Lavandulol el colesterol. todos los cuales son triterpenos des­
de el punto de vista biogenético pero tienen siem­
pre menos de 30 carbonos. Otr os ejemplos son
el diter peno ácido giberélico , impor tante hor­
mona vegetal con 19 car bonos, y, como caso
extremo, el ácido trispórico C hormona fú ngi ca
0 'COOH

Ácido crisantémico q ue, a pesar de tener solamente 18 car bonos, es

biogenéticamente un tetraterpeno pues pr ocede
del truncamiento oxidante de un precursor C40 .
Una situación mucho menos frecuente dentro de
la casuística de tipo e es la de los ter penos q ue
tienen más carbonos de los q ue predice la r egla
isopré nica. El ejemplo más conocido es q uizá el
Cetona de artemisia de la hormona juven il del insecto Hyalophora
cecropia, compuesto por 17 carbonos esq ueleta­
FIGURA 5 .4 . E jemplos de compuestos les, q ue no pr oviene biogené ticamente del tr un­
monoterpénicos con esqueleto i rreg ular. camiento oxidante de un pr ecur sor con may or
númer o de car bonos. Otr o tanto cabe decir del

�-Vetivona

Y''"(

A=t,
, �
( átomo ,�ón • dos
unidades isoprénicas

Lanosterol
_____ __ ___ ___ ___ __j
FIGURA 5 . 5 . Ejemplos de compuestos terpén icos con esqueleto no d ivis i b le
en u n idades isoprénicas.
 Capítulo 5: Terpenos 1 77

terracinólido A . lacton a C22 aislada de la plan ta en el ambi en te la idea de que tal regularidad
Euphorbia terracina. cuyo esqueleto carbon ado estructural debía respon der a algun a causa bio ­
es muy si milar al esqueleto diterpénico denomi­ sin téti ca suby acen te. En o tras palabras. debía
nado jatrofano pero con do s carbonos adicion a­ existir algún tipo de "' un idad bio lógica C5 .. que.
les, resaltado s en la figura 5.6. median te su un ión con o tras a través de algún
pro ceso mecanísticamen te plausible. justificase
que las estructuras terpén icas exhibiesen tal es
pautas regulares de con strucción. E l supuesto
intermedio biológi co C5 perman eció descono ci­
5.2. Ruta del ácido mevalónico

Desde que Wallach recono ciera en 1887 la exis­ do duran te mucho tiempo y su descubrimien to
ten cia de la un idad iso prén ica. estuvo siempre fue algo fo rtuito. Tras el aislamien to del ácido

---- - - -

Compuestos deficitarios en carbonos

OH

o
Ácido giberélico (C 1 9) Colesterol (C27) Ácido trispórico e (C 1 8 )

Compuestos con carbonos supernumerarios

�COOMe

Hormona juvenil de Hyalophora cecropia (C 1 ?) Dos carbonos extra con respecto

al esqueleto del farnesol

. ,OAc

· 'OAc y-. �
H

Terracinó lido A ( C22)

d -� OBzOiBu . -e'--<
Dos carbonos extra con respecto
al esqueleto de tipo jatrofano -'
o� �

FIGURA 5 . 6 . Ejemplos de compuestos terpén icos con esqueleto de nú mero de ca rbonos

no divisi ble por 5 .
1 78 Química de los productos naturales

mevalónico por Folk ers en 1 956, se descu brió su bapartado 2.2.3). El produ cto formado en este
qu e era esencial para el crecimiento bact eriano paso clave se denomina (S)-3-hidroxi-3-metilglu ­
por lo qu e se investigó su posible papel como tarilcoenzima A (HMG-CoA) y experimenta a
precu rsor biosintético de est eroides. Se encon­ continuación u na redu cción del gru po restante de
tró entonces qu e se incorporaba eficaz ment e a aciltiol a alcohol primario en dos pasos consecut i­
las estru ctu ras no sólo de los esteroides, sino tam­ vos, mediados por el mismo enz ima (HMG-CoA
bién de otros mu chos terpenos, tanto vegetales reductasa, HGMR), con ayu da del cofactor
como animales. La intensa labor de investiga­ NADPH. El produ cto formado tras estos dos
ción en este campo de la biogénesis de terpenos pasos redu ctores es elácido (R)-mevalónico, repre­
fue continu ada desde entonces por los gru pos de sentado en la figu ra 5.7 en la forma aniónica exis­
K. Bloch, J. Cornforth, F Lynen, L. Ruzick á y otros. tente al pH fisiológico ( mevalonato).
La redu cción de la H MG-CoA a ácido meva­
lónico es esencialment e irreversible por lo qu e
5.2. 1 . Formación biosintética del ácido est e ú lt imo compu esto no es ut iliz able por las
mevalónico células más qu e para la const ru cción de t erpe­
nos. Se piensa además que el paso cataliz ado por
El paso inicial (figu ra 5.7) exhibe u na curiosa simi­ la HGMR es el paso limitante del proceso, por
litu d, a la par qu e u na llamativa divergencia, con lo que es muy posible que la célula u tilice la con­
el primer paso de la biosíntesis de los ácidos gra­ centración de dicho enz ima como elemento de
sos: la condensación de tipo Claisen entre dos cont rol del nivel de biosíntesis de ácido mevaló­
molécu las de acetilcoenz ima A para dar acetoa­ nico. El análisis de las secu encias de aminoáci­
cetilcoenz ima A. Se sabe qu e dicho proceso no dos ha revelado qu e hay dos t ipos generales de
implica a la malonilcoenzima A como intermedio este importante enz ima: el tipo I de los organis­
y que tiene lugar bajo el control de u n enzima dife­ mos eu cariot as ( animales, plantas, hongos) y de
rente al que participa en la biogénesis policetídica. la gran may oría de las arqu ebacterias, y el tipo
Ello se debe muy probablemente a la necesidad 11, limitado a determinadas bacterias. En orga­
de mantener desacopladas ambas vías biogenéti­ nismos animales, la HGMR de tipo I es u na pro­
cas, que responden a necesidades metabólicas dife­ teína de membrana de u n peso molecular de
rentes. A continuación, la acetoacet ilcoenzima A u nos-90-100 k Da. Su biosíntesis es codificada por
reacciona como acepta r de enolato en u n proce­ u n ú nico gen (hmgr), qu e da lu gar consigu iente­
so de tipo aldólico con u na tercera molécu la mente a u na ú nica forma de aqu él. Merece men­
de acetato, si bien ésta no está como derivado de ción en relación a este hecho qu e, dado qu e el
coenzima A, sino en forma de tioléster con u n res­ nivel de biosíntesis del colesterol ( biogenética­
to de cisteína del centro activo del enz ima. Como mente u n triterpeno) depende del H MGR, los
es u su al en reacciones biológicas qu e requ ieren inhibidores de est e enz ima ( llamados colect iva­
catálisis ácido- básica simultánea, los pu ntos áci­ ment e estatinas) constituyen u n act ivo campo de
dos y básicos necesarios son proporcionados por investigación en farmacología. En contraste con
aminoácidos apropiados del enz ima. El proceso los animales, las plantas exhiben dos o más for­
no es favorable termodinámicamente pues impli­ mas del gen ( isogenes), que dan lugar a otras tan­
ca al menos ácido de los dos component es ( ace­ tas variantes o isoformas del enz ima ( isoenzimas).
tiltioléster) como generador de enolato: si funcio­ Au nqu e cada u na de éstas cataliz a lógicamente
na bien es porqu e la aldoliz ación va pareja a la la misma reacción, la parte de la planta y el
hidrólisis del resto de aciltiol u nido al enz ima, con momento del desarrollo de la misma en qu e lo
lo que el proceso experiment a u n impulso termo­ hacen es diferente, como también el tipo de t er­
dinámico asociado a la elevada energía libre penos a que dan lu gar. A título de ejemplo, se ha
de hidrólisis de los restos de aciltiol ( capítu lo 2, visto qu e la planta del t omate exhibe cu atro iso-
 Capítulo 5: Terpenos 1 79

o o o
- - --- -- --

jl_SCoA � SCoA + CoASH

EnzSH
nuevo
enlace

H
e, P �
J
O�SCoA
HMGR

NADPH
0 �

(S}-3-hidroxi-3-metilglutaril­
coenzima A (HMG-CoA)

H
,P
O�OH
0 �

(R}-mevalonato

isomerización
�OP P �OPP
e IPP DMAPP
OP
-- --- --� '

FIGURA 5 . 7 . Formación biosi ntética de las un idades C 5 isoprénicas a través

� -- --- -- ------- -- - --

del ácido meva lón ico.

genes q ue codi fi can el enzi ma HMGR, habi en­ mencionada uni dad C5 fisiológica. E n r eali dad, el
do por tanto cuatr o i sofor mas de este últi mo. áci do meval óni co es el precursor de l as auténti cas
Uno de di chos i sogenes se acti va úni camente en uni dades isopréni cas C5 con las q ue se construy en
r espuest a a l a agresi ón de agentes fitopatogéni ­ l os esqueletos ter péni cos. Di chos compuestos, el
cos ( hongos, bacteri as), dando lugar a la biosín­ isopentenil pirofosfato ( IPP) y el dimetilalil piro­
tesi s de sesq ui ter penos defensi vos con acti vi dad fosfato ( DMA PP), se for man por fosfori laci ón
de ti po fit oal exina ( capítul o 3 , subapartado 3.3.1 ). secuencial de los dos hi droxi los alcohólicos del áci­
Otro de los i sogenes, en cambi o, está r elaci ona­ do mevalóni co medi ada por el ATP, segui da de
do fundamentalmente con la bi osíntesi s de los una descarboxilaci ón-fragmentaci ón q ue expul sa
esteroles de la membrana celular y sólo está acti­ C02 y una uni dad de fosfato. E l i ntermedi o for­
vado en la fase de cr eci miento de la planta. mado de este m odo, el I PP, es i someri zado luego
r ever si blemente al fosfato alíli co DMAPP en un
pr oceso catali zado por un enzi ma denomi nado
IPP isomerasa. E l eq uilibrio se encuentra despla­
zado mayori tariamente hacia el DMAPP
5. 2 . 2. Formación biosintética de los p recursores

E l transcur so ester eoquími co del pr oceso de

clave de los terp enos

El áci do mevalóni co es un compuesto con 6 car­ i someri zaci ón enzi máti ca del I PP al DMAPP ha
bonos, con lo q ue no puede constituir él mi smo la sido estudiado en detalle mediante marcadores iso-
1 80 Química de los productos naturales

conocida . todos los terpenos. Éstos. sin embar­

implica la eliminación del protón pro -R del car­
tópicos ( ). Se sabe. por ejemplo. que el proceso

bono en posición alílica y la adición antara de un

go. pueden contener un número muy variable de

protón del medio a la cara Re del enlace C=C (figu­

carbonos. desde 1 0 en ade lante. En realidad. el
IPP y el 01\IAPP no son ellos mismos precurso­
ra 5.8). No está aún del todo claro si ambos pro­ res directos de los terpenos individuales. sino de
ce�os son simultáneos o si hay una especie carbo­ unos compuestos intermedios que son a su \' C Z
catiónica intermedia. En cualquier caso. se mantiene precursores específicos de aquéllos. Las reaccio­
diferenciada en todo momento la identidad de los nes respectivas de formación de dichos precurso­
dos metilo<; del DMAPP. lo que indica que la mo­ res intermedios vienen resumidas en la figura 5.9.
lécula debe permanecer rígidamente orientada en Se han resaltado con trazo grueso los nuevos enla­
el centro activo del enzima. E l e nzima requiere ces C-C formados en cada uno de los casos. Cada

tipo denominado colectivamente poliprcnildifós ­

además como cofactor esencial de cationes Mg> . paso es catalizado por un enzima específico de un

fmo sintctasas o también preni/transfera.1as . Por

no repre-;entado� de manera expresa en la figura.

eje mplo. el e nzima geranilpirofosfato sintcta1a

Se ha comprobado en tiempos recie ntes que

(GPPS, gerany/ pyropho�phate synthascJ es el que

[Link] dos tipos de I P P isomerasas. I y I I . muy
divergente� en sus secuencias de aminoácidos.

D MA P P. y el enzima csrna/cno sintcwsa (SS.

El tipo I está pre!,,ente en organismos eucariotas. cataliza la formación de G PP a partir de IPP y

sq11a/ene syntlzasc) el que. con ayuda del cofac­

mie ntras que el tipo II se da en determinados

especies del género Strcptomyccs contienen inclu­

géneros de bacterias y arquebacterias. Algunas
tor NADPH. cataliza la formación del escualc­

manera, el enzima fitocno sintctasa ( PS. phytoe­

so ambos tipos de isomerasas. Sin embargo. exis­ no a partir de dos moléculas de FPP. D e igual

teria Helicohactcr p_\'lori. causante de úlceras de nc srnthase) cata liza la formación de fitoeno a
ten también casos específicos como el de la bac­

estómago. que carece de dicha isomerasa. por lo partir de dos moléculas de GGPP. e n este caso
que debe generar el I PP y el D M A PP de mane­ sin participación de ningún cofactor.
ra paralela ( véase el apartado 5.3 ) . Obsérvese aquí una diferencia digna de men­
ción. Mientras que los precursores de los terpe­
nos C I IJ hasta C 2 , son pirofosfatos de alcohole�

carburos poliolefínicos ( escualeno y fitoeno, res­

5 . 2 . 3 . Formación biosintética de los precursores alílicos, los de los terpenos C 31 1 y C .;11 son hidro­
de los diferentes tipos de terpenos
pectivamente ) . Existen también pirofosfatos alí­

n icas con las que se construye n . sin excepción

El I PP y el DMAPP son las unidades C, isopré­ licos con 30 o más carbonos del mismo tipo que
los C l (J -C 2., de la figura 5 .9. y derivados de igual

H .__"
1

I Re , M e
H
, , , ,,, _ _ ,,,' �
* OPP
H �OPP Hs
Hs
IPP HR DMAPP

FIGURA 5 . 8 . Mec a n i s mo de la conversión del IPP en DMAPP.

 Capítulo 5: Terpenos 1 81

GPPS
�OPP
�OPP + �OPP ----- C1 0
DMAPP IPP Pirofosfato de 2E-geranilo (GPP)

FPPS
G PP + 1 P P ------------ �OPP
6 2
Pirofosfato de 2 E,6E-farnesilo (FPP)

GGPPS ::::---. ::::---. ::::---.

------------ OPP
2
1PP
10
FPP +
6

Pirofosfato de 2E,6E, 1 OE-geranilgeranilo (GGPP)

GFPPS
::::---. ::::---. ::::---. ::::---. ::::---.
GGPP + IPP ------------
OPP ------
14 10 6 2 C2s
Pirofosfato de 2E,6E, 1 OE, 1 4E-geranilfarnesilo (GFPP)

SS ::::---. ::::---.

NADPH
FPP + FPP � _______.

Escualeno

GGPP + GGPP 7 PS

Z o E
::::---.
� ""

Fitoeno

�O P P
GFPP � � ■■■ _______. Politerpenos
n
Poliprenilalcohol-pirofosfatos (n > 3)

F IGURA 5 . 9. Formación de los p rec u rsores generales de los ter p e n o s .

j
1 82 Química de los productos naturales

modo mecanístico mediante unión cabeza-cola un agente alquilante electrofílico muy reactiv o.
de 6 o má s unidades isopr énicas. Su papel es. sin Aunque no se conoce con exactitud lo que ocu­
embar go. mucho má s específico y sólo partici­ rre en el interior del enzima dur ante el proceso
pan en la formación de politerpenos y ciertos ter­ de alquilación. es muy posible que el DMAPP
penos de origen biogenético mixto ( subapar ta­ reaccione por mecanismos de tipo SN l o S'\11' que
dos 5.4.7 y 5.4.8). A continuación se v an a impliquen a un par iónico alílico de contacto.
examinar las biosíntesis de los precur sores del estabilizado adicionalmente por el enz ima (v éa­
tipo re pre sentado en la figura 5.9. se el capítulo 2 . subapartado 2.3.1 ). El I PP. bas­
Aun siendo estructuralmente similares y exhi­ tante menos electr ofílico. adopta aquí el papel
biendo ambos el mismo tipo de grupo saliente de nucleófilo a trav és de su nube rr y es atacado
( pir ofosfato) . el I PP y el DMAPP exhiben un por el DMAPP con formación de un nuev o enla­
gr ado de r eactiv idad bastante difer ente. En su ce C-C. r esaltado en la figur a 5. 10. L a especie
calidad de fosfato de tipo alílico. el DMAPP es catiónica intermedia es estabilizada mediante

¡ 0---
�OPP
DMAPP

1l
0
Nu
0 0

[,(:: i Nu
0
�
OPP OPP
1
Nu
l Í+)
� o //
� �
par iónico

� inversion de nuevo
PPO Í configuración 0
H
,' enlace
H
,'�\H
OPP

'-J
)' - -H
Me '··--
� I
- ·'
J . _/---\'
Me,, , ___ . . .-,,' OPP

-"''_J
OPP GPPS / H
Me
DMAPP H ,� H --�--
H I Me H Me
'
- - -

IPP
H �M e
.1
- - � - -

aminoacido aromat,co
de/ enzima

Jf!/\ ,- OPP
, \/ -' Hs

GPP
�OPP R

"-� : Enz

F IGURA 5 . 1 O. Mecanismo de formación del pirofosfato de geranilo GPP.

 Capítulo 5: Terpenos 1 83

transferencia electrónica desde u n am inoácido con cola. es catalizado p or el enzim a denom ina­
arom ático rico en electrones del e nzim a GPPS do escu aleno sintetasa ( S S) y requ iere la p arti­
( en el caso de la reacción similar qu e da lugar al cip ación del NADPH com o agente redu ctor. E l
FPP a p artir de IPP y GPP. catalizada por el enzi­ escu aleno se conoció inicialm ente com o com ­
m a FPPS . se sabe qu e dicho am inoácido es u n p onente abu ndante del aceite de hígado de tibu ­
resto de fenilalanina del enzim a). S e ha estu dia­ rón (Sc¡ ualus spp.), de donde le viene el nomb re.
do la reacción con todo detalle estereoqu ím ico p ero su p resencia en otras fu entes es relatinl ­
y se sabe qu e transcu rre del m odo indicado en m ente m inoritaria y su p ap el clave en la biosín­
la figu ra 5.1O. La expu lsión del p rotón pro-R da te sis de triterp enos y esteroides p erm aneció de s­
lu gar de m odo estereoesp ecífico al pirofosfáto conocido du rante mu cho tiemp o. E xperim entos
de 2 E-geran ilo (GPP). en el qu e las dos u nida­ con m arcadores isotóp icos p u sieron de m ani­
des C, se han u nido del m odo cabeza-cola. fiesto qu e. de los cuatro hidrógenos alílicos en
Com o se ve. el ataqu e nucleofílico de la nu be las dos m olécu las de FPP contigu os al resto de
rr del enlace C==C transcurre desde u na cara esp e­ p irofosfato. solam ente se p ierde el hidróg eno
cífica de é ste y tiene lu gar con invers ión de con­ pro-R de u na de ellas. qu e es su stitu ido p or u no
figu ración en el carbono atacado. E l grup o p iro­ p rocedente del N A D P H . E l m ecanism o de la
fosfato expu lsado es el qu e estaba u nido a la figu ra 5.11 es consistente con los hechos exp eri­
p osición alílica. es decir. el del DMAPP. conser­ m entales conocidos. De m odo sim ilar a la h io­
vándose el que venía con el IPP. Posteriorm en­ génesis del GPP ( figu ra 5.10). u na m olécu la de
te. se p roduce u na elim inación anti del resto auxi­ FPP actúa en su calidad de fosfato alílico com o
liar del enzim a y del p rotón pro-R del carbono agente alquilante reactivo frente a otra m olécu ­
contigu o. con lo qu e se da lu gar al nu evo enlace la de FPP. qu e actúa com o nu cleófilo a travé s de
C== C de configu ración exclu siva E. E l p rodu cto la nube rr p róxim a al p irofosfato. La esp ecie catió­
form ado ( GPP) es. al igu al qu e el DMAPP. u n nica interm edia así form ada. estabilizada con
fosfato alílico. lo que hace tam bién de él u n inter­ ayu da del enzim a ( no indicado de m ane ra exp re ­
m edio de ele vada reactividad como agente alqui­ sa). se libera de la carga positiva p or elim inación
lante. :tvl ás adelante se verá cóm o esta notable l .3 de u n p rotón ( el pro-R de u na de las u nida­
reactividad se m anifiesta en la biosí ntesis de des de FPP). form ándose u n anillo de ciclop ro­
num erosas estru ctu ras m onoterp énicas. Los p ano. E l interm edio ciclop rop ánico así form ado.
dem ás p recu rsores terp énicos de tip o fosfato alí­ el preescualenalcohol p irofosfato . contiene u n
lico ( FPP. GGPP y GFPP) se form an a través de fragm ento de p irofosfato de ciclop rop ilcarbini­
p rocesos análogos qu e transcu rren con idénticos lo. Com o se observa a m enu do en derivados de
condicionam ientos m ecanísticos. p or lo qu e no ese tip o. éste exp erim enta p érdida del grup o
se rep etirá la descrip ción anterior. E n todos ellos. saliente con transp osición de Wagner-Meerwe in
la nube rr del IPP hace el p ap el de esp ecie nucleo­ (W-M) a u n catión 3-bu tenilo vía u n catión ciclo­
fílica y el fosfato alílico p ertinente. el de esp ecie butilo. El catión final es redu cido entonces p or
electrofílica. dándose lugar a la form ación de u n el NADPH dando escualeno.
nu evo enlace C -C. La form ación del fitoeno . p recu rsor general
La cu estión es algo diferente en el caso del de los tetraterp enos. por dim erización del GGPP
escu aleno y e l fitoeno. p recu rsores resp ectivos transcu rre p or líneas sim ilares a las vistas en e l
de triterp enos y tetraterp enos. El p roceso de caso del escualeno ( figu ra 5.12). L a reacción ini­
dim erización redu ctora del FPP p ara dar escu a­ cial entre las dos m oléculas de GGPP da un inter­
leno se ha estu diado con mu cho detalle p or su m edio ciclop rop ánico C.¡1i llam ado prefitoenal­
relevancia en la biosíntesis de esteroides. entre cohol pirofosfato . estru ctu ralm ente equ ivale nte
ellos. el colesterol. El p roceso. qu e imp lica la al p reescualenalcohol pirofosfato. Hay. sin em bar­
conexión de dos u nidades de FPP u nidas cola go. u na diferencia imp ortante con el caso ante-

__j
l 84 Química de los productos naturales

/'< !_-IR
G s G
� --H R
OPP
T�OPP
G� SS - HR
H s :;;rOPP
OPP e
( ( 1 ,3) G
0 "- ' . �

Preescualenalcohol
G� G
OPP

(G = geranilo) pirofosfato

W-M �- O P P
s

e
H H "

G s
) Hs Hs
G
�
NADPH
r;: ?=
GT: pG.,
G
W-M
/
Escualeno
G G

l___

F IGURA 5 . 1 1 . Meca n ismo de formación del escualeno.

rior. Tras la s alida del grup o p irofosfato, s e p ro­ nism os vivientes ni en todos los órganos esp ecí­
duce tam bién una transp os ición análoga a la q ue ficos de los m ism os . Los hechos que p us ieron
s e obs erva con el p rees cualenalcohol p irofosfa­ sobre la p is ta de es ta vía biogenética alternativa
to. p ero el catión final no exp erimenta reducción fueron en p arte los res ultados de divers os exp e­
p or el N ADPH, s ino p érdida de un p rotón. dan­ rimentos con m arcadores is otóp icos. además de
do un nuevo enlace C=C que es de configura­ otros f enómenos adicionales obs ervados des de
ción Z en hongos y p lantas . y E en bacterias . finales de los años cincuenta p ero no debida­
m ente interp retados entonces.

5.3. Ruta biosintética sin participación

del ácido mevalónico 5. 3 . 1 . Deducción de la existencia de una n ueva
vía biosintética
La p auta de generación bios intética de los dos
p recurs ores tc rp énicos bas e ( I PP y DMAPP) a De acuerdo con la p auta mecanís tica rep res en­
través del á cido m evalónico ha s ido consi dera­ tada en la figura 5.7. el acetato debe incorp orars e
da durante muchas décadas la única vía ex is ten­ a la es tructura de los terp enos del mis mo m odo
te de formación in vivo de dichos comp ues tos . que lo hace. aunque con un mecanism o dis tinto.
A finales de la década de los ochenta. M. Roh­ a la de los p olicétidos . E n cas o de utilizar aceta­
mer y s u grup o de la universidad de Es tras bur­ to s imp le ( * o •) o doblem ente marcado (-) . la
go iniciaron una serie de exp erim entos que p us ie­ dis tribución de la m arca debería q uedar dis tri­
ron de manifies to que la clás ica vía bios intética buida en el I PP y en el DMAPP tal como ap a­
del acetato/m evalonato no era la única cap az de rece en la figura 5 .13 . Luego. en el cas o del ace­
generar los antedichos p recurs ores. ni tamp oco tato doblemente marcado. la reacción de es tos
estaba op erativa en las células de todos los orga- dos comp ues tos p ara dar, p or ejemp lo. GPP
 Capítulo 5: Terpenos l 85

HR
� OPP Hs , Hs

II_/;_;
F� F º - H- R F�
�-----+1
H s/ \H- R );C O P P
t-- - 1

F'-.__ , , '
� . ,
OPP
( 1 ,3) '-.__., �
�O P P 0
F 0
Prefitoenalcohol
F OPP

pirofosfato
I
(F = farnesilo)
E)

W- M l o P P
¡
s
F� -H
0

F
Fitoeno

F IGURA 5 . 1 2 . Meca n ismo de formación del fitoeno.

o FPP. debe ría dar l ugar a la distribución de fuerte inhibición de la biosíntesis de esteroles de
la marca que se indica en la parte inferior de la plantas, pero apenas producían efecto sobre la
figura. biosíntesis de los carotenoides de los cloroplastos
A partir de esta distribución de la marca iso­ ni tampoco sobre la del diterpeno fito! (figura 5.2),
tópica en los precursores generales (GPP. FPP, que constituye la cadena lateral de la clorofila
GGPP. etc. ) , es posible predecir dónde estarían ( capítulo 6, subapartado 6.6.4 ). Sin embargo. el
las marcas isotópicas en los terpenos individua­ propio IPP se incorporaba con gran eficiencia en
les. suponiendo que el mecanismo de biosíntesis todos los casos. lo que eliminaba cualquier duda
fuera conocido. A la inversa, sabiendo la distri­ acerca de su papel clave y general en la biosín­
bución de las m arcas. cabe proponer mecanis­ tesis de terpenos. Para explicar todos estos
mos plausibles de biosíntesis para los compues­ hechos se propusieron diversos tipos de teorías.
tos objeto de estudio. pero no se hicieron apenas i ntentos serios
Ya desde los años cincuenta había llamado de explicación basados en admitir la existencia de
la atención el hecho de que el acetato y el meva­ otra vía metabólica que no implicase al mevalo­
lonato marcados se incorporaban con muy baja nato.
eficie ncia a las estructuras de monoterpenos,
diterpenos y carotenoides de plantas superiores.
En contraste con esto. esos mismos precurso­ 5. 3.2. Formación de IPP y DMAPP
res se incorporaban con buena eficiencia a las por la vía de la DXP
estructuras de los triterpenos, incluidos los este­
roides. y también a las de numerosos sesquiter­ La investigación de una posible vía metabólica
penos. Otro hecho intrigante era que sustancias alternativa comenzó a raíz de experimentos sobre
conocidas como inhibidoras del enzima HMGR biosíntesis de triterpenos en bacterias. Salvo muy
( figura 5 . 7 ) causaban. como se esperaba. una pocas excepciones. las bacterias no incorporan

J
1 86 Química de los productos naturales

Incor p oración de acetato sim p lemente marcado en IPP/DMAPP

o o o o
� \ PH �
8
� SCoA + �SCoA = �SCoA � 0� SCoA �

eO� OH � �OPP �OPP

(R}-mevalonato IPP DMAPP

Incor poración de acetato doblemente marcado en IPP/DMAPP

� \ PH
0
O�O H �OPP �OPP
(R}-mevalonato IPP DMAPP

Incorp oración de acetato doblemente marcado en GPP, FPP...

�OPP + �OPP �OPP

IPP DMAPP GPP

GPP + IPP � OPP

FPP

F IGURA 5 . 1 3 . D i stri bución de la marca i sotópica en las un idades C 5 I PP y DMAPP,

generadas por la vía del mevalonato a partir de acetato s i mple y doblemente
marcado, y en el GPP y FPP generados a partir de acetato doblemente marcado .

e ste role s a sus me mbra nas ce lula re s, e n cla ro ba cte ria na s. e se pa pe l lo de se mpe ña n trite rpe ­
contra ste con la ubicuida d de e stos me ta bolitos nos, usualme nte con e sque le to de l tipo de nomi­
e n orga nismos e uca riota s, que los utiliza n pa ra na do hopano. U n e je mplo de éstos e s e l hopan -
da r una ma yor consiste ncia y e sta bilida d a la s 22-ol, e ncontra do e n la s me mbrana s de dive rsas
me mbra na s de sus célula s. En la s me mbra na s ba cte ria s te rmofílica s.
 Capítulo 5: Terpenos 1 87

Sin e mbargo. e l de scubrimie n to en las me m­ lon ato (compáre se l a figura 5.15 con l a figura
bran as bacte rian as de hopan oide s tale s como e l 5.13). Se comprobó ade más que la D - glucosa
amin otriol de la figura 5.14 . con un raro frag­ marcada de mane ra e spe cífica en átomos de car­
men to C adicion al no te rpén ico (re saltado) uni­ bon o in dividuale s (véan se las dos posibilidade s
do al e sque le to C30 te rpén ico. lle vó a e mpre n de r de marcaje en la figura 5.15) se in corporaba de
in ve stigacion e s sobre la biosín te sis de dichos man e ra igualme n te e spe cífica a los carbon os
compue stos que aclararan e l origen de l mismo. de los trite rpe n os objeto de e studio. lo que in di­
Tale s in ve stigacione s re ve laron. por un lado. que caba que los pre cursore s dire ctos de l IPP en e sta
la cadena C5 prove n ía de un azú car de tipo pen ­ vía alte rn ativa e ran metabolitos gene rados a tra­
tosa y. por otro lado. pusie ron de man ifie sto de vés de algun a de las pautas de de gradación cata­
manera impre vista que. cuan do se usaba ace tato bólica de dicho azú car ( figura 5.16).
marcado. la distribución de la marca isotópica Tras varios años de in ve stigacion e s de diver­
en e l producto fin al n o e ra en absoluto la e spe ­ sos grupos. prin cipalmen te los de M. Rohme r. W.
rada para la ruta me tabólica a través de l me va- Eisenre ich y D. A rigoni. se lle gó a identificar final­
men te a los pre cursore s de l I P P como e l ácido
pirúvico . que proporcion a un fragmento C2 (tras
pérdida de C02) y e l D -gliceraldehído 3 -fosfaro .
que proporciona un fragmento C3 . E l prime r paso
e s un a transfe rencia formal de anión ace tilo al gli­
ce ralde hído de sde e l ácido pirúvico. proce so cata­
lizado por un en zima de pen diente de l TPP ( véa­
se e l capítulo 2 . subapartado 2.3.4). que da lugar
Hopan-22-ol

a la 1 -desoxi-D -xilulosa 5-fosfato (DXP). Aquí. la

(Alicyclobacil/us acidoca/darius)

DXP e xpe rime n ta un a tran sposición ce tólica

OH O H (e mparen tada me can ísticamente con la tran spo­
., � N H 2 sición ben cílica) catalizada por un en zima den o­
OH minado 1 -desoxi-D-xilulosa 5-fosfato reductoiso­
merasa (DXR) con formación de un a aldosa.
2 -C-me til-D -e ritrosa 4 -fosfato. El mismo en zima.
con ayuda de l cofactor NADPH. re duce e ste ú lti­
mo compue sto dan do 2 -C-metil-D-eritritol 4-fos ­
Aminobacteriohopantriol

F IGURA 5 . 1 4 . Estructura de tri terpenos componentes fato (MEP). prime r in te rme dio aislado con e s­
de membranas bacterianas. que le to C5 isoprén ico. Un a doble fosforilación

C HO • CHO
OH
H � +� o HO
f
� �OPP
H H

�OH OH H OH �OPP
H

IPP H OH H OH IPP
H

•CH2OH CH 2O H
o-glucosa marcada

FIGURA 5 . 1 5 . Formación de IPP a pa rti r de D-g l ucosa.

j
1 88 Química de los productos naturales

secuencial del hidroxilo terciario y del fosfato pri­ subapartado 2.2. 1 ). En cambio. en el paso de con­

proteína implicada parece contener un cluster de

mario conduce a un intermedio de tipo nucleotí­ versión del HMBPP en IPP o DMAPP. la ferro­
dico, que luego experimenta un ataque nucleofí­

el difosfato cíclico 2-C-metil-D-eritrito/-2,4-ciclo ­

lico intramolecular del anión fosfato generando tipo [3Fe-4S ] . Los mecanismos exactos de estos
dos pasos no han sido establecidos con seguridad.
chfosfato. La conversión final de este compuesto y no está aún claro si son de naturaleza iónica o
en IPP o DMAPP requiere dos pasos consecuti­ bien radicalaria, con rupturas homolíticas de enla­
vos de tipo reductor. representados esquemática­ ces C-0 inducidas por transferencias monoelec­
mente como donaciones de dos electrones (2 e-). trónicas desde el cofactor. En cualquier caso. es
En el paso de conversión del ciclodifosfato e n interesante resaltar el hecho de que. en esta vía
Hl\1BPP hay cierta evidencia experimental de que metabólica. el IPP y el D MAPP son sintetizados

de tipo cluster [4Fe-4S] (véase el capítulo 2,

el enzima es una ferroproteína con un cofactor paralelamente a partir del H M B PP. no siendo
necesario el concurso de una IPP isomerasa como

i
o-Glucosa

�W \ O�� Hq
rr -
CH 3

Fº o_;_X.,./"-,-OP � O
COOH O
CHO TPP OXR
HO H •
+ H --t- OH �
L,
l� OH
OP
H OH
CH 3 CH 2OP co2 H OH
CH2 OP
Ac1do D-Gliceraldehído 2-C-metil-D-entrosa
pi rúvico 3-fosfato 1 -Desoxi-o-xil ulosa 4-fosfato
5-fosfato (DXP)

NADPH

HO
HO
�OP
OH
2-C-metil-o-eritritol
4-fosfato (MEP)

/
0
2e �OPP
IPP
_.,..,.,,....-

.,
0
/

2e /
HO �
OPP
(E)-4-Hidroxi-3-metil­
but-2-enil difosfato
�
(HMBPP)
0
2e �OPP
2-C-metil-o-eritritol
2,4-ciclodifosfato DMAPP

FIGURA 5 . 1 6 . Mecan ismo de formación de I P P a partir de O-g l ucosa a través de la DXP.

- � --- - - - - - ------------------------
 Capítulo 5: Terpenos l 89

en el caso de la vía del me valonato ( subapartado tituyentes q ue pr ovien en de amb as r utas me ta­
5.2.2). bólicas. Ello s ignifi ca q ue ambas vías no e�tán he r­
Muchos or gan is mos patóge n os . e ntre e llos méti camen te compartime ntadas. sin o q ue hay un
bacterias tan re le vantes como Hclicobacter pylo ­ cie rto gr ado de trans mis ión de mater ial entre
ri. Pseudom onas aeruginosa . Mycobacterium ambas. cuya intensidad de pe nde del organ ismo y
tuberrnlosis y Bacillus subtilis , o pr otozoos como de l ti po de compuesto terpénico impli cado.
Plasmodium falciparum . age n te caus ante de la Como come n tario final , con vie n e r ecor dar
mal ari a. sin te tizan s us te rpe nos e xcl us ivame nte nue vamen te que todos los pre cursores de tipo fos ­
por l a vía de la DX P/ME P. Es to e s impor tan­ fato al ílico (DMAPP, G PP. F PP. etc. ) s on age ntes
te des de el pun to de vis ta médico. pues e l de ­ alq uil an tes ele ctrofíli cos bastante re acti vos por lo
s arrol l o de in hibi dores de algun as de los e n ­ q ue no es e xtraño q ue se observen a men udo pro­
zimas de dicha vía me taból i ca pue de lle var a ces os de alq uil ación de otras estr uctur as no ter ­
an tibióti cos muy sele ctivos . q ue no actuarían pén icas. Se han visto anteriormen te e je mpl os de
s obre l a vía del me valonato q ue opera e n s eres este tipo de s ituaci ones (vé anse l os capítul os 3 y
humanos. E s notable el he cho de q ue hay tam­ 4 . y tambi én el s ubapartado 5.4.8). Final me n te .
bién e s pe cies de bacteri as (Staphylococcus) q ue conviene tambi én s aber q ue uno de l os pr ocesos
us an s ól o l a vía del me valon ato y al gun as otras más comunes de modificación prote ica e n las cél u­
(Streptomyces) q ue util izan in cl us o ambas vías las es l a prenil ación me dian te FPP o GG PP. cata­
me tabólicas. li zada por una polipreniltransfe ras a ade cuada. de
Las investigaciones re cientes han re velado ade ­ los átomos de azufre de algunos res tos de cisteí­
más q ue la biosíntesis del I PP y del DMAPP por n a. Las pr ote ín as así modifi cadas. general me n te
la vía de la DX P/MEP no constituye un fe nóme­ prote ínas de me mbr an a. e xhibe n un a lipofil ia
no l imitado úni came nte a bacterias. sino q ue tam­ aume ntada y una mayor estabilidad e n s u local i­
bi én s e da e n algas ve rdes y e n plantas s uperiores. zación me mbrana!.
No se da. s in e mbar go. en ni nguno de los otr os
grandes grupos de organis mos vivos. es de cir, ani­
males . hon gos y arq ue bacte ri as. En pl antas se ha
puesto asi mismo de manifiesto q ue la formación
5.4. Biosíntesis de esqueletos terpénicos

de terpe nos en el citopl asma tiene l ugar de mane ­ En l os apartados anteri ores se han estudiado los
ra pre domin an te por l a clásica vía metaból ica del dos me canis mos e xistentes de formaci ón del I PP
me val on ato. q ue es res pons able de la bios ínte ­ y de l DMAPP. pre curs ores cl ave con ayuda de
sis de los tri te rpe n os . incluidos este roide s . y de l os cuales se cons truye n s in e xce pción todas l as
muchos sesq uite rpe nos. En cambio, l a vía de l a estr ucturas terpén icas. A contin uación se van a
DXP es la ope rativa en l os cl oropl astos y e s res ­ estudiar cómo se forman l os dife ren tes tipos de
pons able de la biosíntesis de los monoterpe n os y ter pe nos a par tir de dichos pre curs ores clave.
diterpenos . particularmen te el fito! , constituye n­ Los me canis mos de l as reacciones biosi ntéticas
te de la estr uctura de l a cl orofila. así como tam­ de ter pe nos i mplican sie mpre la partici pación de
bié n de l os te trate rpe nos. Es to no es de masiado e s pe cies defi cie ntes e n e le ctrones q ue , por razo­
s orprendente des de el punto de vis ta biol ógico. nes de si mpli cidad. serán r e presen tadas como
dado q ue l os cl oropl as tos pr oce de n e voluti va­ carbocati ones formales. De be re cor darse una ve z
me nte de antiguos organ is mos fotosintéticos pr o­ más . s in e mbar go. q ue di chos " cati ones" se for ­
cariotas (ci an obacte rias) q ue se i ns tal aron defi­ man gracias a l a acci ón estabili zadora de l e n zi ma
nitivamente de modo en dosimbiótico en el interior bas ada e n transfere ncias de carga des de amin o­
de cél ul as e ucariotas. Se ha comprobado también ácidos donadores de e le ctr ones ( véase e l capí­
q ue algun os te rpe n os s on inclus o. por así de cirl o. tulo 2. s ubapartado 2.3. 1 . y el s ubapartado 5.2.3
" mos ai cos" biogen éticos . con unidades C5 cons - de este capítul o). Los esquele tos terpénicos des-
1 90 Química de los productos naturales

critos hasta la fecha son desde acíclicos hasta hexa­ nucleófilo ( usualmente agua) a través de un ata­
cíclicos. r efiriéndose con ello siempre al número que de tip o S, 1 o S.J '. Alt er nativamente. e l
de carhociclos que contienen su estr uctur a. La catión inter medio p uede también exp ulsar un
naturaleza quiral de los enzimas implicados expli­ protón, con lo que se da lugar globalmente a una
ca el hecho de que la casi totalidad de los terp e­ eliminación de ácido fosfórico y a la formación de
nos son moléculas quirales. a p esar de que todos una olefina. Asimismo. p ueden producir se tam­
se forman a p artir de pr ecursor es aquirales. bién subsiguientemente r educciones de enlaces
C=C. La figur a 5.18 muestra el modo de forma­
ción de algunos monoterp enos acíclicos corrien­
tes a través de estos tip os de reacciones.
La esp ecie nucleofílica atacada p or el catión
5.4. 1 . Monoterpenos

Se ha descr ito un apr eciable nú mer o de com­ p uede ser una esp ecie heter oatómica ( agua).
p uestos monoterp énicos ( > 1.000). que suelen for­ como en los casos anteriores. p ero también p ue­
mar p ar te de las esencias volátiles de muchas de ser la otr a nube TI olefínica en un proceso de
p lantas. Sus esqueletos car bonados. de los que at aque intr amolecular. E n este caso. el ataque
se han descrito hasta el presente unos 40 tipos. son del catión origina un nuevo carbocatión. p ar a­
fundamentalmente acíclicos. monocíclicos y bicí­ lelamente a la for mación de un nuevo enlace
clicos. aunque también se ha descrito un p equeño C-C ( r esaltado siemp r e en tr azo gr ueso en
número de monoterpenos tricíclicos. La figura 5.17 todas las figur as del cap ítulo) y de un nuevo
muestra varios ejemp los de tip os esqueletales de ciclo. Hay que r ecor dar aquí también que. en
monoterp enos. las transformaciones que imp lican ataques elec­
El GPP. un fosfato de tip o alílico. es el pre­ tr ofílicos de car bocationes a nubes TI de olefi­
cur sor biosintético de la gr an may oría de ellos nas. aquéllos están sometidos a limitaciones de
( más adelante en este mismo ap artado se comen­ tip o ester eoelectr ónico: el orbital p vacío del
tarán algunas excep ciones). Dado que los mono­ catión debe atacar a la nube TI perpendicular­
terp enos no contienen r estos de fosfato. es obvio m ente al plano de los carbonos que la constitu ­
que su biogénesis imp lica necesariamente la p ér­ yen, lo que implica a su vez ciertas limitaciones
dida del mismo. La rup tura h eterolítica del enla­ conformacionales en el caso de ataques intra ­
ce C-O del fosfato constituy e de hecho el primer moleculares ( figur a 5.19). Ello se manifiesta en
p aso de casi todas las biogénesis de monoterp e­ el control estereoquímico de dichos procesos y
nos. y da lugar a un carbocatión alílico que exp e­ consiguientemente en la configur ación de los
r imenta a continuación combinación con un

a
Esqueleto acíclico Esqueletos monocíclicos Esqueletos bicíclicos Esqueleto tricíclico

� � �
G) dJ
p-Mentano l ridoide Pinano Canfano Triciclano

FIGURA 5 . 1 7 . Algu nos tipos esqueleta les de monoterpenos.

 Capítulo 5: Terpenos 1 91

1 f [H ] 1 1 [OJ
�.CHO

(+)-Citronelol Geranio! Geranial

�OH - �OH

(esencia de rosas) (esencia de geranio) (esencia de limón)

hidrólisis
SN1
heteról1sis �

GPP
�OPP

(-)-Linalool
(esencia de lavanda)
- H+ j eliminación 1 ,2

¡1-Mirceno (esencia de lúpulo)

FIGURA 5 . 1 8 . Formación de monote rpenos acícl icos a partir de GPP.

nue vos e ste re oce ntros de los compuestos for­

mados.
O tro aspe cto importante mostrado e n la figu­
"/ " ra 5.20 e s que la formación de monote rpe nos
cíclicos re quie re la proximidad de la carga posi­
"" �.-•''

tiva incipie nte a la otra nube rr , lo cual e s impo­

sible e n e l GPP. de bido a la configuración E de l
doble e nlace C2 -C_i. Sin e mbargo, tal proximidad
sí se da e n e l isóme ro Z (pirofosfato de nerol,
NPP). Ahora bie n, se sabe que e l GPP e xperi­
me nta fácilme nte isome riz ación alílica a NPP a
través de l pirofosfato de linaloilo ( LPP). Tanto
ataque
perpendicular

e l NPP como e l LPP pue de n dar lug ar a cicla­

cione s catiónicas dado que no tie ne n la re stric­
ción e stérica de l GPP.
L os catione s monocíclicos formados inicial­
me nte me diante e stos ataque s intramole culare s
de l catión primario acíclico a una nube rr ole fí-
FIGURA 5 . 1 9 . Restricciones estereoelectrón icas en el
ataque de ca rbocationes a n u bes rr .

_J
,¡
l 92 Química de los productos naturales

lnterconversión de GPP, LPP y NPP vía pares iónicos intermedios

0
OPP

GPP
�OPP
� �
OPP

1l
' �
�pp
�
NPP LPP
� 0
OPP P PO

Formación de un esqueleto cíclico por ataque electrofílico intramolecular

l� "" l
LPP o NPP
/ � --��
P PO
0

catión con
resaltados los dos enlaces C-C esqueleto de
que separan las dos unidades C 5 tipo mentano

FIGURA 5 . 2 0 . Formación de monoterpenos monocícl i cos a partir de GPP, LPP o NPP.

n ic a pue den e xpe rimen tar l ue go c ual quie ra de Cada un o de l os c atione s formados del modo
l as tre s posibles e voluciones de todo carboc atión: arriba de sc rito pue de e xpe rime n tar también
a) c ombin ac ión c on un n ucle ófil o he te roatómi­ tran sposiciones de Wagner-Meerwein ( capítul o 2 .
c o (agua. gene ral me n te ) : b) e l imin ac ión 1 .2 de subapartado 2.3.2) . que dan l ugar a n ue vos tipos
un protón para dar un a ole fin a o e limin ación 1 .3 de e squele tos c arbon ados.
para dar un an il l o de c icl opropan o: y e) tran s­ Un a menc ión aparte l a me recen l os mon o­
posición de hidróge n o o c arbon o para dar otro te rpe n os c on e l e sque l e to den omin ado iridoide
c arbocatión más e stable (figuras 5.2 1 a 5.23). (figuras 5.17 y 5.24) . En l a figura 5.1 se ha visto
S i en el c atión formado tras l a prime ra c icl a­ un c ompue sto. e l iridodial. que e xhibe e ste tipo
ción hay todavía dispon ible un a n ube electrón i­ de e squeleto carbonado. El iridodial e s uno de l os
ca rr. pue de re pe tirse el ataque electrofílico intra­ c omponente s de l a secreción de fen siva de l as hor­
molecul ar. dán dose l ugar a l a formac ión de un migas del géne ro lridomyrmex. Con todo. se han
n ue vo c arboc atión bic íc l ic o. que c on tien e otro encon trado mon ote rpe n os c on e squeleto iridoi­
enl ace C-C adicion al. de n o sól o en hormigas. sino también en muc has
 Cap ítulo 5: Terp enos 1 93

ó
�
- H+

�
H 20
ó
OH
(+ )-Limoneno catión de tipo
(esencias de mentano (+)-a-Terpineol
limón y naranja)
migrac1� n / \ � igración
1 , 2 de ' 3 de H

[Z;t 2€
/ \

W
- l

(-)-Terpinen-4-ol
ó
�
(+ )-[3-Felandreno
(esencia de jengibre)

F IGURA 5 . 2 1 . Tra nsposiciones de h i d rógeno en esqueletos monoterpénicos.

'1
é
(-)-[3-Pineno
(esencia
- H+

�e
tipo pinano
�. 1� �d: tipo bornano
4 0H

(-)-Borneol
(esencia

11
de pino) d e menta)
[1 ,2]H
eliminacI0
1 ,3 d e H

!
�

/"---.

L
catión d e (-)-Tuyona
tipo tuyano (absenta)
(-)-Car-3-eno
(esqueleto de tipo carano)

FIGURA 5 . 2 2 . Formación de monoterpenos bicíclicos.

1 94 Química de los productos naturales

63 1 .2]C
[
�
W-M
�e
TD ( +)-Fenchona
catión de �
catión de
tipo pinano tipo fenchano
(esencia de hinojo)

et :rD
�0 �

)]
-
W-M

(-)-Canfeno
catión de tipo
bornano catión de tipo
isocanfano

FIGURA 5 . 2 3 . Tra nsposiciones de Wagn e r-Meerwei n (W-M) en la for m a c ión

d e m onoterpenos bicíclicos.

pla nta s su periores. ha biéndose desc rit o ha sta la ci ona do es el esqueleto secoiridoide, present e a si ­
fec ha u na eleva da c a nt ida d de c ompu est os de mi smo en muc hos meta bolit os vegeta les y ba se
dicha c la se c omo. por ejemplo. la loganina. Ot ro del compuest o llama do secologanina , componente
esqu elet o est ructu ra l y bi ogenética ment e rela- bi ogenétic o esenc ia l en la formació n de muchos

Esqueleto iridoide Esqueleto secoiridoide

(regular) (irregular)

Ejemplos de monoterpenos iridoides Ejemplos de monoterpenos secoiridoides

HO,
H � DGlc
DGlc ,OG l c

MeOOC
H
O �
MeOOC Q
::::--._ /
O ¿�¿
Loganina Nepetalactona Secologanina Genciopicrósido

F IGURA 5 . 2 4 . Monoterpenos con esq ueleto iridoide y secoiridoide.

 Cap ítulo 5: Terpenos 1 95

alcaloide s. sobre todo los de tipo indólico ( véase lar y e l se gundo intram ole cular. Com o re sulta­
e l capítulo 6. apartado 6.3). do. se cre a un nue vo e nlace C-C y un nue vo car­
Las biosínte sis de la loganina y de la se colo­ bociclo pe ntagonal. form ándose así e l iridodial.
ganina se han inve stigado con cie rto detalle de bi­ primer inte rme dio que e xhibe y a e l e sque le to iri­
do a su re lació n bioge nética con e l me ncionado doide. A partir de l iridodial. solame nte son pre ­
tipo de alcaloide s. El proce so com ie nza con e l cisos unos pocos ajuste s funcionale s ( oxige na­
ge ranio! o quizá con e l ne rol ( no se ha aclarado ción de dos posicione s e squeletale s. glucosilación
aú n e n qué punto tie ne lugar la ne ce saria inve r­ de l hidroxilo anom érico. oxidació n de alcohol
sió n de configuració n E-Z de l e nlace C= C). En prim ario a ácido. se guido de e ste rificació n de
una se rie de pasos se produce una progre siva oxi­ éste) para dar finalmente la loganina ( figura 5.25).
dació n de l alcohol prim ario y de uno de los dos O tra oxige nació n e nzim ática de l grupo me tilo a
me tilos gem inale s a grupos alde hído. El inte r­ CH2 0 H. se guida de fosforilació n de l hidroxilo
me dio form ado de e sta m ane ra e xpe rime nta una primario y fragme ntació n. origina e l e sque le to
ciclación re ductora e ste re ose le ctiva. me diada por se coiridoide propio de la se cologanina.
NADPH. que implica dos proce sos conse cutivos Se ha me ncionado c on anterior idad la e xis­
de adició n de Michae l. e l primero inte rm ole cu- te ncia de m onote rpe nos con e sque le to carbona-

CHO

G eranio! o nerol
�: Me H

-------
111

------
HO,,

Q
/

5:CHO
,DG lc [O ! . DGlc Qo"OH

MeOOC�¿,
�

MeOOC �
O �6 lridodial
CHO

Loganina Desoxiloganina tautómero tautómero

hemiacetálico carbonílico

o
ATP
HO,_ _,,- OH
,DGlc

O
MeOOC � 1/"
Q .D G lc
So
Secologani na
MeOOC�¿

4-hidroxiloganina

FIGURA 5 . 2 5 . Formac ión biosintética de los esq ueletos i ridoide y secoiridoide.

1 96 Química de los productos naturales

pano. El intermedio formado. pirofmfato de cri­

do irregular ( figura 5.4 ) . Estos m o noterpenos especie catiónica, dando un anillo de ciclopro­

santemilo . desempeña un papel de e ncrucijada

irregulares constituyen también una excepción
en otro aspecto particular: su biosíntesis no trans­
curre a través del GPP, sino a través del DMAPP. que conduce a diversos tipos de monoterpenos
A diferencia de lo observado en la formación del irregulares a través de transposiciones de Wag­
GPP y de los demás precursores generales de ter­ ner- Meerwein ( W-M).
penos, donde el IPP actúa como n ucleófilo que
es alquilado por el DMAPP. dos moléculas de
DMAPP reaccionan entre sí haciendo aquí una 5 . 4 . 2 . Sesquiterpenos
de e l l as el papel de n ucleófilo y l a otra, e l de
agente alquilante ( figura 5 .26). E l proceso se El número de esqueletos carbonados sesquiter­
completa con la pérdida 1 ,3 de un protón de la pénicos conocidos hasta la fecha ( alrededor de

H H
�
PPO

Me ( OPP
8

�
\/ -
Me ,, , _ _ _ -·�\ - H OPP
( H �
DMAPP "-
Me/\H Me H Me e Me

D MAPP �
Me ,,,, ) ",'--...O PP

Me H

0
OPP

.. , , 0
, , / OPP

Crisantemil pirofosfato
�
Catión crisantemilo

Í W-M \ W� W-M

Ácido crisantémico
� 'COOH
Catión santolinilo Catión artemisilo Catión lavandulilo

l
M
OH

✓,:,

� �

Santolina alcohol Cetona de artemisia (-)-Lavandulol

FIGURA 5 . 2 6 . Formación biosintética de monoterpenos con esqueleto i rreg u l a r.

 Capítulo 5: Terpenos 1 97

200) es e l m ás e le vado de e nt re los te rpe nos y lo una nube 1t o t rans pos ició n de Wag ne r-Me er­
m ism o ca be de cir e n cuant o a com puest os indi­ wem.
viduales ( > 8.000). Se han des crit o e n la lite ra­ Al igual q ue ocurría con el trío GPP/NPP/LPP.
t ura sesq uite rpe nos acíclicos. rn onocíclicos. bicí­ e l pirofosfat o de 2E.6E-farnes ilo se inte rcon­
clicos. t ricíclicos e inclus o unos pocos tet racíclicos. vie rte con facilidad con e l pirofosfato de 2Z, 6E­
La fig ura 5.27 m uest ra alg unos t ipos esq ue leta­ farnesilo a t ravés de l pirofmfato de 6E-nerolidi­
les represe nt at ivos de cada clase. Los sesq uite r­ {o. E s t os dos últim os e xplican la form ació n de
pe nos de poco o ning ún g rado de funcionalidad nume ros os sesq uit e rpe nos cíclicos cuy a biogé ­
s on e n ge ne ral bast ante volát iles y se pue de n nes is . por m ot ivos esté ricos. no se ría pos ible a
obte ne r por dest ilació n com o com pone ntes de part ir de l 2E.6E-FPP. Sesq uite rpe nos acíclicos
los ace ites ese nciales. m ie ntras q ue los de m ay or t ales com o e l farneso/ o e l nerolidol se form an
funcionalizació n no s on volátiles y se aís lan por o bviame nte por hidró lisis de l e nlace fosfat o. Ata­
e xt racció n con dis olve ntes y se paració n croma­ q ues int ram ole culares de la carg a pos it iva a las
t og ráfica. nubes 1t dan lug ar a nue vos cat iones con dive r­
Se ha dicho e n e l apart ado anterior q ue la bio­ s os esq ue le t os carbonados m onocíclicos. É st os
gé nesis de m onote rpe nos comie nza gene ralm e nte pue de n a s u ve z t rans pone rse dando lug ar a m ás
con la hete ró lis is de l res t o fosfat o e n e l GPP esq ue le t os sesq uite rpé nicos q ue . por re pet ició n
( fig uras 5. 1 8 y 5.20) . Ot ro t ant o cabe de cir de los de l proceso. originan esq ue letos bicíclicos o poli­
sesq uite rpe nos : la rupt ura hete rolít ica de l e nla­ cíclicos (los e nlaces re cié n form ados apare ce n
ce C -O de l fosfat o e n e l FPP origina un carbo­ res alt ados e n las figuras). Los sesquiterpe nos ací­
catió n alílico q ue e xpe rime nt a a continuació n las clicos y m onocíclicos funcionalizados. t ales com o
e voluciones us uale s : com binació n con ag ua. los re prese nt adqs e n las figuras 5.28 y 5.29. s ur­
e xt rusió n 1 .2 o l J de un protón para dar una ole ­ ge n de pre curs ores s in funcionalizar ( hidrocar­
fina o un ciclopropano. at aque int ramole cular a buros) o poco funcionalizados ( alcoholes) a t ra-

Esqueleto acíclico Esqueletos monocíclicos

p �q Germacrano Bisabolano Elemano

Esqueletos bicíclicos Esqueleto tricíclico Esqueleto tetracíclico

Qy
Eudesmano Guayana Tuyopsano lshwarano
L ___ _ __ _ _ _ ____ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ __ �
_
F IGURA 5 . 27. Algu nos tipos esq ueleta les de sesq u iterpenos.
1 98 Química de los productos naturales

FIGURA 5 . 2 8 . Formación
[O] de sesquiterpenos
acíclicos a partir
de FPP.
�OH
Dendrolasina Farnesol

hidrólisis
¡
SN 1 '
3
O PP
heterólis1s 1 1 1 0-1
� OPP �
2E,6E-FPP
heteró l isis
1l

heterólisis

O PP
�
2Z,6E-FPP
O PP

h1dról1sis
SN 1 '

OH
Nerolidol Nerolidil pirofosfato

r �
� - '
0 u
1 1 1 (O'
- :::,....

Catión E,E- f arnesilo (nerolidilo) - -

/
M M
�

catión de tipo catión de tipo

humulano germacrano

-H -H
0 �

01

Humuleno
M Germacreno B

FIGURA 5 . 29 . Formación de
sesquiterpenos monocíclicos
Otros esqueletos Germacranos

a partir de FPP.
sesquiterpénicos funcional izados
 Capítulo 5: Terpenos 1 99

0,5
�
�1
' -..., ,,.
ti

Catión Z,E-farnesilo o nerolidilo

catión de tipo
bisabolano

catión de tipo germacrano

catión de tipo a-Cadinol y-Muuroleno y-Bisaboleno

cadalano

Otros esqueletos
sesquiterpénicos
Sesquiterpenos con
esqueleto de cadalano

----- ----- --- - - ----�--- ---------------------

FIGURA 5 . 3 0 . Formación de sesq uiterpenos mono y bicíclicos a parti r de nero l i d i l PP.

vés de pr ocesos adicionales de tipo redox, des­ diferente. req uiriéndose por tanto una confor ­
h idrataciones. etc. m ación de plegamiento diferente.
A la h ora de explicar estos transcursos este­ La formación de otros tipos de esq ueletos ses­
r eoq uím icos. h ay q ue re cordar nue vame nte lo q uite rpénicos puede explicarse de acuerdo con
dich o en el apartado de los m onoterpenos sobre estas m ism as pautas m ecanísticas. Sin em bar go.
los req uerim ientos ester eoelectr ónicos de tales cuando se tr ata de esq ueletos con dos o m ás
procesos. Com o se puede ver en la figura 5.31, ciclos, el precur sor inm ediato no es el FPP. sino
la conform ación específica del catión farnesilo generalm ente un h idrocarburo insaturado m ono­
en el m om ento de la ciclación y los m encionados cíclico interm edio. form ado a partir de éste. q ue
req uerim ientos ester eoelectrónicos explican la experim enta protonación inicial de la nube rr ole­
form ación en el presente caso de un catión de fínica. Esto causa la form ación de un carboca­
tipo cadalano con la configuración relativa espe­ tión q ue desencadena a su vez la m ism a secuen­
cífica del a.-cadinol y no. por ejem plo, con la del cia de procesos q ue h em os visto anteriorm ente
y-muuroleno ( figur a 5.30), q ue tam bién exhibe ( com binación con nucleófilos, pérdida de un pro­
esq ueleto de cadalano per o de configuración tón, etc.). La deficiencia de electrones necesaria

j
 l� - � j -
200 Química de los productos naturales

1;: I
- � �
catión de tipo
-'0' · U
�
germacrano

¡: equilibrio
conformacional

[1 ,3]H

a-Cadinol

catión de tipo
cadalano
H

FIGURA 5 . 3 1 . Tra nsc u rso estereoq uím ico de las ciclac iones q u e dan l ug a r a sesqu iterpenos
cíclicos a pa rti r de FPP /nerol i d i l PP.

para pon er en march a el proceso pu ede también gen erales antes expu estas. existe también un a
originarse por proton ación del oxí gen o de u n redu cida clase de los mismos qu e se desvía de la
alcoh ol segu ida de pérdida de agu a o, alternati­ n orma general. P or ejemplo, h ay un pequ eño
v amen te, por protonación del oxígen o de u n epóxi­ gru po de sesqu iterpenos en los qu e el paso in i­
do con apertu ra del an illo ( figu ra 5.32). De esta cial del proceso biosin tético no es la h eterólisis
man era se explica la formación de esqu eletos del gru po fosfato. Tal es el caso de los sesqu i­
tales como el de eu desman o. gu ay an o, etc. terpenos con el esqu eleto del tipo denomin ado
El h idrocarbu ro y-bisaboleno (figu ra 5.30) drimano , tales como el (-) -drimenol. L a defi­
desempeña un papel central en la biosíntesis de cien cia electrón ica necesaria para qu e se ponga
bastantes sesqu iterpenos, siendo precu rsor bio­ en march a el proceso es generada por protona­
gen ético de v ariados tipos esqu eletales de éstos. ción de la nube Jt de un enlace olefínico, tal como
C abe mencionar como e jemplos a los sesquiter­ muestra la fi gura 5.34, segu ida de u n plegamien to
pen os bicíclicos canferenol y sirenina (feromona concertado y estereoselectivo de la caden a polio­
del moh o marino Allomyces sabuiscula) , así como lefínica. Este tipo de pau ta mecanística es muy
al sesqu iterpeno tricí cli co cedro! (figu ra 5 .33) . rara en sesqu iterpen os, pero con stituye en cam­
P ara finalizar este apartado, cabe mencion ar bio la regla en las biogénesis de diterpen os y tri­
qu e aun qu e las biogén esis de la in men sa may o­ terpen os, como se v erá en apartados posterio­
ría de los sesqu iterpenos se atien en a las líneas res. L a explicación del transcu rso estereoquímico
 Capítulo 5: Terpenos 20 1

� �
Germacreno B
esqueleto de tipo eudesmano

Germacreno B 1 , 10-epóxido

_ r--1 d ___, ,
=�wJ:
w
Germacreno B

esqueleto de tipo guayano

Wr �
H+ H+
Germacreno B 4,5-epóxido

FIGURA 5 . 3 2 . Tra n scurso estereoquím ico de las ciclaciones que d a n lugar a sesq uiterpenos
bicícl icos a partir de i ntermed ios monocícl icos.

s e b as a en el denominado modelo de Stork-Es ­ de tipo cab eza- cola de u na u nidad de GPP con
chenmoser, qu e s e comentar á con mayor detalle otra de DMAPP ( compáres e con la figur a 5 .26).
en el apartado 5.4.3 . H ay que decir tamb ié n final­ '( onclus ión sus tentada mediante experimentos
mente que exis te una pequeña agru pación de s es­ de marcaje is otópico.
qu iter penos con es qu eleto irr egu lar. como es el
cas o de la lactona indicada en la figura 5.34. ais­
lada de la planta A nthemis cotufa. El examen de 5.4. 3. Diterpenos
su es qu eleto carb onado sug ier e qu e. a diferen­
cias de los s es quiterpenos normales. no se ha for­ Au nqu e qu izá no tan nu mer os os como los s es­
mado a par tir del FPP. s ino mediante u nión no qu iterpenos, los diterpenos for man tamb ié n u n
202 Química de los productos naturales

y-Bisaboleno Esqueleto de
tipo cedrano
¡ w

a H20
�� ��
0
OH

111

wl
1 ,3
b

H
�
HO�
Canferenol
H 1
HO
� Sirenina

L
FIGURA 5 . 3 3 . Formación de sesq u iterpenos bicícl icos y tricícl icos a partir de y-bisaboleno.

amplio conjunto de s us tancias naturales e ncon­ de funcionalización. Los pocos dite rpe nos s in
tradas fundame ntalme nte e n espe cies ve ge tales, ninguna (hidrocarburos) o con una sola función
aunque se han ais lado tam bién algunos de fue n­ pue de n se r e n algunos cas os lo s uficie nteme nte
tes anim ales. Los es que le tos carbonados de estos volátiles com o para se r arras trados e n la des ti­
te rpe nos pue de n se r des de acíclicos has ta pe n­ lación de los acei tes ese nciale s , pe ro lo norm al
tacíclicos , sie ndo los bicíclicos , tricíclicos y te tra­ es que care zcan de volatilidad y hay a que aislar­
cíclicos los m ás corrie ntes. La figura 5 .35 m ues­ los por e xtracción con dis olve ntes y se paración
tra e je m plos de dive rs os tipos es que le tales crom atográfica.
de dite rpe nos , que e xhibe n m uy variados grados
 Capítulo 5: Terpenos 203

FPP catión d e tipo drimano (-)-Drimenol

Modelo de Stork-Eschenmoser

H
Estado de transición
de tipo silla-silla Catión de tipo drimano

Sesquiterpeno con esqueleto irregular

1 1
P
9 c

o
�o � 1/'
GPP
Lactona sesquiterpénica
OP P

aislada de Anthemis cotufa DMAPP

FIGURA 5 . 3 4 . Formación de sesqu iterpenos con esq ueletos de tipo

d ri mano y de tipo i r reg u l a r.

El geran il geran iol pir ofos fat o (G GPP) es el t ona ción de un enla ce C=C. El gru po pir ofos fa­
pr ecurs or de t odos l os dit er pen os. Al igu a l qu e t o a caba desa par ecien do en un pas o post er ior. a
en mon ot er pen os y s es qu it erpen os , es n ecesar ia veces por s impl e h idról is is y a veces con crea ción
la a par ición de una deficien cia el ectrón ica in ci­ paral ela de un nu evo enlace C-C . D e h ech o. la
piente para qu e s e in icie el ata qu e el ectrofílico ma y oría de l os dit er pen os con dos o más cicl os
qu e da lugar a la forma ción del nu evo es qu elet o. s e or iginan de tal man era. La figura 5.36 l o ilus­
Para a quéllos el pr oces o in icial era cas i s iempre tra en el cas o de la for ma ción del es qu el et o b icí­
la h et eról is is del enlace C-0 del gru po pir ofos­ cl ico de t ipo labdano a tra vés del cat ión A . con
fat o. como ya s e ha dich o. Tal circunstan cia se da el manool y el ácido labdanólico como ejempl os
tamb ién en la b iogénes is de algun os dit er pen os. ilustrat ivos. Ha y qu e r ecor dar nu eva ment e qu e
per o es más fr ecu ent e qu e la defi cien cia el ectró­ la cr ea ción de enla ces C-C por ata qu e el ectr ofí­
n ica in icial a parezca como cons ecu encia de la pro- l ico intra mol ecular est á su jeta a l imita cion es est e-
204 Química de los productos naturales

Esqueleto acíclico Esqueleto monocíclico Esqueletos bicíclicos

F1tano Cembrano Labdano Clerodano

Esqueletos tricíclicos Esqueleto tetracíclico Esqueleto pentacíclico

Abietano P imarano Kaurano Traqullobano

F IGURA 5 . 3 5 . Alg u nos ti pos esq ueleta les de d iterpenos.

a�
e+� � �,ef--17 º:___
� OPP

� C [C w ,____,/i
_ 1/\
H+ ,.__ _/ GGPP Estado d e transición d e tipo silla-silla

A
H
catión de tipo labdano e l 1m1nación de H +
e hidró l isis S N 1 . ¡
de l pirofosfato

Diterpenos
labdánicos

(Cistus Jabdaniferus) (Oacrydíum spp.)

Ácido labdanólico Manool

F IGURA 5 . 3 6 . Formación del esqueleto de labdano a pa rti r del GGPP.

 Capítulo 5: Terpenos 205

rc oelectrón icas ( figur as 5 .19 y 5 .31 ) , puestas de ciclación es el responsable de que se adopten unas
m an ifiesto ya h ace varias décadas por G. S tork y u otras geom etrías duran te la m i�ma.
A . Esch enm oser. Para explicar las configur acio­ En el cam po de los diterpen os. n o es raro
n es re lativas de los esqueletos carbon ados en ter ­ en con tr ar com puestos con esqueletos per ten e­
pen os policíclicos de 20-30 carbon os, dich os auto­ cientes a series enantiom éricas, si bien n un ca en la
res formul aron un m odelo m ecanístico en el que m ism a especie v egetal. Ell o sign ifica que exis ten
los pleg am ien tos de poliolefin as in ducidos por enzimas con capacidades enantiom éricas opuestas
ácidos tr an scurrían preferen tem en te a trav és de a la h ora de plegar las caden as poliole fín icas. A sí,
estados de tran sición policí clicos en los que los por ejem plo, un plegam ien to en an tiom érico de la
cuasi- ciclos in cipien tes adoptan geom e tr ías de caden a poliin saturada del GGPP me dian te el enzi­
tipo silla ( véase tam bién la figura 5.34) . La h ase m a apropiado ( figura 5.37). explica la form ación
de tal m odelo son los m en cion ados con dicion a­ del catión ent- lah dánico ent-A ( c n an tiomérico del
m ien tos ester eoelectrón icos. Com o se ver á ade­ catión labdán ico A ) , con el ácido po/iáltico com o
m ás en el subapartado 5.4.5, la geometría de silla ejem plo característico de dich o tipo e sq ue le tal.
n o e'.-. tam poco un r equerim iento absoluto y tam ­ S i el catión A pierde un protón. se form a un
bién se adoptan en algun os casos geom etrías de com puesto olefínico (/abdadienil pirofosfato) en
bote o bote re tor cido. El enzim a que cataliza la el que puede producirse una n uev a ciclación. indu ­
cida esw vez por la heterólisis del grupo pirofiJsfá-

plegamiento con
d1spos1c1on
enant1oménca

ent - A

::------ \
/ \_,,,--o p p
catión con esqueleto de tipo ent-labdano

el1m 1nac1ón de W , h1dról1s1s

del fosfato. ox1genac1ón

w _ . ._ .
y desh1dratac1ón

:�
Diterpeno ent-labdánico

H
HOOC -�
Ac1do pohalt1co
(Polyalthia fragrans)

FIGURA 5 . 3 7 . Formación del esq ueleto de ent- labdano a partir del GGPP.
206 Química de los productos naturales

·� p p
A
-
W
----
,H
Labdadienil PP
�
---------.
g!r
catión con esqueleto
de tipo p imarano
Ácido pimárico

111
(Ópp B
111
'--

¡)
--------
H
Labdadienil PP Darutigenol
(ent-pimarano)

FIGURA 5 . 3 8 . Formac ión del esq ueleto de p i morano.

to con participación del tercer enlace C=C. Ello pe r­ t rans pos iciones de di cho t ipo in clus o en la de
mite ex pli car la génesis de l es queleto de pimara ­ a lgun os esque le tos que cu mplen a pa rente men­
no ( cat ión B). re presentad o a qu í con e l e je mplo te la re gla is oprén ica. ta les como el de abietano.
del ácido pimárico ( figura 5.38). Ló gica mente. la pr opio de l ácido abiético ( figura 5.39). En este
forma ción de los diter penos de la se rie enant io­ cas o. el pr oceso es in iciad o por una prot ona ción
mérica ( ent-pimaranos ), de los que el darutigenol de la nube 7t de una ole fina formada a pa rt ir de l
es un e je mpl o. se e xplicaría de un mod o anál ogo. cat ión B. se gu ida de una s imple t rans pos ición 12
La b iogénes is de es que letos d ite rpén icos n o de un met ilo pa ra dar el cat ión C que posee e l
d iv is ibles e n un idades is oprén icas. tales como los es quelet o d e a bietan o.
de cassan o y cle rodan o ( figura 5 .40). re qu ie re En otr os cas os se prod u cen trans pos iciones
ne cesaria mente que se hayan produ cid o t rans ­ cat ión icas múlti ples en cas cada en las que se ven
posi ci ones de Wa gne r-Mee rwe in (W-M) duran ­ impl icad os var ios át omos de hid ró ge n o o carb o­
te e l pr oce s o. Pe ro pueden haberse pr odu cid o n o. al t ie mpo que la car ga pos it iva se traslada a

'44 � - - - -�

1 : -H+
e 2: ¡01

Pimara-8( 1 4) . 1 5-dieno catión con esqueleto Ácido a biético

de tipo abietano

FIGURA 5 . 3 9 . Formación del esqueleto de abieta n o .

 Capítulo 5: Terpenos 207

Control estereoelectrónico en transposiciones múltiples

W-M

Ácido vinhaticoico
B catión de tipo cassano

111

OH
OPP -�

W-M

�
catión de tipo clerodano Diterpeno clerodánico
aislado de Bedfordia salicina
111

OPP
OPP

E
-- - - - - -- - - ----- --

FIGURA 5 .40. Formación de los esq ueletos de cassa no y clerodano.

_j
208 Química de los productos naturales

posi cione s ale jadas de la i ni ci al e n dos o más car­ gonale s, con lo cual éstos e xpe ri me ntan i nte r­
bonos. Cuando se trata de proce sos conce rtados, conve rsi ón si lla- si lla ( e l e je mplo re pre se ntado
e stas transposi ci one s e n se rie e stán tambi én e n la fi gura corre sponde a un di te rpe no ai slado
some ti das a req ue ri mie ntos e ste re oele ctróni cos. de la e spe cie Bedfordia salicina).
En e ste caso, el grupo que emigra para cubrir el
vacío que deja otro grupo que ha emigrado lo
hace por el lado opuesto y con los orbitales cr 5.4.4. Sesterterpenos
implicados en una disposición esencialmente anti­
coplanar ( fi gura 5.40). La formaci ón de l e sq ue­ Los te rpenos de 25 átomos de carbono son los que
le to de cassano ( cati ón D) q ue e xhi be e l ácido más re cie nte me nte se han i ncorporado a la li sta
vinhaticoico pue de e xpli carse, por e je mplo, me­ de compue stos te rpe noide s y también los me nos
di ante dos transposi ciones conce rtadas de hi dró­ abundantes y menos distribuidos e n los se res vi vos.
ge no y carbono ( me ti lo). Por otro lado, la for­ Se han e ncontrado fundame ntalme nte e n cie rtos
maci ón de l e sq ue le to de clerodano ( cati ón E) ti pos de e sponjas, hongos e i nse ctos, así como e n
req uie re una transposi ci ón de alcance más pro­ algunas e spe cies de plantas supe riores. El prime r
fundo e n e l catión de ti po labdano A , e n la cual e je mplo conocido de se ste rte rpe no, la ofiobolina
se ve i mpli cado un total de cuatro grupos, dos A , aislada de l hongo fi topatogéni co Ophiobolus
hi dróge nos y dos me ti los. Aq uí, e l proce so de miyabeanus, fue de scrito e n 1965. Lue go se han
transposi ci ón da lugar a i nve rsi one s de confi gu­ i do e ncontrado otros di ve rsos re pre se ntante s de
ración e n carbonos comune s a dos ani llos he xa- e sta famili a de te rpe nos, cuyos e sque le tos carbo-

1/' 1
""
o
Furospinulosina 1 Ácido ceriférico
( /rcinia spinulosa, esponja) ( Ceroplastes ceriferus, insecto)

COOH

Trunculina A Ofiobolina
(Latrunculia brevis, esponja) (Ophiobolus miyabeanus, hongo)

o HOOC \---
H

"��
Escalarina Ácido retigeránico
( Cacospongia scalaris, esponja) (Lobaria retigera, liquen)

FIGURA 5 .4 1 . Estructuras de algunos sesterterpenos.

 Capítulo 5: Terpenos 209

nada s van desde acíclicos hasta pentacíclicos, aun­ invest igado por vía experim ent al. Las vías pro­
q ue su núm ero es m uy inferior al de los de los puestas son pues t entativas y const ruidas por ana­
ot ros t ipos de t erpenos. La figura 5 .4 1 m uest ra logía a lo q ue se conoce de los dit erpenos, don­
unas cuant as est ruct uras características de ses­ de hay m ás evidencia experim ent al acum ulada.
t ert erpenos aislados de diversas fuent es y con Se supone q ue los procesos de biogénesis
diversos tipos de esquelet os carbonados. com ienzan con el GF PP ( geranilfarnesol piro­
El origen biosint ét ico no est á aú n claro en fosfato) y, de hecho, el propio geranilfarnesol ha
m uchos casos y sólo en pocos compuest os ha sido sido encont rado en la cera del insect o Ceroplas-

--- - --------- --- --- - - - -- ----

�
H,, e

[ 1 ,5 ] H

GFPP 111

H H

,,.
o

Ofiobolina A

O PP OH

GFPP Escalarina

-/ ¡;;;¿ r�
111 O PP
O PP

+ - -re;
V\ f� /r)d H �-----
H
H
Ciclación del GFPP (estado de
transición de tipo silla-silla-silla-silla)

FIGURA 5 .4 2 . Biogénesis proba ble de algu nos sesterterpenos.

21O Químico de los productos naturales

tes albolineatus, productor de sesterterpenos simi­ i nterés médi co en relaci ón a la formaci ón del
lares a la ofi oboli na. La figura 5.42 conti ene una colesterol en el organi smo humano.
propuesta bi ogenéti ca plausi ble para la propi a Aunque la fi gura 5.43 muestra ú ni camente tri­
ofiobolina, uno de los pocos sesterterpenos en terpenos en senti do estri cto, es deci r, compuestos
los que se han llevado a cabo estudi os bi osi nté­ con 30 carbonos, la fi gura 5.44 muestra ejemplos
ti cos con precursores marcados. Aquí se pi ensa de estructuras tri terpéni cas cuyo nú mero de car­
que la defi ci enci a electróni ca i ni ci al surge me­ bonos di fiere de di cho valor. Los de menos de 30
di ante la heteróli si s del grupo pi rofosfato y da carbonos han perdi do los que les faltan por pro­
lugar a una poli ci claci ón cati óni ca que i ncluy e cesos de truncami ento oxi dante. Este grupo inclu­
una mi graci ón 1,5 de un átomo de hi drógeno y e fundamentalmente a los esteroides (C 1 8-C27 ) ,
( hay evi denci a experi mental que apoy a esta pro­ pero también a otros compuestos naturales alta­
puesta). Para la escalarina, en cambi o, cuy o mente funcionalizados, tales como los limonoides,
esqueleto tetracícli co recuerda al de los esteroi­ procedentes de especi es de las fami li as rutáceas
des ( véase el apartado 5.4.5. A), se ha propuesto y meliáceas, y los quassinoides, de la familia si ma­
una secuenci a de poli ci claci ón i ni ci ada por pro­ rubáceas. Los tri terpenos con más de 30 carbonos
tonaci ón de la nube 1t termi nal, a semej anza de lo han adqui rido carbonos supernumerarios por pro­
observado en muchos dit erpenos y tri terpenos cesos de alqui laci ón adi ci onal del esqueleto car­
( modelo de Stork- Eschenmoser). Como es usual bonado ( generalmente de la cadena lateral en tri­
en terpenos, todos o la gran may oría de los áto­ terpenos tetracícli cos) , medi ados por la SAM
mos de oxígeno de la estructura son i ntroduci dos ( véase la fi gura 5.44).
por medi o de oxi genaci ones enzi máti cas poste­ Se ha di cho anteri ormente que el hi drocar­
ri ores a la construcci ón del esqueleto carbonado. buro acícli co escualeno es el precursor bi ogené­
ti co de los di versos ti pos de tri terpenos. La ci cla­
ci ón de di cho compuesto exi ge, como es usual.
5.4.5. Triterpenos la apari ci ón de una defi ci enci a electróni ca que
aquí no puede aparecer por i onizaci ón de un gru­
Los terpenos de 30 átomos de carbono consti tu­ po de fosfato. C omo en si tuaci ones anteri ores
y en un grupo muy ampli o y vari ado de com­ ( subapartado 5.4.3), di cha defi ci enci a aparece
puestos naturales, procedentes bi ogenéti camen­ por protonaci ón de la molécula precursora. El
te del escualeno. I ncluy endo en el grupo a los elemento protonado puede ser un enlace C=C
esteroi des y a otros tri terpenos oxi dati vamente del propi o escualeno, y así es como se i ni ci a la
degradados de menos de 30 carbonos pero pro­ biogénesi s de los tri terpenos en las bacteri as. Tal
cedentes del escualeno a través de i ntermedi os es el caso de los que exhi ben el esqueleto de ti po
C30 , se ti ene una de las clases de compuestos hopano, un ejemplo de los cuales se ve en la fi gu­
naturales más numerosas que hay. Se encuentran ra 5.43 ( véase tambi én la fi gura 5.14). En organi s­
ampli amente di fundi dos en el Rei no vegetal y mos eucari otas, si n embargo, hay una di ferenci a
algunos de ellos, sobre todo los de ti po esteroi­ notable: no es un enlace C=C del escualeno el
de, tambi én en el Rei no ani mal. La i nmensa que experi menta protonaci ón, si no el oxígeno
mayoría de los tri terpenos son tetracícli cos y pen­ epoxídi co del (S)-2,3- epoxi escualeno, formado
tacícli cos, aunque tambi én se han descri to casos a parti r del escualeno por oxi genaci ón enzi má­
con tres o menos ci clos. La fi gura 5.43 muestra ti ca de un enlace C=C termi nal. En el caso del
ej emplos característi cos de tri terpenos de di ver­ i mportante tri terpeno animal lanosterol, el pro­
sos ti pos esqueletales tetracícli cos y pentacícli ­ ceso es llevado a cabo por un enzi ma denomi na­
cos, que exhi ben muy vari ados grados de fun­ do oxidoescualeno-lanosterol ciclasa, mi embro de
ci onalizaci ón. La bi ogénesi s de los tri terpenos se una fami lia de enzi mas conoci das colecti vamen­
ha estudi ado con parti cular i ntensi dad debi do al te como oxidoescualeno ciclasas (OSC). Di cho
 Capítulo 5: Terpenos 21 1

Triterpenos tetracíclicos

CHO
H, O
'::e

OH

Alisal B (Alisma plantago-aquatíca) Ganoderal B (Ganoderma lucidum)

Tipo protostano Tipo lanostano

H
,O

HO

Aglaiol (Aglaía odorata) Eufol (Euphorbia spp.)

Tipo dammarano Tipo eufano

Triterpenos pentacíclicos

HO

Turberogenina (Lemaireocereus thurberi) Ácido aipól ico (Physcia aipola)

Tipo lupano Tipo hopano

COOH

Pridentigenina E (Prímula denticulata) Regelina (Tripterygium regelii)

Tipo oleanano Tipo u rsano

F IGURA 5 .43 . Ejem plos de triterpenos tetrocícl icos y pentocícl icos.

- - --- --- - --
212 Química de los productos naturales

Esteroides

Estradiol (estrógeno) Testosterona (andrógeno) Progesterona (progestágeno)

Tipo estrano (C 1 8 ¡ Tipo androstano (C 1 9) Tipo pregnano (C 2 1 )

COOH .�

/'-J�t
HO�)
H

Cortisona (cort1co1de) Ácido cólico (ác. b1l1ar) Colesterol (esterol)

Tipo pregnano (C 2 1 ) Tipo colano (C 2 4) Tipo colestano ( C 27 )

Aglicones de glicósidos cardiotón i cos y sapon inas

O ;:: O

HO
OH
Digitoxigenina Estrofantidina Diosgenina
(01g1ta/1s spp.) (Strophantus kombé) (Díoscorea spp )
Tipo cardenól1do (C 23 ) Tipo cardenólido ( C 23 J Tipo esp1rostano (C 27 )

Otros ti p os de triter penos con más o menos de 30 carbonos

•"
ºtfh
OMe

º
MeO

ü
1

: H
H

H
H
o o

Limonina (Cítrus spp.) Quassina (Quassía amara) Mallotina (Ma/lotus stenanthus)

L1mono1de (C 26 ) Quass1no1de (C 2 ol D1met1llanostano (C 32 )

FIGURA 5 . 4 4 . Ejemplos de triterpenos con número de carbonos distinto de 3 0 .

 Capítulo 5: Terpenos 213

enzima induce el plegamiento y ciclación catió­ situado en la posición 455 de la cadena peptídi­
nicos del 2.3-epoxiescualeno proporcionando la ca del enzima ) . De igual modo. la desprotona­
catálisis ácido-básica necesaria y forzando al sus­ ción final que da lugar al lanosterol es inducida
trato a adoptar una disposición tridimensional por la pareja de aminoácidos His232rryr503. Hay
(conformación ) muy precisa (figura 5.45). Tenien­ ade más evidencia que apoya la idea de q ue
do en cuenta los conocidos requerimientos este­ el resto Tyr98 produce un bloqueo estérico en el

(modl'lo de Srork-Esch enmoser. subapartado

reoe lectrónicos de tales ciclaciones catiónicas centro activo del enzima que obliga al metilo en
C- 1 O de la cadena de escualcno a plcgar-;e hacia
5.4.3 ). los productos policíclicos formados exhi­ abajo ( figura 5 .45 ). forzando así la conformación
ben unas configuraciones concretas que son con­ de tipo bote en el cuasi-anillo B. Finalmente. los
secuencia directa de la geome tría del plega­ estudios estructurales sugieren también que
mie nto en el estado de transición. Por ejemplo. el resto aromático Phe696 puede j ugar un papel
la vía que conduce al lanosterol atraviesa un esta­ relevante en la estabilización del catión protos­
do de transición en el que el epoxiescualeno se terilo A mediante transferencia rr de carga elec­
pliega en una geometría de tipo silla-bote-silla. trónica ( capítulo 2. subapartado :U. l ). En ¿ste

bonado de tipo prorosrano . que experimenta a

El intermedio inicial exhibe un esqueleto car­ como e n otros m uchos ejemplos de biosíntesis
de terpenos. uno de los papeles clave adiciona­
contin uación un reorde namiento de Wagner­ les de la matriz proteica del enzima consi-.,te en
Meerwein ( W- 1\1 ) concertado y múltiple de dos aislar físicamente a los intermedios catiónicos
hidrógenos y dos metilos dando. tras desproto­ del proceso. protegiéndolos de una desaparición

de tipo !anosrano. Debido a la intermediación

nación. el lanosterol. triterpeno con esqueleto prematura por desprotonación o combinación

del epóxido de escualeno. rodos los rrirerpenos

con el agua del medio.

de organismos eucarioras muesrran una fúnción

Si se examinan las estructuras de lo:ci esque­

oxigenada rn el carbono C-3 ( véase la numera­

letos tetracíclicos más comunes ( figura 5.-U ). es
fácil ver que las diferencias entre los mismos resi­
ción del esqueleto de lanostano en la figura 5.45). den fundamentalmente en los metilos en posi­
La anterior transposición múltiple convierte ción angular. que no exhiben las mismas locali­
un carbocatión terciario en otro asimismo ter­ zaciones. Estas diferencias son debidas a que los
ciario con carga en C-8. que pierde luego el pro­ procesos de migración múltiple no han tenido el
tón H-9. La fuerza impelente del proceso es el mismo alcance ni implicado al mismo número de
relajamiento estérico que acompaña a la con­ grupos. casi siempre porque en una parep con­

situados adecuadamente en anri . lo cual parali­

versión de anillos de ciclohexano e n forma de creta de carbonos vecinales no había dos grupos
bote a las correspondientes formas de silla. más
estables ( no hay que oh idar que hay i nversión zaba la transposición. Ello es consecuencia de
de configuración en cada carbono que es átomo que la geometría tridimensional del plegamien­
intermedio o final de migración ) . to ha sido diferente. hecho causado a su vez por­
Por los motivos antes expuestos relacionados que el e nzima responsable fue diferente. Con
con el colesterol. los enzimas OSC han sido inves­ todo. no es difícil racionalizar el transcurso este­
tigado-., con mucho detalle. haciendo uso de mar­ reoquímico de los plegamientos que dan lugar a
cadores isotópicos. de análisis de difracción de estos esqueletos carbonados. Por e_j émplo. si el
rayos X de complejos de enzimas con sustratos plegamiento adopta en el estado de transición
o productos modificados y de estudios con enzi­ una geometría de tipo silla-silla-silla. se llega pri­
mas mutados artificialmente. Se sabe. por ejem­ mero al sistema de tipo c/w11mara110 ( catión B ) .

natural aglaiol ( figura 5 .46 ). Tras sucesivas migra­

plo. que el punto de catálisis ácida necesario para que es el que exhibe. por ejemplo. el triterpeno
la protonación es proporcionado por el resto
Asp455 ( es decir. un resto de ácido aspártico ciones de hidróge nos y metilos. el catión B se

_ __.......
214 Química de los productos naturales

Escualeno

02 , NADPH
monooxigenasa

(S)-2,3-Epoxiescualeno Catión de tipo protostano

111

26
25
27
W-M

HO

A
28 29 Numeración del
esqueleto de lanostano Lanosterol
(esqueleto de lanostano)

H 0

'---/ " H
W � r 'I '---,\ � HO

H
Ciclación del (S)-2,3-epoxiescualeno
(estado de transición de tipo silla-bote-silla)
111

W-M
HO
HO
H Lanosterol

FIGURA 5 . 45 . Formación de triterpenos tetracíclicos con esq ueletos de protosta no y la nosta no.
 Capítulo 5: Terpenos 215

� - - - - --- --- -- - =-· 1

Catión de tipo dammarano

111 B

[O]

111
H

W-M

Eufol Catión de tipo eufano

�-
H -, :0
l
1
W-M
.---t---- L---t--'J'.---r----:, H HO

H
HO "'--_-,-----
Eufol
B

F IGURA 5 .46. Formación de triterpenos tetracíc l i cos con esq ueletos de dammara n o y eufano.

conviert e en el esquelet o de t ipo eufano ( catión como los que se exponen en la figur a 5 .4 7. Los
C). pr esent e en el eufol. int ermedios clave son los cat iones tetr acíclicos
A tr avés de paut as mecaníst icas muy simi­ cuya formación se acaba de est udiar. Por ejem ­
lar es a las ant erior es cabe explicar la formación plo. el cat ión B ( dammar ano) puede exper i­
de los esquelet os t r it er pénicos pent acíclicos ment ar una simple tr ansposición 1 .2 de un enla-
216 Química de los productos naturales

W-M

HO

Lupeol
Catión de tipo lupano

W-M
HO

B
111
H

HO HO

FIGURA 5 . 47. Formación de triterpenos pentacícl icos con esqueleto de lupano.

-- - ----

ce C- C del anillo p entagonal, p roduc iéndos e esq ueleto es tá p res en te. p or ejemp lo. en e l /11 -
as í una exp ans ión a un anillo h exagon al. Ello peol, triterp eno de gran difusión en n um er os as
or igin a un nuevo c arboc ati ón que atac a intra­ esp ec ies vegetales.
m olec ularm ente al en lac e C= C res tan te. for ­ Esq ueletos p en tac íc lic os com o el de oleana­
m an do un n uevo c atión p en tac íc lic o D c on un no (c atión E). p rop io del tam bié n amp liam ente
es queleto del tip o denom inado lupano. Dic h o difundido triterp eno (3-amirina. p ueden r ac io-
 Capítulo 5: Terpenos 217

W-M

P-Amirina
Catión de tipo oleanano

HO W-M HO
H D H E

y
HO
H
P-Amirina

FIGURA 5 .4 8 . Formación de triterpenos pentacícl icos con esqueleto de oleanano.

nalizarse asimismo re currie ndo a combinacione s ce algún e je mp lo. U no de e llos e s e l vannusal A .

ap ropiadas de transp osicione s de Wagne r-Mee r­ aislado de l organismo marino Euplotes vannus
we in e n p re cursore s tale s como D (figura 5.48). (figura 5.49). Su e sque le to carbonado contie ne
Trite rpe nos con una e structura carbocíclica un total de 6 anillos. uno de e llos conde nsado e n
de más de 5 anillos son muy raros pe ro se cono- forma e sp iránica con otro. ade más de un se g­
me nto p arcial de tip o biciclo [2.2. 1 ] hep tano.
L os trite rpe nos con más de 30 carbonos son
e n su gran mayorí a te tracíclicos y e xhibe n los
carbonos supe rnume rarios unidos a la cade na
late ral de l anillo D. Tale s carbonos e xtra son
introducidos uno a uno p or p roce sos de alq uila­
ción de nube s re olefínicas me diadas p or la SAM
(figura 5.50). Los carbocatione s interme dios p ue­
de n e xpe rimentar e liminación 1 .2 de p rotón dan­
do nue vas nube s re ole fínicas. que p ue de n volve r
a e xpe rime ntar e l p roce so de mane ra ite rativa.
También p ue de n e xpe rime ntar transp osicione s
F IGURA 5 . 49. Estructura del triterpeno de Wagne r-Mee rwein de átomos de hidróge no.
hexacícl ico va nn usal A. dando nue vos carbocatione s.

---------------- --- - -- - --
218 Química de los productos naturales

-- - - - --- - - - - - - - - ---- - - - -

l
0

! [ 1 ,2]H

l l l
0

l SAM

l
FIGURA 5 . 5 0 . Alqu ilación de cadenas latera les de triterpenos tetracícl icos
mediada por SAM.

• Esferoides Por di cho motivo. s us pautas de bios íntes is han

re cibido. juntame nte con las de los lípidos . mayor
El resto de l apartado de dicado a trite rpe nos grado de ate nció n de los investigadores q ue nin­
se va a ce ntrar e n un bre ve es tudio de los esfe ­ gú n otro tipo de p roducto natural.
roides. É stos s on los productos de mayor impor­ Los e s te roides s on productos bas ados e n e l
tancia bioló gica y farmacoló gica de e ntre todos s is te ma te tracíclico de l perhidrociclopenfano ­
los bios inte tizados a partir de l es cuale no. No fenantreno con variables grados de ins aturació n
s olame nte son cons tituye ntes vitales de las mem­ ( figura 5 .51). Los prime ros e je mplos des critos
branas ce lulares. a cuy a organiz ació n y estabili­ fue ron alcoholes só lidos de altos puntos de
dad contribuye n conjuntame nte con los lípidos . fusión, de donde vino e l nombre de este roles ( de l
s ino q ue tambié n desempe ñan un p ape l clave e n grie go stereos. "" duro. compacto") . q ue lue go se
e l trans porte de lípidos por la s angre. fe nóme no e xte ndió a toda la clase esque le tal. Se e ncue n­
q ue está ligado a la aparición de importantes fe nó­ tran muy difundidos e n los re inos ve ge tal y ani­
me nos patoló gicos e n me dicina cardiovas cular. mal, s ie ndo fre cue nte de nominar fifoesferoides
 Capítulo 5: Terpenos 219

L as acciones bioló gicas const at adas en los est e­

roides son v ar iadísimas: v it aminas. ácidos bilia­
res, hormonas sexu ales, ant ibiót icos. fact ores de
� � control de cr ecimient o y mu da en insect os. et c.
Var ios Pr emios Nobel de Quí mica y Medicina
han sido concedidos por inv est igaciones r ela­
�

cionadas con el campo de los est er oides.

E n la figu ra 5 . 5 1 se ha r epr esent ado el sist e­
Perhidro-1,2-ciclopentenofenantreno

ma de designació n A-O de los cu at ro anillos del

sist ema est eroide, así como la nu mer ació n de los
carbonos para el esquelet o de colestano (C,7 ) qu e
26

es, de ent re los difer ent es t ipos de est er oides. el

25

qu e más carbonos conserv a de los pr ecu rsore s

27

2 C30 . Otr os t ipos de esqu elet os est eroidales natu-

3

Numeración del esqueleto esteroide

R"
(sistema de tipo colestano)

19
F IGURA 5 . 5 1 . Esqueleto ca rbonado esteroide.

y zooesteroides a los produ ct os aislados de u no

u otro origen. L a div isió n no es nít ida. sin e mbar ­
go, pu es det erminados est eroides han sido ais­
-----

lados de u nos y otros t ipos de organismos v iv os. F IGURA 5 . 5 2 . Nomenclatura del sistema esteroide.

C UADRO 5 . 1
Tipos de esqueletos esteroidales {figura 5. 52)

Tipo esqueleto/ R R' R"

H
---- -- - -

Gonano H H

Estrano Me H H

And rosta no Me Me H

Preg nano Me Me Et

Colono (20R) Me Me

Colestano (20R) Me Me
220 Química de /os productos naturales

rales ( e l cuadro 5 . 1 i ndica solamente los más precisamente los que llevan los números supe­

siendo el esqueleto de tipo estrano . propio de los

comune s ) han perdido m uchos más carbonos. riores (C 1 9-C27 ) .
E l nombre sistemático de los esteroides �e

lista anterior. tomado como raíz . a la cual se k

estrógenos (hormonas sexuales femeninas ) . el deriva del nombre del esqueleto indicado en la
que menos carbonos conserva ( C I K ) - El sistema
de numeración de estos esqueletos sigue siendo. unen los descriptores (prefijos. sufijos. sustitu­
sin embargo. el mismo del colestano pues los car­ yentes) que indican la naturaleza de las agrupa­
bonos que faltan con respecto a este último son ciones funcionales presentes. El número y posi-

Nombre trivial: Estradiol

Nombre sistemático: Estra-1 ,3,5(1 0)-trien-3, 1 7�-diol

OU9
-' 4t5 Nombre trivial: Testosterona
Nombre sistemático: 1 7�-Hidroxiandrost-4-en-3-ona

Nombre trivial: Progesterona

Nombre sistemático: Pregn-4-en-3,20-diona

Nombre trivial: Cortisona

Nombre sistemático: 1 7a,21 -Dihidroxipregn-4-en-
3, 1 1 ,20-triona
o
COOH

Nombre trivial: Ácido cólico

Nombre sistemático: Ácido 3a,7a, 1 2a-trihidroxi-
5�-colan-24-oico

Nombre trivial: Colesterol

HO
Nombre sistemático: Colest-5-en-3�-ol

F IGURA 5 . 5 3 . E j e m plos de nomenclatura de esteroides.

 Capítulo 5: Terpenos 22 1

cione s de é sta s se indicará me dia nte los multi­ siste mático de los e steroide s repre senta dos e n la
plica dore s y loca liza dore s aprop ia dos. La orie n­ figura 5.44.
ta ció n e spa cia l de un sustituye nte unido a un car ­ L os e ster oide s de la ma yor ía de orga nismos
bono de un a nillo se indica me dia nte uno de los a nima le s proce de n bioge né tica me nte de l tritcr­
dos de scriptore s e stere oquímicos a (ap unta hacia peno lanosterol e n un proce so que implica la pér­
abaj o) o � ( ap unta ha cia arr iba). Obsérvese que dida progre siva de p or lo me nos 3 e incluso ha s­
la s configuracion es de una serie de carbono s ta 12 átomos de car bono de la e str uctura. L os
esq11eletales ( C -8, C -9, C - 1 0, C - 13, C-1 4, primeros e n perderse son los tre s me tilos unidos
C-1 7, C-20) son fijas en todos los esteroides natu ­ a C-4 y C-14 ( figura 5.54). he cho que se pr odu­
rales. a unque p or sup ue sto p ue de n e xistir e ste ­ ce p or oxida ció n pr ogr esiva de l me tilo a car ­
roide s sinté ticos que e xhiba n cua lquiera de la s boxilo se guida de de scarboxila ció n ( sa lvo e n el
dos configura cione s p osible s ( RIS) en sus car ­ ca so de l me tilo unido a C-14 . que se p ierde como
bonos e stere ogé nicos. E l carbono C-5 p ue de ácido fór mico).
e xhibir cua lquiera de la s dos configura cione s e n L os de más tip os de e ster oide s. que p or lo
e steroide s na tura le s p or lo que su configuració n ge neral e stán ba sta nte funciona liza dos. se ge ne ­
( e s de cir. la orie nta ció n de H-5) ha br á a simismo ra n a partir de l cole sterol me diante variados pro­
de e spe cificarse de modo e xpre so. cua ndo sea ce sos de oxige na ció n de l e sque le to ( figura 5.55).
ne ce sario. a ntep onie ndo a la raíz e l de scrip tor a compaña dos a me nudo de fisió n oxida nte de
5a o 5�. Los de más aspe ctos se ciñe n a la s líneas e nla ce s C-C ( e n dichos proce sos oxida nte s e stán
dire ctrice s ge nerale s de toda nome nclatura orgá­ imp lica dos monooxige na sa s depe ndie nte s de l
nica. La figura 5.53 muestra cuál e s e l nombre citocromo P450). L a s sapogen inas e stero ida le s

HO HO

Lanosterol (R=Me)
/_,,.,
¡¡ ¡¡
R "= Me
.,,,-�
1 4-Desmetillanosterol (R=H)
Zimosterol ( R = R '= H)

¡J '-[Link]

[H )

Desmosterol
HO
Colesterol

FIGURA 5 . 5 4 . Formación biosi ntética del esqueleto esteroida l .

222 Química de los productos naturales

------­
� Otras sapogeninas

HO Diosgenina Otros estrógenos

[O] t t

HO
Colesterol Pregnenolona Estrona
HO

(esqueleto de pregnano) (esqueleto de estrano)

Hormonas adrenocorticales
[ O]

o o
Progesterona Androstendiona
(esqueleto de androstano)

ii
Otros andrógenos

FIGURA 5 . 55 . Formación bios i n tética de d iversos ti pos de esteroides .

de tip o esp irostano. p or ejemp lo (figura 5.44). intermedios clave en la biosíntesis de otros
p roceden del colesterol p or ox igenación de la - muchos tip os de esteroides como. p or ejemp lo.
cadena lateral sin p érdida de carbonos. L os áci­ las hormonas adrenocorticales. que ex hiben tam ­
dos biliares. que exhiben el esqueleto de tipo cola­ bién esqueleto de p regnano y que se forman a
n o. se forman a p artir del colesterol p or fisión p artir de aquéllos mediante variados p rocesos de
ox idante del enlace entre C-24 y C-25. La preg­ oxigenación. L os andrógenos (hormonas sex ua­
nerwlona y la progesterona . que exhiben el esque­ les m asculinas). que ex hiben el esqueleto de an ­
leto de tip o pregnano . p roceden asimismo del drostano. se forman a p artir de la p rog esterona
colesterol p or fisión ox idante del enlace entre p or escisión comp leta de la cadena lateral (rup ­
C-20 y C-22. E stos dos comp uestos constituyen tura oxidante del enlace entre C-17 y C-20). I dén-
 Capítulo 5: Terpenos 223

tico pr oceso da lugar a los estrógenos (horm on as con frecuen cia carotenoides. Se pueden en con trar
sexuales fem enin as) , pr oduci én dose aquí adem ás en todo tipo de plan tas, en las que desempeñan un
la eliminación oxidante del m etilo en C-10 ( como importan te papel coadyuvan te de la fotosín tesis.
ácido fórm ico) y la arom atización del an illo A. pero también en organism os no fotosintéticos. tales
como hongos y bacterias. y en organ ism os an im a­
les, aun que en éstos proceden g en eralm en te de la
5.4. 6. Tetra terpenos dieta. A diferen cia de los triterpen os. que son en
su inm en sa m ayoría estructuras policíclicas com ­
Los tetraterpen os. com puestos terpén icos con 40 plejas, l os carotenoides son desde acíclicos hasta a
átom os de car bon os, son denom in ados tam bién lo sum o bicíclicos, si bien suelen con ten er tam bién

Carotenos

/�,��y�/'�Y�IY Licopeno

/�/�)���
Neurosporeno

,,l�/,���
s-Caroteno

y-Ca rote no
��

(+)-o-Caroteno

($�
��
(+ )-E-Caroteno

�-Ca rote no
-

F IGURA 5 . 5 6 . E jemplos de tetraterpenos de tipo ca roteno.

2 24 Química de los productos naturales

un elevado número de enlaces C=C generalmen­ Muchos de los carotenoides son hidrocarburos
te conjugados (hasta 15 en algunos casos). Ello sin grupos funcionales y reciben el nombre de caro­
ex plica el intenso color q ue suele caracterizarles. tenas (figura 5.56). El nombre de xantofilas suele

Xantofilas

HO
�-Criptoxantina (Carica papaya)

HO
o a-Doradexantina ( Carassius auratus, pez)

OH

HO
Zeaxantina (muy difundido en plantas, crustáceos, etc.)

Apocarotenoides

OH

�-lonona Grasshopper's ketone Ácido trispórico C (C 1 8 )

(C 1 3 , muy d ifundido en plantas) (C 1 3 , Roma/ae microptera)

OH
� COOH
HOOC o::,..__

Vitamina A1 (C 20 ) Crocetina (C 20 , Crocus sativus, azafrán)

Norbixina (C 24 , Bixa ore/lana)

FIGURA 5 . 57. E jem plos de tetraterpenos de tipo xantofi la y a pocarotenoide.

 Capítulo 5: Terpenos 225

reservarse en cambio para aquellos t etrat erpenos llega a observa rse son cicla ciones d e a lca nce
q ue poseen funciones oxigenadas, hidrox ilos o car­ limitado (un ciclo) en los extremos d e la cad ena
bonilos. generalmente. Algunos carotenoides pose­ poli olefínica. como muestra la fi gura 5.59. Las fun­
en menos d e 40 ca rbonos en su est ructura como ciones oxigenadas se int roducen media nt e oxige­
consecuencia d e a lgú n t runca mient o oxid a nt e y na ciones med iadas por enz ima s d e t ipo monoo­
suele denominárseles apocarotenoides (figura 5.57). x igena sa, mient ra s q ue la s fisiones ox ida nt es d e
U n ejemplo d e est e t ipo d e compuestos es el áci­ enla ces C= C pa ra dar a poca rot enoid es son pro­
do trispórico C . q ue es biosint etizad o en hongos d ucidas, como es usua l, por d iox igena sa s. U n
por escisión oxida nt e d e un precursor d e tipo caro­ ejemplo important e d e est e ú lt imo t ipo d e proce­
t enoid e. La figura 5.58 muest ra una serie d e ca ­ so es la forma ción d e la vitamina A . vía retina!.
rot enoides pertenecientes a diferentes tipos estruc­ por escisión ox ida nt e en el int estino d el P-ca ro­
t ura les. t eno d e la dieta. q ue actúa así como provitamina
Como se ha dicho a nt es, los carot enoid es pro­ (figura 5.59).
vienen biosint éticament e d el hid rocarburo poliin­
sat urad ofitoeno, q ue se forma a su vez por dime­
riza ción no reduct ora d el GGPP (suba pa rtad o
5.2.3). El fit oeno. q ue se forma con la configura ­
5. 4 . 7. Politerpenos

ción 15E en ba ct eria s pero 15Z en plantas y hon­ Los polit erpenos son un grupo d e susta ncia s
gos. ex perimenta primero en est os ú lt imos una t erpénica s d e más d e 30 ca rbonos. es d ecir. con
isomeriza ción Z ➔ E y. a cont inua ción. una serie más d e seis unidad es isoprénica s. La figura 5.60
d e procesos d e d esat ura ción sucesiva q ue, a t ra ­ muest ra va rios represent a nt es d e esta cla se d e
vés d e una secuencia d e int ermedios cada vez más susta ncia s, d e not a ble releva ncia biológica en
insat urad os. lo conviert en fina lment e en el lico ­ muchos casos. Los poliprenoles. incluyendo ent re
peno (figura 5.58). La crecient e ext ensión d el sis­ ellos los dolicholes, se encuent ra n en forma libre
t ema d e enlaces C=C conjugados va a la rgando la o esterificada en las membranas celula res de todo
longit ud d e onda d el máximo d e a bsorción en el t ipo d e organismos vivos. en la s q ue cont ribuyen
espect ro UV ha sta q ue finalment e ést e ent ra en a una serie d e misiones biológica s important es.
la región visible. ca usando la a pa rición d e color. no t od a s bien conocid a s t oda vía. De los d oli­
De hecho. ya con 5 enla ces conjugados empieza choles se sa be. por ejemplo, q ue est án implica ­
a notarse una coloración a marillenta. q ue empie­ d os en procesos d e const rucción d e la s glicopro­
za a a centua rse y a convertirse en naranja. luego t eína s d e la s pa red es celula res. Sus est ruct ura s
en rojo y violeta. a medida q ue aumenta el núme­ est án const it uidas por cad ena s oligoisoprénica s
ro d e enlaces conjugad os. El color rojo a nara nja­ d e tama ño muy va ria ble. d esd e 30 ca rbonos ha s­
d o d e los t omat es ( Lycopersicon esculentum) ta va rios cent enares, segú n el t ipo d e orga nismo
se d ebe fundamentalmente al licopeno y el naran­ d e q ue se t rat e. En seres huma nos. por ejemplo.
ja d e las zana horia s (Daucus carota), a l P- ca rot e­ el t a ma ño d e cad ena predomina nt e en los d oli­
no. Ot ros compuest os semejant es son causant es choles es d e 100 ca rbonos. Se d ivid en en d os
d e los colores d e muchos frutos. insectos. crust á­ gra nd es grupos: los poliprenoles propia ment e
ceos y peces. d ichos, q ue cont ienen sólo unidad es isoprénica s
Con respect o a l escualeno. la molécula d e fi­ insat uradas, y los d olicholes. en los q ue la uni­
toeno muest ra un enlace C=C adicional en el cen­ dad isoprénica unida al resto hid roxilo está redu­
t ro d e la molécula (ent re C-15 y C-15 '). La rigi­ cida. En cuant o a la configura ción d e los d obles
d ez q ue ello impa rt e a la misma es la causa más enla ces, ha y ca sos en los q ue t od os los enla ces
proba ble d e q ue el fit oeno no d é luga r a polici­ son E. pero ta mbién ot ros d ond e sólo lo son los
cla ciones cat iónica s d el t ipo d e las observadas en más cerca nos a l ext remo no oxigenad o. siend o
el escua leno (suba pa rta d o 5.4.5). Lo más q ue el resto Z. Es fácil ver q ue est os compuest os se
226 Química de los productos naturales

15 1 5'

GGPP � �

1 SZ-Fitoeno

isomerización Z-E en plantas y hongos

15
::::.... :::::-.... :::::-....
1 5'

15E-Fitoeno
2H
i-

::::.... ::::.... :::::-.... ::::.... :::::-....

Fitoflueno

! -2 H

- ::::.... :::::-.... ::::.... :::::-.... :::::-.... :::::-.... :::::-.... :::::-....

1;,-Caroteno

! -2 H

::::.... :::::-.... ::::.... :::::-.... ::::.... :::::-.... :::::-.... :::::-.... :::::-....

Neurosporeno

! -2 H

::::.... :::::-.... ::::.... :::::-.... ' -� -� :::::-.... :::::-.... :::::-.... :::::-.... :::::-....

Licopeno

FIGURA 5 .5 8 . Formación biosi ntética de tetraterpenos de tipo caroteno.

 Capítulo 5: Terpenos 227

&-\
1
H'
� \ - H+
�
� \
c:1/
(
1
7±(v
0
extremo acíclico Tipo B-caroteno

-y l -w
1
j 02 , NADPH

et-\
Tipo E-caroteno
�\ HO,6:-\
Tipo zeaxantina

B-Caroteno (C40)
02 , dioxigenasa
(intestino)

OH NADH

Retino! (vitamina A 1 )

FIGURA 5 .5 9 . Formación biosi ntética de otros ti pos de tetraterpenos.

for man por hidr ólisis de los corre spondie nte s Un polite rpe no de tipo e structural difere nte e s
polipre nil pirofosfatos ( subapartado 5.2.3), acom­ la sarcinaxantina, me tabolito no polimérico C:ill de
pañada ade más, e n e l caso de los dolichole s, de orige n bacteriano ( figura 5.60). Su estructura sugie ­
re ducción de un e nlace C=C. P or ú ltimo, no hay re q ue pr oce de bioge néticame nte de un tetrater ­
que de jar de me ncionar tampoco a e ste re spe cto peno ( licope no) q ue ha sufrido una doble isopre ­
q ue un mate rial tan importante como e l caucho nilación e n los e xtre mos de la cade na, quizá
e xhibe una e structura polimérica de tipo te rpéni­ paralelamente al proceso de fo rmación de los ciclos.
co, con varios millare s de unidade s isopr énicas
e n cada cade na y configuración Z e n los doble s
e nlace s ( e l mate rial de nominado gutapercha e xhi­
5. 4 . 8 . Terpenos de origen biogenético mixto

be una e str uct ur a polimérica análoga pe ro con Al igual q ue ocurría con los policétidos y me ta­
doble s e nlace s E) . bolitos der ivados de l ácido shikímico, e xamina-
228 Química de los productos naturales

N M Caucho
n
Gutapercha
n

(n > 1 .000) (n > 1 .000)

Dolicholes (n > 3)

Poliprenoles
/
/ hidrólisis
���OPP

Poliprenilalcohol pirofosfatos
n idrólisis y
�reducción

Dolicholes

Sarcinaxantina (C50, Flavobacterium dehydrogenans)

fi 1

r
DMAPP
P PO

j
� [Link],.__ � [Link],.__ � � � �

Licopeno
OPP

DMAPP

FIGURA 5 . 60. E jemplos de compuestos pol iterpén icos.

do s en lo s capítulo s 3 y 4, hay también una bue­ puesto s a lo s q ue a veces se deno mina meroter­
na canti dad de compuesto s de o ri gen bio genéti­ penos (capítulo 3, fi gura 3.61 , y capítulo 4, figu­
co mixto co n una parte de la estructura de tipo ras 4.11, 4. 12, 4.23 , 4 .34, 4.36 y 4.40) . E n este
terpeno ide. De hecho , y a se vi ero n en dicho s apartado van a verse tambi én estructuras de tipo
capítulo s alguno s compuesto s co n estructuras en terpéni co unidas a fragmento s pro cedentes de
la q ue po día percibirse algún fragmento peq ue­ o tras vías bio sintéticas, pero co n una predo mi ­
ño de tipo iso prénico (generalmente C5 ) , co m- nancia más marcada de la parte iso prénica.
 Capítulo 5: Terpenos 229

Un grupo par ticularmente inter esante por su Además d e estos pr oductos d e impor tancia
r elevancia biológi ca lo constituy e una ser ie de met abóli ca clave, hay otros muchos metabolit os
compuestos aromáticos, frecuentemente de tipo de origen mixto con estructur a par cial ter péni­
quinónico, con cadenas later ales isopr énicas. E l ca, per o de difusión r estr ingida. Una clase muy
fragmento aromáti co procede generalmente de la impor tante la constituy e un amplio gr upo de
vía del ácido shikímico. E jemplos r elevantes son alcaloides t er péni cos con nú cleo indólico, per o
las vitaminas liposolubles E (tocoferoles), con su estudio se deja par a el capítulo 6. Aquí sólo
estr uctur a de tipo fenólico, y K (filoquinonas o se mencionará, y a par a terminar este capítulo, el
menaquinonas), de tipo naftoquinónico ( figur a caso de los compuestos alucinogénicos aislados
5.61). Las pr imeras ejer cen un papel importante de la planta del cáñ amo indio (Cannabis sativa).
como antioxidantes y las segundas, en procesos de Se tr ata de una familia de sustancias, conocidas
coagulación sanguínea. De no menos importancia colectivamente como cannabinoides, con una
biológica son las ubiquinonas (coenzimas Q), deri­ estr uctur a que contiene un fr agmento de tipo
vadas de la p-benzoquinona i mplicadas en el trans­ policetídico ( capítulo 3) y otro de tipo monoter ­
por te de electr ones en las mitocondri as de todo pénico. Tal como se muestr a en la figur a 5.62,
tipo de seres vivos. La presente en el or ganismo dos r epresentantes car acter ísticos son el tetrahi­
humano contiene 10 unidades isopr énicas en la drocannabinol, el más activo de todo el grupo, y
cadena lateral ( UQ-10 o coenz ima 0 1 0). Der iva­ el cannabigerol. Pr oceden biogenéticamente de
dos de lap- benz oquinona son asimismo las deno­ la pr enilación con GPP de un inter medio ar o­
minadasplastoquinonas, implicadas también en el mático policetídico, el ácido olivetólico ( capítu­
transpor te de electrones aunque sólo en organi s­ lo 3, fi gur a 3.63), seguida de diver sas modifica­
mos fotosintéticos. ciones funcionales.

Vitamina E1 (a-tocoferol)
o

MeO

MeO
o n
Vitamina K1 (filoquinona) Ubiquinonas (coenzimas Q)
(n = 0-1 1 )

n
Vitamina K2 (menaquinona) Plastoquinonas
(n = 0- 1 2) (n = 2-9)

FIGURA 5 . 6 1 . Meta bolitos de origen biogenético m ixto con una parte

de origen terpén ico.
230 Química de los productos naturales

t
OH
OH
� COOH
pp
HO�

Tetrahidrocannabinol Cannabigerol GPP Ác. olivetólico

FIGURA 5 . 6 2 . Origen biogenético del sistema cannabi noide.

Eiercicios

5.1. Dentro de la siguiente lista de estructuras terpénicas, y teniendo en cuenta la existencia de dos vías bio­
sintéticas para el IPP, diga en qué átomos deben aparecer las marcas isotópicas ( 1 'C) si a los organismos
productores de aquéllas se les suministra: a) acetato doblemente marcado: b) ácido mevalónico marcado
en C-5: y e) D-gliceraldehído marcado en C-2.

, J''c/',~,,�/�,
OH

( + )-Citronelol (+)-Limoneno (-)-�-Pineno ( +)-Fenchona

r:��
cs o --{

Dendrolasina Costunólido a-Bulneseno Cedrol

Ligantriol Ácido abiético

Ofiobolina A Eufol Lupeol

 Capítulo 5: Terpenos 23 1

5.2. Los esterpurenos constituyen un grupo de sesquiterpenos con esqueleto tricíclico aislados del hongo Ste­
rewn purpurewn. El ácido esterpúrico y el 9cx. 1 2-esterpurendiol son dos ejemplos característicos del gru­
po. Se sabe además que el hidrocarburo humuleno es precursor biosintético de estos compuestos y se cono­
ce también la distribución de las unidades de acetato i nt actas en el esterpurendiol. resultantes de la
incorporación de 1 3CHr L 1 COONa. Se han propuesto dos modelos de plegamiento catiónico. A y B. en el
humuleno q ue permitirían en principio explicar la formación del esqueleto de t ipo esterpure no. ¿ Cuál de
ellos es consistente con la distribución de la marca isotópica'?

HOOC H
'
�
"[Link]
OH
Esqueleto de
esterpurano Ácido esterpúrico Esterpuren-9a, 1 2-diol

Esterpurenos

H umuleno
1
Modo B
1
j
1

�
Esqueleto de
protoiludano
[1 .2]C
�
[1 .2]C
XJt=
5.3. El pentaleneno. sesquiterpeno aislado de diversas especies de hongos del género Streptomyces. es el pre­
cursor hiosintético de diversos antibióticos procedentes de dicho género. e ntre ellos la pentalenolactona.
Experimentos de incorporación de pirofosfato de farnesilo deuterado han evidenciado la distribución de
la marca isotópica abajo indicada. Sobre la base de este dato. proponga una secuencia biogenética plausi­
ble para el pentaleneno.

� OPP --=--- -<b-COOH

1 o' b 1 1 o' b �
º r º)
Pirofosfato de 1 , 1 ,9,9-tetradeuterofarnesilo Pentaleneno Pentalenolactona

5.4. Proponga secuencias biosintét icas razonables para los esqueletos carbonados de los tres siguientes ses­
quiterpenos.
232 Química de los productos naturales

Carotol Aloaromadendreno Ere motilona

S.S. Proponga secuencias biosintéticas razonables para los esqueletos carbonados de los tres siguie ntes ses­
quiterpenos tenie ndo en cuenta que el humuleno o el y-bisaboleno ( uno solo de ambos en cada caso) son
sus precursores biogenéticos.

co-
¡=
Cariofileno (-)-a-Acoradieno (+)-Cupareno

formación de los esqueletos carbonados de los siguientes terpenos C20• C25 y C10. Tenga en cuenta que. en
5.6. Sin datos experimentales específicos. proponga secuencias biosintéticas que expliquen razonablemente la

algunos de los casos. pueden haberse producido transposiciones esqueletales de Wagner-Meerwein duran­
te el proceso biogenético.

�
OH

Dilofol Casbeno Dolabelladieno

OH

COOH
Cyatina A3 Ácido gascárdico Cheilantatriol

a-Onocerina Multiflorenol Ácido aleuritólico

 Capítulo 5: Terpenos 233

5.7. Proponga una secuencia biosintética razonable para el diterpeno sacculatal basándose en los resultados
del experimento indicado de marcaje isotópico .

CHO
�HO � CHO
[ 1 - 1 3C]G lucosa -�
Sacculatal
�

5.8. El tri terpeno tetrahimanoL aislado del protozoo Tetrahymena pyriformis. exhibe el raro esqueleto penta­
cíclic�Jenominado gammacerano, del que se conocen muy pocos ejemplos. Aunque se ha comprobado
experimentalmente que el escualeno es precursor biosintético del compuesto. el único oxígeno de la mo­
lécula procede del agua y no del oxígeno molecular. ¿Cómo puede explicarse esto?

Tetrahimanol

5.9. El tritcrpcno tricíclico malabaricandiol fue obtenido por síntesis biomimética del modo abajo indicado.
Justifique mecanísticamente el transcurso estereoquímico del proceso.

OH
OH catalizador ácido

Ó'

�
o OH
O e _,,;;

H
HO
\
Malabaricandiol
 6
6.1 . Alcaloides
6.2. Alcaloides de la fenilalanina/tirosina
6.3. Alcaloides del triptófano
6.4. Alcaloides de la lisina/ornitina
6.5. Alcaloides de otros orígenes
6.6. Metabolitos nitrogenados de otros tipos
estructurales

COMPUESTOS
NATURALES
NITROGENADOS
236 Química de los productos naturales

6. 1 . Alcaloides se van a estudiar fundamentalmente alcaloides

en el concepto más restrictivo antes indicado. si
Existe en la Naturaleza u n a gran cantidad de bien se dedicará un apartado final a una muy bre­
compuestos que contienen átomos de nitrógeno ve consideración de algunos otros tipos de meta­
en sus moléculas. Hasta la fecha se han descrito en bolitos n itrogenados. Dada la enorme variedad
la literatura muchos millares de tales compues­ de compuestos existentes. que además crece de
tos. q ue exhiben además una enorme variedad manera continua cada día. este capítulo 'iÓlo pue­
de tipos estructurales a la vez que de actividades de presentar una modesta selección de algunos de

geno. muchos de dichos compuestos. si bien no

fisiológicas. Por la posesión de átomos de nitró­ los tipos estructurales más com unes.

todos. exhiben una basicidad medible en medio

acuoso. lo que posibilita su aislamiento selecti­ 6. 1 . 1 . Criterios de clasificación

ción alcaloide. debida al farmacéutico alemán W.

vo de extractos naturales crudos. La denomina­
Como acabamos de decir. los verdaderos alca­
l\Ieissner en 1 879. fue creada para indicar estas loides derivan su estructura total o parcialmen­
propiedades básicas y designaba en un principio te de los aminoácidos. El grado de conservación
a productos farmacológicamente activos proce­ de la estructura del aminoácido en la del alca­
dentes de especies vegetales. Durante algún tiem­ loide es. sin embargo. variable. En la mayoría de
po se usó incluso como denominación general los casos. se retiene la práctica totalidad de la
apropiada para todo tipo de productos nitroge­ misma salvo el grupo carboxilo. q ue suele per­
nados de origen natural. Pero tal definición es derse por lo general. A su vez. el aminoücido
claramente inadecuada pues incluiría compues­ puede constituir la totalidad de la estructura del
tos tales como proteínas o ácidos nucleicos. que alcaloide o sólo una parte de ésta. provinie ndo
son metabolitos primarios. Hoy en día se usa la el resto de la vía metabólica del acetato-malo­

mente más restrictivo que el original. Se inc/11- cursores isoprénicos C , 11 • E n e I otro extremo de
palabra alcaloide en un sentido considerable­ nato. de la del ácido shikímico o de algunoc; pre­

_\ ·en actualmente en la denominación de alcaloi­

de metaholito.1 exclusivamente secundarios con
la escala. puede ocurrir q ue d aminoácido pro­

propiedades no necesari amente básicas. en los

porcione únicamente el átomo de nitrógeno a

c¡ue parte de la estructura. incluyendo el nitróge­

través de un proceso de transaminación. perte­

no. procede de los am inoácidos. No se incluyen

neciendo el resto de la estructura a alguna de las

ha creado la denominación pscudoalcaloide para

grandes vías metabólicas antes mencionadas. Se
en dicha denominación azúcares ni lípidos nitro­
genado-;. ni tampoco compuestos en los que e l designar a este último tipo de compucc;tos que.
nitrógeno forma parte d e funciones neutras no salvo alguna excepción. no serán estudiados en
amínicas ni tampoco amídicas. tales como por este capítulo.
ejemplo nitro. ciano o isociano. Se excluyen asi­ A u n q ue los alcaloides �on represe ntantes
mismo de la denomin ación de alcaloide a sus­ arquetípicos del metabolismo de las plantas. se
tancias tales como: a) ciertas aminas bioactivas encuentran también en gran variedad en micro­
estructuralmente simples ( etanolamina. adrena­ organismos. hongos. organismo!-, marinos y algu­
lina. dopamina. etc. ) que aparecen en el meta­ nas especies animales ( anfibios. generalmente. y
bolismo desempeñando el papel de mensajeros algunos insectos) . La inmensa mayoría contienen
químicos u otras funciones relacionadas: h) ami­ al menos un átomo de nitrógeno incluido en un
noácidm o péptidos raros. procedentes general­ anillo. es decir. son compuestos heterocíclicos. Por
mente de hongos o microorganismos: e) deri­ dicho motivo. vino siendo tradicional ya desde el
vados heterocícl icos nitrogenados simples: y siglo X I X clasificar los alcaloides de acuerdo con
el) pigmentos pirrólicos. En el presente capítulo el tipo de heterociclo que contienen ( alcaloides
 Capítulo 6: Compuestos naturales nitrogenados 237

piperidínicos. pirrolidínicos. indólicos. isoqui­ cidos. E n algunos casos. dos moléculas d e ami­
noleínicos. etc . ) . También ha gozado de uso bas­ noácidos iguales o diferentes han contribuido a
tante difundido la clasificación basada en el ori­ l a estructura del compuesto. Otra situación que
gen biológico. casi siempre vegetal ( alcaloides del también puede darse es que además del amino­
curare. de la coca. del tabaco. del tropano. etc. ) . ácido que proporciona el átomo de nitrógeno. se
Sin embargo. y a l a vista de las anteriores consi­ incorporen a la estructura carbonos de otro ami­
deraciones. parece más razonable acudir a un cri­ noácido que ha perdido el suyo a través de algún
terio biosintético y clasificar los alcaloides de proceso de desaminación o fisión oxidante.
acuerdo con el aminoácido precursor. como se Como se ve. se han indicado también a títu­
verá en el apartado siguiente. lo de comparación algunas estructuras de los lla­
m ados pseudoalcaloides. Obsé rvese que las
estructuras de algunos de ellos pueden inducir a

co11 iina. principal componente tóxico de la cicu­

6 . 1 . 2. Origen biogenético del nitrógeno: confusión a primera vista. Tal es el caso de la

ta ( Conium maculatwn ), de la que podría pen­

aminoácidos precursores

El número de aminoácidos precursores es bas­ sarse a primera vista que proce de de la lisina.

nes. a los aminoácidos fenilala11inaltirosina, trip ­

tante reducido y se limita. salvo raras excepcio­ dado su anillo de piperidina. y sin embargo se

u5fáno, lisi11alorniti11a, histidina y ácido nicotínico.

construye totalmente por una vía de t ipo poli­
cetídico. con inserción final del nitróge no a tra­

peculiar es la efedri11a. aislada de diversas espe-

Las figura� 6.1 a 6.4 contienen estructuras de alca­ vés de una reacción de transaminación. Otro caso
loides procedentes de cada uno de tales aminoá-

Alcaloides procedentes del par fenilalanina/tirosina

Me
MeO ---[Link]
NI
HO

XJC)H º
,1( ¿
11
N H2
MeO ,,,;; MeO
V, Ó H �
:1/
OMe H

Mezcalina Salsolina Quelidonina

(Lophophora wf/t,ams11) (Salso/a spp.) (Che!,donium majus)

MeO MeO MeO

� ' · N HAc
MeO MeO MeO�
OMe Meo \ ,,l.__
OMe -� --
o
OMe OMe OMe
Papaverina Laudanosina Colquicina
(Papaver somniferum) (Papaver somntferum) (Colchicum autumnale)

FIGURA 6 . l . E j e m plos de alcaloides p rocedentes del par fen i l a l a n i n a/ti ros i n a

238 Química de los productos naturales

Alcaloides procedentes del triptófano

MeHNOCO
ú:'9
MeO Me
Me
Psilocibina Harmina Fisostigmina
(Psilocybe mexicana) (Peganum harma/a) (Physost1gma venenosum)

ÓH
Ajmalicina (+)-Yohimbina (-)-lbogamina
(Rauwolfia serpentina) (Pausinystalia yohimbe) (Tabernanthe iboga)

Meo

Estricnina Quinina Camptoteci na

(Strychnos nux-vom1ca) (Cinchona spp.} (Camptotheca acuminata)

FIGURA 6 . 2 . Ejem plos de alcaloides procedentes del tri ptófa no.

-----� ---- - ---- --------- ---- --�

Alcaloides procedentes del par ornitina/lisina

COOMe

[\__JL É>-ocOPh
Me
(-)-Higrina (-)-Hiosciamina Cocaína

_,.,.OH
(Erythroxylon spp.) (Hyosciamus spp. ) (Erythroxylon spp . )

H
! () . , , Jl dSP
H
1
(-)-Peletierina Lupinina Esparteína
(Punica granatum) (Lupinus luteus) (Spartium ¡unceum)

F IGURA 6 . 3 . Ejem plos de alca loides procedentes del par lisina/orn iti n a .
 Capítulo

Alcaloides procedentes de la histidina

6: Compuestos naturales nitrogenados 239
1
(_� N �
N
N

H H
� 1

Dolicotelina Pilocarpina
(Dolichothele sphaerica) (Pilocarpus spp.)

Alcaloides procedentes del ácido n icotínico

oQ
�tn�/
il CXCN
OMe

N N N O
Me
Nicotina Anabasina Ricinina
(Nicotiana spp.) (Nicotiana spp.) (Ricinus communis)

Pseudoalcaloides
OH

�Me
Q
��
Coniína (policétido) Efedrina (shikímico) Actinidina (monoterpeno)
(Conium maculatum) (Ephedra spp.) (Actinidia polygama)

GlcO

Cafeína (origen mixto) Aconitina (diterpeno) Tomatina (esteroide, Glc = glucosa)

(Coffea spp.) (Aconitum spp.) (Lycopersicon esculentum)

FIGURA 6 . 4 . Ejem plos de a lcaloides de otros ti pos estructurales.

c ie s de l gé nero Ephedra, que si b ie n e s c ierto que cafeína e s. al ig ual que otr os der iv ados natur a­
pr oce de de l aminoác ido fe nilal anina. sól o rec i­ le s de la purina ( incluye ndo l as b ase s púric as de
be de é ste el anil lo be ncé nic o y e l c arb ono uni­ 'los ác idos nucle icos). un ver dadero mosaic o b io­
do al mismo, per o no l os otros c arb onos ni tam­ ge né tic o e n el que c asi c ada át omo t ie ne un or i­
poc o el nitróge no ( vé ase e l apar tado 6.2). L a ge n difere nte. En l o que sig ue de e ste c apítulo
240 Química de los productos naturales

se van a ex aminar las vías biogenét icas de acuer­ anillo bencénico y la cadena con los dos carbonos
do c on las c uales se c onst ruy en los esquelet os y el nit rógeno. es dec ir. Ar-C-C-N (Ar = anillo
at ómicos de los alcaloides más import ant es deri­ benc énico sust ituido). generado por descarboxi­
vados de los aminoácidos ant es menc ionados. lación normal u oxidant e del aminoácido. É st e es
el fragment o c aracterístico y definitorio de muchos
de los alcaloides de est e grupo. si bien no t odos
(figura 6.1). En algunos c asos. la est ruct ura del
alcaloide puede cont ener dos fragment os de dicho
6.2. Alcaloides de la fenilalanina/

origen (papaverina. laudanosina) y en algunos

tirosina

Como es usual, la conversión de los aminoácidos incluso c uatro (tubocurarina. véase la figura 6.10).
en compuest os de t ipo alcaloidal implic a la pér­ Los alcaloides más sencillos del grupo son los
dida inic ial del rest o c arbox ilo. En el c aso de la derivados de lafenetilamina. q ue no c ont ienen
fenilalanina y de la t irosina. ello supone q ue per­ otras c osa q ue el referido fragmento Ar-C-C-N
manec e un segment o est ructural q ue contiene el (figura 6.5). Ejemplos c aract eríst ic os son la ya
---- -

HO
�
COOH -CO
H2 PLP
2
----- HOfY1
H2
----------
SAM
f
Y1
Me2
HO
Tirosina Tiramina Hordenina

[O]

----- -----
l
HO COOH - HO Meo�
CO2 [O]
� i ,✓,; ✓.
: N H2
NH 2 PLP
✓;
, ,
rn
NH 2 SAM MeO
HO HO
OMe
L-Dopa Dopamina Mezcalina

i [ O]

-----
OH OH
HO SAM HO
rn ✓;
, , NH 2 NHMe
HO
I
rn:
HO J

Noradrenalina Adrenalina (epinefrina)

o
(véase el
capítulo 4 ) fiYCOSCoA j(COOH

V TPP
Fenilalanina Benzoilcoenzima A
transaminac1ón l

---- ----
OH OH OH
SAM [H ]
�
Me �Me �2 �2

Pseudoefedrina Efedrina Norefedrina

FIGURA 6 . 5 . Formación biosi ntética de a lcaloides de tipo fenetilamina .

 Capítulo 6 : Compuestos naturales nitrogenados 24 1

mencionada mezcalina ( figur a 6. 1 ) , aislada del En or den de complejidad cr eciente. los

cacto alucinógeno mexicano Lophophora william­ siguientes alcaloides a considerar son l os q ue tie­
sii, y la hordenina, encontrada en la cebada ( Hor­ nen un sistema simple de isoq uinoleína, usual­
deum vulgare ). Por el par entesco biogenético mente en forma de su 1 ,2 ,3,4-tetrahidroderivado.
entr an también en este grupo algunas aminas El anillo heter ocíclico se forma por el eq uiva­
bioactivas ( catecolaminas) no consideradas nor­ lente biológico de una r eacción de Mannich
malmente como alcaloides, tales como la nora ­ intr amolecular, en la q ue participan una feneti­
drenalina, la adrenalina o la dopamina, q ue desem­ lamina der ivada de la tir osina ( usualmente la
peñ an papeles de neurotransmisores. La efedrina dopamina u otro derivado con má s grupos hidro­
y su ester eoisómero, la p seudoefedrina , pr oce­ x ilo o metoxilo) y un cx-ox oá cido RCOCOOH o
den del aminoá cido fenilalanina, como se ha bien un aldehído RCHO, generados por desami­
dicho antes, y contienen también un fragmento nación oxidante de un ex -aminoá cido, acompa­
Ph-C-C- N. Sin embargo, el nitr ógeno no pr o­ ñ ada en el segundo caso de descar box ilación ( el
cede de dicho aminoácido, pues es donado a tra­ q ue se use un aldehído o un ox oá cido v ar ía en
vés de un proc eso de transaminación, ni tampo­ cada caso específico según el sustr ato y or ganis­
co dos de los carbonos de la cadena later al, q ue mo consider ados). El pr oceso in vivo es meca­
pr oceden del á cido pirúvico. nísticamente eq uivalente a la reacción sintética
Gran par ecido estr uctur al con estos com­ in vitro denominada r eacción de Pictet- Spengler.
puestos naturales lo ex hiben unas dr ogas sinté­ Ejemplos repr esentativos son la anhalonidina y
ticas denominadas colectivamente anfetaminas, la lofocerina ( figur a 6.7 ) , q ue acompañ an a la
derivadas del compuesto base indicado en figu­ mez calina en el mencionado hongo L . william ­
ra 6.6 y conocidas por su acción estimulante del sii. Otr o ejemplo es la salsolina . aislada de Sal­
sistema nervioso central. Par ece ser q ue algunos sola richteri y otr as especies del mismo género.
fenilpr opanoides constituy entes de alimentos o Es inter esante el hecho de q ue tr azas del alca­
especias ( por ejemplo, la miristicina de la nuez loide sa/solinol ( desmetilsalsolina) , aislado de
moscada, capítulo 4 . figur a 4.7) pueden ser con­ especies del géner o Corydalis , han sido encon­
vertidos en el organismo en compuestos simila­ tr adas en la orina humana. Con toda pr obabili­
r es estr uctur almente a las anfetaminas, lo q ue dad, el alcaloide se ha generado en el metabolis­
ex plicar ía la acción eufor iz ante q ue algunas de mo humano por reacción de Pictet-Spengler de
estas especias causan. dopamina con acetaldehído o bien con á cido
pirúvico seguida de descarbox ilación. Que tales
procesos ocurren con suma facilidad lo ilustra la

0rY
síntesis biomimética ( en condiciones q ue " imitan
las fisiológicas") del salsolinol, ilustr ada también
S -v
- NHIR en la figur a.
El grupo má s importante y numeroso de alca­
Anfetaminas
(estructura genérica) loides pr ocedentes del aminoá cido tir osina es el
constituido por los de tipo benci!isoc¡uinoleíni­
co , basados en el sistema heter ocíclico q ue s e
indica en la figur a 6.8. En este caso son dos las
moléculas de tir osina las q ue se incorporan a la
�
V Ñ H2
estructur a del alcaloide. si bien sólo una de ellas
(+)-Anfetamina pr oporciona el á tomo de nitr ógeno. E l sistema
heter ocíclico se constr uy e mediante la misma
FIGURA 6 . 6 . Estructura reacción de Mannich intr amolecular vista en la
de las a n feta m i na s . figura 6.7. El primero y má s sencillo alcaloide del
242 Químico d e los productos naturales

Tyr

HO COOH HO
� �
HO
�
�
Ñ H2 PLP .
HO
¼ N H2

L-Dopa Dopamina
Base de Schiff
/scHo
H

HO�___/ J +
�Pj-:__/
� H+

R '� Base de Schiff

[H ]
HO HO '--::::
descarbox1lación

�
oxidante

NH � ✓. N
HO� HO
.,:;;

R R

1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinoleínas

COCOOH
j �y
Dopamina
( procedente
de la leucina)
�

Meo HO HO
�
�NH � I NH Me
MeO � I Meo MeO� N
OH
ú)

Anhalonidina Salsolina Lofocerina Y

Síntesis biomimética

HO HO
m
¼
�
_)l H

N H2 pH 5, R T � NH
HO (in vitro) HO
Dopamina Salsolinol
( racémico)

FIGURA 6 . 7. Formación biosi ntética de derivados s i m ples de isoq u i noleí n a .

 Capítulo 6: Compuestos naturales nitrogenados 243 1
g rup o g enerado m ediante este tip o de reacción L a reticulina ( fig ura 6.9) es un comp uesto
es la norcoclaurina. que exhi be la config uraci ón clave en la bi osí ntesis de m uchos alcaloi des del
S en el único carbono estereog énico q ue p osee. g rup o y es biosintetizada inicialm ente con la
Este comp uesto exp erim enta a continuación p ro­ config uración S en su carbono estereogé nico.
cesos de ox ig enación adicional y m etilación q ue Notablem ente. dicha config uración resulta ser
lo convierten en otros alcaloides del grup o. la op uesta a la R q ue exhibe una p arte de dichos

HO
� ------------------------------ -- - -- --

�
;L)

°7a
N H2 HO
HO
// D opamina HO
Tyr
� COCOOH
1 -bencil-1 ,2,3,4- OH
, tetrahidroisoquinoleína (S}-Norcoclaurina
desaminación
oxidante
�OH

HO MeO MeO
SAM SAM
HO HO HO

OH OH OH
(S}-Norcoclaurina (S}-Coclaurina (S}-N-Metilcoclaurina

O
[ ]l ¡¡ ¡¡
HO MeO MeO

HO HO HO
OH OH OH

OH OMe OMe
(S}-Norlaudanosolina (S}-Norreticulina (S}-Reticulina

¡¡ SAM ¡¡
MeO MeO

MeO
�
MeO
<oo
OMe OMe OMe
1

OMe OMe OMe

(S}-Laudanosina Papaverina Romneína

FIGURA 6 . 8 . Formación bios i n tética de derivados de ben c i l i soq u i noleí n a .

.......
244 Química de los productos naturales

MeO MeO MeO

�

HO HO HO
NADPH � NMe

OH OH -uOH

(5)-Reticulina (R)-Reticul i na
OMe OMe OMe

Grupo de la apoñina Grupo de la moñina

Otros alcaloides

FIGURA 6 . 9 . Formación de a m bos e n a n tiómeros del a lcaloide retic u l i n a .

alcaloide-;. muy particularmente l o s del grupo perceptible a primera vista. En algunos. incluso.
de la morfi na . Ello requiere por t a n t o que se no lo es en absoluto. como en los casos de la quc­
produzca una inversión de la configuración de lidonina o la colquicina ( figura ó. l ). La figura ó. 1 1
dicho carhono. Dicha i nversión tiene l ugar por muestra ejemplos de alcaloides del grupo de la
oxidación. mediada por N A D P ". a una sal aqui­ aporfina e n los que l as modificaciones estructu­
ral de iminio seguida de reducción de esta últi­ rales producidas. de alcance comparativamente
m a con N A D PH . modesto. son resultantes de acoplamientos fenó­
Todos estos alcaloides contienen varias agru­ licos oxidantes intramoleculares ( e nlace nuevo
paciones fcnólicas. No es por tanto sorprenden­ resaltado en trazo grueso) . Como puede verse .
te que se produzcan con frecuencia procesos existen alcaloides aporfínicos con con figuración
de acoplamiento fenólico oxidante ( AFO) . tan­ S y otros con configuración R en su carbono estc­
to de tipo intermolecular como i ntramolecular. reogénico. lo q ue indica que los precursores ben­
Los intermoleculares explican la formación de cilisoquinoleínicos pueden exhibir ambas formas
muchos alcaloides diméricos. tales como los que e nantioméricas. La transformación de la reticu­
aparecen e n ciertos t ipos de curare preparados lina en isoholdina es otro ejemplo de síntesis hio­
a partir del especie-; del género Chondodcndron mimética y presta base mccanística a las reac­
( figura ó. l 0). Se observan incluso acoplamientos ciones hiosintéticas propuestas.
fenólicos entre e nantiómeros del mismo alcaloi­ La figura ó. 1 2 m uestra otro tipo de conver­
de. como ocurre con la t11hoc11rarina. formada sión de alcaloides hencilisoquinoleínicos en alca­
por unión de ( RJ- y / SJ-N-mctilcoclaurina. La loides aporfínicos. En el caso del alcaloide cste­
tctra n drin a . e n camhio. está formada por dos fan ina ( fi gura 6. 1 1 ) . e l e n l ace resultante del
mitades de /SJ-N-mctilcoclaurina. acoplamiento fenólico no es orto ni para respecto
En los e j e mplos vistos h asta ahora de alca­ a un h idroxilo fe nólico. Este hecho. que resulta
loides del grupo de la bencilisoquinoleína. este sorprendente desde el punto de vista mecanbti­
sistema heterocíclico estaha presente como tal y co. s e i n t e rpreta propon i e n d o que e l acopla­
era visihlc sin dificultad. Existen. sin emhargo. m i e n t o fe nólico h a t ra n scurrido por el modo
alcaloides del grupo en los que se han produci­ usual dando i nicialmente un intermedio espirá­
do modificaciones estructurales de tal naturale­ nico. que luego ha experimentado una transpo­
za que el 5istema en cuestión no es tan fácilmente sición esqueletal del tipo dienona-henceno cata-
 Capítulo 6: Compuestos naturales nitrogenados 245

--- - ---

MeO HO

HO
OH

OH OMe
N -Meti lcoclau ri na
(R + S) � ------------... (S + S)
� ------------...

OMe

OH

OMe

Tubocurarin a Tetrandrin a
(Chondrodendron tomentosum) (Stephania tetrandra)

FIGURA 6 . 1 O . Acopl a m ientos fenól icos i ntermolecu l a res en derivados

de benc i l i soq u i noleí n a .

!izada por ácidos. Que dicha proposición meca­ de estos compuestos (morfinano) <,;e deri, a del

miento de alcaloides como la crotonosina. cuyo

nbtica no care ce de b ase lo j ustifica e l aisla­ bencilisoquinoleínico a t ravés de un único aco­
plamiento fenólico ( enlace en trazo grueso ). pero
esq u e l e to carbonado es i dé n t ico al propuesto sólo se percibe esto dibuj ando la estructura del

les denomina alcaloides proaporffnicos). Es posi­

para el mencionado i n t e rmedio espiránico (se modo apropiado.
Tal como se muestra en la figura 6. 1 -L e l pre­
ble que e�te tipo de conversión de alcaloide ben­ cursor de los alcaloides de este grupo es la ( R)-re­

plamiento fenólico oxidante en salutaridina. que

cilisoq ui noleínico e n aporfín ico a través de u n ticulina. q u e es conve rtida en un paso de aco­
intermedio proaporffnico s e a m á s común de lo
que se piensa. incluso en casos donde no parece ya exhibe el sistema tricíclico de morfinano. Éste

e nlace C-C. Los demás pasos del p roce�o son

necesario i nvocarla. e s el único paso que implica la creación de un

grupo de la morf'ina los más conocidos de ntro

Con toda probabilidad. son los alcaloides del
modi ficaciones funcionales variadas. -,ie ndo la
del grupo de los derivados biogenéticamente de última de t odas ellas ( codeína ➔ morfi n a ) una
la tirosina ( figura 6. 1 3 ) . El esqueleto carbonado desmetilación del metoxilo procede nte ele la re-
246 Química de los productos naturales

Alcaloides a p orfínicos

Meo o�
� 1 / Me
HO �

1
""
/ OMe
OH
MeO

Sistema de aporfina (S}-lsoboldina (R}-Estefanina

(Papaver spp.) (Stephania spp.)

MeO MeO MeO

AFO
HO HO � HO
OH

OH OH
OMe MeO MeO

(S}-Reticulina (S}-lsoboldina

Síntesis biomimética

MeO MeO

HO K3 Fe(CN)5 HO
NaHCO 3 aq.
(5%)

OH OH
MeO MeO

(S}-Reticulina (S}-lsoboldina

FIGURA 6 . 1 1 . Formación de a lcaloides aporfín icos med iante acoplamientos fenólicos

i ntra molec u l a res en derivados de bencilisoq u i noleí n a .

ticulina para dar un hidroxilo fenólico ( las des­ el cerebro de varios tipos de receptores protei­
metilaciones de grupos O-metilo o N-metilo no cos que interaccionan de manera específica con
son infrecuentes en el campo de los alcaloides). compuestos opiáceos. Se ha identificado hace

pequeño tamaño (endorfinas) que se unen a esos

La biosíntesis de la morfina y de los otros tiempo una serie de péptidos e ndóge nos de
alcaloides del grupo está relacionada con un
hecho de interés farmacológico: la existencia en receptores produciendo analgesia (supresión del
 Capítulo 6: Compuestos naturales nitrogenados 247

MeO

AFO [H)
MeO
HO

(R}-Orientalina
HO

(Papaver orienta/e)

Alcaloide proaporfínico
Meo
HO

HO (R)-Estefanina � HO

Crotonosina
(Croton linearis)

o
L_

FIGURA 6 . 1 2 . Formación de a lcaloides proaporfínicos como especies intermed ios

en acoplam ientos fenólicos i ntramolecu lo res de derivados de benci lisoq u i noleíno.

Morfinano
HO
=

� NMe
�

Morfina
HO'' ,,,;:,

MeO

HO

MeO
o
Codeína Tebaína Salutaridina

FIGURA 6 . 1 3 . Alca loides del g ru po de la morfina .

248 Química de los productos naturales

MeO
MeO
MeO 1 /,-

� HO
HOXA
� N Me AFO
HO XN Me
- oH
yy Meo Y H
MeO
o
Salutaridina
�OMe
(R}-Reticulina
OH

Morfina � Codeína

Tebaína

FIGURA 6 . 1 4 . Formación del esqueleto de la morfi na y alcaloides relacionados.

dol or) y ot ros efe ct os div ers os. Se ha com pro­ cia bi os intét ica com pl eta. pa rt icula rm ent e la ( SJ ­
b a do a dem ás qu e la m orfi na i nt era cci ona de norcoclau rina s int etasa. las m etiltransferasas que
ma nera m u y es pecífi ca con u n ti po concret o a ctúa n s ob re la (S)- norcoclau rina y la saluta ri­
de dich os rece pt ores. el llama do recept or µ. Se dina si nt etasa, existen efectivamente en organis­
at ribu yó esta circu nsta ncia al h ech o de qu e la mos animales y también en el ser humano (au n­
geom et ría t ri dim ensi onal de la m olécula de m or­ qu e no s on exa ctam ent e l os m is m os enzimas
fi na era casualm ent e sim ila r a la de la pa rt e de qu e l os pres ent es en las pla ntas). Ell o si gnifica­
las m olé culas de las endorfi nas qu e i nt era ccio­ ría qu e la m orfina podría s er u n consti t u y ent e
naba con l os recept ores. l o cual era la causa de normal del m etab olism o i nt erno de l os mamífe­
las dife rent es propi eda des fa rma col ó gi cas qu e ros. qu izá inclus o con la m isma m is ió n bi oló gica
exhib e el al cal oide. Si n emba rgo. s e ha ll ega do a qu e las m enci ona das endorfi nas.
i dent ifica r a la propia m orfi na (au nqu e en m u y L os al cal oi des v ist os hasta ah ora no a gota n
pequ eñas ca nti da des ) e n t ejidos div ers os de ni m u ch o m enos l a lista conoci da de l os proce­
vari os orga nism os a nimal es. inclu y endo mamí­ dent es del pa r de am inoáci dos fenilalani na /ti ro­
feros y tambié n s eres huma nos. Tras hab er s ina. Au nqu e u n estudi o exhaust iv o ca e ló gica­
e x clu ido de m odo i nequívoco la posibili da d de m ent e fu era de l os lím it es del pres ent e lib ro. se
qu e la m orfi na hubi era ent ra do en dich os orga­ finali za rá est e a pa rtado con u na b rev e m ención
nism os a t ravés de u na dieta v egetal. s e proce­ de l os a l cal oi des a isla dos del gé nero Erythrina
dió a invest iga r si las pautas bi ogenéti cas qu e ori­ tal es com o. por ejem pl o. la eritralina. y de l os
gi na n la m orfi na en el opio existía n tambié n en procedent es de la fam ilia ama rili dáceas. de l os que
orga nism os a nimal es. Se ha ll ega do así a dem os ­ la galantamina. la licorina y la hemantamina s on
t ra r ex perim entalm ent e qu e va ri os de l os enzi­ ejem pl os ca ra ct eríst icos ( fi gu ra 6. 1 5 ) . La erit ra­
mas clave necesa ri os pa ra ll eva r a cab o la secu en- l i na deriva de u n precu rs or de t i po b encilis o-
 Capítulo 6: Compuestos naturales nitrogenados 249

quinoleínico. la N-norprotosinomenina, a trav és 6.3. Alcaloides del triptófano

de v arios pasos que incluyen acoplamientos fenó ­
licos oxidantes. E n el caso de los alcaloides de la Uno de los grupos de alcaloides más importan­
familia amarilidáceas se ha comprob ado que la te y numeroso está constituido por los que exhi­
norbelladina es un intermedio clav e en su b io­ b en un sistema heterocíclico de tipo indo!. Todos
génesis. del cual deriv an mediante procesos varia­ ellos prov ienen b iogenéticamente del aminoáci­
dos de acoplamiento fenólico. A su v ez. la nor­ do triptófano. único que contiene dicho sistema
belladina se fo rma mediante condensació n de una heterocí clico. Pero como se v erá más adelante.
molécula de tiramina (figura 6.5) y otra de 3.4- el sistema de indo! puede desaparecer en el trans­
dihidroxib enzaldehído, este último procedente de curso de la b iogénesis de algunos alcaloides. que
la fenilalanina (v éase el capítulo 4). exhib en en su estructura sistemas heterocíclicos

HO
AFO
MeO
P,P '

Eritralina
OH OH
MeO

N-Norprotosinomenina

Alcaloides de amarilidáceas
OH
OMe

o
H

o
Galantamina Licorina Hemantamina

�
�
HO
HO � I
�
V'ii

HO
� NH

Norbelladina

Phe Tyr

FIGURA 6 . 1 5 . Alca loides de la fa m i l i a amaril idáceas y relac ionados.

250 Química de los productos naturales

distintos del in do! ( véase la figura 6.2). Sin embar ­ o la bufotenina, en con trada en l a piel de sapos
go. la aten ción se cen trará en primer lugar en los ( Bufo vulgaris), que apen as con tien en algo más
alcaloides de tipo estrictamen te in dólico. que el sistema de triptamin a. Otros como la har­
Existen eviden tes pun tos de similitud en tr e mina exhiben un sistema heterocíclico de tipo
las pautas biogen éticas de l os alcaloides pr oce­ /3-carbolina. que únicamente añade dos carbonos
dentes del tri ptófano y los procedentes de los ami­ más al segmen to de triptamin a. En el otro extre­
n oácidos fen ilalan in a y tirosin a. También aquí el mo de complejidad estr uctur al están alcaloides
pr oceso comien za con la pér dida del car boxilo tales como la estricnina, que además de la parte
del amin oácido ( descarboxilación n or mal) dan­ triptamín ica exhiben un fragmento complej o de
do lugar a un a molécula, la triptamina, que con­ origen terpénico, como se verá posteriormen te.
tiene el sistema de in do! y un a caden a lateral con Los alcaloides con el sistema de P-carbolina se
dos carbonos y un n itrógeno. es decir, Ar- C - C - N gen eran mediante reacciones de tipo Pictet- Spen­
( Ar = sistema de indo!). É ste es el fragmen to gler en tr e la triptamin a y un aldehído o cx-oxoá­
car acter ístico y defin itorio de la mayoría de los cido, an álogas a las que se vieron en el tema an te­
alcaloides de este gr upo ( figur a 6.16 ). Como se rior en relación con la biogénesis del sistema de
ve, hay alcaloides como la psilocibina ( figura 6.2) tipo tetrahidroisoquin oleín a ( figura 6.17) .

COOH
� �
� ;J Ñr 2 PLP ():()H2
N

Triptófano Triptamina
H H

H.O
�
V N JJ N Me2
H

Bufotenina Harmina Estricnina

FIGURA 6. 1 6 . Ejem plos de alcaloides i ndólicos.

Triptamina
�N
� N ;J _,,
H R \
X
'.1/' ½Y H R
Base de Schiff Derivado de �-carbolina

FIGURA 6 . 1 7 . Formación biogenética de alcaloides �-ca rbolínicos.

 Capítulo 6: Compuestos naturales nitrogenados 25 1

Un alcaloide simple como la harmina se for­ lar es la yohimbina, alcaloide de interés farmaco­
ma de este modo utilizando ácido pirúvico o ace­ lógico aislado de la especie Pausinysra!ia yohimhe.
taldehído como componente carbonílico del pro­ En otros alcaloides indólicos, las modifica­
ceso. Sin embargo. los derivados indólicos simples ciones producidas en el segmento monoterpéni­
como la harmina son una parte minoritaria de co pueden l legar a ser m uy profundas, hasta el
los alcaloides procedentes del triptófano. La gran punto de h acerlo difícilmente reconocible. Se
mayoría de éstos tiene su origen en un interme­ producen a m e nudo, por ejemplo. fisiones de
dio clave formado mediante una condensación enlaces C-C, en las que se pierde algún carbono
entre triptamina y un aldehído ya conocido, l a de la parte terpénica. Algunas de las estructuras
secologanina ( capítulo 5 . figura 5 .24 ) . E l pro­ resultantes son sumamente complejas. como las
ducto formado es el compuesto natural estricto ­ de los alcaloides del curare aislados a partir de
sidina ( llamado también isovincósido o 3-epi­ especies del género Strychnos, que contienen com­
vincósido ). que contiene un sistema heterocíclico puestos como la estricnina ( figura 6. 1 6) o alca­
de 1 .2,3,4-tetrahidro-P-carbolina. D icho com­ loides diméricos como la toxiferina J. Al igual
puesto es a su vez precursor biogen ético de la que ocurre con los alcaloides de curare aislados
práctica totalidad de los alcaloides indólicos e del género Chondrodendron (figura 6 . 1 O ) , los
incluso también de otros que no contienen el sis­ componentes que muestran la acción de paráli­
tema de indol ( figura 6. 1 8) . sis muscular más intensa son sales de amonio cua­
Las pautas biogenéticas q ue llevan a m uchos ternario y ejercen su efecto por competición con
alcaloides indólicos no son sino transformacio­ la acetilcolina en los centros receptores de ésta.
nes varias que afectan a la parte no triptamínica bloqueando con ello la propagación del impul-. .·.
(monoterpénica) de la estrictosidina (resaltada so nervioso. La figura 6.20 muestra algunos ejem­
en la figura 6. 1 8 ) . Algunas de estas transforma­ plos de estos alcaloides aunque sin llegar a deta­
ciones son relativamente simples. como l as que llar los pasos individuales de la biosíntesis.
se producen en la biosíntesis del alcaloide ajma ­ Además de l os alcaloides indólicos con e 1
licina , aislado de la planta Rauwolfia serpentina , fragme nto procedente de l a secologanina. hay
q ue aún conserva intacto el sistema de tetrahi­ otros tipos de compuestos indólicos con frag­
dro-p-carbolina ( figura 6. 1 9). Otro ejemplo simi- mentos terpénicos. Los m ás conocidos son qui-

------
------
N
H
OJ) H 2

Triptamina

,�J
r0r
O
DGlc
MeOOC
, DG l c

MeOOC � Estrictosidina (isovincósido)

(Rhazya stricta)
Secologanina

FIGURA 6 . 1 8 . Formación biogenética de la estrictosid i n a .

252 Química de los productos naturales

hidrólisis

,DGlc

MeOOC
Estrictosidina

OH
MeOOC �

Ajmalicina Deh id rogei sosq u izi na

j -w

OH
MeOOC �

[H]

Yohimbina

ÓH ÓH

------- -- --- ---------------- - -- - - - - -�

FIGURA 6 . 1 9 . Formación b iogenética de a lcaloides i ndólicos complejos,

zá los alc aloide s aislados de hon gos de l géne ro de l DMAPP ( re saltado en la figura 6.2 1 ). El
Claviceps. p or e je mp lo e l q ue p roduce e l ll ama­ e je mp lo arq ue típic o de e ste tip o de c omp ue stos
do c orne zue lo de l cente n o (C. purpurea), c au­ e s e l ácido lisérgico. aislado usualmen te en for­
san te muy p robable de muc has in toxic acion e s mas de amidas con dife ren tes tipos de aminas natu­
inexp lic able s e n ép oc as p asadas. En e stos c om­ rale s. inc luyendo en tre éstas p ép tidos peq ue ños.
p ue stos. la un idad de rivada de l trip tófan o e stá c omo en e l c aso de la ergotamina o de la a-er­
unida a un fragmento isop rénic o C5 p roce den te gocriptina. Partic ularmen te c on oc ida e s la die -
 Capítulo 6: Compuestos naturales nitrogenados 253

--- - --- ----- --- - - - -- -- ----

COOMe
Acuamicina Catarantina
(Picralima k!aineana) (Cataranthus roseus) OH
HO

Toxiferina 1
MeO
COOMe
Vindolina Tabersonina
(Strychnos spp)

(Cataranthus roseus) (Tabernanthe spp)

FIGURA 6 . 2 0 . Otros ti pos de alcaloides i ndólicos monoterpénicos complejos .

--- · · --- - --- - --- ---- - --- - -- ---

----,
HOOC

Ácido lisérgico Ergina LSD

(C. purpurea) (lpomea violacea) (sintético)

º�-(-<
o; ;O N
O

HO O N

Ergotamina a-Ergocriptina
(C. purpurea) (C. purpurea)

F IGURA 6 . 2 1 . Alcaloides del cornezuelo de centeno (Claviceps purpurea]

y compuestos relacionados.
254 Química de los productos naturales

tilam ida de l ácido lisérgico. que const ituye la dro­ sido aislados de dive rsos tipos de h ongos y e xh i­
ga sintética LSD. M ás re cie nteme nte se h an ais­ be n propie dade s fisiológicas m uy variadas. Mu­
lado t am bién com pue stos sim ilare s t ale s com o ch os de e llos son pote nte s ne urot oxinas y pose ­
la ergina de algunas espe cies ve ge tales pe rte ne­ e n e structuras e xt re m adam e nte com ple jas. L a
cie nte s a los géne ros Jpomea y Rivea. de la fami­ figura 6.23 m ue stra algunos e jem plos de e stos
lia de las convolvuláce as. compue stos. cuya biogéne sis e s conocida aún sólo
El ácido lisérgico y sus dive rsos de rivados de m ane ra parcial. L aprupalina o e l thiersindol A .
e xh ibe n la am plia varie dad de e fe ct os fisiológi­ dos de los re pre se nt ante s m ás se ncillos. cont ie ­
cos que le s caracte rizan de bido a su pare cido ne n únicame nte e l fragm e nt o C20 unido a la par­
estruct ural ( figura 6 .22) con una se rie de ne uro­ te indólica. que e n e sta clase de com pue stos e st á
t ransm isore s clave de l organism o h um ano. fun­ re ducida a sólo e l anillo de indo!. pue s se h a pe r­
dame nt alme nte dopamina. noradre nalina y se ro­ dido la cade na late ral C2 N de la triptam ina. Los
t onina. Al pare ce r, e l ácido lisérgico inte racciona ot ros e jem plos. penitrem D y ácido nodulispóri ­
con los re ce ptore s naturale s de dich os ne uro­ co A . son m ucho m ás com ple jos e st ruct uralm e n­
t ransm isore s de un m odo sum ame nte com ple jo. te y contie ne n ade m ás re stos isoprénicos adicio­
que incluye efe ct os tanto de t ipo agonist a (e st i­ nale s unidos a ot ras parte s de la e st ruct ura.
m uladore s de l efe ct o propio de l ne urotransm i­ El e st udio de los alcaloide s proce de nte s de l
sor) com o antagonist a ( inh ibidore s de l m ism o). t riptófano lle ga ah ora a su t érm ino con aque llos
Existe t am bién un núm e ro cada ve z m ay or que contie ne n e n sus m oléculas un siste m a de
de alcaloide s con un fragme nt o dite rpénico uni­ quinoleína ( re saltado e n la figura 6.24 ). L os m ás
do al fragme nt o de indo!. E st os com pue stos h an im portante s son los alcaloide s antim aláricos qui-

HOOC HOOC

Ácido lisérgico

OH OH
Noradrenalina Dopamina Serotonina

FIGURA 6 . 2 2 . Geometrías comparadas del ácido l i sérg ico

y a l g u nos neu rotra nsm isores.
 Capítulo 6: Compuestos naturales nitrogenados 255

·--- · --- --- - -- - -- - --- ---- - --- ----

OH
Paspalina Thiersindol A
OH

(Claviceps paspali) (Penicillium thiersii)

COOH
�

Penitrem D Ácido nodulispórico A

(Penicil/ium spp.) (Nodulisporium spp.)

FIGURA 6 . 2 3 . E jem plos de a lca loides i ndól icos d iterpén icos.

-;1/ o
..--:

o
MeO N

_, OH O
Quinina Cinconina Camptotecina

FIGURA 6 . 2 4 . Alcaloides q u i noleín icos .

nina y la cinconina, aislados de la corteza de la secuencia biosintética es, sin embargo, relativa­
quina (Cinchona spp.). Otro ejemplo de gran inte­ mente compleja y no será estudiada aquí.
rés farmacológico es la camptotecina , de interés
en la terapéutica anticancerosa, aislado primero
de la especie arbórea Camptotheca acuminata y 6.4. Alcaloides de la lisina/ornitina
luego de otras especies vegetales. No es fácil per­
catarse a primera vista de que estos alcaloides pro­ Aunque de estos dos aminoácidos solamente la
ceden bioge néticamente del triptófano, dada la lisina es proteinogénico. la ornitina es también
ausencia de sistema indólico. Sin embargo, no un constituyente normal del metabolismo de los
solamente proceden de dicho aminoácido. sino m amíferos al formar parte del ciclo de la urea.
también de la secologanina, vía estrictosidina. La Se forma biosintéticamente a partir de la argini-
256 Química d e los productos naturales

na. por eliminación h idrolítica del fragmento de Cualquiera de dich os cuatro intermedios son
guanidina catalizada por el enzima arginasa. La especies con un carbono electrofílico. que reac­
característica estructural más llamativa de los alca­ cionan con nucleófilos de diferentes orígenes
loides de este grupo es la posesión de al menos un para dar las estructuras de los alcaloides finales.
anillo h eterocíclico nitrogenado, generalmente Cabe imaginar diversas pautas biosintéticas que
saturado. <le tipo C�N (pirrolidina) o C5 N (pipe­ den lugar a dich os cuatro intermedios. y es inclu­
ridina). Aunque ésta no sea una regla de validez so posible que no h aya una pauta universal que
universal. se suele observar en la gran mayoría de opere en todos los organismos productores de
los alcaloides procedentes biogenéticamente. aun­ alcaloides. Experimentos de marcaje isotópico
que sea sólo en parte. de los mencionados ami­ evidencian que. al menos en ciertas plantas. se
noácidos. Los primeros pasos de la biogénesis de dan los h ech os siguientes: a) de los dos nitróge­
los alcaloides del grupo (figura 6.25) consisten en nos del aminoácido precursor (lisina u ornitina)
la conversión de la lisina y de la ornitina en espe­ se pierde el situado en C-2, quedando retenido
cies catiónicas intermedias de tipo !'J.. 1 -deshidro­ el situado al final de la cadena lateral (C-5 en la
pirrolidinio ( a partir de la ornitina) y !'J.. 1 -desh i ­ ornitina y C-6 en la lisina); y b) el h idrógeno en
dropiperidinio (a partir de la lisina), así como las C-2 es retenido en el proceso biosintético. Estos
correspondientes sales de N-metiliminio. dos h ech os h an llevado a proponer pautas bio-

Arginina

oN

\
Ornitina

Alcaloides con núcleo

de pirrolidina

H2 N
�
C OO H
N H2
o N
o N
I®

\ /
Lisina

Alcaloides con núcleo

de piperidina

FIGURA 6 . 2 5 . Lisina y orn itina como precursores de a lcaloides.

 Capítulo 6: Comp uestos naturales nitrogenados 257

si ntéti cas (figura 6.26) en las que una descarboxi­ C4 N antes menci onados. dando lugar a la for­
laci ón oxi dante del ami noá ci do corr espondi en­ maci ón de nuev os enlaces C-C ( resaltados). Tal
te. medi ada p or el cofactor PLP, da ori gen a un es el caso de muchos alcaloides ai slados de la
aminoaldehído i ntermedio susceptible de dar por coca. prep ar ada a p artir de hojas de esp eci es del
hi drólisi s el 3 -aminobutanal o el 4 -ami nop enta­ género Erythroxylon. fundamentalmente E. coca
nal. resp ectivamente, que se conv ertirán de mo­ y E. truxillense. Dos ejemp los son la higrina y la
do esp ontáneo en la '1 1 -deshi dr opirrolidi na y la cuscohigrina. El pri mer o de ellos exi ste en la
'1 1 -deshidropiperidina. Las correspondi entes sales Naturalez a en ambas formas enanti oméri cas ( en
de N-metiliminio se forman mediante metilación la fi gur a 6.27 se r epresenta la dextr ógira) . mi en­
(SAM) de algú n intermedio del proceso. tras que el segundo se da en la forma meso. óp ti­
camente i nactiva. Como p uede v erse en la figu­
r a. la p ar te de la estructura de los alcaloides no
procedente de los aminoá cidos es de origen p oli ­
cetídi co. Los alcaloides má s conoci dos del gr u­
6.4. 1 . Grupo de la ornitina

Los miembros estructuralmente má s sencillos de p o son la ecgonina y. sobre todo. la cocaína. esta
este gr up o bi ogenético son deriv ados simp les ú ltima un di éster de la primer a. Su bi ogénesis
de pirroli dina. Div er sos nucleófilos car bonados, tr anscurre p or p autas mecanísticas similar es a
gener almente enolatos. procedentes de v ari adas las de la hi gr ina y la cuscohigri na, aunque con
vías biosi ntéti cas son cap aces de adici onar se al un p aso oxi dante adi cional ( abstracci ón de hi dru­
enlace C=N de cualqui era de los dos i ntermedios ro) , medi ado p or NADP+.

R
Y
COOH
N H2
Ornitina
Lisina
R = CH2CH2CH2 N H2
R = CH2CH2CH2CH2 N H2
o
1
Ne
R
o
o 1
Ne
R
j PLP A = H, Me

H O
R H
R-c-JZ� Y

W
N Mp-
o - -C0 / 6- hidrólisis /, � :�H
N

/
\..:
1 del grupo imino
1L ., �
2

+
N N
) H H
N Aminoaldehído
H+
/ tautomería de H
Ji

CH 2 R
1
PxP

/�- N
Putrescina R = CH2 CH 2CH2 N H2
{ Cadaverina R = CH 2 CH2 CH2 CH2 N H2

F IGURA 6 . 2 6 . Formación biogenética de los intermed ios clave.

258 Química d e los productos naturales

N
H Í\ + C 2
,
EnzSOC � ) ------------­
o o
Q -------
1

------- O . , o1 , 0

)l1 0
EnzSOC� '' N '� N

Cuscohigrina
N
A
1
1 1

e C02
O' r

w
COSEnz

Jl, e
O

JQI COSEo,
1/) -------
-------
Jl.o N
1

(+)-Higrina
EnzSOC I

COSEnz
0
o o o o MeN
�
�
,-
EnzSOC � ' ' º Eo,SQC � �
A
O

i
1

V ________,___,- ------ ------

COOMe COOH COSEnz
MeN

V ___,_,,-
MeN¿ MeN¿
�
_ OBz _ OH
O

Cocaína Ecgonina

FIGURA 6 . 2 7 . Formación biogenética de a lcaloides de la coca .

Pautas similare s a las anteriore s permiten expli­ atropina e s e l éster ópticame nte inactivo forma­
car la biosínte sis de los de nominados alcaloide s do por la tropina y e l ácido trópico racémico , y e s
de l tropano ( figura 6.28). aislados de géneros tale s posible que se a e n re alidad un artefacto pr oduci­
como Atropa. Hyoscyamus o Datura. de la fami­ do por r ace mización total o par cial de la hioscia­
lia de las solanáce as. E je mplos característicos de mina durante e l proce so de aislamie nto.
e stos alcaloide s son la atropina (A. belladonna), U n siste ma bicíclico similar al de los alcaloi­
la hiosciam ina y la hioscina , llamada también de s de l tropano se e ncue ntr a e n los compue stos
escopolamina (D. stramonium, H. niger). L a hios­ anatoxina-a y epibatidina ( figur a 6.29). Sus orí­
ciamina e s un éster ópticamente activo del alcohol ge ne s y e fe ctos fisiológicos son, sin e mbargo.
aq uir al tropina con e l ácido (S) - tr ópico óptica­ comple tame nte difere nte s. L a anatox ina-a e s
me nte activo ( proce de nte bioge néticame nte de la un compue sto extre madame nte tóxico aislado de
fe nilalanina a través de l ácido 3-fe nilláctico) . L a ciertos tipos de cianobacterias tale s como Ana-
 Capítulo 6: Compuestos naturales nitrogenados 259

1JLc)
MeN MeN
� �
EnzSOC N
� v �º �
V 6H
Tropinona Tropina
1

MeN Me MeN
' n OH : f\ A ,,,,OH
� ::
(
Y" Ph O � Ph
o o o
;:

Atropina (racémico) Hioscina (escopolamina) Hiosciamina

FIGURA 6 . 2 8 . Alcaloides del tropano y sistemas similares.

CI

H
N

Anatoxina-a Epibatidina

FIGURA 6 . 29. Otros alcaloides estructuralmente similares

a los del tropano.

baena flos-aquae , que proliferan a veces en agu as clic o de pirrolizidina. r elat ivament e fr ecu ent es
est anc adas en époc as de c alor, dando lugar a gra­ en especies de g éner os t ales c omo Senecio , Cro­
ves int oxic ac iones de animales. La epibat idina talaria y Heliotropium. La biog énesis, mostr ada
se encu entr a en la piel de la r ana venenosa sura­ en la figura 6.30, difier e aqu í en c iert os det alles
mer ic ana Epipedobates tricolor, y ha despert a­ de la de los alc aloides vist os ant er iorment e. S e
do gr an int er és far mac ológic o por su c apac idad ha c ompr obado mediant e exper iment os c on
analgésic a. más poder osa qu e la de la mor fina, marc ador es isot ópic os qu e el 4- aminopent anal
au nqu e sin las propiedades adict ivas de ést a. Las no est á implic ado en la biosínt esis. per o sí, en
estructuras de ambos c ompu est os su gieren qu e c ambio, la putrescina ( figura 6.26 ) , qu e experi­
al menos el anillo de pirr olidina proc ede biog e­ ment a u na dimer izac ión a homospermidina
néticament e de la ornitina, si bien esto no ha sido ( 1 .6 . 1 1 -t r iazau ndec ano) mediada por el par
est ablec ido aún c on seguridad. NAO +fNADH. É st a se conviert e post eriorment e
Dos molécu las de ornit ina se pr ec isan par a en u na sal de iminio qu e se c ic la al sist ema de
la biogénesis de los alc aloides c on el núcleo bic í- pirr olizidina. Los alc aloides de est e gru po pu e-
260 Química de los productos naturales

(D Pirrolizidina

Putrescina Homospermidina

Retronecina

H O�
H

0�
�

N
ol e
Heliotridina Senecionina lndicina N -óxido
(Senecio spp.) (Senecio spp.) (Heliotropium indicum)

FIGURA 6.30. Formación biogenética de alcaloides de pirrolizidina.

den apare cer en forma libre , como la retroneci­ 6 . 4 . 2 . Grupo de la lisina

na o la h eliotridina , o más a men udo en forma
de mon o o dié stere s con mon oácidos o diácidos Los mie mbros e structur almente más simple s de
e structuralmen te complej os (den ominados cole c­ e ste grupo son der ivados de pipe ridin a forma­
tivamente ácidos nécicos), como en e l caso de la dos por pautas similare s a las vistas en los alca­
senecionina. C on cierta fre cuen cia, e l átomo de loide s de la orn itin a, si bien aq uí h ay un átomo
ni tr óge n o e stá en forma de N-óxido, como ocu­ de carbono adicion al. Ejemplos de alcaloide s de
rre con la indicina. M uchos de e stos compue stos e ste tipo son la pelletierina y la pseudopelletieri­
exhiben un a in ten sa h e patotoxicidad y se sabe na, aisladas de la corteza del granado (Punica gra­
además q ue algunas e specie s de insectos los ingie­ natum). Otro ejemplo similar e s la anaferina, ais­
ren en la die ta y los acumulan en sus organismos. lada de la e specie Withania somnífera (figura 6.31).
Ello probable men te le s pr opor cion a un me ca­ Es e vidente e l pare cido e structural de e stos alca­
n ismo de de fensa frente a su s depre dadore s, pue s loide s con la h igrina y la cuscohigrin a, y también
tale s alcaloide s le s confieren mal sabor. e s similar e l modo de for mación biosin té tico,
 Capítulo 6: Compuestos naturales nitrogenados 26 1

EnzSOC .____ ,,
Q ., JJ)
H H
(-)-Anaferi na
o �
0 )l
O ICOSEnz C02

º
. f.../
A
COSEnz
N
¡ H
W �W EnzSCO
H
�------+-

(-)-Pelletierina Pseudopelletierina

FIGURA 6 . 3 1 . Formación biogenética de alcaloides con n úc leo de p i pe ri d i n a .

s iendo nuev amente de origen policetídico el frag­ loides de es te gru po s on la swainsonina (Swainso ­
mento adicional de tr es car bonos. Su calidad de na canescens) y la castanospermina (Castanosper­
�- aminocetonas las hace muy pr ocliv es a epi­ mum australe), farmacológicamente interes antes
mer ización o r acemización, qu e pu ede ocurr ir por sus propiedades antis ida, relacionadas al pare­
con su ma facilidad dur ante el ais lamiento. De cer con su acción inhibidor a de glicos idas as.
hecho, la for ma r acémica de la pelletier ina fu e
tenida lar go tiempo err óneamente por u n alca­
loide nu ev o, denominá ndos ele is opelletier ina. 6.5. Alcaloides de otros orígenes
El s is tema bicí clico de la quinolizidina es el
equ iv alente con dos anillos hex agonales del de 6 . 5. 1 . Grupo de la histidina
pirrolizidina y s e forma a tr av és de u na fi 1 - des hi­
dr opiper idina. Un ejemplo car acterís tico es la Mencionaremos a continu ación muy brevemente
lupinina, ais lada de la es pecie L upinus luteus los pocos alcaloides qu e s e han des crito cuyo ori­
( figura 6.32). gen bios intético s e encu entr a par cialmente en
El s is tema bicíclico de la indolizidina compar­ es te aminoá cido. Todos los alcaloides de es te
te mitades es tru ctur ales con los de pirr olizidina gru po contienen el anillo heter ocí clico de imi­
y qu inolizidina. pues exhibe u n anillo pentagonal y dazol pr opio de dicho aminoá cido y s e or iginan
otro hex agonal ( figura 6.33). A pes ar de es ta seme­ con toda pr obabilidad en el mis mo, s i bien hay
janza. sólo la lis ina participa en su elaboración bio­ aún poca ev idencia ex per imental al r es pecto
genética, s i bien no a tr av és de la cadav erina, s ino ( figur a 6.34). En algu nos de los ej emplos cono­
del ácido L-pipecólico, derivado de la lis ina sin pér­ cidos, como en la pilocarpina (Pilocarpus spp. ),
dida del car boxilo y con retención del nitrógeno a­ la his tidina pr opor ciona el anillo de imidazol y
amínico. El res to de los carbonos s e añade a tr a­ los tr es car bonos de la cadena later al, per o no
v és de u na pau ta de tipo policetí dico, qu e v a el nitr ógeno de és ta, qu e s e pier de: el res to de
segu ida generalmente de u na intensa oxigenación la es tru ctur a pr ocede pr obablemente del ami­
de la es tru ctura. Ejemplos caracterís ticos de alca- noá cido tr eonina. En otr os cas os, s in embargo,
262 Química de los productos naturales

Lys

co Quinolizidina

hidrólisis

O
l [ ]

9HO CHO
H H

Lupinina

L ___._____ _ __ _ _ _ _ _ __
OHC
__ _ _____ _J

F IGURA 6. 3 2 . Formación biogenética del n úcleo de q u i noliz i d i n a .

CD lndolizidina .

G
,COOH

H2
N H2

L-Lisina
G
H
COOH + C2

Ác. L -pipecólico
m O
SCoA

ll
Castanospermina º
"HO''in
N " Cú &>"
Swainsonina
· •O H

F IGURA 6 . 3 3 . Formación biogenética del núcleo de i ndolizid i n a .

 Capítulo 6: Compuestos naturales nitrogenados 263

Leu

His
Histamina Dolicotelina

o
0
Ácido
N c%
� Thr?
N - shi kímico
!!__ \
Me
Ho' \ /;
Pilocarpina Pilosina

FIGURA 6 . 3 4 . Alca lo ides procedentes del a m i noácido h istid i n a .

como en el de la dolicotelina. aislada del cact o el de los alcaloides del tabaco ( Nicotiana taha ­
Dolichothele sphaerica. la hi stidin a exp eri men­ cum), con la nicotina, nornicotina y anahasina
t a pr imero descarbox ilación n ormal a histami ­ como ejemplos más con ocidos ( figu ra 6.35). El
n a ( la su stancia resp onsable de respuestas alér­ an illo de p ir idina de estos alcaloi des pr ovien e
gicas en el or gan ismo hu man o), y ést a es luego del ácido n icot ín ico como se h a dicho. p ero los
acilada por el ácido isovalerián ico (3 -metilbu ­ an illos sat u rados p en tagon al y hex agonal pr o­
tanoi co). proceden te a su vez del amin oáci do vien en de la or nitin a y de la lisina, resp ectiva­
leucina. Además del fr agmen to est ructural ori­ m en te ( ap artado 6.4).
gi nado en la histi dina, el alcaloide pilosina, ais­ La n icotin a y compu est os similar es ejer cen
lado de especies del género Pilocarpus , contien e una intensa acci ón sobre el si stema n ervioso. rela­
tam bién un fragmen to de tip o C6 C3 , pr oceden ­ cion ada al parecer con l a semejanza estérica de
te del ácido shikími co. u n fragmento de su est ructu ra con la del neuro­
tran smisor acetilcolina ( figu ra 6.36).
El an illo p roceden te del ácido n icot ín ico no
6.5.2. Grupo del ácido n icotínico tien e que perman ecer necesari am ente en el ni vel
de oxidación del an illo aromát ico de piridina.
C om o últ imo grup o de alcaloides en sentido Ejemp los de esto se dan en el alcaloi de tóxi co
est ricto, cabe men cion ar aqu ellos pocos qu e tie­ ricinina , aislado del aceit e de ricino, en la trigo­
n en al ácido nicotín i co (piridín -3 -carbox ílico) nelina, en contr ada en el café. y en compu estos
como p recursor de t oda o una p art e imp ortan t e t ales como arecolina y arecaidina , aislados de las
de su estru ctu ra. Todos los alcaloi des del grupo semillas de betel (A reca catechu). Todos ellos
cont ien en un anillo de p iridina en diferentes nive­ contien en sistemas de piridin a p arcialmente redu ­
les de oxidación. El gru po más rep resentativo es cida (figura 6.37).
264 Química de los productos naturales

Orn � o
U
Ácido
N
COOH
N ADPH
o N
H
N0
1

nicotínico

oRN
-------- oR
Nornicotina Nicotina
N

o� -----
crO
Lys � O

U ----------- -----
N0
COOH

N
Anabasina
N N
Ácido nicotínico
H

FIGURA 6 . 3 5 . Alcaloides procedentes del ácido n icotín ico.

oxidante de la nicotina, dur ante los trabajos de

investigación estructural de la m isma. Sin em bar­
�D go, el á cido nicotínico no tiene nada q ue ver con
la nicotina desde el punto de vist a biológico, pues
tJ H� es de hecho un producto esencial par a el m et a­
Nicotina bolism o con cará cter de vitamina (vitamina B 3 o
N

n iacina). E s necesaria par a la constr ucción de

una parte esencial (el segm ento de nicotinam i­
da) de la estructur a de los coenz im as NAO -/
NADH (capítulo 2 , figura 2.1). U na deficiencia
Acetilcolina
de dicha vitamina es, sin embargo, poco usual ya
q ue está m uy difundida en la m ay oría de los ali­
m ent os. Además, los m am íferos disponen de una
FIGURA 6 . 3 6 . Geometrías comparadas de pauta biogenética para el ácido nicotínico a par­
la n icoti na y del neurotra nsm isor acetilcol ina. tir del aminoá cido triptófano, q ue puede sum i­
nistrar al m enos una parte de la cantidad nece­
Un hecho curioso es q ue el á cido nicotínico sar ia de dicho com puesto. Las plantas, sin
recibe este nom br e por haber sido descrito por embargo, lo generan a partir de 3-fosfoglicer al­
prim er a vez entr e los pr oductos de degradación dehído (3-PG) y de ácido L-aspártico (figura 6.38).
 Capítulo 6: Compuestos naturales nitrogenados 265

OMe
N r(ycoo COO R

Cc
0

U
N O
l!___NJe N
1

Ricinina Trigonelina Arecolina R = Me

1 1

Arecaidina R = H

FIGURA 6 _ 3 7. Otros a lca loides derivados del ácido nicotínico .

OP ªCOOH
HO,, (

CHO N
3-PG Ácido nicotínico

FIGURA 6 . 3 8 . Origen b iosi ntético del ácido n icotínico.

de la D- glucosamina y otros c onstituy entes nor­

m ales de polisac áridos de im port anc ia biológic a
6.6. Metabolitos nitrogenados de otros

general (quitina. ácido h ialurónic o. etc . ) . a los

tipos estructurales

En este últim o apartado se va a h ac er un m uy q ue h ay q ue considerar m etabolitos prim arios.

breve exam en de algunos tipos de c om puestos Algunos de los m etabolitos secundarios antes
naturales q ue c ontienen átom os de nitrógeno espec ificados exhiben propiedades farm acológi­
pero q ue no se c onsideran alc aloides en el sen­ c as m uy valiosas. Por ejem plo. los az a-az úc ares
tido restringido q ue se definió en el apartado 6.1. o iminoaz úc ares (az úc ares en los q ue el oxígeno
No se h ará m enc ión, sin em bargo, de aq uellos del anillo está sustituido por nitrógeno) nojiri ­
c om puestos naturales nitrogenados q ue, por el micina y mannojirimicina , así c om o sus respec­
origen biogenétic o d e una parte importante de tivos desoxiderivados (figu'ra 6.39 ) . sustanc ias
su estructura. se pueden incluir en los c apítulos producidas por bacterias de los géneros Strep ­
3 . 4 o 5 (pseudoalc aloides, figura 6.4). tomyces y Bacillus, h an despertado gran interés
por s u m arcada act ividad cont ra el virus del sida.
Sus estructuras rec uerdan claram ente a las de la
swainsonina y c astanospermina (figura 6.30 ) . q ue
también exhiben propiedades antisida, y su m eca­
6 . 6 . 1 . Carbohidratos nitrogenados

Se incluyen en este apartado m etabolitos secun ­ nism o de acc ión biológica es probablem ente sim i­
darios de c arácter glic ídico con al m enos un áto­ lar (inh ibición de glicosidasas). No m enos im por­
m o de nitrógeno. lo c ual c om prende en general tantes desde el punto de vista farm acológico son
c om puestos de tipo aminoazúcar (az úc ares en sustancias tales com o el antibiótico estreptomici­
los q ue uno o m ás h idroxilos están sustituidos na, primer ejem plo descrito de la clase de los anti­
por grupos am ino) y aminoglicósido. Se exc lu­ bióticos aminoglicosídicos. Fue aislado en 1944
y en aq uí. sin em bargo. am inoaz úc ares del tipo por S. A. Wak sm an de c ultivos de Streptomyces
266 Química de los productos naturales

Aza-azúcares (iminoazúcares)

OH OH OH OH
HO HO
i.x: «
HO:cx: HO,, cx:

OH N OH OH N OH
HO N HO N
H H H H
Nojirimicina Desoxinojirimicina Mannojirimicina Desoximannojirimicina

Antibióticos aminoglicosídicos

Estreptomicina Neomicina e

FIGURA 6 . 3 9 , Azo-azúca res y compuestos a m i nogl icosíd icos de interés farmacológ ico,
--- - ---

griseus y con tien e dos un idades de mon os acári­ man era us ual en el metabolis mo de los s eres
dos raros . 2 -des oxi-2 -metilamin o-L - glucos a y vivos. hay otros muchos p roductos de tip o p oli­
L -es trep tos a. así como un a unidad de es trep tidi­ p ep tí dico de difusión mucho más restrin gida que
n a. un raro ejemp lo de la clas e de los amin oci­ cabe in cluir. p or tanto. en el ap artado de metabo­
clitoles . Todos es os fragmen tos p roceden bio­ litos s ecun darios. Estos comp uestos han llamado
sintéticamen te de la o- glucos a. Al mis mo grup o la aten ción. sobre todo. p or s us in teres an tes p ro­
de an tibióticos p erten ecen también las neomici­ p iedades farmacológicas de tipo an tibiótico. an ti­
nas. ais ladas de cultivos de Streptomyces fradiae. fún gico. antitumoral. etc. Es corriente en con trar
como p or ejemp lo la n eomicin a C. que contien e en es tas moléculas amin oácidos infrecuen tes . o
as imismo un fragmen to de tip o amin ociclitol. bien del tipo normal p ero p ertenecien te a la s erie
con figuracion al D en vez de la L. como los ami­
n oácidos p rotein ogénicos. Dado que dichos pép­
tidos n o s on s in tetizados en la maquin aria ribo­
s ómica de biosíntes is de las p roteín as n ormales .
6. 6.2. Péptidos y derivados

Además de las p roteín as con misión estructural. es frecuen te denomin ar a estos compues tos pép­
catalítica ( en zimas). hormon al. etc.. p res entes de tidos no ribosómicos . Se s abe que s on s in tetiz a-
 Capítulo 6: Compuestos naturales nitrogenados 267

dos por com plejos enzim áticos m ultifuncionales En algunas ocasiones se han producido m odi­
de estructura y m odo de funcionam iento sim ilar ficaciones estructurales profundas q ue hacen
a las de las PK S de tipo I (capítulo 3 . subaparta­ m enos fácil de reconocer a prim era vista el origen
do 3.2. 1 . A). L a figura 6.40 m uestra varios ejem ­ polipeptídico del compuesto. É ste es el caso de los
plos de esta clase de com puestos, la m ay oría de clínicam ente im portantes antibióticos P-lactámi ­
los cuales son de origen bacteriano o fúngico (en cos. como son las penicilinas y las cefalosporinas .
cada e structura, la flecha conecta el grupo car­ prim eros representantes descritos del grupo ( fi gu­
boxilo de un aminoácido con el grupo amino del ra 6.41). L os sistem as bicíclicos de estos antibió ­
siguiente). L a abreviatura 6MeOct representa al ticos surgen de una m odificació n oxidante del
ácido (+)-6-m etiloctanoico. q ue no es un am i­ fragm ento dipéptidico precursor L - Cy s ➔ L-Val.
noácido. y L - DiamBu al ácido L -2 .4- diam i­ Las estructuras representadas en la figura 6.41
nobutírico. Obsérvese en la bacitracina A el raro son las generales de estos antibióticos. en los q ue
anillo de tiazolina. q ue surge biogenéticam ente la parte variable es la cadena lateral del segm en­
de la deshidratació n dentro de un fragm ento to ácido RCOOH. Se han ai slado de fuentes natu­
L eu- Cy s. Aparte de estos péptidos antibióticos. rales un buen núm ero de penicilinas y cefalos­
cabe destacar tam bién los com puestos polipep­ porinas con diferentes cadenas R. pero aparte se
tídicos altam ente tó xicos aislados de fuentes han preparado tam bién m uchas penicilinas con
naturales tales como el hongo venenoso A mani ­ segm entos R no observados en la Naturaleza. El
t a phalloides. l a planta del ricino o serpientes objetivo es obtener antibió ticos sem isintéticos
venenosas de diversos géneros. Sus estructuras con propiedades farm acoló gicas m ejoradas. por
no se representan aq uí. sin em bargo. a causa de ejem plo. en su capacidad de atacar a gérm enes
su gran com plejidad y tam añ o m olecular. q ue han desarrollado resistencia a los naturales.

6MeOct D-Phe � L-His � D-Asp � L-Asn

f t ,/�
L-DiamBu � L-Thr L-l le � 0-Orn � L-Lys � L - l le
a. ¡
'
L-DiamBu D-G lu

L-DiamBu � L-DiamBu � D-Phe

t
_,CO � L-Leu
/ +
¡

_
L-The � L-DiamBu � L-DiamBu � L-Leu

Polimixina 81 (Bacillus polymyxa)

�¿ NH 2

Bacitracina A (Bacillus subtilis)

L-Val � L-Orn � L-Leu � D-Phe � L-Pro L-Val � L-Orn � L-Leu � 0-Phe � L-Pro
t t
L-Pro � D-Phe � L-Leu � L-Orn � L-Val L-Tyr � L-Gln � L-Asn � D-Phe � L-Phe

Gramicidina S 1 (Bacillus brevis) Tirocidina A (Bacillus brevis)

F IGURA 6 . 40 . Pol i péptidos de i n terés farmacológ ico.

.-- -- � - - - - --�- ----- - -
268 Química de los productos naturales

RCON H l:i

__;<.
S H2N SH

o
)=t_j< ====:> RCOOH
1 COOH H2N
COOH
L-Cys COOH
Penicilinas L-Val
(fórmula general)

RCONH l:i H2N SH

RCOOH I H2N �
S '----./

COOH
L-Cys COO H
µ�OAc�

COO H L-Val
O

Cefalosporinas
(fórmula general)

¡!_J
RCONH
s
Naturales Sintéticos

s s O �

o o P,:J ¡r_; o o
A NJ j--N
o 's03H
Penam Cetem Penem Carbapenem Clavam Monobactam

F IGURA 6 . 4 1 . Ejemp los de a nti bióticos �-lactá m icos.

Es
do
me
También se han des arro llado antibiót icos �- lac­ ra 3.63). Muy a me nudo so n cíclicos. llamándo ­ de
t ámicos co mp let ame nte s int ét icos. co n t ipos se e ntonces ciclodepsipéptidos. Ent re los amino ­ est
es que let ales más o me nos mo dificados co n res ­ ácidos s ue le n e ncont rarse co n mayo r fre cuencia cor
pe cto a los de los comp uestos nat urales, aunque la D- y la L -valina. la N-metil-L-valina. la N- metil­ ral
co nse rvando e l fragme nto ese ncial de � -lact ama L -le ucina y la N-metil-L-isole ucina. Ent re los hi­ ra 1
(los t ipos penam y cefem so n los p rop ios de los droxiácidos s ue le n p re dominar e l ácido L -láct ico sus
ant ibióticos nat urales). (L -Lac), los ácidos ( R)- o (SJ -2- hidro xi-3-met il­ res
Ot ro grupo de s ust ancias re lacionadas co n los but anoico (ácidos D- y L -a-hidro xiiso vale riáni­ pre
p ép t idos so n los depsipéptidos, de no minación cos. D - y L -Hyl v) y e l ácido ( RJ -3- hidro xide ca­ g1 c1
p ro p uest a p ara des ignar a una se rie de co m­ no ico (o -HyDe c). Eje mp los de estos t ipos de cae
p uestos que e mpezaron a des cribirse e n los años est ructuras . que ap are ce n e n la figura 6.42. so n nuc
cuare nt a. El no mbre se o riginó e n e l he cho de e l serratamólido. ais lado de ho ngos de l género el t
que so n comp uestos s imilares a los p éptidos pe ro Serratia, la enniatina A . ais lada de ho ngos de l da :
co n s ustit ución de uno o varios amino ácidos por géne ro Fusarium. e l esporidesmólido l. ais lado t od
a- o � -hidro xiácidos. por lo que p articip an de las de l ho ngo Sporidesmium bakeri. y la valinomi­ lóg
caracte ríst icas est ruct urales p rop ias de los p ép ­ cina y la amidomicina. ais ladas de espe cies de AI
t idos y de los déps idos (véase e l cap ít ulo 3 . figu- bacte rias de l géne ro Streptomyces. los
 Capítulo 6: Compuestos naturales nitrogenados 269

L-Ser - 0-HyDec L-NMelle - o-Hylv - L-NMelle

t ¡ t ¡
0-HyDec � L-Ser 0-Hylv � L-NMelle � 0-Hylv

Serratamólido (Serratia spp.) Enniati na A (Fusarium spp.)

L-NMeleu - L-Hylv - O-Val o-Val - 0-Hylv - O-Val - 0 - Hylv

t ¡ t ¡
L- Val � L-Hylv � 0-Leu 0-Hylv � O-Val � 0-Hylv � O-Val

Esporidesmólido 1 (Sporidesmium bakeri) Amidomicina (Streptomyces spp.)

L-Val - 0-Hylv - o-Val - L-Lac - L-Val - 0-Hylv

t ¡
L-Lac � O-Val � 0-Hylv � L-Val � L-Lac � O-Val

Valinomicina (Streptomyces tulvissimus)

L
FIGURA 6 . 4 2 . Ejemplos de antibióticos de tipo ciclodepsipéptido.

do s po r las en zi mas n ecesarias para el pro ceso .

no pueden i n co rpo rarse a la caden a en creci ­
6 . 6 . 3 . Compuestos de tipo nucleosídico

Es in teresan te el hecho de que se han en con tra­ mien to de aquél. dan do lugar a la in terrupci ón
do en di versas fuen tes n aturales. fun damen tal­ de su bio sín tesis.
men te bacteri as. hon go s y espon jas, compuesto s
de ti po n ucleo sídico que no fo rman parte de la
estructura de lo s ácido s n ucleico s ni tampo co
co rrespon den a sustan cias de i mpo rtan ci a gen e­
6.6.4. Pigmentos pirrólicos

ral en el metabo lismo de lo s seres vi vo s. La figu­ B ajo esta deno min ación se en glo ba un a seri e de
ra 6.43 muestra vari o s ejemplo s de este ti po de co mpuesto s co lo reado s caracteriz ado s po r la
sustan cias. la mayo ría de las cuales exhi ben inte­ po sesi ón de un si stema cícli co con cuatro ani llo s
resan tes pro piedades farmaco lógicas co mo de pirro l que complejan un áto mo metáli co cen ­
pro ducto s an ti biótico s. an titumo rales. an tifú n ­ tral. De en tre lo s vari o s si stemas hetero cícli co s
gi co s. etc. Como puede verse. exhiben un a mar­ perten eci en tes a dicha clase. el más co mún men ­
cada semejan za estructural con lo s autén ti co s te en con trado en la Naturaleza es el sistema de
n ucleósi dos. de lo s que difieren generalmente en tipo porfirinoide (figura 6.44) . presente po r ejem­
el tipo de azú car o en la base hetero cícli ca uni­ plo en el heme (figura 6.45 ) . cofacto r pro stéti co
da al mismo. Esta semejanza estructural es. con de la hemo glo bi n a y de o tras pro teín as tran s­
to da pro babi lidad. la causa de su activi dad bio­ po rtado ras de ox ígeno ( capítulo 2 . figura 2 .6 ) .
lógi ca: en las fases in iciales de la bio sín tesi s del Otro sistema no men o s i mpo rtan te es el corri­
ADN mimetizan hasta cierto punto el papel de noide. que se en cuen tra en o tras bio mo léculas
lo s n ucleósido s. pero , al no ser luego reconocí- asimi smo relevan tes. La fi gura 6.44 represen ta
2 70 Química de los productos naturales

N H2

HO
<t:(:;
N N HO
<t)C:;
N N HO
��
(N JL N. J
q R 'q

N ebularina Tubercidina
HO OH
Cordicepina
OH HO OH

(Cordyceps militaris) (Streptomyces yokosukaensis) (Streptomyces tubercidicus)

tü
N Me 2

HO
<i:i N OMe
MeO
HO
R
N N

'q H� �H
LJ \

Espongosina � Puromicina
HO OH

(Cryptotethia crypta) NH2 (Streptomyces a/bomger)

Cr
OH
HO O
H O�

HO o Ac N H
R H
O N

?
V 8�

Tunicamicinas
HO (Streptomyces /ysosuperificus)
Espongouridina R = Me(CH2)nCH=CH-CO (n = 1 0-1 3)
(Cryptotethia crypta) HO OH

FIGURA 6 . 4 3 . Ejemplos de antibióticos de tipo nucleosíd ico.

--- - - - . .-- · --- - -- ---- - -- - --. --- --

los esqueletos a tómicos de estos d os sistema s Aparte d el heme, el p igmento p orfirínico más
heterocíclicos, que p ued en apa recer en la Natu­ d ifundid o e importante es sin d uda la clorofila, el
ra leza tanto en sus forma s completa mente insa­ p igmento verd e d e p la nta s y otr os orga nismos
turada s (porfirinas) como pa rcialmente reduci­ fotosintéticos (figura 6.45). A diferencia del heme
das (clorinas, bacterioclorinas). L a s p orfirina s y d e los citocromos, el catión metálico centra l es
contienen un sistema insa turad o aromático d e a hora ma gnesio (II ). Existen en realidad dos p ig­
1 8 electrones rt , resa ltado en la figura. E n el ca so ment os estr echamente rela cionad os, la s clor o­
d e los sistema s corrinoid es. éstos no se encuen­ fila s a y b, d e estructura s muy simila res ba sada s
tra n nunca en for ma s comp letamente insatura­ a mba s en el sistema d e tip o clorina (figura 6.44).
das, sino pa rcialmente r ed ucidas (corrinas). Otros p igmentos rela cionad os son la s ba cteria -
 Capítulo 6: Compuestos naturales nitrogenados 271

3 5 7

10

12

Sistema porfirinoide
15

Porfirina C lo rina

Bacterioclorina Sistema corrinoide Gorrina

F IGURA 6 . 4 4 . E jemplos de sistemas tetra pi rrólicos.

clorofilas. p re se nte s en bacte rias fotosintéticas. e stado de oxidación +3. si bie n p ue de n e star tam­
que contie ne n e l siste ma algo más re ducido de no­ bién p re se nte s otros e stados de oxidación tale s
m inado bacte rioclorina. Como p ue de ve rse e n la como +2 y + l. Pre se nta un total de 9 e ste re o­
fig ura 6.45 . la pe rife ria de l sistema cíclico de e stas ce ntros e n la pe rife ria de l siste ma corrinoide .
m oléculas contie ne varios e ste re oce ntros. 2 e n e l ap arte de otros 5 más e n e l bucle nucle otídico
caso de la clorofila y 4 e n e l de la bacte rioclorofi­ (figura 6.46). En e l coe nzim a B1 :, . que e s el autén­
la ( Fit rep re se nta aquí al alcohol dite rp énico fito!. tico cofactor de las e nzim as que cataliz an las
cuya e structura se p ue de ve r e n e l capítulo 5. figu­ re accione s in vivo . un re sto de 5 '- ade nosilo e stá
ra 5.2). M ayor grado de re ducción y. consiguie n­ unido como se xto ligando de l cobalto a través de
teme nte . m ayor número de e ste re ocentros. 10 e n un e nlace covale nte Co-C. he cho que convie rte
total. e xhibe e l comple jo de níque l de nominado a e ste cofactor e n un comp ue sto organome táli­
factor F430. p re se nte com o cofactor e n e nzimas co e n se ntido e stricto. lo que rep re se nta una
re sponsable s de la biosínte sis de metano e n bacte ­ auténtica rareza � n comp ue stos naturale s. Dicha
rias me tanogénicas. Aunque posee un sistema cícli­ caracte rística e structural constituye tambi én la
co de tip o p orfirinoide . su e structura e xhibe un clave de l me canismo de su acción biológica. como
notable grado de p are nte sco con e l sistema corri­ se vio e n e l capítulo 2. No obstante . los p roductos
noide de las cobalaminas. que come ntamos a con­ e stable s que se aíslan de las fue nte s naturale s com o
tinuación. factore s vitamínicos (vitamina Bn J lle van e n lugar
El e je mp lo más conocido e imp ortante de sis­ de dichos ligandos otros m ás tradicionales e n quí­
tem a corrinoide e s e l p re se nte e n e l coenzima B 12 m ica de coordinación. tale s como hidroxilo o cia­
y moléculas re lacionadas (cap ítulo 2. subap arta­ no. Otro p roducto re lacionado con e l ante rior y
dos 2.2. 1 . 2.3.2 y 2.3.3). E l siste ma e xhibe como que también contie ne un e nlace covale nte Co-C
cat ión me tálico ce ntral cobalto. usualme nte e n e s la metilcobalam ina. cuy o p ap e l biológi co se
272 Química de los productos naturales

COOH COOH

Cofactor porfirínico (heme) de Clorofila a (R = Me)

los citocromos b (forma Fe2+ ) Clorofila b (R = CHO)

O
COOFit C60M e

Bacterioclorofila a Factor F430

FIGURA 6 .45 . Ejemplos de pigmentos porfirínicos.

estudió asimismo en el capítulo 2. No se cono­ zima A, seguida de descarboxilación ( salvo en las

cen con segur idad hasta la f echa otr os com­ plantas, que lo forman mediante otra vía que par­
puestos naturales con enlaces covalentes carbo­ te del ácido L- glutámico). El pr oceso es cataliza­
no-metaL si bien se ha postulado su posible do por el enzima 8 -aminolevulinato sintetasa.
existencia en intermedios del ciclo de metano­ dependiente del cofactor PLP. Otr o intermedio
génesis. en los que participa el mencionado cofac­ clave es elporfobilinógeno (PBG), generado por
tor F430 . dimerización del ácido 8-aminolevulínico en un
El origen biogenético de toda esta familia de pr oceso empar entado mecanísticamente con la
compuestos tetrapirrólicos ha sido estudiado con síntesis de pirroles de K norr. Un complej o pr o­
mucho detalle. La figura 6.47 lo muestra a gr an­ ceso de tetramerización del PBG con desamina­
des r asgos. Se sabe que los pasos iniciales son ción par alela da lugar a un compuesto llamado
comunes para todos ellos. tanto porfirinas como 1 -hidroximetilbilano (1 -HMB). que luego se cicla
corrinas. Un intermedio clave es el ácido 8-ami­ enzimáticamente al derivado tetrapirr ólico cícli­
nolevulínico. generado por reacción de tipo Clai­ co uroporfirinógeno !JI. Este inter medio clave
sen entre el aminoácido glicina y la succinoilcoen- actúa de encrucijada que conduce tanto a los deri­
vados porfir ínicos como a los corrínicos.
 Capítulo 6: Compuestos naturales nitrogenados 2 73

Hidroxicobalamina (L = OH)

Cianocobalamina (L = CN)

Metilcobalamina (L = Me)

Coenzima 8 12 (L =

FIGURA 6.46. Ejemplos de pigmentos corrín icos.

COOH HOOC�COOH
H2N � --
COSCoA II . plantas
PLP
Ñ H2
HOOC �
0
Ácido 8-aminolevulínico Ácido L-glutámico

PBG sintetasa i
COOH
x2

COOH
_
x 4_(- 4 NH3)
___ _- . -- a__
HMB s,ntetas_ H 2N�
\ r
Porfobilinógeno (PBG)

p A

A p
p

HO
A A
1 -Hidroximetilbilano (1 -HMB)
p p
Uroporfirinógeno 111

Porfirinas
/\ Corrinas

FIGURA 6.47. Pa uta principa l de biosíntesis de los pigmentos pirrólicos.

274 Química de los productos naturales

Eiercicios

6.1. Proponga un mecanismo razonable q ue explique la formación del alcaloide laurelina. aislado de la plan­
ta Laurelia novae - zclandiae y perteneciente al grupo de alcaloides aporfínicos.

Laurelina

6.2. El alcaloide eritralina. aislado de especies del género Ervthrina. deriva todos sus carbonos esqueletales
del aminoácido tirosina. U n paso clave de su biosíntesis es un acoplamiento fenólico en un precursor de
tipo hencilisoquinoleínico. la N-norprotosinomenina. Una pista acerca del transcurso de la hiogénesis la
da la existencia de alcaloides como la protostefanina. que exhiben el sistema heterocíclico de la dibenzo
[ d.f]azonina. Proponga con estos datos una biosíntesis plausible para el alcaloide.

OMe
MeO
/;

�
1

& NMe
'.:o: ,-_____;

I
MeO / OMe

Eritralina N-Norprotosinomenina Protostefanina

6.3. El alcaloide ( 5)-autumnalina. aislado de la especie Colchicum awwnnale. pertenece a la clase comparati­
vamente infrecuente de los derivados de la fenetilisoquinolcína. homólogos de los alcaloides bcnciliso­
quinoleínicos. Se ha comprobado que los aminoácidos fenilalanina y tirosina proporcionan todos los car­
bonos esqueletales del mencionado compuesto. que es además precursor biogcnético de la floramultina.
aislado de la especie Kreysigia multiflora y perteneciente a la clase de los alcaloides homoaporfín icos. Pro­
ponga secuencias biosintéticas razonables para ambos alcaloides.

Meo
MeO
HO
""- NMe
H ?o:
1

O 'H
MeO
1
Meo--Z:
MeO "OH
HO
OMe
(S}-Autumnalina Floramultina

6.4. Proponga una pauta biogenética razonable para el alcaloide galantamina. aislado de especies de la fami­
lia amarilidáceas. Se sabe q ue la norbelladina es un intermedio clave del proceso.
 Capítulo 6: Compuestos naturales nitrogenados 2 75

Galantamina Norbelladina

6.5. El alcaloide fisostigmina, aislado de la planta africana Physostigma venenosum, exhibe el poco frecuente
sistema heterocíclico de pirrolo [2,3-b ]indo!. Aunque no hay aún evidencia apoyada en datos experimen­
tales, parece lógico pensar que el compuesto se origine en el aminoácido triptófano y que todos los meti­
los de la estructura procedan de la S-adenosilmetionina. Constrúyase una secuencia biosintética basada
en estas suposiciones.

Fisostigmina

6.6. La vancomicina es uno de los más poderosos antibióticos de última generación y muestra su máxima efec­
tividad contra diversos tipos de bacterias Gram-positivas. ¿Qué sugiere una inspección de su estructura
acerca del origen biosintético del compuesto?
B I B L I OG RAF ÍA UTI L I ZADA
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1
 CIENCIAS QUÍMICAS

BIBLIOTECA DE QUÍMICAS

1 Quimiometría
Ramis Ramos, G./García Álvarez-Coque, M. ' C.

2 Cinética Química
González Ureña, A.

3 Toma y tratamiento de muestras

Cámara, Carmen (editora)

4 Experimentos de Química clásica

The Royal Society of Chemistry

5 Garantía de la calidad en los laboratorios analíticos

Comparió, R./Ríos, A.

6 Química bioinorgánica
Sergio, J./Moreno, V/Sánchez, A./Sánchez, J. L./Sordo, J.

7 Polímeros
Areizaga, J./Córtazar, M./Elorza, J.

8 Equilibrios iónicos y sus aplicaciones analíticas

Silva, Manuel/Barbosa, José

Cela, R./Lorenzo, R. A./Casais, M.'1 C.

9 Técnicas de separación en Química analítica

10 Problemas resueltos de Química analítica

Yáñez-Sedeño, P./Pingarrón, f. M./Oe Vi/lena, F J.
 11 Curso experimental en Química analítica
Giáteras, JJRubio, R.!Fonrodona, G.

12 Compendio de Terminología Química

McNauglzt, A. O./Wilkinson, A.

Rui:, f. J./Rodrígue:, f. M./Mwzoz, E./Sc,•illa, f. M.

13 Curso experimental en Química física

14 Historia de la Química. De Lavoisier a Pauling

Aragón de la Cru:, Francisco

15 Técnicas de organización y seguridad en el laboratorio

Rodríguc: Pért':, C. M. '/Palazón Lópe:, J. M. "/Ra,•elo Socas, J. L.

16 Química analítica general. Vol. I

Góme: del Río, M. ' Isabel/Sánchez Batanero, Pedro

18 Estrategias de modelado, simulación

y optimización de procesos químicos
Puig¡aner, L./Ollero, P./Prada, C. de!Jiméne:, L.
,
IIXlOOW.
SINIISIS