FORO CLÍNICO

Fibrosis pulmonar idiopática

Moisés Selman,* Mayra Mejía,* Annie Pardo**

* Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias “Ismael Cosío Villegas”

** Facultad de Ciencias, Universidad Nacional Autónoma de México

CASO CLÍNICO ta hipocratismo digital, sin cianosis y sin edemas de

miembros pélvicos.
Masculino de 60 años, exfumador (tabaquismo Entre sus exámenes de laboratorio destacaron:
por espacio de 10 años consumiendo 10 cigarros al biometría hemática con poliglobulia de 18.3 g/dL; el
día, el cual suspendió hace 30 años). Sin anteceden- estudio de intercambio gaseoso mostró hipoxemia
tes heredofamiliares ni personales de importancia. moderada con una PaO2 de 55 mmHg, saturación de
Sin evidencia de exposición laboral o ambiental con oxígeno en reposo de 90%, y difusión de monóxido
excepción del tabaquismo. Inicia su padecimiento ac- de carbono (DLCO) del 70%, sin retención de CO2. Sus
tual hace un año y medio con tos seca en accesos, pruebas de función respiratoria revelaron capacidad
habitualmente relacionada con el esfuerzo. Un año vital forzada (CVF) de 65% del predicho, volumen es-
antes de consultar se agrega disnea de esfuerzo la pirado forzado al primer segundo (VEF1) de 75%, re-
que progresó de los grandes a los medianos esfuer- lación VEF1/CVF de 91%, volumen residual (VR) de
zos, sin ortopnea. A la exploración física de tórax se 46% y capacidad pulmonar total (CPT) de 62%. El
auscultaron estertores crepitantes sub-escapulares ecocardiograma mostró una fracción de eyección del
bilaterales, y ruidos cardiacos rítmicos con reforza- ventrículo izquierdo del 68%, con una presión sistó-
miento del segundo ruido en foco pulmonar. Presen- lica de la arteria pulmonar (PSAP) de 40 mmHg.

A B

Figura 1. A. Radiografía posteroanterior de tórax del paciente ilustrado en el Caso Clínico. Se puede observar acortamiento de los campos pulmo-
nares, trazos reticulares basales bilaterales y signos de hipertensión pulmonar. B. TACAR del mismo paciente donde se aprecian imágenes reticulares de
predominio periférico, bronquiectasias de tracción y múltiples quistes subpleurales (panal de abeja).

Selman M,
Revista de et al. Fibrosis pulmonar
Investigación Clínica / idiopática. Rev Invest
Vol. 61, Núm. Clin 2009; 2009
3 / Mayo-Junio, 61 (3):/ 233-242
pp 233-242 233
Versión completa de este artículo disponible en internet: [Link]
El factor reumatoide estuvo ligeramente elevado La evolución durante los primeros seis meses de
(37.9 U), con anticuerpos antinucleares negativos. seguimiento mostró deterioro clínico funcional en
La radiografía de tórax mostró imágenes reticula- forma paulatina, con disnea de mínimos esfuerzos.
res basales periféricas, sin afección cardiovascular En estas condiciones, el paciente presenta un súbito
(Figura 1A). La tomografía computada de alta reso- empeoramiento con disnea que se hizo de reposo en 1
lución de tórax (TACAR) reveló imágenes basales pe- semana, con francos datos de dificultad respiratoria
riféricas en parches con opacidades reticulares y caracterizado por uso de músculos accesorios, ta-
panal de abeja, así como bronquiectasias por tracción quipnea y cianosis a pesar del uso de oxigeno suple-
(Figura 1B). La cuenta diferencial de las células in- mentario. El enfermo se re-hospitaliza con disnea
flamatorias obtenidas por lavado bronquioloalveolar severa, estertores crepitantes diseminados en ambos
(LBA) mostró macrófagos 96% y linfocitos 4%. Con campos pulmonares, y pruebas de función pulmonar
el diagnóstico de probable fibrosis pulmonar idiopáti- que muestran una caída en sus parámetros con CVF
ca (FPI) se realizó biopsia pulmonar, la que reportó del 50%, y gasometría arterial con PaO2 de 40
hallazgos morfológicos compatibles con neumonía in- mmHg, PaCO2 de 30 mmHg, y saturación de oxíge-
tersticial usual (NIU) (Figura 2). no de 70%. En la radiografía de tórax se observó un
Con el diagnóstico confirmado de FPI se inició aumento de las opacidades parenquimatosas (Figura
tratamiento con prednisona a 30 mg/día, azatioprina 3A), las cuales se corroboran en la TACAR (Figura 3B).
100 mg/día, N-acetil-cisteína 1,800 mg/día y oxigeno El ecocardiograma de control con PSAP de 50
suplementario a 2 L/min en forma nocturna y al mmHg y crecimiento de cavidades derechas sin dis-
ejercicio. función diastólica. El dímero D con valores de 400.

A B C

Figura 2. Patrón morfológico de la neumonía intersticial usual. A. Imagen a bajo aumento que muestra el predominio de localización subpleural y la
típica heterogeneidad de las lesiones histológicas. B. Foco subepitelial de fibroblastos. C. Zona quística subpleural que corresponde al pulmón en panal
que se observa en la TACAR.

A B

Figura 3. Imagen radiológica (A) y tomográfica (B) del mismo paciente seis meses más tarde cuando presenta un súbito y rápido empeoramiento
de la disnea. Se puede observar el incremento importante de las imágenes en vidrio despulido. No se encontró el agente etiológico y el paciente fue diag-
nosticado como exacerbación aguda de la FPI de causa desconocida.

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Sin confirmación microbiológica y dada la gravedad Cuadro 1. Algunos ejemplos de enfermedades pulmonares intersticiales
del cuadro clínico se inició manejo con doble esque- difusas.
ma antimicrobiano (Ceftriaxona y Claritromicina), y
considerando la posibilidad de exacerbación aguda Neumonías Intersticiales Idiopáticas
Fibrosis Pulmonar Idiopática
de la FPI se administran dosis altas de esteroide IV
Neumonía Intersticial Inespecífica
(metilprednisolona 1 g al día por tres días); el pa- Bronquiolitis Respiratoria asociada a Enfermedad Intersticial
ciente no presenta respuesta clínica satisfactoria, y Neumonía Intersticial Descamativa
dado el deterioro funcional respiratorio se indica Neumonía Intersticial Aguda
soporte con ventilación mecánica. Sin embargo, el Neumonía Organizada Criptogénica
paciente fallece a las pocas horas de iniciada la mis- Neumonía Intersticial Linfoidea
ma. Los resultados de los cultivos de expectoración
y hemocultivo postmortem no mostraron desarrollo Asociada a Enfermedades Colágeno-Vasculares
de gérmenes. Esclerodermia
Polimiositis/Dermatomiositis
Lupus Eritematoso Sistémico
Fibrosis pulmonar idiopática Artritis Reumatoide
Enfermedad Mixta del Tejido Conjuntivo
La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) forma parte Síndrome de Sjogren Primario
de un amplio y heterogéneo grupo de enfermedades
respiratorias conocidas como enfermedades pulmo- Inducida por Medicamentos
nares intersticiales difusas (EPID). Dentro de este Antibióticos (nitrofurantoína, otros)
conjunto de padecimientos, la FPI pertenece a una Antiarrítmicos (amiodarona, otros)
subfamilia conocida como neumonías intersticiales Neurotrópicos y Sicotrópicos (fenitoína, otros)
Agentes quimioterápicos (bleomicina, ciclofosfamida, otros)
idiopáticas (Cuadro 1). Las EPID, a pesar de ser
muy variadas, pueden agruparse juntas porque com- Inducida por Radiaciones
parten rasgos clínicos, funcionales y radiológicos si- Radioterapia enfocada a tórax
milares. En términos generales, los enfermos con
EPID presentan disnea de esfuerzo progresiva, tos Enfermedades Ocupacionales/Ambientales
crónica con expectoración escasa, alteraciones fun- Neumoconiosis (Silicosis, Asbestosis, otras)
cionales respiratorias de tipo restrictivo (disminu- Neumonitis por Hipersensibilidad (Pulmón de los cuidadores
ción de volúmenes y capacidades), y opacidades de aves, Pulmón del granjero, otras)
radiológicas bilaterales y difusas.1
Enfermedades Primarias o no clasificadas
La fibrosis pulmonar idiopática es la más agresi-
Sarcoidosis
va de las EPID, y se caracteriza por ser habitual- Linfangioleiomiomatosis
mente progresiva, irreversible y letal en un plazo Histiocitosis Pulmonar X
breve de tiempo.1 La enfermedad ocurre habitual- Proteinosis Alveolar
mente en sujetos mayores de 50 años y alcanza su Eosinofilias Pulmonares (aguda, crónica)
pico de incidencia alrededor de los 60-65 años. Es Síndromes pulmonares hemorrágicos
rara en jóvenes y prácticamente inexistente en ni- (síndrome de Goodpasture, otros)
ños.
La incidencia y prevalencia de la FPI no se cono- Vasculitis Sistémicas
Síndrome de Churg-Strauss
cen con precisión. En Estados Unidos de América
Granulomatosis de Wegener
(EUA) se ha estimado una prevalencia de 14.0 por
100,000 habitantes (incidencia 6.8/100,000).2 Es im-
portante señalar que la prevalencia de esta enferme- tudio realizado por King, et al.4 se reportó que la
dad aumenta significativamente con la edad pasando mediana de sobrevida es significativamente más cor-
de 0.8 por 100,000 en sujetos entre 18 y 34 años a ta en individuos de mayor edad (27.2 meses en suje-
64.7 por 100,000 en aquellos mayores de 75 años. La tos entre 60 a 70 años; 14.6 meses en mayores de 70
mortalidad por FPI también se ha incrementado. En años) en comparación con pacientes más jóvenes
un estudio reciente que abarcó causas de muerte en- (116.4 meses en menores de 50 años; 62.8 meses en
tre los años 1992-2003 en EUA, la mortalidad por pacientes entre 50-60 años). Estos hallazgos sugie-
FPI ajustada por edad se incrementó 28.4% en hom- ren que la FPI no solamente es una enfermedad aso-
bres y 41.3% en mujeres.3 La edad también afecta el ciada al envejecimiento, sino que, además, la edad
tiempo de supervivencia post-diagnóstico. En un es- afecta la sobrevida.

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 Mecanismos que asocian FPI, y por el otro, que probablemente las células del
a la FPI con el envejecimiento epitelio alveolar son el blanco de este problema.

Las razones por las cuales las FPI se asocia con el Cuadro clínico y
envejecimiento se desconocen. Sin embargo, hallaz- bases para el diagnóstico
gos recientes indican que uno de los posibles meca-
nismos parece estar relacionado con el acortamiento Los síntomas cardinales de la FPI son la disnea
prematuro de los telómeros. Los telómeros son es- de esfuerzo progresiva, y la tos habitualmente seca y
tructuras núcleoproteicas especializadas que se en- a menudo muy molesta lo que interfiere en las acti-
cuentran localizadas en las terminaciones de los vidades cotidianas o con el sueño. A la auscultación
cromosomas lineares que caracterizan a las células del tórax, los pacientes presentan estertores crepi-
eucarióticas.5 La manutención del largo de los teló- tantes en especial al principio de la inspiración, y
meros depende de la actividad de una transcriptasa localizados predominantemente en los lóbulos infe-
reversa específica de telómeros llamada telomerasa. riores. En aproximadamente 50% de los pacientes se
El acortamiento de los telómeros en las células hu- encuentra hipocratismo digital, hallazgo que sugiere
manas somáticas en proliferación es considerada el enfermedad avanzada y mal pronóstico. A medida de
reloj biológico y acompaña a la senectud. Sin embar- que la enfermedad progresa, la mayoría de los pa-
go, el acortamiento prematuro se asocia con síndro- cientes desarrollan hipertensión arterial pulmonar y
mes de envejecimiento acelerado y enfermedades eventualmente cor pulmonale con todas sus mani-
relacionadas con la edad avanzada.6,7 festaciones. Los estudios de función respiratoria
Dos estudios publicados casi simultáneamente en muestran alteraciones de tipo restrictivo, con dismi-
FPI familiar sugirieron que este padecimiento podía nución de la capacidad vital forzada, el volumen resi-
estar ligado, al menos parcialmente, a deficiencias de dual, la capacidad pulmonar total y la distensibilidad
la telomerasa y consecuentemente a la presencia pulmonar. En los análisis relacionados con el inter-
de telómeros cortos y disfuncionales.8,9 La FPI fami- cambio gaseoso, los pacientes pueden mostrar nor-
liar es muy similar a la forma esporádica, pero se moxemia en reposo en las fases iniciales, pero con
presenta sólo en un pequeño subgrupo de estos pa- mayor frecuencia se presentan con hipoxemia en re-
cientes (2-3%). El patrón de herencia en la mayoría poso la cual invariablemente empeora durante el
de las familias es consistente con una forma autosó- ejercicio. Asimismo, presentan una disminución de
mica dominante con penetrancia incompleta.10 Ar- la capacidad de difusión del monóxido de carbono.
manios, et al.,8 secuenciaron el componente de El lavado bronquioalveolar se caracteriza por ser
transcriptasa reversa de la telomerasa (TERT) en 73 macrofágico con un aumento moderado de neutrófi-
pacientes con FPI familiar, e identificaron a seis de los y/o eosinófilos y linfocitos normales o ligeramen-
ellos (8%) con mutaciones. El largo de los telómeros te incrementados.
en los linfocitos de estos pacientes fue menor al per- Sin embargo, la mayoría de estas alteraciones clí-
centil 10 en comparación con controles pareados por nico-funcionales son compartidas por muchas otras
edad. De manera similar, Tsakiri et al.,9 revelaron EPID. En este contexto, las dos herramientas funda-
la presencia de mutaciones heterocigotas tanto en mentales en el diagnóstico diferencial de la FPI son
TERT como en TERC (RNA de la telomerasa que la tomografía axial computada de alta resolución
provee el templado para la elongación de los telóme- (TACAR) y la biopsia pulmonar.13,14 Un patrón típi-
ros) en ~12% de los pacientes con FPI familiar. co (y diagnóstico) en la TACAR consiste en opacida-
Más recientemente, los mismos grupos evaluaron des reticulares bilaterales con engrosamiento de los
el largo de los telómeros en leucocitos circulantes de septos interlobulillares y pulmón en panal (Figura
pacientes con la forma esporádica de FPI y obtuvie- 1B). Las imágenes en panal se observan como espa-
ron resultados similares.11,12 En ambos estudios se cios quísticos subpleurales de tamaños variables que
comprobó que entre 10 y 25% de los pacientes con comparten paredes y que frecuentemente se agrupan
FPI, muestran acortamientos significativos de sus en varias capas. De manera característica la locali-
telómeros. Un hallazgo adicional importante fue el zación de las lesiones reticulares y quísticas es biba-
encontrar que el acortamiento de los telómeros tam- sal y periférica. Las regiones de densa reticulación
bién afecta al epitelio alveolar, estructura que des- provocan a menudo la dilatación de las vías aéreas
empeña un papel clave en la patogénesis de la de tamaño medio lo que se conoce como bronquiecta-
enfermedad, sugiriendo que, por un lado, el largo de sias por tracción. Las imágenes en vidrio despulido
los telómeros es un factor de riesgo para desarrollar son escasas. La distorsión de la arquitectura, que

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refleja la fibrosis pulmonar, es a menudo prominen- Patogénesis
te.13,15
Desafortunadamente, la TACAR puede ser atípica Durante muchos años se consideró que la patogé-
en el 25-50% de los pacientes con FPI de acuerdo a nesis de la FPI estaba asociada a una inflamación
diferentes series. Cuando esto ocurre el diagnóstico crónica y persistente que no se resolvía apropiada-
definitivo depende de los hallazgos morfológicos ob- mente lo que provocaba la respuesta fibrótica. Sin
tenidos en la biopsia pulmonar. La traducción embargo, recientemente se ha propuesto que este pa-
histológica de la FPI es la denominada neumonía decimiento es el resultado de múltiples microagresio-
intersticial usual, la cual se caracteriza por su he- nes al epitelio alveolar lo que provoca su activación
terogeneidad geográfica y temporal, esto es, ocurre aberrante y sostenida.21-23 De hecho, uno de los ras-
en parches y muestra áreas pulmonares muy fibró- gos histológicos conspicuos en la FPI es un notable
ticas, al lado de zonas casi normales, o con moderada aumento en el número de células epiteliales así como
inflamación y otras de panalización, esto es, con la presencia de varios fenotipos anormales.24 Entre
múltiples quistes subpleurales que reflejan la des- éstos destacan la hiperplasia e hipertrofia de neumo-
trucción del parénquima pulmonar.14,16 Un rasgo citos tipo 2, los cuales “cuboidalizan” el epitelio es-
importante, aunque no patognomónico es la presen- pecialmente en las áreas donde se encuentran septos
cia de focos de fibroblastos, que son pequeños cú- alveolares fibróticos. Además, es posible observar cé-
mulos de fibroblastos y miofibroblastos alargados lulas epiteliales grandes y alargadas y otras muy te-
en forma de huso y embebidos en una matriz de nues y delgadas que se encuentran generalmente
apariencia mixoide que habitualmente corren para- cubriendo los focos de fibroblastos. Las células del
lelos al eje epitelial (Figura 2B). epitelio alveolar anormalmente activadas, secretan
cantidades excesivas de diferentes mediadores bioló-
Fenotipos clínicos gicos que inducen la migración, proliferación y acti-
vación de células mesenquimatosas con la formación
Durante muchos años se consideró que la fibro- de focos de fibroblastos/miofibroblastos y finalmente
sis pulmonar idiopática era una enfermedad lenta la acumulación exagerada de matriz extracelular (fi-
(aunque inexorablemente) progresiva. Sin embar- brosis) con la consecuente destrucción del parénqui-
go, estudios recientes demuestran que el curso clí- ma pulmonar.
nico de esta enfermedad es muy variable. La
mayoría de los pacientes permanecen estables por Factores etiológicos
meses o empeoran lentamente (progresores lentos),
mientras que algunos muestran una forma acelera- Las causas responsables del daño/activación epi-
da de la enfermedad y fallecen pocos meses después telial se desconocen, pero éste probablemente ocurre
del diagnóstico (progresores rápidos). 17,18 Además por una combinación de factores genéticos y ambien-
una proporción de los pacientes que están progre- tales. Entre los factores ambientales, el tabaquismo
sando lentamente presentan de manera súbita una muestra la asociación más significativa con la FPI
exacerbación aguda que los lleva a una rápida falla con razones de momios que oscilan entre 1.6-9.4.25
respiratoria y la muerte (FPI con exacerbación La misma asociación se ha reportado en fibrosis pul-
aguda).19 La exacerbación aguda idiopática se ca- monar familiar. En un estudio de casos y controles
racteriza por un rápido y severo empeoramiento de basado en familias, Steele, et al. identificaron 111 fa-
la disnea y caída de la PaO2 (> 10 mmHg) en me- milias con 309 miembros afectados y 360 no afecta-
nos de un mes, con la aparición de nuevas imáge- dos.26 Después de ajustar por edad y sexo, el
nes de vidrio despulido y de consolidación en la tabaquismo se asoció fuertemente con la enfermedad
TACAR. 19 En estos casos, es necesario descartar (OR, 3.6; 95% CI: 1.3-9.8). Es importante señalar
la presencia de infección, tromboembolias pulmonares que el tabaquismo es una de las causas ambientales
o descompensación del cor pulmonale. Finalmente, de acortamiento anormal de telómeros. Ciertas expo-
un cierto porcentaje de pacientes fumadores con siciones ocupacionales o ambientales, especialmente
FPI desarrollan lesiones enfisematosas en los lóbu- a polvos de madera o metal también parecen incre-
los superiores e hipertensión arterial pulmonar se- mentar el riesgo para desarrollar FPI.25 Por otro
vera, y presentan una reducción significativa en la lado, algunos estudios han mostrado la presencia del
tasa de sobrevida en comparación con los pacientes virus Epstein-Barr en el tejido pulmonar de pacien-
que desarrollan FPI sola (Fibrosis pulmonar com- tes con FPI, sugiriendo que infecciones virales cró-
binada con enfisema).20 nicas podrían estar involucradas en la etiología de la

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FPI.27 Sin embargo, diferentes virus han sido encon- Sin embargo, el epitelio lesionado no sólo produce
trados en otros padecimientos fibróticos del pulmón cantidades anormales de factores profibrosantes,
y en muchos pulmones control por lo que su signifi- sino que además pierde su capacidad funcional nor-
cado etiológico en FPI es dudoso. Asimismo, una mal de suprimir la actividad de fibroblastos la cual
alta incidencia de reflujo gastroesofágico ha sido re- es mediada principalmente por la prostaglandina E-2
portada en pacientes con FPI.28 No obstante, este (PGE 2). Existen numerosos datos que indican que
problema es frecuente en la población normal, así bajo condiciones fisiológicas las células del epitelio
como en pacientes con otras enfermedades en espe- alveolar inhiben la migración y proliferación de fi-
cial crónicas y avanzadas como la fibrosis quística, broblastos, así como la síntesis de colágena a través
la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y la fi- de la acción de la PGE2.36-38 En este contexto, al me-
brosis pulmonar asociada a escleroderma.29 nos dos estudios han revelado evidencia que sugiere
El papel de factores genéticos y su interacción con que en FPI, las células del epitelio alveolar mues-
factores ambientales se desconoce. Numerosos poli- tran una expresión significativamente disminuida de
morfismos genéticos han sido examinados y sólo las ciclo-oxigenasas-1 y -2, que son las responsables
unos cuantos han demostrado una asociación, gene- de la síntesis de prostanoides.39,40
ralmente débil.30 Además, estas posibles asociacio-
nes no han sido corroboradas en cohortes Las células del epitelio alveolar
independientes. como fuente “personal” de fibroblastos

FPI como resultado de la Recientemente, dos trabajos han demostrado que

activación anormal del epitelio alveolar durante el desarrollo de la FPI se produce un proce-
so conocido como transición epitelio-mesénquima
Existen numerosas evidencias de que durante el (EMT por sus siglas en inglés).41,42 En este proceso,
desarrollo de la FPI las células epiteliales son la las células epiteliales pierden sus características epi-
fuente primaria de las citocinas, quimiocinas y fac- teliales y adquieren propiedades que son distintivas
tores de crecimiento responsables de inducir la mi- de las células mesenquimatosas.43 Así, las células
gración y proliferación de fibroblastos, así como de epiteliales inhiben la expresión de moléculas de ad-
su diferenciación a miofibroblastos. Estos mediado- hesión como E-caderina, pierden su polaridad ápico-
res incluyen al factor de crecimiento derivado de basal, expresan moléculas de mesénquima como
plaquetas, factor de crecimiento transformante beta, fibronectina y N-caderina, y se hacen migratorias.44-46
factor de necrosis tumoral alfa, endotelina-1, factor La EMT es un proceso clave durante la embriogéne-
de crecimiento de tejido conjuntivo, y la osteoponti- sis, donde lleva a la formación de un mesénquima
na entre otros.31,32 Asimismo, recientemente se ha migratorio que progresa a lo largo de la línea primi-
reportado que las células del epitelio alveolar de los tiva para poblar nuevas áreas del embrión donde de-
pacientes con FPI secretan la quimiocina CXCL12, sarrollarán el mesodermo y endodermo.
la cual es responsable de atraer fibrocitos circulan- Sin embargo, diversos estudios han demostrado
tes (precursores de fibroblastos que poseen el receptor que un proceso “tipo-EMT” ocurre en la vida adulta,
CXCR4) al pulmón, los cuales pueden incrementar la y parece participar en diversas patologías incluyendo
población local de fibroblastos y miofibroblastos.33 la progresión de diferentes neoplasias, el desarrollo
Las células del epitelio alveolar también producen de metástasis y algunas respuestas fibrosantes.46-51
factores angiostáticos, los cuales pueden ser parcial- En el caso de la FPI, Willis, et al.41 demostraron,
mente responsables de la ausencia de capilares que primero, que el TGF-b1 induce EMT en células del
caracteriza a los focos de fibroblastos.34 Por otro epitelio alveolar in vitro y, posteriormente, identifi-
lado, existe evidencia de que en los compartimentos caron células pulmonares in vivo co-expresando mo-
alveolares de los pulmones con FPI se desarrolla un léculas epiteliales y α-actina de músculo liso, un
microambiente procoagulante lo que favorece el de- marcador de miofibroblastos. En un segundo trabajo
pósito intra-alveolar de fibrina. En este contexto, las ejecutado muy elegantemente,42 se corroboró la pre-
células epiteliales parecen desempeñar un papel im- sencia de células pulmonares co-expresando marca-
portante, ya que se ha demostrado que bajo estas dores epiteliales y mesenquimatosos en pacientes con
condiciones patológicas secretan el factor tisular, el FPI (en este caso, proteína C del surfactante y N-ca-
iniciador celular primario de la cascada de la coagu- derina). Adicionalmente, los autores desarrollaron
lación, así como el inhibidor del activador del plas- un triple sistema transgénico en ratón, que permitía
minógeno-1.35 que las células epiteliales pulmonares expresaran de

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manera permanente β-galactosidasa. Los animales sis del asma y la enfermedad pulmonar obstructi-
fueron agredidos mediante la instilación intratra- va crónica. En estos casos, el receptor se expresa
queal de TGF-β, y durante el desarrollo de la fibrosis en linfocitos y células cebadas y su estímulo con-
los pulmones presentaban numerosas células co-ex- duce a inflamación y broncoconstricción. Por el
presando β-galactosidasa y marcadores mesenquima- contrario, la activación del receptor A2A reduce
tosos como vimentina. En resumen, ambos estudios la inflamación pulmonar inducida por endotoxi-
demuestran que en la FPI, un cierto número de fi- nas y protege a una variedad de tejidos del daño
broblastos pulmonares provienen de la transforma- inducido por isquemia-reperfusión.
ción de células del epitelio alveolar y, de acuerdo al 2. Ricardo Ulises Macías Rodríguez R4 de Medicina
modelo en ratón, que este proceso puede ser más im- Interna del INCMN SZ La participación de los
portante como generador de fibroblastos/miofibro- miofibroblastos que ocurre en la Fibrosis Pulmo-
blastos de lo que originalmente se sospechó. Aunque nar Idiopática, ¿Es la misma, o similar en el caso
los mecanismos moleculares involucrados no se co- de la fibrosis de la pancreatitis crónica?
nocen con precisión, recientemente se ha sugerido Dr. Moisés Selman. Los miofibroblastos son los
que el desarrollo de EMT en los pulmones, que re- principales ejecutores de la respuesta fibrosante
presenta un cambio dramático en el fenotipo celular, probablemente en todos los órganos. Sin embargo,
se debe a la expresión aberrante de diversos progra- su fuente parece ser diferente. En la fibrosis pul-
mas embrionarios que normalmente se apagan en la monar se originan de células mesenquimatosas lo-
vida adulta.52 cales, de la transición epitelio-mesénquima y de
fibrocitos circulantes. En páncreas e hígado se
CONCLUSIONES originan principalmente de las células estelares
también llamadas células almacenadoras de vita-
La fibrosis pulmonar idiopática es una de las enfer- mina A. En la pancreatitis crónica estas células
medades más devastadoras que afecta al aparato res- estelares se activan y se diferencian a miofibro-
piratorio con una sobrevida promedio de 2-3 años blastos quienes producen las diferentes moléculas
después del diagnóstico. Su etiología es desconocida y de matriz extracelular, principalmente colágenas
su historia natural está recién comenzando a revelar- fibrilares provocando la fibrosis.
se con el descubrimiento de distintos fenotípicos clíni- 3. Dr. Jaime Eduardo Morales Blandir. Departa-
cos. La enfermedad no tiene ningún tratamiento mento de Neumología ¿Qué medicamentos de los
efectivo y serán necesarios numerosos ensayos clíni- que se están utilizando o probando en fibrosis
cos multicéntricos para encontrar el, o la combina- pulmonar idiopática han sido de beneficio para
ción de medicamentos que estabilice, y en lo posible los pacientes?
revierta el proceso fibrótico. Es indudable que un me- Dr. Moisés Selman. Prácticamente ninguna. En
jor entendimiento de sus mecanismos patogénicos y la actualidad la terapia recomendada por el con-
su asociación con el envejecimiento permitirán iden- senso de la Sociedad Americana del Tórax (que
tificar posibles moléculas que puedan ser blancos de por cierto cambiará en el año 2009) es la combi-
nuevos y más racionales esquemas terapéuticos. nación de prednisona, azatioprina y N-acetilcis-
teína. Pero los resultados son muy pobres. De los
PREGUNTAS Y RESPUESTAS ensayos clínicos actualmente en curso, el que
está utilizando pirfenidona es probablemente el
1. Uri Torruco R4 de Medicina Interna INCMN SZ. más prometedor.
El patrón de expresión de los receptores de ade- 4. Aurora Loaeza del Castillo, Médico adscrito a la
nosina encontrado en la Fibrosis Pulmonar Idio- Dirección de Medicina. INCMN SZ En el caso de
pática, ¿se ha encontrado en alguna otra la fibrosis hepática se ha demostrado que al qui-
enfermedad? tar el factor de daño, disminuye la fibrosis, ¿Exis-
Dr. Moisés Selman Instituto Nacional de Enfer- te alguna similitud en el caso de la FPI? ¿Es
medades Respiratorias (INER). Es importante se- reversible la fibrosis de esta entidad (FPI)?
ñalar primero que la adenosina y sus receptores Dr. Moisés Selman. Algunos tipos de fibrosis pul-
desempeñan funciones antagónicas en diversos monar experimental, por ejemplo el inducido con
procesos patológicos. Por ejemplo, de manera si- una instilación intratraqueal de bleomicina es re-
milar a nuestro hallazgo en FPI, los niveles de versible. Sin embargo, no sabemos si esto ocurre
adenosina y del receptor A2B se encuentran in- en la fibrosis pulmonar humana y claramente no
crementados y parecen contribuir a la patogéne- se observa en la fibrosis pulmonar idiopática. Sin

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 embargo, la inflamación y tal vez las etapas ini- mendaría usted el monitoreo de estos pacientes
ciales de la fibrogenesis inducida por agentes con tomografía de alta resolución?
agresores conocidos pueden ser reversibles si se Dr. Moisés Selman. La TAC de alta resolución
elimina el agente causal. Esto se observa, por desempeña un papel fundamental en el diagnósti-
ejemplo, en neumopatías intersticiales provoca- co y la evaluación pronóstica de la FPI. Por
das por medicamentos o por exposición a partícu- ejemplo, a mayor extensión de los trazos reticula-
las orgánicas. res y particularmente de la panalización subpleu-
5. Dr. Velásquez, Hospital de Alta Especialidad de ral peor sobrevida. Sin embargo, su utilidad en el
Oaxaca. ¿Cuál es la clase de respuesta al tras- seguimiento es menos importante, ya que los
plante pulmonar y en caso de realizarse cuál es el cambios ocurren lentamente. En otras palabras,
porcentaje de sobrevida de estos pacientes? el paciente puede empeorar clínica y funcional-
Dr. Moisés Selman. En los últimos 20 años, el mente en seis meses sin cambios notorios en la
trasplante pulmonar ha sido utilizado como una TAC. La mejor manera de monitorear a los pa-
medida terapéutica en varias enfermedades pul- cientes con FPI es con las pruebas funcionales
monares crónicas e irreversibles incluyendo a la respiratorias, en especial con la capacidad vital
FPI. Desgraciadamente dada la escasez de dona- forzada y la difusión del monóxido de carbono.
dores, la edad de los pacientes y las complicacio- 8. Dr. Eduardo Carrillo Maravilla, Médico Adscrito
nes asociadas al padecimiento principal, el a la Dirección de Medicina, INCMN SZ. Sobre la
trasplante se indica sólo en enfermos cuidadosa- caracterización que está realizando de estos pa-
mente seleccionados. En general, este procedi- cientes tomando en cuenta muchas variables clí-
miento debe considerarse en aquellos que nicas, laboratoriales, etc. ¿Usted cree que lo que
presentan enfermedad progresiva a pesar del tra- parece estar surgiendo son subgrupos de esta en-
tamiento farmacológico. La tasa de sobrevida a tidad de fibrosis pulmonar idiopática? O que in-
uno y cinco años varían de acuerdo con diferen- cluso pudieran tratarse de entidades diferentes,
tes fuentes y registros, pero oscilan en alrededor al menos algunos subgrupos?
de 70 y 40%, respectivamente. En un estudio re- Dr. Moisés Selman. Es difícil contestar esta pre-
ciente se reportó una sobrevida de 73 y 44% a gunta con los datos disponibles a la fecha. Por
uno y cinco años. ejemplo, la forma acelerada parece corresponder
6. Dr. Gerardo Gamba, Depto. de Nefrología, IN- a un subgrupo de FPI, pero la combinación FPI y
CMNSZ Además de la sobre expresión de estos enfisema, según algunos autores, podría repre-
receptores en la membrana ¿se encontró algún sentar una entidad diferente. Personalmente creo
otro cambio en el perfil de expresión de otros re- que todas estas formas clínicas representan di-
ceptores? ferentes fenotipos de la misma enfermedad.
Dr. Moisés Selman. En los pacientes con la forma
acelerada de la enfermedad (progresores rápidos) AGRADECIMIENTOS
encontramos una disminución de la expresión del
receptor de los productos finales de la glicación Este trabajo fue apoyado por la Universidad Na-
avanzada denominado RAGE (del inglés receptor cional Autónoma de México, Grant [Link].05.6
for advanced glycation end-products). Éste es un
receptor transmembranal que pertenece a la su- REFERENCIAS
perfamilia de las inmunoglobulinas. De manera 1. King TE Jr. Clinical advances in the diagnosis and therapy of
interesante, RAGE se expresa normalmente en el the interstitial lung diseases. Am J Respir Crit Care Med 2005;
epitelio alveolar y se ha sugerido que, al menos 172: 268-79.
en pulmón, tiene un efecto protector. En este 2. Raghu G, Weycker D, Edelsberg J, Bradford WZ, Oster G. In-
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contexto, estudios in vitro han demostrado que Respir Crit Care Med 2006; 174: 810-6.
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