MEDICAMENTOS FLEBOTÓNICOS, ¿QUÉ PODEMOS ESPERAR EN EL

TRATAMIENTO DE LA IVC DE MIEMBROS INFERIORES?

Dres. Camila Ramos, Carolina Amigo, Noelia Speranza, Gustavo Tamosiunas

Se denomina flebotónicos a un grupo variado de medicamentos utilizados para incrementar el

tono venoso y disminuir la permeabilidad capilar. Su principal aplicación clínica es en los
pacientes con enfermedad venosa crónica de miembros inferiores, aunque se prescriben
habitualmente en el tratamiento sintomático de las hemorroides. Como su nombre lo indica,
cabría esperar que el tono venoso se incremente con el uso de estos medicamentos, lo que
reduciría las manifestaciones clínicas de la enfermedad venosa crónica de miembros inferiores.
Sin embargo, parece desafiante poder incrementar farmacológicamente el tono de las venas en
esta situación clínica. Las venas poseen, al igual que las arterias, tres capas en su pared, la
íntima, la media y la adventicia. Sin embargo, a diferencia de la pared arterial, la capa media de
las venas tiene un fino espesor y está compuesta principalmente por tejido conjuntivo con
algunas células musculares lisas dispuestas concéntricamente. Para que un fármaco pueda
aumentar el tono vascular debe ejercer sus efectos sobre las células musculares lisas de la
capa media, que en las venas son escasas. A su vez, debemos considerar que los pacientes
con insuficiencia venosa crónica (IVC) de miembros inferiores presentan un marcado daño
estructural de la pared venosa, la cual mediante un proceso inflamatorio se distorsiona, se
dilata y se produce pérdida de continencia valvular. Por lo tanto, estas condiciones parecen
desfavorables para poder modificar farmacológicamente el tono de las venas, por lo que
probablemente sus acciones se centren en sus efectos sobre la microcirculación.
La enfermedad venosa crónica de miembros inferiores tiene un espectro de manifestaciones
clínicas que va desde las telangiectasias, las varices y el edema, hasta los trastornos tróficos y
la formación de úlceras. Esto se acompaña de numerosos síntomas subjetivos referidos por los
pacientes, como pesadez, cansancio, piernas inquietas, entre otros. Se suele reservar el
término IVC para los estados más avanzados de la enfermedad. Los objetivos terapéuticos del
tratamiento de la IVC incluyen el alivio sintomático, la curación de úlceras, la prevención de
recurrencias y el resultado estético. Estos objetivos van de la mano con las variables evaluadas
de los ensayos clínicos que intentan demostrar la eficacia de los flebotónicos. Sin embargo,
algunas de estas variables son de difícil cuantificación en la práctica clínica, y se han hecho
múltiples intentos por tratar de objetivarlas, como por ejemplo medir la circunferencia del tobillo
para cuantificar el edema.
Hasta el momento la cirugía, la escleroterapia y la compresión mecánica suelen ser los
tratamientos de elección para la IVC, por haber mostrado mejores resultados que cualquier
fármaco disponible.
En nuestro país existen numerosos flebotónicos. La mayor parte son flavonoides, derivados
naturales de las plantas (fitomedicamentos), aunque también hay compuestos sintéticos. Los

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flavonoides están presentes en las frutas y verduras, especialmente en los cítricos. Entre los
fármacos disponibles en nuestro medio se encuentran castaño de indias, naftazona, diosmina,
hidrosmina, centella asiática, hamamelis virginiana, hidroxietilrutósido, dobesilato de calcio y
combinaciones a dosis fijas que contienen diosmina asociada a hesperidina y hamamelis
virginiana asociada a belladona. En el Formulario Terapéutico de Medicamentos 2012 del
Ministerio de Salud de Uruguay se encuentran disponibles naftazona, castaño de indias y
hamamelis virginiana.
Ninguno de estos fármacos está aprobado como medicamento por las principales agencias
reguladoras - Food and Drugs Administration (FDA) y European Medicines Agency (EMA)-. En
Estados Unidos se comercializa como producto alimentario la fracción micronizada purificada
flavonoide, una combinación a dosis fijas que contiene 90% diosmina (450 mg), y 10%
hesperidina (50 mg). La Agencia Española de Medicamentos (AEMPS) aprueba como
medicamentos a castaño de indias, centella asiática, diosmina hesperidina, hamamelis
virginiana, hidrosmina, hidroxietilrutósido. Sin embargo, la misma AEMPS emitió en 2002 una
alerta donde decide suspender la autorización de comercialización de aquellas especialidades
farmacéuticas cuya relación beneficio-riesgo se ha considerado desfavorable debido a la falta
de estudios adecuados demostrativos de eficacia, restringir las indicaciones terapéuticas de
dobesilato de calcio al tratamiento de la retinopatía diabética dado que el balance beneficio
riesgo se considera desfavorable en la indicación de IVC por haber existido reportes de
agranulocitosis vinculados a su uso, y limitar las indicaciones del resto de los agentes
flebotónicos de administración por vía oral al "alivio a corto plazo (de 2 a 3 meses) del edema y
síntomas relacionados con la IVC". Si bien estudios posteriores parecerían indicar que la
asociación entre agranulocitosis y dobesilato de calcio es cuestionable, la falta de eficacia en
los ensayos clínicos hace que se mantenga la restricción en su uso para esta indicación.
La gran cantidad de fármacos disponibles, junto a que la mayoría de los estudios que evalúan
su eficacia lo hacen en comparación con placebo y no con otras medidas que sí se han
mostrado eficaces, nos marca que la evidencia a favor del uso de estos fármacos no ha logrado
demostrarse contundente hasta el momento.
Si analizamos el perfil farmacológico de este variado grupo, se destaca que para la mayoría de
los flebotónicos su mecanismo de acción es poco conocido, planteándose para alguno de ellos
el aumento del factor hiperpolarizante derivado del endotelio y del óxido nítrico. Como grupo
comparten también su perfil de seguridad, ya que los efectos adversos más frecuentes
reportados son los trastornos gastrointestinales.
Respecto a la eficacia individual de cada flebotónico, se realizó una búsqueda en PubMed de
ensayos clínicos en insuficiencia venosa. Para centella asiática, 7-mono-O-(beta-
hidroxietilrutósido), hamamelis virginiana y castaño de indias (Aesculus hippocastanum) no se
encontraron resultados. Para naftazona se obtuvo un ensayo clínico, no controlado, publicado
en francés, que comparaba la eficacia y tolerabilidad de dos dosis distintas de naftazona, al que
no se pudo acceder al resumen ni al texto completo. Para hidrosmina se obtuvieron 2 citas
bibliográficas de los años 90. Un ensayo clínico que comparó hidrosmina con placebo para el
tratamiento de la IVC de miembros inferiores mostró en 57 pacientes que hidrosmina fue
efectiva con un seguimiento de 45 días para reducir dolor, pesadez y edema, sin efectos
adversos reportados. Un segundo ensayo clínico comparó hidrosmina con diosmina con un
seguimiento por 90 días, en 20 pacientes, mostró que hidrosmina fue superior a diosmina
cuando la eficacia era medida subjetivamente, pero sin diferencias si se medía mediante
métodos más objetivos como flebografía, mejoría de trastornos tróficos o evolución del edema.
Para dobesilato de calcio se encontraron 15 ensayos clínicos. El más reciente, publicado en
2016, incluyó 351 pacientes con IVC y comparó dobesilato de calcio con placebo por 12
semanas, no evidenciándose reducción del volumen de la pierna entre el inicio y el fin del

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tratamiento. Al realizar la búsqueda para diosmina se encontraron 35 ensayos clínicos, muchos
de los cuales comparan la fracción flavonoide micronizada purificada (MPFF) con placebo
(n=11). Uno de ellos publicado en 2015, que incluyó 1137 pacientes, con un seguimiento de 4
meses, no logró demostrar eficacia de MPFF en comparación con placebo para la variable
principal de edema medido por desplazamiento de volumen de agua (atribuido a razones
metodológicas), logrando resultados significativos en las variables dolor/pesadez (medida por
escala visual análoga, p = 0,031) y calidad de vida (p = 0,04). Una revisión publicada en 2017
por Bush, et al. ( estudio financiado por Primus Pharmaceuticals, Inc. -Vasculera®-), la única
marca comercial de MPFF en Estados Unidos, incluyó en su análisis 10 ensayos clínicos pero
dejó fuera del análisis pacientes con patología arterial de miembros inferiores, diabetes,
obesos, enfermedades reumatológicas, otras causas de edema (ICC, hepático, linfático),
cirugía reciente, TVP o uso de diuréticos. La variable primaria fue la curación de úlceras,
encontrando para ello dos ensayos clínicos que incluían pocos pacientes (35 y 105
respectivamente) con un seguimiento de 2 meses, y no encontrando diferencias
estadísticamente significativas en esta variable. Sin embargo, el metaanálisis de Smith
publicado en 2005 mostró que MPFF mejora la curación de úlceras entre 5 y 10 cm2 a los 6
meses, lo que ha llevado a su recomendación en guías de práctica clínica.

En la Tabla 1 se muestra un resumen de los principales flebotónicos en relación a su

mecanismo de acción, efectos, evidencia de eficacia, seguridad y aprobación por agencias
reguladoras.

Tabla 1. Principales características comparativas de los flebotónicos

Mecanismo Efectos Eficacia clínica Seguridad Aprobación
de acción farmacológicos* individual
-Reduce
Centella Desconocido No se encontraron -v.o.: GI. No aprobado FDA ni EMA.
permeabilidad
asiática ECC que evalúen la
capilar. -Tópico: AEMPS: Alivio a corto plazo
eficacia individual
-Mejora drenaje dermatitis. de los síntomas relacionados
contra placebo.
linfático. con la IVC leve de miembros
-Estimula síntesis inferiores.
de colágeno.
-Mejora tono y
elasticidad de
venas.
Diosmina Aumento -Aumento de la Mejora edema, Reacciones de No aprobado FDA ni EMA.
hesperidina factor resistencia venosa pesadez y dolor en hipersensibilid
AEMPS: Alivio a corto plazo
hiperpolariza etapas tempranas y ad, cefaleas y
- Disminución de los síntomas relacionados
nte derivado podría acelerar trastornos GI.
permeabilidad con la IVC de miembros
del endotelio curación de úlceras
inferiores.
y NO. como adyuvante de
la terapia
compresiva.

Hidrosmina Desconocido -Reduce No se encontraron Reacciones de No aprobado FDA ni EMA

permeabilidad ECC que evalúen la hipersensibilid
AEMPS: Alivio a corto plazo
vascular eficacia individual ad, cefaleas y
de los síntomas relacionados
contara placebo. trastornos GI.
- Aumenta con la IVC leve de miembros
pleomorfismo inferiores.
- Vasoconstricción -
Favorece flujo
linfático
Hidroxietil Desconocido Aumento de la No se encontraron GI, reacciones No aprobado FDA ni EMA
rutosido resistencia y ECC que evalúen su de
AEMPS: Alivio a corto plazo
disminución de la eficacia contra hipersensibi-
de los síntomas relacionados
permeabilidad placebo. lidad y
con la IVC leve de miembros
venosa. cefalea.
inferiores.

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 Hamamelis Desconocido - Antiinflamatorio. Nos se encontraron Reacciones de No aprobado FDA ni EMA
virginiana ECC que evalúen la hipersensibilid
- Astringente. AEMPS: Alivio a corto plazo
eficacia contra ad cutáneas.
de los síntomas relacionados
placebo.
con la IVC leve de miembros
inferiores.

Dobesilato Aumento - Reduce No se encontraron Reacciones No aprobado para IVC.

de calcio factor permeabilidad diferencias hipersensibilid
hiperpolariza vascular. significativas entre ad, GI, fiebre,
nte derivado dobesilato de calcio artralgias.
- Aumento de
del endotelio y placebo.
resistencias.
y NO.

Castaña de Desconocido - Antiinflamatorio. No se encontraron No se No aprobado FDA ni EMA

Indias ECC que evalúen la registraron.
AEMPS: Alivio a corto plazo
eficacia contra
de los síntomas relacionados
placebo.
con la IVC leve de miembros
inferiores y para tratamiento
sintomático de hemorroides.

v.o.: vía oral, GI: gastrointestinales, ECC: ensayos clínicos controlados, NO: óxido nítrico, FDA: Food and Drugs
Administration, EMA: European Medicines Agency, AEMPS: Agencia Española de Medicamentos y Productos
Sanitarios, IVC: IVC, miembros inferiores: miembros inferiores.
*Enumerados en sus fichas técnicas.

Una revisión Cochrane publicada en 2016, sobre el tratamiento farmacológico de la IVC, incluyó
66 ECC que evaluaban la eficacia de flebotónicos orales. Solamente 53 de ellos, que incluían
6.013 participantes, contenían datos cuantificables para el análisis de eficacia: 28 de rutósidos,
10 de hidrosmina y diosmina, 9 de dobesilato cálcico, 2 de centella asiática, 2 de extracto de
corteza de pino marítimo francés, 2 de aminaftona y 1 de extracto de semilla de uva. Ninguno
de los estudios que evaluaban los flebotónicos tópicos, el cromocarbo, la naftazona o el
flavodato disódico cumplió con los criterios de inclusión. La revisión concluyó que existe
evidencia de moderada calidad que sugiere que los flebotónicos reducen el edema en las
piernas comparado con placebo al medirlo como variable dicotómica - presencia o ausencia -
(RR 0,70; IC95% 0,63-0,78, I2 20% en 1245 pacientes) y también la circunferencia del tobillo se
redujo en un promedio de 4 mm (diferencia -4,27 mm IC95% -5,61/-2,93 mm, I2 47%, 2010
pacientes). En cuanto a la curación de úlceras, evidencia de baja calidad revela que no hay
diferencias en la proporción de úlceras curadas respecto al placebo (RR 0,94; IC95% 0,79-1,13,
I2 5%, 461 pacientes). Además, los flebotónicos mostraron mayor eficacia que placebo para
variables difícilmente cuantificables como los trastornos tróficos, calambres, síndrome de
piernas inquietas, hinchazón y parestesias. Se identificó heterogeneidad para las variables
dolor, prurito, pesadez y calidad de vida, sin embargo, evidencia de alta calidad sugiere que no
hay diferencias respecto al placebo en la calidad de vida para dobesilato de calcio. Los eventos
adversos más frecuentes fueron los gastrointestinales, y la revisión mostró con evidencia de
moderada calidad que los flebotónicos tienen mayor riesgo de eventos adversos no mayores
que el placebo (RR 1.21, IC95% 1,05-1,41; I2 0; 3975 pacientes). El rango de tiempo de estudio
fue de 1 a 12 meses.
Las recomendaciones de la Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Europea de Cirugía
Vascular 2015 sobre IVC de miembros inferiores son en las etapas más tempranas de la
enfermedad considerar el tratamiento con flebotónicos para disminuir el edema y el dolor
(recomendación IIa, nivel de evidencia A), y en las etapas más avanzadas de la enfermedad
considerar el uso de fracción micronizada purificada flavonoide o sulodexide como una terapia
adyuvante a la compresión en pacientes con úlceras (recomendación IIa, nivel de evidencia A).

En suma, si bien existen en la literatura diversos ensayos clínicos publicados sobre flebotónicos
para el tratamiento de la IVC, se destaca que la mayoría de ellos evalúa su eficacia mediante

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variables blandas, por períodos cortos y en comparación con placebo. Del análisis de los
estudios clínicos, se desprende que el beneficio que aportan los flebotónicos es limitado,
produciendo disminución leve de algunos síntomas, sin grandes repercusiones en la calidad de
vida y sin cambios en el pronóstico de la enfermedad. La evidencia de estos tratamientos
presenta múltiples limitaciones como la heterogeneidad de los estudios, incluyendo diferentes
tipos de flebotónicos, en diferentes dosis y en distintas poblaciones. A esto se suma la falta de
variables duras objetivables para el estudio de la IVC. Ninguno ha demostrado hasta el
momento mejoría contundente en los pacientes con IVC de miembros inferiores, y otras
medidas continúan siendo la primer línea terapéutica para esta afección. Su uso queda
relegado a períodos cortos o como puente a otras terapéuticas con mayor eficacia.
Se destaca además que muchos de estos compuestos no están aprobados por las principales
agencias internacionales de medicamentos, aunque algunos de ellos se comercializan como
suplementos alimentarios.

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