FARMACOCINÉTICA: DINÁMICA DE LA ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN, METABOLISMO Y ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS
PASO DE LOS FÁRMACOS A TRAVÉS DE LAS BARRERAS DE MEMBRANA
Difusión pasiva: Las moléculas del fármaco generalmente penetran por difusión a lo largo de un gradiente de
concentración gracias a la solubilidad en la bicapa lipídica.
Influencia del pH en los fármacos ionizables
Muchos fármacos son ácidos o bases débiles que en solución acuosa están en forma ionizada y no ionizada. Esta última
forma tiene solubilidad en lípidos y difunde a través de la membrana, mientras que la forma ionizada es relativamente
insoluble en lípidos y escasamente difunde en la membrana.
Transporte de membrana mediado por transportador
Difusión facilitada: Es un proceso de transporte mediado por transportadores, en el que la fuerza impulsora es
simplemente el gradiente electroquímico del soluto transportado
Transporte activo: se caracteriza por: requerimiento directo de energía, capacidad para mover el soluto contra un
gradiente electroquímico, saturabilidad, selectividad, y por la inhibición competitiva entre los compuestos
cotransportados
Transporte paracelular
En el compartimento vascular, el paso paracelular de los solutos y el líquido a través de los espacios intercelulares es
suficientemente grande como para que la transferencia pasiva a través del endotelio de los capilares y de las vénulas
poscapilares generalmente esté limitada por el flujo sanguíneo.
ABSORCIÓN, BIODISPONIBILIDAD Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE LOS FÁRMACOS
Absorción: es el traslado de un fármaco desde su sitio de administración hasta el compartimento central. la absorción
primero requiere la disolución de la tableta o cápsula, liberando así el fármaco.
Biodisponibilidad: describe la magnitud fraccionaria de una dosis administrada de fármaco que alcanza su sitio de acción
o un fluido biológico (generalmente la circulación sistémica), desde el cual el fármaco tiene acceso a su sitio de acción.
Efecto de primer paso: Si la capacidad metabólica o excretora del hígado y el intestino para el fármaco es grande, la
biodisponibilidad se reducirá sustancialmente.
Vías de administración
Administración oral: es el método más común de administración de fármacos. También es el más seguro, conveniente y
económico. Sus desventajas incluyen la absorción limitada de algunos fármacos debido a: sus características
fisicoquímicas, la emesis como resultado de la irritación de la mucosa GI, la destrucción de algunos fármacos por las
enzimas digestivas.
Preparados de liberación controlada. La velocidad de absorción de un fármaco administrado como tableta u otra forma
de dosificación oral sólida es parcialmente dependiente de su velocidad de disolución en el líquido GI. Ésta es la base para
los preparados farmacéuticos de liberación controlada, extendida, sostenida y de acción prolongada, que están diseñados
para producir una absorción lenta y uniforme del fármaco durante ocho horas o más.
Administración sublingual: mucosa oral es pequeña, para ciertos fármacos tiene especial significado. El drenaje venoso
de la boca se dirige a la vena cava superior, eludiendo así la circulación portal. Como consecuencia, un fármaco sostenido
sublingualmente es absorbido desde este sitio y queda protegido del rápido metabolismo de primer paso intestinal y
hepático.
inyección parenteral
es esencial para conservar el fármaco en su forma activa, como es el caso de los anticuerpos monoclonales. La
disponibilidad generalmente es más rápida, extensa y predecible cuando un fármaco es administrado por inyección; la
dosis efectiva se puede precisar y administrar con mayor exactitud.
Intravenosa: la biodisponibilidad por esta vía es completa (F = 1.0) y la distribución es rápida, además controla y se logra
con una precisión e inmediatez
Subcutánea: sólo puede realizarse con fármacos que no irritan del tejido; de lo contrario, puede haber dolor intenso,
necrosis y escara de tejido, la velocidad de absorción es lo suficientemente constante y lenta para proporcionar un efecto
sostenido.
Intramuscular: La absorción lenta y constante desde el sitio intramuscular se logra cuando el fármaco se inyecta en
solución oleosa o se suspende en alguno de los diversos vehículos repositorios (de depósito). La velocidad de absorción
siguiente a la inyección de una preparación acuosa en el deltoides o en el vasto lateral es más rápida que cuando la
inyección se aplica en el glúteo mayor
Intrarterial: se inyecta en una arteria para limitar su efecto en un tejido u órgano particular, como en el tratamiento de
tumores hepáticos y cáncer de cabeza y cuello, inadvertida puede causar complicaciones graves.
Intratecal: La BBB y la barrera sangre-CSF a menudo impiden o lentifican la entrada de fármacos en el CNS .Cuando se
desean efectos locales y rápidos de los fármacos en las meninges o en el eje cerebroespinal, , como en la anestesia espinal,
los medicamentos a veces se inyectan directamente en el espacio subaracnoideo espinal. Tumores cerebrales.
Absorción pulmonar:
fármacos volátiles y gaseosos pueden inhalarse y absorberse a través del epitelio pulmonar y las membranas mucosas del
tracto respiratorio. El acceso a la circulación sanguínea por esta vía es rápido debido a que el área de superficie de
absorción del pulmón es grande. Las soluciones de algunos medicamentos pueden atomizarse y las gotitas finas en el aire
(aerosol) pueden inhalarse
Aplicación tópica Membranas mucosas.
fármacos se aplican a las membranas mucosas de la conjuntiva, nasofaringe, orofaringe, vagina, colon, uretra y vejiga
urinaria principalmente para producir efectos locales. La absorción desde estos sitios generalmente es excelente y puede
proporcionar ventajas para la inmunoterapia.
Ojo: efectos locales
Piel: absorción transdérmica: Mas fácilmente.La hidratación de la piel con un vendaje oclusivo puede usarse para facilitar
la absorción.
Administración rectal
Solo 50% del fármaco que se administra y absorbe por vía rectal, evita pasar por el hígado, lo que reduce el metabolismo
del primer paso hepático. La absorción rectal puede ser irregular e incompleta, y ciertos fármacos pueden causar irritación
de la mucosa rectal.
Bioequivalencia
Productos farmacológicos:se consideran equivalentes farmacéuticos si contienen los mismos ingredientes activos y son
idénticos en potencia o concentración, forma de dosificación y vía de administración.
Dos productos farmacológicos equivalentes farmacéuticamente se consideran bioequivalentes cuando la velocidad y la
magnitud de la biodisponibilidad del ingrediente activo en los dos productos no son significativamente diferentes en
condiciones de pruebas adecuadas e idénticas.
Distribución de fármacos
Después de la absorción o administración sistémica en el torrente sanguíneo, un fármaco se distribuye en los líquidos
intersticiales e intracelulares
Intervienen:
Sus propiedades fisicoquímicas,
La velocidad de distribución del fármaco a órganos y compartimentos individuales
Las diferentes capacidades de esas regiones para interactuar con el fármaco.
Gasto cardiaco
Flujo sanguíneo regional
Permeabilidad capilar
Volumen del tejido
Liposolubilidad
Grado de unión a prot, plasmáticas y tisulares
La distribución del fármaco en los tejidos se determina por la partición de éste entre la sangre y el tejido en particular.
Esta segunda fase de distribución puede requerir de minutos a varias horas antes de que la concentración del fármaco en
el tejido esté en equilibrio con su concentración sanguínea.
La unión a proteínas plasmáticas
Muchos fármacos circulan en el torrente sanguíneo unidos a proteínas plasmáticas.
La albúmina es un importante portador de fármacos ácidos; la glucoproteína ácida α1 se une a los fármacos básicos. La
unión inespecífica a otras proteínas plasmáticas generalmente ocurre en un grado mucho menor.
La unión por lo regular es reversible.
La fracción del fármaco total que en el plasma está unida es determinada por:
• Concentración del fármaco
• Afinidad de los sitios de unión para el fármaco
• Concentración de sitios de unión disponibles
• Factores relacionados con la enfermedad
Los cambios en la unión a proteínas causados por estados de enfermedad e interacciones medicamentosas son en clínica
relevantes, principalmente para un pequeño subconjunto de los llamados fármacos de alto aclaramiento y de índice
terapéutico estrecho que se administran por vía intravenosa, como la lidocaína.
La unión de un fármaco a proteínas plasmáticas limita su concentración en los tejidos y en su sitio de acción porque
solamente el fármaco no unido está en equilibrio a través de las membranas.
Después de alcanzar el equilibrio en la distribución, la concentración de fármaco no unido en el agua intracelular es la
misma que en el plasma, excepto cuando está implicado el transporte activo mediado por transportador.
La unión a los tejidos
La unión de los fármacos a los tejidos por lo regular ocurre con componentes celulares como las proteínas, los fosfolípidos
o proteínas nucleares y generalmente es reversible.
Una gran fracción del fármaco en el cuerpo puede estar unida de esta manera y servir como un depósito que prolonga su
acción en ese mismo tejido, o en un sitio distante alcanzado por el fármaco a través de la circulación.
CNS, BBB y CSF
La solubilidad en los lípidos de las especies no ionizadas y no unidas de un fármaco es, determinante importante de su
captación por el cerebro
Las células endoteliales de los capilares del cerebro presentan uniones estrechas continuas; por tanto, la penetración del
fármaco en el cerebro depende del transporte transcelular más que del paracelular.
Hueso
El hueso puede convertirse en un reservorio para la liberación lenta de agentes tóxicos como el plomo o el radio; sus
efectos, por tanto, pueden persistir mucho después de que la exposición haya cesado.
La destrucción local de la médula ósea también puede resultar en un flujo sanguíneo reducido y en la prolongación al
efecto del reservorio a medida que el agente tóxico se cierre herméticamente de la circulación
La grasa como un depósito
Muchos fármacos liposolubles se almacenan mediante una solución física en la grasa neutra.
La grasa es un reservorio bastante estable porque tiene un flujo sanguíneo relativamente bajo.
Redistribución
La terminación del efecto del fármaco después de suspender su administración generalmente es por metabolismo y
excreción, pero también puede ser el resultado de la redistribución del fármaco desde su sitio de acción a otros tejidos o
sitios.
Transferencia placentaria de los fármacos
La placenta funciona como una barrera selectiva para proteger al feto contra los efectos nocivos de los fármacos.
La liposolubilidad
El grado de unión al plasma
El grado de de los ácidos y bases débiles
Metabolismo de fármacos
Tres aspectos esenciales del metabolismo de los fármacos:
Cinética de primer orden.
Cinética de orden cero.
Enzimas inducibles de biotransformación.
BIOTRANSFORMACIÓN
Alteración química del fármaco en el organismo
Reacciones que metabolizan fármacos convierten compuestos no polares (liposolubles) en metabolitos inactivos mas
polares (ionizados/no liposolubles), de manera que no sean reabsorbidos por los túbulos renales y puedan ser excretados
fácilmente.
La biotransformación de fármacos ocurre principalmente en el hígado e involucra:
Reacciones de fase 1 (no sintéticas)
Oxidación
Reducción
Hidrolisis
Actividades de los CYP
Reacciones de fase 2 (sintéticas)
Conjugaciones del producto de la fase 1 con una molécula
1.Las tasas catalíticas de las reacciones de fase 2 son más rápidas que las de los CYP.
2. Si un fármaco está dirigido a la oxidación de fase 1, a través de los CYP, seguido de una reacción de conjugación de fase
2, la tasa de eliminación dependerá de la reacción de oxidación de fase 1
3.Debido a que la tasa de conjugación es más rápida y conduce a un aumento de la hidrofilia del fármaco, se considera
que las reacciones de la fase 2 aseguran la eliminación y desintoxicación eficientes de las drogas.
Otros órganos con capacidad significativa para metabolizar fármacos incluyen el tracto GI, los riñones, los pulmones,
plasma, mucosa nasal y placenta
Profármaco: Algunos fármacos son inactivos como tales y requieren conversión en el organismo a uno o más metabolitos
activos.
Excreción de fármacos
Los órganos excretores, excluidos los pulmones, eliminan los compuestos polares de manera más eficiente que las
sustancias con alta solubilidad en lípidos.
EXCRECIÓN RENAL
La excreción de los fármacos y los metabolitos en la orina involucra tres procesos distintos:
Filtración glomerular
Secreción tubular activa
Reabsorción tubular pasiva
La cantidad de fármaco que ingresa la luz tubular por filtración depende de la tasa En el túbulo renal proximal, la secreción
tubular activa mediada por transportador también puede agregar fármaco al flujo tubular
LUZ TUBULAR – reabsorberse y regresar a la circulación sistémica.
Formas Ionizadas dependen del pH
+Orina Alcalina -Orina Acida
EXCRECIÓN BILIAR Y FECAL
Fármacos ingeridos por vía oral no absorbidos o metabolitos de fármacos que se excretan en la bilis o se secretan
directamente en el tracto intestinal y no se reabsorben.
1. Los transportadores presentes en la membrana canicular del hepatocito secretan fármacos y metabolitos de
la bilis.
2. Por último, fármacos y metabolitos presentes en la bilis se liberan en el tracto GI durante el proceso digestivo.
Los transportadores presentes en la membrana canalicular del hepatocito secretan activamente fármacos y
metabolitos en la bilis.
3. Posteriormente, ambos tipos de sustancias pueden reabsorberse desde el intestino, que, en el caso de los
metabolitos conjugados tales como los glucurónidos, pueden requerir hidrólisis enzimática por la microflora
intestinal
EXCRECIÓN POR OTRAS VÍAS
Saliva Lagrimas
Piel
Cabello
Leche Materna: Los fármacos excretados pueden afectar al lactante con una capacidad poco desarrollada para
metabolizar xenobióticos.
FARMACOCINETICA CLINICA
Relaciona los efectos farmacológicos de un fármaco y su concentración en un compartimento corporal accesible (en sangre
o plasma) como éstos cambian con el tiempo.
parámetros más importantes que rigen la disposición de los fármacos :
TIEMPO DE VIDA MEDIA DE ELIMINACIÓN (t1/2): Tiempo que lleva reducir la concentración plasmática del
fármaco al 50% de su valor original.
ACLARAMIENTO O DEPURACIÓN: Medida de la eficiencia del cuerpo para eliminar el fármaco de la circulación
sistémica.
VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN: Medida del espacio aparente en el cuerpo disponible para contener el fármaco
BIODISPONIBILIDAD: Fracción del fármaco absorbido como tal en la circulación sistémica.
ACLARAMIENTO O DEPURACIÓN
Volumen teórico de plasma del que el fco es completamente eliminado en la unidad de tiempo
Cuando se conoce la concentración deseada en el estado estable del fármaco en plasma o sangre, la tasa de aclaramiento
del fármaco determinará la velocidad a la que debe ser administrado.
Las enzimas que metabolizan los fármacos y los transportadores por lo regular no están saturadas; por tanto, la tasa
absoluta de eliminación del fármaco es esencialmente una función lineal de su concentración en el plasma (cinética de
primer orden), en la cual una fracción constante del fármaco en el cuerpo se elimina por unidad de tiempo
Si los mecanismos para la eliminación de un fármaco dado se saturan, la cinética se acerca al orden cero (el caso del etanol
y las altas dosis de fenitoína), en cuyo caso se elimina una cantidad constante de fármaco por unidad de tiempo
Cuando el aclaramiento es constante, la tasa de eliminación del fármaco es directamente proporcional a su concentración
Aclaramiento Plasmático
Aclaramiento Hepático
Aclaramiento Renal
DISTRIBUCIÓN
Volumen de Distribucion
Tasa de Distribucion
CONCENTRACIÓN EN ESTADO ESTABLE
VIDA MEDIA
Vida media,volumen de distribución, aclaramiento t1/2 Vida media terminal
Ventana Terapeutica
