Distribución

María Camila Gómez

Deicy Vanessa Mendoza
María Gabriela Párraga
Yessica Lizeth Roa

Programa Química Farmacéutica

Tecnología Farmacéutica

Profesor
Salvador Neira

Grupo
6-QFA

Universidad de Ciencias Aplicadas y Ambientales “[Link]”

Bogotá D.C
19 de febrero de 2020
Tabla de contenido

Concepto:.............................................................................................................................................3
RELACIÓN VELOCIDAD DE ABSORCIÓN Y VELOCIDAD DE ELIMINACIÓN.................3
VELOCIDAD DE ABSORCIÓN:.....................................................................................................3
VELOCIDAD DE ELIMINACIÓN:.................................................................................................3
ESTUDIO DEL CASO DE TIOPENTAL.........................................................................................4
Dosis..................................................................................................................................................4
ESTUDIO DE LA FIJACIÓN DE PROTEÍNAS DE LOS FÁRMACOS.......................................5
Interacción más importante en torrente sanguíneo:.....................................................................5
TIPOS DE FARMACOS.................................................................................................................6
Fármaco ligado..............................................................................................................................6
 Fármaco libre.........................................................................................................................6
IMPLICACIONES DE LA UNION A PROTEINAS.......................................................................6
Edad..................................................................................................................................................6
TIPOS DE PROTEÍNAS PLASMÁTICAS QUE INTERVIENEN EN LA DISTRIBUCIÓN.............6
UNION A PROTEINAS PLASMATICAS........................................................................................7
ESTUDIO DEL VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN..........................................................................7
Factores que afectan el volumen de distribución:.............................................................................8
Factores fisiológicos.........................................................................................................................8
Factores patológicos........................................................................................................................8
INTERPRETACIÓN DEL PORCENTAJE DE UNIÓN A PROTEÍNAS Y EL VOLUMEN DE
DISTRIBUCIÓN.................................................................................................................................8
FACTORES QUE INFLUYEN EN EL PROCESO DE DISTRIBUCIÓN.....................................9
BARRERAS ESPECIALES.............................................................................................................10
REFERENCIAS................................................................................................................................12
Concepto

La distribución es el proceso mediante cual se da la repartición de los fármacos por los

diversos tejidos del organismo después de haber llegado a la sangre. La distribución de los fármacos
depende de la biodisponibilidad de estos, debido a que según la cantidad que se encuentre en
sangre se podrá distribuir por el organismo (Aristil P. 2013). Por otro lado, depende del flujo
sanguíneo, debido a que según la velocidad que tenga este llega más lento o rápido el fármaco
(Jennifer Le, 2017).

El proceso de distribución se da de la sangre hacia el liquido intersticial posteriormente por

medio de difusión pasiva este llega al liquido intracelular. (J.A. Armijo)

Sitios donde se distribuyen y acumulan los fármacos

Los fármacos se distribuyen primero en los tejidos muy irrigados (tejidos de más alto flujo de
sangre, esto permite que reciban más cantidades del fármaco en menos tiempo (Aristil P. 2013)),
tales como el cerebro, corazón, hígado y riñones. Se da una distribución más lenta en los tejidos
menos irrigados (Tejidos poco profundos, con menor flujo sanguíneo, esto hace que el fármaco
llegue en una cantidad significativa, pero en mayor tiempo (Aristil P. 2013)), estos son músculos, piel
viseras y grasa; también se pude ver la diferencia de llegada de un fármaco dentro de un mismo
órgano. (J.A. Armijo)

La mayoría de los fármacos tienen la capacidad de unirse (acumularse) a determinados

tejidos tales como:

 Fijación Hística: “El fármaco se une por medio de proteínas, fosfolípidos, o proteínas
nucleares al tejido donde ataca inicialmente o uno cercano; se da la formación de un
reservorio lo que hace aumentar la acción farmacológica. Se da la acumulación del fármaco
de este modo debido a un gran volumen de distribución.” (Goodman & Gilman, 2014)
 Grasa: Los fármacos liposolubles se acumulan en grasa neutra. En obesos su grasa es del
50% esto permite ser un fácil reservorio para el fármaco; esto también se da debido a que la
grasa tiene un bajo flujo sanguíneo. (Goodman & Gilman, 2014)
  Hueso: Antibióticos (tetraciclinas) y metales pesados se pueden acumular en el hueso por la
absorción en la superficie. El hueso se convierte en un reservorio que da la liberación lente
de agentes tóxicos como plomo o radio. (Goodman & Gilman, 2014)

Compartimientos de los fluidos del cuerpo

Modelos compartimentales:

El organismo humano está compuesto por diversos compartimientos ya sean reales o no

(J.A. Armijo), que permiten dar una relación entre la concentración (en los diversos procesos de
absorción, distribución y eliminación), y el efecto farmacológico; este permite simplificar el sistema
biológico (Monleon, 2005). Estos modelos están conformados por una seria de compartimientos
que están constituidos por un tejido o grupo de tejidos con similar flujo sanguíneo o afinidad hacia el
fármaco. De aquí se parte de modelos mono-compartimentales o bicompartimentales. (López D.
2005).

En este modelo se consideran diversos compartimientos como:

 Compartimiento central: esta incluye sangre, corazón, pulmón, hígado, riñón, glándulas
endocrinas y SNC. (J.A. Armijo). La distribución del fármaco es inmediata.
 Compartimiento periférico: piel, grasa, musculo o medula ósea, depósitos celulares
(proteínas y lípidos). (J.A. Armijo). La distribución del fármaco es más lenta.

Como se habló anteriormente según el numero de compartimientos posee otra clasificación:

 Mono compartimental: solo se compone por el compartimiento central, aquí se

distribuye el fármaco de forma rápida y uniforme por todo el organismo. (J.A. Armijo)
 Bicompartimental: se compone por el compartimiento central y periférico. Primero llega
el fármaco al central y de forma mas lenta al periférico; entre estos dos se forma un
equilibrio de concentración de fármaco según pasa el tiempo. (J.A. Armijo)

Relación de velocidad de absorción y la velocidad de eliminación

Velocidad de absorción
 Indica el número de moléculas de un fármaco que se absorbe por unidad de tiempo.
 Depende de la constante de absorción y el número de moléculas que se encuentren en
solución en el lugar de la absorción.

Velocidad de eliminación
 Disminución de la concentración plasmática por unidad de tiempo.
(Farmacocinética Clínica, 2008)

Estudio del caso de Tiopental

Es un derivado del ácido tiobarbitúrico de acción inmediata y de duración breve, el
cual se utiliza como inductor de la anestesia y para producir anestesia general de corta
duración. (Drugbank)

Dosis

Se distribuye rápidamente al SNC y a los órganos altamente perfundidos (hígado,

riñones y corazón) y posteriormente al tejido adiposo. Cuando se administra en infusión se
acumula en el tejido adiposo. Tiene un Vd de 1,7 - 2,5 L/kg que puede incrementarse a 4,1
L/kg en obesos. Tiene una unión a proteínas plasmáticas (UPP) alta (72 - 86%). La
biotransformación es principalmente hepática en pequeñas cantidades en otros tejidos
(riñones y cerebro). Se biotransforma a metabolitos activos, pero el 3 - 5% a pentobarbital. Su
metabolismo hepático es saturable. Tiene un t½ de distribución de 4,6 - 8,5 min y un t½ de
eliminación de 10 - 12 h (adultos) que se incrementa con la edad. En gestantes puede llegar a
26,1 h y en obesos hasta 27,8 h. En niños es de 6,1 h. Cuando se administran dosis altas (300
- 600 mg/kg) hay un aumento del t½ de eliminación. El tiempo de inicio de acción es de 30 -
60 seg para anestesia y 10 - 40 seg para hipnosis, teniendo un tiempo de duración de la acción
de 10 - 30 min. La eliminación es renal, siendo el clearance 1,6 - 4,3 mL/kg/min que puede
incrementarse durante la gestación. El despertar luego de una dosis moderada de tiopental es
rápido debido a la redistribución de la droga en el tejido corporal total, sin embargo, algunos
efectos sedantes pueden persistir por 24 h. Las dosis repetidas tienen un efecto acumulativo.
La absorción es impredecible cuando se administra por vía rectal. (Ministerio de Salud de
Perú)
 Su absorción es rápida debido a su gran solubilidad en lípidos y al bajo grado de
ionización, el tiopental atraviesa rápidamente la barrera hematoencefálica y se distribuye
rápido desde el cerebro a otros tejidos corporales, primero a las vísceras muy perfundidas
(hígado, riñones, corazón) y a los músculos, y después a los tejidos adiposos. Atraviesa de
forma rápida la placenta. La excreción es renal, sin embargo, la eliminación renal es mínima,
ya que se produce una gran reabsorción tubular renal debido a la elevada solubilidad de los
anestésicos barbitúricos en los lípidos. Se degrada principalmente en el hígado y poco a poco
en el riñón y cerebro. Sus metabolitos son inactivos. La redistribución es uno de los
fenómenos que disminuye la efectividad del fármaco. (Drugbank)

ESTUDIO DE LA FIJACIÓN DE PROTEÍNAS DE LOS FÁRMACOS

Una vez en la sangre, los fármacos pueden circular en ella en forma libre, pero la
mayoría de las veces lo hacen fijados a proteínas plasmáticas. Algunas proteínas son
altamente específicas de ciertas sustancias, mientras que otras son absolutamente
inespecíficas o en algunos casos poco específicas. La unión de fármaco (F) y la proteína (P)
se realiza, en general, mediante enlaces lábiles reversibles, de tal forma que se establece un
equilibrio regulado por la ley de acción de masas. Este concepto es importante, ya que, por
ello, la fijación del fármaco a proteínas plasmáticas y/o eritrocitos actúa, en principio, como
un depósito, limitado el acceso del fármaco a los lugares de acción, metabolismo o excreción;
pero una vez que el fármaco se va eliminando o distribuido, el equilibrio se regula. Además,
al tratarse de un enlace lábil, cualquier técnica analítica lo rompe; por ello, para determinar la
concentración de fármaco libre (Clibre) es preciso utilizar técnicas específicas, siendo una de
las más empleadas la técnica de ultrafiltración (Hernández, Moreno, Zaragoza, & Porras,
2011).

Interacción más importante en torrente sanguíneo

A nivel de proteínas plasmáticas, fijan moléculas de fármacos mediante uniones

físicas reversibles, como puente de hidrógeno y fuerzas de Van der Waals. Los aminoácidos
de la proteína tienen grupos hidroxilo y carboxilo responsables de la interacción reversible de
los fármacos (Facultad de química, 2012).

La fijación a proteínas es reversible y sigue la ley de acción de masas. La cantidad de

fármaco unido a proteínas depende de la concentración de fármaco libre, de la constante de
asociación (K1 /K2), del número de sitios de fijación libres por mol de proteína y de la
concentración molar de proteína. Habitualmente, el porcentaje de la concentración total del
fármaco unido a proteínas permanece constante dentro de un intervalo amplio de
concentraciones, pero hay fármacos, como el valproato sódico, que, cuando se utilizan a
concentraciones altas, saturan los puntos de fijación, aumentando la proporción de fármaco
libre (Armijo & Mediavilla, 2005).

Uniones irreversibles: Activación química del fármaco que se une a la proteína por enlaces
covalentes. Esta unión es responsable de ciertas toxicidades que se presentan a largo plazo
(Ej. Efecto cancerígeno de sustancias químicas) o a corto plazo, ej. Fármacos que dan lugar a
sustancias intermedias reactivas, como la hepatotoxicidad del acetaminofén que se debe a
metabolitos que interaccionan con proteínas plasmáticas (Facultad de química, 2012).

Tipos de fármacos (Le, 2019)

Fármaco ligado

Paso del fármaco de la sangre a los tejidos depende de la fijación del fármaco a las
proteínas del plasma.

Fármaco libre

Difunde libremente a los tejidos, sin ser transportado por proteínas.

Solo los fármacos que no están ligados a proteínas pueden considerarse activos para
interactuar con tejidos receptores, producto efectos terapéuticos.
Implicaciones de la unión a proteínas

Edad

Recién Nacidos. Presentan menor unión a las proteínas plasmáticas.

Ancianos. Presentan menor cantidad de albumina en plasma comparada con la a – 1 –

glicoproteína. (Armijo, 1983)

Tipos de proteínas plasmáticas que intervienen en la distribución

Fijan moléculas de fármacos mediante uniones físicas reversibles:

 Puente de hidrógeno
 Fuerzas de Vander Waals.

Los aminoácidos de la proteína tienen grupos hidroxilo y carboxilo, siendo estos responsables
de la interacción reversible de los fármacos.

Albumina. La más abundante, la máxima responsable de la fijación de fármacos.

Características.

 En condiciones normales los niveles en plasma son de 35 – 45 g/L.

 De preferencia fija principios activos neutros y ácidos débiles.
 Sitio de Unión de los Ácidos: Grupo N- terminal.
 Presenta estructura terciaria: Puentes de Hidrogeno, Puentes de Disulfuro,
Interacciones Electrostáticas.

A-1-Glicoproteinas. La más pequeña.

Características.

 Concentración está entre 0.4 – 1.0 g/L.

 Se produce un aumento cuando hay proceso inflamatorio.
  De preferencia fija principios activos básicos.

Lipoproteínas. Moléculas de gran tamaño.

Características.

 Su concentración variable depende del sexo, edad dieta.

 Fijan principalmente principios activos muy liposolubles.
 De preferencia fija principios activos básicos.

Globulinas. Son α, β, y χ globulinas

Características.

 Las α y β globulinas presentan fuerte afinidad por numerosas sustancias endógenas y

por exógenas de estructura similar.
 La χ globulina, reacciona específicamente con antígenos, inapreciablemente con
fármacos

Estudio del volumen de distribución

El volumen aparente de distribución es el volumen teórico de líquido en el que habría que
disolver la cantidad total de fármaco administrado para que su concentración fuese igual a la
del plasma. Por ejemplo, si tras administrar 1000 mg de un fármaco se obtiene una
concentración plasmática de 10 mg/L, los 1000 mg se han distribuido aparentemente en 100
L (dosis/volumen =concentración; 1000 mg/x L = 10 mg/L; por lo tanto, x= 1000 mg/10
mg/L = 100 L). (Le, 2019)

El volumen de distribución no guarda correspondencia alguna con el volumen real del

cuerpo o sus compartimientos líquidos, sino que está relacionado con la distribución del
fármaco en el organismo. Cuando un fármaco se une mucho a los tejidos, solo queda
circulando una pequeña parte de la dosis, por lo que la concentración plasmática será baja y
el volumen de distribución grande. Los fármacos que permanecen en el torrente circulatorio
tienden a presentar volúmenes de distribución pequeños.
El volumen de distribución permite prever la concentración plasmática tras la administración
de una dosis determinada, pero aporta poca información acerca del patrón específico de
distribución. Cada fármaco se distribuye en el cuerpo de manera específica. Algunos se
concentran principalmente en el tejido adiposo, otros permanecen en el líquido extracelular y
otros se unen en gran medida a determinados tejidos. (Le, 2019)

Factores que afectan el volumen de distribución:

Factores fisiológicos
1. Edad: Cambios en la composición corporal (agua, grasa), Cambios en la unión a
proteínas plasmáticas, Cambios en la perfusión sanguínea a los tejidos (ancianos)

2. Obesidad

3. Embarazo: Volumen plasmático, agua corporal total, grasa corporal total, Albúmina
Niveles de fármaco total: subestimar Fracción Libre

Factores patológicos
1. Insuficiencia cardiaca
2. Insuficiencia renal
3. Pacientes quemados

Que afectan a:

 Flujo sanguíneo a los tejidos

 Permeabilidad de las membranas
 Afinidad del fármaco por los tejidos.
 Fijación a las proteínas plasmáticas

También es importante tener en cuenta si el volumen de distribución es alto o bajo, ya que de

ello depende la eliminación y excreción del mismo.
Porcentaje de unión a proteínas y el volumen de distribución

El grado de unión es muy variable, pero específico para cada fármaco. Algunos fármacos se
unen muy poco y otros mucho. Se cuantifica como porcentaje de fármaco unido a proteínas.
Este porcentaje para una gran mayoría de fármaco permanece constante dentro de un amplio
margen de dosis y es independiente de la cantidad total de fármaco administrado.
(ALVAREZ., 2002)
Las proteínas transportadoras son moléculas grandes, si las comparamos con el
tamaño de los fármacos, y pueden presentar, como ya hemos indicado, más de una clase de
sitios de unión, con lo que podría ocurrir que un fármaco se uniera a distintos sitios con
diferentes constantes de afinidad por cada uno de ellos. A concentraciones bajas de fármaco,
la mayoría de él puede fijarse a la proteína, sin embargo, si la concentración de fármaco es
elevada, puede producirse la saturación de los sitios de unión a la proteína transportadora, con
lo que se obtendría un rápido aumento en la concentración libre de fármaco. Para fármacos
con un elevado grado de fijación a proteínas, un pequeño cambio en el porcentaje unido
supone grandes modificaciones en el porcentaje libre. Por ejemplo, si el porcentaje unido
pasa del 99 al 98%, el porcentaje libre se duplicaría, pasando del 1 al 2%. El porcentaje de
unión varía muchísimo de unos compuestos a otros y así nos encontramos con compuestos
como el dicumarol que a concentraciones de 0,05 mg/l, presenta solamente 4 de cada 1000
moléculas libres en circulación. El porcentaje de fármaco unido (o libre) va a depender de las
concentraciones plasmáticas de fármaco y proteína, del número de sitios de unión en la
molécula del portador y de la constante de asociación a dicha proteína transportadora. Así, un
compuesto que presente una constante de asociación elevada a seroalbúmina puede desplazar
de sus puntos de unión a otros agentes cuya afinidad por la unión sea menor, originando un
aumento de la fracción libre en plasma del fármaco desplazado, con las consecuencias que de
ello se derivarían. (ALVAREZ., 2002).

Factores que influyen en el proceso de distribución

Tamaño del órgano

La distribución es proporcional al tamaño del órgano; los fármacos pueden distribuirse en

grandes cantidades en los órganos muy grandes como la mucosa intestinal, el músculo
esquelético si llegan al estado estable.
 Flujo sanguíneo del tejido

La velocidad de distribución puede estar modificada por el flujo sanguíneo del tejido, los
tejidos que tienen un aumento en el flujo de sangre como músculo, cerebro y vísceras reciben
grandes cantidades de medicamento en menor tiempo. En cambio, los tejidos que tienen una
disminución en el flujo sanguíneo reciben una cantidad significativa de medicamento en
mayor tiempo.

Unión a proteínas plasmáticas

Los fármacos que se unen en proporción significativa a las proteínas plasmáticas tienen una
distribución limitada, ya se ha dicho que la porción del medicamento unida a las proteínas no
es capaz de atravesar las membranas biológicas, por tanto, no puede ser distribuida. Es
importante aclarar que la unión a proteínas tiene importancia clínica sólo para los
medicamentos que se unen en más de 80% a las proteínas plasmáticas.

Solubilidad del fármaco

La distribución de los fármacos es proporcional a la solubilidad, los fármacos liposolubles se

distribuyen en mayor concentración en tejidos con gran contenido de grasa como tejido
adiposo y cerebro.

Volumen de distribución

El volumen de distribución se define como el espacio corporal en apariencia disponible para

contener un medicamento.

Barreras especiales

Las barreras son dispositivos limitantes de los compartimientos. El acceso a áreas especiales,
como el SNC y el ojo, el paso a la circulación fetal y el acceso a secreciones exocrinas, como
lágrimas, saliva, leche, presentan características peculiares, ya que la filtración a través de
hendiduras intercelulares en estas áreas está muy limitada. Por ello, el transporte de fármacos
en estas áreas ha de realizarse por difusión pasiva, por transporte activo o transcitosis.
(Flórez, 2014)
El concepto de BHE y placentaria deriva no solo de la dificultad en el paso de los fármacos
por la falta de hendiduras intercelulares, sino también de la presencia de procesos de
transporte que impiden el acceso del fármaco. Por ejemplo, la glucoproteína P se localiza y
forma parte de las barreras hematoencefálica, placentaria, testicular y ovárica. (Flórez, 2014)

1. Barrera hematoencefálica (BHE).

Esta barrera confiere cierta impermeabilidad al SNC y constituye para este un factor de
protección frente a los efectos nocivos de las sustancias que ingresan en el organismo.

Está formada por un conjunto de estructuras que dificultan de forma notable el paso de las
sustancias hidrofílicas desde los capilares al SNC:

a. las células endoteliales de los capilares sanguíneos del SNC que están íntimamente
adosadas sin dejar espacios intercelulares
b. entre una y otra célula existen bandas que cierran herméticamente el espacio
intercelular
c. hay una membrana basal que forma un revestimiento continuo alrededor del endotelio
d. los pericitos forman una capa discontinua de prolongaciones citoplasmáticas que
rodean el capilar.
e. las prolongaciones de los astrocitos de la glía perivascular forman un mosaico que
cubre el 85% de la superficie capilar.

Como consecuencia, no hay filtración, por lo que los fármacos solo pueden pasar por difusión
pasiva, transporte activo y transcitosis. (Flórez, 2014)

Puesto que la velocidad de paso por difusión pasiva depende críticamente de la

liposolubilidad y del grado de ionización, es alterada por los cambios de pH en el plasma y en
el espacio extracelular. La permeabilidad de la BHE es alterada por la isquemia y la anoxia
de origen vascular u otras causas, traumatismos, infecciones, enfermedades autoinmunes y
pérdida de autorregulación, la hipertensión intracraneal, los estados de mal convulsivos. El
transporte activo puede saturarse o ser inhibido, la célula endotelial puede metabolizar el
fármaco (p. ej., la dopa a dopamina). Algunos fármacos atraviesan la BHE como un precursor
liposoluble que se transforma en el SNC en el principio activo más hidrofílico (p. ej., la
heroína liposoluble se metaboliza a morfina poco liposoluble). Las células endoteliales
expresan concentraciones elevadas de glucoproteína P que bombea el fármaco que ha
accedido de la sangre a la célula endotelial de nuevo hacia la sangre, impidiendo su acceso al
líquido intersticial cerebral. (Flórez, 2014)

Algunos núcleos cerebrales, como la eminencia media, el área postrema, el órgano

subfornical, la glándula pineal y el órgano subcomisural, carecen de esta BHE, lo que permite
un mejor acceso de los fármacos. (Flórez, 2014)

Los fármacos que llegan hasta el líquido cefalorraquídeo (LCR) a partir de los capilares de
los plexos coroideos o por administración intratecal e intraventricular solo están separados
del SNC por la pía-aracnoides, por lo que puede considerarse al LCR como una prolongación
del espacio intersticial cerebral. Solo accede el fármaco que no está unido a las proteínas
plasmáticas, por lo que la concentración en el LCR suele ser similar a la concentración libre
en el plasma. Sin embargo, la dinámica del LCR puede producir diferencias en la
concentración de los fármacos entre la región lumbar y los ventrículos cerebrales o la cisterna
magna. La concentración cerebral de los fármacos no siempre es igual a la que alcanzan en el
LCR, ya que algunos fármacos, como los antiepilépticos, se fijan al cerebro, alcanzando
concentraciones varias veces superiores a las del LCR. (Flórez, 2014).

La salida de los fármacos y de sus metabolitos del SNC tiene la misma dificultad que su
entrada; también se han descrito mecanismos de transporte activo desde el LCR hacia la
sangre que pueden ser inhibidos con inhibidores del transporte. El epitelio del plexo coroideo
es también rico en proteínas transportadoras: en su lado apical, en contacto con el ventrículo,
tiene glucoproteína P, que impide que el fármaco salga del LCR, mientras que en su lado
basal tiene proteína MRP, que impide el acceso de los fármacos de la sangre al LCR (Flórez,
2014)

2. Barrera placentaria.

Separa y une a la madre con el feto. Para atravesarla, los fármacos y sus metabolitos tienen
que salir de los capilares matemos, atravesar una capa de células trofoblásticas y
mesenquimatosa, y entrar en los capilares fetales. Los fármacos pasan principalmente por
difusión pasiva y su velocidad de paso depende del gradiente de concentración, de la
liposolubilidad, del grado de ionización y del pH de la sangre materna y fetal. La fijación a
proteínas limita el paso cuando el fármaco se difunde con dificultad. Cuando es muy lipófilo
y no polar, no depende de la unión a proteínas, sino del flujo sanguíneo placentario. La unión
a proteínas y el pH fetal son menores que en la madre. La placenta tiene enzimas que pueden
metabolizar los fármacos y los metabolitos que pasan de la madre al feto, y viceversa. Igual
que en la BHE, la barrera placentaria es rica en glucoproteína P, que limita el paso de los
fármacos de la madre al feto (v. fig. 4-4). La barrera placentaria es particularmente acentuada
en el primer trimestre del embarazo y disminuye en el tercer trimestre, debido al progresivo
aumento en la superficie y la reducción de su grosor. (Flórez, 2014)

Referencias

 Le, J. (2019). manual MSD versión para profesionales. Obtenido de

[Link]
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en-los-tejidos
 Armijo, J. A. (1983). Absorción, distribución y eliminación de los fármacos. En
Principios de farmacocinética clínica (págs. 63-108.).
 FARMACOS Y SU UNIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS. (n.d.). 1st ed.
Recuperado de:

[Link]

 Manual de Farmacología Básica y Clínica. (2013). 6th ed. Emilio Salas Castillo, p.27.
Recuperado de: [Link]

 Manual de Farmacología y terapéutica (2014) segunda edición, Goodman & Gilman.

Tomado de: [Link]

 Manual de farmacología y clínica (2013) Sexta edición, Pierre Mitchel Aristil Chéry.
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 Absorción, distribución y eliminación de los fármacos, J.A. Armijo. Tomado de:

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 Distribución del fármaco en los tejidos (2017) Jennifer Le, Tomado de:
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 Tesis doctoral (11/03/2015) Toni Monleon, Tomado de:

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 Modelado y simulación de sistemas farmacocinéticos (2005) Diana Patricia López Lozada.

Tomado de: [Link]
18T[Link]Z-28/Publico/Diana%[Link]