1.

ANTECEDENTES

1.1. Concepto de tecnología.

Etimológicamente, la palabra tecnología proviene de los vocablos tekhné (técnica) y logos

(palabra, proposición o discurso). Estas palabras tuvieron un sin fin de aplicaciones y

significados para los griegos, ambos vocablos fueron utilizados como conceptos

fundamentales por los filósofos; así, Aristóteles al estudiar los grados del saber en el ser

humano, colocó en primer término a la experiencia, la cual definió como un conocimiento

inmediato y directo de las cosas en su individualidad; en segundo lugar colocó al arte o

técnica, que para él, era un saber hacer. Por lo tanto, el técnico es el hombre que sabe hacer

las cosas y conoce los medios que se han de emplear para alcanzar los fines deseados, y

finalmente, éste filósofo coloca en la cúspide de su escala jerárquica del conocimiento, al

saber demostrativo, es decir, la ciencia. En cuanto al vocablo logos, para Sócrates significaba

simplemente palabra, pero a partir de él, es la razón que se da a algo, esto es el concepto

(OMPI, 2010).

Así, en este orden de ideas, se puede concluir que la tecnología es el estudio del saber hacer

las cosas, el conocimiento de los medios para alcanzar ciertos fines.

El Diccionario de la Real Academia Española de la Lengua, define a la tecnología como:

 Conjunto de teorías y de técnicas que permiten el aprovechamiento teórico del

conocimiento científico.

 Tratado de los términos técnicos.

 Lenguaje propio de una ciencia o arte.

 Conjunto de los instrumentos y procedimientos industriales de un determinado sector o

producto.

 Es el medio para aplicar los descubrimientos científicos para producir bienes y servicios.

1
 Es el conocimiento organizado para fines de producción. Comprende el concepto de

sistemas de información y se mezclan con el de las destrezas y el equipo.

Se identifican muchos factores, que hacen aún más difícil encontrar una explicación que

identifique con exactitud que es la tecnología.

Existe un concepto que propone el Dr. Héctor Masnatta, el cual contiene todos los

elementos que constituyen la tecnología, este señala que “la tecnología es la

sistematización de los conocimientos obtenidos por un método científico y ordenados

consecuentemente, aplicando dicha sistematización en orden de su utilización” (OMPI,

2010).

La tecnología comprende, una agrupación ordenada de conocimientos técnicos, los que, se

plasman en fórmulas, especificaciones, modelos, dibujos, diagramas y procesos; puede

estar en las mentes de las personas, en documentos o bien, incorporada en máquinas y

otras entidades físicas. Asimismo, comprende lo que se conoce como experiencias de

fabricación, conocidas internacionalmente como knowhow técnico o industrial (Janodia

MD., 2008).

1.2. Concepto de transferencia.

La palabra transferencia proviene del latín transferens, etimológicamente, hace referencia

a la capacidad de trasladar una cosa u objeto de un lado a otro o conceder un dominio o un

derecho sobre algo. Estas transacciones y los procesos de transmisión que los acompañan,

acontecen en sistemas y mercados, aunado a la existencia de una brecha tecnológica entre

países desarrollados y subdesarrollados. Una característica esencial de la tecnología es su

transmisibilidad, lo que significa, que quien la posee, puede transferirla a otra persona, y no

se agota con la transmisión, y tal circunstancia hace que la tecnología se convierta en un

objeto de comercio, en una mercancía que se vende y se compra. La transferencia de

2
 tecnología es transferir formalmente los derechos de propiedad intelectual a terceros, para

usar y comercializar nuevos descubrimientos e innovaciones resultado de la investigación

científica (OMPI, 2010).

2. OBJETIVO GENERAL

Conocer y revisar los lineamientos regulatorios nacionales e internacionales de la transferencia de

un proceso de fabricación de nivel industrial con apego al cumplimiento de las buenas prácticas de

manufactura, estableciendo el flujo de conocimientos y experiencias del producto entre la unidad

emisora y receptora de manera confiable que da como resultado un producto final que cumple con

los atributos de calidad requeridos para su comercialización y consumo.

3. MARCO TEÓRICO

El sector farmacéutico hoy en día se enfoca a la investigación, desarrollo, producción y

comercialización de medicamentos utilizados para la prevención o el tratamiento de enfermedades.

El envejecimiento poblacional, el mayor acceso a los servicios de salud en los países en desarrollo y

el crecimiento de la clase media han aumentado la demanda de productos farmacéuticos por lo que

la expiración de un gran número de patentes de alto volumen de ventas va en decaimiento

acompañado del aumento de la venta de medicamentos genéricos y la reducción en el presupuesto

destinado a I+D. Las principales empresas, han perdido el control de las patentes de algunos de sus

principales productos, lo que ha impactado de manera importante en sus ganancias y ha aumentado

de manera considerable la competencia con los medicamentos genéricos, debido a esto estas

empresas requieren diversificar sus líneas de negocios, aumentar su presencia en mercados

emergentes, buscar desarrollar medicamentos innovadores y especializados, ampliar su gama de

productos o bien, a entrar a nuevos nichos de mercado. Para poder realizar la diversificación, las

compañías realizan fusiones y adquisiciones ya sea para obtener nuevos productos y/o nuevas

tecnologías para disminuir costos en I+D o para ampliar su presencia en nuevos mercados en

3
crecimiento (Janodia MD., 2008). Se espera que las grandes empresas formen alianzas con empresas

manufactureras de medicamentos genéricos, o bien con empresas locales de los mercados

emergentes. En estas actividades la transferencia de tecnología entra en acción, se ha buscado

implementar la normatividad referente a ese tema controversial y trascendental para los diversos

organismos reguladores quienes se han dado a la tarea de armonizar las normas existentes, por lo

que la importancia de este trabajo radica en la recopilación de los temas centrales de la

transferencia de tecnología para su conocimiento en México, en donde sólo se ha establecido un

apartado muy breve de la transferencia de tecnología en la NOM 059 SSA1 2015 Buenas prácticas

de fabricación de medicamentos que empezó a aplicarse cuando entro en vigor en Agosto del 2016

(NOM 059, 2015).

3.1. Historia de la transferencia de tecnología a través de los siglos.

Esta idea de transmisión de un objeto de una persona a otra era ampliamente aceptada en

las diferentes civilizaciones del mundo antiguo; no obstante, es a partir de 750 a.C. que se

inicia una compilación legislativa formal. En el derecho romano, se enmarcaban una serie

de reglas de derecho privado, que contenían las normas adoptadas para la transferencia de

mercancía, una de esas leyes específicas para el intercambio de mercancías era el

mutuum:“El mutuo o préstamo de consumo, es el contrato en virtud del cual, una persona

transfiere a otra la propiedad de ciertas cosas que se pesan, numeran o miden, como el

vino, el aceite, el trigo, la plata acuñada; de tal manera que el que las recibe debe devolver

no las mismas cosas, sino cosas de la misma naturaleza y calidad.” Es importante destacar

que desde la antigüedad se regula la transferencia de mercancías creando así, una de las

primeras legislaciones que incluyera las normas y contratos para el intercambio entre

personas. La transferencia de mercancías en la antigüedad no implicaba necesariamente

transferencia de conocimientos, se iniciaron los intercambios regulados para la cesión de

4
propiedad previa firma de contratos. Por tanto, se evidencia como en el mundo antiguo se

regulaba y estudiaba una incipiente transferencia de mercancías y se propiciaba su

reproducción por medio de la observación y estudio de la misma, además de incentivar las

innovaciones sobre las tecnologías adquiridas (Oficina Industrial de transferencia de

tecnología, 2005).

SIGLOS XV y XVI: El renacimiento y creciente intercambio de mercancías a nivel mundial en

el siglo XVI trajo consigo la adquisición de nuevos conocimientos y la optimización de los

procesos para diversos oficios, lo cual enriqueció la cultura y ciencia desarrollada hasta ese

momento histórico. Por tanto, en estos siglos ya se visualizaba el inicio de un sistema de

transferencia y protección del conocimiento vinculada directamente a su comercialización,

transformando el conocimiento en un bien de consumo necesario en un mundo que

avanzaba en la ejecución de trabajos cada vez más complejos.

SIGLO XVIII: Durante la revolución industrial y el excedente en la producción intensificaron

el intercambio comercial a nivel mundial. En esta relación contractual para el intercambio

de mercancías nacen los cimientos de la transferencia tecnológica contemporánea,

promovida por los progresos técnico-científicos de la época que tendrán como

consecuencia, la exportación en masa de productos innovadores para suplir las necesidades

de los mercados mundiales.

Por otro lado, la revolución industrial potenció el intercambio de conocimientos entre las

instituciones científicas y académicas existentes en todas partes de Europa, generando los

inicios de un moderno sistema de propiedad intelectual para reservar los secretos

industriales y conocimientos que aceleran los procesos productivos de las fábricas. Para

transferir los conocimientos, en esa época ya era común el uso de patentes, las cuales se

explotaban mediante licencias al igual que en la actualidad. De tal modo que, ya para el siglo

5
XVIII se puede hablar formalmente de transferencia de conocimientos. Por último durante

toda la revolución industrial se utilizó la transferencia de tecnología con sus respectivas

regulaciones, lo cual fue el distintivo de esta etapa histórica y el precedente para la creación

de los sistemas de propiedad intelectual actuales.

SIGLO XX: En este siglo la transferencia de tecnologías en Estados Unidos, se inician

discusiones sobre el tema durante la segunda guerra mundial, haciendo hincapié en la

importancia de la investigación básica como fuente económica. En el año de 1964, la

Organización de las Naciones Unidas (ONU) crea la UNCTAD (Conferencia de Naciones

Unidas sobre el Comercio y Desarrollo) para asuntos relacionados con el comercio e

inversiones y en 1967, la OMPI (Organización Mundial de la Propiedad Intelectual). En los

años 70 y 80, el debate sobre la transferencia de tecnologías se centró principalmente en

los mecanismos y condiciones necesarias para las transacciones de tecnología. En

consecuencia, se plantearon cuestiones acerca de la manera de suprimir los obstáculos y

reducir los costos del uso del poder del mercado, esta intención no tuvo éxito por los

complejos análisis que tendrían cabida a la diversificación del mercado y prioridades

políticas de desarrollo en cada Estado soberano. En 1990, la UNCTAD define bajo consenso

el término de transferencia tecnológica, como: Transferencia de conocimiento sistemático

para la elaboración de un producto, la aplicación de un proceso o la prestación de un servicio.

SIGLO XXI: La OMPI en el año 2010, en su Décima Cuarta Sesión, celebrada en Ginebra el 25

al 29 de enero del mismo año, plantea la definición de transferencia de tecnología: El

término “transferencia de tecnología” puede entenderse en un sentido limitado o amplio

cuando se utiliza en el contexto de la propiedad intelectual, especialmente, en el ámbito de

las patentes. Entendida de manera amplia, la transferencia de tecnología es una serie de

procesos destinados a compartir ideas, conocimientos, tecnologías y capacidades con otro

6
 particular o institución, y la adquisición por la otra parte de esas ideas, conocimientos,

tecnologías y capacidades (OMPI, 2010).

Referente al concepto de transferencia, la tecnología es transmisible, y existen diversas

formas de llevarla a cabo, de acuerdo a la UNCTAD, las principales formas a través de las

cuales los países en desarrollo pueden acopiar tecnología son:

 Circulación de libros, publicaciones periódicas así como otra información publicada;

 Desplazamiento de personas de un país a otro;

 La enseñanza y la información profesional;

 Intercambio de información y personal dentro de un marco de programas de cooperación

técnica;

 Empleo de expertos extranjeros y acuerdos sobre asesoramiento;

 Importación de maquinaria, equipo y la documentación conexa;

 Acuerdos de concesión de licencias sobre procedimientos de fabricación, uso de marcas

comerciales y patentes; e
Selección Negociación Absorción Adaptación e innovación

Elección del proveedor Condiciones del acuerdo de La tecnología debe Necesidad de ajustar la

de tecnología, novedad compra de la tecnología asimilarse por la empresa transferencia, la proporción

de la tecnología, eficacia (cumplimiento legal y adquiriente. de factores de producción

del proceso, capacidad económico), tamaño de la existentes.

técnica de absorción y de empresa, capacidad técnica y

adaptación, económica, disponibilidad de

rentabilidad. los recursos humanos y de

instalaciones.

Fuente: Creación propia. Tabla No.1 Etapas de la transferencia de tecnología.

7
 Inversiones extranjeras directas.

El proceso de transferencia de tecnología tiene cuatro etapas, mostradas en la Tabla No.1.

3.2. TRANSFERENCIA DE TECNOLOGÍA EN MÉXICO.

En las últimas décadas del siglo XVIII, e inicios del XIX, el nivel de actividad científica y

tecnológica en México, se puede comparar con el realizado en algunos países europeos y

los Estados Unidos de América. Con el estallido de la Revolución Mexicana en 1910, se

pierde el aprecio que se tenía a los científicos e intelectuales, llegando al grado de

responsabilizarlos de la miseria y atraso en que se hallaba la mayoría de la población. Esto

ocasionó que durante las primeras tres o cuatro décadas posteriores a la consolidación de

los gobiernos revolucionarios, se diera poca importancia a la educación de personal

científico y técnico, al igual que a las tareas de investigación de alto nivel, quizás porque la

proximidad con los Estados Unidos de América, hacia casi automática la disponibilidad de

tecnología extranjera. Esto hizo que el país se volviera día con día más dependiente con

respecto a países industrializados, principalmente con Estados Unidos de América. A finales

de los años sesenta, por razones de la balanza de pagos, del desempleo y del agotamiento

de la estrategia de desarrollo basado en la sustitución de importaciones, México se vio

obligado a afrontar la realidad de su subdesarrollo científico y tecnológico y de su

dependencia del exterior en esta materia. Lo cual obligó al país a sentar las bases para el

establecimiento de una política científica y tecnológica que promoviera la investigación

local y ayudara a romper con el vínculo que lo ataba a otros países industrializados. Dentro

de esta política tuvo importancia la preparación de un instrumento jurídico que regulara las

compras de tecnología en el exterior, en el año de 1972: la Ley sobre el Registro de la

Transferencia de Tecnología y el uso y explotación de patentes y marcas (Wionczek M.,

1984).

8
 México aún es un país que no satisface del todo internamente su demanda de tecnología.

Lo que significaba que al menos un importante sector de la industria nacional, para poder

producir artículos, productos y servicios que el consumidor demanda, tiene que adquirir

fuentes extranjeras la tecnología necesaria para la producción de los artículos o bien para

la prestación de los servicios que satisfagan las necesidades del consumidor (Oficina

Industrial Transferencia Tecnológica, 2005).

3.3. IMPLICACIÓN DE LA TRANSFERENCIA DE TECNOLOGÍA EN LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA.

Según la OMS, la transferencia de tecnología se define como "un procedimiento lógico que

controla la transferencia de cualquier proceso junto con su respectiva documentación, así

como el intercambio de experiencia profesional entre el sitio de desarrollo y el sitio de

fabricación o entre dos sitios de fabricación diferentes"(WHO,2011). Siendo así un

procedimiento sistemático que se sigue para pasar los conocimientos documentados y la

experiencia adquirida durante el desarrollo a una unidad receptora, responsable y

autorizada. Otra definición de transferencia de tecnología es la siguiente: "la transferencia

del proceso de fabricación de una síntesis de un nuevo fármaco y/o de manufactura del

medicamento, respectivamente, desde la unidad que transfiere (en este caso I + D) al sitio

receptor (también conocida como unidad que recibe) designado como sitio de fabricación”.

Esto incluye todos los conocimientos asociados a ello, información y habilidades para poder

sintetizar el fármaco y fabricar el medicamento en el sitio receptor. También puede

interpretarse como el proceso de incorporación a una unidad productiva de un

conocimiento desarrollado fuera de ella. El desarrollo y la transferencia de conocimientos y

tecnología han sido y seguirán siendo fundamentales para el éxito en la industria

farmacéutica ya que la transferencia de tecnología se considera significativa para las

estrategias de negocios siempre cambiantes de las industrias farmacéuticas cada vez

9
 implican transferencias intra e intercompañias de tecnología por razones tales como la

necesidad de capacidad adicional, la reubicación de las operaciones o consolidaciones y

fusiones (Gibson M.,2004).

3.4. IMPORTANCIA DE LA TRANSFERENCIA DE TECNOLOGÍA EN LA INDUSTRIA

FARMACÉUTICA.

La importancia de llevar a cabo de manera formal una transferencia de tecnología es la de

asegurar que la calidad del producto terminado se conserve independientemente del

cambio de área ó del sitio de fabricación, además de si se disminuye ó aumenta el tamaño

de lote. También reside importancia el lograr que el proceso de fabricación sea confiable y

reproducible en la unidad receptora y que la validación del proceso de fabricación se lleve

a cabo de forma adecuada (Janodia MD., 2008).

Algunos aspectos relevantes de la transferencia de tecnología en la industria farmacéutica

son (FDA, 2005):

 Es un paso valioso en el ciclo de vida del desarrollo del medicamento que conduce a la

fabricación comercial acertada.

 El conocimiento recopilado se utiliza como base de la estrategia de control de la fabricación

y se enfoca hacia la mejora continua.

 Permite la transición del conocimiento producto / proceso / método analítico entre

desarrollo y fabricación.

 Con ella se asegura que la variabilidad del proceso y los parámetros son controlados y

suficientes frente a los rigores de un entorno de producción comercial. Se pretende que

esto se lleve a cabo por medio de la verificación de los parámetros establecidos durante el

desarrollo para tener una calidad desde el diseño del medicamento.

10
Sin embargo, el desarrollo del proceso farmacéutico en los laboratorios de I+D

(investigación y desarrollo) y a una producción comercial están en un camino crucial debido

a las expectativas que se tienen de tiempo para llevar el producto al mercado y así

mantenerse dentro de la competencia, cabe mencionar que el lanzamiento de estos se ha

ralentizado porque se ha complicado el cumplimiento continuo de los requisitos normativos

para llevar a cabo una transferencia de tecnología. Además con la pobre planeación y la

implementación mal conducida cuando se lleva a cabo una transferencia de tecnología

puede llevar a problemas con el presupuesto, la programación, el cumplimiento y el

suministro por lo que se destaca la necesidad de un proceso de transferencia de tecnología

que sea eficiente, redituable y reproducible, acentuando la importancia de la comprensión

del proceso. La transferencia de tecnología deberá tener un enfoque planificado y

documentado, en el que se considere personal capacitado, requisitos de calificación y

validación, sistemas de fabricación y control de calidad, y debe ser formalizada a través de

un protocolo y su reporte correspondiente. Los proyectos de transferencia de tecnología,

especialmente de diferentes empresas, tienen repercusiones legales y económicas. Estas

diferencias pueden incluir problemas de derechos de propiedad intelectual, regalías,

precios, conflictos de intereses y confidencialidad, por lo que deben ser abordadas antes y

durante la planificación y ejecución de la transferencia (WHO, 2011).

Los principales problemas a los que se enfrentan las industrias farmacéuticas durante una

transferencia de tecnología son los siguientes (OMS, 2011):

 Los que toman las decisiones corporativas hacen planes para la transferencia de

tecnología principalmente sobre la base de consideraciones financieras y de

comercialización, sin tomar en cuenta con suficiente tiempo en el proceso de toma

de decisiones el efecto que la ejecución tendrá en la organización.

11
 La alta dirección subestima significativamente la necesidad de recursos y

programación porque sus miembros carecen del suficiente conocimiento y datos de

primera mano de la organización con respecto a los requisitos organizacionales para

respaldar las transferencias de tecnología en los sitios de envío y recepción, así

como para las numerosas funciones de respaldo que son integrales para el proceso

(Schmidt W., 2015).

 Una vez que se han tomado las decisiones de alto nivel, la implementación se deja

en manos de los departamentos individuales, funciones o sitios con poca, si es que

la hay, supervisión centralizada de alto nivel, control o métrica apropiada.

 La carencia de coordinación temprana y efectiva entre el sitio de transmisión y el

sitio de recepción, o entre desarrollo y manufactura, se complica además por la

ausencia de papeles y responsabilidades claramente definidas para los individuos y

los equipos de trabajo, ausencia de comunicación abierta y escasa visibilidad de

fechas límite, avance y resultados.

 La transferencia camina con problemas debido a que no se ha realizado una

evaluación profunda y detallada con respecto a la comparabilidad entre el equipo,

entornos y cadenas de suministro de los sitios de envío y recepción.

 Las organizaciones participantes fracasan para identificar claramente, definir y

acordar los estándares y procedimientos de serán seguidos mientras se realizan las

transferencias, incluyendo el aseguramiento de que toda la documentación

requerida se completará de manera exacta, oportuna y cumplida.

 La organización no toma en cuenta de manera apropiada el impacto que tendrá la

transferencia de tecnología sobre las funciones, como calidad, regulatorio,

laboratorio y cadena de suministro.

12
  La pobre comprensión del proceso, junto con la documentación incompleta (es

decir, codificación) de todos los parámetros de proceso requeridos, da como

resultado) los intentos para transferir productos y procesos no bajo un nivel de

control suficiente y defendible, ocasionando una pobre capacidad de manufactura

en el sitio de recepción.

4. PASOS Y CONSIDERACIONES EN UNA TRANSFERENCIA DE TECNOLOGÍA.

Las recomendaciones proporcionadas en estas directrices se aplican a todas las formas

farmacéuticas, pero necesitan ser ajustadas caso por caso (por ejemplo, utilizando los principios de

gestión de riesgos). Para ciertas formulaciones tales como productos estériles y aerosoles de

dosificación se requerirá un control particularmente estrecho de ciertos aspectos. Las directrices se

refiere a las siguientes áreas en la unidad emisora y la unidad receptor: transferencia de desarrollo

y producción (proceso, envasado y limpieza), transferencia de métodos analíticos para

aseguramiento de calidad y de control de calidad, evaluación y formación de competencias,

organización y gestión de la transferencia, evaluación de instalaciones y equipos y documentación,

calificación y validación (WHO, 2011).

Adicionalmente, debemos tener conocimiento de algunas cuestiones técnicas como: comprensión

de la razón de que el medicamente esté formulado en determinada forma farmacéutica para así

comprender el proceso de fabricación, y aún más, el reto de relacionar las propiedades

fundamentales de la forma farmacéutica con el proceso de manufactura para de cierta forma

manipularlas a nuestra conveniencia (FDA, 2005).

4.1. El plan maestro de transferencia de tecnología.

El plan maestro de transferencia de tecnología establece un panorama general de todo el

proyecto, resume la filosofía y el enfoque general. Describe los elementos de la tecnología

a ser transferidos, así como los procedimientos detallados del programa de transferencia

13
 individual y los horarios de la misma, también se incluyen en el plan las responsabilidades y

como establecer los criterios de aceptación para la finalización de la transferencia. El

transmisor debe preparar el plan antes de aplicar la transferencia y antes de alcanzar un

acuerdo sobre su contenido con el receptor (ambas partes deben de estar de acuerdo con

el contenido del plan de transferencia de tecnología) (FDA, 2005).

4.1.1. Puntos clave del plan maestro de transferencia de tecnología.

El proyecto de una transferencia de tecnología debe incluir una breve descripción de lo

que se va a realizar, razones por las cuales se va a realizar la transferencia, tener un

análisis de la situación (bases a datos y costos) y con esta información proponer las

actividades del plan maestro de transferencia de tecnología con base al estado actual.

En la lista de actividades del plan maestro de transferencia de tecnología se incluyen

varios puntos clave como: la selección de áreas en donde se llevará a cabo la

transferencia, un plan de abastecimiento (personal, de los materiales a emplear,

equipos, si el área cuenta con los suministros necesarios de energía, aire comprimido y

agua), identificación de necesidades de capital (compra de materiales y refacciones,

mano de obra), la calificación de áreas, equipo y procesos en caso de que sea necesario

llevarlas a cabo (en caso contrario, realizar la verificación de que las calificaciones se

encuentren vigentes), evaluación de riesgos y plan de mitigación (fallas del equipo, falta

de material y de personal), elaboración de lotes de desarrollo y escalamiento,

elaboración de lotes de validación (calcular el tamaño de los lotes), transferencia de

métodos analíticos, desarrollo y validación de envases, estudios de estabilidad,

auditoría regulatoria y lanzamiento del producto. Es importante desarrollar el mapeo

de las diferencias y el análisis de riesgo, tecnológico y comercial (WHO, 2011; FDA,

2005).

14
4.2. Documentación necesaria para la transferencia de tecnología.

El aspecto documental es de vital importancia en el proceso de transferencia de tecnología,

ya que es la evidencia de que ésta se llevó a cabo de forma adecuada, además de que

regulatoriamente se exige contar con al menos un protocolo de transferencia y su

respectivo reporte; todo documento debe de estar siempre disponible y ser rastreable.

Cada paso de I + D a la producción debe ser documentado, las tareas asignadas y las

responsabilidades deben ser claras. Es un deber de los departamentos involucrados, I+D,

planeación, producción, garantía de calidad, control de calidad, asuntos regulatorios el

verificar y aprobar la documentación para todo proceso de transferencia de tecnología. En

principio, es deseable preparar especificaciones de los productos sujetos a transferir con la

información detallada del mismo, posteriormente proceder de acuerdo con el plan de

transferencia de tecnología establecida basándose en la especificación, y documentar la

información recopilada en el informe de transferencia de tecnología. La elaboración,

revisión, aprobación, emisión y difusión de la documentación relacionada con la

transferencia de tecnología, debe ser ágil y considerar el impacto de calidad (Gibson M.,

2004; WHO, 2011; FDA, 2005).

4.2.1. Reporte de desarrollo farmacéutico.

a) Perfil del producto

La especificación del producto es toda la información recopilada que permite la

fabricación del medicamento y define los métodos de fabricación y evaluación de la

calidad del producto y es una responsabilidad el hecho de documentarla (para nuevos

productos, el informe de desarrollo puede utilizarse como parte de este documento).

El documento del perfil del producto debe revisarse periódicamente e ir incorporando

información obtenida después del inicio de producción del producto y debe contener

15
 la siguiente información: para iniciar y continuar la fabricación del producto, para

asegurar su calidad, para garantizar la salud ocupacional, para evaluar el impacto

ambiental, costos e información específica del producto (WHO, 2011).

b) Informe sobre el desarrollo

El informe de I+D es el archivo de desarrollo del medicamento, y el departamento de

investigación y desarrollo está a cargo del mismo. Este informe es un archivo

importante para indicar el fundamento de la calidad por diseño de los medicamentos

y especificaciones y métodos de prueba de los mismos. El informe contiene datos del

desarrollo farmacéutico del medicamentos desde la etapa de preformulación a la fase

de aprobación de la aplicación, información de materias primas y componentes;

justificación de las formas de dosificación, diseño de las fórmulas y diseño de los

métodos de fabricación, justificación de los cambios en el historial de procesos

importantes y parámetros de control, especificaciones y métodos de prueba de los

fármacos, productos intermedios, medicamentos, materias primas y materiales de

embalaje que también incluyen la validez del rango de especificación de pruebas

importantes como el contenido de impurezas y disolución (anexando la justificación de

los mismos), justificación de la selección de métodos de prueba, reactivos y, columnas

y la trazabilidad de datos brutos de esta información (WHO,2011; FDA,2005; Madhavi

N., 2013).

4.2.2. Procedimientos normalizados de operación de equipos de proceso.

La transferencia de tecnología depende de la organización multidisciplinaria y al

cumplimiento de los Procedimientos Normalizados de Operación (PNO), a fin de

asegurar la reproducibilidad de las acciones ejecutadas.Los PNO´s son procedimientos

escritos autorizados que dan instrucciones para realizar operaciones de manera

16
 reproducible no necesariamente específicas (NOM 059,2015) por ejemplo, en la

transferencia de tecnología es muy importante tener los PNO´s vigentes del ajuste,

calibración, operación, mantenimiento y limpieza delos equipos a emplear. Estos

definen el que, quién, cómo, dónde y cuándo se harán las actividades descritas

relacionadas a la limpieza, operación, mantenimiento de los equipos en forma clara y

específica en las diferentes secciones que lo conforman y que son el objetivo, el alcance,

las responsabilidades, el desarrollo del proceso, las referencias bibliográficas y los

anexos. Deben de estar disponibles para todo el personal en el lugar en que deben

aplicarlos, en copias contraladas autorizadas. El cumplimiento de los mismos debe ser

permanente, para lo cual es necesario que el programa de capacitación de la empresa

contenga el conocimiento de los mismos y el adiestramiento, así como la obligatoriedad

de los mismos. Se debe realizar la capacitación y evaluación de los operadores de

acuerdo a un programa y debe registrarse la calificación de la aplicación de los PNO´s

(Izaguirre D., 2007).

4.2.3. Control de cambios.

La implementación del cambio es esencial para un nuevo producto o cuando se

reformula, en este último caso al pasar de la nueva fórmula con el procedimiento

estamos cambiando uno ya existente, por lo que deben quedar registrados los cambios

donde se ven involucradas las áreas afectadas. En este punto se pueden presentar

omisiones y fallas que pueden llegar a afectar la calidad del producto, debidas

comúnmente a la inercia de lo establecido, falla en la difusión (comunicación o

capacitación) y resistencia al cambio. El transmisor debe dar al receptor todos los

registros de control de cambios efectuados como parte de la optimización o mejora del

17
 proceso y que involucren cambio en el proceso, empaque primario o métodos

analíticos.

4.2.4. Protocolo de transferencia de tecnología.

Debe enumerar las etapas secuenciales previstas de la transferencia, debiendo incluir:

objetivo, alcance, personal clave y sus responsabilidades, comparación paralela (de

materiales, métodos y equipos), las etapas de la transferencia (con evidencia

documentada de que cada etapa crítica fue completada satisfactoriamente antes del

inicio de la siguiente etapa), identificación de los puntos críticos de control, diseño

experimental y criterios de aceptación de los métodos analíticos, lotes para calificación

y lotes de validación del proceso, control de cambios para cualquier desviación de

proceso encontrada, evaluación del producto final, disposiciones para conservar

muestras de retención de principios activos, productos intermedios y terminados

(también puede ser requerida la retención de sustancias de referencia), conclusiones y

la aprobación del proyecto firmada por el director del mismo. La unidad que transfiere

debe proporcionar datos de referencia para llevar a cabo la validación y dar soporte,

proporcionar criterios e información de riesgos y pasos críticos y valorar la adecuación

y el grado de preparación de la unidad que recibe en cuanto a instalaciones, equipos y

servicios de apoyo (por ejemplo, mecanismos de compra y control de inventario,

procedimientos de control de calidad, documentación, calificación de equipos, agua

para producción farmacéutica y gestión de residuos). El receptor, junto con el

transmisor, deben: verificar la calificación de sus instalaciones, equipos e instrumentos

analíticos; implementar programas de formación específicos (evaluar los resultados de

entrenamiento), ejecutar el protocolo de transferencia de forma efectiva (con una lista

de verificación o con un diagrama de flujo que muestre los pasos de la transferencia) y

18
 documentar todos los posibles cambios y la ejecución final del protocolo en el informe

de transferencia de tecnología (WHO,2011;FDA, 2005).

4.2.5. Monografía de manufactura e Instructivo de producción.

La monografía de manufactura es un documento que especifica las materias primas con

sus cantidades y materiales de envasado, y que incluye una descripción de los

procedimientos y precauciones que deben tomarse para producir una cantidad

específica de un producto acabado, como también las instrucciones para el proceso y

su control (especificaciones por cada operación unitaria del proceso en caso de que

aplique con límites de aceptación), diagrama de flujo del proceso. Es muy importante

que se realice la monografía de manufactura a partir del reporte de desarrollo, esta

debe ser revisada y autorizada para posteriormente generar el instructivo de trabajo

del proceso para poder llevar a cabo la transferencia, los instructivos de trabajo

describen detalladamente, de forma secuencial y específica una tarea. Los instructivos

de trabajo son específicos para cada producto y de manera general están conformados

por las siguientes secciones: recomendaciones y/o precauciones, equipos utilizados

para el proceso, procedimientos normalizados de operación involucrados para la

fabricación y/ acondicionamiento, despeje, limpieza y sanitización de área y equipos,

liberación de área, recepción de materias primas, verificación de los componentes de la

orden de producción y/o acondicionamiento, cálculos de rendimiento y dictamen del

proceso. Las instrucciones de trabajo deben ser autorizadas para cada tamaño de lote

y tipo de producto.

4.3. Requisitos previos a una transferencia de tecnología.

Antes de llevar a cabo la transferencia de tecnología es importante verificar todo aquello

involucrado en el proceso que puede afectar la calidad del producto final, desde la

19
 calificación de las áreas y equipos a utilizar en el desarrollo de la transferencia hasta el

personal involucrado. La unidad que transfiere y la unidad receptora deben revisar la

documentación del estado de calificación todas las áreas, de los equipos y de los sistemas

así como la calibración de los instrumentos. La calificación es la acción de demostrar

(realizando pruebas específicas basadas en conocimiento científico) y documentar que las

instalaciones, sistemas críticos y equipos están correctamente instalados, funcionan

adecuadamente y llevan a los resultados esperados cumpliendo con requisitos previamente

establecidos. La calificación es a menudo una parte (la fase inicial) de validación, pero los

pasos individuales de calificación por sí solos no constituyen la validación del proceso. Debe

ser llevada de acuerdo a los requisitos de las buenas prácticas de fabricación (Patil P., 2010).

4.3.1. Calificación de equipos y áreas.

La verificación de la calificación de las áreas y de los equipos es una parte inherente de

una transferencia de tecnología ya que para asegurar la calidad del producto las

calificaciones deben estar vigentes durante los procesos de fabricación siendo

consistentes con las BPF (NOM 059, 2015). Al verificar la calificación de las instalaciones

se debe tener en cuenta que el área a emplear en la transferencia cumple con las

condiciones ambientales requeridas para fabricar el producto o si se necesita de algún

requisito especial dependiendo de la naturaleza del producto a ser transferido.

Establecer evidencia documentada de que un equipo funciona correctamente.

Corresponde a realizar pruebas a un equipo que es vital en un proceso de fabricación y

así determinar si es apto para asegurar un producto final de calidad. La calificación de

equipos se constituye por cuatro etapas consecutivas (Pérez M., 2014):

20
  Calificación de diseño: verificación de los documentos de las especificaciones técnicas

para la conformidad del diseño con el proceso (especificaciones de requerimientos de

usuario).

 Calificación de instalación: se verifica que los aspectos claves de la instalación cumplen

con las especificaciones técnicas y las recomendaciones del fabricante (identificación

del equipo, ubicación, requisitos de servicios básicos y medidas de seguridad).

 Calificación de operación: A través de la puesta en marcha del equipo se verifica que el

equipo funciona adecuadamente, cumpliendo con los parámetros de operación para

los cuales se ha diseñado. Se someten a prueba todos los controles de operación bajo

condiciones normales y bajo condiciones extremas (ejemplo, reinicio de un equipo

después de un corte de luz).

 Calificación de desempeño: Comprobación documentada de que el equipo funciona de

forma efectiva, consistente y da reproducibilidad en tiempos prolongados operando

satisfactoriamente en el rango de los parámetros operacionales definidos y dentro de

especificaciones.

4.3.2. Calificación de sistemas críticos.

Los sistemas críticos son considerados “críticos” principalmente dentro de la industria

farmacéutica porque de las condiciones en que se encuentren dependerá el obtener un

producto de calidad sin riesgo de contaminación de ningún tipo ya que al hacer uso de

estos sistemas su calidad es extensiva a las unidades productivas; dentro de los sistemas

críticos se encuentra sistema HVAC (Heated and Ventilated Air Conditioned, en inglés;

calefacción y aire acondicionado con ventilación, en español) y el agua. Al igual que los

quipos, la calificación de los sistemas críticos se constituye por la calificación de diseño,

instalación, operación y desempeño. La verificación de la vigencia de las calificaciones

21
 de los sistemas críticos debe ser documentada previo a la transferencia de tecnología

(NOM 059, 2015; Vale F., 2005).

4.3.3. Calibración de instrumentos.

Es necesario que los instrumentos a emplear durante la transferencia de tecnología se

encuentre calibrados lo cual nos demuestra que un instrumento en particular produce

resultados dentro de límites especificados en comparación con los producidos por una

referencia o estándar trazable sobre un intervalo de mediciones establecido (NOM 059,

2015). Lo que nos permite conocer la exactitud, precisión e incertidumbre de error de

los datos obtenidos.

4.3.4. Capacitación de personal.

La transferencia de tecnología no es un proceso sencillo. Ya sea una tableta, un parche

transdérmico, un ungüento tópico, o un inyectable, la transformación de un prototipo

farmacéutico en un producto exitoso requiere la cooperación de muchas áreas. Al

menos en algunos sectores, los estrechos vínculos entre los investigadores y expertos

en fabricación, e incluso el personal de marketing contribuye a la competitividad y

promoción (WHO, 2011). Durante una transferencia de tecnología de un producto es

importante entender el fundamento de las operaciones utilizadas, los parámetros

críticos y no críticos de cada operación, el ambiente de producción, los equipo y

excipientes; y para que esto sea posible se requiere una capacitación adecuada de todo

el personal involucrado, quienes deben de conocer el proyecto de transferencia de

tecnología a llevar a cabo, el porqué de la misma, dónde, cuándo y quienes lo llevaran

a cabo. Debido a que el equipo de trabajo involucrado en la transferencia de tecnología

es multidisciplinario (hay farmacéuticos, ingenieros, bioquímicos, químicos,

microbiólogos y técnicos, entre otros) se requiere que cada uno de ellos tenga

22
 entrenamientos generales correctos para llevar a cabo las actividades de transferencia

(Janodia MD.,2008); esta capacitación debe ser a todos los niveles(involucrando desde

los que hacen el producto que son operarios, supervisores, mecánicos e ingenieros

hasta los que analizan el producto como los analistas, supervisores y gerencias)y de

manera conjunta la unidad emisora y la unidad receptora deben ejecutar

entrenamientos de formación que puedan requerirse del producto, proceso o método

a transferir. Deben haber entrenamientos generales en temas de BPF, analíticos, de

validaciones, de calificaciones (instalación, operacional y de desempeño), de control de

cambios, de desviaciones, de CAPA´s (acciones preventivas, acciones correctivas),

temas en materia de seguridad e higiene y en gestión de riesgos. De esta forma se

asegura que se comprenda el proyecto, que se genere un flujo de información

apropiado entre cada área y se tengan noción de la importancia de una buena

comunicación empleando términos de calidad reconocidos por cada uno de ellos. Las

capacitaciones deben ser evaluadas y documentadas como evidencia de que el personal

está capacitado para llevar a cabo sus actividades y que si llega a generar un problema

se puede descartar al personal como la causa raíz. Deben de existir capacitaciones

específicas de acuerdo a cada área para gestionar el aspecto particular de la

transferencia en el que se van a centrar el personal, las cuales también deben ser

evaluadas y documentadas (FDA, 2005).

4.3.5. Métodos analíticos transferidos y validados.

La aplicabilidad de un método analítico dado bajo las condiciones de operación del

laboratorio tiene que ser seguro siendo la base un buen diseño y un cuidadoso estudio

de validación del mismo. La validación de un método analítico no implica que este se

encuentre libre de errores, sólo es un procedimiento destinado a establecer pruebas

23
 documentales que demuestran científicamente que es conveniente para un propósito

determinado, tiene las características de desempeño apropiadas para cumplir los

requerimientos de las aplicaciones analíticas pretendidas y cualquier analista pueda

usarlo sin dificultad. Es necesario que los métodos analíticos sean validados antes de

ser utilizados, cuando se realicen cambio en la metodología se debe realizar una nueva

validación. Se evalúan varios parámetros como la exactitud, precisión en condiciones

de repetibilidad y de reproducibilidad, linealidad, sensibilidad, límites de detección y

cuantificación, recobro y especificidad (selectividad) (Luna B., 2005).Es importante

describir en detalle las condiciones para llevar a cabo los métodos de análisis a transferir

(incluyendo las monografías, los equipos, los reactivos y los estándares) lo que puede

contribuir a la modificación futura de los métodos de prueba. Los métodos de análisis

ya establecidos en la farmacopea, no se describen; sin embargo, su aplicabilidad

requiere la justificación de su adopción. En el caso de métodos no farmacopeicos, estos

deben validarse conforme a sus protocolos considerando lo indicado en alguna

farmacopea reconocida por organismos reguladores (WHO, 2011).

En ámbito de transferencia de tecnología, en caso de que el método analítico no éste

validado este debe realizarse para asegurar el cumplimiento de los requisitos para la

transferencia. Si se realiza alguna modificación a la validación original debe

documentarse y evaluarse antes de iniciar con el proceso de transferencia del método

analítico (FDA, 2005).

4.4. Requisitos para concluir una transferencia de tecnología.

4.4.1. Reporte de la transferencia de tecnología.

El informe de transferencia de tecnología contiene los datos completos de la

transferencia de tecnología después de la evaluación de las acciones comprendidas de

24
 acuerdo con el plan tecnológico y se evalúan para confirmar que se cumple con los

criterios establecidos. Las conclusiones del informe deben reflejar el grado de

cumplimiento de los requerimientos de usuario, satisfacción de los requerimientos del

transmisor y del receptor, tomando como base el acuerdo técnico que contiene los

requerimientos de ambas partes. Ambas partes involucradas en la transferencia de

tecnología elaboran y documentan el informe de transferencia de tecnología; sin

embargo se debe llegar a un acuerdo sobre su contenido y en él se debe constatar que

se han definido y cubierto el manejo de materiales, transferencia analítica,

involucramiento y capacitación de personal, equipo, procesos, controles de proceso,

documentación , planes de muestreo e inspección, análisis de riesgo y cumplimiento

con las condiciones técnicas y regulatorios establecidas de forma contractual. La

transferencia de tecnología se considera exitosa si el receptor puede producir

rutinariamente el producto, proceso o método transferido, en cumplimiento con las

especificaciones predefinidas y conforme a lo acordado con el transmisor y/o desarrollo

(FDA, 2005; WHO, 2011).

4.4.2. Cumplimiento de los requerimientos de la unidad que transfiere y de la unidad que

recibe.

La unidad que recibe debe contar con las instalaciones apropiadas, así como equipos y

personal calificado y debe ser capaz de fabricar el medicamento con la calidad

requerida, mientras que la unidad que transfiere debe proporcionar el sustento de

investigación del nuevo producto así como las capacitaciones necesarias verificando el

proceso de fabricación para asegurar que se lleva de forma correcta. Para ello ambas

unidades deben de revisar los manuales de los equipos e instrumentos, registros de

mantenimiento y calibración, PNO´s (relacionados al mantenimiento, ajuste,

25
 operación, calibración, limpieza y almacenamiento), estatus de calificación de todos los

equipos y sistemas críticos. En el caso de productos que ya se comercializan es

necesario que revise y evalúe la información de validación (planes, protocolos y

reportes), revisiones anuales de producto, información de estabilidad, órdenes y

procedimientos de fabricación autorizados e información histórica del desarrollo del

proceso (para hacer un desarrollo adicional o una optimización) (FDA, 2005).

4.4.3. Cumplimiento con los atributos de calidad del producto (certificados analíticos).

Durante el proceso de transferencia de tecnología, debemos cumplir con los atributos

de calidad del producto tanto en su fase de granel ó semiterminado como del producto

terminado, éstas especificaciones de calidad se establecen previamente y comprenden

pruebas fisicoquímicas y/o microbiológicas, para lo cual se toman muestras del

producto en estas etapas del proceso y el laboratorio de Control de Calidad ó el

laboratorio de Desarrollo Analítico según sea el caso, es el encargado de llevar a cabo

éstos análisis de los cuales deriva el certificado analítico de nuestro producto, que es el

documento oficial que certifica que el medicamento cumple con los parámetros de

calidad requeridos. Estos certificados sirven como base para la elaboración del reporte

de transferencia y su dictamen.

5. TIPOS DE TRANSFERENCIA DE TECNOLOGÍA.

Aunque no hay una clasificación como tal de los tipos de transferencia de tecnología, podemos

distinguirlos por el motivo que lleva a realizar esta transferencia los cuales describiremos más

adelante. Como bien sabemos la industria farmacéutica está obligada a cumplir con normas y

reglamentos y en nuestro país está regulado por la Comisión Federal para la Protección contra

Riesgos Sanitarios (COFEPRIS) a través de la norma oficial mexicana NOM-059-SSA1-2015, Buenas

Prácticas de Fabricación de Medicamentos (NOM 059, 2015). De esta forma debemos tener

26
conocimiento pleno de los requisitos que nos piden las autoridades sanitarias cuando realizamos un

determinado caso de transferencia de tecnología ya que dependiendo de éste serán las exigencias,

como por ejemplo: comprobar estabilidad del producto ó no, cuantos lotes serán necesarios para el

estudio de estabilidad, si es necesario esperar autorización de la COFEPRIS o no para implementar

el cambio, si son necesarios estudios de bioequivalencia entre otras más. En la mayoría de los casos

(salvo los que involucran aumentos en escala), los datos de estabilidad de los lotes a escala piloto

serán aceptables como respaldo del cambio propuesto. Se deberá incluir un compromiso con la

realización de estudios de estabilidad a largo plazo a lo largo del período de vencimiento, según el

protocolo aprobado, en el primer o los primeros tres lotes de producción (NOM 073, 2015). Los tipos

de transferencia de tecnología mencionados son enunciativos más no limitativos y pueden basarse

en las guías de autoridades sanitarias competentes correspondiente al país en donde se llevará a

cabo la transferencia.

5.1. De investigación y desarrollo a planta productiva.

Estas Transferencias de Tecnología se realizan principalmente en el mismo sitio desde su

planta piloto de desarrollo hacia su la planta productiva aunque puede darse el caso de que

el desarrollo sea contratado a otro centro de investigación. Comúnmente se realizan por

dos causas: Producto Nuevo, ó por una Reformulación.

5.1.1. Producto nuevo.

Hoy en día la elaboración de medicamentos nuevos se enfoca en la calidad por diseño

lo cual corresponde a diseñar propiedades y funciones específicas del mismo, como

puede ser la reducción de sus reacciones adversas, mejorar su la eficacia,

aseguramiento de la estabilidad durante la distribución y añadir utilidad; todo esto

basándose en diversos datos, tales como propiedades químicas y físicas, eficacia,

seguridad y estabilidad obtenidos de estudios preclínicos. Se debe buscar la coherencia

27
entre la calidad y la especificación del producto, es decir, asegurar que la especificación

del producto y que la calidad predeterminada en el diseño se asegura como la calidad

de fabricación. La finalidad del desarrollo farmacéutico es diseñar un producto de

calidad y su proceso de fabricación para entregar productos funcionales de manera

constante. Se describe a continuación lo que se busca en el desarrollo de un nuevo

medicamento (FDA, 2005; Kim K., 2016):

a. Selección de excipientes y diseño del procedimiento por I + D: La selección de

materiales y diseño de los procedimientos es desarrollado por I + D; las propiedades

que pueden tener influencia en el proceso o producto deben estar claramente

identificadas y apropiadamente caracterizadas.

b. Identificación de especificaciones de calidad por I + D: Se deben establecer

especificaciones, procedimientos de muestreo, evaluación y análisis que aseguren que

las materias primas, intermedios, materiales de empaque y producto terminado

cumplen con las especificaciones de identidad, potencia y pureza y cualquier otra

característica requerida para su uso.

La transferencia de información técnica a la planta de producción por el área de

desarrollo es necesaria para llevar a cabo la fabricación establecida de la fórmula cuali-

cuantitativa del medicamento. Cuando la transferencia de tecnología es de nuevos

productos, se recomienda utilizar la información técnica del informe de desarrollo

como parte de la documentación sobre transferencia de tecnología (WHO, 2011).

I +D proporciona documentación sobre el desarrollo de la fórmula y el proceso de

fabricación lo que da sustento a la elaboración del protocolo de transferencia. Como se

indica a continuación (Raj B., 2015):

28
a) Información relacionada al medicamento: vía de administración, diseño de la fórmula

inicial, diseño de las fórmulas de los prototipos, diseño de la fórmula final, historial de

cambios de la fórmula durante el desarrollo (justificación que asegura estudios

comparativos in vitro como los perfiles de disolución o de estudios comparativos in vivo

como los estudios de bioequivalencia que unen la clínica con la formulación

comercial).Se han hecho intentos de establecer una correlación in vitro/in vivo, lo que

puede ayudar a la selección criterios aceptables de disolución, y puede reducir, la

necesidad de estudios futuros de bioequivalencia que siguen cambios al producto o a

su proceso de fabricación (Gibson M., 2004).

b) Diseño del envase (especificaciones del sistema contenedor-cierre correcto, fabricante,

información relevante para la calificación de los componentes de acondicionamiento en

cuanto a requerimientos de diseño, empacado, procesamiento o etiquetado; sí

proporciona la protección necesaria previniendo la degradación del medicamento

debida a factores ambientales, sí es seguro manteniendo la ausencia de sustancias no

deseadas, sí es compatible manteniendo la ausencia de una posible interacción que

afecte la calidad del producto, cuál es su desempeño basándose en la funcionalidad

para el suministro o dosificación del producto) (FDA, 2005).

c) La orden de fabricación y los métodos de manufactura dan el orden establecido de

adición de las materias primas y las condiciones de almacenamiento de cada una de

ellas y la del producto terminado, el flujo de las operaciones unitarias (con los tiempos

incluidos de cada etapa), las condiciones ambientales requeridas y las instrucciones de

fabricación (incluyendo los controles de proceso). Se deben conocer los procesos de

escalamiento, identificar cualquier punto crítico de los procesos de fabricación desde

las etapas iniciales, tales como la determinación del punto final de la granulación, del

29
 tiempo de mezclado con lubricantes hasta las operaciones finales para asegurar que el

producto tiene la calidad deseada; información relativa a las instalaciones y equipos (el

transmisor debe proporcionar información que tenga un impacto directo en el

producto, proceso o método que se transfiere) en el caso de los equipos es importante

la información sobre la capacidad de los mismos (listado de marcas y modelos para

equipos de manufactura, llenado, acondicionamiento y control; material de

construcción, parámetros críticos de operación, componentes críticos del equipo, rango

de uso pretendido) o si es necesario el empleo de equipos especiales incluyendo la

documentación de calificación; para las instalaciones es importante conocer la

distribución de las mismas, la construcción, los acabados, información acerca del

sistema HVAC, temperatura, humedad relativa, agua, energía eléctrica y aire

comprimido. Información sobre aspectos relevantes de salud, seguridad y medio

ambiente; riesgos inherentes al proceso de manufactura, como peligros de reactivos

químicos, límites de exposición, riesgos de incendio y explosión; y demás contingencias;

requisitos de salud y seguridad para minimizar la exposición del operador (por ejemplo,

contención de polvos a la atmósfera), consideraciones para un plan de emergencia

(casos de fuga de gas o polvo, derrame de sustancias tóxicas u otros accidentes) e

identificación de flujo de desechos y provisiones para el reuso, reciclado y/o disposición.

La información relacionada a la limpieza de las instalaciones o el equipo es muy

importante tal como la solubilidad de los principios activos y excipientes, los métodos

de limpieza, disolventes empleados para la limpieza y los métodos de muestreo para

validar la misma (Gibson M., 2004).

d) La transferencia de los métodos de análisis destinados a la evaluación del producto

terminado, materias primas, sistema contenedor-cierre y muestras de limpieza

30
 necesitan estar implementados en la unidad receptora o con un laboratorio de tercería

antes de que se lleven a cabo los estudios de validación de las operaciones de

manufactura (WHO, 2011).

e) Para la validación se requiere tener información específica de la detección de los

factores de variabilidad de calidad que se presentan por ejemplo en el caso de una

forma farmacéutica sólida, como pueden ser las siguientes: las condiciones del proceso

de mezclado, condiciones de la granulación del proceso (determinación del punto final

de la granulación), determinación del punto final del proceso de secado (dureza

requerida en el comprimido, los problemas que se pueden encontrar en el proceso si el

secado es deficiente o exagerado y la estabilidad del producto final), fluctuaciones de

las especificaciones de las tabletas (peso, diámetro, espesor y dureza de la tableta); y

las fluctuaciones debidas a las instalaciones (intercambio de piezas de refacción de los

equipos, cambios de equipos, cambios en los procesos de fabricación a procesos

automatizados) (FDA, 2005).

5.1.2. Reformulación.

Principalmente la reformulación se enfoca en los cambios de excipientes del

medicamento, cabe mencionar que no se consideran cambios referidos al principio

activo sino a los cambios en la composición que tienen el efecto de agregar o eliminar

un excipiente (para formas farmacéuticas sólidas orales de liberación modificada, se

deberá considerar si el excipiente es crítico o no para la liberación del fármaco) y se

debe identificar la función de cada uno. Para excipientes multifuncionales se le asigna

una categoría funcional con menor porcentaje de cambio permitido (por ejemplo, el

almidón como diluyente y desintegrante). Existen cambios que tienen poco impacto

detectable en la calidad y comportamiento de la formulación como lo son: la

31
eliminación total o parcial de un ingrediente, cuyo propósito es afectar el color o el

sabor del medicamento (no se requieren pruebas de bioequivalencia); o un cambio en

el ingrediente de la tinta de impresión por otro ingrediente aprobado, cambios en

excipientes que no controlan la liberación, expresados como un porcentaje (p/p) de la

formulación total, menores o iguales a rangos establecidos por la autoridad sanitaria

correspondiente (ANMAT, 2009; FEUM, 8ª ed.). Esos porcentajes se basan en el

supuesto de que el fármaco en el producto está formulado al 100% de lo declarado o

de la potencia. El efecto aditivo total de todos los cambios realizados de excipientes en

la formulación no deberá superar el 5%; por ejemplo: en un producto que consiste en

el ingrediente activo A+ lactosa+ celulosa microcristalina; la lactosa y la celulosa

microcristalina no deberán variar más de un 5% del total absoluto (por ejemplo, la

lactosa aumenta un 2,5% y la celulosa microcristalina disminuye un 2,5%) en relación

con el peso de la forma farmacéutica. Para establecer los porcentajes del cambio de

excipientes propuesto se tomará como referencia la composición cuali-cuantitativa

aprobada del lote que fue utilizado para la demostración de bioequivalencia/ y no la

resultante de un cambio; existen otros cambios que pueden tener un impacto

significativo en la calidad y el comportamiento de la formulación. Algunos ejemplos son:

cambios en el grado técnico de un excipiente (la celulosa microcristalina PH

102/celulosa microcristalina PH 200, cambio de proveedor del excipiente), cambios en

los excipientes expresados como porcentajes (p/p) de la formulación total mayores que

los establecidos por la autoridad competente. El efecto aditivo total de todos los

cambios de los excipientes en la formulación puede ser mayor a los porcentajes de los

cambios con poca probabilidad de impacto en la calidad o comportamiento de la

formulación pero menor a lo que establezcan las autoridades sanitarias

32
 correspondientes (el efecto total del cambio de todos los excipientes no deberá ser más

de un total absoluto de 10%. Y por último están aquellos con alta probabilidad de tener

un impacto significativo en la calidad, comportamiento y rendimiento de la formulación,

como todo cambio cualitativo y cuantitativo en los excipientes que acompañan a un

fármaco de estrecho rango terapéutico, cualquier producto que no cumpla las

exigencias de disolución, cambios en excipientes en formas farmacéuticas con

principios activos de baja solubilidad y baja permeabilidad (de acuerdo al Sistema de

Clasificación Biofarmacéutica adoptada por la OMS) ; y adición o supresión de

excipientes que controlen la liberación (por ejemplo, polímeros o plastificantes)

(SUPAC, 1995; FEUM,8ª ed.).

5.2. De un área a otra área distinta en el mismo sitio.

5.2.1. Con equipo similar o equipo distinto.

Los cambios de fabricación pueden involucrar los equipos utilizados en el proceso de

fabricación (variable de fabricación crítica). Si el fabricante desea utilizar equipos de

fabricación que no son idénticos en todo a los equipos de fabricación originales

utilizados en la solicitud aprobada, se deberá realizar estudios de validación indicados

para mostrar que los equipos nuevos tienen el funcionamiento adecuado para nuestro

proceso. Para formas farmacéuticas sólidas orales, se deberá considerar si el cambio en

los equipos de fabricación es crítico o no para la liberación del fármaco (variable de

equipo crítica). Pueden ser cambios de equipos no automatizados o no mecánicos a

equipos automatizados o mecánicos para mover los ingredientes, cambios a equipos

alternativos con el mismo diseño y principios operativos de una capacidad igual o

distinta y cambios en los equipos a un diseño distinto y principios operativos distintos

(SUPAC, 1995; ANMAT 2009; FEUM, 8ª ed.).

33
5.2.2. Optimización de proceso.

En algunas ocasiones se realiza una transferencia de tecnología después de haber

realizado cambios en la fórmula y en el proceso de fabricación, estos cambios obedecen

a varias situaciones, como por ejemplo al actualizar los equipos de fabricación por lo

que es necesario adaptar el proceso a los nuevos equipos, ó simplemente se cambia el

proceso para hacerlo más eficiente. En estos casos se realizan primero lotes de prueba

y lotes piloto para verificar la viabilidad de la nueva propuesta y posteriormente se lleva

a cabo la transferencia y/o escalamiento a nivel industrial. Es necesario realizar la

validación del nuevo proceso ya que es un requisito que debemos cumplir para poder

fabricar cualquier medicamento que está destinado para venta y consumo humano; se

deberá considerar si el cambio en el proceso de fabricación es crítico o no a la liberación

del fármaco. Dentro de estos cambios se comprenden los siguientes ejemplos: ajustes

en las condiciones operativas de los equipos (como tiempos y velocidades operativas),

cambios en los tiempos de mezcla o de velocidades de operación empleando ya sea

equipos alternativos -con el mismo diseño y principios operativos, y con igual o distinta

capacidad a los que se utilizaban cotidianamente- y cambios en las operaciones

unitarias (compresión con granulado obtenido por vía húmeda vs. compresión directa

del polvo seco; al realizarse cambios en las operaciones unitarias del proceso de

fabricación (SUPAC,1995; ANMAT 2009; FEUM, 8ª ed.).

5.2.3. Cambios en el sistema contenedor-cierre.

Como parte de una optimización de fórmula y proceso de fabricación podemos incluir

un cambio en el sistema contenedor cierre, para conferir mayor protección al producto.

Estos cambios al material de empaque puede ser cambio de un material ó bien la adición

de un componente extra, en estos casos se debe verificar que sea posible el

34
 acondicionado con este nuevo sistema contenedor-cierre tanto en el proceso como la

obtención de un producto con las características de calidad establecidas. Se pueden

llevar a cabo diferentes cambios en el sistema contenedor cierre, como lo son: el

tamaño del sistema contenedor-cierre fuera del rango probado y aprobado, adición o

cambio de un componente para aumentar la protección dentro del mismo sistema (por

ejemplo, adición o cambios de un desecante, del sello de la tapa), cambio del fabricante

del sistema contenedor-cierre y cambio del sistema contenedor-cierre )por ejemplo, del

tipo de componentes de aluminio o plástico del sello, del desecante o del dosificador)

(FEUM, 8ª ed.).

5.2.4. Cambio en tamaño de lote (scale up y scale down).

A finales del siglo XIX, los químicos alemanes, capaces de producir en el laboratorio

varias sustancias de un alto valor comercial no eran capaces de reproducirlo a gran

escala con la misma calidad, rendimiento y pureza. Cambiar el empleo de matraces por

equipos más complejos no era suficiente para producir a gran escala un producto

determinado. La definición del proceso de escalamiento es aplicar el mismo proceso a

diferentes volúmenes de producción (véase la Figura 1) involucrando cambios

referentes al tamaño de un lote, ya sea un aumento (scale up) o disminución del mismo

(scale down); esto se realiza a través de un conjunto de operaciones destinadas a la

producción de lotes comerciales de un producto partiendo de la información obtenida

de lotes piloto de volúmenes pequeños (esto aplica tanto a productos recientemente

desarrollados como a productos que se van a fabricar por primera vez en la planta

farmacéutica provenientes de otras plantas u otros países). De acuerdo a la NOM 073

SSA “Estabilidad de fármacos y medicamentos, así como de remedios herbolarios”

vigente se puede considerar un cambio de tamaño de lote hasta 10 veces el tamaño de

35
 lote piloto (al menos 1/10 del tamaño y/o 100,000 unidades de dosis) o de lote

industrial o un aumento de más de 10 veces de los lotes piloto o industriales (según sea

el caso) (NOM 073,2015); con las consideraciones incluidas: el equipo usado para

producir los lotes piloto es del mismo diseño y principio de operación, el o los lotes

fabricados es en cumplimiento de las buenas prácticas de fabricación y se emplean los

mismos PNO´s y controles, misma fórmula y proceso de manufactura. La transferencia

puede ser el escalamiento de un proceso controlado de un tamaño a otro. Implicando

que el proceso a pequeña escala esta entendido y controlado y que idealmente

siguiendo reglas básicas puede ser rápidamente optimizado y controlado a escala mayor

(SUPAC, 1995; ANMAT, 2009; FEUM, 8ª ed.). Por tanto el objetivo es definir bien el

proceso (establecer parámetros de proceso) durante la pequeña escala disminuyendo

la variabilidad del proceso y cambios posteriores, aumentando la reproducibilidad del

desempeño del producto y reduciendo los costos y tiempos.

Figura 1. Se muestra en el esquema de manera simplificada el escalamiento de un producto

farmacéutico, donde se puede dirigir a un incremento o disminución en el tamaño de lote.

36
En la actualidad se busca el escalamiento empleando métodos de la calidad por diseño,

los cuales se concentran en el uso de esquemas basados en la ciencia y el riesgo para

diseñar un proceso con el objetivo de reducir los requisitos regulatorios y permitir la

mejora continua con estrategias más eficientes que ayudan a obtener el producto en el

mercado más rápido y con menos costo, riesgo reducido y calidad consistentemente alta.

Las herramientas de calidad por diseño permiten tener un proceso más robusto y

confiable con riesgo reducido para el escalamiento, reduciendo el riesgo de falla del lote

o la necesidad de retrabajos cuando se hacen los cambios y se ésta mejor posicionado

para anticipar riesgos potenciales que afecten la calidad del producto. El concepto de

conectar los atributos del medicamento terminado al perfil de calidad del producto

objetivo y, por último, a las necesidades del paciente, es la base para cualquier programa

de calidad por diseño. Sin embargo, los desafíos permanecen, particularmente en cómo

usar el conocimiento mejorado del proceso para permitir cambios post-aprobatorios en

formas que agilicen el seguimiento de las guías regulatorias establecidas (Guerrero P.,

2015).

También el estudio piloto se realiza comúnmente para tratar de mejorar la calidad y las

condiciones de proceso de un producto ya existente, teniendo énfasis en los aspectos de

reducción de costos, obtención de operaciones sencillas y seguras, para completar y/o

actualizar los datos según nuevos requerimientos, para actualizar el proceso a equipos

nuevos (debido a que los equipos empleados serán obsoletos) y para utilizar materias

primas de nuevos proveedores (porque que ya son materias primas que serán

discontinuadas por el proveedor actual). El laboratorio de manufactura de lotes piloto

debe ser capaz de demostrar que el producto desarrollado puede ser producido a escala

industrial, así como averiguar la mejor forma de hacerlo. Pueden encontrarse ciertas

37
dificultades desde la fórmula que implicarían una reformulación, por lo que debe existir

una gran relación entre el desarrollo y el escalamiento (Levin M., 2002; Koletti A., 2016).

La manufactura de lotes piloto, no sólo se usan como un auxiliar en el escalamiento,

también se utilizan cuando es necesario resolver problemas en la manufactura de un

producto de línea lo que se conoce como resolución de problemas (troubleshooting) con

el fin de encontrar un procedimiento de reproceso que de un lote de producto de calidad

a partir de un lote que fue rechazado previamente. En algunas compañías, el laboratorio

de investigación y desarrollo termina su trabajo con el desarrollo de una formulación y

es un departamento de Marketing aquel que se dedica a transformar esa fórmula en un

producto comercial. Ese departamento puede llamarse “técnico” o “laboratorio piloto”

y actúa como intermediario entre el departamento de desarrollo y el de producción.

También pude ser que el mismo departamento de desarrollo adecue el proceso a los

equipos y capacidades de la planta productiva (Sie S., 1998).

Las etapas del escalamiento son:

Pasos previos: El laboratorio debe analizar y evaluar la técnica original de manufactura

de acuerdo a la siguiente lista: describir las operaciones que por diversas razones sean

inaplicables bajo las condiciones actuales de la planta, evidenciar las dificultades para

después evitarlas, buscar equipos y técnicas mejor adaptadas a la producción en gran

escala, prever las posibles causas de error en el proceso para eliminarlas, evitar manejos

innecesarios del producto simplificado las operaciones, obtener operaciones sencillas y

seguras con objeto de proteger al operario de posibles riesgos, revisar la forma de

obtener mayor rendimientos y reducir los costos de producción sin alterar por ello la

calidad del producto (Laird T., 2014).

38
Estudio previo al lote piloto: Se analiza la fórmula tentativa y el proceso, buscando

puntos de mejora, dificultades técnicas y operaciones que no se pueden aplicar en

producción tales como el manejo de materiales químicos en lugares inapropiados. Al

descubrir operaciones de esta naturaleza, se deben eliminar desde sus orígenes, si es

necesario reformulando el producto. Es importante dialogar con Producción, Calidad y

Logística, ya que ellos pueden encontrar operaciones inaplicables en el proceso que

competen a su propio campo (Laird T., 2014; Blecker J., 2013).

Manufactura de lotes piloto: Nos permitirá satisfacer los siguientes objetivos: evaluar la

naturaleza de los medios necesarios para producir el producto, comparar equipos y

operaciones, precisar cuantitativa y cualitativamente los problemas planteados en el

estudio preliminar y descubrir nuevos problemas. Los medios considerados para la

manufactura serán de tres tipos: uso de equipo existente, de equipo prestado por

proveedores (si es necesario, en las instalaciones de éstos), y la manufactura total por

parte del maquilador. Con los resultados de esta etapa, se puede afinar el procedimiento

de manufactura (si es necesario, incluso la fórmula) para evitar la mayor cantidad posible

de problemas. Una vez terminado este paso se tendrá una técnica apropiada para la

manufactura de lotes de estabilidad (Laird T., 2014; Blecker J., 2013).

Segunda serie de pruebas (lotes para estabilidad): Con la fórmula y el procedimiento

aprobados, se procede a fabricar 3 lotes para estabilidad. Durante la manufactura, se

trata de hacer una validación prospectiva inicial del producto, para demostrar que el

proceso es reproducible. Previo a la manufactura, se debieron haber desarrollado y

validado los métodos analíticos de control de calidad y los métodos de estabilidad, y

haber establecido las especificaciones (Laird T., 2014; Blecker J., 2013).

39
Producción: Durante la fabricación del primer lote productivo, se intenta determinar y

corregir los problemas. No todas las partes de un proceso se pueden probar a escala

piloto, sobre todo aquellos pasos donde sólo existe un tipo de equipo de tamaño

industrial y no existe un modelo piloto, por lo tanto, casi siempre hay cierta

incertidumbre en los primeros lotes, donde se pueden producir cambios en el proceso

de cierta importancia. En el momento de comenzar, aparece el problema de la

coordinación de las diferentes etapas de fabricación; es necesario observar cómo se

comporta el planteamiento propuesto. También hay que tomar en cuenta las

observaciones de los operarios y los resultados obtenidos, ya que así se podrán aportar

más cambios (Laird T., 2014; Blecker J., 2013).

Revisión técnica (etapa de retroalimentación): Después de terminar un número de lotes

productivos se propone una evaluación y revisión técnica por parte de la planta con

retroalimentación para los grupos de Desarrollo, Calidad y Servicios Técnicos. Se

considera importante mantener una reunión de avances del proyecto, donde se sugieren

analizar los siguientes temas: Nombre del producto, forma farmacéutica y código de

fórmula, fecha de inicio de producción, número de lotes producidos a la fecha,

porcentaje de lotes con problemas de proceso (bajos rendimientos, reprocesos,

rechazos, y demás problemas), detalles de los problemas y causas raíz , intentos de

resolución y estado actual, análisis estadístico (tendencias) de los ensayos de los

principios activos y preservativos en resultados de varios lotes o control en proceso,

revisión de materias primas por proveedor (identificar materiales usados solamente para

este producto, indicando para cada uno el número de lotes entregados, porcentaje fuera

de especificación y otros problemas), datos de validación de proceso (validación

prospectiva y concurrente presentados por separado), datos de estabilidad en relación

40
 a la vida de anaquel y otra información del producto, y parámetros de percepción de

calidad (quejas, comentarios del consumidor, auditorías sobre el producto); también se

puede hacer una revisión de productos similares desarrollados previamente al que se

está escalando (similares en cuanto operaciones unitarias, u otros problemas

encontrados). Véase la Figura 2 para visualizar todas las etapas del proceso de

escalamiento (Guerrero P., 2015).

SECUENCIA DEL
ELEMENTOS RELACIONADOS
PROCESO

Justificaciones de fórmula (materias primas), equipos e

ESTUDIOS DE
instalaciones, proceso de fabricación y de embalaje, métodos
PREFORMULACIÓN
analíticos preliminares, especificaciones.

LOTE DE PRODUCCIÓN Protocolo inicial del método de validación, protocolo de

PILOTO estabilidad, Identificación de los parámetros del producto que
causan variabilidad en el producto final, retrabajos.

REVISIÓN Y EVALUACIÓN Procesos críticos de fabricación, métodos de prueba validados,

identificación de parámetros críticos del proceso,
especificaciones, protocolo de validación del proceso.

LOTES INICIALES DE
ESTABILIDAD Lotes de estabilidad (se debió considerar el empaque en el que
se probara la estabilidad) y protocolo del proceso de estabilidad.

Proceso en planta (evaluar: al personal, los servicios como

PRODUCCIÓN
electricidad, vapor y aire comprimido; eliminación de desechos,
seguridad y documentación).

REVISIÓN TÉCNICA Optimización del proceso, ajuste especificaciones.

Cambios en los parámetros críticos del proceso o en la

REVALIDACIÓN validación del sistema.

Figura 2. Etapas del proceso de escalamiento desde un proyecto de preformulación hasta la etapa de
revalidación; relacionada cada etapa a los elementos esenciales requeridos en cada una de ellas.

41
5.3. Transferencia a un sitio diferente.

Son cambios en la ubicación del lugar de fabricación y/o de las operaciones de

empaquetado de la industria farmacéutica; tanto de propiedad de la empresa como

contratados, y no incluyen ningún cambio de escala, cambio de manufactura (incluyendo el

proceso y/o los equipos) ni cambios en la composición del medicamento. Los nuevos sitios

de elaboración deberán tener una inspección de Buenas Prácticas de Manufactura (GMP)

satisfactoria (ANMAT, 2009; SUPAC, 1995; FEUM, 8ª ed.).

5.3.1. Dentro de la misma industria farmacéutica.

Consisten en cambios de sitio dentro de la misma industria farmacéutica (cambio de

área de fabricación, remodelación de la instalación y adición de otra área), donde se

pueden utilizar los mismos equipos, procedimientos normalizados de operación

(PNO´s), condiciones ambientales (p.ej., temperatura y humedad) y controles, así como

emplearse personal común a ambos lugares de fabricación, y donde no se realiza ningún

cambio en los registros de los lotes de fabricación realizados, salvo información

administrativa y en ocasiones el lugar del establecimiento (ANMAT, 2009; SUPAC,

1995).

5.3.2. A un sitio diferente en el mismo o diferente país.

Cambios que involucran traslados o mudanzas a otro establecimiento (por ejemplo,

dentro de un predio contiguo o en un predio diferente); donde se utilizan los mismos

equipos, procedimientos normales de operación, condiciones ambientales (ejemplo:

temperatura y humedad) y controles; se emplea personal de manufactura que poseen

la experiencia adecuada del proceso de fabricación, y no se realiza ningún cambio en

los lotes productivos excepto información administrativa y la ubicación del

establecimiento; y en el caso de cambio a otro país se realizan traslados a otro

42
 establecimiento de la misma compañía , es difícil que se utilicen los mismos

procedimientos normalizados de operación, pero se requieren las mismas condiciones

ambientales ,en el caso de los equipos (se puede permitir el cambio de los mismos,

aunque no es muy común) y controles del proceso y no se puede realizar ningún cambio

en los registros de los lotes realizados salvo información administrativa, ubicación,

personal y traducción de idioma donde haga falta (ANMAT, 2009; SUPAC, 1995; FEUM,

8ª ed.).

5.3.3. Maquilas.

La transferencia de tecnología es el proceso que asegura que el tercero proveedor

manufacture y libere el producto de acuerdo a las exigencias de calidad del cliente y a

sus objetivos comerciales. Algunos de los aspectos a considerar son: si la transferencia

de tecnología será de investigación y desarrollo al maquilador, si es de planta a planta,

si será una maquila total o parcial, si el maquilador está en el mismo país o en uno

diferente y establecimiento de acuerdos de calidad. La empresa contratada no podrá

realizar ningún cambio en los procesos, equipos, métodos de evaluación,

especificaciones u otros requerimientos contractuales sin la aprobación previa del

contratante (del transmisor) (ANMAT, 2009; SUPAC, 1995; FEUM, 8ª ed.; COFEPRIS,

2011).

6. ASPECTOS DE IMPORTANCIA PARA LOGRAR UNA TRANSFERENCIA DE TECNOLOGÍA

ROBUSTA.

Una transferencia exitosa de un proceso de manufactura de un medicamento, requiere un profundo

conocimiento del producto, el proceso y el equipo, tanto por el transmisor como por el receptor (la

calidad por diseño se utiliza cada vez más para desarrollar este comprendimiento y para dirigir la

verificación de una transferencia). Como cualquier proyecto complejo involucra equipos de

43
personas, donde la buena comunicación es crucial para el éxito por lo que cualquier falta de

transparencia puede conducir a una transferencia de tecnología ineficaz. El proceso que definimos

como transferencia de tecnología incluye en realidad dos procesos diferentes pero íntimamente

relacionados: el primero es el que demuestra que la unidad receptora tiene capacidad para llevar a

cabo eficazmente los elementos críticos de la tecnología transferida a satisfacción de todas las

partes, y el segundo es la transferencia eficiente de toda la documentación técnica-científica

relacionada, que será necesaria para sustentar la calidad del proceso transferido. Estos dos procesos

deben realizarse siempre de manera satisfactoria para todas las partes implicadas: el receptor; el

transmisor y las Autoridades Sanitarias que correspondan (NOM 059, 2015). El proyecto de

transferencia de tecnología debe abarcar los aspectos de calidad y basarse en los principios de

gestión de riesgos de calidad, cabe mencionar que las capacidades de de la unidad emisora y de la

unidad receptora deben ser similares(pero no necesariamente idénticas), las instalaciones y el

equipo deben funcionar de acuerdo con principios operativos similares, se debe realizar un análisis

técnico detallado entre la unidad emisora y la unidad receptora (incluyendo la evaluación del riesgo

y las posibles lagunas normativas; esto mediante una análisis GAP), se debe contar con personal

debidamente capacitado o debe ser capacitado en la unidad receptora así como también se deben

tomar en cuenta los requisitos reglamentarios en los países de la unidad que transfiere y de la

unidad receptora, así como en los países en los que se piense vender el producto (Ward D., 2016).

6.1. Alineación y comunicación.

La alineación entre el transmisor y él receptor es uno de los desafíos más significativos de

una transferencia de tecnología. Es llevar a cabo una homologación más que de la tecnología

o del conocimiento mismo, es la homologación de sistemas (por ejemplo, tecnología de la

información y sistemas de calidad), mentalidad, cultura y los diversos enfoques de ambas

partes son los factores más importantes para el éxito. Se ésta considerando la importancia

44
 de hacer frente a la cuestión de alineación desde el principio de un proyecto, así como

también evaluarla y cuantificarla durante la vida del proyecto mediante el establecimiento

de indicadores clave de rendimiento. Si el sitio receptor está cerca del sitio transmisor

(misma mentalidad) será más fácil trabajar con ellos y habrá menos riesgos asociados al

proyecto. Hay que reiterar que la comunicación debe ser temprana entre él transmisor y el

receptor al principio de un proceso de transferencia, ya que se prefiere desde el comienzo

de una transferencia establecer un proceso de transferencia robusto. Se debe reconocer

que un enfoque de calidad desde el diseño, involucra a expertos de varios departamentos

de la empresa principalmente desarrollo y producción (también se ven involucrados

departamentos como planeación, documentación, transferencia de tecnología,

aseguramiento de calidad, control de calidad, validación, entre otros.) quienes realizan un

análisis de riesgo y determinan los parámetros críticos del proceso, por lo tanto la

organización para la transferencia debe establecerse y componerse por miembros tanto de

la parte que transfiere como la que recibe, las funciones y el alcance de las

responsabilidades de cada uno de ellos debe ser aclarada y comunicarse adecuadamente,

asegurando una retroalimentación en la comunicación (Gibson M., 2004).

6.2. Compartiendo conocimientos.

El intercambio de conocimientos es muy importante. Algunos pueden debatir que es

necesaria la protección de la propiedad intelectual por seguridad del sitio que transfiere y,

por lo tanto, cuanto menos comparta, más se protege. Sin embargo, el conocimiento de lo

que se está haciendo es una condición de la transferencia de la tecnología. Una persona

debe conocer el orden de lo que ésta haciendo para poner en marcha un proceso validado,

por lo que el conocimiento sobre el desarrollo de un producto y de un proceso hace que los

datos sean más útiles; por ejemplo, las transferencias incluyen la configuración apropiada

45
 de los parámetros del proceso. Es esencial compartir la información sobre los resultados y

conclusiones relacionadas a investigaciones y desviaciones encontradas durante el

desarrollo del producto, porque este conocimiento puede ayudar a ahorrar tiempo en caso

de los problemas que se presenten durante las actividades de la transferencia de tecnología.

A veces se aprende más de nuestros fracasos que nuestros éxitos, y esta información debe

ser compartida durante el proyecto de transferencia de tecnología (Ward D., 2015; Gibson

M., 2004).

6.3. Procesos y equipos.

Para lograr que una transferencia de tecnología sea robusta es muy importante el

cumplimiento de las buenas prácticas de fabricación, así como un óptimo funcionamiento

de los equipos de planta en los que se fabricará el producto, esto se puede verificar con las

respectivas calificaciones que además son una exigencia de las autoridades sanitarias. De

forma similar el proceso de fabricación debe poseer ciertas características deseables, como

por ejemplo que sea lo más sencillo en la medida de lo posible, lo suficientemente claro y

comprensible y además ser lo más específico posible para no dejarlo a posibles malas

interpretaciones por quien ejecuta las operaciones, cabe señalar que una vez llevado al sitio

receptor éste procedimiento será validado (Ward D., 2016; FDA, 1995; Patil P., 2010).

6.4. Transferencia de métodos analíticos.

La transferencia de métodos analíticos incluye todos los requisitos técnicos para demostrar

que el producto transferido cumple con sus especificaciones de calidad (materias primas,

materiales de envase y empaque, intermediarios y producto terminado) puede ser de la

unidad de desarrollo analítico al laboratorio de control de calidad o a un tercero autorizado

de una planta del extranjero. Un protocolo de transferencia de métodos analíticos debe

incluir: objetivo, alcance, responsabilidades del transmisor y el receptor, descripción del

46
ensayo a realizar, metodologías a transferir, especificaciones y criterios de aceptación

(basados en el estudio de validación vigente) de los métodos, materiales a emplear

(estándares de referencia , muestras a analizarse; incluyendo condiciones de conservación

de los mismos), procedimiento para el manejo de desviaciones, detalles de las muestras de

referencia (principios activos, excipientes, productos intermedios y productos terminados),

referencias y aprobación firmada (WHO, 2011; FDA, 2005). Las responsabilidades del

transmisor son proporcionar capacitación específica para los analistas y otro personal de

control de calidad y ayudar si es necesario con las siguientes actividades: con en el análisis

de los resultados de la pruebas de control químico, definir todos los métodos que se van a

transferir (para probar un producto determinado, material o muestra de limpieza), definir

los métodos de muestreo y criterios de aceptación, proporcionar detalles del equipo

utilizado (con cualquier muestra de referencia estándar), proveer procedimientos

aprobados usados en pruebas; y revisar y aprobar los informes de transferencia. Mientras

que el receptor asume como responsabilidad: revisar los métodos analíticos y acordar

formalmente los criterios de aceptación antes de la ejecución del protocolo de

transferencia, asegurarse de que el equipo necesario para el control de calidad está

disponible y calificado en el sitio receptor; y de que hay personal adecuadamente

capacitado y experimentado con las pruebas analíticas, de proporcionar un sistema de

documentación, de ejecutar el protocolo de transferencia y realizar el nivel de validación

aprobado para apoyar la implementación de los métodos (generar y aprobar los informes

de transferencia). Se deben definir los métodos de ensayo y los criterios de aceptación que

se aplicarán para cada una de las siguientes características del producto: identidad, potencia

(valoración), uniformidad de contenido, disolución, verificación de limpiezas (muestras de

superficie), análisis microbiológicos (cualitativos y cuantitativos) e impurezas, productos de

47
 degradación y disolventes residuales (NOM 177,2013; OMS, 1992). Los métodos analíticos

utilizados para probar los principios activos, los excipientes, los medicamentos, los

materiales del envase y empaque, y las muestras de limpieza (residuos), si procede,

deberían aplicarse en el laboratorio antes de que las pruebas de ensayo de validación del

proceso sean realizadas por el receptor. Las muestras de validación del proceso pueden ser

probadas en la unidad receptora, unidad que transfiere o un tercer laboratorio (OMS, 1992).

Para cada uno de los métodos de ensayo definidos, se debe concretar la siguiente

información (WHO, 2011):

1. Consideraciones para la transferencia.

2. Replicación de las pruebas (¿cuántas veces deben repetirse las pruebas?).

3. Set-up (definición de los elementos de comparación).

4. Criterios de aceptación (tanto directos como los derivados estadísticamente).

Para cada prueba hay consideraciones de transferencia y se toma en cuenta la replicación

de muestras, lo cual se resume en la Tabla No.2.

Prueba Consideraciones para la transferencia Replicación de pruebas

La transferencia debe centrarse en la preparación

Una determinación suele ser
Identidad de muestras, instrumentos, interpretación de
suficiente para demostrar la
datos. Aceptable incluir en la transferencia de
equivalencia.
ensayo cuando sea pertinente.
Ensayo de potencia - El ensayo no específico no debe utilizarse para las
En cada sitio: 2 analistas × 3 lotes,
pruebas de estabilidad.
por triplicado
- El bracketing puede ser apropiado para múltiples
(= 18 por sitio).
potencias.

Uniformidad del Si el método es equivalente al método de ensayo,

En cada sitio: 2 analistas,
contenido la transferencia por separado no suele ser
× 1 lote
necesaria.
(= 2 por sitio).

48
 Disolución 6 unidades
El bracketing puede ser apropiado para múltiples
(12 si no es rutina en la unidad
potencias.
receptora, y para productos de
liberación extendida).
Verificación de limpieza
(recuperación de Confirme que el material de limpieza que se utiliza
residuos de superficies) en la unidad que transfiere sea el mismo que el
que se emplea en la unidad receptora.

Pruebas microbiológicas - Ejecutar un protocolo común de validación en

(pruebas de límites sitio: justificación, identidad del método,
cualitativos y parámetros de validación, resumen de datos,
cuantitativos) criterios de aceptación, métodos de compilación y
análisis de datos; manejo de resultados fuera de Validación en triplicado.
especificación y requisitos de seguimiento.
- Utilizar los mismos materiales, técnicas,
preparación del inóculo.

Impureza, degradación, Confirmar los factores de respuesta para el cálculo

disolventes residuales relativo al pico del fármaco. En cada sitio: 2 analistas × 3 lotes,
- Confirmar el límite de cuantificación en la unidad en duplicado (en triplicado si se
receptora. hace junto con el ensayo)
- Comparar cromatogramas.
- Comparar exactitud y precisión.
Fuente: World Health Organization. Anexo 7 WHO Guidelines on transfer of technology in
pharmaceutical manufacturing, 2011.

Tabla No. 2 Métodos de ensayos definidos para la transferencia de tecnología de métodos analíticos.

Por ejemplo, la transferencia de un ensayo de potencia requiere de dos laboratorios que

harán respectivamente dos ensayos sobre 3 lotes por triplicado, es decir, un total de 18

repeticiones por cada laboratorio. Las transferencias de métodos deben tener en cuenta la

variabilidad y sensibilidad del método y las especificaciones para el parámetro de calidad.

Pueden aplicarse procedimientos alternativos y criterios de aceptación basados en la ciencia

y las características del método analítico y del analito.

49
6.5. Especificaciones de los componentes de la fórmula: principio activo y excipientes.

El área de desarrollo debe de tomar en cuenta toda la información relacionada al fármaco

y los excipientes con la condición de que las especificaciones y las características funcionales

de cada material de partida empleado (ingredientes farmacéuticos activos y excipientes)

que utilizará el receptor deben ser compatibles con los materiales utilizados por el emisor.

La información requerida del fármaco y los excipientes se muestra a continuación (FDA,

2005):

 Ingrediente Farmacéutico Activo (archivo maestro del fármaco o Drug Master File):

fabricante y cadena de suministro asociada, diagrama de flujo de la ruta de síntesis,

propiedades fisicoquímicas (forma cristalina, polimorfos, pureza, punto de fusión,

solubilidad, coeficiente de partición, contenido de agua e higroscopicidad, productos de

degradación, impurezas, tamaño y distribución de las partículas, humedad, entre otras

propiedades), propiedades biofarmacéuticas (biodisponibilidad, vida media, entre otras

propiedades), consideraciones microbiológicas (esterilidad, endotoxinas bacterianas y/o

niveles de biocarga), estudios de estabilidad (frente a la temperatura, luz y humedad),

determinación de vida útil y fechas de reevaluación, incompatibilidad con las materias

primas, factor de potencia y ajuste recomendado de cantidad del ingrediente farmacéutico

activo para el producto a fabricar, consideraciones especiales de almacenamiento y/o

manejo (factores de seguridad y ambientales) y propiedades físicas a granel (densidad

aparente, compactada, área específica de superficie y porosidad).Para los productos que

contienen más de un fármaco, la compatibilidad del mismo con otro debe ser evaluada

(WHO, 2011).

 Excipientes: Los excipientes a emplear tienen un impacto potencial sobre el producto final

por lo que se debe contar con sus especificaciones, así como las hojas de seguridad:

50
 fabricante y cadena de suministro, descripción de la funcionalidad, perfil de solubilidad,

coeficiente de distribución, tamaño y distribución de la partículas, propiedades físicas a

granel (densidad, porosidad y superficie), propiedades de compactación, rango de punto de

fusión, intervalo de pH, vida útil, consideraciones microbiológicas (conforme a requisitos

farmacopeicos locales), implicaciones de almacenamiento, manipulación y consideraciones

regulatorias. Se requieren las especificaciones, monografías, métodos analíticos e

información adicional que pueda tener un efecto en el procesamiento o en la calidad del

producto. La compatibilidad del fármaco con los excipientes debe ser evaluada, así como la

compatibilidad de unos excipientes con otros (Villafuerte L., 2011).

6.6. Cumplimiento regulativo.

La política farmacéutica de México se ha enfocado en tres prioridades: Acceso efectivo;

calidad en el servicio y prevención. A efecto de garantizar el acceso efectivo y oportuno de

la población a un mercado debidamente abastecido con productos seguros, eficaces y de

calidad, a través de la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitario

(COFEPRIS) se ha modernizado el marco normativo, a fin de que la aprobación de registros

sanitarios se realice de manera expedita, se han eliminado las barreras de entrada al

mercado para productos innovadores y se ha propiciado la homologación del regulador con

las mejores prácticas internacionales. Entre las prácticas internacionales que se encuentran

en auge, está el desarrollo cambiante que resulta de la iniciativa de la Calidad por Diseño de

las guías de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) requiere un mayor

entendimiento del proceso del fármaco y del medicamento a lo largo del desarrollo y la

manufactura como un medio para asegurar la calidad del producto. La aplicación de los

principios de Calidad por Diseño lleva a una mayor comprensión del proceso, facilita la

aprobación regulatoria y agiliza los cambios post-aprobatorios. Tanto la gestión del

51
conocimiento como la gestión del riesgo han sido la base para las guías técnicas ICH, las

principales son: Q8 (R2) de Desarrollo farmacéutico, Q9 Manejo del Riesgo de Calidad y la

Figura 3. Sistema integral de Calidad establecido con base a las guías ICH: Q8, Q9 y Q 10, para
su implementación en la industria farmacéutica.

guía Q10 que abarca Sistemas de Calidad. En la Figura 3 se muestra como están relacionadas

las ICH Q8, Q9 y Q10; donde la guía ICH Q8 se enfoca en la cuestión pre aprobatoria, la ICH

Q9 en aprobatoria y la ICH Q10 por la parte post aprobatoria. Manteniéndose un control

del medicamento desde su formulación a la comercialización del mismo. Cabe mencionar

que en México, en la NOM 059 2015 de “Buenas prácticas de fabricación de medicamentos

establece un punto importante de la transferencia de tecnología que establece que los lotes

de transferencia de tecnología no pueden ser comercializados, lo que ha dado hincapié a

reducir el tamaño de los lotes a fabricar (NOM 059, 2015).

52
6.7. Análisis de riesgo (ICH Q9).

La NOM 059 SSA1 2015 “Buenas prácticas de fabricación”, establece que la industria debe

contar con un Sistema de gestión de riesgos de calidad que asegure de forma científica y

sistemática las acciones para identificar, mitigar y controlar las fallas potenciales en los

sistemas, operaciones y procesos que afecten la calidad de los productos (NOM 059, 2015).

La guía Q9 Manejo del Riesgo de Calidad de la Conferencia Internacional de Armonización

(ICH), menciona de forma conceptual a la gestión de riesgos de calidad como un proceso

sistemático para la evaluación, control, comunicación y revisión de los riesgos para el

medicamento, a través del ciclo de vida del producto (véase la Figura 4). Ya que resulta

evidente que la gestión de riesgos de calidad es un valioso componente de un sistema de

calidad eficaz. Casi todas las compañías farmacéuticas tienen un programa de manejo del

riesgo de calidad en alguna etapa del desarrollo. El riesgo se define como la combinación de

la probabilidad de ocurrencia del daño y la severidad de ese daño, es importante que la

calidad del producto se mantenga a lo largo del ciclo de vida de producto. Un enfoque de

gestión de riesgos eficaz puede asegurar la alta calidad del medicamento al paciente

proporcionando un medio proactivo para identificar y controlar posibles problemas de

calidad durante el desarrollo y fabricación, mejorando la toma de decisiones y

proporcionando mayores garantías de capacidad de la empresa para hacer frente a riesgos

potenciales y puede afectar beneficiando el nivel de vigilancia regulatoria (Guerrero P.,

2011; PIC, 2014). La gestión de riesgos de calidad puede ser aplicada a diferentes aspectos

de la calidad farmacéutica como: el desarrollo, fabricación, distribución, procesos de

inspección a lo largo del ciclo de vida tanto de fármacos como de medicamentos (incluyendo

el uso de materias primas, envasado y materiales de etiquetado). Esta gestión de riesgo

parte de una cultura de previsión de análisis y evaluación del riesgo de calidad que tiene

53
como soporte el conocimiento científico adquirido por la empresa acerca de sus productos

y procesos vinculando esto a la protección del paciente. Las actividades de gestión de riesgo

de calidad deben ser llevadas a cabo por equipos multidisciplinarios, se deben incluir

expertos de las áreas apropiadas (por ejemplo, unidad de calidad, desarrollo de negocios,

ingeniería, asuntos regulatorios, operaciones de producción, ventas y marketing) además

de las personas que están bien informadas sobre el proceso de gestión de riesgo de calidad;

la metodología para el análisis de riesgo en los sistemas, operaciones y procesos deben estar

sustentados en herramientas de calidad comprobadas que aseguren la gestión efectiva y

lógica de las prioridades y estrategias para la gestión de riesgos de calidad. La ICH Q9

incrementa la confianza en el sistema de calidad.En la Tabla No.3 se muestran las

características principales de cada etapa de la gestión de riesgos (ICH Q9, 2005).

54
 Inicio/
Administración de los riesgos de calidad del proceso

Identificación del riesgo

Análisis del riesgo

Evaluación del riesgo

Inaceptable
riesgo

Control de riesgo
del

Reducción del riesgo

Comunicación

Aceptación del riesgo

Producto/ Resultado de la administración de riesgos

Revisión de eventos

Figura 4. Diagrama de un modelo de calidad de gestión de riesgos, el marco del mismo

infiere de un caso a otro, pero un proceso robusto incorporara la consideración de todos los
elementos a detalle acorde al riesgo en específico.

55
 INICIO DE PREVENCIÓN DE RIESGOS EVALUACIÓN DE RIESGOS IDENTIFICACIÓN DE RIESGOS
Definición del problema y/o el riesgo en Identificación de peligros, Uso sistemático de
cuestión, hipótesis e identificación de análisis y evaluación de riesgos información (ejemplo;
riesgos potenciales. asociados a la exposición a esos datos históricos, opiniones
Recolección de información sobre peligros. informadas) para
riesgos potenciales, daños o impacto Preguntas de utilidad: identificación de peligros
para la salud humana. ¿Qué puede salir mal? del problema.
Identificación de un líder de proyecto y ¿Cuál es la probabilidad de
los recursos necesarios. que salga mal?
Especificación de calendarios, ¿Cuáles serían las
productos y nivel de decisiones. consecuencias?
ANÁLISIS DE RIESGO EVALUACIÓN DEL RIESGO CONTROL DE RIESGOS
Estimación del riesgo asociado al peligro Es la comparación de los riesgos Son las decisiones que se
identificado. identificados y analizados toman para aceptar o reducir
Puede ser un proceso cualitativo o contra criterios de riesgo el riesgo.
cuantitativo relacionando la predefinidos. Se debe reducir el riesgo a un
probabilidad de que ocurra, severidad Considera la fuerza de la nivel aceptable.
del daño y en algunas herramientas de evidencia de las de las etapas Preguntas de utilidad:
análisis la detectabilidad de que ocurra. anteriores preguntas. ¿El nivel de riesgo es
aceptable?
¿Cuál es el balance entre
beneficios, riesgos y
recursos?
RESULTADO METODOLOGÍA DE LA PREVENCIÓN HERRAMIENTAS UTILIZADAS
DE RIESGOS PARA LA PREVENCIÓN DE
RIESGOS
Los riesgos identificados, analizados y La prevención de riesgos da un -Tradicionales: Compilación de
evaluados, han sido reducidos hasta un nivel soporte a la toma de decisiones observaciones y tendencias
de protección aceptable. científica y práctica proporcionando (gestión de reclamos,
métodos reproducibles, desviaciones).
transparentes y documentados -Reconocidas: Métodos básicos
basados en la valoración de (hojas de control), FMEA,
probabilidad, severidad y HACCP, HAZOP, FTA, PHA entre
detectabilidad de riesgos. otros.
Fuente: Creación propia.

Tabla No.3 Puntos importantes a considerar de cada etapa de la gestión de riesgos de acuerdo a la guía
ICH Q9.

56
6.8. Validación del proceso y estabilidad del producto.

Se debe evitar tanto como sea posible que la transferencia de tecnología del transmisor al

receptor sea solamente entregando la documentación relacionada a la transferencia de

tecnología, se recomienda que ambas partes (transmisor y receptor) cooperen para

implementar capacitaciones en las instalaciones donde se utiliza la tecnología transferida

(FDA, 2005). El receptor de la transferencia debe ser capaz de adaptarse a la capacidad de

producción prevista, y definir desde el inicio si solo fabricará un lote, o si hará una

producción continua o una producción por campañas. También debe considerar el nivel de

detalle que necesita que se le transfiera para soportar la producción y cualquier proceso de

optimización necesario. La producción es implementada después de los estudios de

validación que aseguran que el proceso es capaz de obtener un producto basado en la

fórmula de fabricación transferida; la validación supone el estudio sistemático de las

instalaciones, sistemas críticos y procesos con la finalidad de determinar si desempeñan de

manera uniforme las funciones a las que están destinados, de acuerdo con lo especificado

(NOM 059, 2015). Mientras que el departamento de fabricación acepta la tecnología el

departamento de investigación y desarrollo que transfiere la tecnología debe proporcionar

la certeza de que el proceso cumplirá con la validación(tal como la calificación de

desempeño, validación de la limpieza y la validación del proceso) y dar la garantía de que se

producirán lotes uniformes que satisfagan las especificaciones establecidas; en condiciones

ideales, toda actividad de desarrollo tecnológico en sus últimas etapas debe finalizar con

una etapa de validación, incluyendo la fabricación de productos de investigación y la

ampliación de procesos de una planta piloto a una unidad de producción (OMS, 1992). En

función del momento en que se efectué la validación en relación con la producción puede

ser prospectiva, concurrente o retrospectiva. Para la calificación de instalación y la

57
 calificación de operación, es posible utilizar datos de validaciones ya implementadas. Una

vez que en la unidad receptora las etapas de producción, acondicionamiento, limpieza y

evaluación del producto han sido aprobadas y los PNO´s diseñados, se deben someter a

comisión los sistemas involucrados y se debe fabricar los lotes piloto (evaluar los

parámetros críticos del proceso y las especificaciones del producto terminado); una vez que

el receptor ha demostrado la capacidad de proceso y se asegure que el producto, proceso

o método que se transfiere cumple con las especificaciones predefinidas y justificadas,

se puede llevar a cabo la validación del proceso y de limpieza (estás se pueden efectuar

concurrentemente con la demostración de capacidad del proceso) (WHO, 2011).

 Equipo de producción
CALIFICACIÓN DE
 Equipo de
INSTALACIÓN
acondicionamiento
CALIFICACIÓN DE  Equipo analítico
OPERACIÓN

CALIFICACIÓN DE  Producción En la Unidad

CUARTOS  Acondicionamiento Receptora

 Nivel apropiado de
VALIDACIÓN DE validación que soporte
MÉTODOS ANALÍTICOS la implementación de
los métodos

Figura 5. Documentación que debe estar completa y disponible de acuerdo a las buenas
prácticas de fabricación; en la Unidad receptora de la transferencia de tecnología.

58
El transmisor debe de proporcionar los criterios y la información relacionada a los peligros

así como las etapas críticas de los procesos asociadas al producto lo que servirá como

fundamento para el receptor como administración de riesgos para la calidad del producto.

El transmisor y el receptor deben verificar que la documentación mencionada en la Figura 5

se haya completado satisfactoriamente y esté disponible (FDA, 2005).

Al igual que la validación es muy importante realizar los estudios de estabilidad de los lotes

fabricados que son un requisito regulatorio. La estabilidad de los fármacos en las formas de

dosificación, es muy importante desde el punto de vista industrial y legal sanitario. La

estabilidad depende de factores ambientales (temperatura, humedad, luz del ambiente) y

de factores relacionados con el producto (como propiedades fisicoquímicas del principio

activo, de los excipientes, del proceso de fabricación o del sistema contenedor cierre). Los

resultados de los estudios de estabilidad son predicciones que nos sirven para tomar ciertas

decisiones acerca del tiempo de vida útil del producto, determinar las condiciones de

almacenamiento, precauciones de manipulación, el tipo de recipiente, condiciones óptimas

durante el proceso de fabricación (OMS, 1992); lo cual debe garantizar la seguridad de los

consumidores. La NOM 073 SSA de “Estabilidad de fármacos y medicamentos, así como de

remedios herbolarios” vigente define la estabilidad de la siguiente forma: “Es la capacidad

de un fármaco o un medicamento de permanecer dentro de las especificaciones de calidad

establecidas, en el envase que lo contiene durante su periodo de vida útil” (NOM 073, 2015).

Existe otra definición más amplia de este término que propone el Dr. Leopoldo Villafuerte

donde dice que “la estabilidad significa la constancia en el contenido del principio activo y

ausencia de cambios en la presentación de las formas farmacéuticas durante su

almacenamiento y transporte, en un empaque y condiciones de almacenamiento

determinadas, así como durante un periodo establecido”; haciendo más práctico el término

59
 se entiende como “el tiempo en el cual el contenido declarado de una forma farmacéutica

disminuye en 10% considerando este porcentaje sobre la base del principio activo más lábil

o sensible a la degradación”(Villafuerte L., 2002). Los estudios de estabilidad se llevan a cabo

sometiendo el producto a condiciones de temperatura y humedad controladas dentro de

cámaras de estabilidad y de estas condiciones se tienen tres principales tipos: 1) estabilidad

a largo plazo, 2) estabilidad acelerada y 3) estabilidad acelerada. Cuando se hacen

modificaciones a las condiciones de fabricación de un medicamento se deben presentar

estudios de estabilidad de acuerdo a la normativa correspondiente al país de

comercialización. Tan pronto como se establecen la formulación y el proceso de fabricación

definitivos, el fabricante lleva a cabo estudios de estabilidad acelerada que permitirán

predecir la estabilidad del medicamento y determinar su tiempo de conservación y las

condiciones de almacenamiento (NOM 073, 2015). Antes de fabricar un lote de

transferencia se debe tener el registro con las modificaciones, primero las autoridades

regulatorias aceptan los estudios de estabilidad acelerada y posteriormente confirman con

los estudios de estabilidad a largo plazo (FEUM, 8ª ed.).

7. TENDENCIAS ACTUALES EN EL DESARROLLO FARMACÉUTICO Y TRANSFERENCIA DE

TECNOLOGÍA.

7.1. Calidad por diseño desde el Desarrollo del producto.

La calidad desde el diseño toma elementos desarrollados décadas atrás por diferentes

expertos de la calidad y de la gestión del conocimiento, estos elementos han evolucionado

hasta lograr una visión holística de la calidad (véase la Figura 6). La Calidad por Diseño

farmacéutica es un enfoque basado en el riesgo científico sistemático al desarrollo

farmacéutico que empieza con objetivos predefinidos que abordan la comprensión del

producto y el control del proceso, esto con apoyo en la aplicación consistente de una

60
metodología demostrada; constituyendo esto una forma para un marco regulatorio más

flexibles donde el grado de

flexibilidad se basa en el nivel de los

conocimientos científicos

pertinentes proporcionados. Es

importante reconocer que esa

calidad no puede ser evaluada en los

Figura 6. Visión de la calidad del producto a productos; es decir, la calidad se

través del tiempo.
debe construir dentro del diseño

(Guerrero P., 2014). El área de desarrollo farmacéutico debe describir el conocimiento que

establece el tipo de forma farmacéutica seleccionada y la formulación propuesta que son

convenientes para el uso previsto. Se deben determinar los aspectos del fármaco, los

excipientes, el sistema contenedor-cierre y los procesos de fabricación que son críticos a la

calidad del producto y justificar las estrategias del control. Las características críticas en la

formulación y los parámetros de proceso se identifican, generalmente, con un grado de

análisis, cuya variación puede tener impacto en la calidad del fármaco (Gohel, M., 1999).

De acuerdo al anexo de la guía ICH Q8 (R2) el Desarrollo farmacéutico debe incluir, como

mínimo, los siguientes elementos (ICH Q8, 2009):

• Selección de un proceso de fabricación correcto.

Los pasos claves para la Calidad por Diseño son los mismos, sin importar el producto o la

formulación que se está desarrollando (Adam S., 2011).

Identificación de objetivos: Se parte de objetivos predefinidos teniendo en cuenta las

necesidades reales del cliente y de los requerimientos de regulación sanitaria que debe

61
cumplir el producto. Se establece el perfil del producto objetivo que es un resumen

prospectivo y dinámico de las características de calidad de un medicamento que idealmente

se lograrán para asegurar su calidad, y por lo tanto su seguridad y su eficacia; deben incluir:

forma de dosificación y vía de administración, dosis de la forma farmacéutica, sistema

contenedor-cierre, estabilidad de la forma farmacéutica, criterios de calidad del

medicamento (esterilidad, pureza y demás pruebas de calidad del producto) y

características farmacocinéticas apropiadas para la forma farmacéutica a desarrollar. En

esta etapa se considera importante recopilar información sobre el principio activo, los

excipientes y el proceso para generar un espacio de conocimiento estableciendo un punto

de partida que oriente la planeación del desarrollo (ICH Q8, 2009).

Establecimiento de requerimientos: Aquí se determinan los Atributos Críticos de Calidad

(ACC) que son propiedades o características físicas, químicas, biológicas, o microbiológicas

que deben estar dentro de un límite, rango o distribución correcto para asegurar la calidad

deseada del producto. Los atributos de calidad son generalmente asociados con el fármaco,

los excipientes, los productos intermedios y el medicamento. Estos ACC son definidos con

base en el perfil del medicamento objetivo; algunos ejemplos de ACC para las formas

farmacéuticas sólidas (de tipo oral) son la pureza del principio activo, la potencia, la

estabilidad y liberación del fármaco, los ACC para otros sistemas de entrega pueden incluir

aspectos más específicos del producto, tales como propiedades aerodinámicas para

productos inhalados, esterilidad para parenterales, y fuerza adhesiva para parches

transdérmicos. Para fármacos o productos intermedios, los ACC pueden incluir propiedades

como distribución de tamaño de partícula, densidad aparente que afectan tanto al producto

como al proceso (ICH Q8, 2009; Guerrero P., 2014).

62
Evaluación del riesgo durante la fase del desarrollo: Para cada ACC se realiza un análisis de

los parámetros críticos del proceso (PCP) y de los atributos críticos potenciales del material

(ACPM). El objetivo es evaluar cada paso del proceso donde se puede afectar un ACC dentro

de rangos conocidos, y que deben ser monitoreados y controlados para obtener la calidad

deseada. Si el número de parámetros es alto, se utiliza una evaluación del riesgo basada en

conocimiento previo del producto y del proceso para clasificarlos en términos de criticidad

para concentrarse en los parámetros que tengan mayor probabilidad de tener un impacto

en los ACC. La gestión del riesgo dispone de varias metodologías para identificar los riesgos,

por ejemplo el análisis de causa-efecto y para la evaluación de los riesgos pueden emplearse

el análisis de modo falla y efecto (Failure Mode and Effect Analysis; FMEA); el análisis de

árbol de fallos (Fault Tree Analysis; FTA); el análisis de Riesgos Operacionales (Hazard

Operability Analysis; HAZOP) y el Análisis de riesgos y Puntos Críticos de Control (Hazard

Analysis and Critical Control Points; HACCP), y el Análisis de riesgo y matriz de mitigación

(Risk Analysis and Mitigation Matrix; RAMM) propuesto recientemente (ICH Q8, 2009; PIC,

2014; ICH Q9,2005).

Desarrollo del proceso: El resultado de la evaluación de riesgos es una coincidencia

cualitativa entres ACC, PCP y los ACPM; para cuantificar las dependencias existentes se lleva

a cabo una etapa de desarrollo del proceso. Se sigue un enfoque estadístico, a través de una

secuencia de diseño de experimentos con diferentes objetivos; estudios de selección,

optimización y robustez. Este paso es la parte elemental para la metodología de la calidad

por diseño ya que la mayor parte de conocimiento se genera en esta etapa. Aunque no es

obligatorio, el resultado es un modelo matemático que conduce a una comprensión

mecánica; la aplicación de una estrategia basada en el diseño estadístico de experimentos

permite evaluar los efectos de diferentes parámetros del proceso y de los atributos del

63
material sobre los ACC del producto, lo que en el trabajo experimental significa menos

desperdicio de recursos que aplicando un modelo experimental de un factor a la vez. Las

herramientas estadísticas del proceso pueden ser consideradas para mejorar el monitoreo

de los ACC conforme se escala el proceso. Se debe evaluar la robustez del proceso para

producir un producto con la calidad planeada así como del proceso de fabricación a

diferentes escalas o con diferente equipo (ICH Q8, 2009).

Espacio de diseño y rangos de operación normales: Una vez que los impactos de los PCP y

de los APCM son cuantificados en los ACC, puede definirse un espacio de operación factible.

Este espacio, que es el espacio de diseño, considerará las interacciones posibles entre los

parámetros de operación y los atributos del material y con frecuencia será

multidimensional. El rango de operación normal (RON) se establece dentro del espacio de

diseño y se considera como el rango donde el proceso opera (Ghoel M., 1999).

Evaluación de riesgo durante la manufactura: Después de definir el espacio de diseño y el

RON, se realiza un análisis exhaustivo del proceso en la escala de manufactura. Se revisan

los análisis del modo falla y efecto (FMEA) de todos los aspectos de la manufactura,

desafiando los rangos de operación y del equipo y los procedimientos contra el

conocimiento del proceso acumulado en los pasos previos. El propósito es comprender y

cuantificar el riesgo de falla del lote o proceso y definir las acciones para minimizar las fallas.

Conociendo las regiones de operación factibles y después de evaluar el

equipo/procedimientos en la escala de manufactura y el RON práctico, tienen lugar un

análisis final de criticidad para identificar parámetros y/o atributos del material que

requerirán un estrecho monitoreo o control (ICH Q8, 2009).

64
 Estrategia de control del proceso: Una vez que la criticidad de un parámetro de proceso y/o

atributo de calidad es confirmada, se establecerán las estrategias de control adecuadas con

un enfoque mejorado, de calidad por diseño para el desarrollo de productos, que incluya

una evaluación sistemática y comprensión del proceso de fabricación, donde se obtenga lo

siguiente:

El objetivo es asegurar que la operación tiene lugar siempre dentro del espacio de diseño y

se asegura la calidad del producto final. El comprender las fuentes de variabilidad y su

impacto en los procesos donde se transforman los materiales y los productos intermedios

del producto final puede proporcionar flexibilidad para el desplazamiento de los controles

del proceso (Guerrero P., 2014).

Los elementos de una estrategia de control pueden incluir, pero no se limitan a lo siguiente

(ICH Q8, 2009; Adam S., 2011):

 Identificación de los conocimientos previos, experimentación y evaluación de riesgos, los

atributos de los materiales de entrada (por ejemplo, el fármaco, los excipientes, materiales

de embalaje) y los parámetros del proceso que pueden tener un efecto sobre los atributos

críticos de calidad del producto.

 Determinación de las relaciones funcionales que vinculan los atributos del material y los

parámetros del proceso a los atributos críticos de calidad del producto.

 Especificación (es) del producto.

 Controles para las operaciones unitarias que tienen un impacto en la calidad del producto

final (por ejemplo, evaluación del tamaño de partícula sobre un perfil de disolución).

 Usar la comprensión del proceso en combinación con la administración de los riesgos de

calidad para establecer una estrategia de control apropiada que pueda, por ejemplo, incluir

65
 una propuesta de espacio (s) de diseño y / o liberación en proceso/ tiempo real. El uso de

estas propuestas de pruebas de liberación en tiempo real por ejemplo, la desintegración

puede servir como sustituto para la disolución de formas farmacéuticas sólidas de rápida-

desintegración con fármacos altamente solubles; el proceso realizado de uniformidad de

dosis (con la variación del peso junto con el análisis infrarrojo cercano (NIR)) puede permitir

la prueba de liberación en tiempo real y proporcionar un nivel creciente en la garantía de

calidad comparado con la prueba tradicional de producto final utilizando estándares

compendiales (que se encuentran establecidos en la Farmacopea Mexicana o alguna otra

farmacopea internacional reconocida) de la uniformidad de contenido. Las pruebas de

liberación en tiempo real puede sustituir la prueba del producto final, pero no substituye la

revisión y los pasos del control de calidad establecidos de acuerdo a las buenas prácticas de

fabricación para la liberación del producto (Inpharma, 1975; NOM 177-2013).

 Un programa de monitoreo (por ejemplo, prueba completa del producto a intervalos

regulares) para la verificación de los modelos de predicción.

Considerando la dependencia de la estrategia de control y la capacidad de monitoreo se

dispone de la posibilidad de llevar a cabo la implementación de herramientas de tecnología

analítica de proceso, esta tecnología implica el análisis de los atributos de calidad durante

las diferentes etapas del proceso, permitiendo realizar ajustes en tiempo real a los

parámetros del proceso para obtener el perfil de producto deseado (ICH Q8, 2009).

7.1.1. Estableciendo especificaciones del producto.

Las especificaciones se definen como los parámetros analíticos de las pruebas,

referencias a procedimientos analíticos y criterios de aceptación correctos, que son

límites numéricos, rangos u otros criterios para las pruebas descritas que permiten

establecer si una sustancia debe ser considerada aceptable o no para el uso al que se

66
destina. Las especificaciones deben centrarse en características útiles del medicamento,

se proponen y son justificadas por el fabricante y aprobadas por las autoridades

reguladoras como condiciones de aprobación de un medicamento, siendo una parte

crítica de la estrategia de control para garantizar la calidad y consistencia del producto;

esto incluye una caracterización exhaustiva del producto durante el desarrollo, en

cumplimiento con las Buenas Prácticas de Fabricación. La calidad de los medicamentos

está determinada por su diseño, desarrollo, controles en proceso, controles GMP y

validación de procesos por lo que las especificaciones que se le aplican al medicamento

durante el desarrollo y la fabricación juegan un papel importante en la liberación del

producto y durante su tiempo de vida útil. La guía ICH Q6A de “Especificaciones:

procedimientos de prueba y criterios de aceptación de nuevos fármacos y nuevos

medicamentos: Sustancias químicas” se enfoca en las especificaciones para la

aprobación de la comercialización de los fármacos y medicamentos, que estén en etapa

de investigación clínica o de desarrollo. Aplica a productos sintéticos y semisintéticos,

antibióticos y péptidos de bajo peso molecular (ICH Q6B, 1999). Proporciona

orientación con respecto a los criterios de aceptación que deben de establecerse, tanto

los criterios de aceptación universal como algunos criterios específicos para cada

fármaco o medicamento. La experiencia y los datos acumulados durante la etapa de

desarrollo de un nuevo fármaco o del medicamento constituyen la base para el

establecimiento de especificaciones. Puede ser posible proponer la exclusión o el

reemplazo de determinadas pruebas, algunos ejemplos son: pruebas microbiológicas

de fármacos y formas farmacéuticas sólidas que durante el desarrollo no apoyan la

existencia de viabilidad de crecimiento microbiano y las pruebas de disolución para

fármacos sólidos orales de liberación inmediata a partir de fármacos altamente solubles

67
en agua pueden ser reemplazadas por pruebas de desintegración si durante el

desarrollo han demostrado tener características de liberación de fármaco

consistentemente rápidas. Como resultado, puede ser necesario proponer criterios de

aceptación revisados, ya que la experiencia ganada con la fabricación de un fármaco o

medicamento puede ser relevante, por ejemplo: límites de aceptación para una

impureza específica. Cuando sólo se disponga de datos limitados, las pruebas y los

criterios de aceptación inicialmente aprobadas deben revisarse a medida que se

recopile más información, debido a una posible modificación para estrechar o ampliar

los criterios de aceptación establecidos. Esta directriz establece las pruebas y criterios

de aceptación de acuerdo a la armonización de la Farmacopea de Japón, la Farmacopea

de los Estados Unidos y la Farmacopea de la Unión Europea (Farmacopea Japonesa,

2016; USP, 2016;Farmacopea Europea, 2016) . Cuando se propone una especificación,

se debe presentar una justificación para cada procedimiento y cada criterio de

aceptación incluido. La justificación debe referirse a los datos de desarrollo pertinentes,

las normas de farmacopea, los datos de ensayo de los fármacos, medicamentos

utilizados en estudios toxicológicos y clínicos, y los resultados de estudios de estabilidad

a largo plazo, según proceda. Si los datos de un sitio de fabricación representativo se

utilizan en el establecimiento de pruebas y criterios de aceptación, el producto

fabricado en todos los sitios debe cumplir con esos criterios.

Para las formas de dosificación sólidas orales como medicamentos nuevos se tienen

como pruebas generales las siguientes (FEUM, 2016):

Descripción cualitativa de la forma de dosificación: tamaño, color y forma. Incluir

apariencia final aceptable.

68
Identificación: Deben establecer la identidad el fármaco y compuestos de estructura

estrechamente relacionadas conocidos como compuestos relacionados

(espectroscopia infrarroja, HPLC/UV u otras pruebas analíticas.).

Ensayos: Específicos de estabilidad.

Impurezas: Impurezas orgánicas e inorgánicas (productos de degradación).

Como pruebas específicas para las formas farmacéuticas sólidas orales se tienen las

siguientes pruebas las cuales son enunciativas más no limitativas (FEUM, 2016; USP,

2016):

Disolución: La especificación para formas de dosificación sólidas incluye normalmente

una prueba para medir la liberación del fármaco. Para las formas de dosificación de

liberación modificada, las condiciones de prueba apropiadas y los procedimientos de

muestreo deben ser establecidos. Para los fármacos de liberación inmediata en los que

se han producido cambios en la velocidad de disolución esta prueba puede demostrar

que se afecta significativamente la biodisponibilidad. Si cambios en la formulación o las

variables del proceso afectan significativamente a la disolución y tales cambios no están

controlados por otro aspecto de la especificación, también puede ser conveniente

adoptar condiciones de prueba de disolución que puedan distinguir estos cambios

(NOM 177, 2013).

Desintegración: Las pruebas de desintegración son apropiadas cuando se haya

establecido una relación con la disolución o cuando la desintegración es más

discriminante que la disolución. En esos casos las pruebas de disolución pueden no ser

necesarias. Se espera que la información de desarrollo proporcione robustez de la

69
formulación y del proceso de fabricación con respecto a la selección de las pruebas de

disolución vs. Desintegración (USP, 2016).

Dureza / friabilidad: Normalmente es correcto realizar dureza y / o friabilidad como un

control en proceso. Si las características de dureza y friabilidad tienen un impacto

crítico en la calidad del producto farmacológico (por ejemplo, comprimidos

masticables), los criterios de aceptación deben ser incluidos en la especificación.

Uniformidad de unidades de dosificación: incluye tanto la masa de la forma de

dosificación y el contenido de la sustancia activa en la forma de dosificación y están

establecidas como procedimientos farmacopeicos. Se debe verificar durante el

desarrollo que la homogeneidad del producto sea adecuada, estableciendo si se

requiere como especificación la uniformidad de contenido o variación por unidad de

masa.

Contenido de agua: Se debe incluir una prueba de contenido de agua cuando sea

aplicable. Los criterios de aceptación pueden justificarse con datos sobre los efectos de

la hidratación o de la absorción de agua del fármaco. En algunos casos, un

procedimiento de pérdida por secado puede ser considerado aplicable; sin embargo,

un procedimiento de detección que es específico para el agua (por ejemplo, titulación

de Karl Fischer) es preferible.

Límites microbianos: es aconsejable esta prueba para no correr riesgos de

contaminación o proliferación microbiana. Deben establecerse criterios de aceptación

para el recuento total de microorganismos aerobios, conteo total de levaduras y

mohos, y la ausencia de bacterias objetables específicas (por ejemplo, Staphylococcus

aureus, Escherichia coli, Salmonella, Pseudomonas aeruginosa). Estos deben

70
 determinarse mediante procedimientos validados farmacopeicos y con una frecuencia

de muestreo. El tipo de prueba (s) microbiana (s) y los criterios de aceptación debe

basarse en la naturaleza del fármaco, en el método de fabricación y en el uso previsto

del medicamento. Con una justificación científica aceptable, es posible proponer que

no haya ninguna prueba de límite microbiano para las formas de dosificación oral

sólidas.

7.1.2. Espacio de diseño del producto (ICH Q8).

El espacio de diseño es la combinación multidimensional y la interacción de variables

de entrada (por ejemplo, para cualidades del material están como algunas variables la

calidad del excipiente y tamaño del gránulo) y de los parámetros del proceso (pueden

ser friabilidad, disolución y otras especificaciones) que se han demostrado para

garantizar la calidad del producto. Es posible describir un espacio del diseño como

función dependiente del tiempo ejemplo, ciclo de temperatura y presión y ciclo de

liofilización, o como combinación de variables que son componentes de un modelo

multivariable (ICH Q8, 2009).

-Se pueden establecer espacios de diseño independientes para una o más unidades de

operación, o establecer un solo espacio de diseño que atraviese operaciones múltiples.

Mientras que un espacio de diseño separado por cada unidad de operación de un

proceso es a menudo más simple de desarrollar, un espacio de diseño que abarca todo

el proceso puede proporcionar una mayor flexibilidad operativa.

-Un espacio de diseño desarrollado a pequeña escala o a escala piloto para llevarlo

después al proceso de fabricación con la escala de producción propuesta debe discutir

los riesgos potenciales en el escalamiento.

71
 -Los cambios en la formulación, durante el desarrollo y el mantenimiento del ciclo de

vida pueden ser una oportunidad para adquirir conocimiento adicional y dar mayor

soporte para el establecimiento del espacio de diseño. El movimiento fuera de dicho

espacio se considera un cambio e iniciaría normalmente un proceso regulador del

cambio (Shidhaye S., 2010).

7.2. Implicación de la calidad por diseño en la transferencia de tecnología.

A lo largo del ciclo de vida del producto, las compañías tienen la oportunidad de evaluar los

enfoques para mejorar la calidad del producto. Por ejemplo, una vez aprobado, un espacio

de diseño proporciona al solicitante flexibilidad para optimizar y ajustar un proceso según

lo gestionado bajo su sistema de calidad. Un espacio de diseño no es necesariamente de

Perfil objetivo Definición del Evaluación del riesgo I

(calidad, Atributo Crítico de (Clasificación de
seguridad y Calidad parámetros del proceso)
eficacia)

Desarrollo del proceso

(estadístico, mecanístico)
Sometimiento
regulatorio y
aprobación

Espacio de diseño RON (rango de

operación normal)
Posible y preferible
Control de cambios e
implementación

Implementación de la
tecnología analítica de
proceso

Evaluación del riesgo II

(Análisis del efecto en modo
Estrategia de control
del proceso Análisis de criticidad de falla del producto)

Figura 7. Enfoque general de la Calidad por Diseño.

72
 naturaleza estática y deberá ser reevaluado periódicamente para garantizar que el proceso

está funcionando como se anticipó para entregar los atributos de calidad deseados del

producto. Los espacios de diseño utilizan modelos matemáticos y el mantenimiento

periódico puede ser esencial para asegurar el rendimiento. Se puede desear una expansión,

reducción o redefinición del espacio de diseño lo cual provee información adicional para el

conocimiento del proceso (véase la Figura 7). Los pasos posteriores son enfocados a los

aspectos de documentación asociados y a validación del proceso en el que el conocimiento

generado durante el desarrollo del producto y del proceso sustente por sí mismo los

requerimientos de la validación (Agarwal S., 2007).

7.2.1. Enfoques tradicionales / enfoques nuevos.

En la Tabla No.4 se observa la diferencia drástica del enfoque utilizado hasta ahora

contra el enfoque propuesto en varias normas internacionales de regulación de

medicamentos enfatizando la Calidad por Diseño.

Aspectos Enfoque tradicional Enfoque de calidad por diseño

 Principalmente empírico  Proceso sistemático, mecanismos
 Investigación de desarrollo relacionados para entender los
conducida por una variable a atributos de los materiales y
un tiempo parámetros del proceso para los
atributos críticos de calidad del
producto.
 Experimentos multivariables para
Desarrollo comprensión del proceso y del
farmacéutico producto.
 Establecimiento de un espacio de
diseño.
 Utilización de herramientas PAT
(considerando si se encuentra
disponible esta tecnología en la
industria farmacéutica).
 Fijo, los rangos de operación  Ajustable dentro del espacio de
son definidos por puntos de diseño
ajuste de las operaciones  Ciclo de vida enfocado en la
unitarias que lo componen. validación e idealmente un
proceso de verificación continua

73
 Proceso de  Ante todo la validación es  Centrado en estrategia de control
manufactura basada en lotes iniciales en y robustez.
escala completa.  Uso de métodos estadísticos para
 Centrado en optimización y el control del proceso.
reproducibilidad.

 Pruebas en proceso para  Herramientas PAT utilizadas como

tomar una decisión. apropiada alimentación hacia
 Análisis fuera de línea. adelante y control de
retroalimentación (si se encuentra
dentro del alcance de la industria
farmacéutica).
Controles de proceso
 Camino de operaciones de un
proceso y soporte moderno de
mejora continua esfuerzo post
aprobatorio.

 Recursos primarios de  Parte de una estrategia de control

control. de calidad.
 Basado en datos reales  Basada en el mantenimiento de
Especificaciones del
disponibles del lote al tiempo desempeño de un producto con
producto
de registrar. datos de soporte relevantes.

 Calidad del medicamento  Seguridad de la calidad del

controlado ante todo por medicamento por medio de una
intermediarios (materiales en estrategia de control basada en
proceso) y pruebas de riesgos (se evalúa la capacidad del
producto final. proceso de manufactura, la
 Basada en la reproducibilidad detectabilidad de atributos y la
y análisis del proceso para severidad del impacto) para un
Estrategia de control
cumplir los criterios de buen detenimiento del producto y
aceptación establecidos. del proceso.
 Controles de calidad con los que
se tiene la posibilidad de que sean
pruebas de liberación en tiempo
real, reduciendo las pruebas del
producto final.
 Acciones correctivas (por  Acciones preventivas.
Administración del ciclo ejemplo solvencia de  Facilita la mejora continua.
de vida problemas y acciones
correctivas)
Fuente: ICH, Guidance for Industry Q8 (R) Pharmaceutical Development, 2009.
Tabla No.4 Diferencias del enfoque tradicional y el enfoque de calidad por diseño.

74
7.2.1.1. Número de lotes considerados en una transferencia de tecnología.

Al llevarse a cabo la transferencia de un proceso se deben realizar tres lotes del

medicamento fabricados con la misma fórmula cuali-cuantitativa y aplicando el método

de fabricación que simule el proceso que será usado en la fabricación de los lotes de

producción para comercializarse y en el mismo sistema contenedor cierre al propuesto

para su almacenamiento y distribución (FDA, 2005).

7.2.1.2. Nuevo enfoque de validación.

La guía de validación de procesos vigente de la FDA ha presentado un desafío de

implementación para muchas organizaciones farmacéuticas desde que fue publicada en

2011. Esta revisión de la guía original de validación de procesos de 1987 se hizo

necesaria debido a los problemas de fármacos de escasa calidad en el mercado

provenientes de procesos supuestamente validados y de desabastos de fármacos

causados por procesos comerciales poco confiables que producen productos de baja

calidad que podrían no cumplir las especificaciones de liberación (FDA, 1987). La Guía

para la Industria, Validación del proceso: Principios y Prácticas Generales del 2011

implementa un ciclo de vida del producto que efectivamente se alinea con y motiva

conceptos de las guías ICH Q8 Desarrollo Farmacéutico, ICH Q9 Gestión del Riesgo de

Calidad y la ICH Q10 Sistema de Calidad Farmacéutico. La guía FDA 2011 define la

validación del proceso como "La recopilación y evaluación de datos, de la etapa de

diseño del proceso a través de la producción comercial que establece la evidencia

científica de que un proceso es capaz de ofrecer consistentemente productos de

calidad"(FDA, 2011). La Guía 2011 describe las actividades de validación de procesos en

tres etapas: en la etapa 1, diseño del proceso, el proceso se define a partir del

conocimiento adquirido mediante actividades de desarrollo y ampliación para producir

75
 de manera confiable un producto de calidad (es decir, una estrategia de control de

proceso). En la etapa 2, calificación del proceso, se confirma que el proceso, como fue

diseñado y las estrategia de control de proceso, no sólo producirá un producto de

calidad durante lo que dure la calificación, sino también reproducibilidad continua para

esto en el futuro. Y en la etapa 3, verificación continua del proceso, la seguridad se

obtiene durante la producción rutinaria ya que el proceso permanece en un estado de

control (Chakarvarty, G., 2013). El objetivo de cada etapa y sus respectivas actividades

se muestran la Tabla No. 5.

ETAPA OBJETIVO ACTIVIDADES TÍPICAS

Se define el proceso comercial sobre el Una combinación de producto y diseño

conocimiento conseguido mediante el desarrollo y de proceso (Calidad por diseño).
actividades de escalamiento; así como la estrategia Actividades de desarrollo del producto.
del control del proceso. Experimentos para determinar los
El resultado es el diseño de un proceso de parámetros del proceso, variabilidad y
fabricación de rutina en el que se entrega un controles necesarios.
Diseño de
producto consistente en el que se conocen los Análisis de riesgo.
atributos críticos de calidad. Diseño de pruebas experimentales.
proceso
Comprensión de la relación entre los
parámetros del proceso, los atributos
críticos del material y los resultados del
proceso (atributos críticos de calidad);
se incluyen los resultados obtenidos de
la ejecución del protocolo de
transferencia de tecnología.
Se confirma que el diseño de proceso es capaz de Diseño de instalación
reproducir la fabricación comercial (pronosticable). Equipos y herramientas de calificación
Calificación del
Puede efectuarse con enfoque prospectivo o de Calificación de desempeño
liberación concurrente. Fuerte énfasis en el uso de análisis
proceso
estadístico en el proceso de datos para
el comprendimiento de la consistencia
y desempeño del proceso.
Verificación Se provee asegurar en marcha el resto del proceso Procedimientos para la colección de
en un estado de control durante la producción en datos para todos los lotes (inter e intra
continua del rutina mediante procedimientos de control e lotes).
iniciativas de mejora continua. Tendencia de datos y análisis
proceso El nivel de monitoreo y pruebas debe ser suficiente estadístico.
para confirmar la uniformidad de calidad del Revisión de producto dinámica.
producto en todo el lote.

76
 Debe realizarse con lotes de tamaño comercial (al Mantenimiento de instalaciones y
menos tres lotes consecutivos en un tiempo equipos.
definido). Calibración.
Revisión del mantenimiento de la
retroalimentación del personal.
Iniciativas de mejora mediante la
experiencia en los procesos.
Fuente: Creación propia
Tabla No.5. Relación entre las diferentes etapas de la validación hasta la comercialización del producto; si
existen cambios en la etapa 2 o 3 se requiere regresar a la etapa 1 para rediseñar el producto en cuestión.

La nueva visión de la validación de proceso subraya la importancia de detectar,

comprender y controlar las fuentes de variabilidad con el fin de producir

consistentemente medicamentos que cumplen con todos los atributos de calidad. Por

lo que la metodología de muestreo se convierte en un factor clave en la validación del

proceso en la medida en que se refiere al seguimiento y evaluación de la variabilidad.

Otro punto de valor en la guía de validación es que se requiere que la información y

datos sobre la calidad del producto y la fabricación se revise al menos una vez al año

para determinar la necesidad de cambios en las especificaciones o en los instructivos

de fabricación (Agalloco J., 2008).

Uno de los problemas más discutidos en la industria farmacéutica ha sido el rechazo de

la validación del proceso empleando tres lotes como requisito. Antes de la emisión de

la Guía de validación de procesos de la FDA 2011, fue ampliamente aceptado en toda

la industria que la validación del proceso era documentación estática, un evento de

demostración de tres lotes. Con el advenimiento de la Guía de validación de procesos

de la FDA 2011 y su énfasis en el diseño, el ciclo de vida y el control de la variabilidad,

la regla de tres ha sido cambiada hacia un nuevo enfoque, bajo esta guía el protocolo

de calificación del desempeño del proceso no especifica que sea necesario un número

de lotes a realizarse, esta describe cómo los fabricantes deben desarrollar un protocolo

77
que se base en el conocimiento del diseño del proceso para identificar indicadores de

desempeño de procesos y la toma de decisiones de riesgo sobre el proceso de

fabricación en vez de satisfacer sólo una lista de verificación. También establece que

los esfuerzos de calificación sin el proceso de fabricación y las variaciones asociadas

puede no dar lugar a una adecuada garantía de calidad y recomienda un proceso de

validación de procesos adaptado y basado en el aprendizaje y conocimientos previos

sobre el producto y el proceso, en lugar de simplemente llegar a la meta de tres lotes

aceptables (FDA, 2011). Otro cambio importante en la Guía de validación de procesos

de la FDA 2011 es la noción de que la criticidad es un estado continuo en lugar de un

binario ("sí o no"), no designa atributos y parámetros como "críticos". Subraya la

necesidad de ejercer control de atributos y parámetros proporcionales con sus riesgos

para procesar la variabilidad debido a que la validación del proceso está vinculada con

el ciclo de vida del producto en lugar de un evento común por lo que diferentes

atributos y parámetros pueden tener diferentes funciones en el proceso. La

visualización de la validación del proceso en este enfoque facilita las mejoras del

proceso que pueden a su vez mejorar la calidad del producto. Se les recuerda a los

fabricantes que el rol que las estadísticas juegan en las tres etapas del proceso de

validación y que deben tomar decisiones sobre qué herramientas y análisis estadísticos

utilizar para sus productos y procesos; el uso de estadísticas es insuficiente y no sólo

deben ser teóricas, sino aplicadas para proporcionar información valiosa y significativa

sobre el control de un proceso y los atributos de calidad de los productos dentro de un

mismo lote o entre ellos (Agalloco J.,2008).

Desde el punto de vista de la validación del proceso, la incapacidad para detectar

rápidamente operaciones poco fiables y desviaciones tiene un claro impacto en la

78
 calidad del producto. La validación exitosa del proceso es una cuestión de trabajo de

diseño integral, esfuerzos que emplean criterios para un rendimiento significativo y se

extienden más allá de la implementación de programas de monitoreo de procesos que

ofrecen información útil acerca de si o no el proceso permanece en control. Los

fabricantes que pueden documentar estos criterios y los conocimientos obtenidos de

ellos en una manera sistemática se encontrarán no sólo mejor para responder a las

preguntas sobre las actividades de la validación de proceso, sino que son capaces de

utilizar sus propios datos y entender el proceso para mejorar la calidad durante los

ciclos de vida de sus productos (Winkler H., 2011). Cabe mencionar que en la Guía de

validación de procesos de la FDA 2011 se mencionan otros cambios resumidos a

continuación:

• El propósito de la operación de cada unidad es entregar o proteger algunos aspectos

del perfil de producto objetivo (también conocidos como atributos en riesgo).

• La identificación y gestión de las variables constituye la estrategia de control para el

funcionamiento de la unidad.

• Las variables significativas pueden implicar el monitoreo del equipo, análisis de

materiales o control de calidad.

La definición y correlación de variables significativas en primer lugar, y monitoreo /

mejoramiento de su rendimiento a lo largo del tiempo en segundo, son actividades

altamente lógicas y de valor añadido que deben ser compartidas por los propietarios

de los procesos para reducir los resultados de calidad negativa y mejorar el rendimiento

del proceso.

79
 • La tecnología analítica del proceso no reemplaza las pruebas necesarias en el proceso

y el lanzamiento de un producto terminado, aunque puede proporcionar datos en

tiempo real para su uso en dichas pruebas.

La compilación de los compromisos de la estrategia de control puede ser prospectivo

o retrospectivo (productos nuevos frente a productos heredados) basándose en una

combinación de experiencia de fabricación, literatura técnica, calidad por diseño y

análisis de riesgo (Risso F., 2011).

8. GARANTÍA DE CALIDAD Y MEJORA CONTINUA.

Debe garantizarse que los medicamentos son los correctos para la indicación terapéutica a la que

están destinados, que cumplen con los requisitos para la autorización de comercialización o

autorización de ensayo clínico, según corresponda y que no suponen ningún riesgo para los

DESARROLLO FARMACÉUTICO:
desarrollo de fármacos, desarrollo de la
formulación (incluyendo sistema
contenedor/cierre), fabricación de
productos de investigación, desarrollo
del sistema de entrega, desarrollo y
ampliación de procesos de fabriacación
y de métodos analíticos.

TRANSFERENCIA DE TECNOLOGÍA:
Transferencia de buenos productos
DESCONTINUACIÓN DEL PRODUCTO:
durante el desarrollo mediante la
Retención de la documentación,
fabricación, transferencias dentro o
retención de muestras y seguir
entre los sitios de fabricación y de
evaluando y reportando productos.
prueba para los productos
comercializados.

FABRICACIÓN COMERCIAL: Adquisición y

control de materiales, provisión de
instalaciones, servicios públicos y equipo,
producción (incluye embalaje y
etiquetado), control y garantía de
calidad, liberación, almacenamiento y
distribución (excluidas las actvidades
mayoristas).

Figura 8. Actividades técnicas que se realizan durante cada una de las diferentes etapas
del ciclo de vida de un producto desde su desarrollo hasta la descontinuación del mismo.

80
pacientes a causa de una inadecuada seguridad, calidad o eficacia. Alcanzar este objetivo de calidad

es responsabilidad de la dirección y requiere de la participación y del compromiso tanto del personal

de distintos departamentos y niveles dentro de la compañía, como de los proveedores y

distribuidores. Para conseguir este objetivo de calidad debe existir un Sistema de Calidad

Farmacéutico diseñado de forma lógica y correctamente implantado, que incorpore las Normas de

Correcta Fabricación y la Gestión de Riesgos para la Calidad. La implementación de ICH Q10 durante

todo el ciclo de vida del producto (desde la fabricación del medicamento en fase de investigación,

la transferencia de tecnología, su fabricación comercial, hasta la discontinuación del medicamento)

debe facilitar la innovación y la mejora continua y fortalecer el vínculo entre el desarrollo

farmacéutico y las actividades de fabricación (véase la Figura 8). En el desarrollo de un nuevo

Sistema de Calidad Farmacéutico o en la modificación de uno ya existente debe tenerse en cuenta

el tamaño y la complejidad de las actividades de la compañía (NOM 059, 2015). En esta guía se

describen elementos específicos del Sistema de Calidad y responsabilidades de gestión (donde la

presencia de liderazgo es esencial) que tienen como objeto fomentar el uso de la ciencia y el riesgo

en cada una de las etapas del ciclo de vida del producto (véase la Figura 9) y está diseñado para ser

utilizado junto con los requisitos de las buenas prácticas de manufactura (ya que las buenas prácticas

de manufactura no involucran todas las etapas del ciclo de vida del producto, como lo es la parte de

desarrollo farmacéutico; las buenas prácticas incluyen la fabricación, la documentación, el

laboratorio y el almacenamiento y distribución) (ICH Q10, 2008). Los enfoques reglamentarios para

un producto o una instalación de fabricación específicos deben ser proporcionales al nivel de

comprensión del producto y del proceso, a los resultados de la gestión del riesgo de calidad y a la

eficacia del sistema de calidad farmacéutica. El uso de la gestión del conocimiento y la gestión del

riesgo de calidad permitirá a una empresa implementar eficazmente y con éxito un sistema de

calidad. La gestión del conocimiento es un enfoque sistemático para adquirir, analizar, almacenar y

81
difundir información relacionada con productos, procesos de fabricación y componentes. Las

fuentes de conocimiento incluyen, pero no se limitan a conocimientos previos (de dominio público

o documentados internamente), estudios de desarrollo farmacéutico, actividades de transferencia

de tecnología, estudios de validación de procesos durante el ciclo de vida del producto, experiencia

de fabricación, innovación, mejora continua y actividades de gestión del cambio. La gestión de

riesgos para la calidad es un proceso sistemático de evaluación y revisión de los riesgos que afectan

a la calidad del medicamento. Debería establecerse un manual de calidad o un enfoque de

documentación equivalente que incluya la descripción del sistema de calidad farmacéutica (incluye

la política de calidad, el alcance del sistema de calidad farmacéutica, identificación de los procesos

y las responsabilidades de gestión) asegurando que exista un proceso de comunicación y

escalamiento

DESARROLLO FARMACÉUTICO: Diseñar un

producto y su proceso de fabricación para
ofrecer consistentemente el rendimiento
previsto.

DESCONTINUACIÓN DEL PRODUCTO:

Gestionar eficazmente la fase terminal del TRANSFERENCIA DE TECNOLOGÍA: Transferir el
ciclo de vida del producto. Para la conocimiento del producto y el proceso entre
interrupción del producto, para manejar el desarrollo y la fabricación, y dentro o entre
actividades como retención de los sitios de fabricación para lograr la
documentación, muestras y evaluación realización del producto. Es la base del proceso
continua del producto e informar de de fabricación, la estrategia de control, el
acuerdo con los requisitos reglamentarios. enfoque de validación del proceso y la mejora.

FABRICACIÓN COMERCIAL: realización del

producto, establecer y mantener un estado
de control y facilitar la mejora continua, se
debe asegurar que la calidad deseada del
producto se cumple de forma rutinaria, se
logra el desempeño del proceso, se
identifican y evalúan las oportunidades.

Figura 9. Objetivos de cada una de las diferentes etapas del ciclo de vida de un producto,
establecidas en la ICH Q 10.

82
oportuno y efectivo para elevar los temas de calidad a los niveles correctos de administración (ICH

Q10,2008). Así como establecer, vigilar, comunicar periódicamente y aplicarse los indicadores de

desempeño que miden los avances con respecto a los objetivos de calidad con el empleo de los

recursos necesarios (humanos, financieros, materiales, instalaciones y equipos) para aplicar y

mantener el Sistema de Calidad Farmacéutico y mejorar su eficacia. La alta dirección es responsable

de la gestión del Sistema de Calidad de los productos farmacéuticos, mientras que la parte

administrativa se encargara de determinar y proporcionar los recursos correctos y de evaluar el

rendimiento del proceso, calidad del producto y Sistema de Calidad Farmacéutica (NOM 059,2015).

La guía ICH 10, extiende el control y revisión la gestión de cualquier actividad subcontratada y la

calidad de los materiales comprados, por lo que la compañía farmacéutica es responsable de

asegurar que los procesos de tercería y la calidad de los materiales comprados (esto utilizando una

cadena de suministro definida). Las actividades subcontratadas deben incluirse en un contrato

escrito entre el otorgante y el aceptante de dicho contrato. A continuación se muestra en la Tabla

No.6 los objetivos establecidos en la ICH Q10 “Sistema de calidad farmacéutico”:

REALIZACIÓN DEL PRODUCTO

-Sistema que permita la liberación de productos con los atributos de calidad óptimos (para pacientes,
profesionales de la salud, autoridades regulatorias y otros clientes internos o externos ).
-Se toma en cuenta los requisistos de las buenas prácticas de fabricación.

ESTADO DE CONTROL
-Monitorización efectiva de la calidad de los productos .
-Sistemas de control de la eficiencia y capacidad de procesos.
-El conocimiento del producto y del proceso se gestiona en todas las etapas del ciclo de vida del mismo.
-La información anterior se toma en cuenta para la liberación de lote, para investigar desviaciones y para
llevar a cabo acciones preventivas.
-Se analizan los problemas con base a la gestión de riesgos que permite la retroalimentación oportuna, y la
acción correctiva y preventiva correctas.

MEJORA CONTINUA
-Mejora de procesos y productos adecuadas al nivel actual de conocimiento del proceso y del producto.
-Consistencia en el cumplimiento de especificaciones.
-Implementación de medidas para la evaluación prospectiva de cambios planificados considerando a las
autoridades regulatorias.
-Reducción de la variabilidad.
-Contar con un sistema de gestión de cambio (cada cambio será evaluado de acuerdo a criterios
establecidos por un equipo de expertos y evaluado para verificar que no hay efectos perjudiciales).
-Realizar autoinspecciones y/o auditorías de calidad para evaluar la eficacia de la aplicación del Sistema de
Calidad farmacéutico.

Tabla No.6 Objetivos de la ICH Q10 en cada etapa del ciclo de vida.
Fuente: Creación propia.

83
8.1. Elementos del sistema de calidad farmacéutica.

El propósito del sistema de calidad de acuerdo a la ICH Q10 es mejorar los elementos que

presentan las buenas prácticas de fabricación de medicamentos, con el fin de promover el

enfoque del ciclo de vida de la calidad del producto. Estos elementos son: Sistema de

monitoreo de desempeño y calidad del producto, acción correctiva y acción preventiva

(CAPA´ s); y sistema de gestión del cambio (NOM 059, 2015). A lo largo del ciclo de vida del

producto, las empresas evalúan las oportunidades de innovación para mejorar la calidad del

producto. El sistema de monitoreo debe proporcionar conocimientos para mejorar la

comprensión del proceso, enriquecer el espacio de diseño (cuando este establecido) y

permitir enfoques innovadores para la validación de proceso (Candelas J., 2013).

8.2. Revisión del sistema de calidad farmacéutico.

La administración debe tener un proceso formal para revisar el sistema de calidad

farmacéutica periódicamente. La revisión debe incluir:

A) Medición del logro de los objetivos del sistema de calidad farmacéutica;

B) Evaluación de los indicadores de desempeño que pueden utilizarse para:

Eficacia de los procesos dentro del sistema de calidad farmacéutica, tales como:

 Queja, desviación, sistema CAPA y procesos de gestión del cambio;

 Comentarios sobre actividades subcontratadas;

 Procesos de autoevaluación incluyendo evaluaciones de riesgo, tendencias y auditorías;

 Evaluaciones externas tales como inspecciones y hallazgos regulatorios y auditorías de

clientes.

Seguimiento de los factores internos y externos que impactan el Sistema de Calidad

Farmacéutica se pueden incluir: nuevas normas, orientaciones y cuestiones de calidad que

84
 puedan afectar al Sistema de Calidad Farmacéutica, innovaciones que podrían mejorar el

sistema de calidad farmacéutica, cambios en el entorno empresarial (objetivos) y cambios

en la propiedad del producto (Candelas J.,2013).

El resultado de la revisión de la gestión del sistema de calidad farmacéutica y la supervisión

de factores internos y externos dan lugar a mejoras del sistema de calidad farmacéutica y

de los procesos conexos, asignación o reasignación de recursos y / o capacitación del

personal, revisión de la política de calidad y los objetivos de calidad, documentación y

comunicación oportuna y eficaz de los resultados del examen y las medidas de gestión (ICH

Q10, 2008).

8.3. Retroalimentación post-comercialización.

La transferencia de tecnología da como resultado productos que son fabricados y después

son llevados de manera confiable a manos de los consumidores. Dado que la información

técnica de los productos desarrollados se obtiene a partir de una cantidad limitada de lotes

y se han establecido varias normas a partir de ello, y el método de evaluación de la calidad

establecido en la fase de desarrollo no siempre es suficiente para la producción, es muy

deseable la retroalimentación constante para acumular información técnica obtenida

después de la fabricación de varios lotes. Además, es importante en caso de hacer un

cambio por la actualización de alguna norma se utiliza como base esta información. Con

este fin, el sistema de retroalimentación correcto es establecido para la gestión de la

información y la documentación de la transferencia de tecnología. Dado que las mejoras del

producto y los cambios de especificaciones y métodos son implementados después de la

fabricación en la planta farmacéutica, la información técnica inicial debe revisarse y

actualizarse periódicamente (FDA, 2005). Los lugares de fabricación de los medicamentos

comercializados a menudo se cambian por muchas razones y se deben alistar los métodos

85
 de fabricación ya estandarizados para transferirse a otras compañías. Aunque no hay

diferencias significativas entre los medicamentos existentes y los medicamentos en

desarrollo en términos de transferencia de tecnología, es conveniente que la información

técnica de los medicamentos existentes sea compilada como la especificación del producto.

La documentación sobre la transferencia de tecnología en estos casos y la transferencia de

tecnología como el proceso en sí deben llevarse a cabo mediante intercambios correctos de

información técnica (Siew A., 2013).

9. CASO DE ESTUDIO: TRANSFERENCIA DE TECNOLOGÍA DE UNA ESTATINA POR

REFORMULACIÓN.

9.1. Antecedentes.

En los años 60, The American HeartAssociation comenzó a poner de manifiesto la

importancia de los niveles sanguíneos de colesterol en el riesgo cardiovascular. En aquel

momento los únicos fármacos disponibles para reducir el colesterol en plasma eran algunos

fibratos y la colestiramina, todos ellos con una eficacia limitada. El descubrimiento de las

estatinas en el año 1973 abrió un nuevo camino en la terapia hipolipemiante, al tratarse de

sustancias con elevada eficacia en la reducción plasmática de colesterol, lo que constituyó

una nueva línea de trabajo con la comercialización de lovastatina en 1987 (Steinberg D.,

2009).

9.1.1. Farmacodinamia y farmacocinética de las estatinas.

Las estatinas presentan un efecto hipocolesterolémico (para reducir las

concentraciones plasmáticas de colesterol total y de colesterol unido a las lipoproteínas

de baja densidad). El hígado es el sitio principal de síntesis de lipoproteínas y del

catabolismo de las LDL; más de tres cuartas partes del depósito total de colesterol son

de origen endógeno y de él se producen en el hígado dos tercios, a partir de la HMG-

86
CoA que se convierte en ácido mevalónico por acción de la enzima HMG-CoA-reductasa

(Endo A., 2010). Esta reacción constituye el paso limitante en la síntesis de colesterol, y

por lo que las estatinas se convierten en eficaces inhibidores competitivos y reversibles

de la enzima. Adicionalmente las estatinas presentan un importante número de efectos

pleiotrópicos (aquellas bioacciones de un medicamento que son independientes de las

originales para las que fue concebido) como el efecto antiinflamatorio e

inmunomodulador, actividad antioxidante, reducción de la incidencia de algunos tipos

de cáncer, efectos benéficos en el metabolismo óseo y en el tratamiento de

enfermedades neurodegenerativas y el SIDA (Tsujita Y., 1989). Numerosos ensayos

clínicos han demostrado que las estatinas reducen sustancialmente la morbilidad y la

mortalidad cardiovascular en pacientes con estudios de prevención primaria que son

pacientes con hipercolesterolemia sin síntomas de enfermedad coronaria como en

estudios de prevención secundaria en pacientes con hipercolesterolemia con

sintomatología coronaria o en estudios de regresión de lesiones ateroescleróticas en

arterias coronarias y carótidas; por lo que actualmente son el tratamiento de elección

para la hipercolesterolemia (Liao J.,2005), debido a su probada eficacia y su perfil de

seguridad; su consumo ha crecido extraordinariamente de acuerdo al Sistema Nacional

de Salud, siendo uno de los grupos farmacológicos de mayor venta y por ende de mayor

incremento en su producción. Existe una gran variabilidad en la prescripción de

estatinas entre médicos y territorios, probablemente por combinación de subutilización

en pacientes de alto riesgo y sobreutilización en pacientes de bajo riesgo. Las estatinas

se dividen en dos clases: las estatinas naturales (aisladas de hongos micromicetos del

género Aspergillus, Penicillium y Monascuso por procesos fermentativos) como

ejemplos están la lovastatina, somvastatina, la pravastatina y la mevastatina; y las

87
 estatinas sintéticas como la fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina y

pitavastatina las cuales surgen como producto de la necesidad de potencializar el efecto

de las primeras. Se han impulsado las investigaciones encaminadas a la comprensión de

su comportamiento químico y sus propiedades fisicoquímicas y de la mano de la

farmacología se han permitido determinar cómo ocurren los procesos de absorción,

distribución, biotransformación y posterior excreción de estos compuestos (Steinberg

D., 2009).

9.1.2. Caso particular: Pravastatina.

La pravastatina es un fármaco perteneciente a la familia de estatinas y en su forma

comercial se encuentra como sal sódica del β-hidroxiácido. La pravastina se obtuvo a

partir de la lovastatina (la cual en su estado natural como lactona demostró ser un

profármaco que se transforma por hidrólisis en el hígado) la cual paso de una lactona

inactiva transformable a un hidroxilado activo (véase la Figura 10). Este fármaco, al

igual que sus congéneres, lovastatina, simvastatina y fluvastatina, actúa inhibiendo la

hidroximetilglutaril-CoA (HMG-CoA) reductasa; descrita en la memoria de patente de

los Estados Unidos de América U.S. no. 4.346.227 de Terahara (E.R. Squib and Sons,

1991). Para conseguir un descenso significativo del LDL-colesterol bastan de 10 a 20 mg

de pravastatina.

88
Figura 10. Estructura química de la pravastatina un compuesto hidroxiácido
empleado como hipocolesterolemiante.

La pravastatina es rápidamente absorbida después de una administración oral y se

observan concentraciones plasmáticas máximas 1 a 1.5 h después de la ingestión (su vida

media es de 2 a 3 horas); la ingesta de alimentos tiene efectos sobre la absorción de la

pravastina, reduciendo su biodisponibilidad. Su unión a proteínas plasmáticas es baja ya

que es una de las estatinas más hidrófilas; sufre metabolismo hepático extenso a un

compuesto isomérico 3α-hidroxilado, que tiene un 10 a un 40% de la actividad del

compuesto y un metabolito isomérico 3α, 5β, 6β- trihidroxilado. Las concentraciones

plasmáticas máximas del metabolito 3α-hidroxilado, se observan entre 0.9 y 1.3 h

después de la ingestión de pravastatina. Es excretado principalmente en las heces

(aproximadamente el 70%) vía biliar y también en la orina (el 20%), con el 80% de

excreción urinaria completa dentro de las doce primeras horas. El fármaco y/o su

metabolitos pueden acumularse en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Además,

una cantidad insignificante de la pravastatina se distribuye en la leche materna (Flores

J., 1997). La actividad farmacológica y terapéutica de este fármaco, tiene una estrecha

89
 relación con su estructura química, lo cual constituye una base para la necesidad de

estudios químicos respecto a su estabilidad, que desde el punto de vista estructural,

tiene centros químicamente reactivos, como por ejemplo el grupo éster, susceptible de

ser hidrolizado y/o relactonizado, dependiendo de las condiciones experimentales;

siendo la pravastatina sensible a un entorno bajo de pH , lábil a los ácidos y se degrada

para formar su lactona y diversos isómeros. La degradación da lugar a una menor

biodisponibilidad de pravastatina sódica, por lo que requiere un tampón para mejorar la

estabilidad de almacenamiento. Las estrategia para estabilizar las formulaciones de

pravastatina sódica incluyen: adición de un agente alcalinizante para elevar el pH al

menos 9 y envasado del producto de tal forma que se pueda disminuir su exposición a la

humedad. El etiquetado de los comprimidos de pravastatina sódica indica

almacenamiento a una temperatura que no exceda los 30ºC y protección contra la luz y

la humedad (E. R. Squibb and Sons, 1991).

9.1.3. Incompatibilidad de las mezclas de excipientes con el principio activo.

En la etapa de reformulación de un medicamento es muy importante realizar estudios

para verificar la compatibilidad química entre el principio activo y los excipientes, la

interacción entre fármacos y excipientes pueden alterar la estabilidad y la

biodisponibilidad de los fármacos, por lo tanto, puede afectar su seguridad y / o eficacia.

La eficacia y estabilidad de un medicamento, depende de la cuidadosa relección de los

excipientes, en dado caso de que uno o varios de ellos sean incompatibles con el

principio activo. Un número de técnicas experimentales como: DSC (calorimetría

diferencial de barrido), difracción de rayos X, microscopía electrónica, cromatografía

líquida de alta resolución (HPLC), entre otras, se han utilizado para investigar estas

interacciones. Estos análisis se pueden aplicar para proporcionar información con

90
 respecto a la compatibilidad para la predicción de futuros problemas de estabilidad

(Rojas A.P., 2014). Una de las técnicas más empleadas para llevar a cabo estudios de

compatibilidad química es la Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC).Dentro de las

potencialidades de esta técnica están: hacer identificaciones de sustancias,

determinaciones de puntos de fusión, estabilidad térmica, polimorfismos, estudios de

compatibilidad química y el más utilizado la determinación de pureza como método

absoluto, ya que no necesita de muestras de referencias para su análisis, entre otras

(Lund D.B., 1983).

9.1.4. Calorimetría diferencial de barrido (DSC).

El propósito de los instrumentos térmicos diferenciales es registrar la diferencia entre

el cambio de calores de fusión que ocurre en una muestra y un material inerte de

referencia cuando ambos se calientan. En el DSC, la muestra y la referencia se calientan

independientemente, por lo que se puede medir directamente la diferencia en flujo de

calor para mantener una temperatura igual en ambas lo que significa que cuando en la

muestra se produce una transición térmica (un cambio físico o químico que da lugar a

una liberación o absorción de calor) se adiciona energía térmica bien sea a la muestra o

a la referencia, con el objeto de mantener ambas a la misma temperatura. Así, los datos

se obtienen en forma de entradas diferenciales de calor en función de la temperatura.

Con estos datos se pueden estudiar aquellos procesos en los que se produce una

variación entálpica como puede ser la determinación de calores específicos, puntos de

fusión y cristalización, pureza de compuestos cristalinos, entalpías de reacción y

determinación de otras transiciones (Rodríguez P., 2001). Si bien son muchas las

referencias acerca de la posible utilización de esta técnica en los estudios de

incompatibilidad es preciso considerar su utilidad en cada caso concreto ya que, en

91
 función de la naturaleza de los materiales de estudio, su posible aplicación puede ser

relevante o no. La compatibilidad en técnicas DSC, se puede predecir mediante las

siguientes observaciones (Rojas A.P., 2014):

 Las diferencias en los calores de fusión del principio activo solo y de su mezcla con

excipientes. El método asume que el área del pico de fusión del principio activo en la

mezcla cambia cuando se produce una incompatibilidad.

 El pico de fusión y el calor de fusión deberían permanecer invariables si la mezcla

principio activo-excipiente fuese compatible. El grado potencial de incompatibilidad es

proporcional a la disminución en el calor de fusión.

 La eliminación o aparición de un pico endotérmico o exotérmico.

 Cambios en la forma del pico, en las temperaturas máximas de pico y en las alturas

relativas de los mismos.

Al gráfico emitido de esta técnica se le denomina termograma. En la figura 11 aparece

un esquema que representa un termograma representativo de la calorimetría

diferencial por barrido.

Figura 11. Termograma típico de un polímero cristalino, donde se muestran cómo se

manifiestan los procesos que sufre por la técnica de calorimetría diferencial de barrido.

92
9.1.5. Objetivos específicos.

 Revisión de la determinación de una reformulación de tabletas de pravastatina con

problemas de estabilidad.

 Elaboración de un protocolo de transferencia de un proceso de fabricación de una

estatina de escala piloto a tamaño industrial, cumpliendo con los lineamientos

regulatorios actuales.

9.1.6. Causas de la reformulación.

Hay que tomar en cuenta que la pravastatina como un fármaco hidroxilado activo es

sensible a pH bajo y de acuerdo a esto las composiciones farmacéuticas que incluyen

un medicamento que sea inestable en un entorno ácido requerirán un excipiente básico

(alcalino) para mejorar la estabilidad (E.R. Squibb and Sons, 1991).

En una planta farmacéutica se detectó que uno de sus productos más comercializados,

la pravastatina de 10 mg presentó problemas de estabilidad, lo cual obligo a realizar un

análisis del caso y buscar la causa raíz del problema para encontrar la mejor solución.

Dada la complejidad del problema, se solicitó apoyo al departamento de Desarrollo,

quienes después del trabajo de investigación y las pruebas correspondientes en planta

piloto, encontró la solución mediante la reformulación del producto y su posterior

transferencia a la planta productiva.

Lo primero que se hizo fue buscar información en literatura acerca de las características

del principio activo, en este caso de la pravastatina y se encontró que era fotosensible,

levemente termosensible y ligeramente higroscópico. Posteriormente se revisó

proceso actual de fabricación, tanto el instructivo como el proceso en planta donde se

observó lo siguiente:

93
-La pravastatina sódica se debe de almacenar en condiciones bajas de temperatura y

humedad. Al no usarse inmediatamente, se mantenía durante tiempos largos en espera

del proceso en el área de sólidos.

-El activo era sometido a estrés mecánico innecesario al hacerlo pasar en una

premezcla con los otros excipientes en un molino Fitz-Mill de tal forma que las aspas

de este equipo generan calor lo que puede acelerar la degradación del activo.

- Se buscó el fundamento de pasar la premezcla de principio activo por el molino Fitz-

Mill y al no encontrarlas, se determinó eliminar esta operación después de realizar

algunas pruebas de tamizado en planta piloto.

-La pravastina sódica es fotosensible y se fabricaba sin la protección contra la luz que

se requería. Se propuso que se fabricara con la luz apagada. Empleando la luz de los

cuartos adyacente al área de fabricación o bien con la colocación de filtros color ámbar

en las lámparas.

Se encontró que una de las causas del problema era por una incompatibilidad de la

pravastatina con uno de los excipientes de la formulación, la lactosa monohidratada

quien es incompatible con aminoácidos, anfetaminas, y sustancias alcalinas (como la

aminofilina, nicotinamida, hidralazina); encontrándose dentro de estas sustancias a la

pravastatina quién oxida a la lactosa y la vuelve amarillenta (se produce una reacción

de Moore). Explota con productos oxidantes como los cloratos.; en lugar de ese

excipiente se propuso para la nueva fórmula el uso de celulosa microcristalina (Rowe

C.R., 2006) y debido a que la pravastatina es más estable en pH básico, se le coloca a la

fórmula fosfato dibásico de sodio y aluminometasilicato que también tiene un pH

básico y de baja humedad, y dejando los demás excipientes de acuerdo a la fórmula

94
 anterior. Para realizar los estudios de compatibilidad de las mezcla de cada excipiente

con la pravastatina, se empleó el método de calorimetría diferencial de barrido

obteniéndose los termogramas respectivos.

El termograma obtenido de la mezcla de la lactosa monohidratada con la pravastina se

observa en la figura 12. Donde se observa que el pico de la pravastina ha disminuido

significativamente y ha habido un acercamiento de los dos picos de la lactosa quedando

en el centro el pico de la pravastatina, lo que indica una incompatibilidad de este

excipiente con el principio activo.

Figura 12. Termograma de la mezcla de pravastatina con lactosa, se observa que el pico de la
pravastina ha disminuido y ha habido un acercamiento de los picos de la lactosa, lo que indica
una incompatibilidad de este excipiente con el principio activo, lo que produce la inestabilidad
de las tabletas farmacéuticas.

La formulación propuesta de la pravastina de 10 mg contiene fosfato dibásico de sodio

anhidro y el aluminometasilicato; a estos materiales se les realizo un análisis en el

calorímetro, solos y en mezcla binaria con la pravastatina; se obtuvieron los

95
 termogramas correspondientes sin haber encontrado una interacción evidente de los

mismos con la pravastatina (véase la Figura 13 y 14).

Figura 13. Termograma de la mezcla de pravastatina con fosfato de sodio dibásico, se observa
en la mezcla que el pico con una temperatura de fusión de 174.13°C corresponde al de la
pravastatina sódica y se observa ligeramente el pico generado por el fosfato de sodio dibásico.

Figura 14. Termograma de la mezcla de pravastatina con aluminometasilicato de magnesio, se observa en la

mezcla que el pico con una temperatura de fusión de 174.13°C corresponde al de la pravastatina sódica y para
el aluminometasilicato de magnesio no hay representación alguna ya que no presenta ninguna transformación,
por lo que se deduce no hay incompatibilidad de este excipiente con el principio activo.

96
Con todo este análisis y pruebas realizadas se decidió cambiar la formulación y como

consecuencia también el proceso de fabricación. De la misma forma se detectó que el

material de empaque primario era inadecuado para el producto ya que no ofrecía la

protección necesaria contra la humedad del ambiente ni contra la luz, por lo cual se

cambió de PVC/aluminio por PVC-PVDC ámbar aluminio.

Una vez que ya se contaba con la fórmula propuesta se procedió a verificar la

estabilidad de la misma mediante un ciclado térmico, para lo cual se fabricó un lote de

prueba en planta piloto y se acondicionó en el empaque primario propuesto, enseguida

se sometieron al ciclado térmico que consistió en estresar el producto mediante

cambios bruscos de temperatura, es decir, sometiendo el producto a temperatura de

40°C por 24 horas y enseguida por otras 24 horas a temperatura de 6°C

aproximadamente, este ciclo se repitió por 30 días para después analizarse para

detectar posibles productos de degradación con resultados satisfactorios. No se

presentó algún problema durante el ciclado térmico por lo que se hicieron las

modificaciones finales a la monografía de manufactura.

Para iniciar la transferencia del proceso de fabricación de la nueva fórmula de

pravastatina 10mg a la planta productiva se abrió un control de cambios en el cual cada

área se da por enterada y asume la responsabilidad de realizar las actividades que les

corresponda.

A partir de la monografía de manufactura con los cambios previstos y una vez

autorizada por el responsable sanitario se lleva a cabo la elaboración del protocolo de

transferencia de tecnología, el cual debe cumplir con varios lineamientos.

97
 9.1.7. Ejemplo de un protocolo de transferencia del proceso de pravastina 10 mg de escala

piloto a nivel industrial.

PROTOCOLO DE TRANSFERENCIA DE TECNOLOGÍA

NOMBRE GENÉRICO PRAVASTATINA SÓDICA

FORMA FARMACÉUTICA TABLETAS

DOSIS 10 mg

CÓDIGO DEL PROTOCOLO

FECHA DE EMISIÓN

PUESTO FIRMA FECHA

ELABORÓ Químico de Transferencia
de Tecnología
REVISÓ Jefe de Transferencia de
Tecnología
REVISÓ Director de producción
APROBÓ Responsable sanitario
AUTORIZÓ Responsable sanitario

Índice del protocolo de transferencia de tecnología

1. Introducción 6. Diagrama de flujo

2. Fórmula maestra 7. Metodología

3. Objetivo 8. Criterios de aceptación

4. Alcance 9. Anexos

5. Responsabilidades

98
 1. INTRODUCCIÓN

La pravastatina sódica es un polvo fino cristalino, de color blanco, inodoro, soluble en metanol y

agua, ligeramente soluble en isopropanol, y prácticamente insoluble en acetona, acetonitrilo,

cloroformo y éter.

Fármaco de la familia de estatinas, usado para la hipercolesterolemia (aumento del colesterol en la

sangre) y en la prevención de enfermedades cardiovasculares.

La terapia con pravastatina debe ser considerada como parte de la intervención sobre múltiples

factores de riesgo en aquellos individuos en riesgo elevado de desarrollar enfermedad cardiovascular

arterosclerótica debido a la hipercolesterolemia. Debe ser administrado junto con una dieta

restringida en grasas saturadas y colesterol cuando la respuesta a la dieta sola y a otras medidas no

farmacológicas ha sido inadecuada. Por lo que está indicada en los siguientes padecimientos:

 Arterosclerosis

 Hipercolesterolemia

 Hiperlipoproteinemia

 En la reducción de riesgo de infarto al miocardio recurrente

La pravastatina de 10 mg es una tableta de color blanco, plana, biselada, con cruceta por una cara

y libre de partículas extrañas. Se fabrica por compresión directa. Las tabletas obtenidas se

acondicionan en blíster.

Para mejorar la estabilidad del producto se modifica la fórmula así como cambio del material de

empaque de PVC/aluminio por PVC-PVDC ámbar/aluminio.

Debido a la necesidad de obtener un producto que cumpla con las características de calidad

establecidas así como de contar con los estudios de estabilidad y bioequivalencia correspondientes,

99
se requiere transferir el proceso de fabricación con la correspondiente optimización de la fórmula

del producto pravastatina de 10 mg a las instalaciones de la planta farmacéutica el cual será el sitio

en el que se fabricará el producto. La transferencia se llevará a cabo siguiendo las indicaciones del

procedimiento de Transferencia de Tecnología de la planta farmacéutica S.A. de C.V. y la NOM-059-

SSA1-2013 de Buenas prácticas de fabricación de medicamentos.

2. FÓRMULA MAESTRA

2.1. Fórmula de fabricación actual

MATERIA PRIMA USO

PRAVASTATINA SÓDICA Ingrediente farmacéutico activo

LACTOSA MONOHIDRATADA Diluyente que es incompatible con el principio

activo.

2.2. Fórmula de fabricación propuesta

MATERIA PRIMA USO

PRAVASTATINA SÓDICA Ingrediente farmacéutico activo

FOSFATO DIBÁSICO DE SODIO ANHIDRO Agente alcalinizante
ALUMINOMETASILICATO DE MAGNESIO TIPO I-B Agente alcalinizante de baja
humedad
CELULOSA MICROCRISTALINA PH-200 Diluyente que reemplaza a la lactosa
monohidratada.

2.3. Fórmula de acondicionado propuesta

MATERIAL

GRANEL PRAVASTATINA 10 mg

CAJA PRAVASTATINA 10 mg

ALUMINIO PRAVASTATINA 10 mg

PVC/PVDC 250.9 ÁMBAR 247 mm

100
 CAJA COLECTIVA

3. OBJETIVO

Transferir el proceso de fabricación del producto pravastina sódica 10 mg a la planta

farmacéutica S.A. de C.V.

4. ALCANCE

Este protocolo aplica para la Transferencia de Tecnología del proceso de fabricación del producto

pravastatina 10 mg tabletas a la planta productiva S.A. de C.V.

Este protocolo aplica para tres lotes que serán designados por el área de planeación.

5. RESPONSABILIDADES

El protocolo requiere reunir un grupo multidisciplinario de profesionales de las áreas

transferencia de tecnología, planeación, producción, aseguramiento de calidad y control de

calidad. Con la autorización del responsable sanitario. Este grupo de trabajo se requiere que sea

flexible para evitar o solucionar cualquier problema que surja aunque tenga un impacto

mínimo. El compromiso de cada área es muy importante ya que es la única manera de transmitir

integridad, inspirar confianza y establecer una comunicación clara y honesta.

5.1. Personal de Transferencia de Tecnología. Unidad emisora y experta en la fabricación

del producto pravastatina 10 mg tabletas.

 Emitir el protocolo de transferencia de tecnología.

 Verificar que el proceso de fabricación del producto en transferencia se realice conforme

a lo establecido tanto en el protocolo de transferencia como al procedimiento de

producción.

101
  Realizar el seguimiento y la ejecución del protocolo de transferencia de tecnología

detectando y verificando que cualquier cambio o desviación al mismo, sea evaluado de

acuerdo al procedimiento “Registro y control de no conformidades, acciones correctivas

y preventivas” vigente.

 Dar seguimiento al proceso de fabricación del producto en transferencia en su totalidad,

proporcionando asistencia técnica en el momento que sea requerida por el personal de

la planta farmacéutica S.A. de C.V.

5.2. Gerente de producción o Director de producción de la planta farmacéutica S.A. de C.V.

 Revisar el protocolo de transferencia de tecnología y emitir sus comentarios.

 Revisar el reporte de transferencia de tecnología y firmar la constancia de entrega-

recepción del proceso de fabricación transferido.

 Asignar al supervisor responsable de recibir la transferencia del producto.

 Programar junto con el planeador de producción, que las áreas, equipos y el personal

operativo se encuentren disponibles para realizar la transferencia del producto.

 Asegurar que la orden de producción se encuentre surtida y verificada al momento de

iniciar la fabricación del producto a ser transferido.

 Asegurar que el procedimiento de producción del producto a transferir se encuentre

elaborado, revisado y aprobado.

 Asegurar que solo el personal debidamente capacitado en el proceso de fabricación del

producto en transferencia, ejecute el proceso de fabricación.

 Asegurar que durante todo el proceso de fabricación siempre este presente el o los

supervisores encargados de la recepción de transferencia.

 Supervisar durante toda la fabricación del producto en transferencia que el personal

operativo siga las instrucciones establecidas en la orden de fabricación vigente.

102
5.3. Responsable sanitario de la planta farmacéutica S.A. de C.V.

 Revisar el protocolo de transferencia de tecnología y autorizar su ejecución.

 Revisar el reporte de transferencia de tecnología y firmar la entrega-recepción del

proceso de fabricación transferido.

5.4. Gerente de Aseguramiento de Calidad de la planta farmacéutica S.A. de C.V.

 Realizar la toma de muestras para control en proceso, análisis de producto a granel y de

producto terminado.

 Revisar el protocolo de transferencia de tecnología y firmar la constancia de entrega-

recepción del proceso de fabricación transferido.

5.5. Gerente de control de calidad de la planta farmacéutica S.A. de C.V.

 Programar y realizar los análisis del control a granel, producto en proceso y producto

terminado del lote producto en transferencia.

 Emitir certificado analítico de producto en transferencia y su entrega en copia al

personal responsable del proyecto de transferencia en la planta farmacéutica S.A. de

C.V.

5.6. Personal de planeación de la planta farmacéutica S.A. de C.V.

 Garantizar que las materias primas y material de empaque se encuentren disponibles y

aprobados de acuerdo a lo solicitado en la lista de materiales del producto vigente.

 Emitir orden de fabricación vigente del producto de acuerdo a lo establecido en el

programa de transferencia de tecnología.

 Programar junto con el supervisor de producción, que las áreas y los equipos de

fabricación se encuentren disponibles de acuerdo a lo establecido en el programa de

transferencia de tecnología.

103
5.7. Personal de documentación de la planta farmacéutica S.A. de C.V.

 Resguardo del compendio documental de la transferencia de tecnología.

6. DIAGRAMA DE FLUJO

Proceso: Compresión directa/Acondicionado

104
 INICIO

TAMIZADO I
 Pravastina sódica Condiciones del área. Humedad menor
 Fosfato de sodio dibásico al 25%, temperatura menor a 25 °C.
anhidro Proteger de la luz directa.
 Aluminometasilicato .Tamizar por malla No.20 y recibir en el
contenedor Bin de 200L.

Puntos de ajuste

 Celulosa microcristalina
 Excipiente lubricante

MEZCLADO I
TAMIZADO II
TAMIZADO III .Ensamblar el contenedor bin a la
-Tamizar por malla No. 20 y
-Tamizar por malla No. 30 y estación de mezclado y mezclar
recibir en bolsa de polietileno.
recibir en bolsa de polietileno. conforme a los parámetros del
proceso.
-Rotación Horario: 10 min a 9 rpm
-Rotación Antihorario: 05 min a 9 rpm

MEZCLADO II
.Ensamblar el contenedor bin a la
estación de mezclado y mezclar
conforme a los parámetros del
proceso.
-Rotación Horario: 10 min a 9 rpm
-Rotación Antihorario: 05 min a 9 rpm

LUBRICACIÓN
.Ensamblar el contenedor bin a la
estación de mezclado y mezclar Especificaciones de tableteado
conforme a los parámetros del -Punzón: redondo 8.0 mm, plano con cruceta por
proceso. una cara.
-Rotación Horario: 04 min a 9 rpm -Peso: 175.0 mg/tab (166.25-183.75 mg/tab)
-Rotación Antihorario: 02 min a 9 rpm -Dureza: 5.0kp +/- 2.5 kp (5.0-10.0 kp)
-Espesor: 3.10 mm +/- 0.3 mm (2.8-3.4 mm)
-Friabilidad: Máximo 2.0%
-Desintegración: Máximo 15 minutos

TABLETEADO
Comprimir la mezcla de polvos en la
tableteadora Fette 2090, de acuerdo a
las especificaciones del producto.
PRECAUCIÓN: Se debe
procesar el producto en áreas
con condiciones controladas:
Humedad no mayor al 25% y ACONDICIONAMIENTO
Acondicionar en PVC/PVDC Ámbar-
temperatura no mayor a 25°C. Aluminio

Adicionalmente proteger de la
luz directa.
FIN

105
 7. METODOLOGÍA

7.1. Documentación.

Los PNO´s son la documentación disponible que sirve de soporte para la fabricación del

lote de transferencia de tecnología para el producto pravastatina de 10 mg y que avala

que el proceso cumple con las buenas prácticas de fabricación.

PNO involucrados en la transferencia del proceso

Transferencia de tecnología y escalamiento de procesos.
Uso de indumentaria para acceso y salida de la planta.
Identificación de áreas, equipos, productos y procesos de producción y acondicionamiento.
Limpieza y sanitización de las áreas de producción.
Limpieza de áreas de acondicionamiento primario.
Limpieza de áreas de acondicionamiento secundario.
Limpieza de accesorios de acero inoxidable y plástico.
Recepción de órdenes surtidas de producción.
Recepción de órdenes surtidas de acondicionamiento.
Verificación, liberación, aprobación de arranque de las áreas de producción y acondicionamiento.
Control de procesos de producción sólidos y efervescentes.
Control de proceso de acondicionamiento.
Pruebas de hermeticidad.
Control de proceso de las áreas de producción y acondicionamiento.
Ajuste, operación y limpieza de la tableteadora Fette 3090 i.
Operación y limpieza del desintegrador Varian
Operación y limpieza del durómetro Varian
Operación y limpieza del friabilizador de dos tambores Varian.
Operación y limpieza del Mezclador CosMec.
Muestreo de producto a granel, intermedio y producto terminado.
Registro de producto controlado y no controlado para confinamiento.
Elaboración de documentos.
Emisión y modificación de órdenes maestras de producción y acondicionamiento.
Elaboración de instrucciones de producción y acondicionamiento.
Control de cambios.
Control de registros y formatos.
Buenas prácticas de documentación.

7.2. Fabricación

7.2.1. Áreas empleadas en la fabricación. Verificar que cada área de fabricación se encuentre

calificada.

106
 Área
Granulación
Estación de mezclado
Tableteado

7.2.2. Equipos e instrumentos empleados en la fabricación.

Verificar que los equipos cuenten con calificación de operación y desempeño vigente así

como los instrumentos se encuentren calibrados, para poder ser utilizados. En caso

contrario, dar aviso al área de validación.

Descripción
Estación de mezclado CosMec
Tableteadora fette 2090

7.2.3. Capacitación del personal para el proceso de fabricación.

Previo al proceso de transferencia de tecnología se debe verificar que el personal

involucrado en el proceso de fabricación de la pravastatina se encuentre capacitada en

cada una de las etapas del proceso incluyendo a los supervisores en turno y al personal

operativo designado para el proceso. El personal de transferencia de tecnología debe

proporcionar una explicación acerca de la función que cada operación tiene dentro del

proceso y la importancia de mantener los parámetros y controles del proceso

dentro de los límites establecidos para obtener un producto que cumpla con los

estándares de calidad.

7.2.4. Verificación de surtido de materias primas.

Información de los lotes

Para cada uno de los tres lotes a fabricar, se debe contar con el número de lote y el

tamaño. Cada material de partida debe contar con código y/o lote interno, cantidad

surtida y unidad de medida.

107
 Ejemplo:

No. de lote Tamaño de lote

200,000 tabs (35 Kg)
Código interno Materia prima Cantidad surtida UM
Pravastatina sódica
Fosfato dibásico de sodio anhidro
Aluminometasilicato
Celulosa microcristalina

7.2.5. Verificación de puntos críticos de la fabricación.

Tamizado I. Se tamizan los componentes Parámetro Valor teórico

Condiciones Humedad: No mayor a 25%
de la fórmula: pravastatina sódica, ambientales Temperatura: no mayor a 25°C
Proteger de la luz
fosfato dibásico y el aluminometasilicato. Tamizado Malla No.20

Tamizado II. Se tamiza la celulosa Parámetro Valor teórico

microcristalina.
Tamizado Malla No.20

Parámetro Valor teórico

Tamizado III. Se tamiza el lubricante.
Tamizado Malla No.30

Parámetro Valor teórico

Mezclado I: Materias primas del
Tiempo de -Rotación horario: 10min a 9
tamizado I. mezclado rpm
Velocidad de
mezclado -Rotación antihorario: 05 min a
9 rpm

108
 Parámetro Valor teórico

Tiempo de -Rotación horario: 10 min a 9

mezclado rpm
Mezclado II: Materias primas del
Velocidad de
mezclado -Rotación antihorario: 05 min a
mezclado I con materias primas del
9 rpm
tamizado II.

Parámetro Valor teórico

Lubricación: Materias primas del
Tiempo de -Rotación horario: 04 min a 9
mezclado II con el lubricante. mezclado rpm
Velocidad de
mezclado -Rotación antihorario: 02 min a
9 rpm

Tableteado

En el proceso de compresión y al momento de realizar el ajuste de arranque, se debe cuidar

cumplir con los parámetros físicos del producto.

Parámetro Valor teórico

Condiciones Humedad: No mayor a 25%HR

ambientales Temperatura: no sea mayor a
25°C
Proteger de la luz

Aspecto Tableta de color blanco,

biselada, con cruceta por una
cara y libre de partículas
extrañas
Dimensiones 8.00+/-0.2 mm (diámetro)
Peso 175.00 mg +/- 5%
(166.25 mg/tab-183.75
mg/tab)
Espesor 3.10 mm+/-0.3 mm
Dureza 7.5+/-2.5 Kp
Friabilidad Máximo 1.0%
Desintegración Menos de 15 minutos

109
7.3. Acondicionamiento

7.3.1. Áreas y equipos empleadas para el acondicionamiento.

Se debe verificar que el área y los equipos de blisteado se encuentren con la calificación

vigente correspondiente.

7.3.2. Capacitación del personal.

El personal involucrado en la transferencia del proceso de acondicionamiento debe de

contar con la capacitación y entrenamiento correctos para llevar a cabo las actividades.

7.3.3. Verificación del surtido de materiales.

Se debe verificar por cada lote surtido los materiales del acondicionamiento de acuerdo

a la orden de acondicionamiento. Incluyendo: número de lote, tamaño de lote, material

de acondicionamiento, cantidad surtida, unidad de medida y código y/o lote interno.

Ejemplo:

Tamaño de lote
107 piezas
Código Material Cantidad surtida Unidad
Granel de pravastatina 10 mg
TAB
Caja de pravastatina 10 mg
Aluminio pravastatina 10 mg
PVC/PVDC 250.90 ámbar
Caja colectiva
Cinta tramada 72 mm

110
7.3.4. Verificación de puntos críticos en el acondicionamiento.

Parámetro

EMBLISTADO
No. lote en blíster
Fecha de caducidad
Tabletas por blíster
ESTUCHADO
Lote en cajilla
Caducidad en cajilla
Precio en cajilla
(cuando aplique)
No. De blísters por
cajilla

8. CRITERIOS DE ACEPTACIÓN.

8.1. La transferencia de tecnología para pravastatina sódica 10 mg tabletas a la planta

farmacéutica S.A. de C.V. (Unidad receptora) se considera aceptable si:

8.1.1. Al término de la fabricación de los lotes de transferencia se cumplen las especificaciones

tanto físicas como fisicoquímicas del producto terminado, para los lotes considerados

en la transferencia del proceso.

8.1.2. Se cumplen los parámetros de proceso indicados en cada uno de los pasos descritos en

el instructivo de fabricación de los lotes considerados en la transferencia del proceso o

en su defecto, si alguno de los parámetros del proceso requiere modificarse como

producto de alguna observación durante las distintas etapas de fabricación, el cambio

realizado se documenta en el anexo de no conformidades o desviaciones y en el reporte

de transferencia correspondiente, además se generará una nueva versión del instructivo

de fabricación.

8.1.3. El responsable de la planta productiva del sitio receptor de la transferencia de proceso

acepta que se es capaz de reproducir de manera confiable y rutinaria la fabricación del

111
 producto cumpliendo los parámetros de calidad previamente establecido del producto

terminado y que es correcto para su manejo.

8.2. Especificaciones de producto terminado.

DETERMINACIONES ESPECIFICACIONES
Descripción Tableta de color blanco, biselada, con cruceta por una cara y
lisa de la otra, libre de partículas.(2)
Peso promedio 175 mg /tableta +/-7.5%(2)
Identificación A.MGA 0361. El espectro obtenido en la preparación de la
muestras corresponde al del espectro obtenido con la
preparación de referencia, en el intervalo entre 220 nm y 350
nm.(1)
B.MGA 0241. CLAR. El tiempo de retención del pico mayor
obtenido en el cromatograma con la preparación de la
muestra corresponde con el obtenido en el cromatograma con
la preparación de referencia.(1)
Uniformidad de dosis MGA 0299. Cumple con los requisitos.(1)
Disolución MGA 0291. Aparato 2. Q=80.0%(1)
Sustancias relacionadas MGA 0241. CLAR. En el cromatograma obtenido con la
preparación de la muestra “a” el área de cualquier pico
secundario no es más grande que el doble del área del pico
principal en el cromatograma obtenido con la preparación de la
muestra “b” (2%), no más de uno de tales picos tiene un área
mayor que el área del pico principal en el cromatograma
obtenido con la preparación de la muestra “b” 1%, no más de
uno de tales picos tiene un área mayor que el pico del pico
principal en el cromatograma obtenido con la preparación de la
muestra “c” (0.2%) y la suma de las áreas de todos esos picos
no es mayor que tres veces el área del pico principal en el
cromatograma obtenido con la preparación de la muestra “b”
(3%). Descartar cualquier pico con un área menor que el área
del pico principal en el cromatograma obtenido con la solución
“d” (0.05%).(1)
Valoración MGA 0241. CLAR. Contiene no menos del 92.5% y no más del
107.5% de la cantidad de pravastatina sódica indicada en el
marbete.(1)
(1) Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, 10a Ed.2011. Pág.2050-2052. Métodos
generales de análisis: MGA 0361 pp.345, MGA 0241 pp.276, MGA 0291 pp.301, MGA 0299
pp.308.
(2) Especificación interna de laboratorio.

112
 9. DESVIACIONES Y NO CONFORMIDADES
Se debe realizar la descripción de no conformidades o desviaciones detectadas durante la ejecución

del protocolo de transferencia de tecnología.

El seguimiento al proceso de fabricación y acondicionamiento, los resultados obtenidos de las

pruebas de estabilidad, el análisis del producto por control fisicoquímico y las conclusiones de la

fabricación de los lotes de transferencia quedarán asentados en el reporte de Transferencia de

Tecnología correspondiente al producto.

9.1.8. Conclusiones

Dado el declive de los productos innovadores y el hecho de que los planes de

lanzamiento de nuevos productos de I+D van en decremento y las patentes están

expirando, hay una urgente necesidad de incrementar la velocidad y la efectividad de la

transferencia de tecnología farmacéutica, esto debido a que para la fabricación de

medicamentos genéricos, es esencial la creación de un proceso para un producto ya

existente, mientras que en otra instancia es debido a que las estrategias de negocio de

las compañías farmacéuticas están en constante cambio e involucran transferencias

intra e inter compañía por razones como: aumento de capacidad, relocalización de

operaciones, consolidaciones y fusiones. Esto lleva a una competencia global donde la

transferencia del conocimiento juega un rol importante, enfocándose en procesos

estandarizados, con requerimientos mínimos de documentación y definiendo los

aspectos clave de la transferencia, así como destacando el tiempo y costo para llevarla

a cabo. Por esta razón se realizó una recopilación y revisión de toda la información

establecida hasta el momento por organismos nacionales e internacionales (tales como

la OMS, FDA, ICH, ANMAT, NOM´s, farmacopeas) para conocer los lineamientos más

actuales para realizar una transferencia de tecnología a nivel industrial con base en las

113
buenas prácticas de fabricación por medio de la transferencia de conocimientos y

experiencia entre la unidad que transfiere y la unidad que recibe para dar un producto

que cumple con altos estándares de calidad y pueden ser comercializados y consumidos

de manera confiable. Los avances en el desarrollo farmacéutico permiten tener un

nueva visión de la transferencia de tecnología, buscando mantener un control sobre los

atributos de calidad desde que se desarrolla el medicamento y una verificación continua

del proceso, analizando todo el ciclo de vida del medicamento, con aplicación de

estrategias de control correctas y análisis de riesgo que aporten información importante

para la mejora continua de los procesos. Cabe mencionar que uno de los puntos más

importantes establecidos en la NOM 059 “Buenas prácticas de fabricación de

medicamentos” es que los lotes de transferencia ya no pueden comercializarse y que

de acuerdo a la guía de validación de procesos 2011 de la FDA ya no es necesario

emplear tres lotes pilotos para validar un proceso de fabricación; por lo que una nueva

perspectiva es que se fabrique un lote para la transferencia.

Para lograr una transferencia de tecnología exitosa se requiere un enfoque centrado en

la planeación; personal capacitado, preparado y comprometido, que trabaje conforme

al Sistema de Calidad establecido así como información que cubra todos los aspectos de

desarrollo, producción y control de calidad.

A continuación se muestran un resumen de los puntos más importantes de las

normativas presentadas y relacionadas directamente a la transferencia de tecnología:

114
 GUÍAS ICH (International Conference on Harmonisation)

ICH Q8 (Desarrollo ICH Q9 (Gestión del riesgo de ICH Q10 (Sistema de calidad
farmacéutico) calidad) farmacéutico)

-Conocimiento obtenido a través del ciclo

-Ganancia en el conocimiento del -Principios básicos del proceso de
de vida del producto.
producto y proceso para fabricación.
-Los resultados de las actividades de
establecer un espacio de diseño. –Contribución al proceso de
transferencia y de escalamiento son
-Soporte del conocimiento de validación y el mejoramiento
útiles para incrementar las bases para el
transferencia entre la ejecución continúo.
control estratégico.
de desarrollo y fabricación con -Mejoras efectivas de la estrategia
-Indicador preliminar de la garantía de
relación al producto a fabricar. de control.
desempeño y éxito dentro de la
fabricación.

NOM-059-SSA1-2015 “Buenas prácticas de GUÍA DE LA FDA DE TRANSFERENCIA DE TECNOLOGÍA Y

fabricación de medicamentos” ANEXO 7 DEL INFORME TÉCNICO DE LA OMS.

-Enfoque planificado y documentado. Previo a la transferencia se requiere: calificación de

-Personal capacitado, requisitos de calificación y áreas, equipos y sistemas críticos; calibración de
validación, sistemas de fabricación y control de instrumentos, capacitación del personal y métodos
calidad. analíticos transferidos y validados.
-Formalización a través de un protocolo y su reporte Durante la transferencia se debe incluir un plan maestro
correspondiente. de transferencia de tecnología, el reporte de desarrollo,
-Los lotes de transferencia de tecnología no podrán procedimientos normalizados de operación del proceso,
ser comercializados. control de cambios, protocolo de transferencia de
-En la primera etapa de validación que es el diseño tecnología y monografía e instructivo de fabricación.
del proceso se incluyen los resultados obtenidos Para finalizar la transferencia se debe contar con el
durante la ejecución del protocolo de transferencia reporte de transferencia.
de tecnología.
El protocolo de transferencia debe contener lo siguiente:
objetivo, alcance, personal involucrado y sus
responsabilidades, comparación de materiales, equipo y
métodos del proceso nuevo y el anterior a él, etapas de
la transferencia, puntos críticos de control, criterios de
aceptación de los métodos analíticos, control de
cambios, evaluación del producto final, conclusiones y
aprobación del producto.

115
Se revisó un caso real de transferencia de un proceso de tabletas de pravastatina 10 mg

en el que se buscó corregir satisfactoriamente los problemas de estabilidad, cambiando

el excipiente que era incompatible con el principio activo por otro de acción similar,

eliminando la etapa de molienda innecesaria de la formulación inicial, almacenando el

principio activo en condiciones de temperatura y humedad adecuadas durante la

fabricación y cambiando el sistema contenedor-cierre por uno de mayor protección.

Se elaboró un protocolo de transferencia de un proceso para la fabricación de una

reformulación de una pravastatina 10 mg con base en guías de aplicación nacional

aprobadas por autoridades de regulación de medicamentos. Sin embargo, las guías

internacionales son más estrictas y el protocolo de transferencia de tecnología ilustrado

en esta tesis no cumple con todos los requisitos que se exigen en ellas. Por lo que el

cumplimiento en cuanto a normas internacionales del protocolo de transferencia

presentado, es de un 30%. Siendo hoy en día un tema amplio, pero con falta de aplicación

de los conocimientos internacionales más actuales en las industrias farmacéuticas de

México, así como es necesario recalcar la importancia de una comunicación honesta y

flexible de todo el equipo multidisciplinario durante toda la transferencia de tecnología

para evitar tiempos de demora entre cada una de las actividades de cada departamento.

116
9.1.9. Referencias bibliográficas.

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