GENES HOX Y SU INFLUENCIA EN LA

AGENESIA DENTAL
RESEÑA

ANGIE ARIAS GONZALEZ, LILIANA POLO | BIOLOGIA MOLECULAR/19-11-2018

UNIVERSIDAD ANTONIO NARIÑO, FACULTAD DE ODONTOLOGIA

POSTGRADO DE ORTODONCIA

Presentado a: Jaime Vargas

RESUMEN

En la siguiente reseña se busca relacionar la genética con la agenesia dental y sus

repercusiones en la cavidad oral ya que los dientes faltantes o ausentes han sido descritos
como causantes de maloclusión y tener efectos negativos sobre el crecimiento y el
desarrollo del hueso alveolar y estructuras craneofaciales, además, se ha informado de
que muchas anomalías dentales se pueden encontrar junto con los dientes que faltan. Estas
anormalidades dentales como lo son, el retraso en el desarrollo dental y erupción,
diferencias en el tamaño y la forma del diente, dientes posicionados anormalmente, la
infraoclusión de los molares de leche, dientes con raíces cortas, taurodontismo, diente
invaginado, la rotación del diente, la hipocalcificación y la hipoplasia de los tejidos
dentales son algunas de las anomalías asociadas a la alteración o mutación en los genes,
así mismo nos ayuda a identificar la etiología de la agenesia dental y así tener una posible
solución a este problema, ya que también encontramos asociación de algunos síndromes
que presentan esta característica, por lo cual podemos identificar que esta anomalía
llamada agenesia dental la que podemos encontrar descrita como hipodoncia, oligodoncia
o anodoncia las cuales van a referir la ausencia de determinada cantidad de dientes, donde
las mismas puedan tener una causa aislada o sindrómica. Se identificará de la misma
manera de forma detallada los genes que se involucran en la agenesia dental y así conocer
la vinculación, la forma en que actúan genéticamente para expresar esta anomalía.

En algunos estudios las mutaciones en estos genes identificados son bien conocidas por
tener un impacto en los patrones de agenesia, aunque de manera notablemente diferente.
El resumen de estos estudios sobre la agenesia dental en pacientes con mutaciones en
MSX1 y PAX9 indican que los pacientes con MSX1 con cambios de nucleótidos siempre
pierden segundos premolares, pero que las mutaciones de PAX9 conducen a la agenesia
de los molares.

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INTRODUCCIÓN

Al menos 200 millones de seres humanos en todo el mundo no pueden desarrollar al

menos un diente, con la excepción de la tercera molar. Los tipos más comunes de los
dientes que faltan son los segundos premolares inferiores, incisivos laterales superiores y
segundos premolares superiores. Basado en el número de dientes perdidos, esta condición
puede ser clasificado como hipodoncia (1-6 dientes), oligodoncia (≥6 dientes perdidos),
o anodoncia (todos los dientes), y pueden ocurrir como el tipo esporádica o familiar. Los
casos esporádicos son causados por factores ambientales y genéticos.

La agenesia de dientes en los casos familiares se puede aislar como la única anomalía
detectable en los individuos afectados o presente como parte de un síndrome, y puede ser
heredada como una enfermedad dominante o recesivo autosómica o como una
enfermedad ligada a X. En comparación con los casos de síndromes de dientes que se
derivan de una única anomalía del gen faltante, casos aislados son más complicados y
presume que es causada por multifactorial. Como un fenotipo la agenesia dental se
produce en más de 150 síndromes. (Yin & Bian , 2015)

Una correlación de agenesia de dentición primaria y permanente también existe; agenesia

de un diente primario es casi siempre seguido por agenesia del diente permanente. La
agenesia bilateral es observada por más dientes en casi la mitad de las posibles
ocurrencias, cuando dos dientes son afectados. Bilateralmente es más común para el
maxilar los incisivos laterales y para la mandíbula los premolares.(Abu-Hussein, Watted,
Yehia, Proff, & Iraqui, 2015)

En los últimos tiempos, además de los estudios epidemiológicos, también ha habido

estudios genéticos que se centran en los dientes perdidos. Los informes sugieren que tanto
problemas ambientales y los factores genéticos juegan un papel en la etiología de los
dientes que faltan, si bien indican de la misma manera que las diferencias étnicas juegan
un papel importante.

La hipodoncia está usualmente asociada con otras anomalías bucales, como labio paladar
hendido, reducción en tamaño y forma de dientes y procesos alveolares, anomalías de
canales cortos, malposición de dientes, anomalías de esmalte, falso diastema,
taurodontismo, hipoplasia del esmalte. La agenesia dental es ocasionalmente causada por

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factores ambientales, como una infección, traumas en la región dental, quimioterapia o
radioterapia o problemas en la inervación mandibular y en la mayoría de los casos son
causas genéticas. (Chhabra, Goswami, & Chhabra , 2014)

Anomalías de genes o mutaciones en MSX1, PAX9, AXIM2 y genes EDA, parecen los
más críticos durante el desarrollo de los dientes, lidiando con varias formas de agenesia
dental y características sistémicas (Abu-Hussein, Watted, Yehia, Proff, & Iraqui, 2015)

GENES HOX Y SU INFLUENCIA EN LA AGENESIS DENTAL

Los genes Homeóticos son genes reguladores maestros que dirigen el desarrollo de
estructuras o segmentos particulares del cuerpo. La mayoría de los genes homeóticos
animales codifican factores de transcripción que contienen una región llamada
homeodominio y se llaman genes Hox. Los genes Hox se activan por una cascada de
genes reguladores; las proteínas codificadas son los primeros genes regulan la expresión
de los genes posteriores. Los primeros genes que contienen sitios homeobox fueron
identificados en grupos Hox.

En embriogénesis los grupos de genes Hox controlan el plan de desarrollo del embrión.
Durante la morfogénesis dental, expresiones de los genes homeobox está bajo el control
de cascadas de señalización iniciadas por la interacción de proteínas cercanas. (Abu-
Hussein, Watted, Yehia, Proff, & Iraqui, 2015)

Hasta la fecha, más de 300 genes se han asociado con odontogenesis, Los genes más
frecuentemente estudiados con respecto a odontogenesis son los genes HOX. El gen
Segmento Muscle Homeobox (MSX) es un miembro importante de la familia de genes
HOX. Entre los humanos, se han aislado dos genes MSX: MSX1 y MSX2. (Ceyhan,
Kirzioglu, & Calapoglu, 2014)

VIAS DE SEÑALIZACIÓN INVOLUCRADAS EN LA AGENESIA DENTAL

Independientemente del tipo de agenesia dental, el componente genético es siempre el

factor patogénico importante, usando tecnología de genética molecular y modelos en
animales, las mutaciones en eje proteína Inhibición 2 (AXIN2), ectodisplasina A (EDA),
el músculo segmento homeobox 1 (MSX1), emparejado gen 9 (PAX9), y MMTV de tipo

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wingless familia del sitio de integración, 10A miembro (WNT10A), ha sido confirmado
que están relacionados a la agenesia dental aislada. Los cambios de nucleótidos en estos
genes dan como resultado proteínas que funcionan mal y una proteína alterada, Las
células y órganos que requieren la función de estas proteínas pueden dejar de funcionar
correctamente, dando lugar a uno o varios dientes perdidos. (Yin & Bian , 2015)

GENES MSX1

MSX1 es un gen homeobox localizados en el cromosoma 4 y codificados a DNA-

proteína de unión. La principal función de la proteína MSX1es interactuar con TATA
box-proteína de unión (TBP) 18 y algunos factores de transcripción que incrementan el
grado del proceso de transcripción. Estas proteínas regulan la expresión de genes, que es
esencial para iniciar el desarrollo dental. La proteína MSX1 es considerada crítica durante
el desarrollo dental, funciona en una gran variedad de tipos de células para controlar la
proliferación, la diferenciación, y la angiogénesis. Diecinueve mutaciones MSX1 han
sido identificadas en pacientes con agenesia dental. MSX1 es un objetivo directo de la
señalización de WNT / β-catenina durante el desarrollo craneofacial. (Abu-Hussein,
Watted, Yehia, Proff, & Iraqui, 2015)

MSX1 se utiliza para codificar algunos de los factores de transcripción requeridos durante
las diversas fases de desarrollo dental, tales como, los patrones, morfogénesis e
histogénesis, por otra parte, MSX1 mutación en los seres humanos se observa por causar
grave agenesia dental generalizada. (Yin & Bian , 2015)

Se han realizado estudios sobre este gen en diversos países, según (Ceyhan, Kirzioglu, &
Calapoglu, 2014) “en Turquía, no había ningún estudio que investigara la mutación en el
gen MSX1 entre las personas con pérdida de dientes, la presentación de resultados y las
características dentales”. El objetivo de su estudio fue identificar las mutaciones en el gen
MSX1, que desempeñan un papel importante en el desarrollo dental y se han asociado
con agenesia dental en niños y adolescentes con los dientes que faltan, y para presentar
las bases genéticas de agenesia dental no sindrómica en conjunción con anomalías
dentales, utilizando una población de Turquía. En donde se obtuvo la evaluación de los
datos a partir del método de genotipificación de SNP donde reveló que entre las 70
personas que se incluyeron en el estudio, seis (8,6%) tenían cambios de nucleótidos en el
gen MSX1.

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GENES PAX

Los genes (PAX) codifican una familia de Factores de transcripción que son importantes
reguladores de la célula. Las mutaciones PAX9 resultan en dientes perdidos en Los
humanos y los ratones y también afectan el desarrollo del cabello. Otro miembro de la
familia PAX, PAX6, también está asociado con desarrollo dental; Se expresa durante el
desarrollo del diente. y desempeña un papel en el control del número de incisivos
superiores. (Yin & Bian , 2015)

PAX9 es un factor de transcripción involucrado en el desarrollo craneofacial y dental.

Algunas mutaciones en el condigo de región del gen PAX9 fueron identificados en
individuos con oligodoncia no sindrómica. Se demuestra la acción del PAX9 en el
desarrollo de los incisivos laterales.

Se sabe que la deficiencia de este gen puede ocasionar defectos en el desarrollo del
mesénquima del arco mandibular; este se ha encontrado en la región molar desde el día
10 hasta el 16 de la odontogénesis. Cuando se da una inadecuada expresión de estos genes
se producen estas alteraciones y dependiendo de ello se pueden dar las ausencias o
malformaciones; en el segundo caso la formación dental continúa, pero de una manera
inadecuada, causando defectos con diferentes formas de expresión como son los defectos
de esmalte, de dentina, de esmalte-dentina, un ejemplo es la Odontodisplasia Regional
(OR), también denominada diente fantasma o detención localizada del desarrollo dental,
la cual es una anomalía estructural del desarrollo.(Alver-Ferreira, y otros, 2014)

PROTEÍNA EDA

Es un miembro del factor de necrosis tumoral (TNF) familia de ligandos, es una proteína
de membrana de tipo II trimétrico, tras la estimulación, EDA se une a su receptor, EDAR,
que se une al adaptador EDARADD. Entonces, TNR receptor del factor asociado a 6
(TRAF6) interactúa con EDARADD de activar las quinasa 1 (TAK1) (un miembro de la
familia de proteínas MAP3K) y proteínas de proteína (TAB) (TAB1, TAB2, y TAB3) y
complejo IKK compuestas de IKK, IKκβ, y NEMO / IKKγ TAK1 vinculante.

EDA, EDAR, EDARADD, TRAF6Y IκBKG están asociados con agenesia dental. Las
mutaciones en estos genes causan displasia ectodérmica hipohidrótica (HED), que es el
síndrome hipodoncia más común. (Yin & Bian , 2015)

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MOLÉCULAS DE SEÑALIZACIÓN DE WNT

Tienen efectos importantes en la proliferación y diferenciación de una variedad de

órganos y tipos de células durante el desarrollo embrionario. La secreción de Wnt,
incluyendo WNT4, Wnt6 y WNT10, a partir del epitelio dental es esencial para el
desarrollo de los dientes. La interrupción de este proceso resulta en la ausencia de
actividad WNT / β-catenina y la formación de un nudo del esmalte disfuncional, lo que
lleva a la detención de desarrollo de los dientes en la primera etapa. (Yin & Bian , 2015)

LA SEÑALIZACIÓN BMP

También se requiere para la expresión de MSX1 en el desarrollo del mesénquima dental,

durante la etapa de yema, hueso, la proteína morfogenética 2 (BMP2) y proteína
morfogenética ósea 4 (BMP4) son objetivos posteriores de MSX1 en el epitelio dental y
mesénquima, mientras que en la etapa de capuchón, MSX1 promueve la proliferación del
mesénquima dental, regula el Ciclo de células mesenquimales dentales, y evita la
diferenciación de odontoblastos a través de la inhibición de BMP2 y BMP4. (Yin & Bian
, 2015)

BMP y FGF

Aunque no se han detectado mutaciones en miembros de la Vías BMP y FGF, la

eliminación de BMP2, BMP4, BMP7, FGF8 y FGF9 dan como resultado la detención del
desarrollo dental. La vía de BMP es el principal mediador de epitelio mesenquimatoso en
el desarrollo temprano del diente. BMP y WNT controlan colectivamente las moléculas
de señalización en todas las vías principales, incluyendo BMP4, SHH, y FGFs en el
epitelio y FGFs, BMP4 e Inhibe el mesénquima de los primeros gérmenes dentales. BMP4
es significativamente el regulador en el desarrollo del mesénquima dental en Msx1 - / - y
Pax9 - / (Yin & Bian , 2015)

FAMILIA DE GENES P53

Las mutaciones en TP63 son responsables de al menos 5 diferentes síndromes: displasia
ectrodactilia-ectodérmica- labio leporino / paladar hendido, Síndrome (CEE), displasia
anquiloide –ectodérmica hendidura (AEC), acro-dermato-ungual-lacrimal-diente

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(ADULTO), síndrome de extremidades mamarias (LMS) y ectodérmico Rapp-Hodgkin
displasia (RHS) La agenesia dental es una característica común en estas enfermedades.
(Yin & Bian , 2015)

MUTACIONES GENETICAS ADICIONALES

Además de los miembros de la vía de señalización antes mencionada otros genes también
son responsables de la hipodoncia. SMOC2 es un miembro de la familia de proteínas BM-
40, también Conocida como proteína ácida secretada y rica en cisteínas (SPARC),
primero se aisló del hueso pero luego se encontró que se expresaban muchos en otros
tejidos. Las mutaciones en el gen SMOC2 han sido detectadas en pacientes con agenesia
dental severa, encontrándose en un estudio que la supresión de la expresión de SMOC2
usando oligonucleótidos morfolinos condujo a anomalías en el desarrollo del diente
faríngeo en el pez cebra. (Alver-Ferreira, y otros, 2014)

Según (Alver-Ferreira, y otros, 2014) en los últimos tiempos, ha habido un creciente

interés en los estudios que tienen el objetivo de determinar las mutaciones genéticas que
subyacen a los dientes ausentes o faltantes. La agenesia de los dientes en los seres
humanos se ha observado por ser un resultado de genes, ya sea actuando por separado o
en combinación con otros genes, y que conduce a un fenotipo específico. Uno de los
primeros genes definidos que está involucrado en los dientes que faltan es el MSX1, el
cual es un gen del factor de transcripción. Hay estudios realizados en diferentes
poblaciones, que apoyan la asociación del gen MSX1 y los dientes que faltan, centrándose
en un esquema de la literatura en donde se encontraron otras mutaciones en otras
poblaciones las cuales serán útiles para entender la base genética de agenesia dental.

CONCLUSIONES
Como conclusión de esta reseña de diferentes artículos publicados se encontró que a
medida que se confirma que más genes están involucrados en la agenesia dental, se puede
observar de manera más clara sus redes e interacciones, basados en modelos de animales
y en pacientes donde conoceremos más acerca del mecanismo de la hipodoncia y la
terapia dirigida. Gradualmente gracias a estos estudios se facilitarán futuros intentos para
corregir defectos en pacientes, sin embargo, aún se necesita más trabajo a realizarse para
comprender plenamente el mecanismo responsable que causa los dientes faltantes o

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ausentes y mejorar de esta manera la calidad de vida de los pacientes y así evitar o intentar
eliminar complejos estéticos y funcionales existentes que causa esta patología en los
pacientes.

Según (Ceyhan D. K., 2014) en muchos estudios, los dientes que faltan con más
frecuencia, con exclusión de los terceros molares, se han encontrado que son el segundo
premolar inferior, el incisivo lateral superior, y segundos premolares maxilares, además,
en las bases de datos, se ha informado de que los dientes perdidos pueden ser
acompañados por 150 síndromes diferentes.

El fin de esta reseña también consistió en comparar estudios realizados en diferentes

zonas geográficas para encontrar un gen común y evaluar de esta manera si la etiología
se ve afectada de manera común por la zona geográfica o ambiental, o si es algo aislado.
De esta manera en un estudio realizado por (Alver-Ferreira, y otros, 2014) en los Estados
Unidos de América, se llevó a cabo un estudio sobre una familia con el segundo premolar
y terceros molares faltantes, como una característica autosómica dominante, y buscado
para una mutación en el gen MSX1, se encontró que tenían una mutación de sentido
erróneo caracterizado por el cambio-arginina-a prolina en la posición 31 en el segundo
exón del gen MSX1 (Arg31Pro). El gen MSX1 se observó a tener un papel muy
importante en el desarrollo dental normal.

De igual manera en un estudio realizado en Turquía por (Ceyhan, Kirzioglu, & Calapoglu,
2014) detectaron dos mutaciones de sentido erróneo (Pro155Gln y Ala32Val) que se
determinaron en un grupo de pacientes, por primera vez, dos polimorfismos en la región
de codificación (Ala40Gly y Gly116Gly) que no fueron previamente determinados en
grupos de pacientes, y un polimorfismo conocido en la región 3' UTR, donde se detallaron
las características de esos aminoácidos implicados en la mutación y los polimorfismos
los cuales se determinó que deben contribuir a revelar las relaciones entre los dientes que
faltan y el gen MSX1. En la literatura, muchas de las mutaciones en el gen MSX1 se han
reportado en individuos con oligodoncia dentro de la misma familia. Sin embargo, en este
estudio, se investigaron las personas con diferente número de dientes perdidos que no
eran parientes, y esto les permitió entender mejor y evaluar los efectos del gen MSX1 en
la agenesia dental.

La agenesia dental es genética y fenotípicamente una condición heterogénea causada por

muchos genes defectuosos independientes, que actúan a lo largo o en combinación con

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otros genes y con fenotipos específicos. En conclusión las causas genéticas de patologías
dentales son múltiples, los fenotipos y la severidad dependen del gen afectado, el tipo y
localización de la mutación. Aun no se sabe todas las causas de las enfermedades dentales
pero sus bases genéticas no es un factor descuidado. (Abu-Hussein, Watted, Yehia, Proff,
& Iraqui, 2015)

Técnicas modernas moleculares han ayudado a identificar los factores genéticos

responsables de la agenesia dental y los mecanismos responsables de la agenesia dental
pero más estudios son requeridos para descubrir como las malas funciones en estos
factores interrumpen el desarrollo dental. Estos genes han sido identificados como
expresiones durante la odontogenesis l y la diferenciación de los tejidos dentales, y se
sabe que las mutaciones en los genes MSX1, PAX9, AXIN2, EDA, SPRY2, TGFA,
SPRY4 y WNT10A están involucrados en muchas formas de agenesias dentales,
incluyendo síndromes en donde la agenesia dental es una característica regular. (Alver-
Ferreira, y otros, 2014)

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Referencias

Abu-Hussein, M., Watted, N., Yehia, M., Proff, P., & Iraqui, F. (2015). Clinical genetic
basis of tooth agenesis. Journal of Dental and Medical Sciencies, 68-77.

Alver-Ferreira, M., Pinho, T., Sousa, A., Sequeiros, J., Lemos, C., & Alonso, I. (2014).
Identification of genetic risk factors for maxillary lateral incisor agenesis . Journal
of dental research , 452-458.

Ceyhan, D., Kirzioglu, Z., & Calapoglu, N. S. (2014). Mutations in the MSX1 gene in
Turkish children with non-syndromic tooth agenesis and other dental anomalies.
Indian journal of dentistry, 172.

Chhabra, N., Goswami, M., & Chhabra , A. (2014). Genetic basis of dental agenesis-
molecular genetics patterning clinical dentistry. Medicina oral, patologia oral y
cirugia bucal, 112.

Yin, W., & Bian , Z. (2015). the gene network underlying hypodontia. Journal of dental
research, 878-885.

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