SINTESIS Y DEGRADACION DEL HEMO. PORIRIA.
HIPERBILIRRUBINEMIA
SINTESIS DE HEMO
El grupo hemo funciona como grupo prostético de numerosas proteínas que
intervienen en procesos relacionados con el O2, como su transporte
hemoglobina, su almacenamiento (mioglobina), la respiración mitocondrial
(citocromos mitocondriaies), la destrucción de peróxidos
(Catalasa,glutatión-peroxidasa) o el metabolismo oxidativo (citocromo b450
citocromo b5-monooxigenasas). El hemo también actúa como grupo prostético
en enzimas que participan en la señalización celular, como la guanilato-ciclasa.
Todas las células, excepto los hematíes, sintetizan el grupo hemo, aunque este
se produce principalmente en los hepatocitos y los eritroblastos. El primer paso
en la síntesis del grupo hemo y los tres Últimos se producen en la mitocondria,
mientras que los pasos intermedios se producen en el citoplasma.
La reacción inicial consiste en la condensación de glicina y succinil-CoA para
formar el 5-aminolevulinato. El succinil-CoA es un sustrato que encuentra en la
mitocondria procedente del ciclo de los ácidos tricarboxilicos. Esta reacción
intramitocondrial está catalizada por la enzima 5-aminolevulinato-sintasa, que
requiere como cofactores el fosfato de piridoxal y el Mg2.
El 5-aminolevulinato pasa desde la mitocondria hasta el citosol, en donde la
porfobilinógeno-sintasa condensa dos de estas moléculas para formar
porfobilinógeno. Posteriormente, la hidroximetilbilano-sintasa también llamada
porfobilinógeno-desaminasa) cataliza la unión de cuatro porfobilinógenos y libera
amonio para formar hidroximetilbilino una estructura tetrapirrólica lineal. El
hidroximetilbilano puede convertirse lentamente en uroporfirinógeno I por
ciclación espontánea en uroporfirinógeno III por acción de la enzima
uroporfirinógeno III. Esta enzima cierra el anillo y, además, produce la rotación
de un anillo pirrólico. Así pues, la diferencia entre los isómeros I y III reside en
disposición de la cadena lateral. Únicamente los isómeros III continúan a la via
de síntesis del grupo hemo, aunque en algunas alteraciones pueden aparecer
excesos de isómero I en los tejidos. La última etapa citosólica la cataliza la
enzima uroporfirinógeno-descarboxilasa, que oxida de forma secuencial cuatro
grupos metilcarboxilato para formar los coproporfirinógenos I o III a partir de los
respectivos uroporfirinógenos.
Las etapas finales de la síntesis del hemo se producen en la mitocondria, donde
entra el coproporfirinógeno III. La coproporfirinógeno-oxidasa descarboxila dos
restos propilo del coproporfirinógeno a vinilo y forma el protoporfirinógeno IX.
Esta enzima se encuentra en la membrana interna de la mitocondria y actúa
únicamente sobre el isómero III. Posteriormente, la protoporfirinógeno-oxidasa
cataliza la formación de protoporfirina IX mediante la formación de tres dobles
enlaces en el anillo pirrólico. Finalmente, la ferroquelatasa, que está en la
membrana interna de la mitocondria, cataliza la inserción de Fe2+ en la
protoporfirina IX.
Por oxidaciones no enzimáticas pueden producirse otras porfirinas, pero la
protoporfirina IX es la única que puede participar en la síntesis del grupo hemo.
La protoporfirina IX puede quedarse también con zinc, formando zinc-
protoporfirina. Esta también circula unida a la globina en el hematíe, pero no es
funcional. En condiciones fisiológicas, la formación de zinc-protoporfirina es una
reacción residual, pero pueden producirse cantidades elevadas en los eritrocitos
cuando hay falta de hierro, como es el caso de la anemia ferropénica.
Normalmente hay un control muy delicado de la síntesis del hemo según los
requerimientos celulares y muy pocas moléculas escapan a la vía sintética. La
enzima 5-aminolevulinato-sintasa es la enzima reguladora de esta vía. Existen
dos isoenzimas, codificadas por genes distintos: la isoenzima 5-aminolevulinato-
sintasa l, que es ubicua y se expresa, sobre todo, en el hígado y la isoenzima 5-
aminolevulinato-sintasa 2, que se expresa solo en células eritroides. La síntesis
de la isoenzima 5-aminolevulinato-sintasa I se inhibe por el producto final hemo
y se induce por compuestos que también inducen la síntesis de los citocromos
P450 microsómicos. En cambio, esto no ocurre en las células eritroides, que
necesitan sintetizar mucho hemo. El ARNm de la 5-aminolevulinatosintasa 2
contiene un elemento de respuesta al hierro, por lo que la síntesis de la enzima
se reprime por la baja disponibilidad del hierro
CARACTERÍSTICAS QUÍMICAS DE LAS PORFIRINAS
Los porfirinógenos son intermediarios incoloros e inestables que se oxidan
fácilmente Y producen las porfirinas. Estas porfirinas son productos estables que
absorben fuertemente luz a 405 nm (banda de Soret) y producen una
fluorescencia rojiza entre 550 y 650 nm debido a la estructura de dobles enlaces
del anillo. Los porfirinógenos que se oxidan a porfirinas no participan en la
cadena sintética del grupo hemo. La única conversión enzimática y que forma
parte de la vía sintética del grupo hemo es la del protoporfirinógeno IX a
protoporfirina IX. Debido a la unión posterior del Fe2+ a esta porfirina, esta pierde
su fluorescencia característica. Las porfirinas sin el Fe2+ quelado no son
funcionales.
El grado de polaridad de las porfirinas, y, por tanto, su solubilidad en agua, está
determinado por el número de carboxilos que poseen en el anillo pirrólico, ya que
a pH plasmático de 7,4 se comportan como ácidos débiles:
La uroporfirina es la más soluble en agua, ya que tiene ocho grupos
carboxílicos y, por tanto, puede ser eliminada por la orinal.
La protoporfirina es la menos soluble en agua, pero es muy soluble en
lípidos, ya que solo tiene dos grupos carboxílicos; se acumula los
hematíes y se elimina por la bilis a las heces.
