Universidad de Guayaquil Bioquímica I

Introducción

1
Luis Alfonso Montenegro Samaniego
Universidad de Guayaquil Bioquímica I

Cuerpo

Las enfermedades mitocondriales son un grupo heterogéneo de trastornos

cuya disfunción de la cadena respiratoria mitocondrial, vía esencial en la
producción aeróbica de ATP, es inequívocamente parte central en la
patogénesis, por lo que se le clasifica entre las enfermedades metabólicas
más frecuentes de tipo genético.

La disfunción es trasmitida exclusivamente por la madre y es resultado de

anomalías en el ADN nuclear o bien mitocondrial (ADNmt), subrayando este
último por tener una tasa de mutación hasta 17 veces mayor como
consecuencia de que durante la mitosis el ADNmt se reparte al azar, lo que
puede originar homoplasmia o bien heteroplasmia.

El término «MELAS» implica tres componentes: encefalomiopatía

mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a evento vascular cerebral
y se ubica como la enfermedad mtADN más común con una incidencia
promedio de 1.63/10,000, siendo la infancia la edad típica de inicio. Entre 65
y 76% de las personas afectadas lo presentan a los 20 años de edad o antes.

El síndrome MELAS es una patología de herencia mitocondrial caracterizada

por mutaciones en los genes que se codifican para la cadena
transportadora de electrones, generando un desbalance entre la
producción y el consumo energético, afectando principalmente el sistema
nervioso central y el músculo esquelético.

Figura 1. Tomografía Computarizada sin

contraste que evidencia: A.
Calcificaciones a nivel de los núcleos
de la base, núcleo caudado y núcleo
lenticular. B. Calcificaciones a nivel del
tálamo óptico

2
Luis Alfonso Montenegro Samaniego
Universidad de Guayaquil Bioquímica I

Su base molecular es la sustitución de adenina por guanina en el nucleótido

32433 (m.3243AG) del gen MTTL1 que codifica tRNALeu, mutación presente
en 80% de los pacientes, aunque se han descrito mutaciones en la posición
A3260G, la cual se ha relacionado con miocardiopatía hipertrófica no
obstructiva.

Las manifestaciones clínicas implican el porcentaje de mitocondrias con

ADNmt mutado, por lo que los órganos preferentemente afectados a
consecuencia de su alta demanda de ATP oxidativo son, a saber, sistema
nervioso, musculoesquelético y cardiaco, así como riñones, hígado y sistema
endocrino, en segundo término.

Especial mención merecen las manifestaciones neurológicas presentadas

como episodios similares a evento vascular cerebral, ya que representan
una de las características cardinales para realizar el diagnóstico de MELAS.

Es de vital importancia señalar las manifestaciones cardiológicas por su

común presentación. La miocardiopatía hipertrófica o dilatada ocurre entre
18 y 30%, aunque se han observado con mayor prevalencia defectos de
conducción como preexcitación (Wolff-Parkinson-White, presente entre 13 y
27%) así como defectos de conducción.

Desde hace un par de décadas se establecieron criterios diagnósticos para

este padecimiento, los cuales siguen vigentes; sin embargo, actualmente el
cuadro clínico se presenta de una manera tan heterogénea con una
afectación multisistémica que el diagnóstico es difícil de realizar, más aún si
no se sospecha, dada su baja prevalencia.

El síndrome cuenta con diferentes formas de presentación que ante su

sospecha es fundamental realizar estudios complementarios que apoyen el
diagnóstico para realizar prevención y tratamiento de complicaciones que
puedan prolongar la supervivencia de los pacientes.

3
Luis Alfonso Montenegro Samaniego
Universidad de Guayaquil Bioquímica I

El síndrome MELAS es caracterizado por retraso en el crecimiento, epilepsia

parcial o generalizada y episodios de stroke like manifestados con hemiplejía
y hemianopsia. Presentaciones clínicas adicionales incluyen diabetes,
sordera, demencia, ataxia, miopatía, hallazgo de retinopatía pigmentaria,
cefalea recurrente, entre otros. Inicia usualmente en la adolescencia y en
pacientes menores de 40 años con infarto cerebral siempre debemos de
considerar MELAS como diagnóstico diferencial. La forma de presentación
es variable, ya que muchos pacientes presentan migraña con aura con
episodios recurrentes de ácidosis láctica, episodios de stroke like que
pueden ser transitorios o dejar un déficit neurológico permanente. Pavlakis
en 1984, en su descripción inicial de MELAS encontró la combinación de crisis
convulsivas y alteración de lenguaje progresivo; así como, de la vista con
evidencia de citopatía mitocondrial (ácidosis láctica y fibras rojas rasgadas
en biopsia de músculo)6. Después en otros reportes, Hirano y Pavlakis
establecieron los criterios de MELAS que consisten en: episodios de stroke like
antes de los 40 años de edad, encefalopatía caracterizada por crisis
convulsivas, demencia o ambas, acidosis láctica (sérica y en LCR), fibras
rojas rasgadas o ambas.

Figura 2. Resonancia magnética

cerebral simple. Rrnador GE, 1,5T. A:
T2, B: FLAIR, C: DWI, D: ADC. A y B:
aumento de la señal T2 y FLAIR en la
región temporal y occipital derecha.
C y D: restricción al movimiento del
agua en la misma localización,
relacionado con ictus en fase aguda.

4
Luis Alfonso Montenegro Samaniego
Universidad de Guayaquil Bioquímica I

Ante su sospecha es fundamental realizar estudios complementarios que

incluyen exámenes completos de sangre incluyendo medición de lactato,
examen general de orina, estudio de LCR con medición de lactato,
neuroimagen, estudios neurofisiológicos, valoración por neuro-oftalmología
y cardiología, entre otros. En cuanto a los estudios de imagen los hallazgos
son variados como es el caso de estas pacientes con 2 formas de
presentación completamente diferentes y pueden incluir afección de
sustancia gris y blanca que típicamente no respecta territorio vascular y con
más frecuencia afecta regiones parieto-occipitales1. Los hallazgos en la
tomografía cerebral son inespecíficos pudiendo visualizarse calcificaciones
o infartos de núcleos basales. Los hallazgos en RM consisten en lesiones
hiperintensas en imágenes potenciadas en T2 que afectan
fundamentalmente a la cortical de lóbulos occipitales, parietales y
temporales; atrofia cerebral desproporcionada para la edad del paciente
como otro hallazgo descrito. Por estudios genéticos se puede confirmar el
diagnóstico ya que hasta el 80% de los pacientes presentan sustitución de A
por G en el gen tRNALeu en el nucléotido 3243.

En resumen, las pruebas que nos permiten diagnosticar el síndrome de

MELAS son:

1. Analíticas (elevación de ácido láctico, piruvatoy alanina en sangre y en

LCR, aminoaciduria en orina y análisis de ADNmt en células sanguíneas).

2. Las pruebas de imagen, como son la TAC y RMN cerebral.

3. Técnicas histoquímicas que ponen de manifiesto la existencia de fibras

rojo rasgadas que se corresponden con fibras musculares que presentan
alteraciones en el número, disposición, forma y estructura interna de las
mitocondrias.

5
Luis Alfonso Montenegro Samaniego
Universidad de Guayaquil Bioquímica I

4. Pruebas electroencefalográficas que demuestranla existencia de ondas

lentas difusas o actividad epileptiforme.

5. Pruebas electromiográficas que son útiles paradetectar las zonas más

afectadas y biopsiarlas.

6. El estudio genético

La biopsia muscular muestra alteraciones estructurales con características

fibras musculares rojas rasgadas, incremento de la cantidad de lípidos en
forma de cúmulos de gotitas lipídicas y alteraciones morfológicas y de
tamaño de las mitocondrias, fibras no reactivas a la tinción histoquímica de
la citocromo c oxidasa lo que se correlaciona con la gravedad de la
“memorias con flash” deficiencia enzimática1,7. Las enfermedades
mitocondriales representan un reto para los médicos, deben ser tratadas por
equipos multidisciplinarios por la gran cantidad de órganos afectados. Las
medidas terapéuticas se limitan a ser de soporte y sintomáticas, intentando
evitar y corregir las descompensaciones metabólicas agudas; asimismo,
controlar los diferentes órganos que progresivamente se vayan afectando.
El reconocimiento temprano de estas enfermedades ayuda a dar un
adecuado consejo genético para la familia y a mejorar la calidad de vida.

Criterios de episodios que simulan un ictus vascular isquémico en el MELAS:

 Déficits neurológicos en relación con la topografía de la afectación

cerebral.

 Episodios frecuentemente acompañados de crisis epilépticas.

 Lesiones que no se corresponden con un territorio vascular específico.

 Lesiones que son más frecuentes en territorio posterior, que en territorio

anterior cerebral.

 Lesiones que se expanden hacia áreas vecinas cerebrales.

6
Luis Alfonso Montenegro Samaniego
Universidad de Guayaquil Bioquímica I

 Síntomas neurológicos que frecuentemente desaparecen junto a las

alteraciones en las neuroimágenes, pero que pueden recurrir.

Criterios diagnósticos del MELAS.

Categoría A: criterios clínicos de episodios parecidos al ictus:

 Cefaleas y vómitos.

 Crisis epilépticas.

 Hemiplejia.

 Ceguera cortical o hemianopsia.

 Lesión focal aguda observada en las imágenes cerebrales (TAC o

RMN).

Categoría B: evidencia de disfunción mitocondrial:

 Niveles elevados de ácido láctico en suero y/o LCR, o deficiencia de

actividad de enzimas mitocondriales.

 Anomalías mitocondriales en la biopsia muscular.

 Mutaciones genéticas definidas relacionadas con MELAS.

Criterios definitivos de MELAS: dos elementos de A y dos de B (4 elementos o

más).

Criterios sugestivos de MELAS: un elemento de A y dos elementos de B (al

menos 3 elementos).

Figura 3. Presentación
histológica del Sx. De
MELas.

7
Luis Alfonso Montenegro Samaniego
Universidad de Guayaquil Bioquímica I

Casos Clínicos

Paciente masculino de 23 años con antecedente de síndrome de Mellas

(encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y eventos similares a ataque
cerebrovascular) diagnosticada desde 2010 por biopsia muscular, que
mostró cambios ultraestructurales compatibles con enfermedad
mitocondrial y estudio de genética con hallazgo de la variante m3243A>G,
la cual estuvo presente en el gen MTTL1 en estado heteroplásmico, para lo
cual venía con manejo de L arginina, L carnitina, coenzima Q y
anticonvulsivantes por antecedente de epilepsia focal estructural
secundaria a su patología de base. Consultó por cuadro clínico de una
semana de evolución, que inició con cefalea tipo presión, intensa,
holocraneana de predominio bifrontal de inicio insidioso y progresivo,
asociado a visión borrosa y posterior amaurosis bilateral, manejada en casa
con analgésicos con parcial mejoría del dolor, sin embargo, por persistencia
de sintomatología y no recuperación de la agudeza visual decidieron acudir
al servicio de urgencias de nuestra institución. En la revisión por sistemas, los
familiares refieren hipoacusia bilateral de 4 años de evolución, asociado a
deterioro cognitivo progresivo y episodios de diarrea y distensión abdominal
intermitentes con dolor abdominal difuso. Al examen físico se encontró al
paciente de baja estatura, con palidez mucocutánea generalizada, alerta,
orientado en las tres esferas mentales, hipoproséxico, bradipsíquico y
bradilalico, con actitud pueril, lenguaje con parafasias fonéticas, hipoacusia
bilateral moderada y ceguera cortical, al examen motor, atrofia muscular
generalizada y disminución leve de la fuerza muscular a nivel proximal, con
marcha en Trendelenburg. Se consideró que el paciente podría estar
cursando con evento cerebrovascular, dado sus antecedentes,
probablemente con compromiso de corteza occipital bilateral, con puntaje
en la escala NIHSS de 3 para lo cual se solicitaron neuroimágenes. En la TAC
cerebral simple como principal hallazgo encontramos una hipodensidad

8
Luis Alfonso Montenegro Samaniego
Universidad de Guayaquil Bioquímica I

cortico - subcortical parietal inferior y occipital derecha, relacionada con

infarto en fase aguda de evolución en territorio de arteria cerebral posterior
derecha. Al igual que aumento compensatorio del volumen de los espacios
subaracnoideos supratentoriales por cambios de atrofia cortical y
ventriculomegalia compensatoria a la pérdida de volumen
parenquimatoso. En la resonancia magnética cerebral simple se encontró
disminución de la señal T1 en la corteza occipital y occipitotemporal
derecha y aumento de la señal T2, FLAIR y restricción al movimiento del agua
en difusión de las localizaciones afectadas lo cual se encuentra en relación
con ictus en fase aguda. Evidenciamos además atrofia cortical supra e
infratentorial, de predominio biparietal y bioccipital, prominente para la
edad. No encontramos calcificaciones ganglios basales en los estudios
realizados. La espectroscopia muestra disminución del pico de N-
Acetilaspartato (NAA), que refleja reducción en la población neuronal, sin
cambios significativos en los picos de colina (Cho) y creatina (Cr), pero el
hallazgo más significativo es el doble “pico” invertido de lactato en un
tiempo de eco largo (TE: 144 ms). En el mapa anisotrópico del paciente
estudiado, encontramos disminución anisotrópica de predominio
biparietales inferiores y bioccipitales relacionados con el edema citotóxico.

Figura 4. Resonancia
magnética. A: mapa
DWI, B: mapa color ADC.
A y B: reducción del 21%
en la difusibilidad
comparativa con el lado
contralateral normal,
relacionada con área de
isquemia evolutiva.

9
Luis Alfonso Montenegro Samaniego
Universidad de Guayaquil Bioquímica I

Conclusión

10
Luis Alfonso Montenegro Samaniego
Universidad de Guayaquil Bioquímica I

Bibliografía

1. Á. Gómez Seijo (3 de abril del 2018) pag Scielo

[Link]

2. Dulce Anabel Espinoza-López (2 de junio del 2016) pag Medigraphic

[Link]

3. Carlos Eduardo Padín (5 de junio de 2015) pag Sscielo

[Link]
29662015000100009

4. Sergio Francisco Ramírez (16 de agosto del 2016) pag Sscielo

[Link]

5. José Vargas Díaz (1 de junio del 2017) pag Sscielo

[Link]
75312017000400013

6. Carlos Alberto García-Ávila (10 de enero del 2018) pag. Medigraphic

[Link]

11
Luis Alfonso Montenegro Samaniego