2.1.

RODENTICIDAS ANTICOAGULANTES

2.1.1. GENERALIDADES

Los rodenticidas anticoagulantes son sustancias derivadas de la 4-

hidroxicumarina y de la indano-1,3-diona (o indandionas), que son utilizados
para el control de roedores. La selectividad de estos compuestos se basa en la
peculiar fisiología y en los hábitos de los roedores. Los rodenticidas
anticoagulantes son compuestos de baja solubilidad en agua y buena
estabilidad a temperaturas normales. (Tutorial con expertos regionales en
diagnóstico, tratamiento y prevención de Intoxicaciones agudas causas por
plaguicidas,2018, Unidad 6, pàg.2)

Los Rodenticidas anticoagulantes (cumarinas e indandionas) son los

compuestos más utilizados para el control de los roedores. Tienen una
selectividad basada en la fisiología y en los hábitos de estos animales.
(Manual de Diagnóstico, Tratamiento y Prevencion de Intoxicaciones Agudas
por Plaguicidas, 2008, pàg.130)

2.1.2. ESTRUCTURA QUIMICA

2.1.2.1. Estructuras químicas de la warfarina e indadiona . FIG 1

L
a

Figura 1. Estructura Química de las Warfarinas e Indadiona

www.unal.edu.co/inv/tox/Intox%20anticoagulantes.pdf
familia de los anticoagulantes sinteticos halogenados presentan una toxicidad
mucho mayor a la de la warfarina y fueron desarrollados como respuesta a la
aparicion de la warfarina por parte de algunas especies de roedores incluyendo
la rata noruega (Rattus norvegicus) y el ratón casero (Mus domesticus).La
resistencia a los anticoagulantes es inducible y al parecer es debida a una
biotransformación acelerada del tóxico por enzimas del grupo P450 oxidasas.

La principal fuente de exposicion a anticoagulantes en medicina veterinaria la

constituyen los cebos rodenticidas de los cuales se consiguen una gran
variedad en el mercado colombiano. Los rodenticidas halogenados se emplean
en forma de cebos denominados “de un solo bocado” , ya que no se necesitan
exposiciones repetidas al tóxico para causar letalidad, como sí ocurría con los
rodenticidas de primera generación

2.1.2.2. Estructura de los compuestos cumarínicos. FIG 2

Figura 2. Estructura Química de los cumarinicos

http://personal.us.es/arche/temas/farmacognosia/tema_11.pdf
Los cumarínicos son compuestos orgánicos derivados de la 4-
hidroxicumarina, núcleo con estructura similar a la vitamina K. Los
anticoagulantes orales (ACO) producen su efecto anticoagulante por
interferencia con la interconversión cíclica de la vitamina K y su 2,3 epóxido.
La vitamina K es un cofactor para la carboxilación postranslacional de los
residuos de ácido glutámico de los factores de la coagulación II, VII, IX, X y
las proteínas C y S. Los factores decarboxilados son biológicamente inactivos
en la coagulación

2.1.2.3. Serie química de la vitamina k y vitamina k epóxido

reductasas. FIG 3 (Pilco, Torrez, 2012, pág.8-10)

Figura 3. Estructura Química de la Vitamina K y vitamina K epoxi reductasa

http://escuela.med.puc.cl/publ/boletin/tromboembolismo/heparinas.html

2.1.3. CLASIFICACION

A las hidroxicumarinas que se usaron inicialmente se les clasifica como

anticoagulantes de primera generación, perteneciendo a este grupo
compuestos tales como warfarina, coumaclor y coumatetralil.
En el grupo de segunda generación o superwarfarínicos se encuentran
sustancias derivadas de las hidroxicumarinas, tales como brodifacouma,
bromadiolona, flocoumafen, difenacoum, fenprocoumon. (Tutorial con
expertos regionales en diagnostico, tratamiento y prevención de
Intoxicaciones agudas causas por plaguicidas,2018, Unidad 6, pàg.2-3)

Las cumarinas de segunda generación llevan una cadena lateral 4-bromo (1-1
bifenil), siendo compuestos cien veces más activos y con una duración de
acción triple respecto a las cumarinas de primera generación. La clorofacinona
y la difetialona se consideran también anticoagulantes de larga duración.
(Mencias y Mayero, 2000, pàg.585) FIG. 4

Figura 4. Clasificación de los Rodenticidas Anticoagulantes Tutorial con expertos

regionales en diagnóstico, tratamiento y prevención de Intoxicaciones agudas causas
por plaguicidas, 2018, Unidad 6, pàg.3

En base a su núcleo químico básico, los anticoagulantes son divididos en dos

grandes grupos :

a) Derivados de la cumarina: Como se ha indicado antes, actúan

inhibiendo la síntesis de los factores II, VII, IX y X, interfiriendo con
la gammacarboxilación.
 b) Derivados de la indandiona: Además de su acción anticoagulante,
desacoplan la fosforilación oxidativa del metabolismo energético de
los mamíferos.

También es posible clasificarlos de acuerdo a su potencia en:

a) Polidósicos (Por ejemplo: warfarina, clorofacinona, coumatetralyl)
Se consideran en esta categoría a los productos que se desarrollaron
antes de los 1970s. Su efecto es acumulativo, es necesaria la ingestión
de múltiples dosis. Se emplean en concentraciones que varían entre el
0,005 y el 0,1 %.

b) Monodósicos (Por ejemplo: difacinona, brodifacoum,

bromadiolone, difenacoum, difethialone, flocoumafen).

Ante la aparición de resistencias a los productos de primera generación, se

empezaron a formular compuestos más complejos que los anteriores. La
adición de un grupo halogenado incrementó la toxicidad de los primeros
anticoagulantes cumarínicos. Sus concentraciones de uso (0,001-0,005 %) son
sustancialmente inferiores a las de los compuestos polidósicos. Son capaces
de desencadenar expresiones mórbidas en el roedor luego de una sola ingesta.
(PANAFTOSA, 2019,Anexo IV, pàg 1)

2.1.4. TOXICOCINETICA Y TOXICODINAMIA

2.1.4.1. Absorción, distribución, biotransformación y excreción

La biodisponibilidad oral de la warfarina es cerca del 100%, sin embargo,

se ha documentado que existe considerable variación interindividual
(HSDB – warfarin, Toxnet). Otra vía importante de absorción,
especialmente para quienes preparan las formulaciones, es a través del
tracto respiratorio. La proporción de lo que se absorbe a través de la piel
intacta es muy baja. Usualmente la warfarina se detecta en sangre a la hora
después de su ingestión y el pico de concentración plasmática ocurre entre
2 a 8 horas.

Posee una alta unión a proteínas plasmáticas (aproximadamente 97%-

99%), principalmente a la albúmina. Este alto grado de unión a la proteína
plasmática es uno de los muchos mecanismos de interacción con otros
fármacos.

La warfarina se distribuye al hígado, pulmones, bazo y riñones. No parece

que llega a la leche materna en cantidades significativas. Cruza la placenta
y se conoce que es teratogénica. Se metaboliza por múltiples isoenzimas
hepáticas (incluyendo CYP1A2, 3A4 y 2C9) predominantemente a
metabolitos hidroxilados inactivos, los cuales son excretados en la bilis y
subsecuentemente en las heces. También se metaboliza por reductasas a
metabolitos reducidos (alcoholes de warfarina), los cuales son excretados
vía los riñones en la orina. El metabolismo de la warfarina se puede alterar
por la disfunción hepática o la edad avanzada, pero no es afectado cuando
hay deterioro renal. La vida media terminal después de una sola dosis es
aproximadamente 1 semana; sin embargo, el rango efectivo de vida media
está entre 20 a 60 horas (promedio aproximado de 40 horas). La duración
de acción de una sola dosis de la mezcla racémica de warfarina es de 2 a 5
días, sin embargo, otros autores señalan que es de 5 a 7 días. Las
superwarfarinas o warfarinas de segunda generación poseen una buena
absorción oral. También se absorben por la vía dérmica y la inhalatoria.

Brodifacouma se absorbe en el estómago con facilidad en las primeras 6

horas. Son más liposolubles y alcanzan una mayor concentración en el
hígado que las de primera generación ya que se unen fuertemente a sitios
lipofílicos. Estas sustancias saturan las enzimas hepáticas en
concentraciones muy bajas. En casos de sobredosis se ha evidenciado una
eliminación de orden cero.
La vida media terminal es mayor: en varios casos de sobredosis en el que
se realizaron mediciones séricas se encontró una vida media de
brodifacouma en un rango de 16 a 34 días en 6 pacientes adultos, en un
caso fue de 11.5 días y en otro caso fue de 56 días. En conjunto, la vida
media sérica de los superwarfarínicos difiere de 16 a 220 días. En el caso
de clorfacinona la vida media terminal fue de 3.3 a 23 días y puede ser
disminuida por la administración de fenobarbital.

En la FIG 5 se muestra una comparación de los datos toxicocinéticos de

los rodenticidas anticoagulantes de primera y de segunda generación.

Los superwarfarínicos se acumulan en el hígado y en grasas; presentan

circulación enterohepática y son eliminados en las heces y en la orina. Se
han registrados casos de transferencia por la placenta y muertes neonatales
por superwarfarinas. Estos factores hacen que las superwarfarinas sean
100 veces más potentes que la warfarina y muestren una duración de
acción más prolongada, la cual puede ir de semanas a meses después de
una sola dosis. Se reportó letalidad de ratas luego de 21 días después de
ingerir estas sustancias y se han informado vidas medias en animales que
van de 6 a 160 días. Con brodifacouma se ha observado una potencia de
200 veces más que la warfarina y una duración 60 veces mayor. En caso
de pacientes que consumen alcohol en forma crónica, poseen un alto
riesgo de desarrollar complicaciones hemorrágicas severas. . (Tutorial con
expertos regionales en diagnóstico, tratamiento y prevención de
Intoxicaciones agudas causas por plaguicidas, 2018, Unidad 6, pàg.3-5)
Figura 5. Comparación de los valores de vida media de los rodenticidas
anticoagulantes Tutorial con expertos regionales en diagnóstico, tratamiento y
prevención de Intoxicaciones agudas causas por plaguicidas, 2018, Unidad 6, pàg.3)

La biodisponibilidad oral de las Warfarinas es cerca al 100%, y se

distribuyen a hígado, pulmones, bazo y riñones. Parece no llegar a la
Leche materna en cantidades significativas, pero cruza la barrera
placentaria. Su rango efectivo de vida media esta entre 20 a 60 horas
(promedio aproximado de 40 horas). Con una duración de acción de 2 a 5
días. Circulan unidas en un 99% a la albumina, tienen bajo volumen de
distribución y se metabolizan en hígado, excretándose como metabolitos
activos por orina.

Las superwarfarina se absorben con facilidad por estómago, en las

primeras 6 horas. Tienen gran liposolubilidad (alta concentración en
hígado), alto volumen de distribución y poseen recirculación
enterohepatica. Son 100 veces más potentes que las warfarinas y muestran
una duración de acción más prolongada, la cual puede ir de semanas a
meses después de una sola dosis. (Saracco, pàg. 1)

2.1.4.2. Mecanismo de Acción

El mecanismo de todos ellos se basa en la unión a un receptor proteico de

los hepatocitos, el mismo que la vitamina K, impidiendo así la
incorporación de ésta al interior de la célula hepática y, por consiguiente,
la síntesis de los factores de coagulación que dependen de ella (II, VII, IX
y X).
Se absorben con facilidad en el estómago, duodeno y yeyuno, en menos de 6
h; circulan en un 99% unidas a la albúmina y son metabolizadas en el hígado.
Tras la ingesta oral pueden aparecer náuseas y vómitos y, después de un
intervalo libre de 36-48h, iniciar una diátesis hemorrágica en forma de
petequias, equimosis, epistaxis, gingivorragias, hematurias y riesgo de
hemorragias internas.
Una vez confirmada la ingesta deben establecerse controles del tiempo de
protrombina cada 12-24 h durante 48-72 h.(Moràn, Martinez,Marruecos y
Noguè, 2011, pàg.434)

Los Rodenticidas de primera y segunda generación, son antagonistas de la

vitamina K.
Inhiben a las enzima vitamina K 2,3 epóxido reductasa, y a la vitamina K
reductasa que transforman en forma sucesiva la forma inactiva de la vitamina
K a una quinona y luego a hidroxiquinona (forma activa de la Vitamina K). La
inhibición de esta enzima conlleva a la acumulación de la forma inactiva, de la
vitamina K, por tanto, no se sintetiza, ni activa los factores II, VII, IX y X de
la coagulación (factores vitamina K dependientes).

A su vez, estos agentes también incrementan la permeabilidad capilar,

llevando en definitiva a la inducción de hemorragias internas generalizadas.
Estos raticidas no afectan la actividad de los factores de coagulación
sintetizados, ni los circulantes, por lo que el inicio de acción se ve retrasado
hasta que se agotan depósitos de estos factores, lo que dependerá de la vida
media de degradación de cada uno de ellos.
Factor II requiere 60 horas, Factor VII requiere de 4- 6 horas(es el
que se disminuye con mayor rapidez), Factor IX requiere 24 horas y
Factor X requiere 48- 72 horas.
Nota: como resultado, se requiere de 3 a 4 días para observar la respuesta
clínica de una dosis.
En pacientes con falla hepática, desnutrición o alteraciones de la coagulación,
dosis mínimas son capaces de producir sangrado importante.

La dosis letal de Warfarina es de 14- 20mg/kg. La dosis letal del brodifacoum

es de 0,27 mg/kg.

Las superwarfarinas son extremadamente y pueden producir efectos

prolongados, incluso después de una pequeña ingestión, tan poco como 1mg
en un adulto ó 0,014 mg/kg en un niño son suficientes para causar toxicidad.

El grado del efecto anticoagulante depende de las dosis, el tiempo de

exposición y el tipo de agente involuntario. (Saracco, pàg. 1- 2)

Estos rodenticidas (los de primera y segunda generación) son antagonistas de

la vitamina K, ya que deprimen la síntesis hepática de las sustancias
esenciales para la coagulación de la sangre que son dependientes de la
vitamina K, a saber: protrombina (factor II) y los factores VII, IX y X.
También inhiben las proteínas anticoagulantes C y S.

Este efecto se debe a que inhiben la subunidad C1 de la enzima vitamina K-

2,3 epóxido reductasa (VKORC1, por sus siglas en inglés) y a la enzima
vitamina K reductasa que transforman en forma sucesiva la forma inactiva de
la vitamina K a una quinona y luego a la hidroxiquinona (que es la forma
activa de la vitamina K). La inhibición de estas enzimas conlleva a la
acumulación de la forma inactiva de la vitamina K (epóxido) y, por lo tanto,
no se sintetizan y activan los factores II, VII, IX y X de la coagulación.

En la FIG 6 se muestra el esquema del metabolismo de la vitamina K y el

lugar de acción de los rodenticidas anticoagulantes.
Figura 6. Metabolismo de la vitamina K Tutorial con expertos regionales en
diagnóstico, tratamiento y prevención de Intoxicaciones agudas causas por
plaguicidas,2018, Unidad 6, pàg.6.

Como consecuencia de la reducción de la actividad anticoagulante de las

proteínas C y S, puede ocurrir un estado de hipercoagulabilidad transitorio
después de una dosis inicial. Esto se debe a que la rápida pérdida de la
proteína C desplaza temporalmente el balance en favor de la coagulación
hasta que transcurra el tiempo suficiente para la depleción de los factores
de coagulación dependientes de vitamina K. Estos agentes también
incrementan la permeabilidad capilar. El efecto definitivo de estas
acciones es la inducción de una hemorragia interna generalizada.

Estas sustancias no afectan la actividad de los factores de coagulación

sintetizados y circulantes, por lo que el inicio de acción se retrasa hasta
 agotar los depósitos de estos factores, lo cual depende de la vida media de
degradación de cada factor.

El factor II requiere 60 horas; el factor VII requiere de 4–6 horas (es el

que se depleta con mayor rapidez); el factor IX requiere 24 horas y el
factor X requiere 48–72 horas. La vida media de las proteínas C y S son
aproximadamente 8 y 30 horas, respectivamente. Como resultado, se
requiere de 3 a 4 días para observar la respuesta clínica de una dosis. El
grado de este efecto anticoagulante depende de la dosis, el tiempo de
exposición y el tipo de agente involucrado. Dosis menores generalmente
no producen intoxicación grave.

La ingesta crónica y repetida de pequeñas cantidades puede generar

anticoagulación profunda con alto riesgo de sangrado. En pacientes con
falla hepática, desnutrición o alteraciones de la coagulación, dosis
mínimas son capaces de producir sangrado importante. La dosis letal de la
warfarina es de 14–20 mg/kg. La dosis letal del brodifacouma es de 0,27
mg/kg. Coagulopatía significativa ha sido reportada en adultos después de
la ingestión deliberada de: brodifacouma (1–2 mg), difenacoum (25 mg) y
clorfacinona (100 mg). 5. . (Tutorial con expertos regionales en
diagnóstico, tratamiento y prevención de Intoxicaciones agudas causas por
plaguicidas,2018, Unidad 6, pág.5- 7)

2.1.5. DIAGNOSTICO

2.1.5.1. Historia Clínica

Es importante obtener una historia lo más exacta posible de la cantidad de

warfarina o superwarfarina ingerida, cuándo y durante cuánto tiempo.
Además, preguntar sobre la circunstancia de la ingestión para determinar
la disposición del paciente. Si la ingestión fue suicida u homicida, será
difícil obtener una adecuada historia (el paciente o la persona que lo
cuidaba pueden suministrar información engañosa).

Recabar una lista exacta de los medicamentos que toma el paciente es muy
importante debido a que muchos medicamentos presentan interacciones
con los anticoagulantes, lo cual puede traducirse en un aumento o
disminución del efecto tóxico.

La dosis tóxica de la warfarina es altamente variable. En general, una

ingestión oral de warfarina (10–20 mg) no causa intoxicación grave. Por el
contrario, la ingesta crónica o recurrente de incluso pequeñas cantidades
de warfarina (2–5 mg/día) con el tiempo puede conducir a anticoagulación
significativa, especialmente en la presencia de medicamentos que
presentan interacción. Pacientes con disfunción hepática, desnutrición o
con diátesis hemorrágica corren el mayor riesgo de toxicidad por el uso de
warfarina. Las superwarfarinas son extremadamente potentes y pueden
producir efectos prolongados, incluso después de una pequeña ingestión;
tan poco como 1 mg en un adulto o 0,014 mg/kg en un niño son
suficientes para causar toxicidad. (Tutorial con expertos regionales en
diagnóstico, tratamiento y prevención de Intoxicaciones agudas causas por
plaguicidas, 2018, Unidad 6, pág.8)

2.1.5.2. Manifestaciones Clínicas

Los efectos clínicos de los agentes cumarínicos empiezan generalmente

después de varios días de la ingestión debido a la larga vida media que
tienen los factores.

Las primeras manifestaciones incluyen: epistaxis, hemorragia gingival,

palidez, algunas veces petequias y hematomas alrededor de las
articulaciones y los glúteos, sangre en la orina y las heces y anemia. En
casos más graves, aparecen signos de parálisis secundaria a hemorragia
cerebral, choque hemorrágico y muerte.

A diferencia de los anticoagulantes cumarínicos, las indandionas causan

síntomas y signos de daño neurológico y cardiopulmonar en ratas de
laboratorio, las que a menudo mueren antes de que se produzca la
hemorragia. Esto podría indicar que las indandionas tienen una toxicidad
mayor. No se han encontrado signos o síntomas de daño cardiopulmonar o
neurológico en envenenamientos en humanos. (Manual de Diagnóstico,
Tratamiento y Prevencion de Intoxicaciones Agudas por Plaguicidas,
2008, pàg.131)

Se inicia la sintomatología 8 a 12 horas posterior a la ingesta con nauseas,

vomito, dolor abdominal tipo cólico. Puede presentarse hemorragias de
vías digestivas (por efecto irritativo local); a dosis mayores de 100mg/kg
peso puede producir alteraciones hemorrágicas importantes. (Arroyave y
otros, 2008, pág. 85)

Se ha asociado trombosis paradójica a la exposición a los rodenticidas

anticoagulantes de larga acción como el brodifacouma y la clorofacinona.
Este efecto se presume que es el resultado de una depleción temprana de
las proteínas anticoagulantes C y S.

En varios casos de envenenamientos en humanos, algunos de los signos de

presentación incluyeron dolor de cabeza, confusión, pérdida del
conocimiento y convulsiones. Se encontró que estos síntomas del sistema
nerviosos central estaban relacionados con hemorragia intracraneal.
También se reportó que un paciente presentó un estado comatoso, tuvo
una hemorragia intraabdominal severa sin ninguna hemorragia
intracraneal y se recuperó. También se ha reportado hemorragia
intracerebelar. (Tutorial con expertos regionales en diagnóstico,
 tratamiento y prevención de Intoxicaciones agudas causas por plaguicidas,
2018, Unidad 6, pàg.9)

2.1.5.3. Exámenes Complementarios

 Tiempo de protrombina (prolongado)

Saracco, pàg.2 señala que el T.P Elevado 1 a 2 días posterior a la ingesta

indica intoxicación, pero si los valores a las 48hrs esta descarta dicho
diagnóstico, y que la presencia de alteraciones en esta prueba en ese lapso
de tiempo debe realizarse controles por tiempo prolongado.

Manual de Diagnostico, Tratamiento y Prevencion de Intoxicaciones

Agudas por Plaguicidas, 2008, pàg.131 indica que estará aumentado debido
a la reducción en la concentración de protrombina en el plasma. Esta
reducción ocurre entre las 24 y 48 hrs. después de la ingestión y persiste de
1 a 3 semanas.

En medicina humana se considera la medición del TP como el único

indicador seguro del efecto de un anticoagulante de tipo cumarínicos, sobre
todo en ausencia de síntomas clínicos manifiestos. En la práctica se mide el
TP de una persona control y el TP del paciente sospechoso, para obtener el
“índice de protrombina”, así:

Si el índice es mayor a 1.4 se concluye que el sistema de coagulación del

paciente es anormal y que se debe instaurar el tratamiento adecuado.
El tiempo de protrombina (TP) es el método de elección para controlar el
tratamiento anticoagulante (TAC) oral. El TP es sensible a la disminución
de 3 de los 4 factores dependientes de vitamina K (II, VII y X). El TP se
realiza agregando calcio y tromboplastina al plasma citratado.

El término "tromboplastina" se refiere a un extracto que contiene factor

tisular y fosfolípidos obtenidos de diferentes fuentes. Las distintas
tromboplastinas disponibles varían marcadamente en su respuesta a la
reducción de factores provocada por los ACO.

Por esta razón todas las tromboplastinas deben ser calibradas con respecto a
una tromboplastina estándar. Esta calibración se traduce en un "índice de
sensibilidad internacional" (ISI), que todo fabricante debe proveer con el
reactivo. Utilizando este índice se calcula en cada paciente la "razón
normalizada internacional" (INR) de acuerdo con:

INR= (TP del paciente/TP del plasma control)ISI

De esta forma, son comparables los resultados obtenidos en diferentes

laboratorios con distintas tromboplastinas; ésta es la base para utilizar el
INR en el control de TAC oral, en lugar del TP expresado en segundos o
como porcentaje del valor normal (Pilco, Torrez, 2012, pág. 24- 25)

 Índice Internacional Normalizado (INR): Prolongado.

 Tiempo de coagulación: Prolongado.
 Citoquímico de orina: Puede encontrase hematuria.
 Heces: Presencia de melenas.

Si se determinaran los niveles sanguíneos de los factores de coagulación

vitamina K dependientes (II, VII, IX y X), se encontrarán reducidos; pero
 rara vez están disponibles en el momento oportuno y no suelen ayudar en
la gestión clínica. Sin embargo, los niveles de depresión pueden aportar
información en caso de sospecha de intoxicación por warfarina o
superwarfarinas, particularmente en casos donde no haya una adecuada
historia clínica.

Otras pruebas de laboratorio que pueden ser útiles incluyen la

determinación de hemoglobina inicial y/o el hematocrito para evaluar la
anemia si la ingestión es más remota. El tipaje de sangre y las pruebas
cruzadas o de detección de anticuerpos se indica si se presenta una pérdida
de sangre importante. Además, otras pruebas de laboratorio (por ejemplo,
el nivel de acetaminofén) o examen toxicológico puede estar indicado para
descartar la co-ingestión.

Si hay sospecha de hemorragia intracraneal, obtener una tomografía

computarizada (TC) sin contraste de la cabeza. (Tutorial con expertos
regionales en diagnóstico, tratamiento y prevención de Intoxicaciones
agudas causas por plaguicidas, 2018, Unidad 6, pàg.10- 11)

2.1.5. EXTRACCION DE MUESTRAS

2.1.5.1. Método cualitativo de extracción líquido – líquido

La extracción líquido-líquido es, junto a la destilación, la operación básica

más importante en la separación de mezclas homogéneas líquidas.
Consiste en separar una o varias sustancias disueltas en un disolvente
mediante su transferencia a otro disolvente insoluble, o parcialmente
insoluble, en el primero. La transferencia de materia se consigue mediante
el contacto directo entre las dos fases líquidas. En una operación de
extracción líquido-líquido se denomina alimentación a la disolución cuyos
componentes se pretende separar, disolvente de extracción al líquido que
 se va a utilizar para separar el componente deseado, refinado a la
alimentación ya tratada y extracto a la disolución con el soluto recuperado.

Es un proceso químico empleado para separar componentes de una mezcla

no homogénea mediante la relación de sus concentraciones en dos fases
líquidas inmiscibles. Es un procedimiento que purifica una sustancia
tóxica (líquida) biológica o no biológica mediante la utilización de otro
líquido que sería el solvente extractor.

Se produce dos fases:

 Acuosa: contiene tóxico + muestra

 Orgánica: contiene solvente extractor

Se coloca el solvente extractor factores de separación

 Polaridad.- Afinidad que debe tener con la muestra.

 Fuerzas electrostáticas.- Atracción entre cargas positivas y negativas
 pH.- Concentración de los iones hidrógenos.
 Buffer.- Da equilibrio a la reacción entre una solución acida o
básica.
 Densidad.- Cantidad de sustancia en una unidad de volumen.
 Coeficiente de partición.- Indica en qué medida el solvente extractor
es el adecuado.

Inconvenientes Formación de emulsiones o interfaces. Para evitar se deja en

reposo por 30 minutos o colocar un nuevo solvente extractor que tenga
afinidad.

2.1.5.2. Sistema de solventes

Características
 Que el grado máximo de extracción (cumpla la función de extraer al
tóxico en cuestión en su totalidad) es decir el tóxico que se encuentra
presente en la muestra.
 Que tenga o no afinidad diferente o selectiva de extracción; es decir
que no sea selectiva para otros tóxicos que se encuentren presentes en
la muestra o sustancias interferentes por que estas no se van a extraer.
 Que no se forme emulsiones al momento de la extracción, porque esta
puede dificultar la extracción total del tóxico.
 Que no sea altamente tóxico.
 Que no presente puntos de ebullición altos los mismos que van hacer
primordial para facilitar el análisis inmediato del toxico en cuestión.
 Que no presente una afinidad diferente con respecto al solvente
original. Los STD cumarínicos se deben preparar colocando en un
tubo de ensayo de 10 a 20ul. del STD puro adicionando
inmediatamente 1 ml de Acetona para su disolución.

2.1.5.3. Solventes utilizados en el proceso de extracción

 Éter etílico

Se utiliza para diferentes tóxicos. Solvente sumamente volátil con punto

de ebullición 35ªC, diferentes tipos de tóxicos orgánicos no volátiles son
extraídos por intermedio de este solvente presentando ciertas ventajas:

 No forma emulsiones
 Es sumamente volátil
 Los vapores son densos

La desventaja es que son explosivos

 Hexano
 Utilizado para la extracción de diferentes tipos de plaguicidas como
órganos clorados, en ciertos casos organofosforados, carbámicos y otros.

Características:

 No son muy volátiles

 No son explosivos

2.1.5.4. Preparación de la muestra (cumarinas)

Para muestras con poco material interferente como sangre, orina,

contenido y lavado gástrico se trabaja directamente con solventes
extractores como Hexano o Acetona de preferencia, para lo cual se debe
realizar de 2 a 3 extracciones con igual volumen de la muestra empleada
mediante la utilización de un embudo de separación con agitación con
periodos de 2 a 3 minutos.(Pilco, Torrez, 2012, pág.41-44)

2.1.6. TRATAMIENTO

2.1.6.1. Consideraciones Generales

Tutorial con expertos regionales en diagnóstico, tratamiento y

prevención de Intoxicaciones agudas causas por plaguicidas,2018,
Unidad 6, pàg.11 Señala que el envenenamiento con superwarfarínicos
puede requerir varias semanas de terapia de vitamina K1 y que
pacientes con signos de sangrado activo o en situación de riesgo
significativo de hemorragia peligrosa para la vida requieren ingreso en
el hospital. Ingestiones suicidas requieren de una evaluación
psiquiátrica, así como 48 a 72 horas de observación para monitorizar
la anticoagulación.
2.1.6.2. Medidas de soporte de las funciones vitales
 Vigile las vías respiratorias
Garantice permeabilidad de las vías respiratorias, retire cuerpos
extraños, restos de vómito y aspire secreciones. Si el paciente está
inconsciente, colóquelo en posición de decúbito lateral izquierdo.
Vigilar la respiración, si ésta se encuentra deprimida debe
administrarse oxígeno húmedo a un flujo de 4 - 6 L /min ó aplicar
ventilación pulmonar asistida.
 Vigile la función cardiopulmonar

En los casos en que se presente depresión cardiorrespiratoria deben

realizarse las maniobras de resucitación, monitoreo de funciones
vitales (presión arterial, frecuencia cardiaca y frecuencia respiratoria).
Canalice vena para administrar líquidos (solución salina isotónica,
suero glucosado, etc.); evitar el desequilibrio hidroelectrolítico y
administrar medicamentos tales como el diazepam para tratar las
convulsiones.

2.1.6.3. Determinar la cantidad ingerida

Si se sabe con certeza que el paciente no ha ingerido más de dos

bocados o dos carnadas de warfarina o carnadas tratadas con
indandiona, o ha ocurrido simplemente una deglución, o la cantidad ha
sido menos de una carnada tratada con brodifacouma más tóxico o
compuestos de bromadiolona, es probable que no se necesite
tratamiento médico. Después de conocer las características del cuadro
clínico de los rodenticidas, es importante que se realicen las
correspondientes pautas para el tratamiento. (Manual de Diagnóstico,
Tratamiento y Prevención de Intoxicaciones Agudas por Plaguicidas,
2008, pàg.131- 132).
2.1.6.4. Eliminación de la sustancia tóxica

El objetivo del rescate o eliminación de la sustancia tóxica está

dirigido a dos aspectos fundamentales:

a. Disminuir o evitar la absorción por medio de las medidas de

descontaminación.

Si se han ingerido grandes cantidades de anticoagulante varias horas

previas al tratamiento, considere los procedimientos de
descontaminación gástrica previamente estudiados

b. Aumentar la eliminación de la sustancia tóxica absorbida. Va a

depender de la vía de penetración, tiempo transcurrido desde el
momento de la exposición, tipo de formulación, etc.. Quien la
realice debe tomar todas las medidas para evitar su propia
contaminación

Para favorecer la eliminación del tóxico absorbido debe mantenerse

una diuresis adecuada de por lo menos 50–60 ml/hora. (Tutorial con
expertos regionales en diagnóstico, tratamiento y prevención de
Intoxicaciones agudas causas por plaguicidas, 2018, Unidad 6, pàg.12)

 Vía inhalatoria

Retirar al individuo del sitio de exposición y trasladarlo a un lugar

ventilado. Administrar oxígeno.

 Vía cutánea

Quitar la ropa, lavar el cabello y la piel contaminada con abundante

agua y jabón, haciendo énfasis en los espacios interdigitales y debajo
de las uñas. Utilizar guantes impermeables y evitar friccionar con
violencia. Debe evitarse la manipulación de ropas y otros objetos
 contaminados sin tomar las debidas precauciones. En caso de contacto
ocular, irrigar con abundante agua o solución salina isotónica a baja
presión durante 15 minutos o más.

 Vía digestiva
a. Carbón activado Si el paciente está consciente administrar carbón
activado a las siguientes dosis: FIG.7

Figura 7. Dosis de Carbon Activado Manual de Diagnostico, Tratamiento y

Prevencion de Intoxicaciones Agudas por Plaguicidas, 2008, pàg.133

b. Lavado gástrico

En los casos de alteración del estado de conciencia debe protegerse

adecuadamente la vía aérea mediante la intubación endotraqueal antes de
realizar la maniobra de lavado gástrico. De la aplicación adecuada de la
técnica del lavado gástrico depende el éxito de esta maniobra. La máxima
utilidad del lavado gástrico es en los primeros 60 minutos luego de la ingesta.

Colocar sonda nasogástrica y aspirar el contenido gástrico. Posteriormente

realizar el lavado con solución salina isotónica, con solución de bicarbonato
de sodio al 5 % o agua corriente limpia con una cantidad de líquidos no menor
de 5 L en el adulto hasta que el líquido salga claro y sin olor a tóxico. En los
niños la cantidad de líquido a utilizar va a depender de la edad. Se recomienda
administrar en cada irrigación la cantidad de 200 a 300 ml en el adulto y 15
ml/kg en el niño.
Concluido el lavado gástrico se debe administrar una dosis de carbón activado
que puede repetirse cada cuatro horas de ser necesario a 0.5 g/kg de peso
corporal en adultos y en los niños a 0.25 g/kg de peso corporal. Cuando se
administra carbón activado, este debe ir asociado al uso de catárticos (si el
paciente no presenta diarrea).

c. Catárticos (FIG.8)

Figura 8. Catárticos Manual de Diagnóstico, Tratamiento y Prevencion de

Intoxicaciones Agudas por Plaguicidas, 2008, pàg.134

d. Eméticos

Cuando no se disponga de carbón activado ni se cuente con los medios

adecuados para realizar lavado gástrico y si el paciente está consciente,
se puede recurrir a la inducción del vómito, el cual puede realizarse
por medio de maniobras mecánicas o administrando jarabe de
 ipecacuana. FIG 9. (Manual de Diagnóstico, Tratamiento y Prevención de
Intoxicaciones Agudas por Plaguicidas, 2008, pàg.134)

Figura 9. Dosis Jarabe Ipecacuana Manual de Diagnóstico, Tratamiento y

Prevención de Intoxicaciones Agudas por Plaguicidas, 2008, pàg.134

2.1.6.5. Opciones de tratamiento

Las opciones de tratamiento incluyen vitamina K1, plasma fresco

congelado, complejo de protrombina concentrado y factor VIIa
recombinante. Esto está en función de las siguientes posibilidades
mostradas en la FIG 10.

Figura 10. CUADRO DE POSIBILIDADES (Tutorial con expertos regionales en

diagnóstico, tratamiento y prevención de Intoxicaciones agudas causas por
plaguicidas,2018, Unidad 6, pàg.13)
  Antídoto – Vitamina K1

El único antídoto para los rodenticidas anticoagulantes es la vitamina

K1 (fitonadiona). Ni la vitamina K3 (menadiona, HykinonaR) ni la
vitamina K4 (menadiol) se consideran antídotos para estos
anticoagulantes. Algunos nombres comerciales de la fitonadiona son:
Konakion, Aquamephyton, Mephyton.

La fitonadiona puede ser administrada por vía oral, subcutánea (SC),

intramuscular (IM) e intravenosa (IV). El uso oral es preferido debido
a un perfil de eventos adversos más aceptable. Se han reportado
reacciones anafilactoides que han resultado en muertes luego de la
administración IV rápida; el uso de la vía IM y la SC puede resultar en
hematomas. Por lo tanto, el uso de la vía IV se debe restringir a
aquellos pacientes que están en estado crítico, mientras que las vías IM
se recomienda principalmente para adultos con intoxicación leve y la
SC para terapia de mantenimiento.

Las dosis recomendadas son las mostradas en la FIG.11

Figura 11. Dosis Vitamina K1 Tutorial con expertos regionales en diagnóstico,

tratamiento y prevención de Intoxicaciones agudas causas por plaguicidas,2018, Unidad
6, pàg.13
 La dosis oral puede ser repetida en 12–48 horas; la parenteral, en 6–8
horas, si es necesaria. La velocidad de infusión intravenosa debe ser
lenta y no debe exceder 1 mg/min, de preferencia disuelta en solución
salina o suero glucosado. FIG 12 (Tutorial con expertos regionales en
diagnóstico, tratamiento y prevención de Intoxicaciones agudas
causas por plaguicidas, 2018, Unidad 6, pàg.13- 14)

Figura 12. Dosis Vitamina K1 según vía de administración Manual de Diagnóstico,

Tratamiento y Prevención de Intoxicaciones Agudas por Plaguicidas, 2008, pàg.135

PRECAUCION:

En los casos de hemorragia severa la vitamina K1 debe acompañarse

de transfusiones de sangre fresca o plasma fresco. El uso de sangre o
plasma es el método más rápido y efectivo para controlar hemorragias
causadas por estos anticoagulantes, aunque su efecto no perdura.

El tratamiento se ajustará de acuerdo con los resultados del tiempo de

protrombina y el INR (Índice Internacional Normalizado). Tenga en
cuenta que en casos de intoxicación por superwarfarínicos
(Brodifacum, bromadiolona y difenacum), los valores de estas pruebas
pueden dar resultados normales aún después de 72 horas de la
ingestión, por lo cual su determinación debe realizarse a las 24, 48 y
72 horas. Si en este lapso aparecen alteraciones en estas pruebas, el
seguimiento del paciente debe ser por tiempo prolongado (hasta tres
meses). Observe cuidadosamente al paciente durante 4 - 5 días después
de la ingestión, especialmente si se trata de niños y si la ingesta ha sido
de superwarfarínicos.

A continuación se ilustran en la FIG 13 las pautas para la

administración de vitamina K (Vit. K1) y el seguimiento con tiempo de
protrombina (TP) en intoxicaciones con superwarfarínicos. (Manual de
Diagnóstico, Tratamiento y Prevencion de Intoxicaciones Agudas por
Plaguicidas, 2008, pàg.135)

Los casos graves, con tiempos de protrombina inferiores al 10% y/o

diátesis hemorrágica, en que otras vías de absorción se prevean
erráticas. Esto se debe a que por esta vía ha producido reacciones
anafilactoides. Se administra diluida en suero salino o glucosado, sin
exceder el 5% del total por minuto, pudiendo requerirse dosis cada 6-8
h.

Actualmente existe una formulación de vitamina K1 en forma de

coloide de micelas mixtas para administración endovenosa (disponible
en Medicamentos Extranjeros, Ministerio de Sanidad y Consumo) que
parece tener una mejor tolerancia local y sistémica, aunque también se
han descrito casos de flebitis y reacciones anafilactoides. Las dosis son
de 10-20 mg a pasar lentamente en al menos 30 segundos, sin
sobrepasar los 50 mg en 24 horas, de forma similar al preparado
antiguo. Existe una forma pediátrica para niños menores de un año.
No debe administrarse por vía intramuscular porque actuaría como
forma depot, con liberación continua de la vitamina K1.
Las infusiones demasiado rápidas de Konakion® dan lugar a flush,
cianosis, hipotensión y broncoconstricción.
Las vitaminas K4 o K3 .menadiona/menadiol. deben metabolizarse en
el hígado a vitamina K1 para que sean eficaces, por lo que no son
útiles como tratamiento de mantenimiento. Además, la vitamina K3 se
ha asociado a irritación cutánea y respiratoria y a anemia hemolítica.

En pacientes intoxicados y que estén recibiendo terapia anticoagulante

no suspendible, debe evitarse la administración de vitamina K1 salvo
que la analítica sea muy anómala. En ese caso, se dará por vía
endovenosa (1-5 mg) titulando el tiempo de protrombina. Se puede
requerir sustituir la heparina como anticoagulante hasta que ése
parámetro se normalice. (Mencias y Mayero, 2000, pàg.588- 589)

 Plasma fresco congelado (PFC), factor VIIa recombinante

(rFVIIa) y complejo de protrombina concentrado (CPC).

Si la competencia hemostática inmediata es necesaria debido a una

hemorragia grave o una importante sobredosis de warfarina (INR
>20), las concentraciones adecuadas de los factores de coagulación
dependientes de vitamina K pueden ser restauradas por la
transfusión de plasma fresco congelado (10–20 ml/kg),
suplementado con 10 mg de vitamina K1 administrada por
infusión intravenosa lenta.

El uso de sangre o plasma es el método más rápido y efectivo para

controlar hemorragias causadas por estos anticoagulantes, aunque
su efecto no perdura. Es posible que sea necesario repetir la
transfusión de plasma porque los factores transfundidos (en
particular el factor VII) se eliminan de la circulación más
rápidamente que el anticoagulante oral residual.

Los concentrados que contienen tres o cuatro de los factores de

coagulación dependientes de vitamina K, los cuales restauran
rápidamente el INR a la normalidad, están disponibles en algunos
países.

Si bien estas alternativas son costosas, una ventaja esencial que

confieren a la atención de emergencia es que, en contraste con el
PFC, no requieren la descongelación o la tipificación del grupo
sanguíneo. Además, han reducido el riesgo de sobrecarga de
volumen, la lesión pulmonar aguda relacionada con la transfusión,
reacciones transfusionales y transmisión de enfermedades
infecciosas. A pesar de estas ventajas, no se ha demostrado que
brinde reducción en la mortalidad cuando se usa rFVIIa o CPC en
comparación con PFC. (Tutorial con expertos regionales en
diagnóstico, tratamiento y prevención de Intoxicaciones agudas
causas por plaguicidas,2018, Unidad 6, pàg.14-15)
Figura 13. Flujograma para seguimiento del tiempo de protrombina y administración
de vitamina K1 Manual de Diagnóstico, Tratamiento y Prevencion de Intoxicaciones
Agudas por Plaguicidas, 2008, pàg.135

NOTA: Saracco, pàg.4 nos indica que las intoxicaciones con

superwarfarinas requieren un tratamiento a largo plazo, la
coagulopatia puede persistir meses. Las opciones de
tratamiento cuando se trata de Superwarfarinas incluyen los
 tratamientos indicados ya anteriormente en este trabajo, pero
también dependerá si fue accidental o no. En la FIG 14 te
presentamos un flujograma del manejo de estas dependiendo
del modo en que se ingerido.

Figura 14. Flujograma para tratamientos dependiendo de la manera de intoxicación.

Saracco, pàg.4
 2.1.6.6.Tratamiento Sintomático
 Convulsiones

Si se presentan convulsiones, debe administrarse diazepam.

Adultos y menores de 12 años 10 mg en el adulto, repitiendo la
dosis cada 5 a 10 minutos hasta controlar la convulsión, con un
máximo de tres dosis. La dosis pediátrica es de 0.25 mg a 0.4
mg/kg de peso corporal cada cinco minutos hasta un máximo de
tres dosis.

 Anemia

Se debe ordenar durante el período de convalecencia un

tratamiento con sulfato ferroso para tratar la anemia.

2.1.7. PRONÓSTICO Y SEGUIMIENTO

Se considera un buen pronóstico si las hemorragias subdurales o las lesiones

vasculares en otros tejidos no dejan secuelas El seguimiento del paciente
intoxicado con este tipo de raticidas se debe hacer a través de una buena
revisión de sistemas, un buen examen físico, determinación del tiempo de
protrombina y el INR.

El seguimiento debe aprovecharse para educar al paciente y sus familiares

sobre la prevención de casos similares y sobre los riesgos relacionados con el
uso y manejo de los plaguicidas y las formas más efectivas de prevenirlos.
(Manual de Diagnóstico, Tratamiento y Prevencion de Intoxicaciones Agudas
por Plaguicidas, 2008, pàg.137)
2.1.8. EFECTOS CRÓNICOS

La exposición y por ende los efectos de los rodenticidas suelen ser agudos. La
ingestión crónica de rodenticidas superwarfarínicos puede ser intencional (por
ejemplo, el síndrome de Münchhausen) o pueden ocurrir en el contexto de
abuso de menores. Estos pacientes deben ser admitidos para su evaluación
psiquiátrica.

También se han registrado casos por exposición ocupacional que se presentan

luego de varios meses de exposición y pueden no ser adecuadamente
diagnosticadas. Sin embargo, no existen en la literatura reportes de efectos
crónicos asociadas al uso de los anticoagulantes como rodenticidas. Cuando
son utilizados como fármacos, se ha reportado ataxia y una ligera disminución
de la función renal con el uso a largo plazo. . (Tutorial con expertos regionales
en diagnóstico, tratamiento y prevención de Intoxicaciones agudas causas por
plaguicidas, 2018, Unidad 6, pág. 18)