Cromosomopatias
Los cromosomas son las estructuras del núcleo celular donde se encuentra la gran mayoría de
nuestro ácido desoxirribonucleico (ADN). En ellos reside la información genética que se
transmite de generación en generación. Este ADN está formado por [Link] de pares de
bases nucleotídicas que se empaquetan y condensan para formar los cromosomas, visibles al
microscopio en la fase de división celular. La especie humana tiene 23 pares de cromosomas,
haciendo un número total de 46 cromosomas en cada célula diploide; los miembros del mismo
par de cromosomas se llaman homólogos y cada miembro del par es heredado habitualmente
de uno de los progenitores. Los primeros 22 pares de cromosomas se denominan autosomas y
se numeran del 1 al 22 en orden decreciente de longitud, los del par 23 se denominan sexuales
y se representan X e Y. Las mujeres poseen habitualmente dos cromosomas X en este par, y los
varones un cromosoma X y otro Y. La división celular que se pág. 18 produce para originar células
sexuales se denomina meiosis; en ella, una célula diploide (46 cromosomas) se divide para
formar células haploides (23 cromosomas) que, al unirse con la célula sexual del otro progenitor,
darán lugar a un nuevo ser diploide. Durante la meiosis, se producen fenómenos de
recombinación genética, algunos beneficiosos para la supervivencia de la especie y otros con
efecto negativo para el nuevo ser. Los estudios cromosómicos, cuya representación visual en
metafase se denomina cariotipo, son importantes, porque anomalías en el número y estructura
de los cromosomas conducen a la presencia de determinados patrones de defectos congénitos.
Hoy en día disponemos para visualizar los cromosomas no sólo de técnicas de citogenética que,
si se realizan con alta resolución, detectan hasta más de 850 bandas (segmentos claros y oscuros
en que se dividen los cromosomas al teñirlos con diferentes sustancias) que corresponden a una
resolución de 3-4 megabases, sino la posibilidad de combinar con técnicas moleculares que
mejoran sustancialmente la resolución, como la hibridación fluorescente in situ (FISH en sus
siglas inglesas), la hibridación genómica comparada (CGH) y la multiplex ligation-probe
amplification(MLPA). Para representar todas las anomalías cromosómicas, existe una
nomenclatura de consenso (International System for Human Cytogenetic Nomenclature: ISCN)
para escribir el cariotipo sin necesidad de visualizar las imágenes; su revisión más reciente
corresponde al año 2013. El código ISCN escribe primero el número de cromosomas del
individuo, seguido por sus cromosomas sexuales y, posteriormente, por la descripción de
cualquier anomalía si la hubiera. Esta clasificación está basada en el tamaño de los cromosomas
y en la posición relativa del centrómero; si el centrómero es central, el cromosoma es
metacéntrico; cuando está muy cerca de un extremo es acrocéntrico; los casos intermedios son
los submetacéntricos. En la especie humana no hay cromosomas con el centrómero en un
extremo (telocéntricos). La clasificación básica de los cromosomas humanos comprende siete
grupos.
Grupo Cromosoma Tipo
A 1-3 Grandes metacéntricos
B 4-5 Submetacéntricos menores
C 6-12, X Submetacentricos medianos
D 13-15 Acrocentricos
E 16-18 Cortos
F 19-20 Metacentricos pequeños
G 21-22, Y Acrocentricos
En todos los cromosomas su brazo corto se llama p y su brazo largo q. Los centrómeros, los
telómeros y la parte media de bandas importantes se usan como “hitos” para definir regiones
principales, que se expresan como el primer dígito después del brazo; por ejemplo, p1, p2 y p3
son las tres regiones del brazo corto en el cromosoma 1, siempre comenzando la numeración
por el centrómero. Luego se designan las bandas de cada región, de proximal a distal, que son
el segundo dígito. La banda usada como hito se considera por completo perteneciente a la región
más distal. Así 1p11, 1p12 y 1p13 son las tres primeras bandas del brazo corto del cromosoma
1 humano. Para designar las sub-bandas visibles en cromosomas más elongados se usa un tercer
dígito separado de los dos anteriores por un punto. La denominación de un cariotipo completo
comienza con el número cromosómico, continua con la formula sexual y después de una coma
se formula el tipo de aberración cromosómica: las trisomías (presencia de tres cromosomas del
mismo tipo se preceden con el signo +) y las monosomías (pérdida de un cromosoma), con el
signo “- “.
Las cromosomopatías son producidas por alteraciones de los cromosomas, tanto en número
(anomalías numéricas) como en su estructura interna (anomalías estructurales) o en la
disposición de sus partes, son más frecuentes que todas las enfermedades hereditarias
monogénicas juntas. La mayoría de las alteraciones del número de cromosomas son letales, de
efectos tempranos y se expresan como abortos; incluso muchas alteraciones estructurales, que
comprenden sólo una parte de un cromosoma, tienen también efectos letales. La pérdida de
material cromosómico es en general peor tolerada que la ganancia. La pérdida o ganancia de
determinadas regiones cromosómicas es más deletérea que la de otras. En términos generales,
cuanto mayor es el cromosoma alterado o la masa de cromatina involucrada, más graves son los
efectos en el fenotipo (la excepción son los cromosomas sexuales: el X por la compensación de
dosis y el Y por la escasa cantidad de genes). Por consiguiente, las pocas alteraciones numéricas
de cromosomas que son viables afectan especialmente cromosomas pequeños como el 21; pero
en ocasiones, las anomalías cromosómicas están presentes en individuos con fenotipo normal.
Clasificación
Las anomalías cromosómicas se clasifican en dos grandes grupos: las alteraciones numéricas,
que afectan al número de cromosomas, y las alteraciones estructurales, que afectan a la
estructura, manteniendo el número global de 46. Ambas pueden afectar a todas las células
corporales debido a anomalía en las células sexuales previa a la fertilización, o en mosaico,
originada posteriormente, con líneas celulares afectas y otras no; la proporción del mosaicismo
y los tejidos afectados determinarán la expresión clínica del defecto.
1) Alteraciones numéricas
a. Poliploidías: Las células contienen un juego/s extra de cromosomas, múltiplo
de 23. La más común es la triploidía = 69 cromosomas, presente en
aproximadamente 1 de cada 10.000 recién nacidos vivos y mucho más
frecuente en las pérdidas gestacionales, pues está presente en el 1-3% de todas
las concepciones representa aproximadamente el 15% del total de las
anomalías cromosómicas observadas en abortos y también en molas. sí hay que
comentar que las tripoidías son incompatibles con supervivencias largas,
ocurren de forma esporádica y en la mayoría de los casos es debido a la
fertilización de un óvulo haploide por dos espermatozoides haploides. Las
tetraploidías = 92 cromosomas son menos frecuentes.
b. Aneuploidías: Existe un número de cromosomas que no es múltiplo del número
haploide de cromosomas = 23, esta ganancia o pérdida de cromosomas puede
suceder tanto en los autosomas como en los cromosomas sexuales. La adición
de un único cromosoma se llama trisomía y la pérdida de un único cromosoma,
monosomía. La causa más frecuente de aneuploidía es la no disyunción
meiótica; son muy frecuentes en los abortos espontáneos. Sólo la ganancia de
unos pocos cromosomas específicos, la más frecuente la trisomía 21, o de los
cromosomas sexuales es compatible con la vida. La única monosomía viable sin
ser en mosaico es la pérdida de un cromosoma sexual, dando lugar a un
individuo con 44 autosomas y un cromosoma X. Este hecho confirma una regla
genética válida, no sólo para este tipo de anomalías, y es que se tolera mejor el
exceso que el defecto de material genético.
2) Alteraciones estructurales
Se producen como resultado de roturas cromosómicas que pueden estar seguidas de un
reordenamiento anormal, tienen un origen espontáneo y su riesgo de recurrencia es
mínimo. Las anomalías estructurales pueden ser equilibradas o balanceadas, si no existe
pérdida ni ganancia de material genético, o desequilibrada o no balanceadas si existe
pérdida y/o ganancia de éste, pueden ser heredadas de alguno de los dos progenitores
o bien aparecer de novo en un individuo.
a. Translocación: Se producen por intercambio de material entre dos cromosomas
no homólogos. En las recíprocas se producen roturas en dos cromosomas con
intercambio mutuo de los fragmentos, dando lugar a dos cromosomas
resultantes llamados derivados. La frecuencia en la población general es de 1
cada 500. Los portadores de estas son, en la mayoría de los casos, sujetos sanos,
sobre todo si son heredadas y los progenitores son sanos. Es importante este
dato para el asesoramiento genético, cuando son de novo el riesgo debemos
estimarlo en 2-3 veces el poblacional, esto es debido a la posibilidad de la
existencia de pérdidas o ganancias submicroscópicas no detectables en el
cariotipo, a un posible mosaicismo o a un punto de rotura intragénico. El riesgo
de las translocaciones recíprocas balanceadas es para la descendencia por su
comportamiento en la segregación meiótica, pudiendo originar gametos no
balanceados con consecuencias de pérdidas fetales o niños con anomalías
múltiples.
b. Inversiones: Se producen dos roturas en un mismo cromosoma con reinserción
en su lugar original, pero en sentido inverso. Si el segmento afecta al
centrómero se denomina pericéntrica, si sólo afecta a un brazo cromosómico,
paracéntrica. Son reordenamientos balanceados que raramente originan
problemas a los portadores a no ser que uno de los puntos de rotura haya
originado la disrupción de un gen importante funcionalmente. Existe una
inversión pericéntrica del cromosoma 9, frecuente en la población, que es una
variante estructural común o polimorfismo sin importancia funcional. Sin
embargo, otras inversiones pueden dar lugar a disbalances en la descendencia,
con consecuencias clínicas importantes debido a los sobrecruzamientos
meióticos dentro de los segmentos invertidos con posible duplicación o pérdida
de material en los cromosomas recombinantes. El riesgo se puede estimar en
un 5-10% de tener un niño con una anomalía cromosómica viable si ya se ha
tenido un hijo previo patológico, el riesgo es menor si la inversión se ha
detectado por una historia de abortos de repetición y es también muy bajo en
la descendencia de portadores de inversiones paracéntricas.
c. Deleciones: Suceden cuando existe pérdida de parte de un cromosoma. La
consecuencia es la monosomía génica para ese segmento cromosómico que, en
la mayoría de los casos, origina repercusiones clínicas, desde ser incompatible
con el nacimiento a término en casos de deleciones muy grandes hasta nacidos
con malformaciones y retraso mental. Pueden estar localizadas en los extremos
cromosómicos = terminales o en segmentos intersticiales. En ocasiones, no se
presentan como simples deleciones sino asociadas a duplicaciones de otro
segmento cromosómico originadas en el reordenamiento meiótico en un
portador de una translocación; en este caso, el fenotipo responderá tanto a la
monosomía como a la trisomía parcial. Según el tamaño de las deleciones, éstas
pueden verse al microscopio en un cariotipo convencional, pueden ser sólo
visibles en cariotipos de alta resolución realizados en pro-metafase (unas 3-4
megabases de resolución) o pueden ser submicroscópicas y sólo detectarse por
técnicas de citogenética molecular. Las deleciones más frecuentes en humanos
son las que afectan a la pérdida de material terminal del brazo corto de un
cromosoma: 4 (4p-), 5p-, 9p-, 11p-, 13q-, 18p- y 18 q-, que se asocian con
patrones fenotípicos bien conocidos.
d. Inserciones: Cuando un segmento cromosómico se inserta en otra parte de un
cromosoma. La mayoría origina cariotipos balanceados; el riesgo es elevado
para la descendencia por la producción de gametos no balanceados en la
segregación meiótica (50% con deleción o duplicación, no ambas).
e. Duplicaciones: Presencia de material cromosómico extra de un cromosoma,
origina una trisomía parcial del segmento duplicado; generalmente, son
consecuencia de la segregación anómala en portadores de una translocación o
inversión y suelen producir efectos menos graves que las deleciones.
Trisomías autosómicas
1) Mecanismo
Las diversas alteraciones cromosómicas observadas en la especie humana parecen
tener orígenes y mecanismos de producción distintos (Jacobs, 1980; Warburton,
1985; Hassold, 1985; Risch y cols., 1986). Por ello, es lógico pensar que cada distinto
origen y cada mecanismo productor de alteraciones, pueda estar relacionado con
diferentes factores. En niños nacidos vivos los mecanismos y factores asociados que
más han sido estudiados son los supuestamente involucrados en la aparición de
trisomías autosómicas, muy especialmente en la trisomía 21, y en las aneuploidías
de los cromosomas sexuales, ya que tales alteraciones son las más frecuentes en
esta población. Por el contrario, los mecanismos y factores asociados con otro tipo
de alteraciones, como podrían ser las estructurales y las poliploidías, han sido en la
mayoría de las ocasiones estudiados en abortos espontáneos y en trabajos
prenatales. En referencia a las trisomías autosómicas, la práctica totalidad de los
trabajos orientados a esclarer los mecanismos implicados en su aparición y los
factores, que de una u otra forma, favorecen su producción, se fundamentan en el
análisis de pacientes afectados por el síndrome de Down, ya que es la trisomía
autosómica más frecuente en nacidos vivos lo que confiere una mayor facilidad para
conseguir un número adecuado de pacientes. Los trabajos específicos con las
trisomías 13 y 18 son excepcionales, y los escasos datos que se conocen sobre el
origen y las causas de estas alteraciones, suelen provenir de referencias al margen
en estudios de pacientes con síndrome Oown, o de trabajos más amplios en los que
se intenta abarcar la práctica totalidad de las alteraciones cromosómicas. Por todo
ello, la mayor 80 parte de la información que vamos a comentar a continuación
procede de trabajos con poblaciones de pacientes con síndrome de Down Distintas
observaciones hacen pensar que los mecanismos inductores de las trisomias no
tienen por qué ser específicos para cada cromosoma (Kline y Stein, 1985). Esto viene
apoyado por la evidencia de que diversas trisomías, como la 13, 18, 20, 21 y 22,
muestran una asociación similar con la edad materna, y también por la constatación
hecha en mujeres jóvenes que han tenido un niño con trisomía 21, en las que parece
existir un riesgo mayor para trisomías, en general, en sus concepciones
subsecuentes (Stene y cols., 1984; Warburton, 1985). Por tanto, a falta de
investigaciones más específicas, gran parte de la información proveniente de
estudios sobre el sindrome de Down probablemente pueda ser aplicable a las
trisomías 13 y 18. Hoy por hoy el mecanismo en el que se piensa como causante de
las trisomias 13 y 18, y en general de todas las alteraciones numéricas que suponen
ganancia de algún cromosoma, es la no disyunción. Por el contrario, las alteraciones
numéricas por defecto son cosecuencia del mecanismo denominado pérdida
anafásica o simplemente pérdida cromosómica.
2) Factores
Como posibles factores asociados con la producción de fenómenos de no disyunción
se han invocado tanto factores genéticos como factores ambientales. Una gran
parte de estos factores no dejan de tener una relación hipotética con las trisomías.
En cambio, la asociación de las trísomías autosómicas con otros agentes, como la
edad materna avanzada, ha sido repetidamente demostrada, como veremos a
continuación. Además de los genéticos y ambientales, hay un tercer tipo de factores
o variables que no pueden ser encuadrados en ninguno de esos dos grupos, ya que
se trata de características individuales y no conocemos que clase de agentes se están
expresando tras estas asociaciones. La edad materna avanzada entra plenamente
en este tercer grupo de factores vinculados con la aparición de la no disyunción.
FACTORES RELACIONADOS CON LA NO
DISYUNCIÓN
1.- FACTORES GENETICOS
A nivel génico
Gen de la no disyunción
Consanguinidad
Genotipo de alfa 1-antitripsina
Anticuerpos Antitiroideos
A nivel cromosómico
A nivel cromosómico
Separación prematura de los cromosomas
Reducción en el número de quiasma
Reordenamientos parentales en balance
Polimorfismos de otros cromosomas
2.- FACTORES AMBIENTALES
Asociaciones positivas
Enfermedades maternas
Cafeína
Espermicidas
Radiación ionizante
Aumento del pH genital
Baja frecuencia coital
Asociaciones negativas
Tabaco
3.- VARIABLES Y CARACTERISTICAS INDIVIDUALES
Edad materna
Edad paterna
Número de gestaciones de la madre
Trisomia 13
Las manifestaciones clínicas de la trisomía 13 han sido revisadas en diversos trabajos (Taylor,
1968; Yu y cols., 1970; Gorlin, 1977; Hodes y cols., 1978; Pettersen y cols., 1919; de Grouchy y
Turleau 1963; Schinzel, 1964; de Grouchy y Turleau, 1984; Nakazato, 1985; Moerman y cols.,
1968; Jones, 1988; Gorlin y cola, 1990) y el mapeo fenotípico, ésto es, la asignación de los
defectos característicos de la trisomía 13 a determinadas áreas del cromosoma, ha sido
repetidamente intentado (Wenger y Steele, 1961; Yunis y Lewandowski, 1983; Tharapel y cols.,
1986; Epstein, 1986). La trisomía 13 se caracteriza por un patrón malformativo multisistémico
con importante afectación del crecimiento y una supervivencia corta en la mayoría de las
ocasiones. Los sistemas o áreas más frecuentemente afectados son el sistema nervioso central,
el área craneofacial y el cuello, los sistemas cardiovascular y genitourinario, y las extremidades.
1) Crecimiento, desarrollo y supervivencia.
El deterioro del crecimiento pre y postnatal es una constante en la trisomía 13. El
peso medio a término suele estar en torno a los 2.600 gramos. La supervivencia de
los pacientes ha sido valorada en diversos estudios con resultados que muestran un
amplio rango de variación. La cifra de supervivencia más baja es la aportada por
Goldstein y Nielsen (1988) de 2,5 días de media en un total de 19 recién nacidos con
trisomía 13, falleciendo más de la mitad de los pacientes dentro del primer mes de
vida. En los pocos casos que han tenido una supervivencia lo suficientemente larga,
se ha observado un importante deterioro del desarrollo a todos los niveles
(Redheendran y cols., 1981). El retraso mental profundo, frecuentemente
acompañado de convulsiones, ceguera, sordera, hiper o hipotonía, es una constante
en todos los casos que han tenido una supervivencia relativamente prolongada (de
Grouchy y Turleau, 1984, Schinzel, 1984,. Baty y cols. 1959) evaluaron el grado de
desarrollo de 12 individuos afectados, apreciando que el nivel de desarrollo era peor
a medida que avanzaba la edad, si bien muchos de sus pacientes superaron algunos
de los hitos de la infancia.
2) Patrón malformativo.
Como ya hemos mencionado> las áreas o sistemas más frecuentemente afectados
en la trisomía 13 son el sistema nervioso central, el área craneofacial y el cuello, los
sistemas cardiovascular y genitourinario, y las extremidades.
a. Sistema nervioso central: la microcefalia y la holoprosencefalia son sin duda
los defectos más característicos. La holoprosencefalia se presenta en todos
sus grados de severidad, si bien las formas extremas, como la ciclopia, no
son las más frecuentes de la trisonomia 13. También son frecuentes la
hidrocefalia, la hipotonía o hipertonía, la hipoplasia cerebelar y la sordera.
En cambio, los defectos del cierre del tubo neural como el
mieolomeningocele son infrecuentes.
b. Area craneofacial: Los hallazgos más comúnes son: aplasias cutáneas de
tamaño variable generalmente localizadas en el vértice craneal,
hemangiomas capilares de distinta extensión en la frente y la cara,
microftalmía con un amplio margen de intensidad sin llegar casi nunca a la
anoftalmía, y acompañada habitualmente de otros defectos oculares como
colobomas o anomalías retinianas; orejas displásicas y mal implantadas
como el hipotelorismo o la agenesia de premaxila; labio leporino central,
también uni o bilateral y paladar hendido. Este conjunto de defectos es el
más característico. Si este patrón se acompaña de polidactilia postaxial y/o
anomalías cardiacas o renales, el diagnóstico de trisomía 13 es
enormemente probable.
c. Aparato genitourinario: Anomalías renales presentan alrededor del 80% de
los casos (Schinzel, 1984). Las displasias, hidronefrosis, fusiones y
duplicidades renales o de la vía urinaria son los tipos más comunes. El 100%
de los varones y el 50% de las hembras presentan afectación del aparato
genital (Gorlin y cols., 1990). Criptorquidia hipoplasia de células de Leydig,
diferenciación incompleta de la túnica albugínea, y micropene son las
lesiones más frecuentes en los varones (Schinzel, 1964). Mientras que, en
las hembras, el útero bicorne o septado es el hallazgo más frecuente (Taylor,
1968).
d. Sistema cardiovascular: Anomalías a este nivel se detectan en el 80% de los
pacientes. Las más comunes son las cardiacas y dentro de ellas, la
persistencia del ductus y los defectos del tabique tanto auricular como
ventricular, si bien se han descrito otras muchas clases de defectos
cardiovasculares, no existiendo especificidad alguna entre el tipo de defecto
y la trisomía 13.
e. Extremidades: La polidactlia postaxial afectando a todos, o sólo a algunos
miembros se encuentra aproximadamente en el 75% de los casos. Otro
defecto relativamente común es la prominencia del talón o “pie en
mecedora”. Malposiciones de los dedos, clinodactilias, camptodactilias,
tanto de los pies como de la mano, separaciones excesivas entre primer y
segundo dedos de los pies, uñas hiperconvexas, etc, aparecen en la práctica
totalidad de los casos.
f. Otros defectos: Onfalocele, hernias umbilicales e inguinales (Gorlin y cols.,
1990), defectos de las costillas y malposiciones de la columna (Jones, 1988),
lobulaciones pulmonares anómalas, alteraciones pancreáticas, divertículo
de Meckel y malrotaciones intestinales (Schinzel 1984, de Grouchy y
Turleau, 1964); trombocitopenia, alteraciones del timo dientes neonatales,
pliegues palmares únicos, etc, son defectos que se han descrito en más de
una ocasión en pacientes con trisomía 13.
Anexos
