TEORIAS DE LA PREECLAMPSIA

Actualmente, se plantean 4 hipótesis, las cuales son objeto de investigación exhaustiva.

1. Disfunción de la perfusión placentaria - factores angiogénicos- bioquímicos
La disfunción de la perfusión placentaria provoca isquemia y el paso de sustancias al torrente
sanguíneo materno causando disfunción en las células endoteliales. Hung y col. encontró en su
estudio con placentas que provenían de mujeres con embarazos normales que el estrés oxidativo
de la placenta es un paso clave intermediario en la preeclampsia, y precipita el paso de fragmentos
de apoptosis a la circulación materna, muestra además que la perfusión placentaria intermitente,
secundaria a la invasión trofoblástica deficiente de las arterias del endometrio, lleva a una
isquemia-reperfusión incrementando la liberación de citocromo c de la mitocondria con el
incremento posterior de lactato deshidrogenasa. Considerando así que la calidad de la perfusión
placentaria es uno de los factores más importantes en la fisiopatología de la preeclampsia. Allaire
y col. encontró un aumento en la expresión de mediadores de la apoptosis (la expresión del ligando
Fas fue significativamente menor y la expresión de Fas significativamente mayor en el grupo
estudio en comparación con los controles) tomando como muestras las placentas de 31 mujeres
con preeclampsia y 31 controles normotensos, encontró además que el porcentaje de núcleos
apoptoticos fue significativamente más alto para el grupo de estudio que para los controles.
Factores angiogénicos en la preeclampsia: En varias revisiones se describe el imbalance de
factores angiogénicos y antiangiogénicos que además confieren patrones fenotípicos en
alteraciones a nivel de la placentación, en lo que respecta un potencial futuro tanto para el
diagnóstico como para su tratamiento.
Factor endotelial de crecimiento vascular (VEGF) y factor de crecimiento plaquetario (PIGF): La
angiogénesis es crítica para el éxito de la placentación. Tanto el VEGF como el PIGF promueven
la angiogénesis mediante la interacción con la familia del receptor de VEGF. Si bien ambos
factores de crecimiento son producidos por la placenta, los niveles séricos de PIGF se elevan de
forma mucho más significativa en el embarazo. Ambos son de composición similar de
aminoácidos, son potentes agentes angiogénicos que contribuyen en la proliferación trofoblástica
normal y la implantación; hasta el punto en que se ha propuesto que la pérdida de un balance en
la concentración de estos factores es crucial para el desarrollo de la preeclampsia.
El encontrar niveles bajos en el segundo trimestre del embarazo se ha visto asociado al trastorno
hipertensivo y, el uso de anticuerpos anti VEGF como en el tratamiento sistémico del cáncer, se
asocia a la aparición de proteinuria.
En varios estudios, se ha demostrado que el PIGF sérico disminuye en la preeclampsia. Esto
probablemente asociado con los elevados niveles circulantes del receptor 1 del factor soluble de
crecimiento endotelial vascular (sFlt-1), factor antiangiogénico, que disminuye la producción de
PIGF en la placenta preeclámptica. En el embarazo normal se produce un aumento persistente del
PIGF los primeros 2 trimestres, con un pico máximo a las 30 y 32 semanas, y una posterior
disminución, provocada por un incremento en la concentración de sFLt- 1 entre las 33 a 36
semanas de gestación, la cual se mantiene hasta el final del embarazo. Las concentraciones de
PIGF en mujeres que desarrollaron preeclampsia fueron más bajas que en las pacientes controles
normotensas.
En la preeclampsia, se ha observado una disminución considerable de la concentración de PIGF
durante las 5 semanas anteriores al inicio de la enfermedad. Taylor et al demostraron que la
concentración sérica de PIGF disminuyó en las mujeres que desarrollaron posteriormente
preeclampsia.
En 2003, Maynard et al también observaron que los niveles séricos de VEGF y PIGF fueron
menores en mujeres con preeclampsia. El VEGF es un potente mitogénico y angiogénico para las
células endoteliales. Actúa sobre 2 receptores, VEGFR-1 y VEGFR-2, jugando un papel muy
importante en la patogénesis de la preeclampsia. El VEGF total muestra una modesta elevación
en preeclampsia.
Receptor 1 del factor soluble de crecimiento endotelial vascular (sFlt-1): El receptor 1 del factor
soluble de crecimiento endotelial vascular (sVEGFR-1) o como se conoce también soluble fms-
like tyrosine kinase 1 (sFlt-1) es una proteína que normalmente actúa adhiriéndose a PIGF y
VEGF, y de esta manera induce disfunción endotelial. Se cree es uno de los péptidos claves en el
desarrollo de la preeclampsia, se une y neutraliza la acción angiogénica de VEGF Y PIGF. Por
eso, en las mujeres que desarrollan preeclampsia, las concentraciones de PIGF y VEGF circulante
se encuentran disminuidas, de hecho, el FLt-1 se encontró sobre-expresado en un estudio
realizado en ratas embarazadas (desarrollaron proteinuria, hipertensión y falla del endotelio
glomerular).
Recientes trabajos han demostrado un aumento en la producción placentaria y de niveles séricos
de sFLT-1 en pacientes con preeclampsia (Ahmad y Ahmed, 2004, Chaiworapongsa et al., 2004;
Koga et al., 2003; Maynard et al., 2003; Shibata et al.). Sus valores se correlacionan con la
severidad de la enfermedad, disminuye después del parto y está aumentada en las nulíparas (uno
de los principales factores de riesgo asociados a la preeclampsia) cuando se compara con
multíparas. Maynard y col. demostraron que el ARNm de la sFLT1 es regulado de forma positiva
en las placentas de estas pacientes, llevando a un incremento de sus concentraciones a nivel
sistémico. Se ha demostrado, que las concentraciones de sFlt-1 en mujeres que posteriormente
desarrollaron preeclampsia, aumentan a las 21-24 semanas de gestación, con un pico a las 29-32
semanas, a diferencia de pacientes control, en quienes las concentraciones séricas de esta proteína
permanecen constantes hasta la semana 33- 36 de gestación, cuando empiezan a aumentar
gradualmente hasta el momento del parto.
Investigaciones recientes han respaldado la conclusión de que la expresión en placenta, y los
niveles en suero de sFlt-1 se incrementan durante la preeclampsia en comparación con los
embarazos normales. En el posparto los niveles de sFlt-1 decrecen dramáticamente tanto en
mujeres normales como en preeclámpticas. En mujeres con preeclampsia las concentraciones de
sFlt-1 son más altas y de inicio más temprano (antes de la semana 35), y dichos niveles se asocian
con enfermedad más severa. Muchos estudios mencionan haber observado estadísticamente al
sFlt-1 como un potencial predictor de preeclampsia.
En un estudio caso-control que mide los niveles de sFlt-1, VEGF, y PIGF, los investigadores
demostraron que el nivel sérico de sFlt-1 aumentó en las mujeres que desarrollaron preeclampsia
(21-24 semanas) en comparación con las mujeres que no desarrollaron preeclampsia, mientras
que los niveles séricos de VEGF y PIGF descendían. Además, el nivel sérico de sFlt-1 fue mayor
en mujeres que desarrollaron preeclampsia grave o preeclampsia precoz (< 34 semanas) que los
de las mujeres que desarrollaron preeclampsia leve.
Hay evidencia que sugiere compromisos a nivel del endotelio hepático, por ejemplo, es
extremadamente sensible a VEGF que es producido por el epitelio visceral (podocitos) y puede
explicar por qué la disfunción renal es importante y es un marcador temprano de la enfermedad.
VEGF es necesario para mantenimiento normal de fenestraciones celulares del endotelio
glomerular (Ballermann, 2005; Maharaj et al., 2006). Hay reportes de pacientes que han recibido
antagonistas de VEGF para el tratamiento del cáncer y pueden desarrollar hipertensión,
proteinuria y activación endotelial. En preeclampsia hay una reducción significativa de VEGF en
el hígado debido a un exceso de sFLt-1 a nivel glomerular con cambios endoteliales y proteinuria.
Regulación de sFLt-1 e hipoxia placentaria: Los datos clínicos de pacientes que desarrollan
preeclampsia se acompañan de una disminución del flujo sanguíneo uteroplacentario. La
condición hipoxica estimula la expresión de numerosas proteínas proangiogénicas en endotelio y
células tumorales incluyendo Endotelina, VEGF y FLt-1. El factor 1 inducido por la hipoxia
(HIF1 alfa) regula VEGF y gen de transcripción FLt-1, y tanto los niveles de proteínas de HIF1
alfa como el HIF2 alfa están elevados en la placenta preeclámptica. La baja oxigenación en
citotrofoblasto primario y vellosidades causa aumento en la expresión de sFLt-1 (estimulado por
la hipoxia).
En un estudio se identificaron alteraciones secundarias a hipoxia relacionadas con proteínas como
hCG y sFLt-1 y se detectaron: desoxiribosa y ácido hexadecanoico, treitol y eritritol que se
relacionaron con cambios en la tensión de oxígeno (hipoxia).
Entre estos, eritritol se detectó en niveles reducidos de oxigenación, como 2-desoxirribosa en
mayor concentración, al ser liberado de las células, mediante un transporte activo de tejidos o
células apoptóticas después de la lisis, como mecanismo secundario a la hipoxia.
Como se predijo, la expresión de VEGF también se incrementó, pero la VEGF libre y PIGF en el
sobrenadante fueron bajos, sugiriendo que la inducción sFlt-1 superó la producción de VEGF
resultante en un estado neto antiangiogénicos. Por otra parte, hay una mayor expresión de sFlt-1
tanto in vitro como en modelos in vivo de la hipoxia placentaria (Nevo et al., 2006). Más
recientemente, se ha informado que la isquemia uteroplacentaria inducida en primates resultó un
fenotipo como preeclampsia que fue acompañado por la elevación de circulación sFlt-1 (Makris
et al., 2007). En conjunto, estos datos sugieren que la isquemia placentaria o hipoxia por sí solo
puede ser suficiente para inducir sFlt-1 a través de la preeclampsia.
Endoglina: La endoglina es un correceptor de los factores de transformación beta 1 (TGF-B1) y
beta 2 (TGF-B2), es expresado en las membranas de células endoteliales y del sincitotrofoblasto,
es una glicoproteína antiangiogénica actúa como marcador para la preeclampsia según lo
demuestran estudios recientes.
En un embarazo normal, sus concentraciones disminuyen en el primer y segundo trimestre y se
eleva en el tercero, pero al igual que el sFLt 1 se encuentra elevada en el suero de las pacientes
preeclámpticas, cual se relaciona con el desarrollo de parto pretérmino (en las semanas 17-20).
Se conoce que la endoglina soluble puede dañar la unión de TGF-B1 a los receptores endoteliales,
disminuyendo la vasodilatación endotelial activada por la óxido nítrico sintetasa.
Por tal, es apoyada en la patogénesis de la preeclampsia. Se encuentra en la sangre de mujeres
con preeclampsia hasta 3 meses antes de los signos clínicos de la preeclampsia, su nivel en la
sangre materna se correlaciona con la severidad de la enfermedad. También tiene una relación
sinérgica con sFlt-1. Rana y col. al sobre-expresarla en ratas embarazadas asocio un incremento
en la permeabilidad vascular e hipertensión. Estos síntomas se agravan con la sobreexpresión de
sFLt-1, lo que resulta en el síndrome HELLP, como lo demuestra la necrosis hepática, hemólisis,
y de infarto de placenta. Un estudio de casos y controles doble ciego, publicado en 2006, demostró
que los niveles séricos de endoglina se elevaban normalmente los últimos dos meses de gestación,
en cambio, en las mujeres que desarrollaban preeclampsia, se elevaban más tempranamente y su
pico coincidía con el inicio de la enfermedad clínica y era aún mayor el aumento en aquellas que
desarrollaban preeclampsia tempranamente.
Factores bioquímicos en preeclampsia
Fibronectina y proteínas oxidativas en plasma materno: La determinación en plasma materno de
fibronectina y hallazgos de productos proteicos oxidativos (AOPP) puede ser usado como factores
predictores de preeclampsia. Al respecto se realizó un estudio prospectivo tipo cohortes con 100
maternas con alto riesgo de preeclampsia para valorar estos parámetros, midiendo sus niveles
entre la semana 19 y 25 de gestación.
Encontraron niveles significativamente altos de fibronectina plasmática en aquellas pacientes que
continuaron hacia el desarrollo de preeclampsia comparada con el grupo de normotensas (p<
0.0001). El análisis mediante la curva ROC mostró que niveles de fibronectina superiores a
360mg/dl son predictores positivos para preeclampsia; la sensibilidad, especificidad, valores
predictivos positivos y negativo fueron de 57%, 92%, 73% y 85% respectivamente, al que se
obtuvo un OR de 7.38. De manera contraria no se encontraron valores referentes a AOPP en el
segundo trimestre que la apoyen como predictor en esta patología, llegando a concluir que su
concentración plasmática en esta época de la gestación no se ve alterada.
Palma Días y Col. sugiere que es importante el uso combinado de marcadores para mayor
especificidad, frente a ello, agrega además el uso de Doppler de la arteria uterina cual demuestra
una subsecuente complicación de insuficiencia placentaria.
En la fisiopatología de la preeclampsia juegan un papel muy importante el daño endotelial y el
estrés oxidativo, por los cuales se han notado múltiples mecanismos protectores que van en contra
de este, como son mecanismos antioxidantes intactos en células que frenan su avance, ya que un
estrés oxidativo se define como un desbalance entre factores preoxidantes y antioxidantes, con
inclinación a agentes preoxidantes (demostrados mediante peroxidación lipídica) para que incida
en su aparición.
Proteína placentaria 13 (PP13): Es una proteína de 32 KDa que se expresa de forma importante
por la placenta, está involucrada en la implantación placentaria y la remodelación de la
vasculatura materna. Durante el embarazo normal se eleva de forma gradual, pero se han
demostrado concentraciones anormalmente bajas en las semanas 11-13 del embarazo en las
pacientes que desarrollan preeclampsia y restricción del crecimiento fetal. Un estudio de tipo
casos y controles afirma esta teoría. Además, un estudio posterior arrojó bajos niveles de PP13
en las semanas 9-11 en estas pacientes.
Para mayor especificidad Nicolaides y Col. la asociaron a Doppler de la arteria uterina al principio
del embarazo.
Gonadotropina coriónica humana (hCG): Los primeros estudios reportaron elevadas
concentraciones de hCG en preeclámpticas. A las 15 semanas aumenta el riesgo, y un estudio
retrospectivo encontró una correlación entre las concentraciones de hCG en el segundo trimestre
y el riesgo de aparición de preeclampsia en multíparas. Lamentablemente tiene una baja
sensibilidad.
Alfafetoproteina: Después de haberla identificado como una herramienta de pesquisa para
alteraciones del tubo neural, se ha evaluado su potencial como marcador de preeclampsia, sin
embargo sus datos son contradictorios. Su sensibilidad moderada ha limitado sus resultados.
Proteína A plasmática asociada al embarazo (PAPP-A): Es un gran complejo proteico glicosilado
producido por el trofoblasto en desarrollo. Inicialmente se utilizaba como marcador de Síndrome
de Down, ahora tras demostrar su responsabilidad en la fijación de las proteínas al factor de
crecimiento similar a la insulina (IGF), se ha visto utilidad para la detección precoz del trastorno
hipertensivo. Hace 30 años de demostró que se eleva inicialmente en las preeclámpticas. Estudios
posteriores han demostrado que concentraciones bajas durante el primer trimestre están asociadas
con la preeclampsia y otras complicaciones del embarazo (mayor utilidad en restricción del
crecimiento intrauterino).
2. Alteraciones metabólicas
Con el padecimiento de alteraciones metabólicas el tejido adiposo aumenta la cantidad de
adipoquinas pro y anti inflamatorias liberadas, sustancias que están implicadas en muchas de las
manifestaciones clínicas llevando a diabetes gestacional, hipertensión inducida por el embarazo
y preeclampsia. Los niveles anormales de adipoquinas (leptina y adiponectina) se han unido a
complicaciones durante el embarazo.
La leptina es el producto de los genes OB, en la preeclampsia se ha visto un aumento en los niveles
de leptina y una disminución en los niveles de adiponectina. Durante la gestación, la leptina es
producida por el tejido adiposo materno y la placenta, aumenta de modo progresivo hasta
duplicarse alrededor de la semana 14 y permanece alta hasta el parto. Este aumento no altera el
consumo energético materno, por lo que se considera el embarazo un estado de resistencia
hipotalámica a la leptina. Además, en el feto, la leptina es un factor de crecimiento que aparece
desde la etapa embrionaria y sube abruptamente entre las semanas 32-34 para coincidir con la
expansión del tejido adiposo fetal. La leptina puede afectar varios procesos incluyendo la
angiogénesis, el crecimiento y la inmunomodulación, por lo que se ha sugerido en la patogénesis
de la preeclampsia. Diferentes estudios han reportado niveles elevados en el segundo trimestre
del embarazo en mujeres con preeclampsia; y es de mayor interés en pacientes con
IMC>25kg/m2.
La hiperleptinemia materna, puede inducir estrés oxidativo en las células endoteliales provocando
disfunción endotelial. El estrés oxidativo mediado por leptina parece que se relaciona con el alza
en la oxidación de ácidos grasos en la mitocondria. La adiponectina está relacionada y producida
por el tejido adiposo materno y la placenta, se incrementa de modo gradual hasta la semana 14 y
disminuye después del parto a un nivel similar al encontrado antes del embarazo. Se ha observado
que en la preeclampsia se disminuye la expresión de esta hormona en el adipocito, pero se
desconoce su efecto en la placenta. La hipoadiponectinemia se asocia también con disfunción
endotelial. Hendler y col. compararon los niveles de adipoquinas entre mujeres con y sin
preeclampsia teniendo en cuenta además el índice de masa corporal (IMC) encontrando mujeres
con preeclampsia severa y IMC > 25 kg/m2 tienen disminución de los niveles de adiponectina e
incremento de los niveles de leptina mientras que mujeres con peso normal con preeclampsia
tienen mayores niveles de adiponectina. Suwaki y col. encontraron que mujeres con sobrepeso y
preeclampsia mostraban significativamente disminución de los niveles de adiponectina y un leve
imbalance de factores angiogénicos en la circulación, comparados con pacientes con peso normal
con preeclampsia.
3. Inadecuada adaptación inmune
La interacción entre leucocitos y células del citotrofoblasto es esencial para la invasión del
trofoblasto y para el desarrollo normal. La inadaptación inmune puede causar una invasión poco
profunda de las arterias espirales por las células de citotrofoblasto produciendo la disfunción
endotelial mediada por células con aumento de la liberación de citocinas, enzimas proteolíticas,
radicales libres. Shah y Col. demostraron en su estudio por medio de biopsia en pacientes con
preeclampsia y pacientes normales la activación del factor nuclear κß y la expresión de COX-2
en la vasculatura sistémica de las mujeres con preeclampsia y demostraron que esa inflamación
vascular estaba asociada con la infiltración de neutrófilos.
Lynch y Col. demostraron la elevación temprana del fragmento Bb (fragmento que se forma
durante la activación del complemento por vía alterna y que le confiere a algunas moléculas la
actividad enzimática) considerando que este puede ser utilizado como un biomarcador para riesgo
elevado de preeclampsia.
4. Genética
El desarrollo de la preeclampsia se puede basar en un solo gen recesivo o un gen dominante con
penetrancia incompleta. Las nuevas revisiones arrojan variaciones genéticas y genotipos
placentarios que pueden controlar la expresión fenotípica y factores epigenéticos que se
involucran, así como también su fisiopatología.
Dentro del genoma, estudios han incluido 50 genes candidatos para la preeclampsia, la búsqueda
de alelos recientemente ha llegado a ser posible a través de la disponibilidad de métodos rentables
para estudiar genética común. En pacientes Neerlandesas con factores de riesgo, se encontró la
transmisión de variantes Y153H (rs1341667) en el DNA dominado por el gen STOX1. Este es el
codificador del factor de transcripción hélix dominante, estructural y funcionalmente relacionado
con la familia del multigen Forkhead (FOX). La asociación entre el STOX1-variabilidad de
Y153H ha sido manifiesta en preeclampsia.
Genotipo placentario: La placenta es central en la preeclampsia. Excelentes revisiones
moleculares adoptan un curso fisiopatológico molecular involucrado como PIGF, sFLt, sENG,
mediadores TGF beta, y el uso discriminativo de endofenotipos.
Secundariamente, variaciones genéticas otorgan susceptibilidad alelica, afectan directa o
indirectamente en daño placentario. Las formas familiares de preeclampsia complicada se han
atribuido a IUGR, con daño particular a nivel placentario (madre-paciente preeclámptica).
Epistasis y epigenética: Los efectos maternos son relativamente amplios, dentro de genes
implicados se encuentran, EGR2-CTNNA3- LRRTM3-DDX50-HK1-TACR2, con generaciones
similares,.EGR4-CTNNA2-LRRTM1-TACR1- HK2-DQX1, en cromosoma 2p12 (en familias
Irlandesas preeclámpticas) que ha llegado a compararse con cromosoma 10q22 descrito en la
enfermedad de Alzheimer.
La expresión génica antes nombrada también se asocia a embarazos molares y mola hidatidiforme
(CTNNA3).

Nuevos factores de riesgo en la preeclampsia

Se asocian diferentes factores de riesgo, algunos de ellos muy bien documentados y conocidos
(familiares, comorbilidades en gestantes, etc.) y otros que en las últimas décadas están siendo
estudiados, se incluyen infección materna, primipartenidad, siendo estos importantes dentro de la
etiología de la preeclampsia.
Primipaternidad: Por lo general, la preeclampsia se considera enfermedad del primero de los
embarazos. El antecedente de uno normal se vincula con una incidencia muy disminuida de
preeclampsia; incluso un aborto previo provee alguna protección a este respecto. El efecto
protector de la multiparidad se pierde con un cambio de compañero. Robillard y colaboradores
introdujeron el término primipaternidad en un estudio de la relación entre preeclampsia grave y
cambios en los patrones de paternidad en multíparas. Debido a que los patrones de paternidad
cambiante tuvieron vínculo significativo con la preeclampsia en multíparas pero no en las
hipertensas crónicas y las testigos, los autores sugirieron que la preeclampsia pudiera ser un
problema de la primipaternidad más bien que de la primigravidez.
Exposición a esperma: La duración de la cohabitación sexual es una determinante importante
como factor de riesgo. Klonoff, Robillard y sus colaboradores publicaron acerca de la exposición
a los espermatozoides como protección contra la preeclampsia. De estos estudios se desprende:
los métodos de barrera pueden contribuir con hasta 60% de los casos de preeclampsia. Tanto en
primigestantes como en multíparas, la duración de la cohabitación sexual antes de la concepción
tuvo relación inversa con la incidencia de hipertensión inducida por el embarazo. Al tomar a las
mujeres con cohabitación durante más de 12 meses como referencia, se demostró que un periodo
de cohabitación de cero a cuatro meses se vinculaba con un riesgo relativo aproximado usual de
11.6, uno de cinco a ocho meses con uno de 5.9 y uno de 9 a 12 meses con uno usual de 4.2.
Infección materna: Algunos autores han sugerido que la inflamación juega un papel clave en la
causa de preeclampsia y sus manifestaciones. Conde-Agudelo y col. en su revisión sistemática y
meta-análisis examinaron la relación entre la infección materna y preeclampsia (al aumentar el
riesgo de aterosis uteroplacentaria aguda) y/o su potenciación (mediante la amplificación de la
respuesta materna inflamatoria sistémica), encontrando que el riesgo de preeclampsia fue mayor
en las mujeres embarazadas con infección del tracto urinario y la enfermedad periodontal.

BIBLIOGRAFIA
http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0124-71072010000100016
Enfermedad de las teorías
En la etiopatogenia de la enfermedad se han implicado diversos aspectos de variada complejidad
que han conducido a definirla como la enfermedad de las teorías, reflejando así la confusión que
rodea sus causas y patogénesis. Su etiología permanece desconocida y en el presente 4 teorías
resaltan y son objeto de investigación exhaustiva:
1. Isquemia placentaria: en el desarrollo placentario normal ocurre la proliferación de las células
trofoblásticas. El trofoblasto invade la pared de la porción decidual de las arterias espiraladas
(primera oleada), con destrucción de su capa musculoesquelética y con ello la desaparición de
receptores para estímulos vasopresores neurógenos y humorales; posteriormente dicha invasión
se extiende a la porción miometrial de las arterias espiraladas (segunda oleada). La primera oleada
de sustitución, ocurre entre las semanas 10 y 16, cuando se sustituye la capa endotelial y la
segunda ocurre entre las semanas 16 y 22, cuando se extiende a las porciones de la capa
miometrial. Las consecuencias de lo anteriormente expuesto se traduce en:

 El feto obtiene un acceso directo a la sangre arterial materna, con lo cual, la madre no
puede reducir los nutrientes de la sangre placentaria sin reducir los destinados a sus
propios tejidos.
 La vasculatura materna fetal no puede controlar el volumen de sangre que llega a la
placenta.
 La placenta puede secretar hormonas y otras sustancias directamente en la circulación
materna.
En la preeclampsia está ausente la invasión trofoblástica de la porción miometrial de las arterias
espiraladas (segunda oleada), conservando a ese nivel la capa músculo-esquelética y los
receptores para estímulos vasopresores, por tanto, no se da el cambio necesario de vasos de
resistencia a vasos de capacitancia. Brosens y col. determinaron que el diámetro medio de las
arteriolas miometriales espiraladas de 50 mujeres embarazadas normales era de 500 µm y en 36
mujeres con preeclampsia fue de 200 µm. Esta anomalía de las arteriales espiraladas conduce a
un aporte sanguíneo restringido, insuficiente para un feto en crecimiento, lo que produce isquemia
placentaria y restricción del crecimiento fetal intrauterino. De esta manera, la placenta isquémica
produce y libera sustancias citotóxicas con desprendimiento de tejido placentario, particularmente
micropartículas de sincitio-trofoblasto, que provocan daño endotelial con la consecuente
vasoconstricción y aumento de la presión arterial materna. Adicionalmente al evidenciarse la
disfunción endotelial, se producen aterosis aguda y trombosis que predisponen a los infartos
placentarios. Se ha sugerido que la severidad de la preeclampsia está correlacionada
positivamente con la magnitud de la invasión trofoblástica defectuosa.
2. Estrés oxidativo y metabolismo lipídico: esta hipótesis sostiene que elementos placentarios y
maternos conducen a una pérdida del equilibrio entre factores oxidantes y antioxidantes a favor
de los primeros, generándose estrés oxidativo sobre el endotelio comprometiéndose de esta
manera su función. La producción de radicales libres es un hecho fisiológico en el organismo,
pero este último dispone de elementos antioxidantes que minimizan el efecto nocivo del primero;
cuando predomina el efecto prooxidante (estrés oxidativo) entonces tenemos la lesión endotelial.
Los radicales libres reaccionan con los ácidos grasos poliinsaturados de las membranas celulares
(peroxidación lipídica) lesionando a estas con posterior muerte celular.
Esta peroxidación lipídica causaría lisis de células endoteliales, fragmentación del endotelio y
aumento de la permeabilidad.
Adicionalmente se ha observado que la oxidación de moléculas LDL produce lesión arterial
inhibiendo la producción de óxido nítrico e hipoactividad de la enzima prostaciclin-sintetasa, con
la consecuente disminución de la producción de prostaciclina. Las moléculas pequeñas y densas
de LDL parecen tener más acceso al espacio subendotelial donde se unen a proteoglicanos y
residen por más tiempo que las otras LDL. Estas partículas (más fácilmente oxidables) se oxidan
en este espacio sin la protección de los antioxidantes circulantes. Las LDL oxidadas son bastante
reactivas; alteran las proteínas y fosfolípidos de membrana y aumentan la expresión de moléculas
que intervienen en el reclutamiento de monocitos. El daño de la membrana altera la función
endotelial mientras que los monocitos incorporan más LDL oxidadas para formar células
espumosas y eventualmente estrías grasas características iniciales de la aterosclerosis.
La actividad de la enzima tromboxano-sintetasa no se modifica o puede aumentar, lo que
incrementa el disbalance prostaciclina/tromboxano A2 a favor de esta última con magnificación
de sus efectos nocivos de vasoconstricción, incremento de la agregación plaquetaria, producción
de endotelina y activación de la cascada de la coagulación. Las endotelinas son polipéptidos con
la actividad vasoconstrictora más intensa; en el ser humano la única producida es la endotelina 1.
Los factores placentarios liberados pueden también incrementar la liberación de endotelina,
tromboxano y angiotensinógeno. Estos factores vasoactivos incrementan las concentraciones de
calcio intracelular y así estimulan la contracción del músculo liso vascular; adicionalmente el
incremento de actividad de la proteinkinasa C conduce a un incremento de sensibilidad de las
miofibrillas al calcio e incremento del efecto vasoconstrictor.
3. Inaptabilidad inmunológica: sostiene que existiría una respuesta inmunológica anormal
contra el trofoblasto con incremento en la producción de radicales libres de oxígeno, activación
de neutrófilos y linfocitos T, y liberación de sustancias con capacidad de lesionar las células
endoteliales, la matriz subendotelial y con ello, la consecuente activación de la cascada de la
coagulación. Las mujeres que desarrollarán preeclampsia, tienen al inicio del segundo trimestre
del embarazo una disminución del número de linfocitos T cooperadores en comparación con las
que se mantendrán normotensas. De los antígenos de histocompatibilidad, sólo el HLA-G se
expresa en la superficie del trofoblasto. Livingston y Maxwell afirman que diferencias en la
expresión de esta proteína pueden estar asociadas con eclampsia. Los cambios de paternidad
elevan el riesgo para preeclampsia en embarazos subsecuentes, lo que sugiere que la existencia
de inadaptabilidad inmunológica en la interface materno-fetal podría ser el mecanismo
subyacente. Las mujeres y hombres que han sido producto de embarazos complicados por
preeclampsia, tienen una mayor probabilidad que los grupos controles (embarazos no
complicados), de tener un niño producto de embarazo complicado con preeclampsia.
4. Factores genéticos: la preeclampsia y la eclampsia tienen una tendencia familiar, la frecuencia
general en hijas de madres que han tenido preeclampsia severa es del 26 %, mientras que la
frecuencia global es sólo del 6 % al 8 %. La hipótesis de un único gen cuya expresión es específica
de la gestación y responsable de la progresión de la preeclampsia a eclampsia es controversial,
puesto que de ser así, las pruebas genéticas permitirían la identificación de pacientes susceptibles.
Actualmente se sostiene que la preeclampsia está bajo un control multifactorial y que son
necesarias más investigaciones en genética para dilucidar el problema. Existe una fuerte
correlación entre el ADN fetal y las concentraciones de hCG en sangre materna durante el
segundo trimestre del embarazo. Ohashi y col. afirman que estos hallazgos sugieren que el ADN
fetal en suero materno está intensamente influenciado por el estatus biológico y patológico del
trofoblasto placentario; el incremento del ADN fetal y de la hCG pueden estar asociados con
ciertas complicaciones relacionadas al embarazo, como por ejemplo la preeclampsia.
La asociación de estos cuatro elementos conduce en su conjunto a la disfunción endotelial, la cual
a su vez es la que causa las distintas alteraciones observada en la PE:
  Hipertensión arterial
 Edema
 Proteinuria
 Coagulopatía
 Convulsiones
 Anemia microangiopática
Debemos señalar que en la actualidad existen otros factores detectados en asociación con la
etiopatogenia de la PE, entre ellos esta la leptina que es una proteína de 167 aminoácidos (16
KDa) transcripta desde el gen de la obesidad. Al principio esta proteína fue vista exclusivamente
como una molécula de señales derivada del adipocito que limita la ingesta de alimentos e
incrementa el consumo de energía. Aunque su principal sitio de síntesis es el tejido adiposo
blanco, durante los últimos cinco años se han encontrado otros sitios de expresión como la
placenta, el epitelio gástrico y el cerebro, entre otros. La hipoperfusión placentaria inductora de
hipoxia local induce a su vez un aumento de la expresión del gen de la leptina en el tejido
placentario. Atamer y col. consideran que elevados niveles de leptina contribuyen a la disfunción
endotelial involucrada en la patogénesis de la preeclampsia. Cameo y col. han planteado un rol
de la leptina en la reproducción, particularmente en la fisiología feto-placentaria:

 Niveles circulantes de leptina están elevados durante el embarazo, alcanzando un pico

durante el segundo trimestre.
 Al final del embarazo, en las 24 horas del posparto, los niveles plasmáticos maternos de
leptina declinan hasta valores normales.
 La leptina es producida por la placenta humana.
 Los niveles maternos de leptina son significativamente elevados en mola hidatiforme,
disminuyendo a valores normales después de cirugía.
 Las células citotrofoblásticas humanas del primer trimestre secretan leptina y, en estos
cultivos, la leptina recombinante estimula en una dosis dependiente el modo de secreción
de la hCG.
 Hay una alta expresión del receptor de leptina en la placenta humana durante el tercer
trimestre de gestación.
Estos mismos autores determinaron que el efecto de la leptina en células troboblásticas del último
trimestre es la estimulación de la secreción de hCG e IL-6 e inhibición de la producción de
progesterona.
Adicionalmente, el trofoblasto humano durante el primer trimestre secreta leptina y estimula
igualmente en forma dosis dependiente la secreción de hCG.
Como se evidencia, la preeclampsia es un desorden complejo que resulta de una serie de factores
interrelacionados entre los que destacan los nutricionales, inmunológicos, hormonales,
medioambientales y genéticos que en conjunción con factores derivados de la placenta conducen
finalmente a una disfunción endotelial que desencadena los mecanismos de isquemia placentaria
con sus consecuencias nocivas para la madre y el feto.
El bienestar materno fetal sigue siendo el motor principal de la investigación que debe seguir
manteniéndose e incentivándose sobre esta patología tan compleja y misteriosa, a fin de reducir
su morbimortalidad.

BIBLIOGRAFIA
http://www.scielo.org.ve/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0367-47622007000400002