“Año del Diálogo y la Reconciliación Nacional”

UNIVERSIDAD PRIVADA SAN JUAN BAUTISTA

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
ESCUELA DE MEDICINA HUMANA

INVESTIGACION FORMATIVA

ESCLEROSIS LATERAL AMIOTROFICA

Asignatura:

INMUNOLOGIA

Ciclo:

IV

Turno:

TB

Sede:

SAN BORJA

Lima – Perú

2018 - I
El presente trabajo está dedicado a mi
familia que me apoya en mis estudios,
a mis docentes que me guían y por
toda su enseñanza.
 PRESENTACION

Dra. Susann Quispe Patricio, docente y responsable de la asignatura de

Inmunología, el presente trabajo de investigación formativa, que voy a presentar
a continuación está enfocado al tema esclerosis lateral amiotrofica enfocándome
en epidemiologia, cuadro clínico, factores precipitantes, patogenia y sus avances
 INTRODUCCION

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa

progresiva, caracterizada por la pérdida de las neuronas motoras en la médula

espinal, el tronco cerebral y córtex motor que reduce drásticamente la

expectativa de vida del paciente (1). El proceso degenerativo de esta

enfermedad tiene una etiología compleja y multifactorial. Las hipótesis actuales

sobre los mecanismos patológicos subyacentes de esta entidad sugieren que

hay una interacción compleja entre los varios mecanismos, incluyendo factores

genéticos, daños oxidativos, la acumulación de agregados intracelulares, la

disfunción mitocondrial, defectos de transporte axonal, patología de las células

gliales y la excitotoxicidad (2). La etiología de la enfermedad es compleja y

multifactorial, pero los estudios recientes impregnan su explicación por factores

como: Genéticos, Factores quimiotóxicos de neutrófilos; Estrés oxidativo;Lesión

mitocondrial; Factores ambientales; Infecciones Viróticas y Auto Inmunidad

 INDICE

I. Caratula 1 pág.
I. Dedicatoria 2 pág.
II. Presentación 3 pág.
III. Introducción 4 pág.
IV. Contenido 5 pág.
V. Desarrollo del trabajo
1. Conceptos
2. Epidemiologia
3. Cuadro clínico
4. Factores Precipitantes
5. Patogenia
6. Nuevas teoría sobre patogenia
7. Avances
VI. Resumen
VII. Concusiones
VIII. Anexos
IX. Bibiografia
V.1 CONCEPTO

La Esclerosis Lateral Amiotrófica (en adelante, ELA) es una enfermedad de las

neuronas del sistema nervioso (en adelante, SN) encargadas del movimiento
voluntario. El SN está formado por células nerviosas que, según su función, se
pueden clasificar en neuronas sensoriales, neuronas motoras o motoneuronas e
interneuronas.

Las neuronas sensoriales, son células receptoras o conexiones de receptores

que conducen la información desde los órganos de los sentidos al sistema
nervioso central (en adelante, SNC). Las motoneuronas transmiten la
información desde el SNC hasta los músculos encargados del movimiento. Las
motoneuronas se dividen, a su vez, en motoneuronas centrales o superiores,
que van del cerebro a la médula espinal, y motoneuronas periféricas o inferiores,
que llevan las señales nerviosas de la médula espinal a los músculos. Los
mensajes van desde el cerebro a la médula espinal, a través de las
motoneuronas centrales, y desde este punto, a través de las motoneuronas
periféricas, a los músculos que realizan el movimiento.

Por último, las interneuronas tienen como función conectar dos o más neuronas.
La ELA es una enfermedad crónica y degenerativa, generalmente, de origen
desconocido que se caracteriza por la muerte progresiva de las motoneuronas,
centrales y periféricas, produciendo debilidad y atrofia muscular que desemboca
en parálisis. En un primer momento, los músculos se gastan y, posteriormente,
V.2. EPIDEMIOLOGIA

Aunque ELA se considera una enfermedad de incidencia rara, con poco más de
1 caso para 100.000 personas / año, representa un gran impacto personal y
socioeconómico para el individuo y la sociedad. Con la excepción de un pequeño
foco en el Pacífico Occidental, donde la ELA asumió una forma epidémica, la
frecuencia de la patología es similar en todo el mundo. Aparentemente, la
frecuencia ha aumentado uniformemente y no parece tener relación con la mayor
habilidad de los médicos en reconocer la enfermedad.

Su frecuencia es relativamente uniforme en todo el mundo, con una incidencia y

prevalencia calculadas de 1,5- 2,6 / 100,000 / año y 0,8-8,5 / 100,000,
respectivamente. La incidencia varía entre 0,31 en Japón y 2,6 en Suecia, por
100.000 personas / año, con excepción de algunas regiones del Pacífico
Occidental, donde ésta es mayor. La variación en las incidencias reportadas se
ha atribuido tanto al pequeño tamaño de las poblaciones del estudio, ya las
diferencias en la verificación de los casos.

Se debe considerar a efectos de estudios epidemiológicos las tres formas de

presentación de la enfermedad:

ELA esporádica (forma clásica); ELLA familiar y ELA del Pacífico Oeste.

 La ELA familiar tiene una forma de herencia autosómica dominante y el

cuadro clínico es indistinguible de la forma esporádica.
 La ELA del Pacífico Oeste, más precisamente en la Isla de Guam, 2.400
km al sur de Japón y 2.000 km al este de Filipinas, la mayor de las Islas
Marianas. ELA presenta una prevalencia 50 a 100 veces más elevada que
en otros lugares del globo tierra.
V.3. CUADRO CLINICO

La ELA se manifiesta de forma distinta en cada persona. Suele comenzar con

calambres musculares durante la noche, debido a la contracción espontánea de
los músculos, y va acompañada de otros síntomas, como debilidad, atrofia
muscular, reflejos desmesurados o dificultades de coordinación en alguna de las
extremidades. Los primeros síntomas pueden ser tan vagos que pasen
inadvertidos. La enfermedad evolucionará de forma asimétrica, es decir, de
manera distinta en cada zona corporal. Además de la disminución de la
movilidad, pueden aparecer síntomas emocionales (lloros, risas inapropiadas,
respuestas emocionales desproporcionadas a la afectación física), síntomas que
no deben confundirse con ningún problema psiquiátrico.

 Sensación de cansancio general.

 Debilidad muscular de un brazo o una pierna.

 Calambres.

 Pequeños temblores bajo la piel (fasciculaciones).

 Dificultades en la coordinación de movimientos (ataxia): Tropiezos,

tambaleos, etc.

 Problemas de destreza: dificultades para realizar tareas que requieren

cierta habilidad manual, como abrocharse un botón.

 Exageración de los reflejos (hiperreflexia).

 Voz nasal, debido a la afectación de los músculos del habla (músculos

fonatorios).
Evolución.

La debilidad muscular afecta, de manera más acusada, a las manos y los pies.

Esto se manifiesta en los siguientes síntomas:

 Dificultades al caminar. Limitaciones en las actividades de la vida diaria

(lavarse, vestirse, etc.).

 Extensión de la parálisis a los músculos del cuello y del tronco.

 Problemas de articulación que dificultan el habla (disfasia). Dificultades al

tragar (disfagia) y para masticar, con riesgo a atragantarse. Problemas al

respirar.

 En etapas avanzadas, pérdida de la capacidad de respirar con autonomía,

por lo que se precisa un respirador artificial. Incremento del riesgo de
neumonías. Risas y llantos inadecuados, debido a la rigidez muscular
(espasticidad) y no porque exista una alteración psicológica.

Si se tiene en cuenta la ubicación de las motoneuronas afectadas al inicio de la

enfermedad, se obtiene otra clasificación de la ELA:

1. ELA de inicio Espinal. Afecta, en un primer momento, a las motoneurenas de

la médula espinal que se manifiesta en problemas de motricidad de los
miembros superiores e inferiores.

2. ELA de inicio Bulbar. Afecta, en un primer momento, a las motoneurenas del

tronco cerebral, provocando problemas del habla y al tragar. Es más frecuente
entre las mujeres y comienza a una edad más tardía.
Según la forma en que comienza y evoluciona, se distinguen tres formas clínicas:

1. Común. Se inicia en una extremidad superior.

2. Pseudopolineurítica. Se inicia en una extremidad inferior. La agravación

de los síntomas se produce lentamente, es decir, puede durar años,
aunque haya períodos de estabilidad.

3. Bulbar. Los problemas del habla, para tragar, la salivación excesiva y

el aumento de las mucosidades aparecen desde el inicio. La enfermedad
evoluciona con rapidez
V.4. FACTORES PRECIPITANTES

Actualmente, se desconoce la causa o causas que desencadenan la ELA,

aunque existen diversas hipótesis que intentan explicar el origen de esta
enfermedad. Estas hipótesis se caracterizan por poner el acento en
determinados factores (genéticos, ambientales, alteraciones en el metabolismo,
etc.), aunque la explicación que va adquiriendo mayor aceptación es la que
afirma que la ELA es el resultado de la combinación de varios factores. La
investigación de las causas de la enfermedad es de vital importancia de cara a
la prevención, diagnóstico y tratamiento de esta dolencia. Las hipótesis que
intentan explicar el origen de la ELA son las siguientes:

 Mecanismos Genéticos.
Un 10% de los casos de esclerosis lateral amiotrófica es hereditario (ELA
Familiar). Parece ser que se trata de una herencia autosómica, es decir,
que no está ligada al sexo, y dominante, por lo que se requiere la
imperfección (mutación) en un único gen para desarrollar ELA, esto quiere
decir que, si una persona tiene ELA hereditaria, sus hijos tendrán una
probabilidad del 50% de heredar el gen defectuoso y, por tanto, sufrir la
enfermedad. Dentro de las hipótesis genéticas, la teoría que cobra más
fuerza es la que hace referencia al gen SOD-1, situado en el cromosoma
21, que se encarga de codificar la enzima “súper óxido dismutasa Cu-Zn”
y controlar el metabolismo del oxígeno. En 1993 se descubrió el gen SOD-
1. Aunque pocas personas con ELA tienen este gen imperfecto, su
mutación produce una enfermedad similar a la ELA esporádica. Se
dispone de evidencia científica, de estudios con roedores, sobre la
intervención del metabolismo del oxígeno en el desarrollo de una
enfermedad similar a la ELA.
 Factores Ambientales.
Esta hipótesis surgió a la luz de la elevada incidencia de ELA en la Isla de
Guam en el Pacífico. Para verificar esta hipótesis, se estudiaron, entre
otros factores ambientales, las pautas alimenticias. Se observó que las
personas de la zona estudiada se caracterizaban por un estado carencial
en calcio y niveles elevados de aluminio, estado ocasionado por un
aminoácido presente en una harina típica de la alimentación en la isla. Las
modificaciones en la dieta y de medicamentos redujeron la incidencia de
ELA en esta zona hasta alcanzar niveles similares a los de otras áreas del
mundo. Además, la utilización de modelos animales, en los que se
provocaron altos niveles de aluminio y bajos de calcio, suscita un
síndrome similar a la ELA. En cualquier caso, todavía no se hay evidencia
que permita relacionar la ELA esporádica y los factores ambientales, si
bien los datos epidemiológicos parecen apuntar en esta dirección.

 Alteraciones en el Metabolismo.
Según esta hipótesis, la ELA se produce por un exceso de Glutamato.
Éste es un aminoácido esencial, necesario para la transmisión de los
impulsos nerviosos, que, si se sobrepasan ciertos niveles, pueden dañar
las motoneuronas. Niveles extremos de Glutamato originan la entrada
excesiva de calcio en la célula, interrumpiendo muchas de las funciones
celulares. En la ELA se ha observado una alteración en el metabolismo
del Gluamato, que podría deberse al transporte inadecuado de esta
sustancia lejos de las células nerviosas, al finalizar el envío de señales.

 Hipótesis de los Radicales Libres.

La ELA se produce, según esta hipótesis, por un exceso de radicales
libres. Las células liberan unos metabolitos tóxicos en forma de radicales
libres, que destruyen el oxígeno que la célula utiliza para luchar contra la
enfermedad. Las mutaciones del gen SOD-1 (véase factores genéticos)
produciría un exceso de radicales libres, causa del daño cerebral debido
a la destrucción de la motoneurona.
 Hipótesis Inmunológica.
El Sistema Nervioso es el responsable de la respuesta inmunológica que
se produce ante la lesión de las neuronas. La respuesta puede ser
reparadora, eliminando las células destruidas, o producir un daño celular.
La ELA sería la consecuencia de una respuesta inmunológica
inadecuada.

 Anomalías en el Sistema Inmune

En muchos trastornos del sistema nervioso, se produce una alteración del
sistema autoinmune. Basándose en este dato, se cree que la ELA se
produce porque los anticuerpos atacan, por equivocación, los propios
tejidos y, por ello, dañarían las neuronas motoras, interfiriendo en la
transmisión de las señales desde el cerebro hasta los músculos.
V.5 PATOGENIA

La ELA es una enfermedad neurológica progresiva, invariablemente fatal,

resultante de la degeneración de las neuronas motoras superiores e inferiores,
que normalmente se desarrolla durante la sexta o séptima década de vida y es
que se diagnostica sobre la base de criterios clínicos estándar. Su causa
subyacente permanece indeterminada. La enfermedad puede ocurrir con mayor
frecuencia dentro de ciertas familias, muchas veces en asociación con
mutaciones genómicas específicas, mientras que algunos casos esporádicos
han sido asociados a toxinas ambientales o traumatismos.

En la mayoría de los casos de ELA y más de la mitad de los pacientes con

demencia frontotemporal, hubo un interés en la interposición entre ELA y otros
síndromes neurodegenerativos progresivos.

La ELA es predominantemente idiopática, pero los genes involucrados en la

enfermedad familiar y potencialmente esporádica están siendo identificados. En
la actualidad, se ha comprobado que las mutaciones en SOD1 (superóxido
dismutasa 1), TDP43 (proteína 43 de unión al ADN-TAR), FUS, UBQLN,
OPTN,VCP y C9orf72 contribuyen a la enfermedad en seres humanos .

La mayoría de los casos de ELA es esporádica (SALS). Aproximadamente 5-

10% de los casos son la forma familiar de la enfermedad (FALS), en la que el
20% tiene una mutación en el gen SOD1 y aproximadamente el 2-5% tiene
mutaciones en el gen TARDBP (proteína de unión a ADN de TAR, TDP-43).

Otros genes, tales como la fusión en liposarcoma maligno / translocados en

liposarcoma (FUS / TLS), angiogenina (ANG), la proteína asociada a la vesícula
asociada a la proteína B (VAPB), la senataxina (SETX), se identificaron en
pacientes con ELA. Estas mutaciones genéticas son responsables de las formas
de enfermedad ALS1 a ALS8, XALS, ALS / FTD1 y ALS / FTD2.
En particular, el gen C9orf72 - cuadro abierto de lectura 72 del cromosoma 9 -
fue definido como la mutación más común en SALS y FALS, representando hasta
el 6% y hasta el 40% respectivamente, con o sin demencia frontotemporal (FTD).
Esta expansión muestra un porcentaje variable de penetración, que está
directamente correlacionada con la edad del paciente. Desde el punto de vista
molecular, el RNA mensajero transcrito a partir de la expansión del C9orf72
disminuye el pool de proteínas de unión de ARN, desregulando finalmente el
metabolismo de ácido ribonucleico.

Existe una correlación directa entre el perfil de los genes mutados en formas
esporádicas y familiares, destacando el papel principal del gen C9orf72 en las
formas clínicas asociadas al espectro de demencia frontotemporal. (SOUZA, DE
et al., 2015). Los diferentes genes relacionados con las formas familiares y
esporádicas representan un avance importante en la fisiopatología de la
enfermedad y las perspectivas terapéuticas genéticas, como la terapia
Antisense, que consiste en una forma de terapia génica, posiblemente útil
tratamiento de desórdenes genéticos, en la cual el RNAm producido por una
secuencia de ADN sabiamente aberrante es inactivado, a través de
oligonucleótidos (AON) que son pareados al ARNm y causan hibridización del
binomio RNAm / AON, desmantelando y causando pérdida de función.

Los nuevos datos sugieren que la TDP-43 es una de las tres proteínas que
procesan RNA implicadas en la degeneración de la neurona motor. Los
investigadores encontraron la TDP-43 en los mismos agregados que la FUS, otra
proteína de regulación del ARN, producida a partir de otro gen vinculado a ELA.
El exceso de TDP-43 también alteró la localización de la proteína de
supervivencia del motoneurón (SMN) - esta proteína de procesamiento de ARN
es codificada por un gen involucrado en la atrofia muscular espinal (AME), otra
enfermedad de la neurona motor.
Los demás genes candidatos que se han descrito en estudios de asociación con
el genoma de la ELA, como el neurofilamento, la periferina, el factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF), angiogenina y el gen relacionado con la
hemocromatosis (HFE).

A pesar de los amplios datos genéticos y bioquímicos referentes a sus

mecanismos fisiopatológicos, la enfermedad de la neurona motor se desarrolla
bajo una compleja red de mecanismos no restringidos a las funciones únicas de
las neuronas motoras alfa, pero que involucra, de hecho, diversas funciones de
interacción de la célula (en el caso de las mujeres).

Los descubrimientos genéticos en la ELA tienen un impacto significativo en la

descifración de los mecanismos moleculares de la degeneración de la neurona
motor. El análisis cuidadoso de la patología de la ELA añadió piezas valiosas al
enigma de la enfermedad. A partir de ese esfuerzo conjunto, surgieron los
principales caminos patógenos. En los estudios que involucra TDP43, FUS y
C9orf72 apunta a la posible implicación de la biología del ARN en la
supervivencia de neuronas motoras, reorientando la investigación sobre las vías
de degradación de proteínas.

La muerte selectiva de la neurona motor, que es la marca registrada de esta

enfermedad, neurodegenerativa parece estar relacionada a una serie de
características intrínsecas de esas neuronas. La mayoría de estas
características se refiere a la entrada de calcio y al tratamiento de ese metal en
las neuronas motoras, ya que las concentraciones libres de calcio intracelular
aumentan rápidamente debido a un alto influjo de Ca ++ inducido por el
glutamato en combinación con una baja capacidad tampón de Ca ++. El influjo
de calcio elevado es debido a la presencia de receptores de glutamato (AMPA)
permeables al Ca ++, mientras que una baja expresión de proteínas de enlace
de calcio explica la baja capacidad de taponamiento de ese ion. En ausencia de
estas proteínas, las mitocondrias desempeñan un papel importante para remover
el calcio del citoplasma.
Aunque todas estas características hacen al menos una subpoblación de
neuronas motor intrínsecamente muy propensas a la excitotoxicidad mediada
por el receptor AMPA, esta vulnerabilidad es aún aumentada por el proceso de
la enfermedad. Los genes mutados, así como factores desconocidos, no sólo
influencian las características intrínsecas de las neuronas motoras, sino también
las propiedades de los astrócitos circundantes. En conclusión, la excitotoxicidad
permanece un intrigante camino fisiopatológico que podría no sólo explicar la
selectividad de la muerte de la neurona motor, sino también el papel de las
células no neuronales circundantes en la ELA.

En general, los efectos tóxicos causados por la mutación de la SOD1, la inclusión

de agregación anormal de proteínas, la desorganización de los filamentos
intermedios, el cambio de transporte axonal anterógrado y retrógrado, la
activación microglial, la excitotoxicidad mediada por el glutamato y las
anormalidades en la regulación del calcio intracelular son los principales factores
considerados en su patogénesis.
V.6 NUEVAS PATOGENIAS
V.7. AVANCES

os procesos inflamatorios que se desencadenan en la artritis reumatoide y las

infecciones asociadas a su tratamiento podrán ser minimizados gracias a un

nuevo hallazgo logrado en un estudio internacional que coordina Julián Pardo,

investigador ARAID en la Universidad de Zaragoza y miembro del Instituto de

Investigaciones Sanitarias de Aragón (IIS Aragón). Así lo ha informado la

Universidad de Zaragoza en un comunicado tras publicar la revista científica

americana 'Arthritis & Rheumatology' el estudio. Este, informan las mismas

fuentes, ha permitido "identificar una proteasa del sistema inmunológico cuya

ausencia reduce la inflamación y la patología ligadas a la artritis reumatoide". El

avance logrado por este equipo internacional "mejorará los fármacos actuales

que bloquean inespecíficamente el sistema inmune y predisponen a infecciones",

detallan en la nota.

La artritis reumatoide es una de las patologías denominadas autoinmunes con

mayor incidencia, pues nuestro propio sistema inmune ataca y destruye los

tejidos sanos (el hueso y tejidos adyacentes en este caso). Principalmente afecta

a las pequeñas articulaciones de manos y pies, produciendo su destrucción

progresiva y generando un alto grado de incapacidad funcional y morbilidad. Se

estima que afecta a más de 400.000 personas en España y cada año aparecen

16.000 casos nuevos.

"El tratamiento actual de este tipo de enfermedades es muy complejo ya que

consiste en fármacos que bloquean la acción del sistema inmune a distintos

niveles y que, por tanto, predisponen al desarrollo de infecciones e incluso

pueden favorecer el desarrollo tumoral en algunos casos", explican los

investigadores.

Con los resultados obtenidos en este nuevo trabajo, esta afección podría

disponer a partir de ahora de un tratamiento "más eficaz y seguro". Esto es

posible, añaden, gracias a la identificación de una proteasa del sistema

inmunológico, denominada granzima A, que favorece el desarrollo de artritis

reumatoide y contribuye a la degradación ósea observada en la enfermedad.

Sin embargo, al inhibirla, el investigador Julián Pardo, profesor asociado de

Inmunología en la Facultad de Medicina, asegura que "mejoraría la efectividad y

podría reducir los efectos secundarios de los fármacos actuales, los cuales

bloquean el sistema inmune y predisponen al desarrollo de infecciones”.

Utilizando ratones modificados genéticamente, este grupo ha demostrado que

aquellos en los que se había eliminado la expresión de la granzima A eran más

resistentes a la artritis reumatoide, presentando una menor inflamación y un

menor daño de las articulaciones. Además, se ha caracterizado el mecanismo

asociado que se basa en un aumento en la generación de osteoclastos en las

articulaciones, un tipo de células que favorecen la reabsorción (degradación)

ósea y que, por tanto, contribuye a la destrucción de la articulación. Este hallazgo

permite entender mejor como esta proteasa contribuye a la enfermedad, lo que

va a favorecer el desarrollo de fármacos de modo más racional y efectivo.

"Se conocía que los niveles de granzima A en el suero y en el líquido sinovial

aumentan en los pacientes con artritis reumatoide. Ahora hemos demostrado

que ese aumento no es circunstancial, sino que es una de las causas que

contribuyen al desarrollo de la enfermedad", aclara este investigador.

Junto con datos previos del grupo y otros investigadores, estos resultados

identifican una de las primeras moléculas del sistema inmune que media

patología inflamatoria pero que no resulta fundamental para el control de

infecciones, la granzima A. Por tanto, se ha encontrado una nueva diana

terapéutica para el tratamiento de la artritis reumatoide y quizás de otras

enfermedades inflamatorias y autoinmunes cuya inhibición no afectaría a la

función protectora del sistema inmune; y por tanto, no aumentaría el riesgo a

otras infecciones observado en los tratamientos crónicos de diferentes

enfermedades autoinmunes.

El sistema inmunológico posee una gran variedad de mecanismos que nos

protegen de las infecciones y del desarrollo de tumores. Sin embargo, muchos

de estos mecanismos que a priori han evolucionado con el fin de ejercer una

función protectora del organismo son los causantes de enfermedades

autoinmunes cuando no se regulan adecuadamente. De este modo, añade

Pardo: "Si se interfiere con la acción del sistema inmune que media la

enfermedad, se aumenta el riesgo de infección o desarrollo tumoral".

En este trabajo, coordinado por el investigador ARAID Julián Pardo en el Instituto

de Investigaciones Sanitarias de Aragón, en estrecha colaboración con Chris

Froelich (Universidad de Chicago), han participado investigadores de varios

centros nacionales (Instituto de Carboquímica/CSIC; Universidad de Zaragoza;

Hospital Clínico Lozano Blesa/IACS, Zaragoza; Atrys Health, Barcelona) e

internacionales (Ginebra, Suiza; Lombard y Evanston, USA ; Freiburg,

Alemania).

[Link]

[Link]

CONCLUSIONES

A pesar de los esfuerzos por reconocer el blanco de autoinmunidad en esta

patología, éste aún permanece desconocido. La pregunta es, si estos residuos

citrulinados presentes en exceso pudieran generar una pérdida en la tolerancia;

y de ser así, ¿cuál proceso del fenómeno de tolerancia es el afectado? Si la

respuesta autoinmune se está generando hacia un proceso ocasionado

secundario a muerte celular, tendríamos que preguntarnos si el reconocimiento

de estos antígenos es en verdad una respuesta de tipo autoinmune o un esfuerzo

del sistema inmune para deshacerse de células que se encuentran bajo

situaciones de estrés. Aún falta caracterizar la respuesta inflamatoria

exacerbada presente en estos pacientes, en términos de su prioridad, es decir,

¿Es necesaria la presencia de una respuesta proinflamatoria para que se genere

AR? o ¿La presencia de inflamación es secundaria al inicio de la enfermedad?,

y lo mismo en términos de la participación de los auto-anticuerpos, ¿Son un

fenómeno desencadenante? o consecuencia de la enfermedad. El entendimiento

en forma global sobre el origen, desarrollo y función de los distintos tipos

celulares envueltos en la generación de autoinmunidad y su contribución para

originar una pérdida de tolerancia, generarán conocimientos valiosos para el

desarrollo de nuevas opciones terapéuticas.

ANEXOS
BIBLIOGRAFIA

ARTRITIS REUMATOIDE: ALGUNOS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS Librado

Ortiz-Ortiz1,2, María A. Arévalo-Rosales2 , Disney M. Rosales-Borjas2 1 Instituto
de Investigaciones Biomédicas de la UNAM, México, y 2 Facultad de Medicina,
Extensión Portuguesa-ULA, Guanare, Portuguesa, Venezuela Recibido Agosto
15, 2010. Aceptado Noviembre 13, 2010

 Renan Nogueira Bertazzi. ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA,

Guedes V. R. Medicina, Universidade Federal do Tocantins, Brasil. 26 de
setembro de 2017.
 (NAGANSKA, MATYJA, esclerosis lateral amiotrófica 2011 ).(1)
 LINDEN-JUNIOR esclerosis lateral amiotrófica .et al., 2013 (2)