TERAPIA DE NITRATO
NUEVOS ASPECTOS SOBRE LA ACCIÓN MOLECULAR Y LA TOLERANCIA
THOMAS MU¨NZEL, MD; ANDREAS DAIBER, PHD; TOMMASO GORI, MD, PHD
Aunque las propiedades vasodilatadoras a corto plazo de los los nitratos son potentes y conocidos,
varios cambios vasculares y extravasculares han demostrado comprometer sus efectos
hemodinámicos en la administración a largo plazo. Entre estos cambios, fenómenos sistémicos
como activación neurohormonal y expansión del volumen intravascular, así como cambios
vasculares específicos como el aumento superóxido vascular (O2), aumento de sensibilidad a
vasoconstrictores, y disminución de la capacidad de respuesta de los donantes de óxido nitrico
(NO ), han sido identificados durante mucho tiempo como papel. Se han propuesto varias hipótesis
para explicar estos anormalidades, y en los últimos 15 años, nuestros grupos han se centró en el
concepto de que una producción inapropiada de especies de oxígeno reactivo (ROS), una
alteración en el barrido de estos mediadores (Figura 1), o ambos podrían tener un importancia
mecánica crucial en todas estas modificaciones.6,7 Independientemente del papel de ROS en la
tolerancia, la posibilidad que el estrés oxidativo inducido por nitrato puede afectar a los pacientes el
pronóstico tiene implicaciones importantes, y la observación esa terapia a largo plazo con la
mayoría de los medicamentos de esta clase causa disfunción endotelial, la importancia pronóstica
de que es bien aceptado en pacientes con enfermedad arterial coronaria, hipertensión e
insuficiencia cardíaca, no deben tomarse como una curiosidad académica. Más allá de estos
pronósticos aún insuficientemente investigados implicaciones, el reconocimiento del papel de ROS
sugiere que número de intervenciones que se cree que interfieren con el sistema vascular el
equilibrio redox también podría retardar o prevenir el desarrollo de tolerancia al nitrato y efectos
secundarios inducidos por nitrato. Evidencia esa terapia con inhibidores de la enzima convertidora
de angiotensina (ECA), bloqueadores del receptor de angiotensina-1, ciertos bloqueadores, las
estatinas y las vitaminas como el ácido fólico o la vitamina C de forma beneficiosa pueden influir en
la tolerancia a los nitratos y el trinitrato de glicerilo (GTN) la disfunción endotelial sugiere que la
terapia de nitrato podría tener implicaciones profundamente diferentes ya que estas terapias se
han vuelto difusamente disponibles. Además, el reconocimiento de importantes diferencias en los
mecanismos desencadenados por diferentes nitratos también se deben atribuir relevancia clínica, y
la evidencia sugiere que, en lugar del nitrato genérico tolerancia, expresiones más específicas
(tolerancia GTN, isosorbide tolerancia de mononitrato [ISMN], etc.) se debe utilizar.9 Esta revisión
resume los conceptos actuales subyacentes tolerancia y disfunción endotelial en respuesta a largo
plazo terapia con diferentes nitratos y aborda la cuestión de si el uso de estos medicamentos sigue
siendo indicado a pesar de estos efectos secundarios.
LOS EFECTOS HEMODINÁMICOS DE LOS NITRATOS
Los vasos de capacitancia venosa, coronarios grandes y medianos arterias y vasos
colaterales son más sensibles a GTN, mientras que las arteriolas coronarias y periféricas con un
diámetro de 100 m son relativamente más resistentes. En la presentacion de la angina estable, la
venodilatación preferencial inducida por dosis anti isquémicas de GTN resultan en la dilatacion
venosa y reducción de la precarga, lo que reduce la presión de llenado del ventrículo izquierdo y
tensión de la pared. Como resultado de estos cambios, disminuye carga de trabajo del miocardio y
disminución de la demanda de oxígeno (Figura 2). Más allá de este efecto, el beneficio clínico de
los nitratos orgánicos en el contexto de síndromes coronarios agudos se cree que depende
principalmente de la dilatación de las coronarias epicárdicas y colaterales coronarias, mejorando la
perfusión y el suministro de oxígeno a regiones subendocárdicas al aumentar la conductancia
coronaria total. Además, debido a que el tono y el calibre de los vasos de resistencia al miocardio
casi no se ven afectados, los fenómenos de robo coronario y la taquicardia refleja son en general
evitado. En resumen, la falta de correspondencia entre la demanda de oxígeno y el suministro en
las regiones isquémicas se alivia rápidamente a corto plazo con la administración de nitratos
orgánicos a través de los mismos efectos hemodinámicos, los nitratos orgánicos también mejoran
notablemente la función ventricular izquierda en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva,
disminución de la presión auricular derecha con una redistribución de la sangre desde la
circulación central hacia venas de capacitancia más grandes, una reducción en la impedancia a la
izquierda la eyección del ventrículo debido a un aumento en el cumplimiento de la vasculatura
arterial, y una reducción en la magnitud, frecuencia, y la velocidad de las ondas reflejadas en la
circulación arterial. los el aumento resultante del gasto cardíaco reduce el ventrículo izquierdo
presión diastólica final y tensión de la pared, cambiando así el Relación entre el volumen sistólico y
la presión diastólica final del ventrículo izquierdo de una pendiente negativa a una positiva.
EFECTOS ANTIAGREGANTES DE LOS NITRATOS ORGÁNICOS
El efecto de los nitratos sobre la agregación plaquetaria y la fibrinólisis también podría tener
importancia clínica, particularmente en el entorno de los síndromes coronarios agudos en los que
la trombosis vascular determina la isquemia de bajo flujo El trinitrato de glicerilo reduce la
agregación de plaquetas en vivo en voluntarios sanos y a menor extensión10 -14 (una situación
que es paralela al vasodilatador reducido potencia de GTN observada en estas condiciones
clínicas15) en pacientes con resistencia a la insulina, corazón congestivo falla o enfermedad de la
arteria coronaria. Si el antiagregante los efectos de los nitratos tienen un impacto clínico adicional
en el terapia de la enfermedad arterial coronaria, especialmente a la luz de la introducción y uso
sistemático de agentes antiplaquetarios específicos como aspirina, tienopiridinas o glicoproteína IIb
IIIa inhibidores, no está claro.
MECANISMO ACCION
El mecanismo principal que subyace a los efectos hemodinámicos de nitratos se cree
que es la activación de la guanilil ciclasa soluble en enzimas del receptor NO intracelular, llevando
a una mayor biodisponibilidad de cGMP y activación de proteína quinasas dependientes de cGMP
y / o nucleótidos cíclicos canales iónicos (revisado en otro lugar16). El mecanismo de la inhibición
inducida por GTN de la agregación plaquetaria es probablemente más complejo en el sentido de
que podría involucrar a ambos dependientes de cGMP y -independent cGMP vías. Cualquiera que
sea el mecanismo, parece ser (como los efectos hemodinámicos [ver a continuación]) dependiente
de redox porque los antioxidantes restauraron GTN capacidad de respuesta en la insuficiencia
cardíaca y la enfermedad arterial coronaria pacientes.21 Después del descubrimiento de endógeno
(derivado del endotelio) NO y el reconocimiento de su importancia en el control homeostasis
vascular, el concepto de que los nitratos pueden actuar como NO donantes llevaron a la
especulación de que estas drogas podrían también ser capaz de compensar el compromiso
endotelial función típica de pacientes con enfermedad cardiovascular. Las pruebas presentadas a
continuación sugieren que este no es el caso.
¿No contiene óxido nítrico del trinitrato de glicerilo?
La evidencia demuestra que NO per se no es el mediador de los efectos hemodinámicos de GTN.
Usando trampas de giro técnicas, encontramos una sorprendente disociación entre actividad
vascular y propiedades del donante NO para GTN en comparación con ISMN y dinitrato de
isosorbida (ISDN). Igualmente, Núñez et al24 informaron una discrepancia similar entre los efectos
hemodinámicos de la administración de GTN y liberación de NO, sugiriendo que la acción de GTN
no está relacionada con su bioconversión a NO. En otro estudio, solo suprapharmacological dosis
de GTN oral a corto plazo provocaron un NO cuantificable liberación. En el momento de estas
observaciones, sin embargo, el mecanismo de la biotransformación GTN y su relación con
tolerancia permaneció oscuro. Evidencia consonante con la hipótesis de que el mediador es
diferente entre diferentes moléculas de nitrato en esta clase también fue proporcionada por un
reciente estudio que demuestra que los llamados donantes de NO como GTN y tetranitrato de
pentaeritritilo (PETN) tienen diferentes efectos en la expresión génica del miocardio.26 Resultado
del tratamiento con GTN en una expresión más grande de genes cardiotóxicos y la inhibición de la
expresión de proteínas cardioprotectoras, mientras que El tratamiento PETN mejoró la expresión
de genes en el direccion opuesta. Una posible explicación para este diferencial perfiles de
expresión génica en respuesta a ambos compuestos pueden ser la liberación de diferentes
moléculas vasoactivas en la bioactivación26 (Figura 3).
ALDEHÍDO DESHIDROGENASA, LA ENZIMA QUE METABOLIZA EL ALCOHOL,
También se bioactiva Trinitrato de glicerilo El trinitrato de glicerilo se metaboliza por al
menos 2 vías diferentes (Figura 4). Cuando se administra en altas dosis (vía de baja afinidad), GTN
es metabolizado por varias enzimas, incluyendo glutatión-S-transferasas, xantina oxidorreductasa y
el citocromo P450. Más allá de esta vía de baja afinidad, la relevancia de los cuales para las dosis
clínicamente usadas sigue sin estar claro, una highaffinity Path fue identificado en 2002 por Chen
et al, 27 que sugirió que el aldehído deshidrogenasa mitocondrial (ALDH-2), la enzima responsable
del catabolismo del alcohol, también podría tener un papel en la bioactivación de GTN. Estudios
posteriores confirmaron una marcada atenuación de GTN inducida activación de la cascada
dependiente de cGMP y vasodilatador potencia después de la incubación con inhibidores de
ALDH-228,29 y extendió estos resultados a PETN; por el contrario, ISMN y RDSI no fueron
afectados por la inhibición de ALDH-2 (o supresión genética) .30,31 El metabolito activo preciso
formado durante este proceso permanece oscuro; varias hipótesis han sido propuestas. Cualquiera
que sea la naturaleza de esta especie química, estos hallazgos encontró una traducción humana
rápida. Por ejemplo, incubación de los vasos humanos con un inhibidor ALDH-2 recapitularon el
anormalidades asociadas con el desarrollo de la tolerancia, 32 (Figura 5) y una mutación con
pérdida de función de ALDH-2 particularmente frecuente en Asia oriental y Europa oriental fue
encontrado que se asocia con el metabolismo de GTN deteriorado y reducida capacidad de
respuesta a GTN.
TOLERANCIA A LOS NITRATOS
La introducción clínica de nitratos orgánicos al final de la Siglo 19 pronto fue seguido por la
observación de que el efectos hemodinámicos y clínicos de GTN, ISMN y RDSI invariablemente
disminuyen con la terapia continua. En el entorno de enfermedad de la arteria coronaria, la
tolerancia al nitrato ha sido demostrada como la pérdida de los efectos sobre el tiempo de
caminata en cinta y tiempo de inicio de la angina de pecho En la insuficiencia cardíaca congestiva,
ha sido descrito como la pérdida del efecto hemodinámico de la nitrato, 34 y en la hipertensión, es
evidente como el rápido pérdida de los efectos hipotensores de estos medicamentos. Bastante
polémico datos han sido reportados para los efectos antiplaquetarios de GTN. Un estudio en perros
mostró que la tolerancia está asociada con una activación paradójica de las plaquetas, 35 y otro
informe mostró que la exposición previa a GTN, incluso en dosis muy bajas, induce tolerancia a los
efectos antiagregantes de la droga. Por el contrario, otros estudios en ratas y humanos han
demostrado que la respuesta plaquetaria se conserva a pesar de la hemodinámica tolerancia.37,38
Otro problema es la llamada resistencia al nitrato, es decir, la efectividad reducida de los nitratos
orgánicos en el entorno de la enfermedad cardiovascular, que limita la efectividad del nitrato
independientemente del uso previo de nitrato. Por ejemplo, McVeigh et informaron efectos
hemodinámicos reducidos en pacientes diabéticos y (como se menciona anteriormente) que la
inhibición inducida por GTN de la agregación plaquetaria se atenúa en pacientes con enfermedad
coronaria enfermedad arterial o diabetes. Hasta la fecha, no está claro si estas diferentes formas
de respuesta reducida a los nitratos compartir mecanismos comunes (p. ej., disfunción del flujo
descendente) NO hay vías de señalización) o debería considerarse 2 entidades distintas. Si la
comprensión del mecanismo de la bioactivación de nitrato ha demostrado ser más compleja que
inicialmente pensado, el mecanismo del desarrollo de nitrato la tolerancia es aún más compleja en
la medida en que involucra contrarregulación neurohormonal, expansión del volumen plasmático
(clasificados colectivamente como pseudotolerancia), e intrínseca procesos vasculares, definidos
como tolerancia verdadera (la Tabla). Más allá de la pérdida de la acción vasodilatadora de los
nitratos, una fenómeno típico asociado con estos cambios es el empeoramiento de los síntomas
anginosos causados por la retirada de terapia de nitrato, el llamado efecto de rebote.40
Nitrato Pseudotolerancia
La vasodilatación provocada por vía intravenosa, oral y transdérmica con la terapia de nitrato
causa la liberación de catecolaminas y vasopresina plasmática e incrementa la actividad de la
renina plasmática y niveles de aldosterona. Tal activación de neurohormonal fuerzas
vasoconstrictoras se ha demostrado en pacientes con enfermedad de la arteria coronaria,
pacientes con insuficiencia cardíaca, y sujetos saludables. En línea con estos datos, transdérmico
continuo a largo plazo la terapia GTN se ha asociado con alteración de la función autónoma
función neural, incluida la actividad barorrefleja deteriorada y prevalencia del tono simpático al
parasimpático en la regulación de la frecuencia cardíaca. Además, tanto en animales como en
humanos estudios, la terapia a largo plazo con nitratos orgánicos se asoció con una mayor
sensibilidad a los vasoconstrictores dependientes del receptorcomo serotonina, fenilefrina,
angiotensina II y [Link] marcado aumento en el volumen intravascular, secundario a el
desplazamiento transvascular de fluido y / o a mediación de aldosterona la retención de agua y sal,
también se ha observado en pacientes tratados con GTN. Aunque estos cambios podrían atenuar
el efecto de precarga de GTN, la evidencia sugiere que estos mecanismos no son suficientes para
explicar completamente la pérdida de efectividad del nitrato. Por ejemplo, hay una diferencia en el
tiempo de activación neurohormonal, expansión del plasma, y desarrollo de tolerancia42; Además,
estudios de prueba los efectos de los diuréticos, bloqueadores o inhibidores de la ECA no
invariablemente revertir o prevenir la tolerancia. Por lo tanto, aunque el posibles implicaciones
pronósticas de estos cambios deben ser reconocido, otros mecanismos de tolerancia y una
hipótesis eso explicaba que todos estos cambios debían buscarse.
Tabla Hipótesis propuestas para explicar el desarrollo de
Tolerancia a los nitratos
Pseudotolerancia
Activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona
Aumento de los niveles circulantes de catecolaminas y las tasas de liberación de catecolaminas
Aumento de los niveles de vasopresina
Expansión de volumen
Tolerancia vascular
Alteración de la biotransformación de GTN
Aumento de la producción de superóxido vascular
Desensibilización de la guanilato ciclasa soluble
Aumento en la actividad de la fosfodiesterasa
Aumento de la sensibilidad a los vasoconstrictores
Aumento de la expresión de endotelina
GTN indica trinitrato de glicerilo
¿Cuenta el Estrés Oxidativo para el Nitrato?
Tolerancia y tolerancia cruzada En 1995, propusimos un nuevo mecanismo molecular para GTN
tolerancia y tolerancia cruzada. Crítico para este concepto fue el evidencia de que la
biodisponibilidad de ROS en vasos tolerantes ascendió a aproximadamente el doble que en los
controles, y que esta anormalidad fue corregido por la adición de superóxido liposomal dismutasa,
que dismuta O2 A H2O2 y oxygen (Figura 1). Posteriormente, demostramos que el tratamiento con
GTN estimula la producción vascular (y particularmente endotelial) de peroxinitrito, un intermedio
altamente reactivo generado a partir de reacción rápida y limitada a la difusión de NO con O2.
Evidencia de aumento en la producción de ROS inducida por GTN en los humanos se obtuvieron
ex vivo en segmentos arteriales y en sangre o plaquetas tomadas de pacientes que se vuelven
tolerantes a GTN. tolerancia GTN también se asoció con un aumento marcadores de peroxidación
lipídica inducida por radicales libres tales como aldehídos citotóxicos e isoprostanos 50 y
esterificados 8-epi-PGF2 51 y con una leve reducción en la capacidad de respuesta al NO donante
nitroprusiato de sodio en voluntarios, 4 que también podrían ser compatibles con ROSmediated
interferencia con la señalización de NO. A partir de estos hallazgos, propusimos la existencia de
una hipótesis unificadora de que, fundado en el concepto de aumento inducido por GTN
oxidativoestrés, podría ser compatible con las múltiples observaciones diferentes asociado con
terapia de nitrato a largo plazo.
MECANISMOS SUBYACENTES A LA TOLERANCIA: DETERIORADO BIOTRANSFORMACIÓN
VERSUS OXIDATIVA CONCEPTO DE ESTRÉS
Varios conceptos sobre las implicaciones de la oxidación hipótesis de estrés de la
tolerancia al nitrato se han discutido intensivamente en las últimas décadas. Es importante
destacar que el reconocimiento del papel de una enzima mitocondrial en la biotransformación de
nitratos orgánicos y de un papel de mitocondrial estrés oxidativo en el desarrollo de la tolerancia
siempre que enlace entre 2 únicas hipótesis aparentemente separadas (reducido bioactivación
frente a la eliminación de ROS mediada por ROS o mediada por ROS inactivación de la
señalización de NO). Esta hipótesis es esencialmente basado en el concepto de que la oxidación
de tiol los grupos pueden causar la inhibición de varias enzimas (incluyendo ALDH-231 y guanylyl
cyclase53) y, por lo tanto, ambos reducidos GTN biotransformación ineficiente y NO señal
transducción.28 De acuerdo con esto, el tratamiento de animales tolerantes con antioxidantes
dirigidos a la mitocondria prevenidos por completo o la tolerancia inversa GTN, 54 y heterocigotos
knockout de manganeso-superóxido dismutasa / tolerancia notablemente agravada desarrollo en
respuesta a GTN. Estos datos concilian la bioactivación y el estrés oxidativo hipótesis y
proporcionar un corolario clínico interesante de la observaciones originales publicadas por
Needleman y Hunter mostrando que la incubación con altas concentraciones de nitratos hinchazón
inducida de mitocondrias cardíacas aisladas, estimulada consumo de oxígeno y fosforilación
oxidativa desacoplada, todos los datos que son consistentes con una fuente mitocondrial de ROS
inducidas por nitrato. Es importante destacar, sin embargo, estas consideraciones aplicar a
tolerancia GTN, pero lo más probable es que no ISMN o RDSI tolerancia, porque estas drogas no
se someten metabolismo mitocondrial. Independientemente del mecanismo exacto por el cual GTN
estimula producción de ROS mitocondrial (p. ej., liberación prematura de oxígeno parcialmente
reducido del complejo mitocondrial I o III, inicio de la peroxidación lipídica, despolarización de las
mitocondrias potencial de membrana, hinchazón mitocondrial), estos observaciones apoyan la idea
de que el estrés oxidativo puede perjudicar directamente la biotransformación de GTN, ya sea por
oxidación inhibición de ALDH-2 o por agotamiento de reparación esencial cofactores como el ácido
lipoico.58 Datos recientes obtenidos con ALDH-2 purificado proporciona evidencia de que ALDH-2
podría ser un fuente de formación de ROS desencadenada por GTN.59 Las vías que conduce a la
tolerancia GTN en esta hipótesis se resumenen la Figura 6
Las implicaciones de la formación de ROS, sin embargo, no son limitado a la matriz mitocondrial
porque ROS se filtra en el citoplasma ha demostrado activar una diafonía con la NADPH oxidasa
vascular, 60 resultando en más ROS producción y en la formación de los altamente reactivos
peroxinitrito. Aunque el papel de cada radical libre específico no está claro, ROS y / o especies de
nitrógeno reactivo como peroxinitrito a su vez puede oxidar la NO sintetasa endotelial (eNOS)
cofactor BH4; causa la nitración de tirosina de la prostaciclina sintasa, reduciendo la formación de
prostaciclina endotelial; e inhiben directamente la actividad del guanililo soluble ciclasa y / u otras
enzimas implicadas en la señalización de NO. El impacto de ROS en BH4 es particularmente
notable. Por BH4 oxidante, GTN puede causar un fenómeno llamado eNOS desacoplamiento, por
lo que esta enzima, en lugar de NO, produce superóxido, que puede aumentar aún más el estrés
oxidativo en tejido vascular en una forma de retroalimentación positiva.61 Aunque el existencia de
informes negativos debe ser reconocida, 62 recientemente demostrado una mayor expresión de un
desacoplado NOS en un modelo animal de tolerancia a nitratos, 63 una anomalía eso fue
prevenido por la suplementación de BH4. 64 También es importante tener en cuenta que los
cambios en la producción de ROS, como un aumento en la actividad de NADPH oxidasa y
evidencia de un eNOS desacoplado, todo lo cual podría ser corregido por la administración de
vitamina C, se han observado no solo en tejido vascular, pero también en plaquetas de voluntarios
tratados con GTN39. Estas observaciones son consistentes con la hipótesis que el estrés oxidativo
inducido por nitrato, con deterioro de la producción endógena de NO, podría subyacer a la
disfunción endotelial
(Figura 7)
CUESTIONES NO RESUELTAS
Aunque las consideraciones anteriores han proporcionado una nueva vista de la
fisiopatología de la tolerancia al nitrato que conduce a una
hipótesis unificadora de las muchas anormalidades observadas en
esta configuración, se debe reconocer que la tolerancia al nitrato
sigue siendo un fenómeno complejo producido por varios concurrentes
mecanismos, muchos de los cuales siguen incompletamente comprendidos.
Además, quedan varios temas controvertidos.
Aunque una interferencia ROS dependiente de la señalización de NO
vías es compatible con tolerancia cruzada a endotelio dependiente
y nitrovasodilatadores independientes como ISMN
y RDSI, otras hipótesis basadas en mecanismos que son
independiente del concepto de estrés oxidativo (como la desensibilización)
de la guanilato ciclasa soluble a través de S-nitrosilación)
también se han propuesto.69 Notablemente, inactivación de ALDH-2
no explica ni la tolerancia al ISMN ni a la RDSI ni a la
existencia de un cierto grado de tolerancia cruzada entre GTN
y estas drogas (cuyo metabolismo es ALDH-2 independiente) .25,70,71
Además, la inducción de ruptura de cGMP a través de
fosfodiesterasas es también una posible explicación para GTN
tolerancia y tolerancia cruzada.72
Además, el papel de la inactivación de ALDH-2 en GTN
tolerancia fue cuestionada en un estudio en animales que mostró
ese tratamiento con inhibidores de la cianamida ALDH-2 o
el propionaldehído causa una disminución similar dependiente de la dosis
en la relajación inducida por GTN en tolerante y no tolerante
aorta.73 Además, a pesar de mostrar una marcada reducción
Vasodilatación inducida por GTN en portadores de polimorfismos ALDH-2
y después de la inhibición de ALDH-2, estudios en humanos
sugirió que esta enzima representa solo la mitad del
bioactivación total de GTN.33 Desafiando el papel de
Anomalías inducidas por ROS, Sage et al49 informaron una alteración
biotransformación de GTN en tejido venoso de
pacientes tratados con GTN pero sin resistencia cruzada a otros
NO donantes y a un ionóforo de calcio; en este estudio,
aunque la biodisponibilidad del anión superóxido aumentó
en segmentos arteriales de los mismos pacientes,
la exposición a corto plazo al estrés oxidativo no cambió
La respuesta de GTN. Destacando aún más la complejidad
de los mecanismos subyacentes a la tolerancia GTN, en otro
estudio, ácido fólico preservado arterial, pero no venosa, capacidad de respuesta
a GTN sublingual, 74 lo que sugiere la existencia de
diferentes mecanismos en diferentes lechos vasculares. Finalmente,
la importancia relativa de los diferentes radicales libres
especie (anión superóxido, radical hidroxilo, peroxinitrito, etc.)
aún no está claro.
Implicaciones clínicas
Terapia con nitratos orgánicos perjudica
Función Endotelial
Varias líneas de evidencia muestran que la terapia con la mayoría
los nitratos orgánicos en dosis clínicamente utilizadas perjudican la capacidad de respuesta
a estímulos para la liberación de NO derivado de endotelio
(Figura 7). Este fenómeno, también conocido como endotelial
disfunción, se ha observado en estudios con animales y en
humanos durante la terapia prolongada de GTN, ISMN y RDSI. En
arterias coronarias grandes, tratamiento continuo (5 días) con
GTN transdérmico conduce a una mayor inducida por acetilcolina
constricción paradójica en lugar de dependiente del endotelio
Vasodilatación.65,75 Evidencia de respuestas alteradas a la acetilcolina
se encontró en arterias extraídas de pacientes sometidos
terapia de nitrato en el momento de la cirugía de derivación, 48 y
el tratamiento continuo con GTN transdérmico dio como resultado un
marcada reducción de los aumentos inducidos por la acetilcolina en el antebrazo
flujo sanguíneo en voluntarios sanos tratados con GTN durante 6
días.4 Enfatizando la existencia de anormalidades específicas en
el nivel de la eNOS, la vasoconstricción provocada en el control
sujetos por la infusión de un inhibidor específico fue significativamente
embotado después de la terapia de GTN. Finalmente, en el más bajo
concentración, el inhibidor de eNOS incluso causó una paradoja
dilatación, que fue interpretada como evidencia humana in vivo de
Desacoplamiento de eNOS inducido por GTN (y resultado paradójico
producción de un vasoconstrictor). De acuerdo con este hallazgo,
La disfunción endotelial inducida por GTN fue prevenida por el ácido fólico
ácido, un compuesto que facilita el reacoplamiento de eNOS.76
Lo más importante, la disfunción endotelial no se limita a
tratamiento con GTN en dosis inductoras de tolerancia; también fue
demostrado después del tratamiento con dosificación intermitente de
ISMN.66 Se ha demostrado evidencia de disfunción endotelial
en la retirada de la terapia de nitrato, 65,75,77 una observación de que
podría sugerir un papel de alteración de la homeostasis endotelial en
el fenómeno de rebote. Hasta ahora, los mecanismos (y el
fuente enzimática de superóxido) involucrada en el aumento
estrés oxidativo en respuesta al tratamiento ISMN a largo plazo
permanecer oscuro. No se observó disfunción endotelial en
respuesta al tratamiento a largo plazo con PETN, que probablemente se deba a
la regulación positiva de la enzima antioxidante hemeoxygenase-1
(HO-I) .67 Comparado con dosis equipotentes de nicorandil,
RDSI (40 mg / d) de tratamiento durante 3 meses se asoció conuna reducción en la dilatación
mediada por flujo dependiente del endotelio, 68
un efecto similar al observado con GTN (Figura 7).
En resumen, evidencia de que el tratamiento crónico de nitrato causa
la disfunción endotelial ahora es sustancial. Dado su papel como
predictor de resultados adversos a largo plazo en pacientes con enfermedad coronaria
enfermedad arterial, 78 será importante investigar en el
futuro si la terapia crónica con nitratos orgánicos modifica
pronóstico de los pacientes
Todos los nitratos son homogéneos
la inducción de la tolerancia y
Disfunción endotélica
Es bien aceptado que la tolerancia se desarrolla en respuesta a
administración continua a largo plazo de RDSI e ISMN
(los estudios anteriores a 1990 se revisan en otra parte79); sin embargo,
también hay evidencia de que la tolerancia podría no ser una clase
efecto. A diferencia de otros nitratos de acción prolongada, los estudios en
voluntarios sanos mostraron una potencia vasodilatadora conservada
y una ausencia de estrés oxidativo y disfunción endotelial50,80
durante la administración continua de PETN. En animales,
Incluso se informó que PETN previno la disfunción endotelial
y aterogénesis en modelos animales de aterosclerosis.81
propiedades peculiares de este medicamento, incluida su capacidad para
inducir la proteína de defensa antioxidante hemo oxigenasa-1 y
para aumentar la expresión y producción de ferritina, del
molécula antioxidante bilirrubina, y del carbono vasodilatador
El monoxide82 ha sido investigado recientemente por nuestro grupo83,84
(Figura 8).
Estrategias antiguas y nuevas para prevenir el
Desarrollo de la tolerancia
y tolerancia cruzada
Intervalo sin nitratos
La tolerancia de los efectos hemodinámicos de GTN puede ser
evitado por el uso de horarios que permiten una regeneración
intervalo diario de al menos 12 horas.43 Aunque esta estrategia es
intrínsecamente defectuoso por el hecho de que los pacientes no pueden recibir un
Tratamiento de 24 horas (y generalmente no recibe terapia de nitrato
en las primeras horas de la mañana cuando la incidencia de aguda
síndromes coronarios es más alto), es eficaz para mantener
los efectos hemodinámicos del nitrato. Además, extracción
de los resultados de la terapia de nitrato en el desarrollo de
isquemia de rebote, probablemente asociada con el desbocado
efecto de la disfunción endotelial y la hipersensibilidad a
vasoconstrictores El correlato clínico de este fenómeno
(revisado en otro lugar85) es que, durante el intervalo libre de nitrato,
la frecuencia de los episodios isquémicos aumenta significativamente,
compensar el beneficio de los nitratos. En pacientes con
angina estable, Freedman et al86 han mostrado un aumento en la
duración de la isquemia silenciosa en comparación con los pacientes tratados con placebo, y otros
autores informaron una angina disminuida umbral después de la eliminación del parche en small40
y más grande ensayos multicéntricos.87 En el laboratorio de cateterismo, aguda la extracción de
nitrato aumentó el vasoconstrictor coronario respuestas a la acetilcolina, lo que sugiere que el
fenómeno de rebote es secundario a una mayor sensibilidad a los vasoconstrictores75; hallazgos
similares fueron reportados en estudios con animales.48,88 Aunque no está claro si se produce el
fenómeno de rebote solo a nivel vascular 89 no se puede tomar un intervalo libre de nitrato como
una solución aceptable. Curiosamente, los ensayos clínicos en pacientes no demostraron el
fenómeno de rebote en pacientes con arteria coronaria enfermedad tratada con nitratos y
tratamiento concomitante con Inhibidores de la ECA90 o bloqueadores de receptores.91 Esta
última observación enfatiza cómo la exposición a otras terapias puede alterar los efectos
farmacodinámicos de los nitratos y alienta la buscar estrategias más novedosas para prevenir el
desarrollo de los efectos secundarios del nitrato.
Donantes del Grupo Sulfhidrilo
Siguiendo la hipótesis de Needleman y Johnson92 de que
la tolerancia a los nitratos podría ser inducida por el agotamiento del tiol
grupos necesarios para la biotransformación de GTN, una
número de estudios en animales y humanos han probado el efecto
de la coadministración de donantes de sulfhidrilo como
N-acetilcisteína43,93 y L-metionina94,95 con GTN. Casi
20 años después, existe un consenso general de que estos
moléculas, probablemente a través de interacción directa no enzimática
con GTN, potencia su efecto en lugar de prevenir el
desarrollo de la tolerancia Como se describió anteriormente, la identificación
de residuos críticos de cisteinilo en el sitio activo de
ALDH-2 revivió esta hipótesis, lo que sugiere que los agentes
que "regenera" la actividad nitrato reductasa del
ALDH-2 podría encontrar un papel en la prevención de la tolerancia.
La investigación futura deberá desarrollarse clínicamente aplicable
donantes de tiol que pueden actuar por el mismo mecanismo como, por ejemplo,
ejemplo, ácido lipoico.
Antioxidantes
Un corolario de la hipótesis del estrés oxidativo del nitrato
tolerance2 es que el tratamiento con antioxidantes puede tener éxito
en la prevención de este fenómeno. Estudios publicados por
Bassenge et al96,97 demostraron que el tratamiento concomitante
con una variedad de antioxidantes conserva la sensibilidad de la
vasculatura a nitratos orgánicos en diferentes animales experimentales
modelos. La traducción de estos resultados a la práctica clínica
está limitado por el hecho de que la administración oral de un medicamento
antioxidante ha demostrado ser más complicado de lo que inicialmente
thought.98 Esta falla parece reflejar la falta de eficacia
de antioxidantes orales para mejorar el pronóstico cardiovascular.99
Aunque la administración intraarterial de altas dosis de vitamina C
consistentemente parece invertir la tolerancia, 66 un efecto positivo de
formulaciones orales parece ser mucho menos reproducible98.
desarrollo de más potente, más específico y más biodisponible
antioxidantes, particularmente dirigidos a las mitocondrias
abordará estos problemas54 (Figura 9).
Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y
Angiotensina-1 Receptores Bloqueadores
Los mecanismos contrarreguladores desencadenados por la terapia de nitrato
puede compensar los efectos vasodilatadores directos de GTN y,
junto con la retención de sodio y agua, puede coincidir con
contrarrestar el beneficio hemodinámico de estos medicamentos.
Es importante destacar que el papel crítico del eje renina-angiotensina es
confirmado por la evidencia de que los inhibidores de la ECA impiden la
desarrollo de tolerancia en animales100 y estudios en humanos.101
En línea con el papel de los inhibidores de la ECA, tolerancia al nitrato
y el estrés oxidativo inducido por nitrato en modelos animales son
marcado atenuado en el nivel de la conductancia y
vasos de resistencia durante la administración concomitante de angiotensina-1
bloqueadores del receptor.102 Aunque no está claro si
esto también se aplica a los humanos, 103 dado el uso sistemático de
Inhibidores de la ECA (p. Ej., En el contexto de insuficiencia cardíaca congestiva),
estos estudios refuerzan el concepto de que la terapia de nitrato en el
el entorno clínico moderno podría tener implicaciones totalmente diferentes
de lo que se observa en los modelos experimentales (y en
antigua práctica clínica).
Hidralazina
Una interacción favorable entre hidralazina y nitratos tiene
demostrado en el ensayo de insuficiencia cardíaca para veteranos (V-HeFT)
y en el ensayo afroamericano de insuficiencia cardíaca (A-HeFT) .104,105
Esta combinación particular ha demostrado tener beneficios
efectos sobre la función ventricular izquierda y la capacidad de ejercicio;
lo más importante, se ha demostrado que mejora la supervivencia en
grandes estudios en pacientes con insuficiencia cardíaca severa. A pesar de que
la prevención de la tolerancia es solo uno de los posibles mechasnismos para explicar el beneficio
asociado con esta asociación,
hidralazina también ha demostrado restaurar la respuesta de GTN
tanto en animales de experimentación como en humanos con congestión
insuficiencia cardíaca106 (también existen estudios negativos107). La hidralazina es una
fuerte dilatador arteriolar, y aunque (cuando se administra solo)
estimula los aumentos reflejos en los estímulos vasoconstrictores, que incluyen
circulando catecolaminas y actividad de la renina plasmática, en animales
estudios, cuando se combina con GTN, impidió por completo la
aumento en la producción y tolerancia de superóxido vascular.108,109
In vitro, también se ha demostrado que la hidralazina posee poderosos
propiedades de extinción de peroxinitrito.108 Queda por probar
si la coadministración de este vasodilatador puede estar indicada
en pacientes que reciben nitratos por indicaciones distintas al corazón
fracaso.
Carvedilol
Los bloqueadores de tercera generación como el carvedilol poseen
propiedades endoteliotrópicas que pueden modificar el
desarrollo de la tolerancia En modelos animales, el efecto de
antioxidante carvedilol en la prevención de la tolerancia fue similar a
la de las infusiones intravenosas de vitamina C.110 En estudios en
pacientes con hipertensión arterial o insuficiencia cardíaca congestiva,
carvedilol, pero no atenolol, metoprolol o doxazosin, conservado
el efecto vasodilatador de GTN en arterias de resistencia
a pesar de la administración de GTN transdérmico en la tolerancia a la inducción
dosis.1
Estatinas
La terapia con estatinas se ha asociado con una serie de
beneficios que son independientes de su efecto sobre los niveles de lípidos. En
estudios en animales, tanto la pravastatina como la atorvastatina han sido prevenidas
tolerancia a nitratos y formación de superóxido vascular inducida
por inyecciones subcutáneas de GTN, 112 un efecto que se asoció
con niveles basales elevados de cGMP y fue abolido
cuando las ratas recibieron un inhibidor de la eNOS de forma concomitante
con GTN. Estos datos de animales fueron confirmados por un
estudio humano reciente que muestra que la administración de atorvastatin
previene la disfunción endotelial inducida por GTN y
tolerancia en voluntarios sanos.113 Finalmente, terapia con estatinas
también parece mejorar la reactividad plaquetaria al GTN en pacientes
con síndromes coronarios estables o inestables.13
Resumen e implicaciones clínicas
La exposición prolongada a nitratos orgánicos induce tolerancia y
disfunción endotelial en pacientes con enfermedad cardiovascular65,76
y voluntarios sanos.4 Aunque estos fenómenos
han sido interpretados previamente como la simple pérdida de un beneficio
efecto, sus implicaciones de pronóstico permanecen inexploradas, y
un metanálisis reciente indica que la terapia a largo plazo con
los nitratos orgánicos como la RDSI y el ISMN pueden empeorar el
pronóstico de pacientes con cardiopatía isquémica.114
Para complicar la interpretación de estas observaciones, sin embargo,
claras diferencias entre los nitratos orgánicos han sido
Reconocido. Un ejemplo interesante es probablemente el tetranitrato
PETN, que parece estar desprovisto de tolerancia, endotelial
disfunción y estrés oxidativo manteniendo el
propiedades protectoras similares al preacondicionamiento.9 Sobre la base de
conocimiento actual, los nitratos orgánicos ya no pueden ser considerados
un grupo de compuestos con propiedades homogéneas yefectos, sino más bien un grupo de
sustancias liberando diferentes
moléculas bioactivas que conducen a distintas implicaciones con
respecto a la tolerancia, el estrés oxidativo y la disfunción endotelial.
De acuerdo con esto, el mecanismo de tolerancia
probablemente difiere significativamente entre los compuestos de esta clase
y a través de camas vasculares. Además, debemos reconocer
que las implicaciones de la estimulación inducida por GTN de
las especies de oxígeno reactivo vascular (mitocondrial) no son
exclusivamente negativo; un mitocondrial a corto plazo desencadenado por GTN
producción de ROS paradójicamente juega un papel en el
precondicionamiento-efectos miméticos de nitratos, 115,116 que tienen
propuesto para explicar la incidencia reducida de STelevation
infartos de miocardio (y pronóstico mejorado)
observado en pacientes sometidos a terapia de nitrato en el mundo
Registro de Eventos Coronarios Agudos (GRACE) trial.117 Finalmente,
medicamentos como inhibidores de la ECA, receptor de angiotensina-1
bloqueadores, L-arginina, BH4, ácido fólico y ascorbato restaurar el
sensibilidad a GTN y modificar profundamente el vascular
efectos de los nitratos.
En resumen, la tolerancia al nitrato (o más bien GTN, ISMN, y
Tolerancia RDSI) es un fenómeno complejo causado por anomalías
en la biotransformación y transducción de señales de
nitratos y por activación de mecanismos contrarreguladores.
Aunque el problema de las implicaciones clínicas del nitrato
la terapia no ha sido abordada por ensayos clínicos aleatorizados,
está claro que la farmacología de los nitratos orgánicos es también más
complejo, interesante y esquivo de lo que se pensaba anteriormente.
