Carrera de Medicina
Complejo Mayor de histocompatibilidad
MSc. Jorge González
2018
Complejo Mayor de histocompatibilidad
-Corresponde a una familia de genes que codifican para
glucoproteínas encargadas de presentar antígenos a los linfocitos T.
-Se encuentran en todos los vertebrados.
-Permiten diferenciar lo propio de lo ajeno.
-Son fundamentales en la defensa del organismo contra patógenos.
-Constituyen la principal barrera al transplante de órganos y células
madres.
Moléculas de unión a antígenos
MHC o CPH o CMH
MHC: Major Histocompatibility Complex.
CPH: Complejo Principal de Histocompatibilidad
CMH: Complejo Mayor de Histocompatibilidad.
Descubrimiento del MHC
-El complejo de histocompatibilidad
se descubrió buscando la región
génica que determinaba la
aceptación o rechazo de un tejido
transplantado.
-Los injertos realizados entre
animales consanguíneos de varias
generaciones no eran rechazados,
mientras que los injertos realizados
entre animales de diferentes cepas
eran rechazados. Este
experimento sugirió que el
reconocimiento de un injerto como
propio o extraño tenía un
componente genético heredado.
Descubrimiento del CMH
Adicionalmente se descubrió que el tipo de MHC determina como un
organismo responde frente a un polipéptido determinado (antígeno).
Reconocimiento de antígenos
Cada linfocito tiene unos
100.000 receptores
idénticos en su
membrana.
Tanto los linfocitos B como los T reconocen a los antígenos por medio de
receptores específicos situados en su membrana plasmática.
Moléculas de unión a antígenos
Los receptores de células T reconocen fragmentos de antígeno que están
posicionados en moléculas de MHC en la superficie de las células.
Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC)
Proteínas
presentadoras de
antígenos
Los receptores de los linfocitos T (RLT) reconocen sólo los fragmentos
de antígenos extraños que están unidos a MHC (CMH).
Linfocito unido a un complejo antígeno-CPH
Este esquema muestra una molécula del CPH uniéndose y presentando un
péptido y un receptor de linfocitos T, reconociendo dos residuos polimorfos de
la molécula del CPH (MHC) y un residuo del péptido.
Proteínas MHC Clase I
Se encuentran en casi todas las células con núcleo del organismo.
Presentan fragmentos procesados de antígenos extraños (péptidos) que se
han formado dentro de la célula. Dichos antígenos serán reconocidos por
los linfocitos T citotóxicos.
Clase I CD8+
Proteínas MHC clase II
Sólo están presentes en células presentadoras de antígenos
profesionales (células dendríticas, macrófagos, linfocitos B). Estas células
presentan péptidos procesados de antígeno a los linfocitos T helper o
colaboradores.
Clase II CD4+
Proteínas MHC clase III
Codifican para distintas proteínas, entre ellas factores solubles que
forman parte del complemento y moléculas relacionadas con la
inflamación.
Organización genómica del MHC
Organización genómica del MHC en humano y ratón
HLA: Human leukocyte antigen
Cromosoma 6
Cromosoma 17
Propiedades de los genes de MHC
1-Los dos tipos de genes del MHC polimorfos codifican dos grupos de
proteínas con estructuras distintas, pero homólogas. (clase I presentan
a CD8+ y clase II presentan a CD4+)
2-Los genes del CPH son los genes más polimorfos del genoma. Para
algunos locus del HLA se han identificado más de 250 alelos mediante
análisis serológicos.
3-Los genes del CPH se expresan de forma codominante en cada
individuo. En otras palabras, cada persona expresa todos los alelos del
CPH heredados de ambos padres. Para el sujeto, esto eleva al máximo
el número de moléculas del CPH disponibles para unirse a péptidos y
presentarlos a los linfocitos T.
El conjunto de alelos del CPH presente en cada cromosoma se denomina
haplotipo del MHC. En los seres humanos, cada alelo del HLA recibe una
designación numérica.
HLA: antígenos leucocitarios humanos
Los haplotipos
de HLA
determinan el
éxito de un
transplante
También determinan la susceptibilidad
a algunas enfermedades
Ej.: personas con el alelo HLA-B27 tienen
una posibilidad 90 veces mayor de
desarrollar la enfermedad autoinmunitaria
espondilitis anquilosante, una afección
inflamatoria de las articulaciones
vertebrales caracterizada por destrucción
de cartílago, comparado con individuos
que carecen de este alelo.
HLA en enfermedades
Estructura de las moléculas del MHC
Estructura de la moléculas CPH clase I
Estructura de la moléculas CPH clase II
Estructura de la moléculas CPH clase I y II
-Las moléculas de la clase I están compuestas de una cadena α polimorfa
unida de forma no covalente a la β2-microglobulina no polimorfa.
-Las moléculas de la clase II están compuestas de una cadena α polimorfa
unida de forma no covalente a una cadena β polimorfa.
Unión de péptidos a las moléculas de CPH
-La hendidura de la molécula de la clase I está cerrada y la de clase II,
abierta. Así, las de clase II acomodan péptidos más grandes.
-Cada molécula de CPH une un péptido a la vez.
-Las moléculas de MHC no discriminan entre péptidos extraños y los propios.
Son los linfocitos quienes deben identificar los péptidos extraños.
-La interacción es de tipo no covalente mediada por aminoácidos.
Unión de péptidos a las moléculas de CPH
El MHC y el reconocimiento de antígenos
Antígenos exógenos y endógenos se procesan diferente
El MHC y el reconocimiento de antígenos
Un linfocito T reconoce
un péptido presentado
por una molécula de
MHC. Un exceso de un
péptido diferente que se
fija a la misma molécula
de MHC inhibe de
forma competitiva la
presentación del
péptido que el linfocito
T reconoce.
Expresión de las moléculas del CPH
Clase II CD4+
Clase I CD8+
Moléculas clase I se expresan Moléculas clase II se expresan
en forma constitutiva en normalmente en células
prácticamente todas las células dendríticas, linfocitos B y
nucleadas. macrófagos y otras células no
profesionales
Expresión de las moléculas del CPH
Expresión de las moléculas del CPH
La expresión de las
moléculas del CPH
aumenta por las
citocinas producidas
durante las respuestas
inmunitarias innatas y
adaptativas
Visión global de la respuesta celular e humoral
NetCTL pan
NetCTL pan
Modelamiento bioinformático
