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Fármacos inmunodepresores e inmunoestimuladores

M. A. de Cos y J. Merino

I. PRINCIPIOS GENERALES medida de lo posible, la activación de los elementos celu-

lares del sistema inmunitario. Existe otra situación en que
se precisa suprimir la respuesta inmunitaria: el trasplante
1. Concepto de respuesta inmunitaria
de órganos o tejidos. Éstos son introducidos en el organismo
La respuesta inmunitaria comprende una serie de re- para suplir la deficiencia de órganos propios, pero el sis-
acciones celulares cuya misión es defender la integridad tema inmunitario los reconoce como extraños y procura eli-
del organismo frente a sustancias de diversos orígenes minarlos. Estas situaciones clínicas han estimulado la pro-
(antígenos), que pueden formar parte de otros organis- ducción de sustancias que supriman o, al menos, depriman
mos vivos o no. En ocasiones, esta reacción no es espe- la reacción inmunitaria: fármacos inmunodepresores.
cífica del antígeno que la provoca (respuesta innata o Otras veces, por el contrario, el organismo carece de re-
natural), pues no queda «memoria inmunológica». Sin cursos inmunitarios en cantidad o en variedad suficientes
embargo, en la mayoría de los casos la respuesta inmuni- para contrarrestar la penetración de agentes externos (virus,
taria es específica de un determinado antígeno, gracias a bacterias, etc.) o la generación de células tumorales en su
la existencia de dos estructuras moleculares capaces de propio organismo. En estos casos nos encontramos ante una
reconocer un antígeno concreto. Estas dos estructuras inmunodeficiencia y precisaremos agentes que incrementen
son la inmunoglobulina de superficie de los linfocitos B la respuesta inmunitaria: fármacos inmunoestimulantes.
y el receptor antigénico de los linfocitos T (TCR). Va-
liéndose de ellas, los linfocitos T y B controlan su propia 2. Elementos celulares implicados
activación y la de otros elementos celulares que carecen en la respuesta inmunitaria
de estructuras de reconocimiento del antígeno. Además,
los linfocitos son capaces de guardar «memoria inmuno- 2.1. Células específicas del antígeno
lógica», procurando una reacción más rápida e intensa
a) Los linfocitos T son células altamente especializadas que se di-
ante un segundo contacto con el mismo antígeno. ferencian en el timo y que se distinguen del resto de células del orga-
Los genes que codifican las regiones variables de las nismo por poseer una estructura peculiar: el TCR. El TCR está com-
inmunoglobulinas y del TCR se recombinan al azar du- puesto por dos tipos de moléculas: dos cadenas polimórficas (a y b),
rante la maduración de los linfocitos, originando una di- que reconocen específicamente al antígeno unido a moléculas del com-
plejo mayor de histocompatibilidad (MHC), y un complejo molecular
versidad molecular de tal magnitud que permite el reco- no polimórfico (CD3), que transmite al interior del linfocito T la señal
nocimiento de cualquier antígeno imaginable. Dado que de reconocimiento del antígeno. Estrechamente asociada al TCR existe
en este contexto se incluyen también los antígenos del otra molécula, denominada correceptora, que permite distinguir dos
propio organismo (autoantígenos), es necesario que el subtipos de linfocitos T:
sistema inmunitario genere mecanismos de control que Linfocitos T-CD8+ o citolíticos (Tctl), caracterizados por reconocer
eviten la reacción contra estos autoantígenos. Además, antígenos junto a moléculas MHC de clase I. Estas moléculas MHC,
el sistema inmunitario debe controlar en todo momento que poseen un sitio de unión específico para el correceptor CD8, pre-
la intensidad y la duración de sus respuestas frente a los sentan casi exclusivamente antígenos endógenos, producidos por la pro-
pia célula. Los linfocitos Tctl ocasionan la muerte de las células sobre
agentes extraños, minimizando la posible lesión de los te-
las cuales reconocen el complejo antígeno-molécula MHC de clase I
jidos que rodean el foco inflamatorio. De hecho, el sis- mediante secreción de factores citotóxicos solubles e interacciones con
tema inmunitario consume la mayor parte de su energía proteínas de membrana de la célula diana. Son esenciales en la elimi-
en procurar estos mecanismos de control. nación de células infectadas por virus.
El fracaso de los mecanismos de la respuesta inmunita- Linfocitos T-CD4+, cooperadores o helper (Th), reconocen el antí-
geno junto a moléculas MHC de clase II, las cuales tienen un sitio de
ria lleva consigo la producción de fenómenos autoinmunes unión para el correceptor CD4 y pueden presentar antígenos exógenos.
y de reacciones alérgicas de diverso tipo y grado, haciendo La característica funcional más relevante de los linfocitos Th es su gran
necesaria la intervención terapéutica para deprimir, en la capacidad para producir citocinas, las cuales potencian la activación de

389
390 Farmacología humana

la propia célula T y la del resto de células del sistema inmunitario. La ósea y poseen una baja actividad fagocítica. Sin embargo, tienen gran
célula T activada puede adquirir dos fenotipos funcionales distintos, los capacidad para presentar antígenos a las células T-CD4+ debido al ele-
cuales no se distinguen por marcadores de superficie sino por el tipo de vado número de moléculas MHC de clase II que pueden expresar en
citocinas que secretan: sus largas prolongaciones dendríticas. Desempeñan un papel destacado
en las reacciones de hipersensibilidad cutánea y en la selección de los
— Linfocitos Th1: cuando el linfocito Th reconoce el antígeno so- repertorios de linfocitos T y B en el timo y en los centros germinales
bre una célula de estirpe macrofágica, resulta en un subtipo de célula T, respectivamente.
denominada Th1, que produce interleucina 2 (IL-2), interferón gamma d) Leucocitos polimorfonucleares. Se distinguen tres tipos: neu-
(IFN-g) y factor de necrosis tumoral de tipo b (TNF-b), los cuales no son trófilos, eosinófilos y basófilos. Los primeros son los leucocitos más
producidos por el otro subtipo de células Th. Esta diferenciación está fa- abundantes de la sangre. Su acción fagocítica es fundamental para la
vorecida por la interleucina 12 (IL-12) producida por los macrófagos. defensa del organismo frente a diversos gérmenes, como lo demuestra
Las citocinas producidas por los linfocitos Th1 tienen efectos citotóxi- la alta incidencia de infecciones graves en pacientes en que la función
cos, por lo que a la célula Th1 se la considera una de las máximas res- de estas células es deficiente. Esta función la llevan a cabo fundamen-
ponsables de la hipersensibilidad de tipo retardado (células T-DTH). talmente gracias a la existencia en su membrana de receptores para el
— Linfocitos Th2: se producen cuando la célula T reconoce el antí- complemento y para la porción Fc de las inmunoglobulinas. Los poli-
geno sobre un linfocito B. Las citocinas características de las células Th2 morfonucleares eosinófilos son esenciales en la defensa del organismo
son IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10. Este patrón de citocinas perfila las células contra helmintos y protozoos, para lo cual se valen de un receptor de
Th2 como las principales responsables en el estímulo de las células B baja afinidad para la IgE. Finalmente, los polimorfonucleares basófilos
para la producción de anticuerpos. Estos subtipos funcionales son re- son, junto con los mastocitos, las células responsables de las reacciones
versibles, pudiéndose modificar el fenotipo funcional de una célula Th de hipersensibilidad inmediata al liberar gran cantidad de aminas va-
si cambian sus condiciones de estimulación. soactivas y otras sustancias proinflamatorias. Esto ocurre cuando un an-
Se han descrito fenómenos de inhibición recíproca entre estos dos tígeno (alergeno) se encuentra con la IgE unida a la membrana de es-
tipos de linfocitos Th. Así, el IFN-g inhibe la diferenciación hacia Th2, tas células mediante un receptor de alta afinidad para IgE.
mientras que la IL-4 y la IL-10 inhiben el desarrollo de células Th1. Es-
tos fenómenos de inhibición mutua explican funciones atribuidas en el
pasado a los denominados linfocitos T supresores. 3. Activación de la respuesta inmunitaria
b) Linfocitos B. Son las únicas células productoras de inmunoglo- Las células y moléculas del sistema inmunitario no de-
bulinas o anticuerpos. Se diferencian de las demás células por el recep- sarrollan siempre todo su potencial biológico, sino que
tor para el antígeno de su membrana: la inmunoglobulina de superfi-
cie. Estas células sufren una primera fase de diferenciación hasta células
funcionan de forma coordinada para la eliminación de los
B maduras en la médula ósea. Posteriormente, tras el encuentro con el agentes externos. Muchas veces bastan las barreras físi-
antígeno y si existe un estímulo adecuado por parte de las células T, cas para impedir una infección. En otros casos, la inmu-
proliferan formando los centros germinales de los órganos linfoides se- nidad innata resuelve la situación. Sólo en pocas ocasio-
cundarios y se diferencian hacia células plasmáticas productoras de an- nes se precisa una respuesta adaptativa más compleja que
ticuerpos específicos frente al antígeno que ha originado su activación.
complete el trabajo de los otros mecanismos (fig. 23-1).
Esta respuesta adaptativa frente a un antígeno concreto
2.2. Células no específicas del antígeno requiere un elemento esencial para su puesta en marcha:
a) Células NK (citotóxicas naturales o natural killer). Se conside- el reconocimiento del antígeno por una célula Th especí-
ran células de estirpe linfoide, ya que poseen varias moléculas de mem- fica. Para que ello tenga lugar, el antígeno debe ser cor-
brana características de los linfocitos. Sin embargo, en ningún caso ex- tado en pequeños fragmentos por la maquinaria lisosó-
presan TCR o inmunoglobulina de superficie, motivo por el cual mica de la célula presentadora (procesamiento). En las
también se las ha denominado células null. Realizan una función cito-
lítica sobre células tumorales y células infectadas por virus. El recono-
denominadas células presentadoras de antígeno (mono-
cimiento de la célula diana se efectúa mediante receptores no polimór- cito-macrófago, célula dendrítica y célula B), los pépti-
ficos de la célula NK que reconocen antígenos virales, antígenos dos resultantes de la digestión del antígeno se colocarán
tumorales o aloantígenos HLA. También se han descrito receptores en una hendidura existente entre las dos cadenas de la
para el fragmento Fc de las inmunoglobulinas, mediante los cuales la molécula MHC de clase II y así serán trasladados hasta
célula NK participa en la citólisis dependiente de anticuerpos de célu-
las cuyos antígenos de membrana hayan sido reconocidos por anti- la membrana celular para ser expuestos a los linfocitos T
cuerpos. Aunque hoy en día no se considera, se diferenció un subtipo (presentación). De esta forma podrán ser reconocidos
de células NK, denominado célula K (killer), según este último meca- por el linfocito Th, el cual también puede reconocer di-
nismo. rectamente (sin necesidad de procesamiento) moléculas
b) Sistema monocito-macrófago. Con esta denominación se agru-
pan varios tipos celulares con un posible origen común que comparten
MHC alogénicas, como las existentes en las células de un
las siguientes propiedades: a) son células fagocíticas; b) expresan mo- órgano trasplantado.
léculas MHC de clase II, por lo que pueden presentar el antígeno a los Tras el reconocimiento del antígeno, el linfocito T se
linfocitos T-CD4+, y g) producen una gran variedad de mediadores so- activa produciendo en primer lugar IL-2, la cual puede
lubles esenciales en los fenómenos inflamatorios (citocinas, factores del estimular las células linfoides del entorno, incluyendo el
complemento, enzimas proteolíticas, radicales superóxido, etc.). En este
grupo de células se incluyen, entre otros, los monocitos sanguíneos, los propio linfocito Th que la produce. A su vez, si el antí-
macrófagos tisulares, las células de Kupffer hepáticas, las células de la geno es presentado por un macrófago, éste segregará dos
microglia o los macrófagos del mesangio renal o de los alvéolos pul- citocinas: la IL-1, que potencia la producción de IL-2, y
monares. la IL-12, que promueve la diferenciación del linfocito Th
c) Células dendríticas. Presentes en todos los tejidos linfoides y en
la piel, donde se denominan células de Langerhans, estas células mues-
a célula Th1, secretora de IFN-g, TNF-a, TNF-b, GM-
tran múltiples prolongaciones citoplásmicas muy finas que se extienden CSF, etc. (fig. 23-1). Estas citocinas tienen capacidad ci-
entre las células vecinas. Las células dendríticas derivan de la médula totóxica directa (TNF-a y TNF-b) y activan otros subti-
 23. Fármacos inmunodepresores e inmunoestimuladores 391

Respuesta no Respuesta mediada por moléculas Respuesta mediada por moléculas

ligada al MHC MHC de clase I (Ag endógenos) MHC de clase II (Ag exógeno)

Glucocor-
Fagocitosis ticoides
L Ag
Célula infectada por virus
Célula tumoral Mo Ag
Célula alogénica IL-6
TNF-a B
IL-1
IL-12
Procesamiento,
presentación y
Lisis reconocimiento
FcR OKT3 del Ag OKT3

NK Tctl Tctl Th1 Th2

Proliferación
Ciclosporina A
Glucocorticoides Tacrólimo
Citostáticos
IFN- g IL-2 IL-2 IL-6
IFN-gŸ IL-5
Proliferación TNF-b IL-4
IL-10

Transformación en Citostáticos
célula T memoria Glucocorticoides

B B B B
memoria

Anticuerpos

Modificación o secreción Diferenciación

Estímulo a célula
Inhibición plasmática
Efecto farmacológico

Fig. 23-1. Respuesta inmunitaria. Sitio de acción de algunos inmunodepresores.

pos celulares (el IFN-g a los macrófagos y la IL-2 a las cé- sación de los leucocitos. Posteriormente, diferentes fac-
lulas NK y Tctl). tores quimiotácticos (subproductos C3a y C5a del com-
Cuando la célula que presenta el antígeno al linfocito plemento, la IL-8 y el leucotrieno 4 de los mastocitos)
Th es una célula B, el primero se diferencia a célula Th2 atraen a los leucocitos extravasados hacia el centro del
secretando factores que estimulan la propia célula B foco inflamatorio.
(IL-2 en un primer momento; luego, IL-4, IL-5 e IL-6) e De esta manera se producirá la eliminación del agente
inhiben la diferenciación hacia Th1 (IL-10). La célula B extraño (microorganismo, trasplante alogénico o célula
activada prolifera y se diferencia a célula plasmática se- tumoral), a no ser que existan factores que interfieran en
cretora de anticuerpos. Estos anticuerpos pueden unir- los fenómenos descritos (inmunodeficiencias o fármacos
se al antígeno en suspensión, facilitando su aclaramiento inmunosupresores).
por las células fagocíticas. También pueden reconocer
antígenos sobre células diana y provocar efectos cito-
tóxicos mediante activación del sistema de complemento II. FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES
o fijación de células NK y fagocíticas (citotoxicidad me-
diada por anticuerpos). También desempeñan un papel Dado el papel central de las células T en la regulación
importante en la respuesta inmunitaria otros mediadores de la respuesta inmunitaria, la mayor parte de las técni-
cuya misión es reclutar nuevos elementos celulares al foco cas de inmunosupresión están dirigidas a modular la fun-
inflamatorio. Así, algunas citocinas (TNF-a, IL-1 e IL-6) ción de estas células (tabla 23-1). Hasta comienzos de la
incrementan la expresión de diferentes moléculas de ad- década de los ochenta, la inmunosupresión se basaba en
hesión intercelular en las células endoteliales de los ca- el empleo de fármacos citotóxicos y antimitóticos, cuyos
pilares sanguíneos de la zona, lo cual permite la extrava- efectos, en líneas generales, eran bastante inespecíficos.
392 Farmacología humana

Tabla 23-1. Efectos de los fármacos inmunosupresores sobre 1.2. Acciones farmacológicas
los linfocitos T y mecanismos de acción
1. Inhibición de la transmisión de las señales de activación Su acción fundamental es inhibir la activación de las
a) Molécula diana a la altura de la membrana:
células T-CD4+ en respuesta a los diversos estímulos: an-
AcMo: anti-CD3, -LFA-1, -ICAM-1, -IL-2R
Anticuerpos policlonales tígenos, mitógenos, etc. Esto se debe a su capacidad de
b) Molécula diana en citoplasma/núcleo: bloquear la transcripción génica de IL-2 y otras citocinas,
Glucocorticoides y sirólimo una vez reconocido el antígeno por el linfocito, cuando el
Ciclosporina y leflunomida fármaco entra en contacto con él en las fases más tem-
Tacrólimo pranas del proceso de activación (fig. 23-1). Dado el pa-
2. Disminución de las reservas de nucleótidos pel fundamental de las células Th en la siguiente prolife-
Azatioprina (como 6-MP) ración y diferenciación clonal, se comprende que la
Mizoribina ciclosporina amortigüe o suprima: a) respuestas citotóxi-
Ácido micofenólico cas directamente mediadas por células, como rechazo de
Brequinar
injertos y trasplantes, reacciones de injerto contra hos-
Leflunomida
3. Otros efectos pedador en los casos de trasplante de médula ósea y al-
Gusperimus (desoxiespergualina) gunas enfermedades autoinmunes, y b) algunas de las res-
Azatioprina puestas mediadas por anticuerpos, las dependientes de la
activación de linfocitos Th2.
Para que la ciclosporina sea eficaz tiene que actuar en
fases muy tempranas, antes que se inicie la respuesta in-
La introducción de la ciclosporina en aquella época re- munitaria o muy precozmente, si ésta se acaba de iniciar.
presentó un cambio sustancial en la terapéutica inmu- Una vez que las células T han sido activadas y ya están
nodepresora: se hacía posible controlar selectivamente comprometidas en el proceso de proliferación, la ciclos-
puntos clave en la respuesta inmunitaria sin provocar to- porina pierde mucha eficacia. Así, bastan concentraciones
xicidad celular generalizada. Con ello se amplió el campo inferiores a 500 ng/ml de ciclosporina para suprimir la res-
de los trasplantes a órganos como el corazón, el hígado o puesta proliferativa de la célula T al antígeno en la fase
el pulmón, cuya función no es posible sustituir. Además, preactivadora, mientras que, una vez activadas las células
permitió ampliar las posibilidades terapéuticas en las en- T, son necesarias concentraciones superiores a 3.000 ng/ml,
fermedades autoinmunes. Paralelamente creció la inves- no alcanzables en la clínica humana, de ahí la necesidad
tigación de nuevos fármacos capaces de modificar, de ma- de iniciar tempranamente la administración del fármaco
nera más específica, la respuesta inmunológica. Entre en previsión de un rechazo, siendo necesario entonces
ellos se encuentran derivados citostáticos más selectivos mantener unos niveles plasmáticos de 100-200 ng/ml.
(micofenolato mofetilo, mizoribina y brequinar), molé- La ciclosporina se fija selectivamente a una proteína
culas que, como la ciclosporina, se fijan a inmunofilinas citoplásmica, la ciclofilina, que tiene actividad rotamasa:
(tacrólimo y sirólimo) y anticuerpos dirigidos específica- cataliza la isomerización lenta cis-trans de enlaces peptí-
mente contra moléculas que tienen un papel esencial en dicos de prolina y acelera determinados pasos de veloci-
la respuesta inmunitaria (muromonab CD3, anticuerpos dad lenta en el plegamiento de proteínas que contienen
anti-TCR, anti-IL-2R, etc.). prolina. La ciclofilina pertenece a una superfamilia de ro-
tamasas, denominadas inmunofilinas, que participan en
el plegamiento de proteínas implicadas en el crecimiento
A. FÁRMACOS QUE SE FIJAN celular. El complejo ciclosporina-ciclofilina se une a la
A INMUNOFILINAS calcineurina, fosfatasa que, activada por el calcio, es res-
ponsable de la migración al interior del núcleo de los
factores de regulación nuclear NF-ATc. Normalmente la
1. Ciclosporina
calcineurina desfosforila al NF-ATc (probablemente
también al NF-ATp), que en la forma fosforilada no es
1.1. Características químicas
capaz de entrar en el núcleo. La ciclosporina inhibe la ac-
Es un antibiótico aislado del hongo Tolypocladium tividad fosfatasa de la calcineurina, lo cual supone un blo-
inflatum gams (fig. 23-2). Está formado por 11 aminoáci- queo de los mecanismos de transcripción de los genes que
dos en disposición cíclica, varios de los cuales son N-me- han de expresar linfocinas, y muy particularmente la IL-2,
tilados; la cadena lateral no saturada de la N-metil-L-treo- al impedir el paso del NF-ATc al interior del núcleo y blo-
nina de la posición 1 y los aminoácidos 2, 3 y 11 son quear la interacción con el NF-ATn a la altura del ADN.
necesarios para la actividad inmunodepresora; uno de los El bloqueo de la síntesis de citocinas y de la expresión de
aminoácidos (el C9) era desconocido hasta el aislamiento sus receptores inhibe la proliferación y la diferenciación
de la ciclosporina. Es insoluble en agua, pero soluble en de los linfocitos T, quedando inactivados los mecanismos
varios solventes orgánicos y en lípidos. de la respuesta inmunitaria.
 23. Fármacos inmunodepresores e inmunoestimuladores 393

CH3 H
I I
C
II
I CI
H3C CH3 H CH2
II I
CH H3C CH3 HO CH–CH3 CH3
I II II I
CH2 CH3 CH CH3 CH CH2 CH3
I I I I I I I
H3C–N–CH–CO–N——CH–C——N—–CH–CO–N–CH––C—N—CH2
I L L II L I L II I
CH3 CO O. H O. C=O
I .. .. ..
.
CH–CH2— CHL ... ... ...
.. .. ..
I . . .
CH3 H3C— N H O H N––CH3
I D L I L II L I LI
OC–CH——N–CO–CH–N–CO——CH—N—C––CH–N–CO–CH
..
I I I .. I I I I
CH3 H. CH3 .. CH2 CH3 CH CH2
.. ..
........................... I I I I
CH H3C CH3 CH
I I I I
H3C CH3 H3C CH3
Ciclosporina A
L y D indican las formas de levorrotación y dextrorrotación de cada aminoácido de la molécula

S N–CH3

N N
N O2N
N
N I
H Azatioprina
HO

MeO
O

O OH
N
II
O O O
HO O OH CH3
O O
O N O
O
OCH3
OMe OMe
CH3
Tacrólimo Micofenolato mofetilo

Fig. 23-2. Estructura de fármacos inmunodepresores.

Otras acciones de la ciclosporina pueden formar parte biliar, a diferencia de la antigua formulación cuya absor-
de su efecto inmunosupresor. La ciclosporina aumenta la ción dependía estrictamente de la existencia de bilis. Con
expresión de la citocina TGF-b, la cual inhibe tanto la ello ha aumentado la biodisponibilidad oral y se ha re-
proliferación de linfocitos T provocada por IL-2 como la ducido la variabilidad intra e interindividual en los pará-
producción de linfocitos Tctl en respuesta específica al metros de absorción.
antígeno. La ciclosporina también inhibe la actividad qui- El tmáx es de 1-1,5 horas y tanto la Cmáx como el AUC
miotáctica de ciertas inmunofilinas extracelulares. son mayores respecto a la antigua formulación tanto en
pacientes trasplantados (hígado, riñón o corazón) como
en voluntarios sanos. El tipo de alimentación puede in-
1.3. Características farmacocinéticas
fluir sobre la absorción: las comidas ricas en grasas redu-
Se administra por vía oral o IV. La fórmula oral (se cen ligeramente la biodisponibilidad oral de las micro-
presenta en solución o en cápsulas de gelatina) es una mi- micelas de ciclosporina. A nivel intestinal, la ciclosporina
croemulsión de ciclosporina dispersa en una mezcla de es transportada por la glucoproteína P (producto del gen
propilenglicol (solvente hidrófilo), mono, di y triglicéri- de resistencia múltiple MDR-1), lo que origina un acla-
dos de aceite de maíz (solvente lipófilo), aceite de castor ramiento oral, variable para los distintos individuos, que
que actúa como surfactante y DL-tocoferol que actúa puede explicar, en gran parte, la variabilidad interindivi-
como antioxidante. Una vez ingerido, forma micromice- dual en la cinética de absorción. En la sangre se distri-
las que pueden ser absorbidas aunque no haya secreción buye rápidamente entre las células sanguíneas (60-70 %)
394 Farmacología humana

y el plasma; en éste, sólo el 2 % está en forma libre y el ajuste de la dosis debe basarse en la valoración de otros
98 % unido a proteínas, fundamentalmente a lipopro- parámetros clínicos, además de la concentración de ci-
teínas. Su volumen de distribución es alto, 4-8 l/kg. Se fija closporina.
a los tejidos, en algunos de los cuales alcanza concentra-
ciones 2-10 veces superiores a las plasmáticas: hígado, ri-
1.4. Reacciones adversas e interacciones
ñón, algunas glándulas endocrinas, nódulos linfáticos,
bazo y médula ósea. Entra en la circulación enterohepá- Al carecer de acción mielodepresora, son claras sus
tica. Se metaboliza casi por completo en el hígado me- ventajas sobre los fármacos inmunodepresores con ac-
diante procesos de oxidación dependientes del citocromo ción citotóxica. Tampoco frena el crecimiento óseo en los
P-450 (CYP3A4); ello explica la posibilidad de que se pro- niños, como hacen los esteroides corticales, pero posee
duzcan interacciones farmacológicas. Se conocen más de otros efectos secundarios que pueden ser graves. Destaca
30 metabolitos, algunos de los cuales presentan actividad entre ellos la nefrotoxicidad, que guarda relación con la
inmunosupresora (10-20 %) y otros con capacidad tóxica. dosis, lo que a veces limita la posibilidad de administrar
La t1/2b es de 25-30 horas. Puede experimentar meta- una dosis suficientemente inmunosupresora. Se caracte-
bolismo presistémico a la altura de la mucosa intestinal, riza por una insuficiencia renal de aparición aguda o cró-
por el mismo sistema del citocromo P-450, lo que contri- nica, acompañada de incremento de creatinina; aunque
buye también a explicar la variabilidad en la absorción es más frecuente en los trasplantes renales, puede apare-
oral de la ciclosporina en los distintos individuos y la in- cer en cualquier caso y en general es de carácter reversi-
fluencia que sobre la absorción tienen algunos fármacos ble. Se han señalado tres estadios: fibrosis intersticial di-
inductores como la fenitoína. Se excreta, en gran parte, fusa, toxicidad aguda (tubulopatía tóxica y congestión
por vía biliar, pero sólo el 1 % de forma activa. Por orina capilar peritubular) y toxicidad crónica (arteriolopatía y
se elimina el 6 % de la dosis y sólo el 0,1 % de forma ac- fibrosis intersticial con atrofia tubular). La isquemia, la
tiva. Se excreta en la leche, por lo que se contraindica la hipertensión grave y la administración de aminoglucósi-
lactancia materna. dos, anfotericina B, melfalán y trimetoprima pueden fa-
Debido a la variabilidad intra e interindividual de la vorecer la aparición de nefrotoxicidad. La nefrotoxicidad
farmacocinética de la ciclosporina y a su estrecho inter- asociada con ciclosporina se suele tratar con antagonis-
valo terapéutico se recomienda la monitorización de sus tas del calcio, análogos de las prostaglandinas, pentoxifi-
concentraciones, habiéndose establecido, por consenso, lina o antagonistas del tromboxano. La reducción de la
la determinación en sangre total con técnicas específicas, dosis de ciclosporina deberá valorarse en función del
empleando los métodos analíticos que detectan metabo- riesgo de rechazo.
litos junto con ciclosporina en situaciones clínicas espe- En el 50 % de los pacientes aparece hipertensión, en
ciales (p. ej., toxicidad con niveles de ciclosporina dentro general asociada a retención de líquidos, y es indepen-
del intervalo). Los intervalos de concentración deseables diente de la existencia de nefropatía e incluso del nivel
para los distintos tipos de trasplante, empleando méto- del fármaco; es controlable con diuréticos, b-bloquean-
dos específicos, se exponen en la tabla 23-2. El valor pre- tes, etc. Pueden aparecer convulsiones, especialmente en
dictivo de la concentración valle sobre la evolución clí- niños que han sufrido trasplante de médula ósea, reciben
nica (rechazo y toxicidad) es insuficiente, por lo que el corticoides y presentan retención hídrica e hipertensión;
las convulsiones pueden terminar en paro respiratorio; su
tratamiento es el convencional con anticonvulsivantes.
Tabla 23-2. Niveles terapéuticos de la ciclosporina en sangre Puede producir también hepatotoxicidad con eleva-
total (ng/ml), según tipo de trasplante, fase postrasplante y téc- ciones ligeras de transaminasas, reacciones gastrointesti-
nica analítica
nales, temblor y parestesias (disestesias), hipertricosis
Método Riñón Corazón Hígado (15-20 %), hiperplasia gingival, que responde al trata-
miento con roxitromicina, hiperpotasemia (25 %), dis-
Fase de inducción (3-6 meses) minución en la secreción de insulina con aumento de la
HPLC 150-225 250-325 225-300 glucemia e hiperlipidemia que pueden requerir trata-
mFPIA 250-375 300-400 250-313
miento. Durante la primera semana de tratamiento puede
m125I-RIA 160-200 250-325 250-300
EMIT 125-200 275-375 125-200 aparecer sensación de quemazón en las manos y los pies.
Aunque por sí misma no es mutágena, se han descri-
Fase de mantenimiento (> 6 meses) to casos de tumores y alteraciones linfoproliferativas
HPLC 100-150 125-175 100-150 (1,5 %) que se atribuyen al efecto inmunosupresor: en-
mFPIA 100-250 150-250 135-200 tre ellas, carcinoma de células basales, sarcoma de Ka-
m125I-RIA 75-100 90-160 150-238 posi y linfomas. En animales no es teratógena y la expe-
EMIT 75-150 150-250 75-150
riencia en mujeres es escasa, pero no conlleva mayor
HPLC: cromatografía líquida; mFPIA: inmunoanálisis monoclonal de polari- riesgo que otros inmunosupresores.
zación de fluorescencia; m125I-RIA: radioinmunoanálisis monoclonal; EMIT: in-
munoanálisis monoclonal con multiplicación enzimática
Interacciones farmacológicas. Dada la frecuencia con
De Consensus Report on Cyclosporin. Ther Drug Monit 1995; 17: 642-654. que estos pacientes requieren tratamiento concomitante,
 23. Fármacos inmunodepresores e inmunoestimuladores 395

las interacciones representan un problema clínico im- Tabla 23-3. Fármacos que interactúan con la ciclosporina (CsA)
portante, debiendo intensificar la vigilancia del paciente
y la monitorización de las concentraciones de ciclospo- 1. Aumentan la concentración de CsA
rina para evitar consecuencias tóxicas o de rechazo. La Respecto a la absorción
Cisaprida
tabla 23-3 recoge las interacciones clínicamente rele-
Metoclopramida
vantes. Cimetidina
El ketoconazol, la eritromicina y otros macrólidos, la noretisterona Famotidina
y los esteroides anabolizantes (derivados androgénicos) inhiben la me- Omeprazol
tabolización de la ciclosporina y facilitan su acumulación; además, el Respecto al metabolismo (CYP3A)
ketoconazol parece reducir su unión a la membrana del hematíe, au- Eritromicina
mentando así su nivel plasmático. En cambio, la fenitoína, el fenobar- Claritromicina
bital y la rifampicina inducen el metabolismo y reducen su concentra- Josamicina
ción plasmática. Los fármacos nefrotóxicos pueden incrementar la Ketoconazol
acción nefrotóxica de la ciclosporina. Asimismo, la ciclosporina au-
Fluconazol
menta el riesgo de miopatía cuando se asocia con inhibidores de HMG-
CoA-reductasa posiblemente mediante el aumento de la biodisponibi- Itraconazol
lidad del hipocolesterolemiante. Aumenta también la concentración de Miconazol
fármacos antineoplásicos que se ven afectados por el gen de resistencia Verapamilo
múltiple (daunorubicina, doxorubicina, etopósido y mitoxantrona). Diltiazem
Nicardipino
Amiodarona
1.5. Aplicaciones terapéuticas
Danazol
a) Trasplantes. La ciclosporina muestra su máxima Metiltestosterona
eficacia en la prevención del rechazo de trasplante, lo que Anticonceptivos combinados
ha permitido ampliar notablemente la utilización de esta Metilprednisolona
técnica. Es frecuente administrarla asociada a otros fár- Alopurinol
Glipicida
macos o técnicas inmunodepresoras (glucocorticoides,
Misoprotol
azatioprina, irradiación linfoide o anticuerpos monoclo- Narigeninaa
nales), con lo que se consigue reducir la dosis y el riesgo
de toxicidad. 2. Disminuyen la concentración de CsA
Se utiliza en los trasplantes de órganos (riñón, cora- Respecto a la absorción
zón, pulmón, hígado y páncreas) tanto de manera profi- Fenitoína
láctica como terapéutica cuando se inicia un episodio de Octreótida
Respecto a la distribución
rechazo. Se inicia la administración oral 4-12 horas antes
Probucol
del trasplante con una dosis de 10-15 mg/kg y se mantiene Respecto al metabolismo (CYP3A)
esta dosis diaria repartida en dos tomas, durante 1-2 se- Fenitoína
manas; si el trasplante se encuentra estabilizado, se dis- Fenobarbital
minuye la dosis de forma gradual, en función de los Carbamazepina
niveles sanguíneos, hasta llegar a una dosis de manteni- Rifampicina
miento de 2-6 mg/kg/día. Cuando se administra junto a Rifabutina
otros inmunosupresores pueden usarse dosis más bajas. Nafcilina
Si hay problemas gastrointestinales, puede pasarse a la Sulfadimidina
vía IV, con una dosis correspondiente a la mitad o tercera Metilprednisolona
Ticlopidina
parte de la oral.
En el trasplante de médula ósea se recomienda la in- 3. Potencian la nefrotoxicidad
fusión IV, ya que por lo común el paciente ha sido tra- Aminoglucósidos
tado intensamente con citotóxicos para deprimir la mé- Anfotericina B
dula ósea y tolerará mal la vía oral. La dosis es de 3- Cotrimoxazol
5 mg/kg/día infundida en 12-24 horas. Al cabo de 2 se- Aciclovir
manas se pasa a la vía oral, administrando una dosis dia- Colchicina
ria 3 veces mayor que la IV. Se debe mantener durante Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
Melfalán
3-6 meses, ajustándose a un intervalo de concentraciones
sanguíneas de 150-250 ng/ml. Es útil también como pro- a
Sustancia presente en el zumo de pomelo.
filaxis de las reacciones del injerto contra hospedador
tanto agudas como crónicas.
b) Enfermedades autoinmunes. En la uveítis inter- dosis de 5-7 mg/kg/día. Estas dosis deben reducirse en la
media o posterior en fase activa, de naturaleza no infec- terapia de mantenimiento a la dosis mínina eficaz, vigi-
ciosa y resistente a los corticosteroides, mejora la agu- lando la evolución de la función renal. También puede
deza visual y reduce el proceso inflamatorio ocular con ser útil para tratar la uveítis de la enfermedad de Behçet.
396 Farmacología humana

La psoriasis grave que no responde al tratamiento con- tan el 25 % de la concentración del fármaco. El grado de
vencional puede tratarse con dosis bajas de ciclosporina, función hepática condiciona la eliminación del fármaco.
inicialmente 2,5 mg/kg/día, que pueden duplicarse al mes En este sentido es importante tener en cuenta que los ni-
si no ha habido mejoría; si el paciente no obtiene res- ños van a necesitar dosis/kg más altas que los adultos para
puesta a las 6 semanas, debe retirarse el fármaco. La ci- alcanzar las mismas concentraciones y que en situación
closporina sola o asociada a glucocorticoides está indi- de disfunción hepática será necesario ajustar la dosis para
cada en el síndrome nefrótico secundario a nefropatía de evitar una acumulación de fármaco que resulte tóxica. La
cambios mínimos, glomerulosclerosis focal y segmenta- concentración en sangre sirve de ayuda para realizar di-
ria o glomerulonefritis membranosa, en pacientes resis- cho ajuste.
tentes o que no toleran los glucocorticoides. No debe ex-
cederse la dosis de 5 mg/kg/día. El tratamiento de la
2.3. Reacciones adversas e interacciones
artritis reumatoidea asocia la ciclosporina a dosis bajas (3-
5 mg/kg/día) con glucocorticoides y/o antiinflamatorios Empleando dosis con efecto inmunosupresor equiva-
no esteroideos, también a dosis bajas, siendo preciso es- lente a la ciclosporina, produce nefrotoxicidad con la
perar 6-12 semanas para valorar su eficacia, debiendo sus- misma frecuencia, gravedad, morfología y repercusión
penderse la ciclosporina si tras 6 meses de tratamiento no clínica que ésta. Por esta razón se contraindica la asocia-
se ha obtenido respuesta. En la dermatitis atópica grave ción de estos dos fármacos en los regímenes inmunosu-
se pueden administrar 2,5-5 mg/kg/día durante un má- presores. También se asemeja a la ciclosporina en la ca-
ximo de 8 semanas. pacidad de producir hepatotoxicidad, neurotoxicidad,
hipertensión arterial y aumento de la susceptibilidad a las
infecciones, si bien el tacrólimo presenta mayor inciden-
2. Tacrólimo (FK506)
cia de neurotoxicidad y menor de hipertensión arterial,
infecciones e hipercolesterolemia. Con este fármaco, no
2.1. Acción inmunodepresora
se han observado hiperplasia gingival ni hirsutismo. Tiene
Es un macrólido obtenido de Streptomyces tsuku- efectos diabetógenos, dado que inhibe la síntesis y secre-
baensis, de carácter lipófilo, prácticamente insoluble en ción de insulina.
agua. Presenta una actividad inmunodepresora similar a Interacciones farmacológicas. A nivel farmacocinético
la de la ciclosporina, pero es unas 100 veces más debemos considerar las interferencias en la absorción
potente que ella para inhibir la producción de IL-2 e IFN- y en el metabolismo. Los alimentos y los antiácidos in-
g y la activación de las células T. A pesar de la diferencia terfieren con la absorción del tacrólimo, por lo que se
estructural con la ciclosporina (fig. 23-2), su mecanismo recomienda separar su administración tanto de las co-
de acción es similar. En el citoplasma de las células se une midas como de los antiácidos. Todos los fármacos que
a las inmunofilinas denominadas «proteínas fijadoras de provocan o inhiben la actividad enzimática del cito-
FK» (FKBP: binding proteins) que, al igual que las ciclo- cromo P-450 podrán interferir con el metabolismo del
filinas, tienen actividad rotamasa. El complejo tacrólimo- tacrólimo. Hasta el momento se han descrito casos de
FKBP-inmunofilinas se fija a la calcineurina inhibiendo aumento importante de la concentración o del área bajo
su actividad fosfatasa y dando lugar, como consecuencia, la curva del tacrólimo cuando se asocia eritromicina,
a los mismos efectos moleculares y biológicos que las ci- claritromicina, clotrimazol, fluconazol, ketoconazol y
closporinas (v. II, A, 1.2). danazol. En la asociación con rifampicina, las concen-
traciones de tacrólimo descendieron a cifras subtera-
péuticas con riesgo de rechazo. Se recomienda contro-
2.2. Características farmacocinéticas
lar estrechamente la evolución de sus concentracio-
Se administra por vía oral o IV. Dado que los alimen- nes siempre que se asocien fármacos que, bien clínica-
tos interfieren con la absorción, la biodisponibilidad oral mente bien por estudios en animales o in vitro, se con-
presenta gran variabilidad interindividual, siendo como sideren inhibidores o inductores del citocromo P-450
promedio del 25 %. En pacientes con sonda nasogástrica, (CYP3A).
el contenido de las cápsulas puede administrarse por esta
vía, alcanzándose de hecho concentraciones adecuadas
2.4. Aplicaciones terapéuticas
en sangre. Gracias a su liposolubilidad se distribuye am-
pliamente por el organismo (VD: 18,5 l/kg). La concen- a) Trasplante. El tacrólimo está indicado en la pre-
tración en sangre total es de 10 a 30 veces superior a la vención del rechazo del injerto en trasplante alogénico
concentración plasmática; también es mayor en pulmón, de hígado en el que al parecer tiene mayor grado de
bazo, corazón, riñón y páncreas. En su práctica totalidad eficacia que la ciclosporina; también se ha mostrado efi-
se metaboliza en el hígado por el sistema enzimático del caz en otros tipos de trasplante. Se inicia la admi-
citocromo P-450 (CYP3A), también presente en la mu- nistración IV en perfusión continua (0,01-0,05 mg/kg/
cosa intestinal. La semivida plasmática varía de 6 a 12 ho- 24 horas) y, si es posible, por vía oral o sonda nasogás-
ras. Los metabolitos se excretan por la bilis y represen- trica (0,05-0,1 mg/kg/12 horas), generalmente a las 6 ho-
 23. Fármacos inmunodepresores e inmunoestimuladores 397

ras de realizar el trasplante. La evolución del paciente una liberación lenta de 6-MP en los tejidos. Quizá por
y de las concentraciones de tacrólimo en sangre deter- este motivo muestre mayor actividad inmunodepresora
minarán la dosis de mantenimiento posterior. Se consi- que la 6-MP. Su mecanismo bioquímico de acción es si-
dera terapéutica una concentración plasmática de 0,5- milar al de la 6-MP (v. cap. 61). Al inhibir la síntesis del
2 ng/ml que equivale a 5-20 ng/ml en sangre total. Ade- ADN, obstaculiza la actividad proliferativa, en respuesta
más es útil en el tratamiento de rescate del rechazo al estímulo antigénico, de los clones de linfocitos T y B,
resistente al tratamiento con otros inmunodepresores. una vez activados por la IL-2. Los linfocitos T son más
Si previamente estaba tratado con ciclosporina, ésta sensibles al efecto de la azatioprina que los B, ya que se
debe suspenderse 12-24 horas antes de la administra- pueden deprimir las reacciones de rechazo al injerto sin
ción de tacrólimo. que se afecte la síntesis de anticuerpos.
b) Enfermedades autoinmunes. Ha demostrado efi- Es particularmente útil en la prevención del rechazo
cacia en el tratamiento de la psoriaris y la uveítis, y pro- de injertos o de trasplantes de órganos (sobre todo, de ri-
bablemente tenga una eficacia similar a la ciclosporina en ñón), previniendo la respuesta inmunitaria primaria, pero
éstas y otras enfermedades autoinmunes. no las secundarias; pero no sirve para cortar la reacción
una vez que el rechazo está en marcha. Se utiliza también
3. Sirólimo (rapamicina) en el tratamiento de la artritis reumatoidea (v. cap. 22) y
con menos eficacia se ha empleado en otras enfermeda-
Es un macrólido de estructura similar al tacrólimo (fig. 23-2), pro-
des autoinmunes, como anemia hemolítica, lupus erite-
ducido por Streptomyces hygroscopicus. Es liposoluble e hidrófobo,
siendo muy inestable en soluciones acuosas, lo que hace compleja la matoso, enfermedad de Crohn y púrpura trombocitopé-
preparación de formas medicamentosas. A diferencia de la ciclosporina nica idiopática.
y el tacrólimo, que interfieren en las fases iniciales de la activación de
los linfocitos (bloquean la progresión G0-G1 del ciclo celular), el siró-
limo afecta fases ulteriores impidiendo que las células progresen de la 1.2. Características farmacocinéticas
fase G1 a la fase S.
In vitro bloquea la proliferación Ca2+-dependiente y Ca2+- Se absorbe bien por vía oral con una biodisponibilidad
independiente de los linfocitos T, sin afectar de manera directa la del 85-90 % y un tmáx de 30-60 min. En el organismo se
transcripción génica de citocinas (IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, GM-CSF o transforma en 6-MP, pero sufre también procesos de de-
IFN-g). En linfocitos B inhibe la síntesis de anticuerpos promovida
sulfuración, metilación y oxidación en ácido tioúrico me-
por interleucinas y en células no inmunológicas (fibroblastos, células
endoteliales o hepatocitos) inhibe la producción de factores de creci- diante la acción de la xantinooxidasa. Por ello, la admi-
miento. nistración de alopurinol (cap. 56) inhibe particularmente
A la altura del citoplasma se une al mismo tipo de inmunofilinas que su metabolismo y aumenta la actividad del fármaco; en
el tacrólimo (FKPB), formando un complejo cuya molécula diana no caso de administrar alopurinol, se reduce la dosis de aza-
se conoce aunque se sabe que no es la calcineurina. Es capaz de blo-
quear la activación celular inhibiendo la señal en dos puntos: a) en ti-
tioprina el 25 % para evitar la acumulación y la toxicidad.
rosín-cinasas, directamente implicadas en la interacción IL-2/IL-2R y Se elimina una pequeña parte por riñón, tanto en forma
b) a la altura de la fosfatidil-inositol-3-cinasa que, activada por el fac- original como en forma de 6-MP, por lo que la insufi-
tor de coestimulación CD28/B7, estimula la síntesis de proteínas regu- ciencia renal también produce acumulación.
ladoras en el ribosoma, en concreto mediante la activación de la pro-
teína p70-S-6-cinasa. Además, la activación celular mediada por el
CD28 (activación Ca2+-independiente) participa en la regulación de la 1.3. Reacciones adversas
proteína IkBa, promoviendo la translocación al interior del núcleo del
factor c-rel que activa la transcripción de genes codificadores de linfo- Destaca la toxicidad sobre la médula ósea, en todas sus
cinas. El sirólimo inhibe la transcripción de dichas linfocinas alterando formas. A veces es más específica la granulocitopenia, que
la regulación de la IkBa.
Dadas las diferencias con la ciclosporina y tacrólimo en el meca-
puede aparecer a la semana de iniciar una dosis pequeña.
nismo de acción, cabe suponer que los efectos tóxicos del sirólimo sean Pueden producirse infecciones, hepatitis y urticaria. La
distintos. Aunque este hecho no ha sido aún comprobado en la especie interacción más conocida ocurre si existe alopurinol, que
humana, resultados en animales al parecer apoyan esta idea. En la ac- al inhibir la oxidación de la azatioprina incrementa su ac-
tualidad, el sirólimo está en fase de investigación clínica para la pre-
tividad y su riesgo de toxicidad; por este motivo se debe
vención del rechazo del trasplante alogénico de riñón en asociación con
otros inmunosupresores. reducir la dosis el 25 %.

1.4. Aplicaciones terapéuticas

B. FÁRMACOS CITOSTÁTICOS
En los trasplantes de riñón y de otros órganos se debe
usar a la dosis inicial de 3-5 mg/kg/día y dosis de mante-
1. Azatioprina
nimiento de 1-3 mg/kg/día, de forma continuada para evi-
tar la aparición del rechazo.
1.1. Acción inmunodepresora
Se emplea también en diversas enfermedades autoin-
Es el derivado 5-imidazólico de la 6-mercaptopurina munes, a dosis de 2-3 mg/kg/día: artritis reumatoidea (do-
(6-MP) (fig. 23-2); reacciona con compuestos sulfhidrilo sis de 2,5 mg/kg/día), púrpura trombocitopénica idio-
como el glutatión, no enzimáticamente, lo que permite pática, anemias hemolíticas autoinmunes y lupus erite-
398 Farmacología humana

matoso sistémico. Su eficacia es variable, pero en ciertas El ácido micofenólico se une fuertemente a la albú-
condiciones la respuesta a la azatioprina es la única po- mina sérica (97 %), según un patrón concentración-de-
sible. pendiente. Se ha estudiado el posible desplazamiento
por otros fármacos habituales en el tratamiento del pa-
ciente trasplantado y solamente se ha observado con sa-
2. Micofenolato mofetilo
licilato sódico a dosis antiinflamatorias (> 250 µg/ml) y
con furosemida; otros fármacos inmunodepresores (ci-
2.1. Acción inmunodepresora
closporina, tacrólimo y prednisona), digoxina, fenitoína,
Se trata de un profármaco, el 2-morfolinoetiléster del ranitidina, cimetidina, tolbutamida, heparina, warfarina,
ácido micofenólico (fig. 23-2), que tiene que ser hidroli- paracetamol, naproxeno e ibuprofeno no produjeron
zado por las esterasas hepáticas para liberar el producto cambios en la fracción libre de ácido micofenólico. En
activo, el ácido micofenólico, producto natural obtenido situación de hipoalbuminemia aumenta la fracción libre.
por fermentación de varias especies de Penicillium y ais-
lado en 1986 del Penicillium brevicompactum. Ha sido in- A nivel hepático experimenta glucuronidación dando lugar al pro-
vestigado como antineoplásico, antibacteriano, antifún- ducto inactivo fenilglucurónido, que es excretado en su mayor parte
(87 %) por vía urinaria, por filtración glomerular y secreción tubular.
gico y antivírico, y sólo recientemente se ha explorado su La fracción de excreción biliar experimenta circulación enterohepática
potencial como inmunodepresor en el trasplante de ór- por acción de las glucuronidasas intestinales, observándose un segundo
ganos. Para mejorar su biodisponibilidad se ha desarro- pico en la concentración plasmática a las 6-12 horas de su administra-
llado el micofenolato mofetilo. ción. La insuficiencia renal no afecta la farmacocinética del ácido mi-
La eficacia inmunodepresora del ácido micofenólico cofenólico, pero si el deterioro de la función renal es importante (GFR
< 25 ml/min/1,73 m2), el metabolito inactivo se acumula y puede llegar
se basa en la inhibición de la proliferación de los linfoci- a desplazarle de su unión a la albúmina, incrementando la fracción li-
tos T y B activados. Para ello inhibe de manera selectiva, bre. En pacientes con trasplante renal se produce un cambio en el com-
reversible y no competitiva la actividad de la inosina-mo- portamiento farmacocinético en relación con el tiempo de evolución
nofosfato-deshidrogenasa (IMPDH), enzima que regu- postrasplante; durante los primeros 40 días tanto la Cmáx como el AUC
son significativamente menores que a partir de los 3 meses de evolu-
la la síntesis de novo de los ribonucleótidos de guanina. ción. Esta diferencia se atribuye más a cambios en la distribución y/o el
Disminuye así la formación de guanosina-monofosfato metabolismo del fármaco que a diferencias en su absorción oral. El ácido
(GMP) como efecto primario y secundariamente de gua- micofenólico no se elimina por hemodiálisis.
nosina-trifosfato (GTP) y desoxiguanosina-trifosfato
(dGTP).
2.3. Reacciones adversas e interacciones
A diferencia de otras células del organismo que pueden utilizar una
vía alternativa para la síntesis de purinas, los linfocitos activados de- En general se tolera bien. Los efectos adversos más fre-
penden de la vía de síntesis de novo y por ello el ácido micofenólico es cuentes son los gastrointestinales (dispepsia, náuseas, vó-
un potente citostático sobre los linfocitos. No afecta la síntesis de nu- mitos, diarrea o estreñimiento), que suelen desaparecer
cleótidos primidínicos. La depleción de nucleótidos de guanosina re- reduciendo la dosis; ocasionalmente se ha descrito cole-
percute sobre la actividad de la fosforribosil-pirofosfato-sintetasa y la
ribonucléotido-reductasa, reduciéndola. A las concentraciones emplea-
cistitis, gastritis hemorrágica, íleo, perforación intestinal
das en clínica, es capaz de inhibir in vitro: a) la proliferación celular en y pancreatitis. En pacientes con psoriasis que sólo toma-
el cultivo mixto de linfocitos, incluso añadiéndolo a las 72 horas de ini- ban micofenolato mofetilo como inmunodepresor se ha
ciar el cultivo; b) la respuesta proliferativa de los linfocitos T y B ac- descrito mielodepresión, que incluía anemia, leucopenia
tivados por mitógenos; c) la producción de citocinas por el linfocito T, y trombocitopenia. En terapia combinada en trasplantes
48 horas después de la estimulación por un superantígeno (no afecta la
formación de citocinas tras la estimulación por el superantígeno); d) la renales se observó leucopenia entre 30 y 180 días pos-
formación de inmunoglobulinas por los linfocitos B activados por una trasplante, mejorando a los 7 días tras suspender el fár-
vía independiente del linfocito T, y e) la adhesión de linfocitos y mo- maco. La administración concomitante de ganciclovir
nocitos a las células endoteliales (inhibe la glucosilación de las gluco- puede potenciar la neutropenia. Sólo excepcionalmente
proteínas de adhesión). Además acelera la diferenciación celular de la
línea monocítica.
se han observado pancitopenia y agranulocitosis.

La asociación con otros inmunodepresores aumenta el riesgo de

2.2. Características farmacocinéticas neoplasias (cáncer de piel, linfoma y alteraciones linfoproliferativas) e
infecciones oportunistas por virus, sobre todo citomegalovirus, y hon-
Se puede administrar por vía oral e IV. La biodispo- gos, fundamentalmente candidiasis. En animales ha mostrado efectos
teratógenos. Por ello, aunque no existan datos en seres humanos, está
nibilidad oral del ácido micofenólico aumenta el doble
contraindicado en el embarazo y cuando se indique en una mujer en
cuando se administra el profármaco micofenolato de mo- edad fértil, se deberá comprobar que no está embarazada una semana
fetilo, cuya absorción es rápida y prácticamente completa. antes de iniciar el tratamiento y establecer una pauta de contracepción
Tras su absorción es rápidamente hidrolizado, no detec- eficaz. En ratas se excreta en la leche y, aunque no hay datos en seres
tándose concentraciones de micofenolato mofetilo en humanos, se contraindica el tratamiento en aquel período. Si es preciso
su empleo, se evitará la lactancia.
plasma. Los alimentos no alteran la cantidad de fármaco Interacciones farmacológicas. Los antiácidos pueden reducir la ab-
absorbido, aunque reducen la concentración máxima al- sorción del micofenolato mofetilo, debiendo distanciarse su adminis-
canzada. tración en 2 horas cuando estén asociados en el tratamiento. Se ha ob-
 23. Fármacos inmunodepresores e inmunoestimuladores 399

servado aumento de la concentración del glucurónido de ácido mico- sis de Wegener, la artritis reumatoidea (v. cap. 22), el lu-
fenólico con aciclovir, probablemente por un mecanismo de competi- pus eritematoso y el síndrome nefrótico. Las reacciones
ción en el proceso de secreción tubular. La colestiramina interfiere en
la circulación enterohepática del glucurónido disminuyendo hasta el adversas, descritas en el capítulo 62, constituyen un riesgo
40 % el AUC del ácido micofenólico; por ello debe evitarse la asocia- claro que limita y condiciona la decisión de prescribir este
ción de estos dos fármacos. Asimismo, la asociación de fármacos mie- fármaco.
lodepresores potenciará el riesgo de leucopenia; en concreto se ha ob-
servado con el ganciclovir. Igualmente ocurriría con azatioprina, pero
estos dos inmunodepresores no se asocian en la práctica clínica preci- 4. Metotrexato
samente por el riesgo de producir excesiva inmunodepresión con toxi-
cidad. El metotrexato, utilizado inicialmente con eficacia en
el tratamiento de la psoriasis y, sobre todo, de la artri-
tis psoriásica, ha mostrado también clara eficacia en el
2.4. Aplicaciones terapéuticas tratamiento de la artritis reumatoidea; administrado a
En la prevención del rechazo agudo de trasplante, la dosis de 12,5 mg por semana en una sola toma, es la
siempre asociado con otros inmunodepresores. Está au- alternativa en pacientes que no toleran las sales de oro
torizado para los pacientes con trasplante renal y se es- o la D-penicilamina (v. cap. 22), utilizándose incluso an-
tán realizando estudios en otros tipos de trasplante. Su tes que estos fármacos cuando la enfermedad es más
administración se inicia por vía oral a las 72 horas del tras- agresiva. La farmacocinética y la toxicidad correspon-
plante con dosis de 2 g/día repartidos cada 12 horas. Si dientes a estas dosis se estudian en el capítulo 61, II. Su
aparecen efectos adversos, puede distribuirse la dosis en mecanismo de acción no está claro, pues si bien inhibe
tres tomas, reducirla o retirar el fármaco, según la grave- la síntesis de ADN y esto podría repercutir en una per-
dad del cuadro. Como tratamiento del rechazo se utiliza turbación de la cadena de reacciones inmunitarias, en
para rescatar pacientes con trasplante de hígado, riñón o los enfermos con artritis reumatoidea tratados con es-
corazón, cuando no hay respuesta o se toleran mal otros tas dosis no se aprecia una constancia en las respuestas
inmunodepresores. de los linfocitos B y de las diversas subpoblaciones de
Su papel en las enfermedades autoinmunes todavía no linfocitos T a los antígenos habitualmente empleados.
está bien establecido. Se ha observado buena respuesta Se ha sugerido que la actividad antiinflamatoria del me-
en casos de psoriasis y artritis reumatoidea resistente, aso- totrexato puede ser el factor más decisivo en su acción.
ciado al tratamiento convencional. Se ha ensayado también el metotrexato en otras enfer-
medades, como el síndrome de Reiter, la polimiositis, la
poliarteritis nudosa, la granulomatosis de Wegener, la
3. Ciclofosfamida ciclitis y la sarcoidosis.

Es un agente antineoplásico alquilante cuya acción y

propiedades se describen en el capítulo 62. Su efecto so- 5. Mizoribina
bre la respuesta inmunitaria es complejo. Todas las célu- Es un nucleósido imidazólico que se activa por fosforilación en el
las linfoides son sensibles a la ciclofosfamida cuando ésta interior de la célula. Inhibe de manera relativa la actividad de la ino-
se administra en el momento de máxima división celular sina-monofosfato-deshidrogenasa (IMPDH) y, por lo tanto, la síntesis
de novo de purinas, al igual que el ácido micofenólico. En Japón se está
durante la fase primaria, pero las células B son más sen- utilizando, desde hace 10 años, como sustituto de la azatioprina en la
sibles a la ciclofosfamida que las T, tanto si se administra prevención del rechazo del trasplante renal. La administración de mi-
unos días antes como en el momento de la inmunización. zoribina en lugar de azatioprina produjo menos mielotoxicidad y una
Si se administra antes, puede inactivar las células pre- tasa menor de infecciones en la terapia combinada con ciclosporina y
esteroides. Es un fármaco de excreción renal. Su semivida (4,7 horas)
cursoras y reducir así el número de células B. Si se da 1 o
se alarga si existe insuficiencia renal, aumentando su concentración plas-
2 días después de la inmunización, mata las células B que mática. Los efectos adversos encontrados son también análogos a los
se están dividiendo en respuesta al antígeno. En algunos del ácido micofenólico, destacando por su frecuencia las alteraciones
casos, la supresión de la respuesta de anticuerpos ante un gastrointestinales y en segundo término la leucopenia.
estímulo específico puede ser muy duradera. En cambio,
como consecuencia de la acción inhibidora sobre células
6. Brequinar
Th2, puede incrementar la respuesta citotóxica de célu-
las Th1, explicando el incremento en las respuestas in- Es un antimetabolito que inhibe la actividad de la dihidroorotato-
deshidrogenasa y la citidina-desaminasa, interfiriendo de esta manera
munitarias directamente mediadas por células que puede
en la síntesis de novo de pirimidinas y en consecuencia del ADN. Mues-
observarse tras el empleo de este fármaco. tra selectividad por linfocitos y monocitos, afectando menos la prolife-
Además de su utilización como antineoplásico, la ci- ración de otras líneas celulares. Su acción repercute de manera impor-
clofosfamida se emplea en ciertas enfermedades autoin- tante sobre la síntesis de anticuerpos. In vitro inhibe la síntesis de IgE
munes y en la preparación de las personas receptoras de provocada por IL-4, con un patrón dosis-dependiente, apuntando un
potencial uso terapéutico en procesos alérgicos. Se absorbe bien por vía
trasplantes de médula ósea, para evitar el rechazo o la re- oral y su eliminación depende del metabolismo hepático. Como efec-
acción del injerto contra hospedador. Entre las enferme- tos adversos produce intolerancia gastrointestinal y aumento de las in-
dades autoinmunes, se ha empleado en la granulomato- fecciones.
400 Farmacología humana

C. GLUCOCORTICOIDES nas. Esta acción depende de la inducción de la transcripción del gen

IkBa con el correspondiente aumento de la proteína IkBa que atrapa
el factor nuclear FNkB en forma de complejo inactivo a la altura del ci-
Su farmacología fundamental y propiedades se descri- toplasma.
ben en el capítulo 52.

2. Aplicaciones clínicas
1. Acción inmunodepresora
Las acciones inmunodepresoras de los corticosteroi- Los glucocorticoides tienen un doble papel, profilác-
des son probablemente la expresión neta de los variados tico y terapéutico, en el trasplante de órganos. En la pre-
efectos que producen sobre las células de la cadena in- vención del rechazo y de la enfermedad del injerto con-
munitaria: a) alteran la cinética de circulación de los di- tra el huésped, los glucocorticoides entran a formar parte
versos leucocitos, inhibiendo la migración monolinfo- de la terapia combinada en asociación con ciclosporina-
citaria al tejido inflamado; b) modifican la capacidad tacrólimo y/o azatioprina-micofenolato mofetilo. La do-
funcional propia de determinados leucocitos efectores de sis de prednisona en el momento del trasplante es de
la respuesta inmunitaria, y c) actúan sobre diversos me- 50-l00 mg/día y la de mantenimiento, de 10-20 mg/día.
diadores solubles de la inflamación (fig. 23-1). Para el tratamiento del rechazo agudo se utilizan dosis al-
La alteración de la cinética leucocitaria y sus mecanis- tas (500 mg/día) de metilprednisolona por vía intrave-
mos son analizados más extensamente en el capítulo 52. nosa, durante 3-6 días. Debido a las complicaciones aso-
Baste señalar en este caso que los corticosteroides pro- ciadas con la utilización crónica de glucocorticoides, estos
vocan neutrofilia, linfocitopenia, monocitopenia y eosi- fármacos no se suelen emplear en tratamientos a largo
nopenia, debido a su acción sobre las moléculas de ad- plazo.
hesión y sus receptores, que se hallan tanto en las células Enfermedades autoinmunes. La dosis de prednisona en
implicadas en la respuesta inmunitaria (específicas y no la trombocitopenia es de 0,5 mg/kg/día, aunque en los
específicas del antígeno) como en las células endotelia- casos graves de trombocitopenia idiopática se puede em-
les. La modificación de la función celular se aprecia de pezar con 1-1,5 mg/kg. En las anemias hemolíticas con
manera preferente sobre determinadas líneas celulares prueba de Coombs positiva, la prednisona se administra
de linfocitos, monocitos y macrófagos. Los corticosteroi- inicialmente a la dosis de 1 mg/kg/día. En ambos casos se
des actúan preferentemente sobre linfocitos T, especial- reducen las dosis al mejorar la evolución, empleándose
mente del subtipo CD4, y a dosis elevadas llegan a afec- dosis mucho menores de mantenimiento. En la miastenia
tar también la producción de inmunoglobulinas por los grave, muchos autores prefieren empezar el tratamiento
linfocitos B. Inhiben tanto la producción como la acción con esteroides y utilizar los anticolinesterásicos sólo de
de la IL-2 en los linfocitos T-CD4+ inhibiendo así la pro- forma complementaria (v. cap. 13); al comenzar el trata-
liferación de linfocitos T provocada por antígenos. Los miento, puede observarse agravamiento de la debilidad,
linfocitos T-CD8+ y los linfocitos B son menos sensibles por lo que se debe iniciar con dosis pequeñas de predni-
a la acción de los glucocorticoides. sona (25 mg/día) y aumentarlas lentamente; otros prefie-
La acción crítica del esteroide parece que reside en in- ren empezar en la forma de terapéutica alternante, a la
hibir la interacción macrófago-linfocito bloqueando la li- dosis de 50-100 mg en los días de aplicación, para ir dis-
beración de IL-1, IL-6 y TNF-a por las células presenta- minuyendo después poco a poco. En el lupus eritematoso
doras de antígeno de la estirpe monocito-macrófago; en sistémico sólo están indicados los corticoides en los casos
ausencia de IL-1, disminuye la capacidad del linfocito T graves con nefritis o afectación grave del sistema nervioso
activado por el antígeno para liberar IL-2, citocina esen- central; se emplea la prednisona, a una dosis inicial de
cial en la activación de los linfocitos B, linfocitos Tctl y 60-80 mg/día, asociada a ciclofosfamida; una vez alcan-
células NK. Los glucocorticoides pueden provocar apop- zada la respuesta clínica, se reduce lentamente la do-
tosis en diferentes etapas de la diferenciación linfocita- sis, llegando a una dosis de mantenimiento entre 5 y
ria, tanto en estadios inmaduros como tras activación. 20 mg/día. Cuando existe serositis (pleuritis o endocardi-
tis), se recomienda la mitad de la dosis (30-40 mg/día).
Mecanismos moleculares: el glucocorticoide unido a su receptor ci- En la artritis reumatoidea, inicialmente producen una
tosólico migra al interior del núcleo, donde se fija en deteminados loci mejoría espectacular de la sintomatología, pero no retra-
del ADN conocidos como «elementos de respuesta glucocorticoide» san el avance de la enfermedad y sus muchos efectos ad-
formando el complejo «GRE». Este complejo modula la transcripción
versos no compensan la mejoría inicial. Sólo están indi-
de genes específicos y además la expresión postranscripcional de cier-
tos genes. En las células presentadoras de antígeno hemos visto que cados: a) en enfermedad agresiva de curso progresivo a
afecta la expresión génica de IL-1, IL-6 y TNF-a; en la célula T acti- pesar del empleo de otros fármacos y b) cuando se inicia
vada, el complejo GRE bloquea la transcripción génica de la IL-2 ya la terapéutica con fármacos de acción lenta (sales de oro,
que fija los factores nucleares NF-ATc/NF-ATp y NF-ATn/AP-1 ac- D-penicilamina (v. cap. 22), y es preciso aliviar los sínto-
tivadores e impide su interacción con los elementos de potenciación
AP-1. Recientemente se ha comprobado que los glucocorticoides inhi-
mas hasta que estos fármacos ejerzan su efecto; en estos
ben la migración hacia el núcleo del factor kappa B (NF-kB), factor fun- casos no conviene pasar de 7,5 mg de prednisona al día o
damental para la transcripción génica de un espectro amplio de citoci- de 10-15 mg en forma alternante.
 23. Fármacos inmunodepresores e inmunoestimuladores 401

D. ANTICUERPOS el bloqueo funcional de la molécula para la que son es-

pecíficos los AcMo.
El uso terapéutico de anticuerpos se fundamenta en su Dado que la mayoría de los AcMo utilizables en clí-
capacidad para reconocer específicamente otras molé- nica humana son de origen animal, la mayor limitación
culas (antígenos) y, por lo tanto, de destruir o bloquear de su empleo es la producción, por parte del paciente, de
dianas celulares muy concretas. Los preparados de anti- anticuerpos frente al propio AcMo. Ello ocasiona la pér-
cuerpos pueden ser de dos tipos en función de su compo- dida de eficacia del AcMo e incluso, en ocasiones, una
sición: policlonales o monoclonales. enfermedad del suero.

Para evitar este problema se pueden «humanizar» los AcMo em-

pleando dos tipos de estrategias: a) inserción de la región hipervariable
1. Anticuerpos policlonales de unión al Ag del AcMo (CDR) en la estructura de una Ig humana;
b) producción del AcMo en ratones transgénicos para los loci de las ca-
Se denomina así al preparado que contiene inmuno- denas ligeras y pesadas de las Ig humanas, los cuales podrán producir
globulinas producidas por múltiples clonas de linfoci- AcMo idénticos a los anticuerpos humanos. La administración conjunta
tos B, las cuales generalmente reconocen un mismo de otros fármacos inmunodepresores (azatioprina, ciclofosfamida y ci-
closporina) reduce la producción de estos anticuerpos.
antígeno o un mismo subtipo celular. Los primeros pre- En experimentación animal se han usado AcMo específicos de nu-
parados de anticuerpos empleados para prevenir el re- merosas moléculas como CD3, CD4, CD8, MHC-II, CD80, integrinas,
chazo de órganos fueron la gammaglobulina antilinfo- etcétera. Sin embargo, su utilización en seres humanos está restringida
citaria y la gammaglobulina antitimocítica. a la terapia con anti-CD3 (OKT3).

Para obtener estos anticuerpos policlonales antilinfocitos T huma-

nos se inoculan linfocitos maduros o timocitos a distintos tipos de ani-
2.1. Muromonab CD3 (OKT3)
males (caballo, conejo o cabra). Posteriormente se purifica la fracción La molécula CD3 está presente en todos los linfoci-
gammaglobulina de su suero y se adsorbe su actividad contra otros an-
tígenos de especie, no exclusivos de los linfocitos T (antígenos de los tos T, tanto Th como Tctl. Los AcMo anti-CD3 produ-
sistemas HLA, ABO, Rh, etc.). Los anticuerpos así obtenidos recono- cen la eliminación de una elevada proporción de linfoci-
cerán fundamentalmente antígenos de membrana de la célula T (CD2, tos T y el bloqueo funcional del TCR en aquellos que
CD4, CD5, CD8, etc.). La administración de estos preparados provo- sobreviven (fig. 23-1). El clon OKT3 produce una IgG2a
cará citólisis de los linfocitos T mediante fijación del complemento o fa-
gocitosis por el sistema reticuloendotelial del hígado, el bazo y el pul-
murina dirigida a la cadena épsilon del CD3. En cultivos
món. Todo ello produce una disminución de los linfocitos T circulantes de linfocitos de sangre periférica, el muromonab CD3
y tisulares, incluyendo aquellos que infiltran el injerto. Al suspender el promueve la expresión de los mRNA de varias citocinas
tratamiento, el número de linfocitos circulantes se recupera de manera (IL-1, IL-2, IL-3, TNF-a, IFN-g, IL-10, IL-6 y GM-CSF)
progresiva, persistiendo alterada su respuesta proliferativa durante al- que permanecen elevados durante un mínimo de 22 ho-
gún tiempo.
La calidad de los preparados de anticuerpos policlonales varía de un ras. Al igual que otros AcMo, el OKT3, tanto in vitro
lote de preparación a otro, originando diferencias tanto en la eficacia como in vivo, provoca la interiorización de los complejos
como en los efectos adversos. Es frecuente que aparezca un cuadro de CD3/TCR (fenómeno de «modulación»), anulándose la
fiebre, escalofríos, mialgias y erupción cutánea Si la actividad contra capacidad del linfocito para reconocer antígenos y acti-
antígenos existentes en otras células no está bien adsorbida, puede pro-
ducirse trombocitopenia, leucopenia o anemia. Raras veces se desen-
varse. De esta forma, las células que no resulten lisadas
cadena enfermedad del suero o shock anafiláctico y, al igual que otros por el OKT3 quedarán anuladas funcionalmente. La mo-
inmunodepresores, aumenta el riesgo de infección. La administración dulación desaparece a las 24 horas de retirar el muromo-
se realiza lentamente por vía intravenosa. En la prevención del rechazo nab CD3 del cultivo. Las demás moléculas de superficie
de trasplantes se administran en la fase de inducción, durante 3-5 se- (CD2, CD4 y CD8) no experimentan ningún cambio en
manas, y durante las crisis de rechazo agudo.
relación con la administración del anticuerpo anti-CD3.

a) Características farmacocinéticas. Se administra por vía intrave-

2. Anticuerpos monoclonales (AcMo) nosa a dosis de 5 mg, en dosis única diaria, durante 2-3 semanas. Tras
una inyección de OKT3, la semivida plasmática es de unas 18 horas. La
Los preparados de AcMo contienen un mezcla de in- concentración alcanzada depende de la cantidad de linfocitos T-CD3
munoglobulinas, todas ellas idénticas, producidas por lin- circulantes; así, después de la primera dosis, la concentración es menor
focitos B originarios de la misma clona y que, por lo tanto, que tras dosis posteriores porque antes de la primera dosis el número
reconocen el mismo epitopo antigénico. Se purifican a de linfocitos T-CD3 es mucho mayor que después. A partir del quinto
día, la semivida se estabiliza salvo que el organismo produzca anti-
partir de clones de hibridomas secretores de inmunoglo-
cuerpos anti-OKT3, en cuyo caso se acelera la eliminación y disminuye
bulinas idénticas, los cuales se obtienen fusionando célu- la semivida plasmática.
las de una línea mielomatosa con linfocitos B de un ani- b) Reacciones adversas. Con la primera dosis de OKT3 práctica-
mal inmunizado con el antígeno frente al cual se desea mente todos los pacientes experimentan un cuadro seudogripal con fie-
obtener el AcMo. Al igual que con los anticuerpos poli- bre, escalofríos, temblor, opresión torácica, disnea y sibilancias. Este
fenómeno denominado «efecto primera dosis», que en algunos pacien-
clonales, con los AcMo se busca la eliminación de un sub- tes es grave, depende de la liberación de IL-2 y TNF-a, provocada por
tipo celular concreto, lo cual realizan de una forma más el propio AcMo. Este cuadro es más intenso tras la primera dosis ya
selectiva que los primeros. En algunas ocasiones se busca que el número de células T-CD3+ circulantes es mucho mayor que en
402 Farmacología humana

las posteriores. El efecto primera dosis puede prevenirse o minimizarse dificar el efecto de la toxina. De esta forma, las toxinas que no vayan
administrando dosis altas de corticoides, asociados a paracetamol y an- ligadas al AcMo no podrán unirse a las células y serán inocuas. Las to-
tihistamínicos, 1-3 horas antes. También han demostrado eficacia al res- xinas utilizadas con mayor frecuencia son las derivadas de plantas (ri-
pecto los AcMo anti-TNF-a y anti-IL-10. Los efectos adversos graves cino) y de bacterias (exotoxina de Pseudomonas y toxina diftérica). To-
son poco frecuentes, pero algunos pacientes presentan cuadros de das ellas lisan células por un mecanismo enzimático, actuando sobre el
edema pulmonar, hipertensión, hipotensión, trombosis e infecciones factor de elongación ribosómico (EF-2), lo cual altera la síntesis pro-
por excesiva inmunosupresión. teica. Las principales desventajas de la terapia con inmunotoxinas son
c) Aplicaciones terapéuticas. En el tratamiento del rechazo renal, la capacidad inmunogénica de la propia toxina, que provoca el desa-
cardíaco o hepático, su eficacia terapéutica es comparable a la de los rrollo de anticuerpos en el huésped, y la frecuente hepatotoxicidad, con-
corticoides. En la actualidad es el tratamiento de elección cuando existe secuencia del aclaramiento hepático al unirse la inmunotoxina a estas
evidencia de que la reacción de rechazo se ha puesto en marcha. De- células a través de los receptores para el fragmento Fc de la inmuno-
bido a su origen murino es una molécula antigénica para los seres globulina.
humanos que generan anticuerpos anti-OKT3. Después de un primer
ciclo de tratamiento, prácticamente la mitad de los pacientes han ge-
nerado IgG frente a OKT3, incidencia que va aumentando en ciclos
posteriores, de tal modo que algunos pacientes se hacen resistentes al E. OTROS INMUNODEPRESORES
tratamiento con muromonab CD3.
Aunque se ha avanzado notablemente en el campo de la inmuno-
depresión, se continúan buscando nuevos fármacos y estrategias que
2.2. Otros AcMo aporten soluciones a los tres problemas principales del tratamiento in-
munodepresor: la toxicidad propia de cada fármaco, las complicaciones
El poder inmunodepresor de AcMo dirigidos contra moléculas infecciosas y la resistencia al tratamiento de algunos rechazos. Entre las
MHC de clase II está siendo investigado en animales, dado el papel cen- nuevas moléculas se encuentran las siguientes: a) Gusperimus o des-
tral de estas moléculas en la presentación del antígeno a las células Th. oxiespergualina, análogo sintético del antibacteriano espergualina, que
Sin embargo, la administración in vivo de estos AcMo provoca la eli- uniéndose a las proteínas citosólicas Hsp70 y Hsp90 (heat shock pro-
minación de todas aquellas poblaciones celulares que expresan molé- teins: proteínas de estrés) deprime la respuesta inmunitaria a varios ni-
culas MHC de clase II (linfocitos B, monocitos, células dendríticas, etc.). veles: procesamiento del antígeno, proliferación y diferenciación de lin-
Aunque este problema se resuelve empleando AcMo que consten sólo focitos, desplazamiento de proteínas reguladoras del citoplasma al
de la región F(ab)2', perdiéndose la capacidad opsonizante y de fijación interior del núcleo y transcripción génica mediada por factores nuclea-
del complemento, su eficacia a largo plazo está limitada por la produc- res (NFkB). En clínica ha sido eficaz para revertir episodios de rechazo
ción de anticuerpos frente a los propios AcMo. agudo y como inmunodepresor de inducción en pacientes con elevado
Actualmente se encuentra en fase de ensayo clínico el empleo de riesgo de rechazo. b) Leflunomida, derivado isoxazólico cuyo metabo-
AcMo específicos para el TNF-a o para la endotoxina bacteriana, es- lito activo, una malononitroloamida, antagoniza los efectos de las cito-
pecialmente orientados a paliar los efectos tóxicos de estos productos cinas sobre las células inmunitarias y está en fase de investigación clí-
en el shock séptico. Otra indicación podría ser la disminución de los nica para el tratamiento de la artritis reumatoidea, con buenos
efectos adversos del TNF-a tras administración de OKT3. resultados hasta el momento. Su papel en el rechazo sólo se ha estu-
Otros AcMo en fase de ensayo clínico son los dirigidos frente al diado en animales de experimentación. c) Misoprostol, análogo meti-
CD4, al receptor de la IL-2 (CD25) o la molécula de adhesión LFA- lado de la prostaglandina E1 (v. cap. 20), que puede servir como coad-
1. Así, los AcMo antirreceptor de IL-2 se ensayan para el tratamiento yuvante de la ciclosporina y la prednisolona.
de las reacciones de injerto contra hospedador y en las leucemias de
células T secundarias a infección por HTLV-I. El AcMo anti-CD4 es
un caso excepcional, ya que parece que provoca tolerancia hacia otros
antígenos que estén presentes en el momento de su administración, III. FÁRMACOS
incluyendo el mismo AcMo. Esta tolerancia se mantiene al suprimir INMUNOESTIMULADORES
el tratamiento anti-CD4 y, además, puede ser causada con anti-CD4
F(ab)'2, que, al carecer de la región Fc, no elimina la subpoblación
T-CD4+. 1. Definición y objetivos
Otra forma de empleo de los AcMo es el tratamiento del injerto,
previo al trasplante, con un AcMo dirigido a disminuir la población de La Inmunología se inicia como ciencia a finales del si-
células presentadoras de antígeno pasajeras del injerto, responsables de glo XVIII con el empleo de un inmunoestimulante, la va-
fenómenos de alorreactividad directa. También en el trasplante de mé-
dula ósea se previene el desarrollo de reacciones de injerto contra hués- cuna contra la viruela, cuando Jenner previene esta en-
ped si la médula ósea que se inyectará en el paciente es tratada con fermedad en individuos inoculados con material derivado
AcMo que disminuyan las células T inmunocompetentes. de las pústulas de vacas con mastitis, la cual estaba pro-
También se han utilizado AcMo contra determinados agentes in- ducida por el virus vaccinia, relacionado antigénicamente
fecciosos (citomegalovirus y herpes simple). Hay algunos estudios ini-
ciales que muestran resultados esperanzadores con el uso de AcMo anti-
con el de la viruela. Desde entonces se ha generalizado
CMV para prevenir esta infección en pacientes trasplantados de médula el empleo de vacunas para conferir protección ante múl-
ósea. tiples enfermedades infecciosas, obteniéndose general-
mente buenos resultados cuando se emplean en personas
con un sistema inmunitario normal. Sin embargo, en los
3. Inmunotoxinas pacientes portadores de inmunodeficiencias congénitas o
Para aumentar la eficacia citolítica de los anticuerpos, éstos, gene- adquiridas, el efecto protector de las vacunas no siempre
ralmente AcMo, pueden conjugarse a toxinas celulares. Al compuesto es evidente y, además, estos individuos presentan una
resultante se le denomina inmunotoxina. Esta maniobra además per- susceptibilidad mucho mayor que la población general a
mite disminuir considerablemente la dosis del anticuerpo. Para que la
inmunotoxina sea efectiva, es necesario que el AcMo sea interiorizado
padecer infecciones graves, en ocasiones por gérmenes
en la célula diana. Para que el efecto de la toxina sea selectivo, se eli- oportunistas. Para tratar de aumentar y restaurar funcio-
minan las regiones capaces de unirse a las células, procurando no mo- nes críticas del sistema inmunitario en estos individuos se
 23. Fármacos inmunodepresores e inmunoestimuladores 403

han desarrollado diversas modalidades de inmunoesti- tos. El IFN de tipo II, conocido también como interferón
mulación. En individuos con un sistema inmunitario nor- inmune e IFN-g se origina por reacciones inmunológicas
mal existen además dos situaciones en que también puede y por lectinas, es sensible a 56 oC y pH extremos, y lo pro-
resultar útil estimular la respuesta inmunitaria: el cáncer ducen las células NK y los linfocitos Th1.
y ciertas infecciones virales (virus B de la hepatitis y VIH). El IFN-a genera la activación de macrófagos, linfoci-
En estos casos, las necesidades de inmunoestimulación tos T y células NK, además de los efectos señalados sobre
surgen de la capacidad de las células cancerosas o de cier- los propios virus. Se ha administrado a pacientes con di-
tos virus de desarrollar mecanismos de escape a la acción ferentes tipos de cáncer, fundamentalmente hematológi-
de las células inmunocompetentes. cos, siendo su efecto más espectacular la inducción de re-
En líneas generales, la inmunoestimulación presenta misión en la leucemia de células peludas (v. cap. 62).
más problemas que la inmunosupresión. Al igual que ocu- También se ha usado en infecciones virales, siendo las más
rre con la inmunosupresión, la mayoría de las técnicas de representativas las infecciones por virus de las hepatitis B
inmunoestimulación se focalizan hacia las células T, dado y C, VIH-1 y herpesvirus (v. cap. 71). En el tratamiento
el papel central de estas células en la regulación de la res- de la hepatitis crónica activa por el virus B se recomienda
puesta inmunitaria. En algunos casos se busca también el la administración subcutánea de 5 millones de unidades
estímulo de las células B o de las células presentadoras diarias, o bien 10 millones tres veces por semana, durante
de antígeno (APC). Seguidamente se detallan las moda- 4-6 meses. Con ello se obtiene una tasa de remisiones a
lidades de inmunoestimulación utilizadas en la actua- largo plazo del 25-40 %. Para la hepatitis crónica por vi-
lidad. rus C se administran, también por vía subcutánea, 3 mi-
llones de unidades tres veces por semana durante 6 me-
ses, obteniéndose respuesta en el 40-50 % de los pacientes,
2. Administración de citocinas
aunque sólo el 15-25 % mantienen la respuesta después
Las citocinas son proteínas solubles producidas por las de haber suspendido el tratamiento. Prolongar el trata-
células inmunocompetentes que actúan como auténticos miento a 12 meses parece que mejora significativamente
factores hormonales regulando de forma precisa la res- la tasa de respuesta. En ambos tipos de hepatitis se retira
puesta inmunitaria (v. cap. 21). Generalmente ejercen el tratamiento si a los 3 meses no se ha obtenido respuesta.
sus efectos de forma autocrina o paracrina, actuando a El efecto del IFN-a en inmunoterapia anticancerosa
muy corta distancia, si bien en algunos casos tienen fun- se basa también en la capacidad de esta citocina de au-
ciones endocrinas. Dada la importancia de los efectos mentar la expresión de moléculas MHC de clase I, lo cual
biológicos que regulan, están sujetas a un estrecho con- incrementa la antigenicidad de la célula tumoral. Las do-
trol. Así, se considera que la concentración de los inhi- sis elevadas de IFN-a provocan un síndrome gripal ines-
bidores de las citocinas es del orden de diez veces supe- pecífico (fiebre, cefalea y mialgia) que desaparece al sus-
rior a la de las propias citocinas. Como consecuencia, las pender el tratamiento y mejora con antiinflamatorios
citocinas tienen una vida media muy corta (minutos). Su no esteroideos (AINE). También pueden aparecer ano-
denominación suele obedecer a la primera función de- rexia, fatiga, náuseas, vómitos y diarrea, que pueden
mostrada, aunque a veces no sea la más relevante. Así, obligar a disminuir las dosis. Más raramente pueden apa-
se habla de interferones (sustancias que interfieren en la recen arritmias, hipotensión y manifestaciones neuropsi-
replicación viral), interleucinas (sustancias que median quiátricas. Las alteraciones analíticas observadas con
efectos entre los leucocitos), factores productores de ne- mayor frecuencia son anemia, granulocitopenia, trom-
crosis tumoral (TNF) o factores estimuladores de colo- bocitopenia, aumento de las transaminasas hepáticas y,
nias (CSF). en ocasiones, anticuerpo anti-IFN-a.
El IFN-b tiene unas propiedades similares al IFN-a,
como lo prueba la buena respuesta en cánceres como la
2.1. Interferones
leucemia de células peludas, el carcinoma renal y el me-
Los interferones (IFN) son proteínas que provocan en lanoma, entre otros, y la semejanza de los efectos adver-
las células resistencia frente a la infección viral. La acción sos a los observados con el IFN-a (v. cap. 62). El uso clí-
protectora de los IFN no está mediada por lisis directa de nico más peculiar del IFN-b es el tratamiento de pacientes
virus, sino por la inducción en la célula hospedadora de con esclerosis múltiple, donde se ha demostrado su ca-
enzimas que interfieren en la transcripción y la traduc- pacidad de frenar la progresión de la enfermedad. Su me-
ción de los genes virales. Los IFN se clasificaron inicial- canismo de actuación no está claro. Se ha sugerido que el
mente por su estabilidad frente al calor y pH, y con res- IFN-b podría modular la activación del sistema inmuni-
pecto al método de inducción. Los interferones de tipo I tario, disminuyendo la actividad de las células efectoras
se originan por virus o por polinucleótidos y son estables inmunitarias y aumentando la actividad supresora me-
tanto frente al calor (56 oC) como a pH extremos (pH: 2 diada por las células T. Otro mecanismo propuesto se
o pH: 11). Se subdividen en dos tipos, dependiendo de basa en el propio efecto antiviral del IFN-b, habida cuenta
cual sea su célula productora principal: IFN-a, secretado que en la etiopatogenia de esta enfermedad se implican
por los leucocitos, e IFN-b, secretado por los fibroblas- infecciones virales. Una tercera hipótesis atribuye el efec-
404 Farmacología humana

to beneficioso del IFN-b al bloqueo de otras dos citoci- carcinoma renal. Los efectos tóxicos de la IL-2 son frecuentes y va-
nas directamente implicadas en la patogenia de esta en- riados. Puede aparecer fiebre, escalofríos, náuseas, vómitos, diarrea,
eritema cutáneo, hipotensión, edema pulmonar y periférico, artritis y
fermedad: el TNF-a, demostrado en las lesiones histoló- toxicidad renal, hepática y hematológica. Además, a mayores dosis
gicas y dotado de una alta actividad citotóxica, y el IFN-g, pueden aparecer somnolencia, confusión y alteraciones neuropsi-
capaz de aumentar la expresión de moléculas HLA de quiátricas. Los factores implicados en estos efectos tóxicos no han sido
clase II en las células endoteliales, los astrocitos y la mi- completamente aclarados, aunque podrían ser secundarios a produc-
ción de sustancias anafilotóxicas por células también activadas por la
croglia, lo que hace a estas células más accesibles a los lin- IL-2, las cuales provocarían vasodilatación y aumento en la permea-
focitos Th. bilidad vascular.
El IFN-g une a los efectos antivirales y antitumorales La IL-4 también podría tener aplicación en pacientes con enferme-
compartidos con los IFN de tipo I su capacidad inmuno- dades malignas hematopoyéticas, aunque su empleo está restringido
moduladora, como el aumento en la expresión de molé- aún a protocolos experimentales. La toxicidad de la IL-4 es, en líneas
generales, similar a la de la IL-2.
culas HLA de clase II y la activación de los macrófagos La IL-6 está siendo ensayada como factor coadyuvante para el estí-
y las células NK. Su utilización en la terapia antitumoral mulo de los precursores hematopoyéticos en combinación con IL-3 o
ha proporcionado ciertos éxitos en enfermedades hema- GM-CSF (factor estimulador de colonias granulocíticas y monocíticas).
tológicas, como la enfermedad de Hodgkin, la leucemia Se ha ensayado en pacientes en tratamiento quimioterápico o con mie-
lodisplasia.
linfocítica crónica y síndromes mielodisplásicos y en tu-
mores sólidos, como el melanoma o el carcinoma renal.
Se ha observado que pacientes con una respuesta defi- 2.3. Factores estimuladores de colonias (CSF)
ciente al IFN-a pueden responder al IFN-g, sólo o en
combinación con el IFN-a. Existe una serie de citocinas que se caracterizan por
Por su efecto inmunomodulador, el IFN-g ha demos- provocar diferenciación de diversas líneas hematopoyé-
trado su eficacia en otras enfermedades. Así, su capaci- ticas. Algunas se producen localmente en los órganos lin-
dad de activar el metabolismo oxidativo de macrófagos foides primarios, mientras que otras se producen en el
le hace útil en el tratamiento de la enfermedad granulo- foco inflamatorio, constituyendo una señal de alerta para
matosa crónica. Además, su capacidad para estimular el que la médula ósea acelere la producción de una o varias
desarrollo de células Th1, junto a su poder activador de líneas de células inmunocompetentes. Una de estas cito-
los macrófagos, ha sido aprovechado para el tratamiento cinas, la IL-3, es un cofactor necesario para la madura-
de pacientes con lepra lepromatosa. Se ha planteado tam- ción de cualquiera de las diferentes células que derivan
bién el posible efecto terapéutico del IFN-g en enferme- de la célula madre. El resto de las citocinas conocidas en
dades alérgicas, habida cuenta de su efecto inhibidor de este grupo generan diferenciación selectiva de alguna lí-
la IL-4 y, como consecuencia, de la síntesis de IgE. Los nea. Así, la IL-7 provoca diferenciación hacia la línea lin-
efectos tóxicos del IFN-g son semejantes a los de los IFN foide, mientras la IL-11 lo hace hacia la línea megacario-
de tipo I e incluyen la aparición de fiebre, escalofríos, ce- cítica. Finalmente, se han descrito factores estimuladores
faleas y eritema cutáneo, que suelen remitir después de de la formación de colonias de granulocitos (G-CSF), de
las primeras semanas de tratamiento. Cuando se utilizan monocitos (M-CSF) o de ambas (GM-CSF). Se estudian
dosis altas (por encima de 250 µg/m2/día) puede producir en el capítulo 58.
neutropenia, aumento de las enzimas hepáticas y altera- El uso de otros factores hematopoyéticos, como M-
ciones del sistema nervioso central, incluyendo deterioro CSF, IL-3 o IL-11, está en fase experimental.
mental, alteraciones en la marcha y vértigos.
2.4. Factor de necrosis tumoral a (TNF-a)
2.2. Interleucinas El TNF-a se ha usado en pacientes con leucemias y tumores sólidos
La interleucina (IL) más utilizada en terapéutica ha (cáncer gastrointestinal y de vejiga). Entre los efectos indeseables se
encuentran fiebre, escalofríos, cefaleas, hipotensión leve y leucopenia
sido la IL-2 (v. cap. 21). Esta citocina desempeña un pa- transitoria, pero sin que se llegue a producir shock o caquexia. En al-
pel central en la activación de la respuesta inmunitaria an- gunos casos se ha observado la producción de un síndrome de coagu-
tígeno-específica. Provoca proliferación y diferenciación lación vascular diseminada.
de células Th y Tctl, y células B, y estimula los macrófa-
gos y las células NK. En este último efecto se ha centrado
su uso terapéutico en pacientes con cáncer, al compro- 3. Inmunoglobulinas
barse que cuando hay altas dosis de IL-2, las células mo- Los preparados de inmunoglobulinas se obtienen me-
nonucleares de sangre periférica generan células con un diante su purificación a partir de plasma humano obte-
alto potencial citolítico sobre células tumorales: las célu- nido de varios donadores sanos con títulos altos de anti-
las LAK (lymphokine activated killer cells) (v. cap. 62). cuerpos contra patógenos bacterianos, micóticos y virales
comunes. Generalmente, estos preparados contienen to-
El protocolo terapéutico con IL-2 consiste en generar células LAK
in vitro, perfundirlas por vía intravenosa y continuar durante un
das las subclases de inmunoglobulinas.
tiempo con administración de IL-2 al paciente. Esta pauta puede pro- Las inmunoglobulinas se utilizan en diversos estados
porcionar buenos resultados en el tratamiento de melanomas y del de inmunodeficiencia congénita o adquirida, como la
 23. Fármacos inmunodepresores e inmunoestimuladores 405

agammaglobulinemia, la inmunodeficiencia combinada Tabla 23-4. Productos bacterianos y fúngicos con propieda-
grave, la leucemia linfocítica crónica o el mieloma múl- des
tiple. También se emplean en cuadros hematológicos, inmunoestimuladoras
como púrpura trombocitopénica idiopática y anemia he-
Bacterias intactas
molítica autoinmune, y enfermedades infecciosas como
Bacilo de Calmette y Guérin (BCG)
sarampión y hepatitis. Las inmunoglobulinas se adminis- Corynebacterium parvum
tran por vía intramuscular o intravenosa, siendo su vida Brucella abortus
media de 3 a 4 semanas. Entre los efectos adversos deri- Bordetella pertussis
vados del empleo de inmunoglobulinas están las reaccio- Especies de Nocardia
nes alérgicas, de tipo anafiláctico o, más raramente, del Pseudomonas aeruginosa
tipo de la enfermedad del suero. Asimismo, al obtenerse
a partir de muestras de sangre humana, existe siempre el Productos bacterianos
Muramildipéptido (M. smegmatis) y análogos
riesgo de contagio por virus de hepatitis o VIH.
MER (BCG)
Biostim (Klebsiella pneumoniae)
4. Productos bacterianos y fúngicos ERB (Listeria monocytogenes, Salmonella typhimurium)
Peptidoglucanos (bacterias gramnegativas)
Con objeto de incrementar la reacción inmunitaria, en Picibanil (Staphylococcus)
algunas circunstancias se han empleado bacterias o pro-
ductos derivados de bacterias o de hongos (tabla 23-4). Productos de hongos
Los más empleados son las micobacterias, como el bacilo Lentinan (Lentinus edodes)
Bestatin (Streptomyces olivoreticuli)
de Calmette y Guérin (BCG), que es una cepa viable ate-
p-Hidroxibestatin (metabolito del bestatin)
nuada de Mycobacterium bovis. Un derivado del BCG es Krestin (Coriolus versicolor)
el muramildipéptido (MDP, fig. 23-3), principal agente
inmunoestimulador del adyuvante de Freund. A partir
del MDP se han obtenido numerosos compuestos sinté- 5. Inmunoestimulantes sintéticos
ticos con propiedades inmunoestimuladoras, bien me-
diante sustitución del muramil por grupos lipídicos, bien 5.1. Levamisol
por modificación de la porción peptídica. Es un antiparasitario que actúa principalmente sobre nematodos (fi-
El principal mecanismo atribuido a estos productos es gura 23-3). Al estudiar su actividad antiparasitaria se observó que, ade-
la estimulación del procesamiento y presentación de los más de eliminar los parásitos, incrementaba la resistencia inmunitaria
antígenos por los macrófagos, facilitando la activación de frente a nuevas exposiciones a agentes patógenos, tanto bacterianos
los linfocitos T. Los macrófagos activados por estos pro- como víricos. Sus efectos son, en cierto modo, similares a los de las hor-
monas tímicas. El levamisol actúa principalmente sobre la inmunidad
ductos muestran también una secreción aumentada de celular; estimula los precursores de linfocitos T, favoreciendo su dife-
IL-1. Se piensa que también se estimulan las células NK, renciación en células T maduras, y restablece las funciones efectoras de
lo que explicaría su efecto beneficioso en algunos tipos los linfocitos T periféricos cuando previamente está deprimida, por ejem-
de cáncer. Algunos productos bacterianos también son plo, la respuesta a varios mitógenos. También normaliza funciones de-
primidas de fagocitos mono y polimorfonucleares, como la quimiotaxis,
capaces de estimular directamente las células B. Como
consecuencia de ello se observa un aumento en las res-
puestas citolíticas o en la secreción de anticuerpos.
La eficacia clínica real de estos compuestos aún está
N
por determinar. El BCG se ha empleado en neoplasias
muy diferentes, aunque su principal efecto se observa en
N N
el cáncer de vejiga, donde es eficaz cuando se usa como Levamisol
agente intravesical (v. cap. 62). Asimismo, en el mela-
noma metastásico se ha empleado con eficacia la inmu- CH2OH
nización con antígenos tumorales conjugados a BCG. El
O
Corynebacterium parvum, en forma no viable también se COOH
O
ha usado con beneficio cuestionable en varios cánceres y
OH OH CH2
es un agente en fase de investigación. A la vista de los mu-
NH–CO–CH3
chos derivados obtenidos a partir del MDP y de sus va- CH2
riadas acciones, es posible que se pueda seleccionar me- CH3–CH–CO–NH–CH–CO–NH–CH–CO–NH2
jor la actividad de algunos de ellos en función de las
CH3
necesidades y las situaciones clínicas.
Entre los efectos adversos, el empleo de BCG se ha Muramildipéptido
asociado a reacciones de hipersensibilidad y shock, esca-
lofríos, fiebre, malestar general y enfermedad por inmu- Fig. 23-3. Estructura química de compuestos inmunoestimu-
nocomplejos. ladores.
406 Farmacología humana

la migración y la fagocitosis. En general, su acción al parecer es la de un 6. Hormonas tímicas

potenciador, ya que sus efectos son positivos cuando se administra junto
con un estímulo antigénico. El mecanismo de acción puede estar rela- Se han aislado del timo una serie de sustancias solubles (denomina-
cionado con su capacidad de activar receptores colinérgicos presentes das timoestimulina, timosina, timulina y timopentina) a las cuales se ha
en los linfocitos, como se aprecia en el músculo liso de los helmintos, con atribuido un efecto favorecedor de la maduración de los linfocitos T en
su capacidad de incrementar la actividad de la adenosín-desaminasa o este órgano. Se ha observado un efecto modulador de la diferenciación
bien con su acción depuradora de radicales libres. de los protimocitos, posiblemente mediante inducción de algún marca-
Su eficacia clínica, en general, es débil e inconstante, requiriéndose dor de superficie o secreción de citocinas. Algunos estudios sugieren
tratamientos prolongados para conseguir respuesta. Se ha utilizado con que estos factores solubles, denominados hormonas tímicas, pudieran
algunos resultados positivos para incrementar la inmunidad en ciertos tener utilidad clínica en inmunodeficiencias primarias y secundarias
tipos de cáncer (mama, pulmón, cabeza y cuello, colon y recto, leuce- provocando la diferenciación de precursores no funcionales en célu-
mias y mieloma), en infecciones víricas crónicas y recurrentes (herpes las T inmunocompetentes. También se ha sugerido que estos factores
y aftas), en infecciones bacterianas crónicas y recurrentes (brucelosis y pudieran tener utilidad en individuos con cáncer. Sin embargo, en los
lepra), eritema multiforme, artritis reumatoidea y lupus eritematoso. estudios realizados los resultados no son lo suficientemente satisfacto-
Su acción en la artritis reumatoidea se explica como una modificación rios para aconsejar un uso generalizado de estos factores en los casos
en los patrones de activación de los linfocitos T. También puede redu- indicados. Entre los efectos secundarios observados con estos factores
cir la producción de factor reumatoideo y los niveles de IgG, IgM e in- destacan las reacciones alérgicas, sobre todo con preparados poco pu-
munocomplejos. rificados.
Sus reacciones adversas suelen ser leves: sabor metálico, náuseas y
nerviosismo; a veces llega a producir agranulocitosis y trombocitope-
nia, erupciones cutáneas y sintomatología artrítica. La dosis más reco- BIBLIOGRAFÍA
mendada es de 150 mg/día durante 1-4 días cada semana o durante se-
manas alternas. Alegre ML, Lenschow DJ, Bluestone JA. Immunomodulation of trans-
plant rejection using monoclonal antibodies and soluble receptors.
Dig Dis Sci 1995; 40: 58-64.
5.2. Isoprinosina Camapana C, Regazzi MB, Buggia I, Molinaro M. Clinically significant
Es un compuesto formado a partir de la inosina y de la sal paraace- drug interactions with cyclosporin. Clin Pharmacokinet 1996; 30:
tamidobenzoato del N,N-dimetilamino-2-propanol, en la proporción 141-179.
molar de 1 a 3. Introducida como agente antivírico y antitumoral, en la Friman S, Bäckman L. A new microemulsion formulation of cyclospo-
actualidad se la considera un compuesto inmunomodulador con pro- rin. Pharmacokinetic and clinical features. Clin Pharmacokinet 1996;
piedades algo superiores a las del levamisol. 30: 181-193.
En experimentos in vitro, la isoprinosina provoca diferenciación de Hoofnagle JH, Di Bisceglie AM. The treatment of chronic viral hepa-
los linfocitos T y potenciación de las respuestas linfoproliferativas. Mo- titis. N Engl J Med 1997; 336: 347-356.
dula la citotoxicidad de los linfocitos Tctl y de las células NK, así como Krensky AM, Clayberger C. Transplantation Immunology. Clin Im-
las funciones de los linfocitos Th. Puede aumentar también el número munol Immunopathol 1994; 41: 819-839.
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ha observado que potencia la producción de IL-1 e IL-2, así como la TM, Holford NHG, eds. Avery’s drug treatment, 4.ª ed. Auckland:
quimiotaxis y la fagocitosis de neutrófilos, monocitos y macrófagos, en Adis International, 1995.
particular cuando estas funciones se encuentran previamente deprimi- Mignat C. Clinically significant drug interactions with new immuno-
das. El mecanismo por el cual ejerce estas acciones parece que consiste suppressive agents. Drug Saf 1997; 16: 267-278.
en una acción intracelular; aumenta la síntesis de ARN ribosómico y de Tsunoda SM, Aweeka FT. The use of therapeutic drug monitoring to
proteínas en las células en que ambas se encuentran deprimidas a causa optimize immunosuppressive therapy. Clin Pharmacokinet 1996; 30:
de la acción vírica. Incluso se supone que sería capaz de mejorar la sín- 107-140.
tesis celular de ARN y proteínas de la célula anfitriona en detrimento
de la síntesis vírica. Las cuatro referencias mencionadas a continuación hacen mención a mo-
Los resultados clínicos en pacientes con infecciones víricas del tipo nografías que incluyen más de un artículo o capítulo:
herpes zoster y herpes simple son muy moderados e inconstantes. Lo
mismo sucede en pacientes con linfomas de Hodgkin y no hodgkinia- Caralps A, Lloveras J, Alsina J, eds. Immunobiology of transplantation.
nos. En el sida, la eficacia es prácticamente nula. Transplant Proc 1997; 29: 1003-1128.
Caralps A, Lloveras J, Alsina J, eds. Immunosuppression. Transplant
Proc 1997; 29: 272-355, 529-564 y 599-620.
5.3. Cimetidina Morris RE, Metcalfe S. Immunosuppression and induced tolerance:
prospective approaches for the control of transplant rejection. Palo
Es un bloqueante de los receptores H2 de la histamina cuya influencia Alto: Stanford University School of Medicine, 1996.
sobre el sistema inmunitario al parecer se debe a una interferencia en Soldin SJ, Shaw LM, Yatscoff RW, eds. Proceedings of the Internatio-
la producción de linfocitos Th1. Por este motivo se apunta su posible nal Consensus on Immunosuppressive Drugs. Ther Drug Monit
efecto beneficioso en la hipogammaglobulinemia variable común. 1995; 17: 560-703.