UNIVERSIDAD NACIONAL DEL CALLAO

FACULTAD DE CIENCIAS NATURALES Y MATEMATICA

ESCUELA DE FÍSICA

TITULO:

TERAPIA POR CAPTURA DE NEUTRONES DEL BORO

AUTOR:

EST. WILLIAM CALCERON ROSALES

LIMA- PERU

2019
 CONTENIDO
1 DEFINICIONES PREVIAS
 El neutrón
 El boro-10

2 FUENTES DE NEUTRONES
 Las fuentes tipo (,n)
 Los generadores de neutrones
 Los reactores nucleares:

3 CAPTURA DE NEUTRONES
 Interacciones de neutrones con la materia
- Colisiones elásticas e inelásticas
- Procesos de captura neutrónica
- Reacciones de fisión inducidas por captura neutrónica

4 ANTECEDENTES DEL TCNB

5 DEFINICION ACTUAL DEL TCNB

6 APLICACIÓN EN EL GLIOBLASTOMA MILTIFORME

 INTRODUCCIÓN

En la actualidad, el cáncer es la segunda causa de muerte, de tal modo que se considera que
a lo largo del siglo XXI llegará a ser la primera causa de mortalidad entre los países
desarrollados.

El cáncer es una enfermedad originada por un conjunto de células que crecen y se

desarrollan de manera incontrolada, extendiéndose a tejidos sanos. En general, las células
cancerígenas pierden sus características primitivas, invadiendo tejidos próximos o incluso más
alejados de la célula original, metástasis, y creciendo y multiplicándose de un modo
descontrolado.

Una de las terapias empleadas para el tratamiento del cáncer es la radioterapia. Dentro de
esta, existen distintas técnicas como la braquiterapia (la colocación de fuentes radiactivas
encapsuladas dentro del propio tumor) o la teleterapia (el uso de aceleradores de partículas
para irradiar los tejidos cancerosos con rayos gamma, rayos X, electrones o iones de distinto
tipo).

Evitar los daños que los tratamientos contra el cáncer producen en células y tejidos sanos es
uno de los objetivos primordiales de la investigación sobre esta enfermedad. Tanto la
quimioterapia como la radioterapia destruyen las células cancerígenas, pero al precio de
dañar también muchas células sanas. Una de las terapias más innovadoras para tratar de
evitar ese daño, aúna la física nuclear y la oncología y sirve para destruir las células malignas
preservando las sanas con ayuda del boro, un metaloide, y de los neutrones.

Bautizada como "terapia de neutrones para apresar el boro" y patrocinada por el Centro
Conjunto de Investigaciones, una dirección general de la Comisión Europea, ha sido
administrada por primera vez en Europa a pacientes con metástasis cerebral. Se estudia
también su eficacia en los cánceres de tiroides, hígado, cabeza y cuello.

Esta radioterapia experimental sólo puede aplicarse de momento en las instalaciones de un

reactor nuclear, como es el caso del de Petten, al noroeste de Holanda. Consiste en irradiar el
boro 10, un isótopo no radiactivo que se inyecta en la sangre junto con un compuesto químico
capaz de localizar las células cancerígenas, con un haz de neutrones.
1 DEFINICIONES PREVIAS

EL NEUTRÓN

Es una partícula subatómica, un nucleón, sin carga neta, presente en el núcleo atómico de
prácticamente todos los átomos, excepto el protio. Aunque se dice que el neutrón no tiene
carga, en realidad está compuesto por tres partículas fundamentales cargadas
llamadas quarks, cuyas cargas sumadas son cero. Por tanto, el neutrón es un barión neutro
compuesto por dos quarks de tipo abajo, y un quark de tipo arriba.

Fuera del núcleo atómico, los neutrones son inestables, teniendo una vida media de 14.7
minutos; cada neutrón libre se descompone en un electrón, un antineutrino electrónico y
un protón. Su masa es muy similar a la del protón, aunque ligeramente mayor.

El neutrón es necesario para la estabilidad de casi todos los núcleos atómicos, a excepción
del isótopo hidrógeno-1. La interacción nuclear fuerte es responsable de mantenerlos estables
en los núcleos atómicos.

Propiedades

El neutrón es una partícula eléctricamente neutra, de

masa 1838,5 veces mayor que la del electrón y 1,00137
veces la del protón; juntamente con los protones, los
neutrones son los constitutivos fundamentales del núcleo
atómico y se les considera como dos formas de una
misma partícula: el nucleón.

El número de neutrones en un núcleo estable es

constante, pero un neutrón libre, es decir, fuera del
núcleo, se desintegra con una vida media de unos 879,4
segundos según el PDG 2019 (hay que notar que hay
discrepancia entre dos técnicas distintas para determinar
la vida media y se toma un promedio de varias
medidas);6, dando lugar a un protón, un electrón y
un antineutrino electrónico. En un núcleo estable, por el contrario, el electrón emitido no tiene
la energía suficiente para vencer la atracción coulombiana del núcleo y los neutrones no se
desintegran. La fuente de neutrones de mayor intensidad disponible hoy día es el reactor
nuclear. El neutrón tiene carga neutra.
EL BORO-10

El B-10 se usa en el control de los reactores nucleares, como escudo frente a las
radiaciones y en la detección de neutrones.

Isótopo del boro que presenta una elevada captura neutrónica, por lo cual se utiliza como
absorbente para el control de reactores o para blindajes.

BPA

Sustancia que se usa para un tipo de radioterapia que se llama terapia por captura
neutrónica en boro. La BPA se inyecta en un vaso sanguíneo y se acumula en las células
tumorales. Luego el paciente recibe radioterapia con partículas atómicas que se llaman
neutrones. Los neutrones reaccionan con la BPA para destruir las células tumorales sin
dañar las células normales. También se llama boro-fenilalanina.
2 FUENTES DE NEUTRONES

Generalmente, al bombardear algún material “blanco” con partículas tales como partículas
alfa (), protones (p+ ), o deuterones (d), se forma un núcleo excitado compuesto, que al
desexcitarse puede emitir neutrones. El núcleo residual puede permanecer en estado excitado
retornando al estado base mediante la emisión de radiación gamma (  ). Entre las principales
fuentes artificiales de neutrones están:

 Las fuentes tipo (,n):

Los neutrones se producen mediante la interacción de una partícula alfa emitida por un
elemento radiactivo de alto número atómico, con un elemento de bajo número atómico con
el que está mezclado homogéneamente. Entre estas fuentes se destacan las de Americio -
Berilio y Radio – Berilio. En general son fuentes pequeñas y compactas que no requieren
sistemas de vacío ni de altas tensiones. Son fáciles de transportar y no necesitan personal
especializado para su manipulación. La desventaja principal consiste en la baja producción
de neutrones (~ 107 neutrones por segundo), lo que no permite determinar por activación las 5
trazas de elementos, aunque sí es posible observar de forma global cantidades de elementos
que tengan elevadas secciones eficaces de activación.

 Los generadores de neutrones:

Un dispositivo para la producción de neutrones de alta energía mediante la utilización de un

acelerador de partículas cargadas. Los generadores de neutrones se utilizan en diversos
dispositivos de neutrones pulsados y en algunas mediciones de porosidad-neutrón. En un
dispositivo típico, los iones de deuterio (2D) y tritio (3T) son acelerados hacia un blanco que
también contiene los mismos isótopos. Cuando 2D y 3T colisionan, reaccionan para generar un
neutrón con una energía de aproximadamente 14,1 MeV. Los primeros generadores de
neutrones fueron fabricados a fines de la década de 1950 y pronto generaron el primer registro
de captura de neutrones pulsados.

Son básicamente aceleradores de partículas entre los que se cuentan: el acelerador de Van
de Graaf (produce deuterones con energías de hasta 10 MeV), los aceleradores tipo
Cockcroft-Walton (capaces de producir deuterones de 0,7 MeV), el ciclotrón y el
espectrógrafo de emisión. Todos estos dispositivos tienen el mismo principio básico de
funcionamiento y sus componentes principales son: la fuente de iones, el mecanismo
acelerador y el blanco. Se pueden obtener neutrones por medio de reacciones como las
siguientes:
2
Hd  3
He  n  Q Q =3,2669 Mev
3
H  d  4He  n  Q Q =17,588Mev

Q , representa el cambio de energía del sistema.

 Los reactores nucleares:

Son dispositivos en los que se genera energía a partir de la fisión en cadena ocasionada en
determinados núcleos pesados, particularmente 235U. El proceso se comienza bombardeando
con neutrones núcleos de uranio, que escinden en dos fragmentos y el surgimiento de dos o
tres neutrones rápidos por término medio. A los reactores se les suele clasificar de diversas
formas según sus características y el uso a que están destinados. Por ejemplo, según la energía
de los neutrones utilizados para provocar la fisión de los núclidos, se suelen clasificar como
reactores térmicos, reactores rápidos y reactores medios. De otro lado, según su utilización se
les denomina como: reactores de potencia (utilizados en la generación de energía eléctrica);
reactores de investigación (dedicados a la experimentación); reactores de ensayo de
materiales (para el estudio de materiales empleados en la construcción de reactores),
reactores de enseñanza (empleados con fines pedagógicos) y reactores reproductores
(utilizados en la creación de materiales fisionables).

Si bien todos estos tipos de reactores tienen características muy diferentes, en su interior existe
un campo neutrónico determinado por el flujo de neutrones   nv (n es la densidad de
neutrones y v es la velocidad). Este flujo corresponde al número de neutrones que en un
segundo pasan en todas las direcciones a través de una esfera de radio R y área de sección
transversal A  R2  1cm En una primera aproximación todas las direcciones son igualmente
posibles, resultando isotrópica la distribución de velocidades neutrónicas. En la fisión los
neutrones se crean muy rápidos y conforme viajan a través de los componentes del reactor
pierden energía. En general, se suelen distinguir tres regiones del espectro energético dentro
del reactor conforme se describe a continuación.

a) La región de los neutrones rápidos que recién nacen del proceso de fisión nuclear. Sus
energías (E) son superiores a 0.5 MeV y el flujo de neutrones puede determinarse, en muy
buena aproximación, mediante la siguiente ecuación de distribución que de forma
semiempírica fue propuesta por Watt.

𝜙(𝐸) ≈ exp(−𝐸) 𝑆𝑒𝑛ℎ(2𝐸)1/2

b) La región conocida como epitérmica o de neutrones de resonancia. Las energías están
dentro del rango comprendido entre 0,2Ev < E < 0,5MeV.

c) En esta región el espectro energético puede expresarse, en general, por la ecuación ϕ(E) =
(ϕepi /E)dE, y está determinado por el proceso de moderación de los neutrones mediante
colisiones elásticas con los núcleos de las sustancias moderadoras con las que el neutrón
interactúa, cediendo parte de su energía. 𝜙𝑒𝑝𝑖 depende débilmente de la energía y en
primera aproximación se puede tomar como constante.

d) La región de neutrones térmicos a la que se han incorporado los neutrones resultantes de la

fisión mediante el proceso de moderación. Sus energías son inferiores a 0,2 eV, y se
encuentran ahora en equilibrio termodinámico con el 7 movimiento de agitación térmica
de los átomos de los materiales moderadores. El espectro neutrónico correspondiente a
esta región, en función de la energía E, puede expresarse mediante la siguiente ecuación:

𝜙(𝐸)𝑑𝐸 = 𝜙𝑡ℎ (𝐸/𝑘𝑇)exp⁡(−𝐸/𝑘𝑇)(𝑑𝐸/𝑘𝑇)

k Es la constante de Boltzman, T es la temperatura absoluta y 𝜙𝑡ℎ ⁡es el flujo térmico.

Es importante tener en cuenta que en un reactor nuclear, los neutrones se mueven en forma
de zig-zag muy complicado y que a cada instante cambian de posición, dirección y energía.
En su camino, pueden ser absorbidos, pueden ser dispersados o bien pueden escapar del
sistema; se dice que los neutrones han sido transportados desde su nacimiento como
neutrones rápidos a la región térmica y el estudio de los detalles de su evolución se realiza
mediante la teoría del transporte de Boltzman. [3], [6], la cual sobrepasa la intención de esté
artículo.
3 CAPTURA DE NEUTRONES

INTERACCION DE LOS NEUTRONES CON LA MATERIA

Los neutrones al carecer de carga eléctrica aparente, no producen directamente ionización ni

radiación de frenado. La interacción neutrónica, a diferencia de las partículas cargadas, se
produce con los núcleos del medio absorbente y no con los electrones corticales. En
consecuencia, el proceso predominante de interacción neutrónica, es la producción de
reacciones nucleares: de dispersión y de absorción.

Se define la sección eficaz como la probabilidad de que tenga lugar una interacción u otra.
La sección eficaz total será:

𝜎𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙 = 𝜎𝑎𝑏𝑠𝑜𝑟𝑐𝑖ó𝑛 + 𝜎𝑑𝑖𝑠𝑝𝑒𝑟𝑠𝑖ó𝑛

Los valores de la sección eficaz total son función de las energías de los neutrones y del tipo de
núcleos constituyentes del blanco.

Cuando un núcleo estable absorbe un neutrón, puede transformarse en un radionucleido y, en

su desintegración emitir partículas alfa, beta, o fotones. Incluso en el caso en que la absorción
conduzca a otro nucleido estable, se producen habitualmente los fotones de desintegración,
propios de la reacción nuclear (n, 𝛾).

Los procesos de dispersión pueden conducir también a la producción de partículas de alto

poder ionizante; tal ocurre cuando los neutrones rápidos interactúan con materiales ricos en
hidrógeno, como el agua. En estas condiciones, al chocar los neutrones con los átomos de
hidrógeno, éstos resultan expulsados al romperse el enlace químico y emergen en forma de
protones con una fracción importante de la energía del neutrón. Estos protones de retroceso,
𝐻 + , son partículas capaces de producir una alta densidad de ionización a lo largo de su
trayectoria.

Los neutrones son partículas de una gran eficacia para la producción de reacciones
nucleares, pues como carecen de carga eléctrica, no están sujetos a efectos de repulsión
electrostática, y penetran en el núcleo sin la dificultad que la barrera de potencial opone a
otras partículas cargadas, tales como partículas alfa, protones y deuterones. No sólo los
neutrones de energía media o elevada son capaces de producir reacciones nucleares, los
neutrones térmicos han demostrado ser de una gran eficacia.

Las interacciones de los neutrones pueden ser:

A) Colisiones elásticas e inelásticas

En su interacción con la materia los neutrones pueden experimentar colisiones elásticas con
núcleos, en las cuales el neutrón mantiene su entidad y el núcleo colisionado queda en su
nivel energético fundamental. Un caso típico de colisión elástica es el experimentado en
núcleos ligeros como el carbono. En este caso, el primer nivel excitado se encuentra a 4,43
MeV, por lo que si el neutrón tiene una energía menor, la colisión debe ser forzosamente
elástica.

Tecnológicamente, es importante el comportamiento de los neutrones, en un medio como el

carbono, en el cual la sección eficaz de dispersión es alta, pero muy baja la de absorción. En
tales casos, los neutrones rápidos sufren un proceso de “moderación”, consiste en que los
neutrones, por colisiones sucesivas, van perdiendo energía, hasta llegar a la correspondiente al
valor medio de los átomos o moléculas que integran el medio moderador, en cuyo caso los
neutrones en cada colisión ceden o ganan energía alrededor de un valor medio, que
depende de la temperatura.

B) Procesos de captura neutrónica

En los casos en los que en una colisión, penetre el neutrón en el núcleo blanco, tienen lugar
reacciones nucleares de diversos tipos, como captura radiativa, emisión de partículas, o fisión.
Entre estas reacciones se encuentran por ejemplo:
6
Li(n, α)⁡ 3He
10
𝐵 (𝑛, 𝛼⁡) 7𝐿𝑖

que sirven de base a muchos detectores de neutrones, debido a que en el proceso nuclear se
generan partículas alfa, capaces de producir intensa ionización.

Otro ejemplo de reacción con neutrones, lo constituye el grupo de reacciones en las que el
blanco es aluminio,
27
𝐴𝑙(𝑛, 𝛾)⁡ 28𝐴𝑙
27
𝐴𝑙(𝑛, 𝑝)⁡ 27𝑀𝑔
27
𝐴𝑙(𝑛, 𝛼)⁡ 24𝑁𝑎
27
𝐴𝑙(𝑛, 2𝑛)⁡ 26𝐴𝑙
que suceden cuando se irradia aluminio en un reactor nuclear. La primera de las reacciones
tiene lugar con neutrones térmicos y es exoérgica. Las restantes son endoérgicas, en especial
la última y sólo se producen con neutrones rápidos.

 La captura neutrónica o captura térmica es un tipo de reacción nuclear en la que

un neutrón libre colisiona con un núcleo atómico sin producir fisión, de suerte que se
combinan para formar un núcleo más pesado.
 La principal condición para que los neutrones sean capturados es que deben moverse
tanto éstos como los núcleos blancos a velocidades parecidas, es decir, deben
tener temperaturas similares.
 Un neutrón libre a una velocidad relativamente baja es una partícula inestable, con
una vida media de 15 minutos, así que el proceso de captura neutrónica está
condicionado por esta circunstancia. Cuando el neutrón es capturado por el núcleo
suele liberar inmediatamente el exceso de energía mediante un evento
de decaimiento Gamma; además, el nuevo núcleo puede sufrir una desintegración
beta para conseguir mayor estabilidad.
 Una interacción neutrónica en la que el neutrón es absorbido por el núcleo blanco,
generando un isótopo en un estado excitado. El isótopo activado se desexcita en forma
instantánea a través de la emisión de rayos gamma característicos. La captura
neutrónica, también denominada captura térmica, se produce generalmente con
energías térmicas bajas en las que los neutrones poseen aproximadamente la misma
energía que la materia adyacente, y que en general es inferior a 0,4 eV (0,025 eV a
temperatura ambiente). Algunos elementos son mejores absorbedores térmicos que
otros. La captura neutrónica es un principio importante que subyace al registro de
captura de neutrones pulsados, el registro de espectroscopía de captura elemental, el
registro de espectroscopía de neutrones pulsados y la medición de porosidad-neutrón
termal.
C) Reacciones de fisión inducidas por captura neutrónica

Los neutrones son proyectiles capaces de inducir reacciones de fisión en una gran variedad
de blancos, en especial en núcleos pesados. Tales reacciones nucleares se encuentran entre
las más importantes por sus variadas aplicaciones. Las propiedades más importantes de estos
procesos son: La fisión es una reacción nuclear atípica, en la que un núcleo, normalmente
pesado se escinde en dos fragmentos, liberándose de 2 a 3 neutrones, y desprendiéndose una
gran cantidad de energía, unos 200 MeV en cada fisión. Los neutrones térmicos son capaces
de inducir fisión en nucleidos pesados de número másico impar, tales como el 235U y el 239Pu.
Los neutrones rápidos son capaces de provocar la fisión de muchos núcleos pesados, aunque
con probabilidades o secciones eficaces reducidas. Los fragmentos en que se escinde un
núcleo al fisionarse, llamados fragmentos de fisión, por ser muy ricos en neutrones son
eslabones primarios de cadenas de desintegración beta negativa. El hecho de que en cada
proceso de fisión inducido por la absorción de un neutrón, se liberen de 2 a 3 neutrones,
sugiere la posibilidad de establecer una reacción en cadena. Una masa de un nucleido
fisionable, en la que al producirse reacciones de fisión exista equilibrio entre los neutrones
generados y los perdidos en la superficie, recibe el nombre de masa crítica. En una masa fisible
supercrítica, se produce un aumento exponencial de reacciones de fisión. Si se permite este
crecimiento de la tasa de reacciones, se liberará con carácter explosivo una gran cantidad
de energía en un tiempo muy corto, lo que constituye el fundamento de las bombas atómicas.
Si por el contrario, se produce una liberación pausada de energía, ésta se puede utilizar en los
reactores nucleares para la producción de energía eléctrica.
4 ANTECEDENTES E HISTORIA DEL TCNB

El cáncer y su tratamiento

El proceso sigue dos fases: en la primera el boro se concentra en las células tumorales
facilitando su identificación; la segunda consiste en irradiar la zona escogida con un haz de
neutrones que activa el boro y destruye las células malignas sin lastimar las sanas. "Los
neutrones no tienen carga eléctrica, de modo que la reacción que podemos llamar nuclear
se produce dentro de la cabeza del paciente. El boro explota al entrar en contacto con los
neutrones, pero la célula sigue viva. Es como una cirugía celular", explica Wolfgang Sauerwein,
investigador clínico de la universidad alemana de Essen que participa en el proyecto de la
Comisión Europea en Petten.

El primer paciente en el que se han completado las dos fases de la investigación tenía una
metástasis cerebral de un melanoma (cáncer de piel). El tumor se ha reducido, pero los
expertos subrayan que su situación es crítica puesto que presenta otras metástasis en el resto
del cuerpo. Otros 26 enfermos terminales involucrados en los ensayos de la primera fase han
fallecido. "De momento, sólo podemos ofrecer la terapia a personas de 50 o más años que
hayan agotado todos los tratamientos convencionales y no hayan respondido a ellos. En el
caso de los pacientes tratados, les calculábamos una supervivencia de ocho meses y
resistieron 12. No se trata de curar todavía, sino de desarrollar un método para beneficiar al
enfermo", precisa Sauerwein.

La primera fase de los ensayos clínicos se remonta a 1997 e incluyó a 200 pacientes. Sirvió para
determinar el grado de tolerancia de los tejidos sanos, la dosis exacta de radiación y la
posición del cuerpo para recibirla. En julio de 2004 comenzó la segunda parte del estudio en el
reactor nuclear de Petten, en pacientes con metástasis cerebrales de melanoma. Los
pacientes incluidos en el programa se trasladan a Holanda desde su centro médico de origen.
Una vez en el hospital de la Universidad Libre de Amsterdam, son llevados al reactor nuclear
donde reciben la radiación en una sala especialmente acondicionada. El tratamiento puede
durar hasta cuatro días.

En la actualidad, cuatro países europeos ofrecen este tratamiento junto con Holanda. Se trata
de Suecia, Finlandia, la República Checa e Italia. Expertos en Bulgaria, Polonia y Eslovenia
desean sumarse al programa de la UE. En Italia, el hígado canceroso de un paciente fue
extraído de su cuerpo e irradiado con ayuda del boro. Reimplantado el órgano, el paciente se
encuentra bien 18 meses después de la operación.
5 DEFINICION ACTUAL DEL TCNB

Tipo de radioterapia. Se inyecta una sustancia que contiene boro en un vaso sanguíneo. El
boro se acumula en las células tumorales. Luego, el paciente recibe radioterapia con
partículas atómicas que se llaman neutrones. Los neutrones reaccionan con el boro para
destruir las células tumorales sin dañar las células normales. La terapia por captura de
neutrones de boro está en estudio como tratamiento del glioblastoma multiforme, y el cáncer
de cabeza y cuello recidivante. También se llama TCNB.

La llamada Captura Neutrónica en Boro o BNCT (del acrónimo inglés Boron Neutron Capture
Therapy) es un tipo de radioterapia en fase de desarrollo que aún no forma parte de las
terapias estándares y que consiste en implantar un elemento, en este caso el boro-10 en las
células tumorales.

Existen dos compuestos usados hasta ahora, BPA (p-borofenilalanina) y BSH (sulfidril borano),
que se absorben en las células tumorales en una proporción mucho mayor que en las células
sanas. Para llevar a cabo esta terapia hay que irradiar con neutrones de baja energía la zona
para producir la reacción10B(n,alfa)7Li, es decir, se lanzan neutrones contra el boro y como
consecuencia de la reacción se emiten núcleos de helio (partículas alfa) y núcleos de litio.

Las partículas alfa y 7Li son emitidas con energías muy altas y destruyen la célula tumoral. Su
alcance en el cuerpo humano es de pocas micras, el tamaño usual de una célula. Como
consecuencia, la acción destructiva de la radiación es recibida casi exclusivamente por las
células que acumularon el boro, es decir, las cancerosas, sin dañar o con poco efecto sobre
las células sanas.

Estudio del azufre-33 como blanco sustitutivo

La investigación dirigida por Javier Praena e Ignacio Porras ha consistido en el estudio del
azufre-33 como blanco sustitutivo (o cooperativo) del boro con el fin de conocer la dosis que
recibiría un paciente sometido a este tratamiento.

Hoy en día no hay estudios sobre los efectos biológicos relativos de las partículas alfa emitidas
por el azufre-33. Sin embargo pueden ser estimados comparando con los efectos producidos
por la partícula alfa que emite el boro-10.

El interés del uso de esta técnica radica en que el azufre-33 en cooperación con el boro-10,
permitiría tratar tumores superficiales, concretamente tumores que van desde la superficie
hasta una profundidad de 3 o 4 cm, y el uso de aceleradores de partículas para generar los
neutrones. Hasta ahora los tratamientos con boro-10 se han realizado con reactores nucleares
de experimentación lo cual, entre otros, supone un problema para pacientes y el equipo
médico.

Los resultados del experimento realizado en el CERN confirman que la reacción azufre-
33(n,alfa)silicio-30 proporcionaría la dosis necesaria para realizar tratamientos con fuentes de
neutrones basadas en acelerador.

VENTAJAS DEL TCNB

Su ventaja reside en que se trata de un método selectivo ya que el boro se fija principalmente
en las células cancerosas y esto permite que el daño que provoca la radiación secundaria
esté localizado fundamentalmente en el tumor con un bajo efecto en las zonas sanas.

DESVENTAJAS DEL TCNB

Esta radioterapia experimental sólo puede aplicarse de momento en las instalaciones de un

reactor nuclear
6 APLICACIÓN EN EL GLIOBLASTOMA MULTIFORME

¿Qué es el Glioblastoma?

El glioblastoma (también conocido como glioblastoma multiforme o con las siglas GBM) es
el tumor más común y más maligno entre las neoplasias de la glía. Su nombre quedó
establecido por la clasificación OMS-2000 y fijado por la clasificación OMS-2007. De acuerdo
con esta clasificación de la OMS de los tumores del sistema nervioso central, el nombre
genérico para este tumor cerebral es "glioblastoma" y presenta dos variedades:
el glioblastoma de células gigantes y el gliosarcoma.
Es un tumor de rápido crecimiento, compuesto por una mezcla heterogénea de células
tumorales astrocitarias pobremente diferenciadas, con pleomorfismo, necrosis, proliferación
vascular y frecuentes mitosis. Puede manifestarse a cualquier edad, pero afecta
principalmente a adultos, con un pico de incidencia entre los 45 y los 70 años. Se presenta
habitualmente en los hemisferios cerebrales, siendo menos frecuente su localización en
el tronco del encéfalo o la médula espinal. Al igual que todos los tumores cerebrales, excepto
en casos muy raros, no se expande más allá de las estructuras del sistema nervioso central.
En las imágenes de TC y RM se muestra como una lesión heterogénea, de contorno irregular,
que capta contraste en anillo y con un área central necrótica.
El glioblastoma puede desarrollarse a partir de un astrocitoma difuso (grado II) o de
un astrocitoma anaplásico (grado III) (en tal caso se denomina secundario, ver más abajo),
pero con mayor frecuencia ocurre de novo, sin ninguna evidencia de neoplasia previa
(denominándose en este caso primario). Si bien el glioblastoma es el tumor cerebral primario
más frecuente, su incidencia es de sólo 2-3 casos por cada 100.000 personas en Europa y
Norteamérica. En el tratamiento del glioblastoma intervienen la cirugía, la radioterapia y
la quimioterapia. A pesar de todo el arsenal terapéutico su pronóstico es infausto, con
una mediana de supervivencia de aproximadamente 14 meses. Son raros los casos de
supervivencia prolongada, aunque se han descrito.
Haselberger y colegas en 1994 han tratado 10 pacientes cariños de glioblastoma de IV grado
sometido anteriormente a craniotomia. Y les suministra una dosis de BSH de 75 mg/kg corpóreos,
correspondiente a 43 mg 10B/kg, por infusión endovenosa; han sido efectuados exámenes de
laboratorio a intervalos preestablecidos después del suministro y después de la intervención
quirúrgica para valorar los niveles de boro con técnicas espectroscópicas, además de las
eventuales toxicidades y variaciones de los parámetros hemáticos.

La concentración mediana de boro 24 horas

después de la infusión del BSH ha resultado
de 11,1 mg/g en la sangre y de 12,2-14,8
mg/g en el tumor (valores bastante variables)
con una relación tumor/sangue de 1,1-1,3; en
el tejido cerebral sano ha sido estimado un
valor mediano de 1,2 mg/g y en el tejido
peritumorale de 2,3 mg/g.

La eliminación máxima de BSH ha ocurrido en

un período de 96 horas, no han sido notadas
reacciones alérgicas o molestias subjetivas.
La elevada densidad celular y la
vascularización parece que aumenten el
nivel de boro que es en cambio inferior en las
zonas de necrosis; su acumulación en el
complejo ha resultado en todo caso
suficientemente selectiva por el empleo del
BSH en el BNCT aunque ha emergido la
exigencia de optimizar el nivel absoluto de
boro en el tumor y los valores de los
diferenciales tumore/sangue y tumore/tessuto
sano.

Horn y colegas en 1998 han conducido un estudio de fase LOS sobre 10 pacientes cariños de
astrocitoma o glioblastoma de grado III o IV para valorar el biodistribuzione y el farmacocinetica
del BSH en los tumores, en el cerebro sano y en la sangre (8). 25 mg/kg corpóreos de BSH han sido
suministrados, correspondientes a 14,75 mg B/kg, soltado en solución fisiológica por infusión
endovenosa de la duración de una hora 3-18 horas antes de la intervención quirúrgica. En
consecuencia de la infusión han sido retirados campeones hemáticos para valorar la
concentración de boro con técnicos colorimetriche y a intervalos de tiempo fijados han sido
retirados campeones tissutali de tumor en el que el nivel de boro ha sido en fin determinado con la
espectroscopia de emisión atómica. Los máximos niveles hemáticos de boro se han revelado
bastante variables, de 26 a 140 ppm, han sido notadas diferencias con base en el tipo de tejido y
al intervalo de tiempo transcurrido por el término de la infusión del BSH. Usted es observado que el
intervalo de tiempo más ventajoso por la radiación neutrónica es de 12 horas después del
suministro: la relación tumore/tessuto sano alcanza el nivel máximo, en media 13 y el riesgo de
perjudicar el tejido epitumorale es menor; además, las concentraciones hemáticas de boro
suficientemente son bajas que no perjudicar el endotelio de las macetas cerebrales durante la
radiación.
Es averiguada una reacción de hipersensibilidad con rubor del cuello, molestias respiratorias y
náusea en los dos pacientes con el mayor peso corpóreo, que han recibido por lo tanto la dosis
superior de BSH, los síntomas pero han desaparecido con la suspensión temporal de la infusión o
con la sola disminución de velocidad. Los remanentes ocho pacientes no han manifestado en
cambio ningún síntoma.
Monitorando la función renal, ha sido notada un aumento estadístico de la emisión de orina en la
mayor parte de los sujetos con modestas alteraciones de la cuota de filtración glomerulare y de la
circulación plasmática renal. El emivita del boro ha enseñado en el complejo a largo plazo un
curso, superior a los 5 días.
Es notado que el BSH se ata a la albúmina sierica formando sucesivamente un puente disolfuro a
una interacción electrostática, parece que su lenta eliminación deriva de la capacidad de
también atarse a nivel tissutale. En este estudio a diferencia de los precedentes, han sido
evidenciadas algunas retenciones anormales con acumulaciones indeseadas de BSH en el riñón, se
puede tener luego sucesivamente un riesgo de nefrotossicità a infusiones repetidas. Además, por la
elevada afinidad de unión, puede haber una competición con otros fármacos por el transporte
mediado por la albúmina plasmática, con la posibilidad de efectos tóxicos.
El potencial terapéutico del BNCT, más allá de que por el trato de los gliomi malvados, puede ser
también explotado por el melanoma metastatico. En este caso se superan al menos en parte los
problemas atados a la escasa penetración de los neutrones térmicos ya que se trata de un tumor
superficial a nivel primario.
Cómo agente catturante ha sido propuesto el p-borofenilalanina (BPA) con base en el hecho que
la biosíntesis de la melanina solicita al fenilalanina como precursor, se ha pensado por lo tanto que
un derivado de este amminoacido continente 10B se pudiera acumular en las células del melanoma
(1).
Mishima en este sentido ha conducido un estudio extenso sea en vitro que en vivo y del 1987 al
1994 ha tratado 12 pacientes cariños de melanoma con el BNCT el BPA usando (10) 22,; en muchos
casos se ha conseguido un completo retroceso tumoral después de un suministro sea a nivel local
que sistémico. Estas pruebas clínicas, como aquellas conductas de Hatanaka por la cura de los
tumores cerebrales, han tenido un papel vanguardista focalizando el interés sobre esta nueva
oportunidad terapéutica y sobre los característicos farmacocinetiche del BPA.
Mallesch y colegas en el 1994 han tratado 18 pacientes cariños de melanoma metastatico y de
gliomi de grado elevado (9) BPA usando acomplejado con fructosa, para aumentar de ello la
solubilidad a pH fisiológico. En el caso del melanoma, han sido suministrados 960 mg de BPA-
fructosa bajo forma de inyección endovenosa de 1 a 4 horas antes de la intervención quirúrgica,
los campeones hemáticos han sido recogidos en las 24 horas siguientes y en sede operatoria han
sido retirados los campeones tissutali. Análisis das el nivel de BPA en el tumor ha resultado
significativamente más alto con respecto de la sangre, con variaciones de concentración con
base en el grado de melanizzazione, calcificación y necrosis; los niveles de boro en los tejidos sanos
como piel, músculo y grasa a menudo han sido no detectables. Las relaciones tumore/sangue se
ha demostrado favorable pero bastante variables, en un caso se ha observado un valor 10 en la
zona periférica del tumor, un dato optimal por el trato de las metástasis cerebrales con el BNCT. En
el complejo el fármaco se ha demostrado selectivo por la acumulación en el melanoma.
Un estudio más específico bajo el perfil farmacocinetico ha sido encaminado por Fukuda y colegas
en el 1999 sobre un grupo de 22 pacientes cariños por melanomas primarios o metastatici, 10.
También en este caso el BPA ha sido acomplejado con fructosa y el suministro ha ocurrido de
modo heterogéneo: con tiempos, dosis y modalidades diferentes, ha sido conseguida sin embargo
el mismo dose/kg corpóreo en la unidad de tiempo. Los pacientes han sido divididos en tres grupos,
a lo primero ha sido asignada una dosis mediana de BPA de 179,7 mg/kg por inyección
endovenosa de la duración de 3-5 horas, al segundo una dosis de 85 mg/Kg por fleboclisis de la
duración de 2-3 horas, al tercero una dosis mediana de 179,3 mg/Kg por fleboclisis asociada a
inyecciones peritumorali, dosis total: 30 mg BPA/kg. Para determinar los niveles de boro ha sido
usada preferentemente la espectroscopia gama por la rapidez, de 1 a 5 minutos para campeón y
la ausencia de pretrattamenti. Las concentraciones hemáticas finales han resultado de 6,6-12,1
mg 10B/g con variaciones en la acumulación, en el pico y en el clearance de BPA; con inyecciones
adicionales han resultado picos de 5,4-10,5 mg 10B/g. La relación pelle/sangue se ha demostrado
bastante constante con un valor mediano de 1,31 mientras aquel tumore/sangue ha estado en
media de 3,4 en las seis horas siguientes al suministro. Los resultados confirman que el nivel de BPA
en el tumor decrece paralelamente a la concentración hemática, por lo tanto la radiación
debería tener lugar el primero posible después de la infusión, aunque en práctica es iniciado
después de dos horas.
En el melanoma ha sido notado un aumento del transporte de amminoacidi, además el BPA
participa en la síntesis de la melanina formando complejos químicos con sus monómeros, el
diidrossiindolo y el ácido diidrossiindolo-2 carbossilico que son sintetizados activamente por las
enzimas melanogenici presentes en las células tumorales. Las inyecciones peritumorali tienen el
objetivo de mantener elevado la concentración de 10B durante la radiación pero es muy difícil
determinar de ello la influencia, sólo se observa un leve aumento de emivita del compuesto. Para
optimizar la dosis, es necesario determinar una dosis mínima de control tumoral y la dosis máxima
toleradas por los tejidos sanos; en este estudio, teniendo en cuenta la imposibilidad de medir antes
la concentración de 10B en el tumor o durante la radiación, ha sido propuesto la comparación entre
la concentración hemática y una relación pelle/sangue establecido del valor de 1,3 para
determinar la tolerancia límite a nivel cutáneo.
En consecuencia del desarrollo de estas líneas de búsqueda, también ha sido hipotizado el empleo
del BPA en el trato de los gliomi malvados.
A este propósito, Coderre y colegas en el 1998 han iniciado una experimentación al BNL sobre 15
pacientes cariños de glioblastoma multiforme y sobrevivientes de craniotomia y eliminación
neochirurgica (11). En este estudio, ha sido examinada la relación entre la concentración mediana
de boro calculada sobre los campeones quirúrgicos de tumor y la variabilidad celular sacadas por
los análisis histológicos cuantitativos de secciones microscópicas, con el objetivo de estimar el nivel
de 10B en las células neoplastiche durante el BNCT. La compleja BPA-fructosa les ha sido
suministrada A los pacientes en dosis variables por 98 a 290 mg/kg corpóreos por infusión
endovenosa de la duración de 2 horas; sucesivamente no han sido observados efectos indeseados
sobre las funciones vitales monitorando presión sanguínea, temperatura, pulsaciones, ossimetria,
actividad cardíaca. El craniotomia ha tenido lugar al final de la infusión y han sido retirados 107
campeones de tejido tumoral; los campeones hemáticos han sido retirados durante la infusión y
por muchas horas después de su término. Los análisis han sido efectuados con la espectroscopia
gama para los campeones hemáticos y con la espectroscopia de emisión atómica para los
campeones tissutali. Das resultados, en consecuencia del suministro de dosis crecientes de BPA, se
ha observado que la máxima concentración hemática de boro es más o menos una función lineal
de la dosis; el valor más elevado ha estado en media 21,2 mg 10B/g después de la infusión de 250 mg
BPA/kg corpóreo.
Del punto de vista histológico, ha sido observado uno sobresaliente polimorfismo de los tumores
estudiados, con atipia nuclear, significativa actividad mitótica, proliferación del endotelio
microvascolare y necrosis tumoral; la mayor parte de las células ha enseñado una considerable
diferenciación citoplasmatica. En los 107 campeones analizados la concentración de boro ha sido
bastante variable e incluida entre 2,7 y 41,3 mg 10B/g, a causa sobre todo de la inclusión de tejido
necrótico o sano, mientras que la concentración hemática ha presentado un curso menguante de
0,5 a 1,5 horas después del fin de la infusión. Por dosis de 98 a 290 mg BPA/kg corpóreo la
acumulación de boro en las células tumorales ha resultado una función lineal de la dosis tal como
el nivel de boro hemático. Y es observado que la correlación con el índice celular puede ser útil
para estimar la fracción de dosis a las células tumorales sobrevivientes que deriva del BNCT
midiendo la sola concentración hemática de boro, sin retirar a campeones tissutali, los valores
determinados en el tumor han resultado proporcionales a la densidad de las células tumorales.
Considerando una concentración hemática media de 12,2 mg 10B/g y una concentración
intracelular media en el glioblastoma multiforme de unos 50 mg 10B/g, haciendo una correlación con
el índice celular ha sido conseguido una relación tumore/sangue de 4 capaz de producir una
significativa ventaja terapéutica.
Recientemente, siempre al BNL, Chanana y colegas han conducido de las investigaciones clínicas
de fase I/II, 12, para valorar la toxicidad del BPA a los objetivos de su empleo por la terapia del
glioblastoma multiforme. El estudio ha concernido a 38 pacientes con tumores situado dentro de 6
cm de la superficie cortical no tratada en precedencia con radioterapia, inmunoterapia o
quimioterapia; el plan de trato ha previsto un incremento progresivo de la dosis radiante
aumentando la dosis de BPA-fructosa, 250-290 mg/kg, la potencia del reactor, 2-3 MWS, el
diámetro del colimador, 8-12 cm, e/o la duración de la radiación, 38-65 minutos. El objetivo final ha
sido l ' incremento gradual de la dosis mediana al cerebro más o menos de 2 a 11 Gy-Eq.
También en este caso la concentración hemática de boro ha resultado proporcional a la dosis de
BPA, con un valor mediano de 12,2 ppm durante la radiación y de 14,4 ppm después de la infusión;
la dosis máxima otorgada ha sido estimada por 8,9 a 14,8 Gy-Eq, la dosis mediana de 1,9 a 6,0 Gy-
Eq y a la dosis total body consiguiente de radioisótopos a emivita breve se ha mantenido debajo
de 0,01 Gy.
Del punto de vista toxicológico, la infusión de BPA-fructosa y el protocolo del BNCT han aparecido
bien tolerados: náusea, vómito o cefalea no han sido halladas durante o en consecuencia de la
terapia ni otros impedimentos funcionales. Han estado sin embargo observáis algunas
complicaciones como una moderada y transitorio linfocitopenia y agranulocitosi en dos casos
aislados, eritema de 1° grado y alopecia en el casi totalidad de los pacientes; han sido acusados
algunas molestias a la mucosa oral, parotiti, otitis y conjuntivitis de carácter transitorio.
En conjunto, la tolerabilidad del BNCT en este estudio
ha sido juzgada buena, y a los pacientes ha permitido
la reanudación de las normales actividades; entre la
terapia y la muerte ha transcurrido un período de 4,4 a
14,4 meses y ha sido estimada una dosis de control
tumoral superior a 17,7 Gy-Eq. De los exámenes
autoptici no ha sido hallado daños radiantes al tejido
sano y se ha observado que con una fracción individual
de BNCT se consigue una parcial o completa necrosis
tumoral. Utilizando el flujo epitermico del Brookhaven
Medical Research Reactor, BMRR, se ha repuesto que la
concentración tumoral mínima de 10B por un buen
resultado terapéutico es anteriormente mayor de la
estimada en 35 mg/g. Por fin, ha sido subrayada la
exigencia de pruebas clínicas fraccionadas para
valorar los potenciales beneficios del retargeting
tumoral.

Esquema del BNCT por el trato de los tumores cerebrales.

Estas experimentaciones clínicas han permitido actualmente una discreta caracterización de los
dos compuestos en uso, el BPA y el BSH, también evidenciando el hecho que algunas poblaciones
celulares están carentes en la acumulación de los compuestos boronati por que pueden sobrevivir
a la terapia causando reincidente.
El BPA se acumula con dificultad en las áreas necrotiche pero tiene un efecto letal superior con
respecto del BSH a igualdad de nivel de 10B y a neutrones en el tumor, viceversa el BSH tiende a
tener una distribución más uniforme (4).
En consecuencia de la observación de este posible complementarità de los dos compuestos, Ono
y colegas han probado sobre el ratón los efectos combinado de BPA y BSH, 13. Analizando los
resultados, el BPA-BNCT se ha revelado más eficaz mientras el empleo combinado ha demostrado
una eficacia intermedia; ha sido confirmado la mayor acumulación del BPA en las células
proliferanti y del BSH en las células quiescentes, las células proliferanti con elevados niveles de 10B
ha resultado más radiosensibili. En el complejo, con la combinación se ha tenido un mayor control

tumoral utilizando dosis inferiores con respecto del empleo individual de los dos fármacos, quedan
en todo caso que valorar los efectos sobre los tejidos sanos.
MÉTODOS PARA AUMENTAR LA EFICACIA DE BPA Y BSH
Hasta ahora El BPA y el BSH han sido los únicos compuestos a ser experimentados clínicamente. A
menudo se han conseguido resultados favorables pero ha surgido en todo caso la exigencia de
localizar métodos de empleo alternativo capaz de aumentar de ello la selectividad y por lo tanto
la eficacia.
Una metodología muy prometedora es el incapsulazione dentro de liposomi, que pueden contener
compuestos hidrófilos en el compartimento acuoso o lipofili en la interfaz. Perugini y Pavanetto han
conducido un estudio en vitro sobre el posible empleo de liposomi continentes BPA en el BNCT (14),
averiguando de ello el grado de disolución, la morfología física y la estabilidad química. Esta
iniciativa deriva de la observación que los liposomi están capaz de todavía acumularse en los
tumores con un mecanismo de aclarar, parece que atraviesen el endotelio vasale dañado a través
de un transporte pasivo; una inconveniente deriva pero de la rápida captación de parte del
retículo endoplasmatico (REY). Para evitar este fenómeno se puede efectuar una estabilización
como sterica con polímeros los polietilenglicoli, PEG, sobre la superficie de las vesículas de modo
que minimizar el reconocimiento de parte de las células del REY. El BPA ha sido encapsulado para
remediar a su escasa solubilidad en agua y a la veloz eliminación del arroyo hemático, en las
formulaciones examinadas han sido usados liposomi convencionales y estabilizados; el BPA ha sido
insertado sea como acomplejo con fructosa que como fármaco libre, en el segundo caso ha sido
soltada en dos soluciones taponadas a pH 8 y a pH 3. Del punto de vista morfológico, la
introducción del fármaco ha determinado una estabilización de los liposomi y no se han formado
agregado; por cuánto concierne la liberación, los liposomi continentes el BPA como fármaco libre
a pH 3 ha enseñado un perfil de liberación más baja con respecto de la solución a pH 8 mientras
en el caso del compuesto acomplejado se ha averiguado la retención más elevada en absoluto.
La estabilidad ha sido valorada con base en la presencia de una reacción ossidativa en que se
forman dieni y trieni conjugados, las modificaciones más evidentes han aparecido en la primera
semana pero la situación ha quedado bastante constante en los dos meses siguientes sea a 4°C
que a 37°C. En fin, los resultados conseguidos en términos de forma, dimensión, eficiencia de
incapsulazione y estabilidad han indicado que el BPA introducido en los liposomi posee las
potencialidades por la aplicación en el BNCT.
Figura 4 - Estructura de un liposoma continente un compuesto boronato hidrófilo.
Metha et al. también han propuesto esta aplicación por el BSH, 15, para ralentizar de ello la
eliminación urinario y la distribución en los compartimentos tissutali. El estudio ha sido conducido
sobre el ratón para comparar el incapsulazione del BSH en liposomi convencionales o estabilizados
con PEG, para reducir la captación de parte del REY y aumentar el tiempo de circulación. Los
análisis sobre los campeones biológicos han sido efectuados con un método muy sensible, la
cromatografía líquida a alta prestación (HPLC). El BSH inyectando como tal, después de una hora
ha quedado en círculo el 3% de la dosis inicial y menos que el 0,5% después de 24 horas, mientras
por las formulaciones liposomiali los valores correspondientes han sido del 54-58% después de una
hora y del 7-19% después de 24 horas; este fechas han demostrado una disminución de velocidad
de la liberación en consecuencia de la inyección endovenosa que puede ser útil para alargar el
tiempo de permanencia hemática del compuesto aumentando así la probabilidad de
acumulación en el tumor. La relación sangue/RE por las botaduras tipos de liposomi siempre ha
sido superior a 1 con algunos picos de 5-6, estos valores se han demostrado más altos en el caso de
la estabilización con PEG, tablero 1. También por el BSH el incapsulazione se ha demostrado por lo
tanto prometedor, pueden haber sin embargo de las pérdidas de fármaco con base en el grado
de porosidad de la doble capa y a la facilidad de eliminación de los fosfolipidi de parte de los HDL.
Tablero 1-Comparación de las relaciones sangue/RE por liposomi convencionales y estabilizados
con PEG.
Relato sangue/RE
Tiempo (h) PEG-liposomi Liposomi
convencionales
1 5.7 ± 1.2 4.0 ± 0.6
3 4.8 ± 0.7 2.9 ± 0.7
6 3.6 ± 0.4 2.6 ± 0.5
12 4.0 ± 0.2 2.7 ± 0.2
24 5.5 ± 0.8 1.8 ± 0.7
Un parámetro que influencia favorablemente la acumulación de los fármacos en los tumores
cerebrales es la pérdida de continuidad de la BEE, a este propósito Barth et al. han encaminado
una búsqueda utilizando un modelo experimental de tumor, el glioma F-98 del rapto (16). En este
caso, ha sido valorada la selectividad de acumulación de BPA y BSH confrontando dos
modalidades de suministro, intracarotidea e inyección intravenosa, en consecuencia de la
alteración de la BEE inducida por la infusión intraarteriosa de una solución iperosmotica de
mannitolo 1,6 M. Con la inyección intracarotidea de BPA o BSH el nivel tumoral de boro ha
resultado dos veces mayores con respecto de la calle endovenosa y cuatro veces mayores en
caso de perjuicio de la BEE antes del suministro; la mayor prolongación del tiempo de
supervivencia, de 8 a 319 días, ha sido evidenciado en animales con discontinuidad de la BEE que
han recibido una inyección intracarotidea de BPA. Después de una hora han sido notados niveles
elevados de boro sea en el tumor que en la sangre, pero después de 2,5 horas sólo los niveles
hemáticos han resultado inferiores. La destrucción osmótica de la BEE se ha revelado un fenómeno
transitorio y reversible, a pesar de eso se ha observado que pudiera causar un aumento de
neurotossicità en consecuencia de la exposición de regiones críticas del cerebro sano a
determinados fármacos. Este método en el complejo se ha demostrado potencialmente útil para
aumentar el depósito de los compuestos boronati en áreas cerebrales no perjudicadas que
pueden contener células tumorales microinvasive, son en todo caso necesarias de las ulteriores
valoraciones sea sobre los animales que sobre el hombre; también ha sido hipotizado su empleo en
asociación con moléculas al elevado peso molecular como a liposomi, anticuerpos y factor de
crecimiento epidérmico, EGF, que no atraviesan normalmente la BEE a causa de las dimensiones.
Otras búsquedas han sido efectuadas para optimizar la acumulación de boro a nivel tumoral, en
particular Ono et al. han valorado el empleo del elettroporazione para aumentar la eficacia del
BSH, 17. Esta técnica, haciendo pasar una corriente eléctrica por una membrana celular, aumenta
de ello la permeabilidad, por cuyo ha sido aplicada a suspensiones de células tumorales
anteriormente sumadas de BSH, con una concentración de 10B de los 10 ppm, por un tiempo de 10-
12 segundos; sucesivamente, para averiguar el grado de penetración del compuesto, las
suspensiones han sido irradiadas con neutrones térmicos. Y es observada una muerte celular de las
80-90% y una disminución exponencial de la fracción de supervivencia celular con el aumento del
fluenza neutrónico; el BSH sumando se ha averiguado un ulterior aumento del letalità. El efecto del
BSH-BNCT ha sido potenciado por el acoplamiento con el elettroporazione, para confirmar este
resultado ha sido efectuada una prueba de control con 10B-ácido bórico a la misma
concentración. Los resultados han enseñado por lo tanto que con el elettroporazione el BSH puede
ser introducido en las células de modo más eficiente y duradero, además después de un tiempo
adecuado se tiene una acumulación selectiva ya que el 10B queda en el tumor pero es eliminado
por el tejido sano. Por la aplicación de esta metodología a nivel clínico hay pero problemas puesto
que la directa aplicación de corriente eléctrica a tumores siente eléctrica a tumores sicir efectos
locales inaceptables.
Otra línea de búsqueda ha tomado ocasión del hecho que la hipertermía estuviera capaz de
aumentar el efecto letal de las radiaciones a bajo LET, Kinashi et al. han propuesto como también
de ello por lo tanto el empleo por radiaciones a alto LET aquéllos le producidos en el BNCT, 18. L '
investigación ha sido conducida en vitro sobre 4 líneas celulares de glioblastoma humano (T98G)
A7, A172, U87MG, con diferente sensibilidad al calor que he estado preincubate por una hora
con 10B-ácido bórico; la calefacción ha ocurrido a la temperatura de 44°C por 15 minutos por las
células T98G y por 40 minutos en el caso de los A7, antes o después de la radiación neutrónica y
con concentraciones variables, 0-30 ppm, de ácido bórico. Y también es efectuada una
exposición a rayos gama procedente por un manantial de 60Co para comprobar la resistencia
respecto a las radiaciones a bajo LET. Cuando las células T98G ha sido calentado en consecuencia
de la exposición a los neutrones se ha averiguado un aumento significativo del letalità con
concentraciones de boro p4; 5ppm; por las células A7 el aumento ha sido notado en cambio sólo
por concentraciones superiores a 10 ppm. Aumentando ulteriormente los niveles de boro, ha sido
observado un escaso aumento de letalità mientras aplicando la calefacción antes de la radiación
no se han conseguido beneficios. Este estudio ha demostrado que el calor sólo puede aumentar la
eficacia de los neutrones cuando las dos modalidades están en precisa secuencia, se consigue así
un efecto sinérgico debido a la inhibición de los daños subletali, SLD, y potencialmente letales (PLD)
inducido por las radiaciones, comprendidos los rayos gama que son producidos en la reacción de
captura neutrónica o que derivan de reacciones colaterales.
Además de métodos de naturaleza física, para mejorar la selectividad del BSH ha sido sugerido el
empleo de una enzima glicolitico como ialuronidasi, 19,; Haselberger et al. han realizado un estudio
sobre grupos de 10 pacientes cariños de glioblastoma para determinar el nivel absoluto de boro en
el tumor, la selectividad y la relación tumore/sangue. 75 mg BSH/Kg corpóreo ha sido suministrado,
correspondientes a 43 mg 10B/Kg, por infusión endovenosa, un grupo de pacientes ha recibido una
dosis adicional de 200 000 UI de ialuronidasi por endovena en los 5 minutos anteriores la infusión. El
empleo sea del BSH que ha sido bien tolerado de la enzima; con la añadidura de ialuronidasi la
relación tumore/sangue es aumentado significativamente, pasando de un valor mediano de 1,31 a
una media de 1,83. Y también es observada en este caso la tendencia al aumento de la
concentración máxima en el tumor, en media 17,5 mg/g, y a la concomitante disminución del nivel
hemático de boro, en media 9,6 mg/g. La relación tumore/tessuto sano es aumentado
favorablemente, dando de 6 a 20. La enzima ialuronidasi además ha demostrado de no superar a
la BEE intacta, por lo tanto no han sido notados aumentos de la acumulación de boro en el
cerebro sano o edematoso que tiene que ser ahorrado por el daño inducido por radiaciones.
DOSIMETRIA Y RADIOBIOLOGIA
En el BNCT el cálculo de la dosis radiante es particularmente complicado a causa de la mezcla de
radiaciones a elevados y bajos LET implicados: producidos reacción de captura principal, fotones
gama, protones, neutrones veloces. La eficacia biológica relativa (RBE) de los individuales
miembros no puede ser por lo tanto determinada directamente pero se utilizan generalmente
algunas simplificaciones; la dosis física expresa en gray, Gy, es multiplicado para un factor
experimental de eficacia biológica, determinado en el curso de estudios en vitro o en vivo,
consiguiendo así una unidad definida como gray-equivalente (Gy-Eq), de este modo la dosis total
puede ser expresada a través de un tamaño común (4).
De la reacción de captura neutrónica del boro se consiguen partículas a elevado LET, tablero 2,
que, con base en sus requisitos, permiten un elevado microdistribuzione en las células acribillo. En el
94% de los casos también es producido un fotón gama con energía de 0,48 MeV.
Tablero 2-Características de las radiaciones principales producidas en la reacción [10B (n) a, 7Li].
Partícula Energía Range LET medio
(MeV) (mm) (keV/mm)
alfa 1.47 9 196
7Li 0.84 5 162
Las partículas alfa y los núcleos de litio cumplen un recorrido comparable con el diámetro celular y
da origen a fenómenos de ionización en espacios muy estrechos (1/3 del recorrido). Gracias al
elevado LET, presenta otras ventajas biológicas que contribuyen a la destrucción de las células
neoplastiche:
a, no son influenciadas por el ipossia tumoral;
b, actúa sea sobre células en mitosis que en fase de descanso;
c, causa daños subletali, SLD, y potencialmente letales (PLD) que no son reparables para la mayor
parte, a diferencia de aquellos inducidos por radiaciones a bajo LET.
Esta última propiedad es particularmente favorable en el caso de tumores como el glioblastoma y
el melanoma que necesitan un significativo amparo del ADN (1).
Más allá de que con los átomos de boro, los neutrones también interaccionan a nivel de los tejidos
con los átomos de hidrógeno y nitrógeno que tienen una sección de captura inferior,
respectivamente 0,332 y 1,75 barns en comparación a los 3838 barns del boro, pero a causa de la
elevada abundancia relativa contribuyen a aumentar la dosis de fondo con las siguientes
reacciones:
1H (n) g, 2H, Eg = 2,2 MeV,; 14N (n) p, 14C, Ep = 590 keV.

Luego la dosis máxima de neutrones con que es posible irradiar un tejido tumoral depende de la
tolerancia de los tejidos sanos a las radiaciones emetidas en el curso de estas reacciones paralelas
(3).
Además, utilizando un flujo de neutrones epitermici es inevitable cierta contaminación con
neutrones veloces, Y> 10 keV, que, en consecuencia de la colisión con los átomos de hidrógeno,
producen protones de culatazo a alto LET: [1H (n) n ', p]; la dosis que deriva es mayor a la superficie
cutánea y decrece exponencialmente con el espesor tissutale, 4. A pesar de esta reacción
colateral, los flujos epitermici siendo capturado más velozmente por los átomos de boro permiten
depositar neutrones térmicos a considerables espesores en el cerebro sin perjudicar el cuero
cabelludo ni solicitar la eliminación de porciones de cráneo (2) 4.
Por cuánto concierne el microdistribuzione del boro, para conseguir un efecto letal con métodos
probabilistici ha sido estimada una cantidad optimal de ~ 109 átomos de 10B por célula con un
fluenza de neutrones térmicos de 1012-1013 n/cm2 y una concentración absoluta de 10B en el tumor
de 35-50 mg/g (1); de este modo, la dosis de radiaciones recibida bajo forma de partículas alfa e
iónes litio puede superar la radiación de fondo.
Además, cálculos Monte Carlo aplicado a células humanas de melanoma (comparando los
efectos de ácido bórico y BPA enriquecidos en 10B) han evidenciado que las desintegraciones
del 10B en el núcleo son los más eficaces, en consecuencia de la interacción directa con el ADN,
seguidas por las a nivel de citoplasma y a espacios extracellulari, 20,; con base en el hecho que el
BPA se acumula en el citoplasma mientras el ácido bórico queda desterrado en los espacios
extracellulari, estos resultados evidencian la necesidad de contar con compuestos boronati capaz
de localizarse a nivel nuclear.
Utilizándolo mismo método y valiéndose de modelos tridimensionales, Nigg y Eng han analizado la
distribución de la dosis radiante y el curso espacial del flujo (21), determinando los valores de
eficacia biológica relativa de los varios miembros con diferente LET, tablero 3,; en el examen de
estos resultados se debe pero tener cuento naturaleza probabilistica de la interacción neutrónica y
la deposición casual de la energía de parte de las partículas cargadas.
Tablero 3-Principales miembro de la dosis radiante en el BNCT.
Miembro RBE
Captura del boro, a, 7Li, 0.3-2.3
Protones de culatazo 2.0-5.0
Captura del nitrógeno (protones) 2.5-4.0
Gama, accidentes + captura, 1.0
Otros componentes menor 1.0
Incluso siendo caracterizada por muchos valores de RBE, ha sido observado que todas las
partículas siguen la distribución espacial del flujo de neutrones térmicos con una concentración
uniforme de 10B de 30 mg/g en los tejidos. Este parámetro está sometido a la influencia de las
propiedades del flujo, del biodistribuzione del compuesto boronato y el tipo de tejido.
Además de las consideraciones dosimetriche, en el BNCT se debe tener también cuento impacto
de las radiaciones a nivel biológico, valorando cuidadosamente los posibles efectos colaterales
sobre los tejidos sanos.
A este propósito, Fukuda y colegas han conducido un estudio sobre el melanoma malvado usando
el BPA como agente catturante por la determinación de la dosis radiante y los daños cutáneos, 22.
Y es asumida una dosis máxima tolerable de 18 RBE-Gy para una individual radiación considerando
por las reacciones de captura del boro y el nitrógeno un valor de RBE de 2,5; a nivel del tumor ha
sido estimada en cambio la necesidad de una dosis superior a 25 RBE-Gy. La terapia es iniciada
practicando una serie de inyecciones a nivel peritumorale de 10B-BPA sobre 7 del 12 paciente objeto
de la experimentación consiguiendo una concentración cutánea de 10B de 3-5 mg/g. Este
procedimiento ha solicitado pero inyecciones múltiples de volúmenes consistentes de la solución
de BPA que han causado dolor y edema local. Además, la seguridad del suministro endovenoso
del fármaco ha sido probada sobre los remanentes a 5 pacientes con dosis de 170 mg/kg
corpóreos; en un sólo caso las dos modalidades han sido combinadas. Sucesivamente, los
pacientes han sido irradiados con un haz de neutrones térmicos al Kyoto University Reactor (KUR) y
al Musashi Institute of Technology Reactor (MITR).
Las reacciones cutáneas han sido observadas y descritas por 1 a 90 días en consecuencia de la
terapia, tablero 4, han sido clasificadas en niveles con gravedad creciente, aquel de tolerancia
máxima ha sido el tercero.
Tablero 4-Niveles de reacción cutánea inmediata después del BNCT.
Nivel Cutáneas Subcutanee
1 Nadie Nadie
2 Eritema, escasa pigmentación, Edema moderado,
parcial depilación pigmentación
3 Eritema, abrasión, Total alopecia, edema
descamación húmeda severo
4 Descamación húmeda difusa Ulceraciones agudas
5 Dermatitis esfoliante difuso Ulceraciones crónicas o
necrosis
Al término del suministro del BPA han sido notadas concentraciones hemáticas por 5,4 a 12,0 mg/g
y cutáneas de 6,8 a 15,5 mg/g. El nivel cutáneo de boro durante la terapia ha sido estimado
usando una curva estándar con base en la relación pelle/sangue. La radiación ha sido practicada
en tiempos variables por 76 a 158 minutos para conseguir un fluenza neutrónico de ~ 1013 n/cm2; la
dosis de rayos gama ha sido de 2,27-7,45 Gy con base en el flujo neutrónico, la medida del campo
y el volumen de radiaciones. Como titubeo final, ha sido conseguida el retroceso completo en 4 o
5 pacientes mientras en un caso el tumor ha estado solo ralentizado. Del punto de vista
radiobiologico, la dosis cutánea ha superado los límites de tolerancia pero en algunos casos no se
han averiguado alteraciones graves; la utilidad de las inyecciones peritumorali adicionales no han
sido valorados a causa del aumento de reacciones cutáneas indeseadas.
Además de la piel, con base en los tipos de tumor tratados, otro blanco de los efectos de las
radiaciones es el sistema nervioso central. En particular, se pueden averiguar daños a nivel de los
capilar sanguíneos cerebrales con un diámetro interior del orden de 8 mm que es comparable al
range de las partículas alfa y de los iónes litio (4), para minimizar este fenómeno es por lo tanto
necesario que la concentración hemática de boro sea el más posible contenidos al momento de
la radiación; sin embargo, en el endotelio vasale se averigua un ahorro geométrico de un factor 3,
debido al hecho que no todas las radiaciones son depositadas a su interior, que, al menos en
teoría, permitiría niveles hemáticos más altos de aquellos estimados (3) 21.
En el ámbito de los estudios dosimetrici, ha sido considerado también la oportunidad de un
fraccionamiento de la terapia. Mientras la exposición a la radioterapia convencional ocurre en
fracciones diarias de 1,8-2,0 Gy, 5 días la semana, hasta el logro de una dosis acumulativa de 55-60
Gy, el BNCT viene actualmente practicado en fracciones individuales (3) 4. Esta elección depende
de la escasa influencia del ipossia y la fase del ciclo celular, a pesar de eso se tiene que valorar el
hecho que las radiaciones a bajos LET consiguientes de las reacciones colaterales pueden alcanzar
niveles considerables, por cuyo un fraccionamiento podría permitir el amparo de los daños subletali
inducido por los fotones y la regeneración de tejidos a rápido acrecentamiento como la piel y las
mucosas. Además, de un suministro a la otra se puede averiguar una variación de la retención de
boro con un aumento de la probabilidad de acribillar sucesivamente todas las células tumorales a
alteraciones del flujo sanguíneo, efectos de las radiaciones anteriores y, eventualmente, empleo
de fármacos con diferente mecanismo de acumulación (3).
Coderre y colegas han efectuado una comparación entre dosis individual y fraccionada
empleando un tumor experimental como el gliosarcoma 9L del rapto y modelos de médula espinal,
23. Con el auxilio del BPA como carrier del boro y un flujo de neutrones térmicos al BMRR, 3,6x109
n/cm2s, 1 MWS de potencia, han estudiado la respuesta del tumor y la tolerancia del sistema
nervioso central. Y está suministra una dosis individual con el complejo BPA-fructosa por vía
intraperitoneale o dos dosis de 750 mg BPA/kg por boca a 3 horas de distancia; el fraccionamiento
ha sido conseguido dividiendo la dosis total en 2 o 3 sesiones efectuadas cada 48 horas. Los
cálculos dosimetrici, tablero 5, ha sido ejecutado midiendo la concentración de boro en el tumor y
en la sangre con métodos espectroscópicos y asumiendo una distribución tissutale uniforme.
Tablero 5-Acumulaciones de dosis otorgadas a la parte central del tumor y a la sangre en las
macetas de la médula espinal.
Acumulación de dosis (Gy/MW-min)
Tipo de radiación Tumor Médula
espinal
Fotones gama 0.190 0.140
Neutrones veloces [1H(n,n, p] 0.270 0.110
Protones inducidos [14N(n,p)14C] 0.093 0.050
Partículas a y Ellos [10B(n,a)7Li] * 0.039 0.020
* Acumulación de dosis por cada mg 10B/g de tejido o sangre.
La variación de la concentración hemática de 10B ha comportado diferencias en las dosis otorgadas
por la reacción de captura, el nivel tumoral de boro ha quedado en cambio casi inalterado
sucesivamente a uno o dos fracciones. Usted es averiguado un aumento de la supervivencia de los
rápidos cariños por tumor, tablero 6, de modo dosis-dependiente con el BPA-BNCT.

Tablero 6-Resultados de larga supervivencia con fracciones individuales o múltiples en

consecuencia del BNCT.
Fracciones Dosis (Gy) Supervivencia (%,
1 5.2 29
2 10.4 43
3 15.5 70
Dividiendo la dosis de 10,4 Gy en dos fracciones iguales de 5,2 Gy a 48 horas de distancia no se ha
averiguado un aumento de supervivencia considerable, mientras que dividiendo la dosis de 15,5
Gy en 3 fracciones con la misma modalidad la supervivencia es dado por el 50 al 70%.
El fraccionamiento con infusiones repetidas de BPA-fructosa ha permitido por lo tanto una mejor
distribución a las células tumorales, además la acumulación de boro durante la segunda y la
tercera fracción se ha mantenido bastante constante, eso ha indicado que la primera fracción no
ha comprometido las macetas sanguíneas de modo significativo.
Con base en estos resultados, el empleo de un número limitado de dosis fraccionadas parece
favorable, hace falta en todo caso considerar el hecho que no hay una exacta correspondencia
entre el gliosarcoma 9L del rapto y el glioblastoma humano en términos de proliferación celular.
EMPLEO DE IMAGING
En el BNCT un problema de fundamental importancia por el éxito terapéutico es la medición de los
niveles tumorales de boro. El método hasta ahora utilizado consiste en el análisis de los campeones
de tejido retirado en sede quirúrgica, sin embargo ha manado la necesidad de contar con
técnicas no invasor que permitan de estimar la concentración de boro de modo atendible en los
gliomi de grado elevado a objetivo diagnóstico y por la aplicación en pacientes por los que la
eliminación quirúrgica no es indicada.
En primer lugar ha sido hipotizado el empleo de la resonancia magnética (MRI) que pero no se ha
demostrado muy prometedora a causa del hecho que el 10B tiene escasas características de
resonancia a diferencia del 11B, por cuyo sería necesaria el doble suministro de un compuesto para
esta técnica y de otro por el BNCT, 22.
Para remediar a este inconveniente ha sido propuesto el empleo del tomografia a emisión de
positrones, Positron Emission Tomography o PET, utilizando como radiotracciante el BPA marcado
con flúor-18, un nuclide emisor de positrones.
Kabalka y colegas han emprendido un estudio para valorar el potencial del PET en asociación al
BNCT para mejorar la planificación del trato, 24. El BPA marcado con 18F y acomplejada con
fructosa ha sido suministrada a 2 pacientes cariños por glioblastoma multiforme para caracterizarla
bajo el perfil biodistributivo y farmacocinetico. Los barridos del PET son iniciados simultáneamente
con la inyección endovenosa de 370 MBq, 10 mCi, de 18F-BPA-fructosa en un tiempo de 30 segundos.
En el paciente 1, una mujer de 62 años con encefalopatía, el compuesto se ha repartido en la
región tumoral anteriormente identificada con el MRI; después de 52 minutos, el tiempo necesario
para efectuar los barridos, ha sido notado una relación máxima de actividad tumore/tessuto sano
de 1,9 y una relación tumore/cranio con un pico de 2,2. El paciente 2, una mujer de 64 años con
dolor de cabeza, molestias visuales y dificultad en la coordinación del brazo izquierdo, le ha sido
sometida al PET por 130 minutos usando 18F-BPA-fructosa el día anterior el craniotomia; ha sido
evidenciada una masa consistente en una región anteriormente indicada por el tomografia
computadorizado (CT) mientras que el examen histológico ha confirmado el diagnóstico de
glioblastoma multiforme de grado III/IV. La relación de actividad tumore/tessuto sano ha sido de
3,4 después de 8 minutos de la inyección del fármaco mientras ha bajado a 2,6 después de 120
minutos; la relación de concentración tumore/cranio ha asumido valores de 2,1 a 3,3.
Una relación tumore/cervello sano superior a 3, valor optimal, ha sido medido en cambio hasta 72
minutos por el principio de una infusión de la duración de 30 minutos la relación de actividad
tumore/sangue ha alcanzado una meseta después de 60 minutos. Por tanto, con este método ha
sido estimada una ventana de 60-90 minutos después de la infusión de BPA-fructosa por la
radiación neutrónica para que el BNCT sea eficaz. Los valores conseguidos con el PET han sido
confrontados con aquellos mesurados sobre los campeones tissutali y han resultado parecidas
confirmando de ello la autenticidad.
En los últimos tiempos es crecido considerablemente sobre todo el interés respecto a esta
metodología en Japón donde el grupo de búsqueda formado por Imahori y colegas ha
encaminado una serie de experimentaciones sobre el hombre por mejor caracterizar el BPA
marcado con flúor-18. En un primer estudio ha sido realizado una comparación entre las dos formas
DL y L de las 18F-BPAsobre 33 pacientes cariños de gliomi primarios (25), además ha sido estudiado el
metabolismo del compuesto utilizando un modelo farmacocinetico a tres compartimentos y a tres
constantes, k1, k2, k3. Las 18F-BPA con una actividad de 1-1,5 mCi/10 kg de peso corpóreo ha sido
suministrado por vía inyección intravenosa en un tiempo de 40 segundos, sucesivamente el 18F
ha enseñado una acumulación característica, con un rápido incremento hasta el logro de la

estabilidad.
Los resultados del PET han indicado una incorporación activa del DL-18F-BPA en el tumor con
valores elevados de radiactividad y relación tumore/cervello sano pero con base en los análisis
cinéticos la forma L ha resultado mejor absorbida; su empleo es por lo tanto preferible en el BNCT
mientras a objetivo diagnóstico no hay diferencias apreciables, con los dos compuestos se
consigue un nivel parecido de radiactividad. Esta conclusión ha padecido la influencia del k1 que
es un índice del proceso de transporte de los amminoacidi y por lo tanto del grado de maldad
tumoral. En el caso del k3, que concierne la incorporación en las proteínas, no han sido localizadas
diferencias significativas entre las formas DL y L por que parece que la forma nativa del compuesto
no influencia este fenómeno.
En un estudio siguiente el mismo grupo ha especializado la medida cuantitativa del nivel de los
fármacos boronati en los gliomi de grado elevado (26); la experimentación ha concernido un
número total de 20 pacientes, en 7 casos a la investigación con el PET es seguida la resección del
tumor para efectuar una comparación entre los resultados y los datos conseguidos por los
campeones tissutali. A todos los sujetos ha sido suministrada por infusión endovenosa una solución
de L-18F-10B-BPA acomplejada con fructosa con actividad específica de 3,6 mCi/mmol y pureza
radiochimica del 98%. Para determinar la acumulación de 10B en las células tumorales han sido
introducidos dos nuevos parámetros: la constante de incorporación, Ic *) y la relación de empleo,
Ur *).
La constante de incorporación ha sido calculada con el auxilio de un modelo matemático para
cuantiar la acumulación de L-18F-10B-FBPA en los gliomi estudiados, tablero 7, su valor varía en
función del tiempo pero después de cierto intervalo alcanza la estabilidad.
Tablero 7-Constantes de incorporación de las 18F-10B-FBPA en pacientes con gliomi malvados de grado
elevado determinado con el PET, DS = desviación estándar.
Grado n Ic*x 104 (s-1)
, media ± DS,
Gliomi de grado elevado 20 3.17 ± 1.01
Glioblastoma multiforme (GBM) 12 3.12 ± 0.91a
Astrocitoma anaplastico (AIII) 8 3.38 ± 1.20c
Control 20 1.1 ± 0.21
a diferencia significativa entre GBM y control.
c diferencia significativa entre AIII y control.

La relación de empleo expresa en cambio el porcentaje de la dosis total que se encuentra como
en el arroyo hemático forma utilizable en consecuencia del suministro endovenoso; este factor
representa por lo tanto el metabolismo a nivel hepático y a la excreción renal, por el L-18F-BPA se
calcula a partir de la radiactividad mesurada en la sangre arteriosa con respecto de la dosis total
inyectada.
A través de estos parámetros, ha sido propuesta la consideración de los niveles de 10B sólo utilizando
los datos que derivan del PET antes de la cirugía; por los 7 pacientes sometidos a intervención
quirúrgica, tablero 8, ha sido efectuado experimentalmente una comparación entre los datos
estimados y aquellos determinados.
Tablero 8-Consideración del nivel tumoral de 10B usando los valores de Ur * e Ic * mesurados 42
minutos después de la infusión de L-18F-10B-FBPA.
Caso Dosis de L- Ur * Ic*x 4 10B stimatoa 10B en
el
10B-BPA (s/ml) (s-1) (mg/ml) tumoreb
(mg/kg (mg/ml)
corpóreo)
1 51.0 0.089 2.58 5.52 2.1, 71 min,
2 33.8 0.133 3.89 5.72 2.3, 50 min,
3 113.6 0.158 2.07 7.86 5.4, 60 min,
4 71.4 0.107 3.27 8.41 6.0-8.0
, 77 min,
5 83.3 0.096 2.13 4.92 3.5-4.0
, 76 min,
6 76.9 0.113 3.17 8.61 5.4(112min,
7 76.9 0.143 3.20 11.00 9.5, 82 min,
a con base en los
resultados del PET.
b medición con PGRA, Prompt Gama Ray Analysis.
Con base en este fechas, se localiza una correlación lineal entre las dosificaciones de L-10B-BPA y
la concentración tissutale de 10B a las dosificaciones empleado; los valores conseguidos con el PET
han aparecido más elevados, en los casos 1 y 2 la separación ha sido más evidente porque los
tejidos han sido retirados por zonas diferentes, además el nivel de 10Bvario con base en la inclusión
en los campeones de tejido necrótico o parenchima cerebral. Las concentraciones
de 10B estimadas con el PET han resultado en todo caso muy cercanas a aquellos determináis
experimentalmente, el empleo de los valores de Ic * y Ur * se ha demostrado por lo tanto significativo
y puede ser útil para la selección de los pacientes le destinada al BNCT.
En la segunda parte de este estudio ha sido efectuada una comparación en términos de
acumulación entre el L-18F-10B-BPA y el L-10B-BPA sobre el mismo grupo de pacientes explotando
ulteriormente las potencialidades del PET (27). Esta técnica ha permitido una resolución espacial
media de 8,2 equis 12,8 mm mientras las valoraciones farmacocinetiche siempre ha sido ejecutado
con un modelo a tres compartimentos. Y es observado que en consecuencia de la inyección
rápida en el tiempo de 40 segundos de L-18F-10B-BPA la radiactividad hemática ha padecido un
rápido incremento en el primer minuto por luego decrecer velozmente; practicando en cambio
una infusión lenta de la duración de 20 minutos la radiactividad hemática es aumentado de modo
gradual y sólo ha padecido una decadencia veloz con l ' interrupción. En este último caso han sido
por lo tanto reproducidas de modo mejor las condiciones terapéuticas clínicas y el compuesto ha
demostrado un clearance hemático prácticamente inmediato. En la práctica clínicos 600-800 ml
de la solución de L-10B-BPA-fructosa son infundidos en el tiempo de 60-80 minutos, utilizando las
constantes del modelo farmacocinetico ha sido localizado un curso parecido con respecto del
compuesto le utilizado en el PET.
A nivel de los gliomi, el L-18F-10B-BPA ha permitido de visualizar claramente la masa tumoral lo
principal, con resultados mejores con respecto del MRI y al CT, eso ha resultado útil para determinar
la extensión de la región que remover por cirugía. Puede haber sin embargo uno subestima reales
dimensiones del tumor si a causa de la baja fracción de células proliferanti la acumulación del
fármaco no es optimal. En el complejo, el tomografia a emisión de positrones se ha revelado en
todo caso no sólo una técnica muy prometedora a objetivo diagnóstico pero también por
determinaciones farmacocinetiche y de biodistribuzione que pueden ser útiles a nivel preliminar
para optimizar la experimentación clínica.
Una alternativa para efectuar valoraciones cuantitativas por el BNCT de modo no invasor ha sido
propuesta por Smith y colegas, que han aplicado la microscopia iónica para establecer la
selectividad del BPA acomplejada con fructosa sobre el gliosarcoma 9L del rapto, 28. Esta técnica
de imaging es muy sensible y teniendo una resolución espacial de ~ 0,5 mm permite de notar en
ppm o ppb las concentraciones de todos los isótopos del hidrógeno al uranio; con tal método se
pueden sacar las distribuciones isotópicas con base en la morfología tissutale con una resolución
espacial submicrometrica que son útiles para valorar el transporte selectivo y la acumulación
del 10B. El estudio en examen ha sido encaminado en consecuencia de la necesidad de tener
mayores informaciones sobre la concentración de 10B en pequeños agregado de células
neoplastiche o en células individuales diseminadas en el parenchima cerebral; han sido
determinadas las diferencias de acumulación entre el tejido neoplastico y aquel sano en regiones
de la interfaz tumor-cerebro y en otras áreas cerebrales con infiltraciones tumorales microscópicas.
Y es notado una acumulación preferencial del 10B en la masa tumoral lo principal (~ 99 mg 10B/g, con
una distribución homogénea a nivel de núcleo y citoplasma y una relación tumore/tessuto sano de
3,5. Las células neoplastiche aislados han enseñado una acumulación inferior con respecto del
tumor primario (~ 47 mg 10B/g, pero superior con respecto del cerebro sano (~ 16 mg 10B/g, con un
diferencial de 2,9. Con base en estos resultados ha sido confirmada ulteriormente la selectividad
del BPA por el tumor, sin embargo el contenido de 10B en los micrometastasi no ha aparecido
elevado probablemente a causa de la integridad de la barrera emato-encefálica.

NUEVOS COMPUESTOS
Estoy actualmente en fase de estudio varios compuestos a bajo y a elevado peso molecular que,
al menos a nivel teórico, poseen las potencialidades por el empleo en el BNCT.
En todos los casos el objetivo es conseguir fármacos boronati capaz de aparentar a los precursores
químicos solicitados por el crecimiento y la proliferación de las células tumorales o en todo caso
dotados de una elevada afinidad por el tumor y de una baja concentración a nivel hemático y
cerebral.
Guan y colegas en la tentativa de sintetizar compuestos considerablemente selectivos han
propuesto el empleo de un vehículo immunoproteico, 29. Estudios preliminares han sido efectuados
sobre la conjugación de oligofosfati advenedizos de boro con un immunoproteina modificado a
través de técnicas de ingeniería genética; estos peptidi oligomerici son extremadamente hidrófilos
y se atan fácilmente con grupos amminici primarios y restantes tiolici. Para aumentar la
probabilidad de unión, ha sido utilizada una inmunoglobulina IgG3 que sucesivamente a una
mutación puntiforme presenta un resto de cisteina en vez de de leucina en el dominio CH2, una
posición particularmente accesible por el solvente. Y es examinada la conjugación con dos
variantes estructurales de oligofosfati: (CB)5) disostituito con restantes carboranici y (G4)5)
monosostituito y por lo tanto más hidrófilo; ha sido averiguada la homogeneidad de los conjugados
y han sido caracterizados determinando de ello las propiedades en vitro y en vivo sobre el ratón.
La modificación genética y la conjugación no han alterado la estructura anticorpale, ha sido pero
observada una menguada capacidad de activar al complemento. Para determinar el emivita de
los compuestos ha sido efectuada un marcaje con yodo-125 y no han sido notadas diferencias
apreciables entre el anticuerpo libre y los dos compuestos conjugados. Por los estudios de
biodistribuzione, el ratón ha sido sacrificado después 24 o 72 horas por la inyección del anticuerpo
libre y los immunoconiugati marcados, este últimos han enseñado un nivel significativo en el hígado
y en el riñón, sin embargo también la concentración hemática ha resultado considerable por un
largo cansado de tiempo, característica que puede favorecer la unión con las células tumorales. A
pesar de la positividad de estos resultados preliminares, ha sido evidenciada en todo caso la
necesidad de investigar sistemáticamente en vivo las propiedades de estos anticuerpos también
con el auxilio de oligomeri boronati estructuralmente diferente.
Otro grupo de búsqueda formado por Wyzlic y colegas se ha ocupado en cambio del
planeamiento y síntesis de compuestos a bajo peso molecular como constituyente de los ácidos
nucleicos y a miembro proteicos boronati, 30. Estas moléculas son de los análogos de los elementos
celulares por lo tanto ha sido hipotizado que, en virtud de las diferencias enzimáticas y
permeabilidad a nivel tumoral, se puedan incorporar en los biopolimeri para conseguir un efecto
letal con el BNCT. En particular, las bases puriniche y pirimidiniche y los nucleosidi continente boro
parecen favorables porque se acumulan en el núcleo que es un blanco subcellulare ideal en
correspondencia del que una reacción de captura es dos veces más eficaces con respecto del
citoplasma, por cuyo es suficiente una concentración inferior de 10B para conseguir la misma
eficacia biológica.
En este estudio ha sido evidenciada una particular selectividad por las células tumorales de parte
de los nucleosidi en consecuencia del fosforilazione enzimático, se consigue el 582;-monofosfato
que viene en fin convertido en de - y tri-fosfato y como tal está capaz de acumularse en el ADN y
en el ARN. En el caso de los nucleotidi, ha sido observado que atraviesan las membranas por
difusión pasiva y que un sostituente lipofilo como un diestere fosfato aumenta la estabilidad, dentro
de la célula un fosfodiesterasi restablece el nucleotide libre,; de estos compuestos no son pero
notas los efectos biológicos. Por fin, han sido considerados miembros proteicos boronati y, en
particular, ha sido puesto a punto un método para dirigir al cerebro de los peptidi a bajo peso
molecular que de otro modo no atraviesan a la BEE; esta modificación preve el cambio de
amminoacidi aromáticos con amminoacidi continentes carborani que otorgan un mayor lipofilia.
Entre estos compuestos, ha sido señalado un análogo del fenilalanina, el D-L-carboranilalanina
(CBA) que es uno de los amminoacidi más idrofobici en absoluto, es parecida al BPA pero resulta
más prometedor ya que conteniendo un número mayor de átomos de boro por molécula, 10 con
respecto de 1, pueden usar cantidades menores. Este análisis preliminar ha focalizado el interés
sobre una serie de potenciales fármacos todavía no bien caracterizados a los objetivos del BNCT
también evidenciando el hecho que predominantemente se acumulan en células a rápida
proliferación, por cuyo no son indicados por tumores con extensas áreas necrotiche o quiescentes.
Quedando en el ámbito de los análogos de constituyente celulares, Zhuo y colegas han valorado
el empleo de poliaminas continente boro, 31. Esta línea de búsqueda deriva como de la
observación que algunas poliaminas los spermidine, SPD y los spermine, SPM, son esenciales para el
crecimiento y la diferenciación de las células de los mamíferos, por lo tanto su vaciamiento tiene un
efecto inhibitorio sobre los tumores. Además, su concentración resulta incrementada en las células
neoplastiche, sobre todo a nivel nuclear, a través de un sistema de transporte facilitado.
Inicialmente, han sido sintetizados de los análogos de spermidina y spermina con un grupo N-
carboranilico que, con base en su posición en la estructura, influencia las propiedades
toxicológicas; las poliaminas reemplazadas a los amminogruppi terminales (SPD-1) SPM-1,
efectuando pruebas en vitro han resultado más tóxicas que aquéllos reemplazáis a uno de los
átomos centrales de nitrógeno (SPD-5) SPM-5. Para disminuir ulteriormente la toxicidad, han sido
introducidos grupos hidrófilos consiguiendo nuevos compuestos, ASPD-5, ASPM-5, DHSPD-5, DHSPM-
5, BBSPD-5, de los que las propiedades biológicas han sido examinadas. Y es efectuado un estudio
en vitro sobre células de glioma F98 del rapto, glioma GL261 y melanoma B16 que ha puesto en
evidencia una buena afinidad de unión por el ADN pero una toxicidad todavía notable; el nivel
celular de boro ha resultado mayor con los compuestos recientes que siendo relativamente menos
tóxicos permiten de suministrar concentraciones más altas. Un dato interesante ha sido el secuestro
en las células tumorales de cantidades más elevadas con respecto de los compuestos usados en
las pruebas clínicas, BPA y BSH. Investigaciones de biodistribuzione partidarios en vivo sobre el ratón
han enseñado una acumulación en el riñón y en el hígado claramente superior con respecto del
tumor, tablero 9, con valores diferenciales significativos.
Tablero 9-Biodistribuzione de los compuestos estudiados en los modelos tumorales de glioma y
melanoma del ratón.
Compuesto Riñón Hígado Tumor
, mg B/g, , mg B/g, , mg B/g,
Glioma:
ASPD-5 112.0 51.3 7.0
BBSPD-5 44.0 22.9 No detectable
Melanoma:
SPD-5 201.0 75.0 9.0
ASPD-5 110.0 76.0 10.0
Estos resultados documentan que las poliaminas boronate, incluso teniendo una buena capacidad
de marcar las células tumorales, tienen un nivel de toxicidad demasiado alta a causa de la
acumulación preferencial en el riñón y en el hígado, además los niveles tumorales se han
demostrado insuficientes por su empleo en el BNCT.
Un compuesto que se ha demostrado en cambio muy prometedora es el protoporfirina boronata,
BOPP, que ha sido objeto de estudio de parte de Callahan y colegas en mérito a acumulación y
retención en líneas celulares SF-767 de glioma humano (32). El BOPP es un derivado del porfirina
continente el 31% de boro, tiene la característica de ser fluorescente por lo tanto su distribución
subcellulare se puede también monitorare en células individuales o secciones de tejido usando un
microscopio a fluorescencia. Con este método, después de 48 horas de incubación de las células
con el compuesto, ha sido observada de ello la distribución a nivel lisosomiale pero no en las
mitocondrias; la intensidad mediana de fluorescencia por célula es aumentada con el incremento
de la concentración de BOPP en el medio, por lo tanto se ha averiguado una acumulación dosis-
dependiente. Se trata de una molécula anfifila por que ha sido hipotizado un unión suyo a las
lipoproteínas plasmáticas, en particular a los LDL que estarían capaz de vehicularla en los lisosomi
de las células tumorales por un fenómeno de endocitosi mediado por un receptor específico.
Para averiguar esta teoría las células SF-767 se han sido incubadas con 20 o 40 mg/ml de BOPP en
una media vida privada de los LDL y ha sido observada una reducción de la intensidad de
fluorescencia del 66% con respecto de un medio contenedor los LDL. De este modo se ha
demostrado que la acumulación lisosomiale del BOPP es influenciado por el transporte de parte de
las lipoproteínas. Parece que sea necesaria también la función de los receptores de los LDL, en
presencia de los que se tiene una fluorescencia 3 veces mayores efectuando pruebas en los
fibroblasti.
Los lisosomi son caracterizados por una distribución citosolica casual y son dispuestos alrededor del
núcleo por lo tanto permiten una localización del 10B que otorga una eficacia biológica significativa
a las partículas con elevado LET. En cada célula SF-767 ha sido calculado la presencia de 15 mg
B/g, asumiendo una densidad de 106 cellule/mg, con un número de átomos de boro de 109 por
célula que es la mínima cantidad solicitada para conseguir un efecto letal. En estos cálculos
además ha sido asumida una distribución uniforme del BOPP, no completamente real, una relación
tumore/tessuto sano de 3 y el empleo de un flujo epitermico. La intensidad de fluorescencia se ha
revelado un indicador atendible de los niveles intracelulares de boro con base en la comparación
con mediciones directas, eso indica que las uniones covalentes entre los 4 grupos carboranici y el
porfirina fluorescente se han mantenido estables en las condiciones de la prueba experimental, por
tanto los resultados conseguidos demuestran que el BOPP posee las potencialidades para ser
utilizadale en el BNCT.
MANANTIALES DE NEUTRONES
Los reactores nucleares al momento son el único manantial de neutrones adoptado en las pruebas
clínicas. Los neutrones producidos por el proceso de fisión en el core del reactor tienen diferente
energía: pueden ser térmicos, Y @ 0,025 eV, epitermici, es comprendido entre 1 y 10 eV, o veloces,
Y> 10 keV. Para cebar la reacción de captura, los neutrones térmicos tienen que llegar a las células
tumorales y sólo en presencia de una cantidad suficiente de 10B pueden dar lugar a una reacción
letal, 1, 3,; estos neutrones pero son atenuados rápidamente en los tejidos y solista una mínima
fracción alcanza los tumores situado en profundidad mientras la mayor parte interacciona con la
piel.
Los neutrones epitermici pasan en cambio atravieso el cuero cabelludo y el cráneo con
probabilidad superior y penetran muchos cm antes de ser moderados por los tejidos y convertidos
en neutrones térmicos capaz de cebar la reacción de captura.
Para producir un flujo epitermico, se tienen que poner oportunos filtros y moderadores entre el
manantial primario, el core del reactor y el paciente; los filtros absorben o ridirezionano los
neutrones indeseados mientras los moderadores atenúan la energía de los neutrones veloces. Un
buen flujo epitermico debería tener la mayor parte de los neutrones con energía incluida entre 1
eV y 10 keV mientras deberían ser pocos aquellos térmicos, Y <1 eV, y veloces, Y> 10 keV. Los
neutrones térmicos son removidos ya que son algo penetrantes pero perjudican la piel mientras los
neutrones veloces son nocivos a causa de la producción de protones de culatazo en
consecuencia de la interacción con el hidrógeno, 3, 4.
En las pruebas clínicas conducidas recientemente en los Estados Unidos, en Europa y en Japón ha
sido introducido el empleo de los neutrones epitermici en las estructuras dotadas de reactores
nucleares como el BMRR y el MITR, sin embargo su traslado en las áreas urbanas y en los hospitales
resulta problemática por razones dimensionales y de radioprotezione, por lo tanto en los últimos
años es iniciada la búsqueda de manantiales alternativos capaz de proveer flujos neutrónicos con
adecuadas características por el empleo en el BNCT.

Figura - Curvas de distribución espesor-dosis por el flujo epitermico le erogado al MITR.

El sistema que aparece al momento más prometedor es constituido por un acelerador de protones
a baja energía usando como acribillo un elemento químico con un número atómico algo elevado.
Las principales reacciones estudiadas son dos: 7Li (p) n, 7Be; 9Be (p) n, 9B. La reacción del litio ha sido
valorada más extensivamente puesto que se consigue un flujo mayor y los neutrones producidos
tienen energías relativamente menores de modo que ser moderados y filtrados más cómodamente
(3).
Esta aplicación es en desarrollo al Lawrence Berkeley National Laboratory, LBNL, dónde Bleuel y
colegas han conducido un estudio para determinar los requisitos clínicos del acelerador y el
material blanco para planear flujos neutrónicos epitermici por el trato de tumores cerebrales
situado en profundidad, 33. Y sólo es considerada la reacción 7Li, p, n, 7Be y han sido empleados tres
muchos moderadores: agua deuterata (D2O), una mezcla con el 40% de aluminio metálico y el
60% de aluminio fluoro (Al/AlF3) y litio fluoro (7LiF); estos materiales han producido espectros
neutrónicos de forma característica y las relativas diferencias también se han trenes militares en la
variación de las propiedades clínicas. Los moderadores y los filtros tienen la tarea de limitar la
contribución de los protones de culatazo a la dosis total pero al mismo tiempo tienen que
maximizar el poder penetrante del haz y la acumulación de dosis al tumor; usando una corriente
protónica de 20 MA ha sido establecido una dosis total principio de 12,5 Gy-Eq por los tejidos sanos,
límite de tolerancia y un umbral inferior por la dosis superficial, enclavada a 10 Gy-Eq teniendo en
cuenta los efectos de los protones de culatazo sobre el cuero cabelludo. Estos límites han sido
respetados variándolo espesor de los moderadores.
Tablero 10-Comparación entre flujos de neutrones epitermici producido de un acelerador o de un
reactor, el BMRR. Las dosis tumorales equivalente y los fluenze neutrónicos son dados a los
espesores de máximo fluenza térmico, 5 y 8 cm.
Manantial de neutrones 7Li(p,n)7Be 7Li(p,n)7Be 7Li(p,n)7Be BMRR
Moderador, espesor D2O, 17 7LiF, 22 Al/AlF3,34 (Al2O3)
Energía protónica 2.2 2.3 2.4 /
(MeV)
Corriente protónica 20 20 20 (3MW)
(MA)
Tiempo de trato (min) 44 40 54 39
Dosis tumoral, 5 cm, 39.1 50.5 51.4 38.6
(Gy-Eq,
Dosis tumoral, 8 cm, 16.1 21.4 22.3 14.5
Fluenza térmico, 5 cm, 2.7 equis 3.5 equis 3.6 equis 2.6x1012
(n/cm2, 1012 1012 1012
Fluenza térmico 1.1 equis 1.4 equis 1.5 equis 9.3x1011
, 8 cm, 1012 1012 1012
Profundidad optimal 8.7 9.5 9.5 8.4
(cm)
Con base en estos resultados, se ha notado que por espesores superiores a los 3 cm usando un
acelerador y de los moderadores como 7LiF y Al/AlF3 ha sido depositada una dosis tumoral superior
con respecto de aquél producido por el BMRR, con un aumento del 30% a 5 cm de profundidad y
el 50% a 8 cm. Con esta técnica parece por lo tanto posible maximizar la dosis a células tumorales
situado en proximidad de la porción central del cerebro sin pero aumentar la dosis a los tejidos
sanos.
Figura 6 - Comparación entre el espectro neutrónico producido por un acelerador y aquel
producidos por un reactor.
Usando a D2O como moderador ha sido empleado la mínima cantidad de material con un tiempo
de trato más breve, sin embargo con 7LiF y Al/AlF3 han sido conseguidos espectros neutrónicos
superiores, Y de 10 a 20 keV, con un mayor poder penetrante. Utilizando haces de protones con
energías entre 2,2 y 2,5 MeV, han sido producidos neutrones primarios por la reacción 7Li, p, n, 7Becon
energías de 500-700 keV que son muy inferiores con respecto de las de los neutrones fisibles por que
solicitan una moderación significativamente menor. En fin, tal estudio ha enseñado que
empleando un acelerador de protones a baja energía se tiene un aumento de la dosis tumoral en
profundidad con respecto de las experimentaciones le efectuadas al BMRR con el mismo tiempo
de trato, se puede llevar así una ventaja clínica considerable superando la actual dificultad de
otorgar dosis suficientes a tumores situado más allá de los 6 cm de la superficie con las
concentraciones de 10B conseguibles.
A pesar de estos resultados favorables, el empleo de los aceleradores puede comportar
problemas, en particular es necesario un sistema de enfriamiento para disipar el calor asociado a
las altas corrientes del haz protónico que tiene que ser mucho más sofisticado cuanto más el punto
de fusión del blanco es bajo. El litio, incluso teniendo características favorables por esta aplicación,
tiene un punto de fusión de ~ 180°C por que su enfriamiento resulta complejo pero también muy
caro (3).
Soy por lo tanto al estudio de las reacciones alternativas entre el que han suscitado interés las que
tienen lugar con el auxilio de haces de deuteroni a baja energía que se pueden producir con
aceleradores relativamente pequeños y poco caros. A este propósito, Columna y colegas, 34, ha
tomado en examen tres reacciones:
9Be (d) n, 10B; 12C (d) n, 13N; 13C (d) n, 14N.

En el primer caso, ha sido observado que la contaminación con neutrones veloces depende del
espesor del blanco; los neutrones a alta energía han sido estimados como el 38% de la rendición
total por un blanco sutil mientras con blancos más espesos la contaminación ha llegado al 50%, por
lo tanto no parece sea posible alcanzar un nivel suficientemente bajo por el empleo en el BNCT. La
segunda reacción parece en cambio más favorable en cuanto el carbono tiene un punto de
fusión muy alta y no se tiene producción de energía ya que se trata de un proceso endotérmico;
en este caso parece optimal el empleo de deuteroni con energía de 1,5 MeV para minimizar la
energía neutrónica y maximizar la sección de captura y la reacción puede constituir una válida
alternativa a la del litio anteriormente examinado. En el caso del carbono-13, se consigue un
producto estable y la sección de captura es elevada, sin embargo se trata de una reacción
fuertemente exotérmica que produce neutrones con energía considerable; ha sido estimado un
valor mediano de 1 MeV que sólo sería superado en el 30-40% de los casos, de este modo se
conseguiría un flujo de calidad superior con respecto de aquél conseguido con un reactor nuclear
pero inferior con respecto de la reacción 7Li, p, n, 7Be.
Tablero 11-Valores de energía mediana, hechos total y nivel de contaminación con neutrones
veloces por los muchas reacciones inducidas por deuteroni. Por comparación también son
reconducidas las reacciones (p) n, del 7Li y del 9Be.
Reacción Ein (MeV) Hecha total Fracción de
(n/mC) neutrones con
Y> 1 MeV
7Li (p) n, 7Be 2.5 9.8 equis 108 0
9Be (p) n, 9B 2.5 3.9 equis 107 0
9Be (d) n, 10B 1.5 3.3 equis 108 50%
12C (d) n, 13N 1.5 6.0 equis 107 0
13C (d) n, 14N 1.5 1.9 equis 108 30%
Entre los muchas reacciones, sólo ella [12C (d) n, 13N] y ella [9Be (p) n, 9B], con Ep <3 MeV, han
presentado una pureza neutrónica comparable a aquél conseguida con el litio-7 pero la rendición
ha sido demasiado baja. Las otras dos reacciones han tenido en lugar de las rendiciones bastante
altas pero la contaminación con neutrones veloces ha resultado considerable.
En el complejo las reacciones (d) n, ha enseñado una rendición inferior con respecto de los, p, n,
en todo caso ha emergido la exigencia de ulteriores investigaciones por la elección de la energía
de los deuteroni y el planeamiento de los moderadores.
Junto a estas oportunidades, como manantial alternativo de neutrones también ha sido
considerado el posible empleo de un manantial isotópico como el californio-252 (35). Este
elemento radiactivo tiene un emivita de 2,65 años y ha sido observado examinando dos diferentes
manantiales, en los Estados Unidos y en Tailandia, que puede proveer un flujo neutrónico de ~ 2
equis 107 n/cm2 s, con diferencias con base en las modalidades de incapsulazione y a las
dimensiones totales, sin embargo se trata de una potencialidad que no ha sido profundizada de
modo extenso y que resulta actualmente en según llano con respecto de los aceleradores.
Recientemente también ha sido propuesto el empleo de neutrones veloces en el BNCEFN, Boron
Neutron Capture Enhancement of Fast Neutron, una técnica que solicita una elevada
concentración de 10B intracelular (~ 100 mg/g, y la presencia de un colimador adicional constituida
por un material pesado para realizar la radiación. No han sido efectuadas todavía
experimentaciones clínicas en este sentido, además al momento no se conoce completamente el
impacto biológico de los neutrones veloces. Con el método Monte Carlo ha sido efectuado una
simulación de parte de Pignol y colegas, 36, que ha evidenciado una buen radiación de la cama
tumoral con la producción de neutrones térmicos en profundidad que se pueden distribuir también
en las zonas adyacentes al tumor; esta nueva metodología necesita en todo caso una validación
experimental para estimar de ello la eficacia biológica y los eventuales efectos colaterales.
 Boro

Después del BNCT

Célula
tumoral
destruida

Célula normal
Célula tumoral
Antes del BNCT
CONCLUSIONES

El BNCT es una modalidad terapéutica que se basa en un concepto simple, es decir la

acumulación preferencial del 10B en las células tumorales y la siguiente activación con neutrones
térmicos para producir radiaciones extremadamente localizáis. En práctica, su realización aparece
pero bastante compleja a causa de la variedad de radiaciones implicadas y las dificultades en la
optimización de los varios parámetros.
El objetivo de esta investigación ha sido de focalizar como el interés sobre los problemas
fundamentales que conciernen el empleo de esta terapia y sobre sus potencialidades por la cura
de tumores el glioblastoma multiforme y el melanoma malvado por los que actualmente no son
disponibles tratos resolutivos.
A pesar de las quiebras iniciales, en los últimos años el interés hacia el BNCT es crecido
notablemente sobre la ola del éxito de algunos estudios vanguardistas que han echado las bases
por las iniciativas siguientes. Los resultados preliminares han indicado que la terapia suficientemente
está segura y tolerada por la mayor parte de los pacientes, además los dos compuestos usados a
nivel clínico, el BPA y el BSH, han sido bien caracterizados bajo el perfil farmacocineticos y
biodistributivos a nivel de tejidos sanos.
Actualmente, la evolución del BNCT aparece condicionada por el desarrollo de manantiales de
neutrones alternativas a los reactores nucleares por los problemas conexos a su colocación en los
principales centros urbanos; además de eso ha surgido la necesidad de conducir estudios clínicos
de fase III que sean controlados esmeradamente y randomizzati y que se basen sobre llanos de
trato más uniforme de modo que conseguir datos comparables.
El empleo del BNCT no es propuesto como alternativa a la cirugía que queda en todo caso
importante a nivel diagnóstico y por la reducción de la masa tumoral lo principal en el caso de los
gliomi pero tiene el objetivo de eradicar los micrometastasis para evitar el peligro de reincidente.
Aunque el objetivo principal es el completo retroceso del tumor, no hace falta en todo caso
subvalorar la oportunidad de un aumento del tiempo de supervivencia asociada a una buena
calidad de la vida que representaría un importante progreso clínico.
Las perspectivas futuras se basan sobre todo en el desarrollo de compuestos boronati más
selectivos que también emplear de modo combinado para realizar una acumulación en las células
tumorales por sistemas de transporte complementario; no se debe sin embargo subvalorar la
mejoría de las características de los flujos de neutrones epitérmicos y el perfeccionamiento de los
planes de trato que son fundamentales para conseguir buenos resultados terapéuticos.