CLASE 1 INMUNOLOGIA: Barreras naturales

Están en los principales sitios de entrada del cuerpo, antagonizando la colonización y la proliferación
de microorganismos en determinado órgano.
Las dividimos en 3 grupos:
1. Físicas: son obstáculo pasivo impidiendo la entrada
2. Mecánicas: factores en los cuales se implica un movimiento de barrido hacia fuera del
microorganismo
3. Bioquímicas: son muy abundantes, generan destrucción del microorganismo actuando sobre
sus lípidos, carbohidratos.. de su membrana celular, glucocalix o pared celular (depende del
tipo de patógeno).

La piel
Nos protege de los microrganismos que están en el ambiente, factores:

1. Físicos:
 Queratina: sus capas le dan el grosor, está densamente unida evitando que el microorganismo
penetre.
 Melanina: una anima presente en la piel que protege contra los rayos UV evitando mutaciones
que puedan llevar a lesiones cancerosas
 Filagrina: proteína que se esparce sobre la piel fortaleciendo las uniones intercelulares
haciendo impermeable a los microorganismos y también ayuda a una adecuada humedad de la
piel, si es muy húmeda la piel se proliferan los microorganismos, si es muy seca está piel se
resquebraja permitiendo la entrada de ellos. (dermatitis de contacto: ausencia o defectos en la
producción de filagrina).

2. Mecánicos:
 Sudoración: las glándulas sudoríparas liberan agua y ácidos grasos que sirven como barrido
para eliminar los microorganismos de los folículos evitando foliculitis.
 Descamación: se produce cada 7 días aproximadamente, la disminución en está velocidad de
recambio de la capa de queratina puede asociarse a enfermedades micóticas como tiña
versicolor (posiblemente asociada al uso de cortico esteroides).
 Células de Langerhans: son células dendríticas con la capacidad de hacer fagocitosis
capturando antígenos que penetran la dermis.

3. Bioquímicos:
 pH: acido de la piel, la presencia de ácidos grasos como oleico, caprilico, undeselenico,
hexadecanoico, baja el pH de la piel aprox a uno de 4-5 que es incompatible con los
microorganismos (requieren un pH neutro o ligeramente alcalino para multiplicarse)
 Enzimas: como la lisozima  que es muy efectiva sobre las bacterias gram +, actúa rompiendo
la pared celular de estas bacterias produciendo un desequilibrio osmótico en ellas.
 Péptidos microbicidas: defensinas, catelicidinas, histatina, dermicidas  actúan sobre la pared
celular y la membrana algunas de ellas son proteínas de tipo serin proteasas actúan sobre
residuos de serina presentes en las proteínas de los microorganismos desdoblándolas y dañan
la capacidad de este de adherirse a receptores de membrana de la piel.
Lactoferrina  capta el hierro evitando que ellos lo utilicen, se puede convertir en lactoferrisida
que es una molécula muy microbicida porque tiene la capacidad de oxidar ácidos grasos
dañando la membrana de los microorganismos.
 Producción de citoquinas: IL-1, IL-3 (estimulan la producción de células en la MO), IL-6 (junto
la 3 son citoquinas proinflamatorias de la inmunidad innata), IL-8 ( quimioquina que atrae PMN),
 IL-10 (reguladora de la respuesta inmune), IL-12 (estimula o activa macrófagos, IL-15 (igual
que la 12).
 Flora comensal: microorganismos que viven en nuestra piel y no nos hacen daño, bacterias
como estafilococus, no generan como tal un efecto benéfico (no hay simbiosis), hongos como
candida pero es escaso. Las funciones de la flora son ser una barrera física ocupando espacio
por el cual pueden ingresas microorganismos, compite con microorganismos patógenos por
nutrientes todo depende de quién está en mayor concentración y también producen enzimas
que actúan sobre la pared celular de los microorganismos ayudando a evitar una sobre
proliferación de la flora comensal porque si es muy elevado puede producir un proceso
inflamatorio.

Tracto respiratorio
La segunda puerta de entrada más importante de microorganismos, los que entran por allí se localizan
en el tracto respiratorio superior principalmente.

1. Físicos
 Nariz: en las fosas nasales se forman turbulencias que aumentan el roce del aire y la
temperatura de este, algunos de estos microorganismos mueren.
 Bibrisas: que junto al moco capturan los microorganismos
 Flora comensal: localizada en el tracto respiratorio superior

2. Mecánicos:
 Tos: movimiento ciliar ayudando a la eliminación, pero se requiere también de un moco de
buena calidad (no muy fluido ni muy espeso).

3. Bioquímicos:
 Lisozima: su fuente son los macrófagos broncoalveolares
 Surfactante A y D: en los alveolos pulmonares y son moléculas que ayudan en el intercambio
gaseoso, pueden cumplir funciones de opsonización atrapan el microorganismo y luego hacen
contacto con macrófagos broncoalveolares.
 N-acetil muramil-L- alanina amidasa NAMLAA: actúa sobre residuos de alanina sobre la
membrana.
 B- defensinas: HBD1 y HBD2 (tipos presentes en los pulmones), también actúan sobre pared y
membrana
 RNASA 7: enzima que actúa sobre el RNA del virus ( influenza, rinovirus.)
 Lectinas pulmonares: opsonización, activación del complemento debido a que reconocen
carbohidratos de los microorganismos, evitando la adherencia de estos y puedan ser
fagocitados fácilmente
 Antileukoproteasas
 Proteína mayor vault: función microbicida
 Flora comensal

Tracto gastrointestinal
Puerta de entrada más importante. Por allí pueden pasar a la sangre y allí esparcirse a otros tejidos,
enterovirus (llegan al intestino y luego pasan al respiratorio o viceversa).

1. Físicos:
 Uniones intercelulares: sustancias como zingulina y zonulina  las hacen más cohesivas e
impermeables, los microorganismos liberan enzimas que destruyen las proteínas de unión para
abrirse paso
  Flora comensal: papel muy importante, la presencia de esta ayuda a la contribución de la
ubicación de elementos del sistema inmune en el intestino ayudando a la defensa, evitando que
microorganismos colonicen, respuesta inmunológica muy controlada, también genera tolerancia
a la comida que consumimos.
 Mucosa: moco importante en el IG más que todo porque en el ID interfiere con la absorción
intestinal por lo tanto no hay casi. Antagoniza el contacto con los epitelios de los
microorganismos evitando que se adhiera.
 Células M: células epiteliales especializadas, son M porque en la superficie luminal tienen
pliegues o prolongaciones que le dan contacto con la luz. Están localizadas en el ID en las
placas de Peyer y se encargan de censar microorganismos, los capta, interioriza en vacuolas
que permiten que la célula M pase el microorganismo de la luz del intestino al interior de la
placa de Peyer y allí hay linfocitos que producen anticuerpos especialmente IgA  que en la
luz del intestino ayuda a controlar la flora comensal y flora patógena.
El salmonella se aprovecha de estas células para penetrar y producir enfermedad, es
responsable por ejemplo de cálculos biliares, cuando está en la sangre puede producir
septicemias que pueden llevar a la fiebre tifoidea.

2. Mecánicos:
 Peristaltismo: que ayuda a eliminar sustancias de desecho y agentes patógenos, se asocia a
células como mastocitos que pueden inducirlo o aumentarlo (están en el tejido conectivo del
intestino).
 Descamación del epitelio
 Bolo fecal: ayuda eliminación de agentes como áscaris lumbricoides

3. Bioquímicos:
 pH: acido del estómago es un factor muy importante, pH de 3-4 que daña paredes y
membranas celulares, personas con aclorhidria son muy susceptibles a los microorganismos.
 Jugos pancreáticos, intestinales y biliares: desconjugan ácidos grasos, contienen gran cantidad
de enzimas que desdoblan proteínas.
 Moléculas antimicrobianas: células de Paneth en el ID producen criptidinas (B-defensinas),
lisozima y fosfolipasa A tipo II  actúan sobre fosfolípidos de membrana .
 Lectinas tipo C: misma función de las del tracto respiratorio
 Flora comensal: capacidad de producir enzimas que evitan el desarrollo y crecimiento de
microorganismos.

Tracto genitourinario
Se encuentran diferentes factores que los microorganismos puedan localizarse a nivel local o sistémico

1. Físicos
 Epitelio plano: evita que algunos microrganismos se puedan adherir al epitelio
 Moco: más que todo a nivel vaginal para evitar que el microorganismo se pueda adherir, el
moco tiene proteínas y enzimas que son microbicidas que evitan que el microorganismo se
adhiera al epitelio e induzca procesos inflamatorios
 Longitud de la uretra: se evidencia en la frecuencia de infecciones urinarias entre hombres y
mujeres, como las mujeres tienen una uretra más corta y hay más cercanía entre la región
perineal y perianal las bacterias pueden colonizar más fácil el área genital y producir
infecciones.
 Flora comensal: sobre todo en la mujer, en ella hay un lactobacilo conocido con el nombre de
bacilo de doderlein que necesita abundante cantidad de lactosa para generar a nivel vaginal
 ácido láctico que baja el Ph de la vagina evitando que algunos microorganismos generen un
proceso inflamatorio a nivel vaginal

2. mecánicos
 Micción: la orina además de disminuir PH también hace un barrido de los microorganismos
ubicados a lo largo de la uretra.
 Menstruación: al producirse la descamación del endometrio se eliminan también los
microorganismos que están alojados allí.

3. bioquímicos
 PH ácido de la orina y de la secreción vaginal: ayuda a eliminar esos microorganismos que
necesitan de un ambiente neutro o ligeramente alcalino, una orina alcalina es una fuente de
nutrientes para los microorganismos, la orina de una persona normal debe ser estéril, pero con
el tiempo la orina se va alcalinizando
 Flora comensal
 PH alcalino del semen: evita que haya colonización a nivel de las glándulas seminales, el PH
del semen es de 8 a 9
 Hipertonicidad de los túbulos renales: evita infección en los riñones
 Hipotonicidad de la médula renal
 Zinc y espermina: presentes en el semen, son factores microbicidas
 Uromodulina
 Proteína de tamm horsfall

FAGOCITOSIS

Es uno de los mecanismos efectores de la respuesta inmune, exclusiva de la respuesta inmune innata
Mecanismo efector: mecanismo mediante el cual el sistema inmune se encarga de eliminar
microorganismos
La fagocitosis es el mecanismo mediante el cual una célula reconoce una determinada estructura
(molécula o microorganismo) la va envolviendo con su membrana celular para posteriormente
internalizarla y luego destruirla, no es un proceso rápido y depende del tamaño de lo que va a ser
fagocitado. Moléculas menores a 1 micrómetro no se fagocitan, sino que se pinocitan. La capacidad de
fagocitosis de una célula es dependiente de su tamaño y de lo que va a ser fagocitado.
Cuando lo que va a ser fagocitado es más grande que la célula fagocítica ocurre un fenómeno llamado
citotoxicidad o fagocitosis incompleta
La fagocitosis es importante porque nos sirve para destruir microorganismos, también interviene en la
remodelación de órganos (puede ocurrir después de un proceso inflamatorio o infección) es importante
también para la remoción de células muertas o viejas (por ejemplo, en cualquier órgano donde haya
macrófagos puede haber destrucción de glóbulos rojos, predominantemente se da en el bazo. Hay un
grupo de células fagocíticas a nivel del bazo que se llaman células basurero, macrófagos de cuerpo
tingible, o células de scavenger que son los que se encargan de eliminar los glóbulos rojos que expresan
los receptores para ya ser eliminados)
La fagocitosis también sirve para la reparación tisular (elimina células vejas para dar paso a las nuevas)
y eliminación de complejos inmunes (unión de antígeno y anticuerpo) y otras moléculas, los complejos
inmunes pueden estar circulando por ahí y se pueden depositar a nivel del endotelio vascular o de la
membrana basal del glomérulo, al depositarse pueden activar otro grupo de moléculas llamadas el
complemento y van a producir destrucción. Cuando hay complejos inmunes en gran cantidad significa
que las células fagocíticas están funcionando mal hay moléculas que también pueden ser eliminadas
como las lipoproteínas o moléculas que están en exceso células con capacidad de hacer fagocitosis
 - Células profesionales
o Neutrófilos
o Macrófagos
o Células dendríticas

- Células no profesionales (estas pueden llevar a cabo el mecanismo, pero puede ser por la misma
acción del patógeno ya que la célula no está en capacidad de realizar la fagocitosis completa, el
microrganismo estimula la fagocitosis ya sea para transportarse, para evadir la respuesta inmune
o para multiplicarse dentro de la célula, etc.)
o Epitelio
o Endotelio
o Fibroblastos
o Eosinófilos
o
Etapas de la fagocitosis
1- Quimiotaxis: mecanismo mediante el cual una molécula o un grupo de moléculas conocidas
como quimiotaxinas atraen a las células fagocíticas. Las quimiotaxinas provienen del
microorganismo u otras células (mismas células fagocíticas, tejidos, timo, casi todas las células
tienen esa capacidad). La quimiotaxina genera un gradiente de densidad, se extiende por un
determinado tejido y va a pasar al sitio donde hay menor concentración que es donde está la
célula blanco de esa quimiotaxina. La quimiotaxina se unirá a receptores de membrana de la
célula fagocítica lo que genera que la célula fagocítica entre en actividad, se activa la maquinaria
transcripcional de la célula y hay activación del citoesqueleto.

Quimioquinas que activan a los neutrófilos

Quimioquina receptor
CXCL6 (GCP2) CXCL7, IL-8 (CXCL8) CXCR1
CXCL1-CXCL3, CXCL5-CXCL8 CXCR2
LEUCOTRIENO B4
PÉPTIDO FMLP
C5a C5aR
PAF

Todas las proteínas de las bacterias empiezan por los péptidos FMLP (formil-metionina-leucina-
fenilalanina) cualquier proteína que produzca la bacteria atrae a los neutrófilos
El C5a sale de la activación del complemento
PAF: factor activador de plaquetas

Quimioquinas de los monocitos y macrófagos

Quimioquina Receptor
CCL3, CCL3LI, CCL5, CCL7, CCL13, CCR1
CCL14-16, (HCC-1 AL 4) CCL23 (MPIF-1)
MCP-1 al 4 (CCL2, 7, 8 Y 13) CCR2
MCP 1 al 4, MIP 1beta (CCL4), MIP 1as CCR5
(CCL3), MIPaP (CCL13LI), RANTES
(CCL5) MCP-2 (CCL-8)
SDF-1alfa/beta (CXCL12) CXCR4
I 309 (CCL1), CCL7 CCR8
Surfactante A y D C1Qr
CXCL2 CXCR1
RCP1-4, MIP-1 Y 2 Y RANTES: principales Quimioquinas atrayentes de monocitos y macrófagos

Los neutrófilos llegan usualmente de primeros al lugar de infección debido a que están en mayor
proporción
Quimioquinas del eosinófilo
Quimioquinas Receptor
C3a C3Ar
RANTES (CCL5) CCR1, CCR3
MIP-1alfa CCR3, CCR5
MCP-3 CCR2, CCR5
Eotaxina 2 y 3 (CCL11, 24 y 26) CCR3

Los Eosinófilos tienen la capacidad de interiorizar el antígeno, pero no está claro si puede destruirlo, es
por eso que no se define si es una célula fagocítica o no es por eso que la clasificamos en las no
profesionales. En infecciones parasitarias encontramos muchos Eosinófilos, sobre todo por helmintos

Quimioquinas de células dendríticas

Quimioquina Receptor
CCL20 CCR6
CCL22 CCR4
CCL19, CCL21 CCR7
CXCL12 CXCR4

Las Quimioquinas fuera de que activan el citoesqueleto también activan la producción de moléculas en
el endotelio vascular que serán importantes para el paso de células hacia el espacio extravascular. El
endotelio inicialmente produce selectinas que son lectinas (lectinas: proteínas que reconocen
carbohidratos)

Hay 3 tipos de selectinas

- P selectina: inicialmente se encontró en las plaquetas, reconoce PSGL-1
- L selectina: inicialmente se encontró en linfocitos, reconoce glucosaminoglicanos sulfatados,
CD34, MADCAMP1
- E selectina: endotelio, CD34, ácido siálico, Lewis X sialiciado

El endotelio expresa las selectinas y las células fagocíticas expresan los carbohidratos y eso lleva a que
la célula fagocítica se una al endotelio, la célula pasa de ser central a localizarse en la periferia, la célula
comienza a moverse a lo largo del endotelio vascular, la célula se mueve gracias al citoesqueleto, a ese
fenómeno se le llama rodamiento. Luego el endotelio vascular produce otra serie de moléculas llamadas
integrinas, para su producción se requiere de la presencia de IL-1, 6 y FNT
Integrinas
- ICAM 1
- ICAM 2
- PECAM-1 (CD31)
- JAM

Los receptores que hay en las células son principalmente LNFA-1 MAP-1
Cuando la célula fagocítica hace contacto con las integrinas son como una señal para esa célula para
que pase a través del endotelio vascular, para esto debe haber vasodilatación ya que las uniones
intercelulares son más laxas, la célula fagocítica también se ayuda liberando enzimas que destruyen
ácido hialurónico y colágeno. La Quimioquina es como un cebo que dirige la célula, y las integrinas son
las que le van permitiendo avanzar en distancia que debe recorrer.
El citoesqueleto se activa porque las Quimioquinas activan la adenilciclasa y la adenilciclasa produce
AMPc y ese AMPc va a actuar activando a la actina, miosina y tubulina generando un movimiento
unidireccional de la célula fagocítica. Con esto concluye la Quimiotaxis

2- Luego de la Quimiotaxis la célula llega donde el microorganismo donde debe reconocerlo, este
reconocimiento se da mediante unos receptores de membrana que tiene la célula fagocítica, ese
reconocimiento se divide en 2 grupos

 Reconocimiento no opsónico: es un reconocimiento directo que hace la célula por medio de

receptores de membrana llamados receptores de reconocimiento de patógeno (PRR) ellos
reconocen una serie de moléculas muy conservados en el microrganismo conocidos con el
nombre de PAMS (patrones moleculares asociados a los patógenos) es un reconocimiento
directo porque reconoce la molécula del microorganismo por medio de una molécula presente en
la célula fagocítica.
Las moléculas de reconocimiento no opsónico son

PAMPS
o Lipopolisacárido: característico de bacterias gram negativas
o Ácido lipoteicóico: producido por bacterias gram positivas, gram negativas.
o Peptidoglicano: componente principal de la pared celular bacteriana
o Lipoproteínas generadas por palmitilación
o Cisteínas N-terminal
o Lipoarabinomano
o Ds RNA (de doble cadena): solo lo producen los virus
o Péptidos diacilados
o Péptidos triacilados
o Proteína F
o Niquel
o Zimosan: producido por los hongos
o Mananos: polímeros de manosa, producidos por los hongos
o Beta-glucanos: producidos por los hongos

PRR
o Receptores tipo toll (TLR): los más importantes en la fagocitosis son los de membrana.
TLR 1, 2, 4, 5 y 6
o Receptores basurero o scavenger: son glicoproteínas de membrana
 SR-A
 SR-BI/BII
 MARCO
 CD36
 Proteínas semejantes al CD36
 CD14

Ellas reconocen: LDL-acetilado, Lipopolisacárido, ácido lipoteicóico, poly IC (gran

cantidad de cisteínas presentes en proteínas), fosfatidil Serina, lipopeptidos diacilados.

o Proteínas asociadas al daño (DAMPS): están las proteínas de tipo 1 de alta movilidad,
las proteínas de shock térmico especialmente CSP90, fragmentos de ácido hialurónico,
 componente sérico amiloide, lípidos asociados a anillos pirrónicos, fibrinógeno. La
mayoría son PRR secretadas
o Receptores de manosa de los macrófagos: reconocen manosa en diferentes tipos de
bacterias, son importantes también para el reconocimiento de los hongos
o Receptores de beta glucanos: dectina 1 y 2

Receptor del complemento tipo 3 (CR3): No solo actúa de manera directa frente al microorganismo
reconociéndolo sino que también interviene en reconocimiento opsónico. Tiene contacto con:
 Lipopolisacaridos: se expresa en el espacio periplasmico de bacterias gram negativas
 Histoplasma capsular
 Nisseria gonorrehoeae: productora de gonorrea. Esta unión puede indicar que las células que
expresen este receptor pueden ser penetradas por la Nisseria gonorrehoeae para albergar esta
bacteria

CD66: también hace contacto con la Nisseria gonorrehoeae. La molécula que hace contacto con el
CD66 es llamada Opa-52
Integrinas αVβ3 y α5β1: Reconocen bordetella, coxiella e histoplasma. Las células integrales que
expresan estas integrinas también pueden ser penetradas por estos microorganismos
CD36: Se le unen tanto microrganismos como parásitos tal como el plasmodio, responsable de la
malaria. La unión de este receptor, en el endotelio vascular, al plasmodio transportado en glóbulos
rojos tiene connotación patológica por el taponamiento del vaso generando trombos sanguíneos.
También reconoce moléculas como la trombospondina, vitronectina, CD91, CD44. Y se ha hallado que
este receptor expresado en macrófagos es un factor que contribuye a la eliminación de células que
han sufrido apoptosis como los PMN.

 Reconocimiento opsónico:

La opsonización es la capacidad que tienen algunas moléculas de facilitar la fagocitosis, la opsonización

normalmente es mediada por moléculas producidas por el sistema inmune.
Es un mecanismo en el cual el sistema inmune intermedia el reconocimiento del microorganismo por
medio de la secreción de moléculas llamadas opsoninas (moléculas que facilitan la fagocitosis)

En este proceso interviene 3 moléculas: 1 molécula presente en el microorganismo, la opsonina que se

pega a la primera molécula y otra molécula presente en la célula fagocítica que reconoce la opsonina.

Moléculas opsónicas
 Colectinas: Son de alto peso molecular que se caracterizan por poseer un extremo de la
molécula con funciones de lectinas y el otro extremo semejante al colágeno. El fragmento de
lectina reconoce carbohidratos de la pared celular del microorganismo. El carbohidrato que
identifiquen depende de la predominancia de la molécula, así la proteína unidora de manosa
se acopla al CHo de manosa y en segundo lugar también a la fucosa y la N-acetil glucosamina.
A su vez la proteína unidora de manosa será reconocida por los receptores de membrana
C1qRp y CR1 de la célula fagocítica para así permitir el reconocimiento del microorganismo.
Esta proteína también activa la vía de las lectinas del complemento. El Surfactante A y D es
una opsonina, pero a la vez cumple funciones quimio tácticas frente a los macrófagos, se
encuentra presente en el epitelio respiratorio a nivel de los alveolos pulmonares donde facilita
el intercambio gaseoso y a nivel intestinal. Este interactúa con los receptores C1qRp, CR1 y
Gp340 para reconocer microorganismos y eliminarlos. El C1q cumple funciones de opsonina a
 la vez que es importante en la activación de la vía clásica del complemento, y al activar esta o
alguna otra vía del complemento se genera inflamación, citotoxicidad y producción de otros
tipos de opsoninas como la C3B de gran importancia.
 Petraxinas: Moléculas poliméricas de 5 subunidades como lo son; la proteína C reactiva y el
componente sérico amiloide, de gran importancia en el hombre. La proteína C reactiva se
utiliza para monitorear procesos inflamatorios, permitiendo la detección de niveles altos en
sangre periférica. Se pegan a:
 Fosforilcolina
 Cromatina
 Histonas
 Ribonucleoproteinas
 Fibronectina

La unión de cualquiera de estas dos moléculas ayuda a la eliminación de microrganismos, pero la

unión de la proteína C reactiva con fosforilcolina o histonas también se da en los casos de destrucción
celular por apoptosis, pues estas células expresan en gran cantidad estos tipos de moléculas. Estas
petraxinas son reconocidas por:
 RFcγ I
 RFcγ II

(Los cuales también reconocen la IgG, opsonina más importante. El de mayor afinidad es el
RFcγ I, el cual se expresa en neutrófilos únicamente activados)

 Proteína unidora de lipopoliscaridos: Solo se expresa en baterías gram negativas, esta se

une al LPS de la bacteria y posteriormente se une al CD14 de los macrófagos, el cual refuerza
la unión por medio del DLR4 que es un receptor tipo toll.
 Anticuerpos: La más importante de este grupo es la IgG, y de sus subtipos la IgG 1 la más
importante por encontrarse en mayor cantidad, que gracias a su porción FAB(de
reconocimiento del antígeno) se pega a cualquier parte del microorganismo para después
permitir el acople de una célula fagocítica por su receptor RFcγ I, RFcγ Il o RFcγ Ill. También se
considera a la IgA como opsonina, pues algunas células fagocíticas tienen receptores para
esta.

Las demás Inmunoglobulinas no se consideran opsoninas, solo algunos textos tienen en cuenta la IgM
en ocasiones por algunas pocas células poseer receptores para esta, el problema es que siempre se
encontrara polimérica y el receptor no podrá unirse a ella en esa forma.
 Moléculas del complemento: Como C1q, C3B o sus productos de degradación como C3C,
C3D, C3DG, IC3B, C4B que también actúa como opsonina interactuando con el mismo
receptor del C3B sin ningún problema

Internalizacion del antigeno

La célula fagocítica debe aumentar la expresión de los receptores a nivel de su membrana plasmática,
ya sean de opsoninas o PRR, para hacer contacto con los ligandos que están en el microorganismo.
También debe aumentar el tamaño o cantidad de membrana plasmática por medio del NSF y el V-
snare ( el V-snare es el receptor del NSF) y así tener contacto con el organismo e irlo envolviendo
poco a poco, en unión tipo zipper, internalizándolo a su citoplasma formando vacuola llamada
fagosoma o endosoma.

Células dendríticas realizan endocitosis

Macrófago o neutrófilo realizan fagocitosis

La clatrina interviene en el proceso de endocitosis de líquidos o partículas por debajo de los

0,5micrometros.

La interacción Ag-Ac- RFcγ lleva que a nivel celular se active la enzima fosforilasa SYK de tipo
tirosinkinasa que fosforila diferentes tipos de moléculas, como la cola intraplasmatica del receptor
RFcγ en su residuo de tirosina para formar ITAM’S, que al fosforilarce sirven como receptores para
otras moleculas como la PI3K o GTPasas de la familia Rho. Al fosforilarse la PI3K, va a actuar en los
fosfolípidos de membrana generando PIP2, que posteriormente será PIP3 y este va a polimerizar la
actina para activar el citoesqueleto de la célula. De la misma manera la GTPasa, activa la PAK kinasa,
luego activa la WASP Arp2/3 que llevará igualmente a la polimerización de la actina. Con el
citoesqueleto activo el fagosoma puede migrar de la membrana plasmática a los gránulos de la célula
fagocítica, ya sean lisosomas, azurofilos, primarios o secundarios.

El SYK también activa la fosfolipasa C la cual actúa en los fosfolípidos de membrana y genera DAG,
esto activa la PKC y esta generara radicales libres por la activación del ácido araquidónico, así no solo
se fagocita sino también se liberan moleculas pro-inflamatorias que irán a potenciar la inflamación en
etapas tempranas.

Cuando el fagosoma se une a los gránulos de la célula fagocítica, pasa de ser inmaduro a ser un
fagosoma maduro.

Destrucción del antígeno

Esta puede ser por tres vías secuenciales; se inicia con mecanismos dependientes de oxigeno que
genera moleculas oxidantes, pero para esto se requiere que la célula tenga cantidad elevada de
glucosa y NADP. Si falta NADP se genera enfermedad granulomatosa crónica que presenta muchos
forúnculos en la piel

Reacciones de mecanismos dependientes de oxigeno

Estas 4 moleculas que salen como productos son liberadas en el fagosoma y estas contribuyen en la
destrucción de los microorganismos.

Algunos microorganismos tienen la capacidad de bloquear la producción de estos radicales libres

produciendo por ejemplo superóxido dismutasa el cual destruye el superóxido o como la catalasa que
destruye el peróxido de hidrogeno y así evitan ser destruidas. Esto lo hacen predominantemente
bacterias intracelulares y que utilizan la fagocitosis para penetrar en esas células.

Estos productos tienen un segundo efecto que es disminuir el pH del fagosoma y así se permite la
acción de los mecanismos independientes de oxígeno. En este proceso enzimas presentes en los
gránulos de las células empiezan a liberarse y ser activados por los cambios del pH como por ejemplo
la lisozima que destruye el péptido glicano, la pared celular de estas, generando que la bacteria se
estalle por las grandes presiones, otras son las hidrolasas acidas, neutras, catepsinas, proteínas
aumentadoras de permeabilidad, lipasas.

El PH se mantiene fluctuando para permitir acción de enzimas tanto con punto isoeléctrico alto o bajo.
Hasta este punto se eliminarían la mayoría de los microorganismos.

El tercer mecanismo es el dependiente del óxido nítrico, el cual necesita de citoquinas para
activarse como el INFγ (principal activador del óxido nítrico), TNF, IL-1. Estas citoquinas actúan sobre
el macrófago y activan factores de transcripción que a nivel del núcleo generan el material genómico
que da lugar a la enzima óxido nítrico sintetasa inducible, esta a su vez actúa en la arginina
convirtiéndola en citrulina y a partir de esta se genera el ON, que puede unirse a peróxido de
hidrogeno o singles de oxígeno para en cualquiera de los dos casos generar los peroxinitritos. Se
supone que este mecanismo es el responsable de la eliminación de microorganismos intracelulares
ubicados en células fagocíticas como mycobacterium leprae, trypanosoma cruzi.

Exocitosis
Esta se da en el neutrófilo, que posterior a esto queda sin material metabólico por lo que va a morir, al
morir libera ADN al medio externo en donde forma unas redes o mallas que sirven para atrapar más
organismos en el exterior con el proceso llamado netosis. También libera enzimas no utilizadas y
fragmentos del microrganismo

En macrófagas y células dendríticas se da un proceso donde unen péptidos, lípidos y liposacaridos a

moleculas del CMH con el fin de hacer presentación del antígeno y posteriormente el CMH será
llevado a la membrana plasmática.
Neutrófilo no es tan eficiente para presentar Ag por ser una célula de vida más corta.

La exocitosis permite que los fragmentos que fueron liberados sean tomados por otras células
dendríticas para ser procesados y posteriormente presentarlos a los linfocitos T.

Además de la fagocitosis se da en paralelo el proceso de inflamación por parte de moleculas como la

fosfolipasa A, TNFα o activando el NK-κβ que puede llevar a producción de NADPH o TLR’S que
permiten que la célula continúe reconociendo microrganismos.
Si no hay C3B no se activa factor del complemento y también es responsable de generar
enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico, por lo cual al pegarse el C3B a su
receptor no se genera respuesta de fagocitosis, para generar esto se necesita también de la IgG. Solo
el C3B no genera ni estallido de respiración ni producción de factores pro-inflamatorios.
También la fagocitosis es importante en la captación de lipoproteínas de baja densidad, para esto hay
unos receptores que reconocen estas lipoproteínas como los receptores marco, después el macrófago
las capta y las puede procesar o puede que se acumulen y generen aterogenesis.

Si hay células apoptóticas el macrófago interviene reconociendo el fosfatidil inositol y en este caso se
activa la citoquina TGF-β el cual inhibe el SYK para así evitar producción de moleculas pro-
inflamatorias en esa y otras células al ser eliminado.

Órganos linfoides

Son un grupo de tejidos organizados o no organizados localizados en diferentes partes del organismo
con diferentes finalidades:
 Producir células linfoides, es decir, LB o LT (órganos linfoides primarios)
 Albergar, agrupar, reunir o acuartelar las células linfoides (O. linfoides secundarios)
 Sitio de reconocimiento del Ag por parte de células linfoides

La capacidad del organismo de producir células linfoides en respuesta a los antígenos del exterior es
limitada, pues los Ag se encuentran en 10^12 en la naturaleza y nuestro organismo produce Ac al
azar, solo posteriormente puede haber una expansión clonal.
Los O. linfoides terciarios son la acumulación de células linfoides en algún sitio al cual llegan ya
activos, este sitio es donde se encuentra el Ag que genera quimioquinas que las atrae, esto con la
finalidad de actuar como células efectoras o la de ayudar en el proceso de eliminación de ese agente
extraño, o generando factores que ayuden en ese proceso como los granulomas de cuerpo extraño.

Sitios de hematopoyesis en la vida fetal

 Región anterior del embrión
 Saco vitelino
 Endodermo del intestino
 Placenta
 Aorta, gónadas y mesonefros

Luego estas células migran al hígado fetal y bazo y allí empiezan a producir celular maduras, casi
antes del nacimiento empieza la producción de estas también en la medula ósea

Hígado fetal.
Se considera órgano linfoide primario pues es fuente de células linfoides con CD4+ pero no CD3-,
estas se caracterizan por presentar gran cantidad de TNFβ=Linfotoxinaβ cuando son activadas.
También produce linfocitos BB1, tipo de linfocito producido solo en este lugar previo al nacimiento. Son
células que su maduración no se relaciona con la IL7, no expresan CD5 ni la enzima TDT la cual
permite generar gran diversidad de receptores para reconocer el Ag en LB que si la poseen. Se
localizan a nivel del intestino donde reconocen predominantemente lípidos y carbohidratos, por lo cual
hacen parte del grupo de células linfoides de la inmunidad innata que producen IgM=Anticuerpos
naturales que necesitan de 6 meses para aparecer y reaccionar frente a un Ag que ingresa en nuestro
tracto digestivo por medio de la comida. Un tipo de anticuerpo natural es la aglutininas las cuales nos
permiten identificar el tipo de sangre. Estos linfocitos BB1 también expresan E-selectina, P-selectina e
ICAM lo que les permite ubicarse en el tracto respiratorio o gastrointestinal.
Timo
Órgano encapsulado, con una serie de trabéculas que se internalizan en el parénquima de este y es
bilobulado. Se divide en corteza, medula y unión cortico medular. En la unión cortico medular se
encuentra la circulación sanguínea y linfática eferente, así las células inmaduras o progenitores tímicos
tempranos provenientes de la medula ósea llegan al timo por las arterias y se localizan en la corteza.
Allí empiezan a tener contacto con células epiteliales de la corteza, macrófagos, células epiteliales de
la capsula, esto con la finalidad de ayudar en el proceso de maduración de estos progenitores
generando factores de transcripción que realicen re arreglos en los genes de la célula que codifican
para el receptor del antígeno del LT, para así generar células doblemente positivas, características por
presentar el receptor del Ag y dos moleculas adicionales; CD4 y CD8. Esta célula sigue bajando hasta
casi llegar a la unión cortico medular en donde es sometida a una selección positiva, allí las células
linfoides tienen contacto con células de clase 1 o 2 y aquellas que reconozcan las de clase 2 pierden
el CD8 y dejan solo el CD4, convirtiéndose en LT ayudadores o regulatorios o aquellas que
reconozcan clase 1 pierden el CD4 y dejan el CD8 siento LT citotóxicos, luego continua hacia la
medula donde se somete a una selección negativa en donde gracias a la expresión del gen AIRE (
regulador de la autoinmunidad) las células de la medula expresan Ag propios y si las células
linfoides los reconocen con gran avidez o no los reconocen para nada mueren, solo sobreviven las que
los reconozcan con una baja avidez y salen a sangre periférica. De 100 sobreviven del 5 al 10%.

Tipos de epitelio presentes en el timo

 Epitelio subcapsular perivascular: Se localiza alrededor del vaso sanguíneo y evita la
entrada de microrganismos a un timo fetal.
 Epitelio subcapsular: Importante en la selección positiva de timocitos

El papel del timo es generar tolerancia central

El epitelio de la corteza es especial y se caracteriza por presentar ICAM-1 que permite el acople del
LFA que está presente en las células y así estas se adhieren en una proporción de hasta 200 linfocito
/células

El epitelio de la medula tímica también expresa gran cantidad de MHC-I y de HLA-DM que permiten
que también participen en la maduración de algunos timocitos pero en menor cantidad.

El epitelio de timo juega un papel importante en el proceso de maduración de los linfocitos T,

interviniendo en el proceso de selección del receptor del Ag del Ls T y también el proceso de
eliminación de células autoreactivas.
El epitelio de la corteza se caracteriza por albergar aprox. 200 Ls, y por hacer interacciones con las
células por medio de dos moléculas: el Ag de la fusión linfocitaria que está presente en Ls, y el ICAM-I
o molécula de adhesión intercelular I que está presente en las células epiteliales.
El epitelio tímico tiene la característica de presentar una serie de moléculas que son glucoproteínas
fucosiladas, que puedes reconocer diferentes tipos de Ls por interacción con carbohidratos, dado que
son lectinas. Las células que las expresan van a tener mayor asociación, sobre todo aquellas que son
UEA+ (ulex europeus aglutinine), con los Ls T, esta asociación va disminuyendo con la edad. Las que
no lo expresan, es decir las UEA-, se caracterizan porque son células epiteliales que presentan menos
dendritas y tienen menor capacidad de asociarse con Ls T.
Otra característica de células epiteliales es la expresión del HLA-G que es una molécula del complejo
mayor de histocompatibilidad, que a nivel de placenta interviene evitando que se genere una respuesta
inmunológica frente al bebé. Aún no se sabe cuál es el papel del HLA-G exactamente.
Corpúsculos de Hassall están al nivel de la médula del timo, es una estructura que se caracteriza por
tener una forma de tubo o de conducto. Aparecen desde el tercer trimestre del embarazo. Expresan
lectinas que tienen alta reactividad con la tetragonobolus purpúrea, las células que la expresan
tienen una mayor vida, de modo que la capacidad de estas lipoproteínas de hacer reconocimiento de
fucosa pueden unirse a células que ya han pasado por la selección negativa y que reconocen con alta
reactividad los Ags en la selección negativa, y son los corpúsculos de Hassall los que se encargan de
ayudar en el proceso de destrucción de estas células autoreactivas. Los corpúsculos también influyen
en la generación de Ls T reguladores naturales, que expresan CD4, hecho por el cual se pueden
considerar como células ayudadoras, adicional a esto expresan CD5, entre otras; dentro de esto
interviene la lipopoyétina estromal tímica, que es producida por el timo, la cual ayuda en este proceso
de generación de Ls T reguladores. No hay claridad de cómo sucede esto.

Moléculas producidas por el timo

- IL-3, IL-7, IL-6. Las dos primeras son citoquinas que intervienen a nivel de médula ósea en el
proceso de maduración de los distintos tipos de células, por ejemplo la IL-3 es importante en la
maduración del linaje mieloide, la IL-7 es importante en la maduración del linaje linfoide y la IL-6 es
una citoquina que interviene a nivel periférico induciendo procesos inflamatorios, estimulando el
endotelio vascular, y estimulando otro tipo de células para que se activen frente a un estímulo
antigénico.

- Quimioquinas
 Proteína inducible por el IFN (IP-10), CXCL10.
 Quimioquina derivada de los macrófagos, CCL22.
 Monoquina inducida por el IFN gamma, CXCL9.
 Quimioquina ligando el EBL-1, CCL19.
 Quimioquina de tejido linfoide secundario, CCL21.
 Factor derivado de células estromales, CCL25.
Ellas atraen diferentes tipos de células hacia el timo que intervengan en el proceso de maduración.
También hay quimioquinas que atraen a los progenitores tímicos tempranos.

- CSF-M Factor estimulante de colonias de macrófagos. El timo no sólo interviene en procesos de

maduración de Ls T sino también en la producción de esta molécula que es muy importante en el
proceso de maduración del linaje mieloide y también el proceso de activación de macrófagos
predominantemente y de monocitos.

- Oncostatina.
- Factor de las células madres
- Factor de crecimiento semejante a la insulina
- Timosina alfa- 1
- Timopoyetina estromal tímica, que juega un papel importante en la generación de Ls T reguladores
y también en el proceso de desarrollo y maduración de los Ls B.

MÉDULA ÓSEA

Es un tejido que se encuentra predominantemente en huesos largos. La maduración del Ls B ocurre

en el endostio de la médula ósea. En este proceso de maduración, los adipocitos que son abundantes
en médula ósea, tienen la capacidad de producir diferentes tipos de citoquinas y factores de
maduración que interfieren en el desarrollo y evolución de los Ls B. Hay otras moléculas que se
expresan en la membrana de las células endostiales como el caso de la VLA-4, sindecan,
fibronectina, CD44, que van a servir para que los Ls B se adhieran a estas células para que se dé la
maduración.

Adicionalmente el estroma tímico puede producir toda una gama de citoquinas como la IL-1, IL-6, IL-7,
IL-11, CSF- G, CSF-GM, C-KIT, IGF -1 (factor de crecimiento intercelular), permitiéndole tener
contacto y ayudar en el proceso de maduración de los linfocitos B.

Los Ls entran al endostio como progenitores linfoides tempranos, y ahí van a hacer un reconocimiento
de Ags propios, de modo que las células autoreactivas van a desaparecer. Después de pasar por
diferentes estados de desarrollo, salen como Ls B inmaduros y van hasta el bazo donde se convierten
en Ls B maduros.

ÓRGANOS LINFOIDES SECUNDARIOS

BAZO.

Es un órgano del sistema retículo endotelial/sistema monocítico-fagocitario, que tiene una cápsula de
tejido conectivo, a partir de la cual se internaliza o se genera una serie de trabéculas que forman una
malla, así que cuando la sangre llega al bazo se lentifica la velocidad de ésta, para que se pueda
hacer atrapamiento de Ags que van en sangre o de células dañadas, viejas o muertas. Es fundamental
en la limpieza de la sangre. Al bazo no llegan vasos linfáticos.

Tiene dos estructuras dos importantes observadas desde el punto de vista histológico. La pulpa
blanca o también denominada vainas periarteriolares, dado que se forma alrededor de las arteriolas
del bazo; es un cúmulo de Ls T localizados alrededor de la pared de la arteriola, luego hay una capa
de Ls B y posteriormente está la zona del manto/marginal, donde hay macrófagos, células
dendríticas, células plasmáticas. La sangre sale por la arteriola y comienza a irrigar la pulpa blanca
para que los Ags de la sangre tengan contacto con el Ls B o con las células dendríticas o los
macrófagos, se puede decir que es una zona de atrapamiento de Ags. Se procesa el Ag y se lleva
hacia la zona de los Ls T para ser presentado. En la zona de Ls B hay aglomeraciones llamadas
folículos, hay dos: folículos primarios formados por células vírgenes que no han tenido contacto con
el Ag, y los folículos secundarios o centros germinales, están formados por Ls B activados (que ya
ha tenido contact con el Ag), y por Ls B que ya tuvieron contacto con Ls T; en estos centros germinales
se van a encontrar dos tipos de células: centroblastos y centrocitos, los primeros son Ls B que están
sufriendo un proceso de recombinación genética con el propósito de generar un receptor del Ag que le
va a dar mayor afinidad por el Ag, a esa célula B, cuando el centroblasto expresa el receptor del Ag se
convierte en centrocito, también llamados células de memoria que protegen en recaídas de
enfermedades infecciosas, importantes para que las vacunas tengan su efectividad. Los centrocitos
son metabólicamente activos, tienen continuamente contact con el Ag, es decir tienen almacenamiento
de Ag por parte de un grupo de células dendríticas que se conocen como células dendríticas
foliculares, de las cuales depende el tiempo de duración de las células de memoria, el tiempo de
duración también depende de la cantidad de Ag que las células dendríticas tengan almacenado
(adheridas en la membrana, porque no se almacenan en citoplasma). Ahí radica la importancia de las
vacunas. Los centrocitos siempre se quedan en los centros germinales.

La pulpa roja está formada por una serie de trabéculas que drena la sangre hacia la circulación
venosa, ahí se encuentran células dendríticas, macrófagos, células plasmáticas de corta vida. Aquí se
da la eliminación de las células muertas, dañadas…, por los macrófagos basurero, o macrófagos de
cuerpo tingible; estas células expresan moléculas como la fosfodilcolina para el reconocimiento por
estos macrófagos, como sucede con los eritrocitos cada 120 días en el bazo o en el hígado. Estas
células que están “pescando” el antígeno migran hacia la pulpa blanca para presentar el Ag a los Ls T
y a los Ls B.

GANGLIOS LINFÁTICOS

Grupo de estructuras pequeñas que se presentan a lo largo de la circulación linfática y tienen una
localización circunscrita, por ejemplo, a nivel axilar, cervical, crural, a lo largo de los grandes vasos, a
nivel del parénquima pulmonar. Tienen estructura arriñonada o en forma de frijol en la cual se observa
la presencia de una cápsula de tejido conectivo que tienen proyecciones hacia el interior del
parénquima del ganglio linfático, en dicha cápsula se puede observar la llegada de la circulación
linfática aferente.

En la corteza se ubican los Ls B, en la paracorteza se encuentran los Ls T, y en la médula está la

circulación linfática eferente, la circulación arterial y la circulación venosa, además puede haber
macrófagos, células plasmáticas de corta vida, o células dendríticas. También podemos encontrar
folículos primarios y folículos secundarios. La circulación linfática trae los líquidos drenados de la
sangre que permean los tejidos, por medio de las fuerzas de starling a través de los ganglios linfáticos,
así que los posibles Ags de la linfa son capturados por las células dendríticas o por los Ls B,
produciéndose la limpieza de la linfa para que ésta sea vertida nuevamente a la circulación sanguínea.

Cuando hay un proceso infeccioso o cáncer, se manifiesta el aumento de tamaño de ganglios

linfáticos, es muy evidente a nivel cervical, a nivel de la ingle cuando hay procesos patológicos de este
tipo en pulmones o abdomen; cuando hay cáncer de mama los ganglios linfáticos axilares se inflaman.

Se puede decir entonces, que cuando los ganglios linfáticos tienen contacto con el Ag aumenta de
tamaño, debido a la hiperplasia de células linfoides.

TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A MUCOSAS

Se divide en tres grupos:

- Tejido linfoide asociado al tracto gastrointestinal. Se puede considerar el más importante de
los tres. Se encuentran los ganglios linfáticos mesentéricos, placas de Peyer, apéndice cecal
y los Ls localizados en el epitelio intestinal. La lámina propia es un sitio donde se albergan las
células previamente activadas que ya están listas para generar factores efectores para la
eliminación del Ag. Dentro del intestino delgado las placas de Peyer son muy importantes, están
formadas por células M que son epiteliales especializadas, que generan prolongaciones de la
membrana plasmática formando micropliegues en la luz del intestino, los cuales sirven para hacer
captura al azar de Ags que se encuentran en la luz del intestino y lo trasladen a través del
citoplasma, haciendo transitosis, hacia la parte basal de la placa de Peyer donde hay
acumulaciones de Ls B, es decir, folículos primarios y secundarios, y alrededor Ls T; las células B
al ser estimuladas por el Ls T producen IgA, IgE, IgM.

Las células epiteliales asociadas al folículo permiten el contact con Ls T CD8, que rodean las céls
epiteliales. Estos Ls generan tolerancia frente a los nutrientes presentes en el intestino delgado,
esto es importante porque si se genera una respuesta inmune contra los nutrientes se da un
proceso inflamatorio llevando a una mala absorción como en la enfermedad de Crohn, en el sx de
colon irritable, etc… La lámina propia sirve como sitio de albergue para estas células, donde el Ag
 llega y activa las células para que se liberen las moléculas necesarias (citoquinas, factores
citotóxicos) que se requieran para controlar la microbiota, sino también cualquier patógeno.

El apéndice cecal juega un papel muy importante en el sistema respiratorio (creo que quería decir
gastrointestinal), debido a que es una bolsa con una serie de cavernas y conductos con abundante
moco para atrapar al microorganismo activando las células b y t presentes en el parénquima a nivel
de la membrana basal liberándose Acs y se activen los Ls T, todo esto siempre y cuando hayan
receptores que permitan que los Acs pasen del sitio donde se están produciendo hacia la luz del
intestino.

- Tejido linfoide asociado al tracto respiratorio. Es muy importante en la niñez, pero en la adultez
pasa a un segundo plano. En otros animales es más importante (ratones). Se forma el anillo de
Waldeyer constituido por las tonsilas que actúan en el atrapamiento de Ags. Gran cantidad de
células linfoides en contacto con el Ag atrapado generando los Acs que se requieren hacia el tracto
respiratorio inferior y superior. En el tejido bronquial hay muchos macrófagos broncoalveolares
(atrapamiento del Ag y llevan el Ag hacia órganos linfoides secundarios).

- Tejido linfoide asociado al tracto genitourinario.

TEJIDO LINFOIDE TERCIARIO

Está formado por conveniencia, es decir, porque existe un estímulo que hace que las células linfoides
como Ls B, Ls T ayudadores, células plasmáticas, Ls T citotóxicos, migren al sitio donde está el
estímulo antigénico. Estas células se aglomeran dando lugar al tejido linfoide terciario. Estas células,
en especial los Ls T y los macrófagos son muy importantes en la producción de unas estructuras
generadas en el proceso inflamatorio crónico llamadas granulomas de cuerpo extraño, que se
forman en infecciones causadas por microorganismos intracelulares de difícil eliminación;
convirtiéndose en una alternativa para controlar el desarrollo y crecimiento de la infección, la principal
célula moduladora es el linfocito T ayudador tipo l. A veces los granulomas de cuerpo extraño no son
suficientes para controlar la infección.

Un tejido linfoide terciario aparece mientras hay estímulo, pero apenas ese desaparece las células
linfoides también desaparecen.

La piel se puede considerar un tejido linfoide terciario porque a nivel del epitelio se pueden encontrar
Ls intraepiteliales que tienen las mismas características fenotípicas que los Ls T intraepiteliales
localizados en el intestino, es decir son CD8+. El papel de estos linfocitos no está claro, aunque se
dice que tienen que ver con la producción de queratina, y al mismo tiempo la relación que tiene la
queratina para producir citoquinas inflamatorias como IL-1, IL-6, TNF. En la capa basal del epitelio hay
Ls T ayudadores de memoria, que se pueden activar rápidamente al tener contact con la célula
presentadora de Ag, liberando citoquinas  eliminación de Ags en contacto con la piel, por ejemplo, la
hiperproducción de queratina, aumento de la velocidad de maduración de la epidermis…

Recirculación de linfocitos. Cuando las células linfoides salen del timo o de la médula ósea, poseen
unos receptores de membrana conocidos como receptores de asentamiento: adresinas y
cadherinas. Estos permiten que los Ls se repartan por los diferentes órganos linfoides, es decir, que
tengan cierta predilección por el bazo o por un ganglio cervical, mediastinal, etc…
Moléculas asociadas a la recirculación de linfocitos:
 - Quimioquinas:  Adresinas:
- CCL7 -CCR3 ® - MadCAM-1
- CCL21 -CCR7
- CCL19 -CCR7  Otras moléculas
- CXCL9, 10 y 11 -CXCR3 - Esfingosina 1 fosfato
- CCL17 y 22 -CXCR4 – permite que las - CLA -SELECTINA E
células linfoides lleguen a la piel - E – CADHERINA
- CCL25 -CCR9 – células linfoides lleguen
a lámina propia de intestino
- CXCL12-CXCR4 -Piel y mucosas

Las células migran a través de la circulación sanguínea o a través de la circulación linfática; cuando lo
hace vía sanguínea las células llegan a los órganos linfoides secundarios, y para poder pasar al
parénquima de este los vasos sanguíneos de los tejidos linfoides tienen un endotelio especial:
endotelio vascular alto, que expresa receptores para adresinas y cadherinas (linfocito t o b), el
epitelio envuelve a la célula para pasarla del espacio intravascular al espacio extravascular. Cuando la
célula ya se encuentra en el parénquima de un ganglio linfático o en la pulpa blanca del bazo, migra
por la circulación linfática para hacer patrullaje (encontrar Ag que la estimulen, para generar Ls T de
memoria, células plasmáticas o centrocitos), al producirse la activación se pierden los receptores de
asentamiento evitando que la célula tenga una migración prolongada. Puede migrar a través de la
circulación linfática eferente y volver al tej. Linfoide donde se produjo la estimulación  migración lenta
y limitada en el sitio donde se dio el estímulo antigénico. El papel de migración de las células es
importante para que se dé una respuesta inmunológica rápida frente a un determinado antígeno.

ANTÍGENOS

Son la razón de ser del sistema inmune; sin antígenos no existiría. Un antígeno es una molécula,
agente extraño, microorganismo, que tiene la capacidad de inducir una respuesta inmune asociada
tanto a inmunidad innata como adquirida.
Nota: en Rojas se define el antígeno como una molécula proteica… pero Pérez dice que no se puede
considerar que un lípido no sea un antígeno. Mientras que Rojas dice que tanto los lípidos como los
carbohidratos son inmunógenos.

Una proteína puede tener distintos pesos moleculares: bajo y alto. Las proteínas están formadas por
aminoácidos, y cuando esta tienen contacto con una enzima se desdobla y se desnaturaliza, formando
péptidos o aminoácidos. No todas las partes de ese Ag o inmunógeno son inmunogénicas. Todos los
Ags son inmunógenos. Las partes inmunogénicas del antígeno que inducen una respuesta inmune se
conocen como epítopes. El papel predominante del antígeno es activar las células, no sólo hacer
contacto con ellas. El epítope es la parte más inmunogénica del Ag, más inmunopotente y la que tiene
mayor afinidad por el receptor, que son estructuras de carbohidratos, lípidos o aminoácidos; hay
afinidad porque la célula es específica, es decir, sólo reconocen ese Ag determinado.

¿Qué características tiene que tener el Ag para que sea buen inmunógeno? El primero es la inmuno
dominancia, que es la capacidad que tiene de inducir una respuesta inmune. Y la inmuno potencia es
la capacidad de activar diferentes tipos de células (Ls T y Ls B, macrófagos, PMN). La complejidad
del inmunógeno está relacionada con variabilidad, es el antónimo de monotonía; si una molécula es
polimérica (ej, el glucógeno), va a repetir sus epítopes, puede tener uno o dos epítopes que se van a
repetir (n) veces. ¿Cuántos Ls B puede estimular un glucógeno teniendo en cuenta que tiene uno o
dos epítopes que se repiten (n) veces? Uno o dos, haciendo que la célula se divida generando una
expansión clonal. En cambio, una proteína formada por 20 aminoácidos, que se unen por código
genético, si una proteína tiene 100 mil aminoácidos puede formar muchos epítopes, estimulando
diferentes clones de Ls B. Entre más complejidad haya, la respuesta inmune va a ser más variada, va
a haber mayor activación de Ls B y Ls T.

La naturaleza química  proteínas es lo más inmunogénico que hay, las glicoproteínas, los
carbohidratos tienen menos capacidad, los lípidos menos que los carbohidratos y los ácidos nucleicos
son los que menos capacidad tienen.

El peso molecular. Moléculas de menos de 1000 daltons se consideran invisibles para el sistema
inmune, es decir no lo estimulan solas, requieren de una molécula transportadora llamada adyuvante;
moléculas entre 10 mil a 100 mil daltons tienen buen estímulo inmunológico, pero se considera que las
que tienen mayor estímulo sobre el sistema inmune son las que tienen un tamaño mucho mayor a 100
mil daltons.

La carga neta tiene que ver con la localización de los epítopes dentro de la molécula. Las moléculas
que no son cargadas tienden a estar metidas dentro de la molécula; las que están cargadas ya sea
positiva o negativa, van a estar hacia afuera, y las células del sistema inmune como los Ls B
reconocen lo que está en la superficie. Además, tiene que ver con la interacción que hace el Ag o
epítope con las moléculas producidas por el sistema inmune, especialmente con los Acs.

Los grupos moleculares en las proteínas se ha visto que algunos aminoácidos tienen menor
capacidad inmunogénica que otros, los que tienen mayor capacidad inmunogénica son los que tienen
anillos bencénicos (la tirosina, fenilalanina, triptófano).

La exogenocidad que es qué tan extraña es la molécula para el sistema inmune de esa persona. La
tolerancia central se encarga de liberar todos los clones que reconocen moléculas que están el
organismo, así que entre más extraña es la molécula, mejor será la respuesta inmune.
Existen dos tipos de epítopes:

- Epítopes de las céls T. estimulan linfocitos t y b. son péptidos, proteínas, pequeñas secuencias
de aminoácidos. Son moléculas simples, en secuencia inicial, estructura primaria, dado que ya han
sido procesados y presentados. Son secuenciales. Necesitan ser presentados por células
especializadas en presentación de Ag.

Los epítopes secuenciales hacen parte de la secuencia primaria de la molécula, son generados
generalmente por células presentadoras del Ag, debido al procesamiento de ese Ag.
*T independientes 1. Producen activación policlonal de Ls B. activan macrofágos, hacen parte de
la pared celular de bacterias y otros microorganismos como hongos, parásitos, etc. Son
reconocidos por Ls BB1. Solamente generan Ig M.

*T independientes 2. No activan policlonalmente al linfocito B, son reconocidos por Ls BB1B, no

activan los macrófagos, Ag poliméricos, tienen la capacidad de entrecruzar varios receptores
antigénicos, puede activarse y generar Acs. Puedes generar IgM e IgA.

- Epítopes de las céls. B. son exclusivos de células B. pueden ser proteínas, carbohidratos,
lípidos. Son moléculas complejas, de estructura terciaria o cuaternaria. Son conformacionales, es
decir se forman de acuerdo a la forma que toma la molécula. No necesitan ser presentados.
Los epítopes conformacionales son los que se forman con las formas que toman la molécula, lo
que depende de factores externos como el pH, concentración de sales…, interacciones de los
 aminoácidos de esa molécula, de los tipos de aminoácidos. Los aminoácidos hidrofóbicos tienen a
organizarse hacia el interior de la molécula. Estos son reconocidos por los Ls B. cuando los
epítopes conformacionales se desbaratan la capacidad de inmunogenicidad de esa molécula varia,
va a ser menor, por la desnaturalización.

Antígenos endógenos y exógenos. Los endógenos son aquellos que están localizados en el interior
de una célula, citoplasma o núcleo; puede ser propio de la célula o un microorganismo que ha
penetrado la célula (bacteria, virus, parásito, protozoario). La manera de presentación es distinta para
cada uno. Los exógenos están afuera de la célula, así que deben ser fagocitados o endocitados para
poder ser presentados y reconocidos por parte de los Ls B y T. Los endógenos no van a ser
reconocidos por Ls B, debido a que están dentro de la célula, a menos de que ese microorganismo
exprese proteínas en la superficie celular.

SUPERANTÍGENOS
Grupo de moléculas que activan los Ls T de una manera no convencional (para que el linfocito t se
active se requiere de una célula presentadora que une el Ag a una molécula del complejo mayor de
histocompatibilidad y del linfocito T que tiene que receptor del Ag) lo hace en un sitio ectópico, el
superantígeno reconoce secuencias muy reservadas en moléculas del complejo mayor de
histocompatibilidad, y secuencias muy conservadas del receptor del Ag del linfocito T, activándose
diferentes clones de linfocito T, es decir esa activación es policlonal. Esto tiene una desventaja, y es
que puede activarse Ls T que reconocen autoantígenos, llevando a que se arme una respuesta
inmune ante Ag propios  enfermedad autoinmune.

Tienen la capacidad de entrecruzar MHC y TRC por fuera del sitio de unión al Ag. Reconocen
segmento en la cadena beta y específicamente en su porción variable.

ANTICUERPOS (Acs):

Glucoproteinas con funciones inmunológicas pueden ser producidos por LsB y se expresan en su
membrana y si se producen por células plasmáticas son secretadas al medio.
Moléculas muy importantes en la respuesta inmunológica adaptativa y humoral y presentan
especificidad hacia los Ags.
Inmunoglobulinas:

Las inmunoglobulinas, las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad y los receptores de los
LsT son las moléculas que utiliza el sistema adaptativo para reconocer Ags.

De las 3 las Ig fueron las primeras en ser reconocidas, tienen un espectro más amplio para
reconocimiento de Ags, puede discriminar mejor los Ags y se une con mayor fuerza a estos.

Estructura:

Proteína constituida por 4 cadenas polipeptidicas 2 son pesadas y 2 son livianas, la cadena pesada la
codifica el cromosoma 14 y las livianas por los cromosomas 22 y 12.

Las 4 cadenas se unen por puentes disulfuro y en las estructuras de las cadenas hay dilataciones que
se llaman --<dominios y en cada cadena pesada se encuentran 4 o 5 dependiendo del tipo de Ig, uno
de estos dominios es el dominio variable y se encuentra en el extremo n-terminal y los otros 3 o 4 son
dominios constantes mientras que en la cadena liviana solo hay 2 uno variable y el otro constante.
Los dominios se constituyen por aprox 110 aa y 2 capas de láminas plegadas en beta, ambas capas
conectadas por puentes disulfuro y se constituye cada lamina por 3 a 5 hélices plegadas en beta en
forma anti paralela.

De cada lamina salen prolongaciones que se llaman à asas de las cuales 3 salen del dominio variable
de la cadena ligera y 3 asas que salen del dominio variable de la cadena pesada, van a constituir una
superficie de complementariedad a la superficie del Ag y se les llama CDRs y son los sitios donde se
acopla el Ag.

Los CDRs presentan gran variabilidad para reconocer gran cantidad de Ags, hay tres CDRs por cada
uno de los dominios variables de cada cadena y el CDR3 es el que tiene más variabilidad para
reconocer.

Los Acs tienen 3 regiones: Fc, Fab y la región bisagra.

La Fc es la que cumple funciones efectoras porque la mayoría de las funciones de los Acs están
mediadas por la unión de estas regiones a unos receptores específicos de cada célula.

Hay receptores específicos para IgG, IgA y la IgE por ejemplo cuando está región constante se une a
receptores de células fagocíticas se produce fagocitosis (células dendríticas, macrófagos y neutrófilos)
estas células van a fagocitar el microorganismo que haya sido previamente opsonizado.

También cuando una célula diana está unida a un Ac y está célula es reconocida por las células NK se
va a producir la destrucción de la célula diana y es un mecanismo muy importante para la eliminación
de células propias que tengan en su interior virus evitando que se propaguen.

Cuando un Ag se pega al Ac, la región Fc tiene cambios conformacionales que le va a permitir a

moléculas del complemento unirsen y cuando eso pasa realizan dos funciones: inducir o mantener un
proceso inflamatorio y la otra seria la destrucción del Ag que la hacen unas moléculas pertenecientes
al complejo.

La región Fab es donde se encuentran las regiones variables que se unen al Ag, está región está
constituida por las regiones CDR y por otras que se les llama FR que se encargan de dar estabilidad al
enlace entre el epítope y la CDR.

La región bisagra: se encarga de darte versatilidad a la molécula para poderse adaptar a los Ags.

Los Acs son glucoproteínas por lo tanto pueden ser reconocidos también como antígenos, en su
función antigénica se encontraron determinantes antigénicos:

 Isotipicos: se encuentran en las regiones constantes de ambas cadenas y hay 5 tipos µ, δ, ε, a, γ.

Estos isotipos determinan cual va a ser el tipo de Ig que tenemos, ejemplo: si es µ es IgM, ε es IgE,
a es IgA, δ IgD, γ es IgG.
 Alotipicos: son variaciones antigénicas que se presentan en algunos individuos, importantes desde
la clínica porque por ejemplo una persona con inmunodeficiencia por Acs requieren
constantemente trasplante de Acs y estos determinantes los pueden reconocer como Ags y
generar una respuesta autoinmune
 Idiotipicos: se ubican en los CDR cumpliendo unas funciones dentro del sistema inmune y es
eliminar Acs que se produzcan en exceso frente a determinado antígeno (es como un control),
 también los Acs libres que no están unidos a un Ag y que pueden atacar los propios, evitan una
respuesta autoinmune.

Inmunoglobulina G:
Es muy importante en la respuesta inmune humoral porque se presenta en una concentración muy alta
en el plasma 85% y su vida promedio es de 15-35 días, siempre está en forma monomerica y presenta
afinidad por antígenos de naturaleza proteica o peptídica.

 Solo se secreta cuando LsB sean estimulados por LsT, hay 4 subtipos: G1, G2, G3, G4 y tienen
variabilidad en su estructura en el área de la bisagra.
 Son importantes en la inmunidad del recién nacido ya que son las únicas con la capacidad de
atravesar la placenta.
 Activa el complemento por la vía clásica, pero requiere que se peguen 2 IgG al antígeno.
 Es una molécula de cuerpo opsonizante
 Es muy importante en la respuesta secundaria

Inmunoglobulina A:
Concentración de 10% a nivel sanguíneo pero en las mucosas de 70-90% excepto la vaginal que es
mayor la concentración de la IgG.

Son dos tipos A1, A2.

Para que pueda llegar a las mucosas necesita de un receptor que se llama receptor polidigito (no se
escuchaba bien) que lleva las Igs a la mucosa y unas enzimas allí desnaturalizan el receptor y solo
queda un componente secretorio que es muy importante porque se encarga de protegerla para que las
otras enzimas de la mucosa no degraden la Ig.

Es importante en la respuesta contra helmintos

Inmunoglobulina M:
Está en un 6% en concentración plasmática, su vida media es de 6 días.

 por su estructura es neutralizante por excelencia ya que presenta 10 sitios de unión al Ag pero solo
puede utilizar 5 por algo conocido impedimento estérico ya que por su gran tamaño no se puede
desplazar fácilmente.
 Activa el complemento por la vía clásica
 Importante en la respuesta primaria
 Se encuentra en forma polimerica o monomerica que es como está en la membrana de los LsB.
 En el caso de la IgM y la IgA para poderse polimerizar deben los LsB producir una proteína
llamada cadena J.
 Tiene afinidad por Ags independientes (carbohidratos o lípidos)

Inmunoglobulinas D:
Se encuentra en 3 miligramos/ 100ml a nivel sanguíneo, vida media de 3 días.
No se conoce bien su función, pero se cree que es hidrolizante

Funciona adhiriéndose a los LsB maduros siendo un marcador para saber cuándo es maduro.
Inmunoglobulinas E:
Está en baja concentración, pero es porque tiene gran afinidad por las células, son Acs citofilicos ya
que se pueden unir a la célula sin tener un Ag unido a su estructura, se unen a basófilos, eosinófilos,
macrófagos y células proinflamatorias àcuando se une se dice que las células fueron sensibilizadas y
cuando ya lo están se une un Ag a esta estructura y producen una degranulación que genera un
proceso inflamatorio especializado.

Es importante en procesos alérgicos y anafilácticos

Efectos inmunológicos:

Los Acs actúan por si solos (cumplen función neutralizante) o uniéndose a otras células.

Dependiendo de la célula a la cual se unan si son fagocíticas se produce fagocitosis del

microorganismo previamente opsonizado, si se unen a células NK se da la eliminación de la célula
diana como se mencionó arriba.

Si se une al complemento induce y mantiene el proceso inflamatorio, genera lisis del microorganismo.

Cuando se activa se puede oxidar y al oxidarse genera una sustancia llamada anafilotoxina que es
inductora del proceso inflamatorio

Los Acs pueden generar algo llamado aclaramiento de inmunocomplejos tiene el fin de eliminar Ac que
ya se hayan unido a toxinas o microorganismos para evitar que se acumulen y pueda haber daño
endotelial.

También pueden generar degranulacion por parte debasófilos, neutrófilos (ellos pueden generar
moléculas de oxidación o proteasas que generan lisis, proceso oxidativo e inflamatorio), eosinofilos (no
producen apoptosis si no una degradación de proteínas del microorganismo generando una digestión
celular), mastocitos (al igual que los neutrófilos genera alta permeabilidad en la membrana del
microorganismo).

Preguntas:

 ¿Cuándo hablaba de los CDR que estaba en el dominio variable entonces el CDR es lo mismo que
la porción Fab? No el CDR están en las asas que son sitios de determinantes de
complementariedad y allí se unen los Ags.
 ¿qué pasa cuando los Acs se unen a las NK? Tiene como fin la destrucción de la célula que se une
al Ac, se hace para eliminar células de nuestro organismo que tienen virus en su interior
 ¿cuándo habla de IgE especifico que causa degranulación, que tipo de células lo pueden hacer?
Las células que tienen la capacidad de degranular son basófilos, eosinofilos, neutrófilos,
mastocitos cuando la Ig se une a ellas pueden degranular, ya que tienen receptores para las
regiones Fc, SOLO TENEMOS RECEPTORES para IgA, IgG e IgE y son los que tienen esas
células
 los otros Acs también podrían hacerlo si tuvieran el receptor, la reacción solo se da cuando el Acs
tiene pegado el antígeno porque si se une solo no genera degranulación
 ¿la IgA está mayormente presente en las mucosas, pero en la mucosa de la vagina y el útero por
qué es la IgG? Para la IgA el receptor poligen la ayuda a traspasar la mucosa desde la parte basal,
lo cual quiere decir que la posible respuesta es la cantidad de receptores que haya allí, hay
más receptores RN que transportan la IgG este receptor es muy importante en el embarazo para
 poder que la IgG materna pase al feto. Otra posible razón es que a nivel intraepitelial presentes
alrededor de las mucosas vaginal y uterina haya mayor probabilidad de encontrar LsB que
produzcan más IgG, pero se requiere receptor porque si no no pueden pasar las moléculas (es
impermeable sin receptor).
 ¿la IgM era secretada y también hace parte de la membrana del LsB, hacen lo mismo? Si está en
la membrana hace parte del complejo de los receptores de antígenos de la membrana y si son
secretados hacen opsonización y neutralización.
 ¿la IgM opsoniza? No ya que por su estructura tan grande le es difícil movilizarse para buscar
antígenos y su papel no es buscarlos, como es tan grande se une a los Ags presentes cerca de
donde ella está, rara vez está a nivel tisular casi siempre es plasmático o linfático. Es la que tiene
más sitios de unión al Ag tiene mayor posibilidad de unirse a estos, es la molécula de anticuerpo es
la que tiene más con que unirse al Ag por lo tanto es la molécula con mayor capacidad de
neutralización
 ¿qué implica neutralización? Ej: Existe esterilidad inmunológica porque hay Acs que se unen a la
cola del espermatozoide y les quita movilidad, pero si hablamos de un microorganismo ¿que se
necesita para que produzca enfermedad? Debe unirse a las membranas biológicas o ingresar a la
célula entonces cuando lo neutralizan no se puede unir a la membrana porque en el sitio donde
tiene el ligando para unirse a la celula está unido el Ac, este microorganismo puede “sacurdirse”
para quitarse eso y se llama cambio antigénico entonces deja la blusa o saco al Ac y el Ag se va a
infectar otra célula. Por eso la IgM es tan importante porque puede unirse a más microorganismos
y los neutraliza.
 ¿El VIH? Sabe que afuera están los Acs y según se sabe estos Acs no pueden ingresar a la célula
(aunque se cree que la IgA), al estar afuera esperan que salga el virus para neutralizarlo pero este
sale con un “vestido diferente” y burla al Ac entonces el sistema inmune debe reconocerla de
nuevo y es un circulo vicioso porque el siempre el microorganismo va a mutar y debe reconocerse
de nuevo
 los microorganismos intracelulares como virus están dentro de la célula para multiplicarse y para
esto tiene dos alternativas la primera es consumir toda la maquinaria de la célula y está se lisa y la
segunda es realizar gemación y es que el virus llega a la membrana y va empujándola haciendo
que la célula sintetise más membrana y se va envolviendo en está membrana e implica que el virus
debe expresar en la membrana los receptores que le permitan hacer contacto con la otra célula
que va a infectar se les llama à virus envueltos, los primeros son desnudos.
 ¿El isotipo y el idiotipo? ¿El idiotipo es la region variable que reconoce el antígeno entonces seria
igual a la region fab? El idiotipo son los CDRs y están dentro de la region fab y la constituyen los
CDRs y el FR
 ¿Que inmunglobulina indica una infección reciente (de días)? Las que se producen en procesos
agudos son IgM porque son las que están en mayor proporción y más rápido, la IgM aparece
después de los síntomas nunca antes
 ¿la IgG es la única que puede pasar la placenta? Está pasa gracias al receptor RN sin el no podría
hacerlo.
 ¿El isotipo y el alotipo son de la misma region entonces que los diferencia? Los determinantes
alotipicos no los tenemos todos son variaciones genéticas de la cadena que pueden ser
reconocidos por otros Acs como antígenos, por eso es importante en trasplantes y trasfusiones
porque estas variaciones puede generar una respuesta inmune si no son propias, los isotipos si los
tenemos todos y determina que tipo de Ig es.
 Las variaciones del alotipo se encuentran solo en IgM IgG e IgA, ¿está determinado por genes? Si
y no hay una razón especifica de porque solo es en estos, normalmente son mutaciones en la
cadena pesada
 ¿La IgM tiene 10 tipos para el antígeno pero solo usa 5? No los puede utilizar todos por el
impedimento esterico y es por el volumen o tamaño de un atomo dentro de una molécula le impide
 a otras partes de la molécula generar su función. La IgM utiliza los 5 sitios de unión y quiere decir
que está reconoce Ags poliméricos de gran tamaño principalmente. Si hay un grupo de
microorganismos y todos presentan el mismo epitope que reconozca la IgM entonces si se puede
unir varios tipos de microorganismos porque son pequeños y neutralizaros todos, si el
microorganismo es muy grande solo se llenan 2 o 3 de esos sitios
 ¿cuales son los determinantes isotipicos de la cadena liviana? Son lambda (λ) y cappa (k). Entre la
cadena pesada y la liviana es la cadena pesada la que genera mayor capacidad de producir Acs.

Desarrollo de linfocitos B

Como se desarrollan LB en médula ósea y como se activan para generar células dendríticas y
anticuerpos secretados

La molécula de anticuerpo se caracteriza por tener una región constante conocida con el nombre de
región FC y una región variable conocida con el nombre de región FAB. La región variable existe para
que haya reconocimiento de los diferentes antígenos, ella nace de la recombinación de los genes que
dan lugar no solo a la porción variable de la cadena pesada sino también a la de la cadena liviana. Por
esta razón existen 3 grupos génicos ubicados en 3 cromosomas diferentes que son los que codifican
para la porción variable y la constante. La constante se ubica en el cromosoma 14 y la variable se ubica
en el cromosoma 2 o 22 dependiendo si estamos hablando del isotipo kappa o el isotipo lambda. El LB
procede de una célula madre pluripotencial caracterizada por tener ciertos receptores de membrana (CD
9, 10 20, 38 y 72) algunos de esos receptores el LB los va a conservar por ejemplo el <cd 10. Esta célula
madre pluripotencial se va a convertir gracias a diferentes factores de maduración como la IL-3, IL-7 y
eritropoyetina estromal tímica y se convertirá en un progenitor linfoide común que expresa bajas
concentraciones de CKIT en su membrana y además sigue expresando el receptor par ala IL-7, cuando
esta célula tiene contacto con la IL-7 puede convertirse a un progenitor linfoide temprano o se va a
convertir en un progenitor tímico temrano o también puede dar lugar también a células NK. Cuando el
progenitor linfoide común se va a convertir a un progenitor tímico temprano se debe a que a nivel de su
citoplasma se han activado 2 factores de transcripción (NOTCH1 y GATA3) en cambio cuando el
progenitor linfoide común se va a convertir a un progenitor linfoide temprano los factores de transcripción
que se activan son el factor temprano de los LB, el factor de elongación 2A y el PAX-5, el PAX-5 es una
molécula clave para evitar que el progenitor linfoide común se convierta en progenitor tímico temprano
debido a que él inhibe la expresión de NOTCH1 y además para su producción se requiere del factor
temprano de LB, así que se da una cascada de activación que va a generar la producción de citoquinas
como el CXCR4 que es el que va a llevar por interacción con el CXCL12 al progenitor linfoide temprano
a unos sitios específicos de la médula ósea que son los sitios estromales donde está el endostio y es
ahí donde esta célula comenzara a madurar. Para que se genere el proceso de maduración se deben
activar muchos factores de transcripción diferentes a los ya mencionados, por ejemplo, está:

o ICAROS que se expresa muy tempranamente en el progenitor linfoide común, tiene la característica
de que hace que la célula empiece a activar segmentos génicos que codifican para 4 moléculas:
RAG 1, TDT, lambda 5 y VPREB. RAG1, RAG2 y TDT son factores comunes tanto para LB como
para LT, pero, lambda 5 y VPREB son 2 moléculas que se les conoce cuando se juntan como
cadenas livianas sustitutivas, así que ICAROS está favoreciendo para que le progenitor linfoide
común se convierta en un progenitor linfoide temprano.

o PU-1: es un factor de transcripción que se expresa antes que el ICAROS y cuando está en bajas
concentraciones hace que el progenitor linfoide común comience a activar los genes que sintetizan
para la inmunoglobulina alfa y beta, 2 moléculas que hacen parte del receptor del antígeno de LB.
Cuando está en altas concentraciones va a hacer que el progenitor linfoide común no siga por la vía
 linfoide, sino que se convierte en monoblasto para producir macrófagos a nivel de la médula ósea y
eso se debe a que se estimula la producción del receptor para el factor estimulante de colonias de
los macrófagos (CSF-MR).

o Factor de elongación E2A: junto con E12 y E47, inducen a la expresión en la membrana de la
célula progenitora del CD19 que se considera como un marcador de membrana de LB, es una
molécula que se produce en todos los estadios de desarrollo de LB. También induce al re arreglo de
unos segmentos génicos presentes en la cadena pesada de la molécula de anticuerpo que son los
segmentos D y los segmentos J, ellos son segmentos génicos que codifican para la porción variable
de la cadena pesada de la molécula de anticuerpo.

o Factor temprano de los linfocitos B (EBF): interviene en el re arreglo de los segmentos D y J y

junto con el factor de elongación 2A interviene en el re arreglo de los genes que codifican para
inmunoglobulinas alfa y beta (exclusivas del LB), VPREB y lambda 5 y para RAG 1 y RAG2 (comunes
para LB y LT). Junto con E2A puede activar a PAX 5.

o Proteína activadora específica de LB (BSAP): se expresa en todos los estadios de desarrollo del
LB y es importante para que se produzcan CD19 y BTK (tirosin kinasa de broton) que es muy
importante en el proceso de maduración del LB ya que interviene en la generación de las cadenas
livianas del anticuerpo, ante deficiencia de BTK la persona tendrá una agammaglobulinemia que es
una enfermedad donde le paciente no puede producir anticuerpos ya que esta enzima trabaja en el
estadio Pre B es un estadio en el cual si la célula no tiene esta molécula no se van a producir las
cadenas livianas y no se van a expresar el sitio de unión al antígeno y la célula va a morir.

o Linfopoyetina estromal tímica (TSLP): es producida por el timo, puede ser un reemplazo de la IL-
7 cuando hay deficiencias de ella, tiene contacto con el receptor de la IL-7 debido a su semejanza
estructural.

o PAX-5: es una molécula que inhibe la expresión de NOTCH 1 y la ausencia de NOTCH 1 permite
que le progenitor linfoide común se convierta en progenitor linfoide temprano, el PAX 5 no solo se
expresan en LB en proceso de maduración sino también cuando están maduros con excepción de
las células plasmáticas. Es muy importante junto con la proteína activadora especifica de LB porque
permiten la recombinación de os segmentos DJ de la cadena pesada junto con los segmentos V,
que son los 3 que codifican para la cadena pesada

También hay factores hormonales asociados con el desarrollo de LB:

o hormonas sexuales esteroidales pueden bloquear el proceso de maduración del LB cuando está
pasando de célula pro B a célula pre B (beta estradiol juega este papel importante) durante el
embarazo se está inhibiendo la producción de anticuerpos por parte de la mama se genera un
pequeño estado de inmunosupresión, por eso las mujeres en embarazo en el primer trimestre son
altamente susceptibles a infecciones, esto no afecta al bebé.
o Factor semejante a la insulina (IGF1): induce la producción de LB, estimula respuesta mitótica en
esta célula cuando se encuentra en el proceso de maduración
o Péptido semejante a la taquiquinina: aumenta la población de LB, estimula respuesta mitótica en
esta célula cuando se encuentra en el proceso de maduración
o Tiroxina y hormona de crecimiento tienen la capacidad de inducir la producción de linfopoyesis

Progenitor linfoide temprano migra hacia el endostio por acción de la CXCL12, cuando llega se convierte
en una célula PRE PRO B, ella comienza a dividirse y a tener contacto con las células del estroma de
la médula ósea para activar los factores de transcripción, esta célula se caracteriza por tener ciertos
receptores de membrana:

o CD43, CKIT, FLT3 (muy importante porque dependiendo de sus concentraciones la célula en vez de
seguir por el linaje linfoide vaya hacia la producción de megacariocitos o eritrocitos)
o CXCR4.

Esta célula ya pasa a ser célula PRO B cuando comienza a re arreglar los genes que codifican para la
porción variable de la cadena pesada, inicialmente se activan RAG 1 y RAG 2. hay 4 regiones génicas
que van a codificar para la cadena pesada, estas van de la región 5’a la 3’, hay segmentos D (85),
segmentos V (27), segmentos J (6). Luego siguen 9 segmentos que c/u codifican para 1 isotipo de la
cadena pesada, los isotipos de la cadena pesada son épsilon, delta, gamma 3, gamma 1, alfa 1, gamma
2, gamma 4, épsilon y alfa 2 (en orden). Las recommbinasas por señales que reciben se van a ubicar
en regiones donde van a cortar el ADN, por su acción uno de los 27 segmentos génicos D se va a pegar
a un segmento génico J, esto es al azar entonces se forma un loop que se junta en un determinado
punto, este punto va a ser entre el D y el J cortados, esos segmentos génicos entre ellos se pierden.
Luego la recombinasa por acción de péptido señal van a unir el segmento DJ recombinado con un
segmento V y se forma una unión de esos loops. Ese corte va a ocurrir en ambas cadenas de ADN. En
las 2 cadenas se recombinan los mismos segmentos VDJ. A partir de acá se forma un ARNm temprano
donde todos los segmentos V que quedaron hacia 5’ se van a perder y los que quedan después de J se
pierden. Posteriormente el ARNm temprano va a formar un ARNm mensajero maduro donde el
segmento VDJ previamente formado va a unirse al segmento génico constante que es miu, ya ese ARNm
maduro va a ir posteriormente a los ribosomas para que se sintetice la cadena pesada del anticuerpo.
Una célula es PRO-B cuando en su citoplasma se identifican moléculas de ARNm que codifican para la
cadena pesada de la molécula de anticuerpo. El ARNm va a ribosomas a codificar la cadena pesada del
anticuerpo, cuando se detecta la existencia de esa cadena pesada, la célula deja de ser pro B y pasa a
ser PRE B temprana, durante el proceso de generación de la célula PRE B temprana las 2 cadenas de
ADN se están re arreglando y de las 2 cadenas pueden surgir ARNm, allí se genera una competencia,
el primer alelo (conjunto de segmentos génicos que dan lugar a una proteína) que da origen a ARNm,
inhibe la producción de ARNm en el otro alelo, a este fenómeno se le conoce como exclusión alélica.
Solamente 1 alelo de la doble cadena va a ser el responsable de producir ARNm que codifique para la
cadena pesada, la importancia de esto radica en que las 2 cadenas podrían generar re arreglos
diferentes de las porciones VDJ y podrían generar 2 especificidades diferentes en el LB lo cual haría
que la célula tuviera al menos 2 sitios de unión al Ag que reconocerían 2 Ac diferentes y esto no ocurre
porque el LB reconoce 1 solo Ag específico. Las células PRE B tempranas también se conocen como
Células PRE B grandes, estas células PRE B empiezan a expresar VPREB y lambda 5, VPREB se
parece a la porción variable de la cadena liviana y lambda 5 se parece a la región constante de la cadena
liviana, como son similares. cuando se sintetizan estas moléculas ellas se pueden unir a la cadena
pesada ya sintetizada durante el proceso de conversión a célula PRE B grande, cuando se pegan a la
cadena pesada ambas moléculas van a migrar hacia el citoplasma de la célula y allí se van a expresar
con la finalidad de recibir señales de activación, tiene contacto con factores estimulantes y después del
contacto se da un proceso de proliferación, en ese proceso de proliferación esas moléculas que se
estaban expresando desaparecen pero a nivel de la célula se va a generar un re arreglo de los genes
que codificaban para la cadena liviana de la molécula de Ac, los genes que codifican para la cadena
liviana están presentes en el cromosoma 2 y 22, ambos cromosomas tienen 3 regiones que son para la
cadena kappa 35 segmentos génicos V y 5 segmentos génicos j y 1 segmento génico constante; para
la cadena génica lambda son 30 segmentos génicos V y 4 segmentos génicos J que van unidos a
diferentes segmentos génicos C de modo que cuando V se une a J por acción de las recommbinasas
también va a quedar insertado allí un segmento génico C, entonces ocurre lo mismo, los péptidos señal
muestran donde tiene que actuar la recombinasa, se forma el loop donde se une un segmento génico V
con un segmento génico J, usualmente no se sabe por qué razón lo que más se recombina son los
segmentos génicos del cromosoma 2, los kappa, más que los lambda, solamente lambda se va a
recombinar solo cuando kappa no lo logra. Al recombinarse se va a formar una cadena liviana que ya
se va a expresar en la membrana y es ahí donde la célula se convierte en un linfocito PRE B temprano.
Por línea germinal, por la cantidad de genes que codifican para a porción variable de la cadena pesada
y la porción variable, se va a producir una alta variabilidad de moléculas de anticuerpo que van a
reconocer diferentes antígenos, esta alta variabilidad es de aproximadamente 2 millones de receptores
para antígenos diferentes, se producen 2 millones de BCR diferentes donde cada LB expresa 1 BCR
que va a tener 1 sola especificidad. La célula PRE B se convierte posteriormente en un linfocito B
inmaduro, en este cambio de célula pre B a linfocito B inmaduro ocurre un fenómeno conocido como
splizing alternativo, esto consiste en que el ARNm de la cadena pesada no solo es capaz de unirse al
segmento génico miu que va a dar lugar a IgM sino que también tiene la capacidad de unirse al segmento
génico delta así que se pueden formar 2 ARNm entonces la especificidad de ambas va a ser igual, la
célula B inmadura se dice que puede ser de 2 tipos, se les conoce como células B inmaduras
trasnacionales.

Durante el estadio del linfocito B inmaduro cuando la célula expresa en su membrana IgM y empieza a
tener contacto con el estroma tímico que le expresa antígenos propios al linfocito B entonces el LB puede
reconocer los antígenos propios, si los reconoce con alta avidez la célula tiene una señal intracelular en
la cual se activan las recommbinasas nuevamente y esas recommbinasas van a actuar sobre las
cadenas livianas haciendo una nueva recombinación con la finalidad de disminuir la capacidad de
reconocimiento contra ese antígeno, a este fenómeno se le conoce con el nombre de edición de receptor.
Si la célula no reconoce nada va a ocurrir también edición de receptor. Si la célula se une al autoantígeno
débilmente sale hacia el bazo, cuando sale hacia el bazo se le conoce como célula transicional 1 que se
caracteriza porque expresa:

o bajas concentraciones de IgD

o receptores de membrana CD21, 23, 24 y 93.
o en su citoplasma tiene gran cantidad de RAG1 y RAG2
o son células bastante susceptibles a la generación de tolerancia.
o expresan bajas concentraciones de BCL2 y BCLX que son factores antiapoptóticos
o expresan altas concentraciones de FAS que es un factor proapoptotico
o expresa bajas concentraciones de colesterol en su membrana lo que dificulta la llegada del BCR a
un sitio especializado de la membrana plasmática que son las balsas lipídicas.

Al linfocito B inmaduro al migrar hacia el bazo va a entrar por la arteriola y empieza a irrigar la pulpa
blanca, va a irrigar hasta la zona marginal y allí va a tener contacto con células dendríticas y macrófagos
que tiene antígenos pegado a su membrana y va a ocurrir lo mismo que en la médula, si reconoce el
antígeno con alta avidez habrá edición del receptor, esto puede pasar varias veces hasta que se acaben
los segmentos génicos y ahí FAS se estimula y activa las caspasas (específicamente caspasa 3) que
lleva a apoptosis. En el caso de que la célula B reconozca con baja avidez el antígeno el LB se va a
convertir en un LB transicional 2. En este caso:

o Se aumenta la expresión de IgD, se dice que hay 10 moléculas IgD por cada IgM
o Adicionalmente se pierde el CD24 y CD93 y conserva el CD21 y el CD23
o También expresa un receptor de membrana importante en el proceso de activación del linfocito B
que es el BAFF
o Aumenta la expresión del Bcl2 y Bclx que son moléculas anti-apoptóticas, dándole mayor vida al LB
en los folículos a los cuales migrara
o Hay gran cantidad de entrada de calcio a la célula, pero no se produce DAG lo cual permite que este
tipo de célula se pueda proliferar
Este proceso de maduración de LB transicional 2 no es exclusivo del bazo, una porción también se da
en medula permitiendo suplir esta función en una esplenectomía.

A partir del proceso de maduración del LB surgen unas células en la medula ósea que son de dos tipos:

o LBB2 foliculares: Se ubica en los folículos primarios

o LBB2 de zona marginal: Se ubicaran en la zona del manto del bazo o de los ganglios linfáticos o
zona marginal del bazo a nivel de la medula

El linfocito B tiene la capacidad de producir tantos Ac como Ag haya. Se dice que la cantidad de Ag
presentes en la naturaleza están en un rango de 10^9 a 10^12 diferentes. Y por línea germinal se pueden
producir 10^6 receptores de antígenos diferentes, dejando un déficit que se compensa durante el
proceso de empalme de los segmentos VDJ o JV de la cadena liviana o pesada ocurre una inserción de
nucleótidos, esto puesto que al cortar las dobles cadenas de ADN se dejan colas imparejas que no se
pueden permitir entonces se activan la Ku70 Y 80 que se pegan a los sitios cortados y allí activan la
ADN proteinquinasa (DNA-PK), esta activa la proteína Artemis que a su vez activa la Ligasa IV y la
XRCC4 las cuales al final insertan los nucleótidos complementarios, reparando el ADN, luego llegaría la
nucleotidil terminal transferasa (TDT) que pegara segmentos génicos de nucleótidos los que permiten el
empalme de la doble hélice y a estos se les conoce como nucleótidos N.

Los LB pueden ubicarse en tres diferentes sitios:

o Los BB1: producidos en la vida feta, se alojan en pulmones o tracto intestinal, allí en placas de Peyer
forman o hacen parte de folículos o estar en la zona epitelial
o Los BB2 foliculares: Los cuales se ubican a nivel folicular
o Los BB2 de zona marginal: se ubica en la zona marginal de folículos y del bazo

Estos están pendientes de la llegada del antígeno para tener contacto con él y empezar a proliferar para
posteriormente convertirse en cel. Plasmáticas de corta vida las que se localizan a nivel de ganglios
linfáticos, pulpa roja, bazo, de zona del manto en bazo, zona marginal de ganglios, o pueden viajar a
tejidos si allí se produce la quimioquina que los atraiga.

Los linfocitos BB2 foliculares además de poder convertirse en cel. Plasmáticas de corta vida también
pueden presentar antígeno interactuando con LT. Esta interacción lleva a producción de LB de memoria,
segundo a que en una respuesta inmune se produzcan además de IgM también IgA, G y E y lo tercero
es que va a generar cel. Plasmáticas de larga vida.

Los LB maduros tienen una serie de receptores de membrana, que no solo intervienen en el proceso de
maduración sino también de regulación de esas células:

o CD10(antígeno de las leucemias linfocítica aguda, CALLA): molécula que actúa como
metaloproteasa catalizando endotelina, sustancia P, angiotensina I Y II, bradicinina y oxitocina, las
cuales actúan en el proceso inflamatorio, dándole asi un papel de regulador de inflamación al LB
o CD19: Molécula muy importante, pues junto con el CD21, CD81 y Leu 13 componen el CR2 que es
un complejo importante en la activación de algunos LB porque es un correceptor que reconoce el
C3d,iC3d e IC3b
o CD20: Molécula que forma canales iónicos en la célula, lo cual permite el paso de diferentes factores
hacia la célula, importantes para la activación del LB
o CD21: Componente del complejo de CR2
o CD22: No solo presente en la membrana sino también en citoplasma donde juega un papel
importante reconociendo residuos de ácido cialico, el cual está presente en varias células y sirve
para inhibir la activación del LB
o CD23: Es un receptor de baja afinidad para la IgE, y se dice que en este contacto se da un proceso
de inhibición del Lb
o CD40: importante solo para algunos LB pues interactúa con el ligando de CD40, el cual se encuentra
solo en LT activados, esta interacción es la que permite que el LB reciba señales del LT en el proceso
de activación de ese LT
o CD80 Y 86: Llamados también B7.1 y B7.2, aparecen solo en células foliculares y estas dos
moléculas reconocen el CD28 expresado en el LT, y gracias a esta estimulación el LT estimula al LB
para los procesos de generación de Cel. Plasmáticas o realizar cambio de clases.
o CD72: Que tiene características similares al CD19 y CD23, es ligando de CD5 y se considera que
también genera inhibición en el proceso de activación de LB.
o Receptor del antígeno del LB (BCR): No solo está formado por IgD o M, también está formado por
las Igα y β. Estas últimas son muy importantes en el proceso de activación del LB, sin ellas no se
daría la activación. Igα y β se caracterizan por tener colas intraplasmaticas largas y con tirosina pero
con colas extracelulares cortas y no tienen contacto con el Ag.

También expresa en su membrana receptores para citoquinas como:

o IL-2
o IL-4
o IL-5
o IL-6

Que permitirán que el LB reciba señales de otras células para así realizar procesos como el cambio de
clases.

También poseen receptores de paraquimioquinas como:

o CXCR5: El cual permite que LB migre a folículo y se localice dentro, esto porque la célula dendrítica
folicular libera el CXCL13 con el que entra en contacto el CXCR5.
o CCR7: Permite que el LB migre hacia el bazo o a órganos linfoides secundarios atraído por CCL21
y CCL19, Su expresión también es importante para la migración del LB hacia el lugar donde se
ubican los LT.
o CXCR4: Hace que las células plasmáticas de larga vida migren a medula ósea atraído por el CXCL2
producido por el estroma de la medula ósea.
o CCR9: Hace que el LB migre hacia un sitio del intestino llamado lamina propia gracias a la liberación
del CCL25 en este lugar.
o CXCR3: Expresado en cel. Plasmáticas de corta vida, hace que estas migren a sitios donde se da
una respuesta inmunológica o que se está dando inflamación, esto gracias a la liberación de CXCL9
y CXCL10
o CCR10: Interactúa con el CCL28
o También expresa integrinas como es el caso de la α4β7 que reconoce el Mad- Cam 1 que permite
el paso de la célula por la lámina propia del intestino.
o El LFA1 que interactúa con el ICAM1 importante para la migración de la célula a través de la
circulación sanguínea hacia los tejidos. Pero también es importante en el proceso de interacción
entre los LB foliculares con los LT
o También está el VLA4 que hace contacto con el VCAM1, se expresa en células plasmáticas de larga
vida y tiene la función de permitir que la cel. Plasmática se localice a nivel de medula ósea.
o También tenemos selectinas: L-selectina que interactúa con el PNad para que el Linfocito que va en
circulación sanguínea se margine y se localice a nivel del endotelio vascular.

El Lb reconoce el antígeno gracias al BCR, que expresa en gran cantidad de estos a todo lo largo y
ancho de su membrana celular, pero todos con una sola especificidad para reconocer a un solo Ag. El
Ag ingresa a OL secundarios por varias posibilidades; la primera es por la linfa que es succionada a los
ganglios linfáticos y luego va a llegar a zonas foliculares donde se ubican los LB donde reconocerán los
antígenos. La otra forma es por medio de macrófagos que se encuentran en gran número en el sistema
retículo endotelial donde pueden captar estos antígenos presentes por medio de receptores CR1, 2 y 3
que forman parte del complemento y captaran el C3b el cual puede estar unido al antígeno, así el
macrófago tiene contacto con el Ag sin necesidad de fagocitarlo, también por medio de receptores tipo
Toll lo capturan y lo llevan al sitio donde está el LB. La siguiente manera es por medio de células
dendríticas foliculares, las cuales también tienen receptores CR y tipo toll para captar el Ag y llevarlo
a los LB. Y la otra forma es por medio de los LB de zona marginal que reconocen el Ag por el CR2 y
cuando lo hacen migran al folículo y estimulan al LB.

Reconocimiento del antígeno

Hay varias maneras de reconocerlo, pueden reconocer antígenos T dependientes o T independiente.

Los T independientes 1 pueden ser reconocidos por medio de un entrecruzamiento donde el BCR
reconoce un epítope al que va dirigido en el Ag y a su vez el CR2 reconoce al C3d pegado en el Ag, la
unión de estas moléculas produce un acercamiento y esto llevara a que estas moléculas se metan en la
balsa lipídica.

Otra manera es la de los Ag T independientes 2, que son reconocidos por medio del BCR que reconoce
el o los epítopes del Ag y a su vez por los receptores tipo Toll, normalmente el tipo 5 que reconoce
proteínas presentes en los flagelos, conocida como flagelina, y sucede el mismo acercamiento por el
entrecruzamiento para después ingresarlas a la balsa lipídica y activar el LB.

La tercera posibilidad también es frecuente con los Ag T independientes 2 que normalmente son
poliméricos y activen al tiempo a dos moléculas de BCR diferentes y entre estas dos generen el
entrecruzamiento necesario para activar el LB.

En cualquiera de estas posibilidades se da la activación de una enzima llamadas tirosinquinasas de la

familia SRC en las cuales puede haber tres importantes en el LB que son LYM, FYM y PMK que fosforilan
residuos de tirosina presentes en las Igα y β, allí hay diferentes tirosinas llamadas ITAMS ( molécula
asociada con inmunoreceptor de tirosina) y al fosforilarce sirven de sitio de anclaje para otras moléculas
como el SYK que es otra enzima que se fosforila y al fosforilarce activa otra serie de moléculas como la
SLP 65 y la tirosinquinasa de Brote, estas dos llevan a la unión de las moléculas Grb2 y Sos, que son
moléculas que intercambian grupos fosfato asi llevan grupos fosfato a las RAS-GDP o a la RAC-GDP
 El AP-1 es un factor de trascripción que va a actuar generando que la célula empiece a generar
Ac y se convierta en una cel. Plasmática de corta vida.

Por otro lado la ( fosfolipasa C) PLC γ2 será activada por SYK y la fosfolipasa actuara en los
lípidos de membrana, específicamente en el PI2P para convertirlo en DAG e I3P.

DAG I3P

Membrana Citoplasma
celular

Activa PKC que actua sobre Activa RE para que libere

IKK (inhibidor del factor CA+2 y además abrir
NKB) canales para paso de este

Genera interacciones
de baja afinidad con el Activa la calmodulina y la
factor NKB calcineurina

Estimulan el factor de
Se libera NFKB
transcripción NFAT

Va al núcleo Núcleo
El factor NFAT también generara activación de genes en el núcleo en el LB
Factor NFKB es el tercero que se liberaría e iría al núcleo para activar genes. Estos tres factores
mencionados llevaran a una proliferación, es decir, una activación de la mitosis de esas células
B, también denominada expansión clonal, así esta se convertirá en cel. Plasmática de corta
vida y estas producirán gran cantidad de IgM por estas cel. Plasmáticas

El linfocito B folicular va a reconocer el Ag por medio de su BCR y fuera de que se puede activar
también puede internalizar ese Ag por vacuola endocitica, luego empieza a fragmentarlo y
catabolizarlo. Luego une fragmentos de ese antígeno a moléculas de clase de 2 del CMH para
poder expresar las moléculas del CMH en la membrana de él. Esa célula B pierde el CXCR5 y
empieza a expresar el CCR7 empezando a desplazarse fuera del folículo hacia zonas donde
se ubican LT, al llegar debe tener contacto con un LT previamente activado por una cel.
Dendrítica que ha hecho el mismo proceso con el antígeno pero en otro lugar, así el LT ya
expresa el ligando del CD40, por lo que esta célula B recibirá estímulos por el CD40L y por
citoquinas, por esto la célula empezará a tener cambios; entre estos pierde el BCR y vuelve a
expresar el CXCR5 para ser llevado al folículo en donde se convierte en centroblasto ubicado
en la zona oscura del folículo, allá empieza a re arreglar la porción variable, predominantemente,
de la cadena liviana del BCR para expresar nuevamente el BCR, en este momento es centrocito,
el cual migra a la zona clara, allí el LB tendrá contacto con cel.

Dendríticas foliculares que muestren el Ag, aquí se pueden dar varias opciones:

1. Si el centrocito no reconoce el Ag morirá por falta de estímulo

2. Si lo reconoce con baja afinidad tendrá un estímulo en sus factores de transcripción para
volverse cel. Plasmática o puede perder de nuevo su receptor para volver a la zona
oscura y hacer reorganización del receptor
 3. O puede también reconocerlo con alta afinidad, lo internalizaría, lo fragmentaria y lo
llevaría al LT para presentarlo, y volver a la zona oscura como centroblasto y hacer todo
el proceso que ya se había mencionado.

MECANISMOS DE ACTIVACIÓN DE LINFOCITOS B

Puede depender de Ags T independientes 1, Ags T independientes 2 o asociada con los Ls B foliculares.
Los Ls B foliculares reconocen proteínas que al entrar en contacto con un receptor del Ag del Ls B son
internalizadas en un endosoma para hacer el procesamiento y presentación el Ag; la presentación es
importante porque el Ls B migra hacia las zonas donde se encuentran los Ls T para encontrarse con un
Ls T ya activado por una célula dendrítica, permitiéndole al Ls T que migre hacia la zona folicular donde
están los B. La célula T al entrar en contacto con la célula B libera citoquinas importantes (BAFF –
RBAFF, APRIL-TACI Y BCMA) para la fase inicial de activación de los Ls B foliculares, y junto con el
ligando de CD40 -expresado por el linfocito T activado- lleva a que el linfocito B pueda hacer tres cosas:

1. Cambio de clases
2. Generación de Ls B de memoria
3. Generación de células plasmáticas de corta vida
4. Maduración de la afinidad o hipermutación somática

Cuando cualquier Ls B entra en contacto con el Ag activa tres vías que dan lugar a tres factores de
transcripción: NFAT, NF-KB, AP-1. Lo que se produce gracias a la activación de los fosfolípidos de
membrana, activación de tirosinkinasas CRC…, cuyo resultado, que son los factores de transcripción
hagan proliferación para activación de mitosis, de modo que en un folículo linfoide se pasa de tener una
célula que reconoce un Ag por cada 10 mil Ls, a tener 10 mil células que reconocen el mismo ag.
Además, los factores de transcripción sirven para los eventos posteriormente comentados.

Dentro de los procesos de activación es importante el receptor del Ag del Ls B que tiene una Ig M, más
las Ig alfa y beta que se fosforilan en los ITAMS para activación de tirosinkinasas; el CD19 también se
fosforila que tiene una cola intracitoplasmática y el SYK se encarga de fosforilar a los ITAMS presentes
en el CD19 para que este active la PI3K (convierte el PI2P en PI3P) que cumplirá con la activación de
la fosfolipasa C gamma ll, que a su vez es importante para la conversión del PI2P, DAG y el PI3P. El
PI3P se convierte nuevamente en PI2P para que este último sea desdoblado por la fosfolipasa. La
deficiencia de CR2 trae defectos en el proceso de activación del Ls B, provocando que el Ls B produzca
acs generando una hipogammaglobulinemia o agammaglobulinemia.

Fuera de la respuesta blastogénica, se da una proliferación monoclonal, se generan adicionalmente

células plasmáticas de corta vida, que se encuentran en la región medular de los ganglios linfáticos,
pulpa roja del bazo, zona marginal del bazo, y pueden migrar a los tejidos para producir acs en sitios
donde hay procesos inmunológicos.
Las células plasmáticas de corta vida dejan de expresar moléculas de clase ll del MHC, CD19, CD22 y
comienzan a expresan el receptor del Ag del Ls B; no tienen la capacidad de dividirse. El marcador para
reconocerlas es el CD138.

El Lyn es muy importante para la generación de células plasmáticas, si hay activación de este en el Ls
B se convierte en célula plasmática, pero se pueden activar moléculas como el pak-5 o el BCL-6, que
inhiben la producción de células plasmáticas de corta vida. Cuando esto sucede el Ls B recibe una señal
para dejar de sintetizar el BCR y así la célula migre de la zona perifolicular hacia el folículo, además
también deja de expresar el CCR-7 y expresa el CXCR5. En el folículo se convierte en centroblasto,
que tiene la capacidad de dividirse. Gracias a la gran cantidad de células, cuando el folículo se colorea
con hematoxilina y eosina, se torna más oscura, razón por la cual se la conoce como zona oscura.
Cuando la célula se divide y comienza nuevamente a sintetizar el BCR haciendo mutaciones en porción
variable de la cadena pesada y liviana, provocando hipermutación somática (Ver fig. 12-18). Proceso
en el cual intervienen las enzimas: desaminasa inducida por activación que convierte las citocinas en
uracilos en el ADN (Ver fig. 12-16), de modo que cuando se activa la uridilglicosilasa causa
desaminación, quitando la uridina conformando el sitio abásico que es reemplazado aleatoriamente por
cualquiera de las bases nitrogenadas, también se pueden dar cambios de codones, de tres o cuatro
nucleótidos alrededor de ese sitio abásico; al producirse los cambios de codones se produce inserción
de aminoácidos diferentes a la inicialmente el Ls B expresó cuando tuvo el contacto con el Ls T. Cuando
el centroblasto vuelve a expresar el receptor del ag del ls b se convierte en centrocito.
 Interpretación Fig. 12-18. Las rayitas verticales
son las mutaciones que ocurren en los CDR’s.
Cuando la respuesta es primaria, como se puede
ver sólo hay una mutación en el CDR3 en la
cadena pesada y en el CDR3 de la cadena
liviana; al frente está la constante de afinidad.
Entre más baja sea la constante de afinidad
mayor es la afinidad del ac por al ag. Al cabo de
14 días hay mayor cantidad de mutaciones, y así
consecutivamente. ¡Cuando entra por segunda
vez el ag las mutaciones son aún mayores, y en
una tercera vez es mucho mayor y la afinidad del
ac por el ag aumenta! ¿De qué depende que se
generen acs de alta afinidad? Depende de la
cantidad de ag en las células dendríticas
foliculares, cuando hay menos ag expresado por
las células dendríticas foliculares, hay mayor
probabilidad de que se generen acs de alta
afinidad. Si hay pocos ags se van a unir los
centrocitos de alta afinidad.

Las diferencias entre el centrocito y el centroblasto: el centroblasto se multiplica en la zona oscura,

expresa CD38, y CD77; y el centrocito expresa CD38, CD77, CD44 y el receptor de membrana del Ls
B. El centrocito migra a la zona clara donde se encuentra con las células dendríticas foliculares que
están cargadas con el ag, de modo que pueden suceder (Ver fig. 12-12):
1. No reconoce nada lo que ocurre porque las mutaciones son al azar y muere. Muerte por olvido.
2. Reconozca el Ag de dos maneras: alta afinidad o alta afinidad. Internalizan el Ag y migran al Ls T para
convertirse en centroblastos o células plasmáticas de larga vida.
El centroblasto puede hacer cambio de clases en Ls B foliculares. Para que se produzca esto debe
haber un estímulo por parte del ls T, que le diga al B qué tipo de Ig debe producir. Por ejemplo, el IFN
gamma induce a la producción de Ig G1 y G3, la IL-4 de Ig E, APRIL, BAFF, TGF-B, IL-6 hacen que se
produzcan Ig A (Ver fig. 12-14). Se pega el segmento VDJ que se arreglaron desde la médula ósea o
el bazo, se van a pegar cualquiera de las ‘cajitas’ constantes (gamma 1, gamma 2, alfa 1, etc)
dependiendo de la citoquina que lo estimule, para activación de factores de transcripción que señalen
a la enzima desaminasa inducida por activación (AID) en qué parte deben cortar el ADN para el
posterior empalme (Ver fig. 12-15)
Dato: las células plasmáticas de larga vida sólo se encuentran en médula ósea…, entonces ¿cómo
hacen para tener contacto con el ag? ¿Requieren del ag para producir acs? Ya que la única manera de
que el ag entre a médula ósea es por las arterias, lo que implica que el ag debe estar en la sangre, y
sólo llegarán los microorganismos que atacan macrófagos es decir microorganismos intracelulares, lo
que quiere decir que las células plasmáticas de larga vida producen acs sin necesidad de
contacto con el ag. Estos acs se encuentran en la sangre.

INTERACCIÓN ENTRE EL ANTÍGENO Y EL ANTICUERPO

Los ags son reconocidos por los CDR’s también denominados regiones hipervariables o regiones
determinantes de complementariedad, o idiotopes… Hay tres CDR’s en la cadena pesada y tres en la
liviana. La disposición de estos es la que permite que el ac reconozca el ag, reconoce la forma que el
ag toma, por ello es importante que el ag esté en su estructura tridimensional; los epítopes que
reconoce el ls B son conformacionales. Se trata de una unión física sin reacciones químicas, que a
pesar de todo son uniones muy débiles, dado que dependen tanto de factores intrínsecos como
extrínsecos. Fuerzas que actúan:

1. Fuerzas iónicas. Es la carga neta de la molécula, es decir la nube de electrones que ambas moléculas tienen
alrededor. También depende de la electronegatividad de la molécula. Es la más fuerte.

2. Fuerzas de Van der Waals, las moléculas constantemente están cambiando de carga neta. Si el ag está
cargado positivamente puede pasar a ser cargado negativamente, así que el acs debe hacer lo mismo pero al
contrario.

3. Puentes de hidrógeno que es la capacidad de H2 de compartir su electrón con las moléculas que son
electronegativas como el O2 y el N2. Forman un orbital entre el núcleo y el último orbital, formándose un
pseudo-enlace.

4. Interacciones hidrofóbicas que dependen de la solvatación que es el grado de ordenamiento de las

moléculas de agua, es decir, entre mayor ordenamiento haya mayor dificultad va a haber en la repulsión del
agua, de modo que al hacer repulsión queda un espacio vacío que permite el acercamiento de ag-ac.

El ac se caracteriza por tener afinidad o avidez por al ag.

Afinidad: sumatoria de las fuerzas de atracción menos la sumatoria de las fuerzas de repulsión. Si las fuerzas de
repulsión son mayores que la de atracción la afinidad es negativa. Grado de complementación que el ac tienen
con el ag.
Avidez: sumatoria de las afinidades, es decir, existe más de un sitio de unión para el ac. Sólo la presentan las
moléculas de ac que son poliméricas como la Ig M que es pentamérica o la Ig A cuando está en las mucosas
(dimérica, trimérica, o pentamérica). Está asociada con ag t independientes 2 ¿por qué? ¡¡PREGUNTA DE
EXAMEN!! Fede dice: son los que se unen a los dos BCR’s al tiempo en el ls B.

Cuando hay acs poliméricos el ag es especial, la avidez no está asociada a acs que no son poliméricos.

La interacción entre el ag-ac genera una constante de afinidad relacionada con la ecuación K = [AbH] / [Ab][H]
Corresponde a que los complejos inmunes son proporcionales a la cantidad de ac y de ag, lo que quiere decir que
si se adiciona un componente ac o ag, la parte de arriba se disocia y se vuelve a asociar. A este fenómeno se le
llama la ley de acción de masas.

Las reacciones ag-ac, es decir el proceso de formación de complejos inmunes pueden suceder dos cosas:

1. Formación de complejos inmunes solubles. Uno o varios ags tienen contacto con los acs, pero la cantidad
de acs es muy baja. A medida que aumenta la concentración de acs los epítopes escasean, de manera que
el ac entrecruza los ags, es decir, tienen contacto con diferentes ags siempre y cuando estos ags expresen los
mismos epítopes; los complejos inmunes pasan a ser insolubles.
2. Formación de complejos inmunes insolubles. In vitro la formación de complejos inmunes es muy
importante porque permite por métodos microscópicos y macroscópicos determinar la presencia de acs contra
un ag. Esto es lo que se hace cuando se pone en laboratorio una gota de sangre y se aplica anti A y anti B (Ig
M, que tiene la capacidad de unirse a diferentes eritrocitos…) cuando la Ig M se pega al Ag A en el glóbulo
rojo, los glóbulos comienzan a acercarse venciéndose el potencial de repulsión llamado potencial zeta,
aglutinándose. In vivo pueden tener entre 200-400 micrómetros de diámetro, de modo que no hay célula que
lo pueda fagocitar; así que estos complejos se depositan en el endotelio vascular, glomérulo renal, causado la
activación del sistema inmune para ser reconocidos por cualquier célula con receptores Fc gamma (si está
formado por Ig G), Fc alfa (Ig A). Las células fagocíticas liberan el contenido de sus gránulos en el complejo,
dado que no lo pueden fagocitar; destruyendo el complejo pero también el tejido, también se puede activar el
complemento por la vía clásica. Causando efectos patológicos en vasos sanguíneos, glomérulo renal,
hígado…

Nota: Ig E es citofílica, así que no se pueden formar complejos inmunes insolubles de Ig E.

La cinética de producción de acs se caracteriza por tener un comportamiento de cuatro fases:

1. Fase Lag. Desde el mometo en el que el ag entra hasta que se presentan los primeros niveles de
acs. La varaciación de este período de tiempo, que dura entre 5 y 7 días, depende de la capacidad
de respuesta de la persona, cantidad de inocuo.
2. Fase logarítmica. Los niveles de acs se elevan exponencialmente.
3. Fase de meseta. los niveles de acs se mantienen. El período de tiempo depende de si la respuesta
es primaria o secundaria; cuando es secundaria pueden mantenerse por meses o años.
4. Fase de declinación. Los niveles de acs disminuyen paulatinamente, también depende de qué tipo
de respuesta se esté dando. En la primaria caen rápidamente, y en la secundaria más lentamente.
Para establecer qué grado de inmunización tiene una persona frente a
algunos microorganismos, se ven los niveles de acs.

Respuesta primaria. Cuando está asociada a T dependientes, el

microorganismo entra, invade, llega a órganos linfoides secundarios y
primarios, comienza a estimular a los ls B que se convierten en células
plasmáticas que comienzan a producir Ig M la cual coincide con los
síntomas y signos de la enfermedad, es decir cuando se está en la fase
aguda de la enfermedad. Estas Ig M alcanzan un pico máximo, no
tienen fase de meseta, y entran en fase de declinación hasta llega al punto de ser indetectables. Se debe aclarar
que este comportamiento de Ig M no es típico de todas las enfermedades infecciosas permanecen elevados.
Cuando Ig M disminuye, aumentan los niveles de Ig E y es detectada cuando los síntomas y signos ya han cedido,
es decir no está en fase [Link] Ig G alcanza un pico máximo incluso mayor que el de las Ig M; Ig G sí tienen
tiempo de meseta y disminuyen paulatinamente. El paciente puede quedar con una huella inmunológica que indica
que el paciente tuvo una enfermedad infecciosa, al ver los niveles de Ig G presentes.

Respuesta secundaria. El microorganismo entra por segunda vez y estimula a las células de memoria de larga
vida, las cuales van a producir elevación de Ig G. La cantidad de acs de Ig G es mayor a las que se producen en
la rta primaria, se pueden producir de 1000 a 10 mil veces el valor que se generó en la primaria. Se alcanza un
pico máximo, luego una fase de meseta prolongada y posteriormente la declinación -meses o años después
dependiendo del tipo de ag, de la capacidad de la repuesta inmune, de la cantidad de células plasmáticas de larga
vida. La producción de Ig M es casi indetectable dado que no alcanzan un pico máximo como el de la respuesta
primaria, y desaparecen rápidamente.

Si el ag entra por tercera, cuarta, quinta o n veces, se da una respuesta secundaria. Es posible que los acs que se
liberen tengan mayor afinidad por el ag.

La respuesta primaria y segundaria para T independientes se caracteriza porque sólo se detectan Ig M, y los
niveles de esta en ambas respuestas son exactamente iguales. Sin embargo, también hay ags que puedan
generar Ig G (no se sabe mucho del tema)