INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL

ESCUELA NACIONAL DE CIENCIAS BIOLÓGICAS

Departamento de química orgánica

Laboratorio No. 7 salud

“Farmacomodulación de imidazo[1,2-a]pirimidinas sustituidas.”

Tesis para obtener el grado de químico farmacéutico Industrial

Asesora: Dra. María Elena Campos Aldrete __________________

Coasesor: M en C. Miguel Guerrero González __________________

Agradecimientos

Profesores

Padres

Brandy

Sociedad absurda

Enfermedades sin seguimiento

Población conformista

Depresión

Filosofía

Error

Amor
 “Si tu intención es
describir la verdad,
hazlo con sencillez y la
elegancia déjasela al
sastre.”

Einstein. A

Simbolos y abreviaturas
GABA Ácido gamma-aminobutiríco

5-HT 5-hidroxitriptamina

IL-1b Interleucina 1b

IL-6 Interleucina 6

TNF Factor de necrosis tumoral

NGF Factor de crecimiento neuronal

BNDF Factor de crecimiento de desarrollo neuronal

ISRS Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

% Porcentaje

Resumen
Introducción
La depresión la depresión es un trastorno mental, que se caracteriza por la
presencia de tristeza, pérdida de interés o placer, sentimientos de culpa o falta
de autoestima, trastornos del sueño o del apetito, sensación de cansancio y falta
de concentración donde puede llegar a hacerse crónica o recurrente y dificultar
sensiblemente el desempeño en el trabajo o la escuela y la capacidad para
afrontar la vida diaria y en su forma más grave, puede conducir al suicidio (OMS,
2019), posteriormente otro estudio mostro que la depresión subclínica se
encontraba en 36.6% en mujeres y 27.3% en hombres, donde la población
urbana mostro que el inicio de la depresión mayor se da en comienzos en la
adolescencia (Benjet, 2004). Investigaciones en estudiantes de secundaria de
la zona centro de la ciudad de México revelaron una prevalencia de depresión
de 14.4% en hombres y 18.2 en mujeres (González, 2001), otros estudios en
estudiantes de secundaria y bachillerato de la ciudad de México muestra
depresión en 21.6 % en mujeres y hombres en un 6.4%, sin expediente clínico
en un 17.8 % en mujeres como 7.7% en hombre (Benjet, 2009). En el pais la
población con trastornos psiquiátricos diagnosticados y tratados esta estimada
en 3.7% de la población mexicana y donde se argumenta la extrema
infrautilización de los servicios de salud mental, por lo que se estima que es
mayor por falta de motivación para poder tratarse con un especialista (Medina,
2005) , en estudios de la literatura las tasas de trastornos depresivos tiene una
relación 2:1 mujeres y hombres con depresión a nivel mundial (Seedat, 2009),
donde asi mismo se ah encontrado que se puede presentar la depresión con
otros trastornos mentales, además de que quienes lo padecieron en la niñez y/o
adolescencia tenían mayor probabilidad de presentar trastorno disocial,
agorafobia, fobia social, trastorno negativista desafiante y dependencia de
drogas, en donde quienes tenían depresión desde edades tempranas tuvieron
50 % más de probabilidades de haber intentado suicidarse, haciendo énfasis en
que los niños y adolescentes no suelen buscar ayuda por sí mismos, donde
específicamente en México, es un requisito que estén acompañados de, una
persona como el padre o la madre y en su caso el tutor para que se pueda llevar
a cabo la atención médica (Borges,2010), estudiantes de secundaria en
planteles distribuidos por el estado de Michoacán y del Centro Histórico de la
Ciudad de México, se observa que la prevalencia de síntomas clínicos de la
depresión mayor fue del 12.4%, con predominio en las mujeres del 17.8% y en
los hombres del 7.7% y que la prevalencia de estudiantes con síntomas en el
umbral subclínico que requirieron un tipo de atención preventiva fue de poco más
de la cuarta parte de la población escolar con el 27.3%, y en proporción cercana
de 1:1 entre hombres y mujeres con el 28.5% y el 25.9% respectivamente
(González, 2015), consiguiente está demostrado en otro estudios que en
adolescentes de la ciudad de México existía un 4.8% con depresión , donde de
esta muestra poblacional el 13.3% no trabaja ni estudia, un 10,1% estudia y
trabaja, 11.3% solo trabaja y solo estudia un 5.5% (Benjet, 2012), En una
encuesta con estudiantes de bachillerato, en el estado de Sonora, se identificó
una prevalencia de malestar depresivo del 10.5%, con una proporción de 2
mujeres por cada varón 13.6% y 6.4%, respectivamente (Cubillas, 2012) Así
encontrados que 56.3% en hombres y del 63.8% en mujeres que no asisten a un
centro médico a ser tratados por un especialista (González, 2015). Por lo anterior
así mismo se encontró en un estudio que la depresión es un importante problema
de salud en México y en el mundo por lo que la solución no es un misterio medico
pero que requiere de la labor interdisciplinaria y colaborativa de equipos de salud
más aún, una de las áreas de investigación con posible mayor impacto será
aquella que aspire a cruzar las fronteras de los métodos y las disciplinas, de la
división entre los paciente y el personal de la salud, entre la comunidad y el
centro de atención primaria a la salud (Wagner, 2012), tanto físicos como
emocionales en cuanto a diversos padecimientos comórbidos con la depresión,
entre los que se incluyen enfermedades del corazón con problemas coronarios
(Leet, 2004), diabetes y el cáncer (Burvil, 1995) diabetes mellitus (ONeil,2011),
hipertensión arterial (Ormel, 2007) desnutrición, enfermedad de Parkinson,
síndrome de intestino irritable (Resendiz, 2008), trastorno de ansiedad
(Sartorius, 1996) suicidio e ideación suicida (Borges, 2010) y complicaciones en
el tratamiento de cáncer (Téllez, 2011).
Dentro de los trastornos del estado de ánimo se incluyen las alteraciones del humor, y así
mismo están divididos en cuatro que son episodios afectivos, trastornos bipolares, asociados
a una enfermedad y depresivos.

Los trastornos depresivos encontramos, el trastorno distímico, depresión no especificada y

trastorno depresivo mayor (DSM-IV). La depresión mayor se caracteriza por sensaciones de
tristeza y desesperación intensas, lenificación de los procesos mentales y pérdida de la
concentración, preocupación pesimista, falta de placer, auto depreciación, y agitación variable
u hostilidad. También ocurren cambios físicos, particularmente en sujetos con depresión
grave, vital o “melancólica”. Éstos incluyen insomnio o hipersomnia; alteraciones de los
modelos del consumo de alimentos, con anorexia y pérdida de peso o a veces consumo
excesivo de comida; decremento de la energía y de la libido, y alteración de los ritmos de
actividad, temperatura corporal y muchas funciones endocrinas, ritmos circadianos y
ultradianos anormales (Brunton, 2006). A nivel mundial, aproximadamente 350 millones de
personas, donde estadísticamente uno de cada diez adultos, sufre de depresión, y
aproximadamente 60% de estos individuos no reciben la ayuda necesaria, a pesar de que el
tratamiento disminuye los síntomas en más de 50% de los casos (Schulz, 2015). Cabe
destacar que este trastorno afecta, aproximadamente, al doble de mujeres con respecto a los
hombres (Kessler, 2003). En México, los resultados de la Encuesta Nacional de Epidemiología
Psiquiátrica del año 2005, muestran que, 8.8% de los mexicanos ha presentado, por lo menos,
un cuadro depresivo en algún momento de su vida y, 4.8%, lo presentó en el transcurso del
año previo a la encuesta, lo que da como resultado una elevada utilización de los servicios de
salud y un descenso de la productividad laboral (Secretaria de salud, 2006). La Encuesta
Mexicana de Salud Mental en Adolescentes identificó que 7.2% de los jóvenes de la Ciudad
de México, que tienen entre 12 y 17 años, sufrieron un trastorno depresivo en el último año,
con la mitad de los casos (54.7%) considerados como emergencias médicas por suicidio
(Benjet, 2009).

Cabe destacar que de todos los tratamientos que existen, deben de contemplar la tolerabilidad
del paciente y sus preferencias, evidencia sugiere que la depresión severa necesitan de
medicamento antidepresivo y en algunos casos puede combinados muchos tratamientos
esperando la mejora del paciente (Duval, 2006). Anteriormente en un estudio se determinó la
respuesta de la medicación con antidepresivos contra la terapia cognoscitiva, donde los
resultados mostraron que el 50% mejoro con solo medicación, 43% con medicación y terapia
cognoscitiva, donde el grupo placebo con terapia cognoscitiva fue del 25% que mostraron
mejoría (Rubes, 2005). En otro estudio se encontró que las formas breves de atención
psicológica son eficaces en la disminución de síntomas depresivos, especialmente a corto
plazo. (Bartoli, 2008). Asimismo un análisis sobre varios estudios mostró que el tratamiento
farmacológico podría ser mejor que la terapia, donde también se argumenta que el uso de
antidepresivos ISRS es más efectivo en el tratamiento de la depresión mayor (Cuijers, 2008).

Entre los factores psicosociales, se ha observado que los primeros episodios depresivos
aparecen después de algún evento estresante, y el estrés que acompaña al primer episodio
produce cambios a largo plazo en la fisiología cerebral que pueden producir variaciones a
nivel estructural y en el funcionamiento de diferentes áreas cerebrales donde entre los
factores genéticos que intervienen en el trastorno depresivo, se ha reportado que
alrededor de 200 genes están relacionados con el trastorno depresivo mayor (Perez,2017).
En los últimos años se ha avanzado en el conocimiento de la fisiopatología de la depresión
mayor dando por resultado varias hipótesis que podrían explicar este padecimiento, la primera
es la hipótesis de las monoaminas, en donde las monoaminas noradrenalina, adrenalina,
dopamina y serotonina que se concentran en vesículas en la región terminal de las neuronas
y son liberadas durante el proceso de transmisión nerviosa, permitiendo la transmisión del
impulso nervioso de una neurona se encuentran disminuidas sus concentraciones en la zona
cortical y límbica (cordero, 2009); así mismo como GABA y cortisol elevado, por otro lado está
la hipótesis neurotrofica en donde se argumenta una menor expresión en factores de
crecimiento nervioso, como es el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y el factor
de crecimiento neuronal (NGF) que juegan un papel clave en la plasticidad neuronal,
formación de espinas dendríticas y en el nacimiento de nuevas sinapsis, que es crítico para
la regulación de la plasticidad y la capacidad de recuperación neural, así como la
neurogénesis, donde a su vez el estrés y el dolor está vinculado con un descenso de la
concentración de BDNF (Krishnan, 2008), otras hipótesis se basan en un incremento de
citosinas pro inflamatorias entre ellas concentraciones elevadas de IL-1b y la IL-6 en pacientes
con depresión; además de que la administración de citosinas como IL-1b o el TNF puede
inducir síntomas depresivos (Capturon, 2009). En general el tratamiento consiste en un
aumento de las monoaminas por diversos fármacos que son en particular los ISRS ya que en
los últimos 15 años se ha configurado una sólida evidencia que propone al sistema
serotoninérgico como el principal responsable de los trastornos ansio0sos y depresivos.

Algunos antecedentes que respaldan esta última teoría son:

 1. la supresión del triptófano (aminoácido precursor de la Serotonina), en la dieta y su
correlación con una disminución del ánimo.
2. niveles de los metabolitos serotoninérgicos se encuentran disminuidos en el Líquido
Céfalo-Raquídeo (LCR).
3. La eficacia de los ISRS (Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina) frente a
la depresión.
4. Estudios postmortem de víctimas suicidas presentan un bajo número de
5. Receptores 5HT1A y poca afinidad por parte de los ligandos.

Figura 1. Teoría neurotrofica, esquema de axones neuronales donde A, C y D son de personas que padecen depresión.(
tomado de _____)

Los antidepresivos disponibles en la actualidad constituyen una variedad notoria de tipos

químicos. Esta diferencia y las correspondientes en sus objetivos moleculares proveen la base
para distinguir entre varios subgrupos. En los últimos 15 años se ha configurado una sólida
evidencia que propone al sistema serotoninérgico como el principal responsable de los
trastornos ansiosos y depresivos.
 Terapias disponibles en todo el mundo

Terapia psicológica Terapia cognitiva,

psicoterapia interpersonal
terapia problema-solución
psicoterapia interpersonal psicodinámica
psicoterapia orientada al psicoanálisis
No químico Privación del sueño
terapia con luz
terapia electro convulsiva
estimulación magnética
estimulación del nervio vago
estimulación cerebral
Estabilizadores del animo Sales de litio

antiepilépticos

TCA
antidepresivos SSRI
SNRI
moduladores del receptor 5-HT
ISRS
Tabla 1. Tratamientos disponibles en la actualidad para el trastorno de depresión mayor. (Autor, 2019), donde no se
establece cuales no se tiene información clara de cuales se están usando o la frecuencia de uso, aunque pueden
ser en conjunto lo mas eficaz es terapia conductual con antidepresivos tricíclicos

Los antidepresivos disponibles en la actualidad constituyen una variedad notoria de tipos

químicos. Esta diferencia y las correspondientes en sus objetivos moleculares proveen la base
para distinguir entre varios subgrupos.

Inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina

En esta clasificación encontramos los inhibidores combinados de la recaptación de serotonina

y noradrenalina dividiéndose a su vez en inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina-noradrenalina (SNRI) y los antidepresivos tricíclicos (TCA), su mecanismo de
acción está en que al inhibir la recaptura de dos monoaminas que son serotonina y
noradrenalina en la neurona presinaptica aumente estas monoaminas en el espacio sináptico
permitiendo mayor interacción con los receptores de las neuronas postsinapticas.

Imipramina Desipramina Clomipramina

Venfalaxina

Levomilnacipran

Trimipramina Doxepina
Nortriptilina

Duloxetina

SNRI

Protriptilina

TCA

Figura 3. Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina, serotonina y los

antidepresivos tricíclicos
Moduladores del receptor de 5-HT

La trazodona y la nefazodona son antidepresivos que antagonizan el receptor 5-HT2 , aunque

su uso es más frecuente como hipnótico, ya que es muy sedante, por otro lado se encuentra
la vortioxetina que actúa como agonista de los receptores 5-HT3, 5-HT7 y 5-HT1D, además
agonista de los receptores 5-HT1A.

Trazodona Nefazodona Vortioxetina

5-HT2, 3, 7, 1D

Figura 4. Moduladores del receptor 5-HT

Tetracíclicos y unicíclicos

Su uso solo está indicado a pacientes con trastorno de depresión mayor que no respondió a
ISRS y TCA, su mecanismo está en la inhibición de la recaptura de monoaminas
noradrenalina, serotonina y dopamina por la neurona presináptica, aumentado la
concentración de monoaminas en el espacio sináptico permitiendo así la mayor interacción
de estas monoaminas con la neurona postsinaptica.

Amoxapina Maprotilina Mirtazapina Bupropión

ISRN, ISRS, ISRD

Figura 5. Antidepresivos tetraciclicos y uniciclicos

 Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO)

Se encuentra la fenelcina, isocarboxazida y tranilcipromina que su mecanismo se basa en la

unión irreversible y no selectiva con MAO-A y B, asi mismo existe la selegilina y moclobemida
que se unen de manera reversible y más selectiva a la MAO, el mecanismo de acción se
basa en que al ser liberado el neurotransmisor noradrenalina, dopamina y serotonina en el
espacio sináptico que estos de manera natural son degradados por enzimas
monoaminooxidasa (MAO) que se encuentran en el interior de las neuronas los inhibidores
de la MAO disminuyen la degradación de monoaminas y asi se incrementa su concentración,
su ya su uso esta disminuido por lo que solo se opta por este tratamiento en caso de
resistencia a otros antidepresivos.

Fenelcilina Isocarboxazida Tranilcipromina

Selegilina Moclobemida

IMAO

Figura 6. Fármacos antidepresivos inhibidores de la monoaminooxidasa.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

Representan una clase químicamente diversa de fármacos cuya acción primaria es la

inhibición del transportador de serotonina (SERT), La principal indicación de los
antidepresivos es principalmente en el tratamiento de la depresión mayor (katzug, 2005) por
su parte los antidepresivos serotoninergicos han demostrado eficacia en numerosos
trastornos psiquiátricos, siendo la depresión mayor su principal indicación (Heerlein, 2002) su
mecanismo está basado en que al inhibir al recaptador de serotonina en la neurona
presinaptica, esto aumentara la concentración de serotonina en el espacio sináptico
permitiendo mayor interacción de serotonina con el receptor postsinaptico, Las acciones de
la 5-HT en el cerebro están mediadas por 14 receptores de membrana, agrupados en 7
familias: 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7. Diversas funciones cerebrales se
ven influenciadas por la 5-HT y sus receptores, incluyendo el sueño, la actividad motora,
percepción sensorial, el apetito, el comportamiento sexual, regulación de la temperatura, la
nocicepción y la secreción de las hormonas.

Citalopram Fluoxetina

Sertralina Paroxetina

Fluvoxamina

Figura 2. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

Aunque los antidepresivos ISRS son más costosos que los tricíclicos, son los más utilizados
en la actualidad por su perfil de seguridad, incluso en poblaciones con padecimientos médicos
graves.
 Farmacomodulaciòn

La farmacomodulaciòn es una herramienta del químico farmacéutico para modificar la

actividad farmacológica de una molécula, que ya presenta actividad que se conoce como
fármaco líder para eso se realiza la modificación desde un átomo hasta un grupo funcional,
asimismo de forma específica el diseño racional de fármacos por el mensajero endógeno ha
permitido el descubrimiento de nuevas moléculas activas, ESPEARA, mejor conocidos como
antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS), diversos artículos manejan
que la depresión puede ser entendida por un factor hormonal, síntesis del polipéptido BDNF
y el nivel de neurotransmisores en especial de serotonina por lo que en este trabajo primero
se realizó una revisión de ISRS, tomando en cuenta la CI 50 más baja con su alta afinidad al
transportador de serotonina cabe destacar que un efecto secundario es la hemorragia
estomacal ya que igual los eritrocitos presentan este transportador y es necesario para darle
rigidez a la célula, aumentar la biodisponibilidad de 5-HT a nivel central y periférico propone
varias incógnitas ya que el transportador de serotonina es igual en SNC y en SNP por lo que
debe de tener en cuenta que no es solo la alta afinidad, en SNC el aumento de 5-HT se
promueve la señalización de los siete subtipos del receptor membrana neuronal y así el efecto
final sería reflejado a nivel conductual, la mayor cantidad de neuronas serotoninérgicas se
encuentra en el núcleo del rafe, por lo que este es el blanco para a partir de las moléculas ya
en el mercado que hace importante que 300,000 millones de personas padecen depresión
clínica que según la OMS en 2020 será urgencia médica, tanto por eso la creación de nuevas
moléculas con potencial y más en este trabajo establece la creación del fármaco.

Una técnica utilizada por los químicos para encontrar nuevos medicamentos es la
farmacomodulaciòn, esto es que a partir de un fármaco líder hacer una modificación
estructural y así esperar un cambio en la actividad farmacocinética y farmacodinamica como
asi toxicidad. (FARMA,2015) cabe destacar que es ampliamente usada esta técnica para el
descubrimiento de nuevas moléculas y esto es muy importante ya que muchos medicamentos
presenta reacciones adversas y secundarias que son inherentes a la actividad como lo es con
los antidepresivos y específicamente los inhibidores selectivos de la recaptaciòn de
serotonina, los anteriormente mencionados son utilizados como antidepresivos en el
tratamiento del diagnóstico clínico en el trastorno de depresión mayor que en el mundo la
padecen 300,000 millones de personas en el mundo y que según la OMS en 2022 será
urgencia médica, por lo que en este trabajo se realizará una búsqueda de moléculas afines a
un blanco específico que es el transportador de serotonina el blanco diana, para lo que
primero se definirán los términos de manera rápida y explicita el abordaje de esta problemática
por medio de heterociclos funcionales imidazo(1,2-a)pirimidinas.

Farmacomodulaciòn

Modulativa Constitutiva Disyuntiva

Figura 1. Clasificación de la farmacomodulaciòn.

Las tres técnicas se realizan de una molécula con actividad y sus objetivos esperados son los
siguientes:

1- Modificación del espectro de actividad.

2- Modificación de la farmacodinamia y farmacocinética.

3- Modificaciòn de la potencia.

4- Modificaciòn de la toxicidad.

Se pueden realizar relaciones estructura actividad donde los descriptores son propiedades
fisicoquímicas que se calculan a partir de una estructura virtual 3D por métodos computacionales, por
lo que son un reflejo cuantitativo o describen numéricamente a cada una de las moléculas.
 Inhibición de la recaptura de serotonina (ISRS)
Alta Intermedia Baja
Paroxetina Amitriptalina Moclobemida
Clomipramina Amitriptalina Desipramina
Sertralina Fluvoxamina Nortriptilina
Fluoxetina Imipramina Doxepina
Citalopram Trazodona
Maprotilina

Figura.2 diferencia en la afinidad en el transportador de serotonina, donde podemos apreciar que al mejorar la
afinidad disminuye el número de fármacos disponibles de manera cualitativa.

Estos pueden ser de diferentes tipos, y ello depende de la complejidad de información que
requiera el cálculo. Así algunos descriptores son bastante “globales” describiendo toda la
molécula y por ende son muy simples (como el peso molecular) y otros pueden resultar muy
complejos (como la variabilidad topológica, distribución de carga eléctrica, superficie polar, por
mencionar algunos). El número de descriptores a considerar está en función de las
herramientas computacionales de cálculo con que se cuente y del número de moléculas
incluidas en el estudio. El error más frecuente consiste en permitir a la operación matemática
de MLR agregar un espacio numérico sobredimensionado para describir cada molécula de
forma independiente e individual sin poder establecer una regla con poder predictivo y
confiable (ecuación lineal). Eso sucede cuando el número de descriptores rebasa al número
de las moléculas (overfitting 4). La metodología QSAR es interdisciplinaria, por lo que recibe
información de la Química Orgánica y de la Farmacología. La forma en que QSAR retribuye
esta situación y que constituye el objetivo de esta metodología, es mediante el diseño dirigido
de ligandos aún no existentes, pero que mediante las ecuaciones generadas han mostrado
una alta probabilidad de éxito farmacológico pues como se ha visto, estas ecuaciones permiten
una predicción de la actividad biológica. En concreto, QSAR persigue el diseño molecular
dirigido de compuestos con potencial farmacológico, permitiendo el ahorro de recursos
económicos y humanos.

De 1985 a 1999, la prescripción anual de antidepresivos se había cuadruplicado; el índice de

suicidios se había reducido 22.5 % en las mujeres y 12.8 % en los hombres, y la tasa de
prescripción de antidepresivos mostraba una asociación inversa con la tasa nacional de
suicidios en Estados Unidos. Pero ya en 1990 habían surgido informes de casos de que los
antidepresivos ISRS podrían inducir pensamientos o comportamientos suicidas. Aunque un
metaanálisis de 17 ensayos clínicos no encontró relación entre el uso de la fluoxetina y la
«suicidalidad», en 2003, el British Comittee on Safety of Medicines alertó contra el uso de dos
antidepresivos en niños: la venlafaxina y la paroxetina. Poco después, en 2004, la FDA señaló
que los pacientes en ensayos clínicos que recibían tratamiento antidepresivo tenían ideación
suicida (suicidalidad) en 4%, en comparación con sólo 2% de los que recibían placebo. Aunque
estas observaciones se basaron en estudios en que se utilizaron cinco antidepresivos ISRS
(citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina) y otros cuatro antidepresivos
(bupropión, mirtazapina, nefazodona y venlafaxina), se decidió que todos los antidepresivos
tuvieran un aviso impreso en la caja (black box) en que se describiera que el uso en niños
aumentaba el riesgo suicida. Esta medida hizo que disminuyera la tasa de diagnóstico de
depresión en niños en 32% y también la prescripción de antidepresivos en niños y
adolescentes. Sin embargo, el índice de suicidios entre los jóvenes aumentó de 1.26 por 100
mil a 1.4 por 100 mil, poco más de 11%, después de que durante tres años consecutivos había
mostrado un descenso. En diciembre de 2006, cuando la FDA revisó la relación del uso de
antidepresivos con la «suicidalidad» en adultos, encontró que la «suicidalidad» de los
pacientes entre 18 y 24 años era mayor en comparación con el placebo. La evidencia se hizo
patente después de haber analizado a 77380 pacientes de 295 ensayos clínicos controlados.
Al principio, dos grupos independientes con dos metodologías distintas observaron que la tasa
de «suicidalidad» era similar entre pacientes tratados con antidepresivos (62%) y los tratados
con placebo (72%).
 INVESTIGACIONES AL RESPECTO DE MI TESIS
Aminotetralinas, Indolilalquilamina, Ergolinas, Arilpiperazinas
 Imidazo[1,2-a]pirimidinas

Entre los heterociclos nitrogenados, que son fragmentos de alcaloides, vitaminas, ácidos
nucleicos, sistemas enzimáticos, en el año pasado llamó la atención a la imidazolina del átomo
general nitrógeno tiene como nombre imidazo(1,2-a)pirimidinas. Anteriormente se han
encontrado alcaloides como alhornina, alhornidi y alkhornei, así mismo como en plantas
recientemente aisladas y del género Alchorneal. Haciendo una investigación encontré en un
artículo un fila el imidazopirimidino con un átomo de nitrógeno común que es un análogo
estructural de purines, llevado al descubrimiento y que ha sido un medio con efectos biológicos
de amplio espectro.

En las últimas décadas, la mayor parte de los intereses de los químicos han estado en
compuestos heterocíclicos y sus diversos derivados, así como sus aplicaciones en el campo
farmacéutico y químico. Los restos heterocíclicos que contienen nitrógeno han recibido una
considerable Atención por su utilidad potencial en química medicinal. Investigación sobre muchos
tipos de compuestos heterocíclicos, tales como imidazo[1,2-a]pirimidinas son también un
heterocíclico fusionado prevalente e importante que es un sistema que contiene tres átomos de
nitrógeno. Siendo, lo estructural similitud con las purinas, se ha descubierto que exhibió una
amplia rango de perfil farmacológico a saber, anticáncer, antiviral,
antimicrobiano, antibacteriano, antifúngicos, antiinflamatorios, GABA, ligantes del receptor,
anestésicos locales y bloqueo del canal de calcio. También ha encontrado su aplicación para uso
como colorantes azoicos, blanqueadores de tejidos, agentes insecticidas, acaricidas y
nematocidas. imidazo [1,2-a] pirimidina exhibe una amplia rango de perfil farmacológico a saber,
también ha encontrado su aplicación para uso como colorantes azoicos, blanqueadores de
tejidos, agentes insecticidas, acaricidas y nematocidas.

También se ha encontrado que es un elemento estructural clave de Divaplon y Fasiplon como

un potencial agente ansiolítico y anticonvulsivo cuyo uso se redujo en la práctica clínica. Para
explorar más a fondo sus aplicaciones, este andamio también actúa como fluoroforo orgánico
que se utiliza como biomarcador y sensor fotoquímicos.
 1.4. Síntesis del anillo imidazo [1,2-a] pirimidinas
Sobre la base de reacciones multicomponentes, reacciones de condensación, ciclizaciones
intramoleculares, reacción de Aza-Michael-Mannich, etc. que se ha reportado en la década, la
reactividad de imidazo [1,2-a] pirimidinas en 3 posiciones, reacciones multicomponentes (MCR),
reacción multicomponente de 2-aminopirimidina, aldehído e isocianuro.

 Reacción multicomponente a través de la cicloadición [4 + 1] de 5-carboxi-2-aminopirimidina, p-

bromobenzaldehído e isocianuro de fenilo en la presencia de cantidad catalítica de Sc (OTf) 3.
permitirse 6-carboxiimidazo [1,2-a] pirimidina.
 Reacción de acoplamiento de 1 con 1,2-diaminobenceno usando TBTU en DMF / CH3COOH dio
benzimidazolimidazo [1,2-a] pirimidina 2 sustituida con 59% de rendimiento aislado.
 Reacción de 1 con α-bromoacetofenona a 0 o C en DMF diofenil imidazol sustituyó imidazo [1,2-
a] pirimidina 3 en 77% rendimiento aislado Además, la reacción de acoplamiento con benzoilo.
hidracida usando O- (Benzotriazol-1-il) -N, N, N ', N'-tetrametiluronio tetrafluoroborato (TBTU) y
diiosopropiletilamina (DIPEA) en DMF seguido de oxicloruro de fósforo para acceder al
oxadiazolimidazo [1,2-a] pirimidina 4 sustituida con un rendimiento del 68% .

Figura 8. Reacciones multicomponente para obtener imidazo(1,2-a)pirimidinas.

 Krasavin y sus colaboradores establecieron el protocolo para la síntesis de imidazo [1,2-a]
pirimidinas a través de la reacción multicomponente de 2-aminopirimidina, aldehídos e isonitrilos
en un disolvente no polar. Este protocolo suprimió la formación de productos secundarios con la
formación de imidazo [1,2-a] pirimidinas disustituidas en 2,3 como producto aislado solo. La
reacción de 2-aminopirimidina con diferentes aldehídos e isonitrilos en presencia de cloruro de
amonio en tolueno produjo la biblioteca combinatoria de imidazo [1,2-a] pirimidina 5 3-arilamino-
2- sustituida en rendimientos de 49-66%. La reacción procedió a través de la formación de una
base de Schiff de 2-aminopirimidina con aldehído seguida de la inserción de isonitrilo que
proporcionó nitrógeno del anillo nucleófilo, que finalmente se cicla para formar imidazo [1,2-a]
pirimidinas.
 Reacción aminopirimidina con benzaldehído y 2-isociano-2,4,4-trimetilpentano catalizada por
triflato de scanadio a 20 ° C dio mezclas de 3-amino 6 y 2-amino imidazo [1,2-a] pirimidina
regioisomérica en 28% y 37% de rendimientos respectivamente.
 Reacción de 2-aminopirimidina con 4-formilbenzoato de metilo y 2-isociano-2,4,4-trimetilpentano
en presencia de ácido acético dio solo el compuesto con un rendimiento del 15%.

Figura 9. Reaccion de 2-aminopirimidina con formilos para obtener imidazo(1,2-a)pirimidinas.

 Figura 10. Reacciones más estudiadas para obtener imidazo(1,2-a)pirimidinas.

 Shaabani y compañeros de trabajo sintetizaron bis imidazo [1,2-a] pirimidinas en 2 posiciones a

través de un recipiente multicomponente de reacción.
 Reacción de condensación de pseudo cinco componentes de 2-aminopirimidina con
tereftaldehído e isocianuro en el presencia de ácido p-toluenosulfónico catalítico en metanol en
la habitación, la temperatura durante 3 h proporcionó N-ciclohexil-2- (4- (3-(ciclohexilamino)
imidazo [1,2-a] pirimidin-2-il) fenil) imidazo [1,2-a] pirimidin-3-amina con un rendimiento del 56%.

Figura 11. Reaccion multicomponente para obtener imidazo(1,2-a)pirimidinas sustituidas.

 Voskressensky y colaboradores informaron sobre la primera reacción multicomponente
GrobkeBlackburn de 2-aminopirimidina con 4- Hidroxibenzaldehído e isocianuro.
 Reacción de 2-aminopirimidina y aldehído en presencia de ácido acético y el metanol obtuvo
Schiff base a través de la vía A y se calentó a 80 grados centigrados obtuvo la base de Schiff. se
hicieron reaccionar más con diferentes isocianuros para proporcionar respectivo imidazo [1,2-a]
pirimidina 2-aril-3-amino-sustituido en 26-39% de rendimiento y 3-aril-2-amino-sustituidos en
imidazo [1,2-a] pirimidina con un rendimiento del 15%.

Figura 12. Reaccion de una pirimidina con un arilformilo para obtener imidazo(1,2-a)pirimidinas
sustituidas

 La síntesis de imidazo [1,2-a] pirimidina con un rendimiento del 58% ha sido logrado a través de
la reacción de múltiples componentes asistida por microondas 2-aminopirimidina con
benzaldehído e isocianuro de ciclohexilo en la presencia de montmorillonita reciclable sin
disolventes.
 Figura 13. Reaccion multicomponente para obtener imidazo(1,2-a)pirimidinas sustituidas.

 Krasavin y sus colaboradores desarrollaron isocianuro de butilo terciario como reactivo

convertible en reacción multicomponente Grobke-Blackburn. consistio en dos etapas de
reacciones multicomponentes de 2-aminopirimidina con isopropil aldehído e isocianuro de butilo
terciario en presencia de cloruro de trimetilsililo (TMSCl) en una mezcla de acetonitrilo y DCM dio
16 en 65% de rendimiento, seguido de reacción con ácido trifluoroacético (TFA) proporcionó el
derivado de trifluoroacetamida. El siguiente paso fue la eliminación del grupo trifluoroacetamida
con hidróxido de potasio. proporcionó 3-amino-2-isopropil imidazo [1,2-a] pirimidina 18 en 57%
de rendimiento.

Figura 14. Reaccion multicomponente para obtener imidazo(1,2-a)pirimidinas sustituidas.

 Guchhait y compañeros de trabajo informaron un eficiente y regioselectiva síntesis

multicomponente de tipo Ugi de N-fusionado 2 y 3-aminoimidazo [1,2-a] pirimidinas. Reacción de
2-aminopirimidina con aldehídos variables e isocianuro de butilo terciario, catalizados por 0.3%
en moles de cloruro de circonio en polietilenglicol (PEG) -400 dio una mezcla de 2 y 3-amino
 imidazo [1,2-a] pirimidina Más adelante, esto llevo al grupo de investigadores a la reacción de 2-
amino pirimidina con clorobenzaldehído e isocianuro de butilo.

1.4.1. Reacciones de condensación de alfa halo cetonas

 Van der Eycken y sus compañeros de trabajo en 2006 informaron la eficiencia arilación catalizada
por paladio asistida por microondas de 2-sustituidos imidazo [1,2-a] pirimidinas.
 Condensación de 2-aminopirimidina con 1,2-diaril-2-bromoetanona en etanol dio 2,3-
diariladoimidazo [1,2-a] pirimidina 42. Ciclización con 2-bromo-1,1-dietoxietano dio imidazo [1,2-
a] pirimidina no sustituida que bromado adicionalmente con N-bromosuccinimida seguido de
SuzukiMiyaura que se acopla con ácido fenilborónico (vía A) o acoplamiento de Heck (ruta B)
para obtener 3-fenil imidazo [1,2-a] pirimidina. Sin embargo, la ciclación con 2-bromo-1-
feniletanona dio 2-fenil imidazo [1,2-a] pirimidina seguida de asistencia por microondas el
acoplamiento de Heck catalizado por paladio para proporcionar 3-aril imidazo [1,2-a] pirimidina
en 82-96% de rendimiento.

Figura 15. Reaccion de condensación para obtener imidazo(1,2-a)pirimidinas sustituidas en la

posición 2 y 3.

Esta reacción por su uso de materia prima relativamente barata se utilizó para este trabajo con
lo anterior por lo que se ha encontrado que el imidazo[1,2-a]pirimidina es un importante andamio
debido a sus aplicaciones tanto orgánicas como medicinales química. Diversas técnicas y
metodologías sintéticas tienen y se ha desarrollado para acceder a este esqueleto a saber
reacciones multicomponente reacción, reacción de condensación, ciclaciones intramoleculares,
Aza, Reacción de Michael-Mannich, etc.

Figura 16. Sistema imidazo(1,2-a)pirimidina y los efectos farmacológicos encontrados.

ANTECEDENTES

Se menos curioso con la gente y más curiosos con las ideas

Marie Curie
En el equipo de trabajo se realizó una investigación sobre moléculas con potencial agonista del
receptor GABA donde se sintetizaron cuatro moléculas con el núcleo Imidazo[1,2-a]pirimidinas
en donde se encontró que una en particular tenia efectos ansiolíticos y aumentaba la actividad
locomotora en ratones (Guerrero, 2012).

Figura 17. Molécula A3 acetato de 3-metil(2-(p-tolil)imidazol[1,2-a]pirimidina-3-il)

FARMACO LIDER

IDENTIFICACIÒN:MGG2102
 Figura [Link] de la molécula A3 en la actividad locomotora

Figura [Link] de dosis-respuesta de la molécula A3

Otros estudios sobre uso de psicoestimulantes en el tratamiento de la depresión donde se

probaron el metilfenidato, anfetamina, metanfetamina se mostró que los síntomas depresivos
disminuyo en un tiempo promedio de 4 semanas de manera significativa con respecto a un grupo
control donde dentro de sus observaciones se presentaban pacientes con dependencia al
medicamento por lo que esto tenía que tomarse en cuenta al momento de recetar (Candy,2008).

El uso de medicamentos antidepresivos se ha convertido en una de las principales estrategias

para el tratamiento de la depresión y su efectividad abrió las puertas para la comprensión de
posibles mecanismos fisiopatológicos entre ellos se encuentran los inhibidores de la recaptación
de serotonina que dentro de ellos podemos encontrar dos con una relación estructural similar
que es el heterociclo de benzofurano y benzopirrol que tiene sustitución con el grupo nitrilo.

Figura 20. Antidepresivos ISRS con el grupo nitrilo

 JUSTIFICACIÓN

La depresión mayor es un trastorno del ánimo que tiene alta prevalencia en el mundo,
aproximadamente 350 millones de personas, teniendo una alta relación con la tasa de suicidios.
Por lo que la búsqueda de nuevas entidades farmacológicas con actividad antidepresiva resulta
de gran interés. Siendo el grupo de las imidazo[1,2-a]pirimidinas las cuales han mostrado
previamente un perfil que podría ser aprovechado para el diseño de potenciales moléculas que
nos ayuden a estudiar e incluso tratar la depresión lo cual podría resultar en fármacos más
específicos a su vez tratando de disminuir los efectos secundarios que presenta la mayoría de
los antidepresivos utilizados hoy en dia, asi mismo no se encuentra mucha información al
respecto de las imidazo[1,2-a]pirimidinas sobre la evaluación antidepresiva por lo que este
trabajo proveería mayor información al respecto.
 HIPOTESIS

Si la actividad observada en las imidazo[1,2-a]pirimidinas previamente reportadas, resultase en

actividad antidepresiva el estudio de la farmacomodulacion de este tipo de compuestos con el
grupo nitrilo, que se ha reportado como un grupo que aumenta la actividad antidepresiva en
índoles sustituidos en posición 5, lo cual les confiere una mayor afinidad al transportador de
serotonina lo cual aplicado a las imidazo[1,2-a]pirimidinas moléculas que estructuralmente tienen
similitud con el sistema indol podrían conducir a moléculas potencialmente activas para el
tratamiento y estudio de la depresión, DONDE TAMBIEN AL HACER UN ANALISIS DE LOS
ANTIDEPRESIVOS QUE SE ENCUENTRAN SE PODRIA REALIZAR UN ESTUDIO DE
ESTRUCTURA ACTIVIDAD Y ASI VALIDARLO PARA LA RAPIDA OBTENCION DE
MOLECULAS NOVEL
 OBJETIVOS

5.1. Objetivo general

Síntetizar imidazo[1,2-a]pirimidinas sustituidas y evaluar su respuesta antidepresiva en modelos
murinos así como estudiar la contribución del grupo nitrilo en la respuesta ANTIDEPRESIVA EN
UN MODELO MATEMATICO VALIDADO

5.2. Objetivo especifico

1. Reproducir la síntesis previamente reportada para la síntesis de imidazo[1,2-a]pirimidinas
2. Diseñar un panel de imidazo[1,2-a]pirimidinas sustituidas con el grupo nitrilo por medio de
metodologías de farmacomodulación
3. Diseño de la ruta sintética para la obtención de imidazo[1,2-a]pirimidinas sustituidas con el grupo
nitrilo .
4. Sintetizar la serie de imidazo[1,2-a]pirimidinas derivadas con el grupo nitrilo.
5. Elucidar la estructura molecular de los compuestos sintetizados mediante pruebas
espectrometricas IR, RMN y EM.
6. Proponer un posible mecanismo de acción de las imidazo[1,2-a]pirimidinas en el tratamiento de
la depresión
7. REALIZAR UN MODELO MATEMATICO QSAR
8. VALIDAR EL MODELO MATEMATICO
9. ANALIZAR
METODOLOGÍA

Sintesis de Imidazo[1,2-a]pirimidinas

Figura 21. Panel de moléculas propuestas para síntesis con respecto al fármaco líder
MGG2102 anteriormente descrito.
RESULTADOS

Molecula Pf °C solubilidad Rf

A1 122-125 Acetona 0.46

A2 48-51 Acetona 0.67

A3 115-117 Eter et 0.46

A4 122-123 Etanol 0.47

A5 138-143 Metanol 0.33

A6 150-152 Cloroformo 0.7

B1 126-130 Acetona 0.46

B2 48-51 Acetona 0.61

B3 126-127 Eter etilico 0.54

B4 130-131 Etanol 0.62

B5 140-141 Metanol 0.3

B6 153-154 Cloroformo 0.36

J1 129-132 Acetona 0.46

J2 48-51 Acetona 0.6

J3 137-139 Eter etilico 0.55

J4 145-148 Etanol 0.54

 J5 132-133 Metanol 0.49

J6 150-151 Cloroformo 0.8

Tabla 1. Resultados de moléculas sintetizadas

Sintetizar 3-metil(2-(p-tolil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3il)

Sintesis de 2-bromoacetofenona

Figura 20. Antidepresivos ISRS con el

Figura 22. síntesis de 2-bromoacetofenona

Colocar 5 g (41.6 mmol) de acetofenona y 50 mL de acetona en un matraz de 100 mL,

posteriormente adicionar 7.4 g (41.6mmol) de N-bromosuccinimida, después adicionar 50 mg de
HPTS, mantener en agitación por 3 dias, posteriormente adicionar 70 mL de agua en 2 porciones
de 35 mL, después separar en un embudo de separación la fase oleosa y adicionarla a un vaso
de precipitado, de la fase acuosa realizar dos extracciones de 15 mL de acetona y añadirla al
vaso de precipitado con la fase oleosa, secar con 2 g de Na 2(SO4) anhidro, filtrar en embudo de
gravedad y después extraer la acetona en rotovapor, el liquido obtenido tiene coloración ambar
y después se almacena en congelación por 2 horas. Punto de fusion 54°C

Sintesis de 2-(p-tolil)imidazol[1,2-a]pirimidina
 +

Figura 23. Sintesis de 2-(p-tolil)imidazol[1,2-a]pirimidina

Se disolvieron 10 g( 0.105 mol) de 2-aminopirimidina en 40 mL de acetona dentro de un matraz

bola de 250 mL, una vez disuelta por medio de un embudo de adición se agregó gota a gota 22.4
g (0.105 mol) de 2-bromo-(p-tolil)acetofenona, terminada la adicion se dejó la reacción en
agitación por 36 horas a temperatura ambiente, obteniendo un precipitado que fue filtrado y
lavado con acetona. Obteniendose un solido blanco con rendimiento de 85%. Punto de fusion de
280-281°C.

Sintesis de 2-(p-tolil)imidazol[1,2-a]pirimidin-3-carbaldehido

+ +

Figura 24. Sintesis de 2-(p-tolil)imidazol[1,2-a]pirimidina

Se ponen 2 g (9.5 mmol) de 2-(p-tolil)imidazol[1,2-a]pirimidina con 8 mL de DMF anhidra dentro

de un matraz bola de 50 mL, se deja en calentamiento y agitación hasta alcanzar 80°C una vez
en esa temperatura se adicionan 4 mL de POCL3 lentamente gota a gota constante, la reacción
se dejó en agitación y calentamiento por 2 horas, pasado ese tiempo la reacción se vierte en un
vaso de precipitado de 200 mL conteniendo 50 g de hielo, posteriormente se le adicionan solución
de hidróxido de sodio al 20% hasta precipitar el producto, el precipitado se filtra y se lava con
agua. Se recristalizo en etanol obteniéndose un polvo café. Rendimiento 58%. Punto de fusion
219°C.

Sintesis de (2-(p-tolil)imidazol[1,2-a]pirimidin-3-il)metanol

+ NaBH4

Figura 25. Sintesis de (2-(p-tolil)imidazol[1,2-a]pirimidin-3-il)metanol

Se ponen 2 g (8 mmol) de 2-(p-tolil)imidazol[1,2-a]pirimidina-3-carbaldehido con 10 mL de etanol

dentro de un matraz bola de 50 mL, se le adicionan 2 equivalentes de NaBH 4 disueltos en 5 mL
de NaOH al 20% se le deja a temperatura ambiente y agitación por 2 horas pasado este tiempo
se adiciona HCl al 15% hasta neutralizar el NaBH4 y se le adiciona nuevamente NaOH al 20%
hasta formar un precipitado, el precipitado obtenido se filtra precipitado y se lava con agua.
Obteniendose un polvo café claro con rendimiento del 65%. Punto de fusion 204-205°C.

Sintesis de acetato de 3-metil(2-(p-tolil)imidazol[1,2-a]pirimidina-3-il)

++

26. Sintesis de acetato de 3-metil(2-(p-tolil)imidazol[1,2-a]pirimidina-3-il

Se coloca 1 g (4.4 mmol) de 2-(p-tolil)imidazol[1,2-a]pirimidina-3-il)metanol con 5 mL de anhídrido

acético en un matraz bola de 25 mL posteriormente se adiciona 0.1 mL de piridina. La reacción
se deja por 4 horas aproximadamente a 50 °C pasado este tiempo la reacción se le adiciona 10
mL de NaOH al 20% se forma un liquido rojizo que posteriormente es llevado a refrigeración por
30 minutos formándose un precipitado color café se filtra y lava con agua. Rendimiento 71%,
punto de fusión 160-161°C.

.
Structure Name miLogP TPSA MW natoms

CID 12594480 3.326 50.427 258.455 21

n.a. 2.086 80.296 254.689 22

N-Methyl-3-phenoxy-3-phenylpropylamine 3.632 21.261 243.832 18

N-Methyl-beta-[4-
4.256 21.261 258.327 21
(trifluoromethyl)phenoxy]benzeneethanamine

Indole 2.16 15.791 113.021 9

Citalopram 3.17 36.264 305.003 24

5-[4-[3-(5-Cyano-1H-indol-3-yl)propyl]piperazin-1-yl]-1-
3.494 102.293 389.459 32
benzofuran-2-carboxamide
 n.a. 2.779 56.504 254.39 21

n.a. 2.331 56.504 237.829 20

Methyl 9-methyl-2-phenyl-9H-imidazo[1,2-
3.606 48.546 271.104 23
a]benzimidazole-3-carboxylate
miLogP molecula
miLogP
2.78 CH3 3 y = -0.233x + 2.915
R² = 0.8921
2.33 H

2.16 indol

2.06 CN 2.5

2
Axis Title

1.5

0.5

miLogP

0 Linear (miLogP)
1 2 3 4
Axis Title
0,008717124
0,009882336
0,007150188
0,009479917

0,010640827 activo
0,011470311 inactivo
0,010640827 descartado
0,011470311
0,012351258
0,013460671
 Ertl, P., Rohde,
El volB.,umen
Selzmol
er, [Link]álarcdetermi
ulo rápindao ldel
as caracterí
área de lastisuperfi
cas dectransporte
ie polar moldeecullasarmol
como
éculuna
as, como
suma ldea absorci
contribóucin ionnes
testibasadas
nal o la penetraci
en fragmentos
ón de laybarrera ación a la prediicación de las propiedades de transporte de drogas. [Link]. ChemZ2000, 43: 3714-3717
su aplichematoencefál C X C Y
Molecula Log P TPSA MV Regla de 5 nrotb volumen GPCR ligando modulador de canales ioniicos inhibidor de quinasas
ligando de receptor nuclear inhibidor de proteasas inhibidor de enzimas R1 R2 R3 R4 R5 R6 Evidencia
N,N-dietil(p-cloro-2-fenillimidazo[1,2-a]pyrimidina-3-il)acetamida
1 2,33 56,5 267,29 5 4 237,83 0,01 0,31 -0,12 -0,64 -0,17 -0,23 h 2-fenil etanoato de metilo h h h exp
N,N-dipropil(2-fenillimidazo[1,2-a]pyrimidina-3-il)acetamida
2 2,78 56,5 281,31 5 4 254,39 -0,01 0,21 -0,14 -0,6 -0,25 -0,23 h p-metil-2-fenil etanoato de metilo h h h exp
N,N-dipropil(p-cloro-2-fenil-3-metillimidazo[1,2-a]pyrimidina-3-il)acetamida
3 2,09 80,39 292,3 5 4 254,69 0,08 0,28 0,05 -0,4 -0,11 -0,12 h p-ciano-2-fenil etanoato de metilo h h h exp
N,N-dipropil(p-cloro-2-fenil-imidazo[1,2-a]pyrimidina-3-il)acetamida
4 3,25 50,51 342,83 5 5 305,33 0,23 0,31 0,06 -0,77 -0,2 -0,31 h p-cloro-2-fenil N,N-dietil acetamida h h h art
N,N-Dipropil(2-fenil-3-metilimidazo[1,2-a]pyrimidina-3-il)acetamida
5 3,58 50,51 336,44 5 5 325,4 0,28 0,34 0,07 -0,68 -0,08 -0,24 h 2-fenil N,N-dipropil acetamida h h h art
N,N-Dipropil(2-pheny-limidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)acetamides
6 4,02 50,51 350,47 5 7 341,96 0,23 0,34 -0,05 -0,69 -0,05 -0,27 h p-cloro-2-fenill N,N-dipropil acetamida h h metil art
N,N-Di-n-alkyl(2-phenylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)acetamides
7 3,58 50,51 336,44 5 7 325,4 0,28 0,34 0,07 -0,68 -0,08 -0,24 h p-cloro-2-fenil N,N-dipropil acetamida h h h art
N,N-Di-n-alkyl(2-phenylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)acetamides
8 4,02 50,51 350,47 5 7 341,96 0,23 0,34 -0,05 -0,69 -0,05 -0,27 h 2-fenil N,N-dipropil acetamida h h metil art
9 4,92 50,51 398,34 5 7 372,05 0,11 0,05 -0,2 -0,69 -0,17 -0,27 h p-cloro-2-fenil N,N-dipropil acetamida metil h metil art
N,N-dietil(p-cloro-2-fenillimidazo[1,2-a]pyrimidina-3-il)acetamida
10 5,37 50,52 398,94 4 9 372,54 0,25 0,3 0,04 -0,61 -0,09 -0,23 h p-cloro-2-fenil N,N-dibutil acetamida h h h art
11 4,7 50,51 364,49 5 9 359 0,27 0,32 0,06 -0,62 -0,05 -0,2 h 2-fenil N, N-dibutil acetamida h h h art
12 7,39 50,51 455,05 4 13 439,74 0,23 0,27 0,04 -0,53 -0,07 -0,19 h p-cloro-2-fenil N,N-dihexil acetamida h h h art
13 art
14 art
15 art
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
 Chart Title
400
y = -4.3114x2 + 80.094x + 87.319
350
R² = 0.9351
300

250

200

150

100

50

0
0 1 2 3 4 5 6

log p volumen
2,33 237,83
2,78 254,39
2,09 254,69
3,25 305,33
3,58 325,4
4,02 341,96
3,58 325,4
4,02 341,96
4,92 372,05
 Chart Title
90
80
70
60
y = 6.0409x2 - 49.029x + 147.7
50 R² = 0.7476
40
30
20
10
0
0 1 2 3 4 5 6

log p tpsa
2,33 56,5
2,78 56,5
2,09 80,39
3,25 50,51
3,58 50,51
4,02 50,51
3,58 50,51
4,02 50,51
4,92 50,51
 peso mol
450
400 y = 137.01ln(x) + 165.38
R² = 0.8507
350
300
250
200
150
100
50
0
0 1 2 3 4 5 6

log p peso mol

2,33 267,29
2,78 281,31
 2,09 292,3
3,25 342,83
3,58 336,44
4,02 350,47
3,58 336,44
4,02 350,47
4,92 398,34

LEER

continuara

conclusiones

jajajjajajajajajjjajajjajjajajjajjjajjajjjajjajjajjajajjjajjaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa
aaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaajajjajjajajjjajjjajjajajajaajajjajajj
ajjjajjaajajjajjjjajajjajajajajajajajjajajajjjajajajajjajajjaajjajajajajhahahhahjahajhjhajhajhjhjhhjhjhjhjhj
hjhjhjhjhjhjhjhjhjhjhjh
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