Biología celular 2018-19 Rocío Bravo Acedo 2B

TEMA 1- MEMBRANA CELULAR: COMPOSICIÓN Y

ORGANIZACIÓN

Una membrana celular es un complejo molecular organizado que delimita una unidad
estructural y funcional.
Las membranas tienen varios componentes, organizados por el modelo de mosaico
fluido: los lípidos en bicapa lipídica, proteínas y carbohidratos asociados a la bicapa
lipídica con uniones covalentes/no covalentes. Los lípidos y las proteínas tienen
capacidad de movimiento.

La membrana plasmática envuelve la célula, definiendo sus límites y manteniendo las

diferencias esenciales entre su contenido y el entorno. Dentro de la célula eurcariota, las
membranas del retículo endoplasmático, del aparto de Golgi, de las mitocondrias, y de
otros orgánulos delimitados por membrana, mantienen las diferencias características
entre el contenido de cada orgánulo y el citosol.

MODELO DEL MOSAICO FLUIDO

En 1972, Singer y Nicolson propusieron el modelo del mosaico fluido según el cual las
membranas celulares son estructuras dinámicas y fluidas y la mayoría de sus moléculas
son capaces de desplazarse en el plano de la membrana. Las moléculas lipídicas están
dispuestas en forma de una doble capa continua [bicapa lipídica], la cual constituye la
estructura básica de la membrana y actúa de barrera relativamente impermeable al paso
de la mayoría de las moléculas hidrosolubles. La célula precisa además de numerosas
proteína de membrana para poder funcionar e interaccionar con su entorno. En el caso
de la membrana plasmática, muchos de los lípidos y de las proteínas de la cara externa
están glucosilados, es decir, tienen oligosacáridos unidos. Si está cubierta de azúcares se
denomina glicocálix.

Componentes de las membranas celulares:

LÍPIDOS
Las membranas se componen de una bicapa lipídica y proteínas, y en el caso de la
membrana plasmática también de una fracción glucídica.

La bicapa lipídica está formada por fosfoglicéridos, que son los componentes más
abundantes, esfingolípidos y colesterol. Su estructura se debe a las propiedades
esenciales de las moléculas lipídicas que la forman, que hacen que se ensamblen
espontáneamente formando bicapas.

Las moléculas lipídicas constituyen aproximadamente entre el 40 y el 50% de la masa de

la mayoría de las membranas de las células animales, y casi todo el 50 o 60% restantes

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son proteínas. Estas proporciones pueden variar dependiendo de la función que

desempeña dicha membrana; así, en las membranas de la mielina, el 80% son lípidos y el
20% son proteínas, mientras que en la membrana mitocondrial interna, dichas
proporciones son inversas.

Todas las moléculas lipídicas de las membranas celulares son anfipáticas [o anfilílicas], es
decir, tienen un extremo hidrofílico o polar y un extremo hidrofóbico o apolar.

• Los fosfolípidos o fosfoglicéridos

Los lípidos de membrana más abundantes son los fosfolípidos. Los fosfoglicéridos o
glicerofosfolípidos, vulgarmente llamados fosfolípidos, poseen dos moléculas de ácidos
grasos unidos mediante enlaces éster a dos grupos alcohol del glicerol [en posiciones α y
β].

Las dos colas

hidrocarbonadas
hidrofóbas suelen
ser ácidos grasos y
pueden tener
diferente longitud
[normalmente de
14 a 24 átomos de
carbono]. En
general, una de las
colas presenta uno
o dos dobles enlaces
cis [insaturada],
mientras que la otra
normalmente no tiene dobles enlaces. Las diferencias de longitud y del grado de
saturación de las colas hidrocarbonadas son importantes porque afectan a la capacidad
de las moléculas de fosfolípidos para empaquetarse unas con otras determinando, por
tanto, la fluidez de la membrana.

La cabeza polar de los fosfolípidos, está formada por la molécula de glicerol, cuyo tercer
grupo alcohol forma un enlace éster con una molécula de ácido ortofosfórico que, a su
vez, forma otro enlace éster con un grupo alcohol de un derivado aminado [etanolamina,
colina, serina] o de un polialcohol [glicerol, inositol].

La molécula resultante de la unión de los dos ácidos grasos con la glicerina y el ácido
ortofosfórico recibe el nombre de ácido fosfatídico. Por ello a los fosfolípidos se les
nombra con el prefijo fosfatidil seguido del nombre del derivado aminado o del
polialcohol con el que se une: fosfatidiletanolamina, fosfatidilcolina [lecitina],
fosfatidilserina [cefalina], difosfatidilglicerol [cardiolipina] y fosfatidilinositol.

La forma y la naturaleza anfipática de las moléculas lipídicas es lo que determina que

estas moléculas formen espontáneamente bicapas lipídicas en un entorno acuoso. Esto
se debe a que las regiones hidrofílicas se disuelven en agua porque tienen grupos

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cargados o grupos polares no cargados que les permiten establecer interacciones

electroestáticas o puentes de hidrógeno favorables con las moléculas de agua. Por el
contrario, las regiones hidrofóbicas son insolubles en agua porque todos o casi todos sus
átomos no presentan carga y son apolares.

Como consecuencia, las moléculas lipídicas se agregan espontáneamente de manera que

sus colas hidrofóbicas se enconden en el interior y sus cabeza hidrofílicas quedan
expuestas al agua. Dependiendo de cual sea su forma, pueden formar micelas esféricas
o bicapas.

Debido a su forma cilíndrica en un entorno acuoso, la mayoría de los fosfolípidos de

membrana forman espontáneamente bicapas. Esta propiedad se denomina
autoensamblaje. Las mismas fuerzas que impulsan a los fosfolípidos a formar bicapas, les
confieren propiedades de autosellado, es decir, las bicapas tienden a cerrarse sobre sí
mismas formando vesículas esféricas sin bordes libres. [Una pequeña rotura de la bicapa
crea un extremo libre en contacto con el agua; los lípidos se reorganizan
espontáneamente eliminando este extremo libre energéticamente desfavorable]. Este
comportamiento es fundamental para la creación de células vivas y de orgánulos.

Además de esta propiedad de autosellado, las bicapas lipídicas tienen otras

características que hacen de ellas una estructura ideal para constituir las membranas
celulares. Una de las más importantes es su fluidez.

• Los esfingolípidos

Otros de los componentes lipídicos de la bicapa son los esfingolípidos que poseen una
estructura derivada de la ceraminda, una molécula que resulta de la unión, mediante
enlace amida, de una molécula de ácido graso con un aminoalcohol llamado esfingosina.

La ceramida posee dos

colas apolares
semejantes a las de los
fosfolípidos, pero una de
ellas corresponde a la
esfingosina [una larga
cadena formada por 18
átomos de carbono que
presenta una
insaturación, un grupo
amino y un grupo alcohol]
y otra a la cadena de
ácido graso.

Según cuál sea el

sustituyente que está
unido al grupo alcohol de la ceramida, los esfingolípidos pueden ser de dos clases:
esfingoglucolípidos y esfingofosfolípidos.

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Los esfingoglucolípidos más simples se denominan cerebrósidos y solo tienen una

molécula de monosacárido [glucosa o galactosa] unida a la ceramida. Los más complejos
reciben el nombre de gangliósidos y presentan una cadena oligosacárida que queda
definida por la secuencia de los monosacáridos componentes, bien sea por la naturaleza
de los azúcares, el orden que guardan, la naturaleza de sus enlaces o la presencia de
ramificaciones. Gracias a las diferentes secuencias de las cadenas oligosacáridas, este
tipo de lípidos pueden actuar como marcadores biológicos y lugares de reconocimiento
celular.

Un ejemplo de esfingofosfolípidos es la esfingomielina es muy abundante en el tejido

nervioso donde forma parte de las vainas de mielina que recubren los axones de
determinadas neuronas. Resulta de la unión del grupo alcohol de la ceramida con una
molécula de ácido ortofosfórico que, a su vez, se une mediante otro enlace éster con una
molécula de colina.

•Elcolesterol
Las membranas plasmáticas de células eucariotas contienen cantidades especialmente
elevadas de colesterol. Pertenece a un amplio grupo de sustancias denominadas
esteroides.
Es una molécula débilmente anfipática debido al grupo hidroxilo de un extremo de la
molécula. Su región polar está constituida por el grupo hidroxilo y su región apolar por
los cuatro anillos y la cadena hidrocarbonada.

La molécula de colesterol se ajusta mal en los lípidos de la membrana y tiende a alterar

la regularidad de la estructura de la membrana. En ella, se orientan con sus grupos
hidroxilos próximos a las cabezas polares de las moléculas de los fosfolípidos. En esta
posición, sus anillos esteroideos, planos y rígidos interaccionan con las regiones de las
cadenas hidrocarbonadas que está más próximas a los grupos polares de la cabeza.

El colesterol hace que la bicapa lipídica sea más rígida en esa región y se reduzca su
permeabilidad ante pequeñas moléculas solubles. Por ello, también tiende a hacer
menos fluidas las bicapas lipídicas.

è Funciones que desempeñan los lípidos en las membranas biológicas

• Constituyen la matriz básica de la membrana, es decir, la bicapa lipídica.

• Función de impermeabilización, ya que van a controlar el tipo de moléculas que
atraviesan libremente las membranas.
• Función de señalización intracelular, pues determinados lípidos están implicados
en la transmisión de señales desde la membrana al núcleo celular.
• Regulación de la fluidez de la membrana.

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PROTEÍNAS
Las proteínas son las encargadas de proporcionar especificidad funcional a las
membranas; es decir, las diferentes funciones que pueden desempeñar las membranas
[o regiones de las membranas] dependen del tipo de proteínas que contienen. Las
proteínas además, suelen presentar diferentes dominios. Un dominio de una proteína es
una región concreta determinada por una estructura tridimensional concreta. Una
proteína puede tener uno o varios dominios. Distinguimos tres dominios.

• Dominio transmembrana.
Región que atraviesa la
bicapa lipídica. Tiene una
estructura secundaria en
hélice α enriquecida con
aminoácidos hidrofóbico.
• Dominio citoplasmático o
citosólico. Está en contacto
con el citoplasma.
• Dominio extracelular o
luminar. Presente en la
membrana plasmática o en
la membrana de un orgánulo, respectivamente.

Atendiendo a la interacción que establecen estas proteínas con la bicapa, distinguimos

cuatro tipos:

-Proteínas integrales transmembrana: Están incluidas en la bicapa lipídica, y se

encuentran en contacto con las regiones hidrofóbicas de los fosfolípidos. Se trata de
moléculas anfipáticas, cuya región hidrofóbica se encuentra en contacto con las colas
hidrofóbicas de los fosfolípidos, y su región hidrofílica está en contacto con el citoplasma
y el lumen [en el caso de los orgánulos] o con el citoplasma y el exterior [en el caso de la
membrana plasmática]. Son difíciles de extraer de la bicapa lipídica, ya que para ello se
deben aplicar tratamientos fuertes que destruyen las membranas. Las proteínas
transmembrana pueden atravesar la bicapa una o varias veces, siendo proteínas
integrales de paso único o proteínas integrales multipaso o de paso múltiple.

-Proteínas periféricas: Interaccionan periféricamente con la bicapa lipídica. Nunca entran

en contacto con las colas hidrocarbonadas de los fosfolípidos. Son fáciles de extraer de
las membranas, sin que estas sufran daño alguno, mediante tratamientos suaves. Pueden
estar asociadas tanto a la cara interna como externa de las membranas. La unión que
establecen con la bicapa se produce mediante uniones no covalentes con proteínas
integrales. En algunos casos también pueden interaccionar con las cabezas polares de los
fosfolípidos.

-Proteínas que interaccionan con la bicapa mediante uniones covalentes con lípidos
(ácidos grasos): Estas proteínas no entran en contacto con las porciones hidrofóbicas de

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los lípidos en ningún momento, sino que son los lípidos los que se incluyen en una de las
monocapas de la bicapa lipídica. Se trata de proteínas difíciles de extraer [razón por la
cual pueden ser consideradas también como proteínas integrales, pero nunca son
proteínas transmembrana porque no están incluidas en la bicapa lipídica], y para ello es
necesario utilizar métodos que destruyen la bicapa. Según el tipo de lípido al que se unan
distinguimos:

o Unión mediante glicosilfosfatidilinositol. Estas uniones son especialmente

importantes, casi de forma exclusiva, en la cara exoplásmica de la membrana
plasmática.

o Unión mediante ácidos grasos. Esta unión se lleva a cabo mediante el grupo
amino terminal (NH2). Se localizan en la monocapa citoplásmica interna de la
membrana plasmática. Los ácidos grasos más comunes presentes en estas
uniones son el ácido palmítico [16 carbonos] y el ácido mirística [14 carbonos]

o Unión mediante grupos prenilo. Los grupos prenilo son grupos lipídicos que se
forman a partir de la molécula de isopreno, la cual es la molécula lipídica a partir
de la que se sintetiza el colesterol. De todos ellos, destacan el grupo farnesilo y el
grupo geranil-geranilo.

Estos grupos lipídicos se unes a las proteínas a través del grupo carboxilo terminal
[COOH]. Aparecen casi exclusivamente en la membrana plasmática, y de forma
exclusiva, asociadas a la monocapa interna de esta.

-Proteínas asociadas a una de las monocapas lipídicas.

-Proteínas que penetran parcialmente en la bicapa lipídica. Se caracterizan por tener un

dominio organizado en hélice α con gran número de aminoácidos hidrofóbico. Este
dominio le sirve a estas proteínas para incluirse en una monocapa de la bicapa lipídica.

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Las proteínas de membrana desempeñan diversas funciones:

• - Confieren especificidad funcional a las membranas

• - Las proteínas receptoras participan en los procesos de reconocimiento y
adhesión celular pues tienen la capacidad de unir unas células con otras
moléculas de la membrana plasmática de otras células.
• - Las proteínas transportadoras están implicadas en mediar el paso o transporte
de moléculas a través de la bicapa.
• - Las enzimas son proteínas con actividad enzimática.
• - Las proteínas estructurales desempeñan una función estructural, pues tienen
capacidad de unirse a otras moléculas, con lo que se consigue una función de
sostén, una función mecánica y una función de mantenimiento de estructuras.
Pueden estar presentes tanto en el interior como en el exterior de la célula.

CARBOHIDRATOS
El tercer componente de las membranas biológicas son los carbohidratos. Los
carbohidratos pueden aparecer covalentemente unidos a las proteínas formando
glicoproteínas, o bien estar unidas covalentemente a los lípidos formando glicolípidos
[glicosilfosfatidilinositol, cerebrósidos, gangliósido].
Estos carbohidratos unidos covalentemente a lípidos o proteínas suelen ser
monosacáridos u oligosacáridos. En algunos casos, son polisacáridos los que aparecen
asociados a las membranas, unidos exclusivamente a las proteínas para formar
proteoglicanos.
Los carbohidratos aparecen localizados fundamentalmente en la cara exoplásmica de la
membrana plasmática, y se denominan glicocálix. El glicocálix es la cubierta de
carbohidratos presente en la superficie de todas las células del organismo, a pesar de que
varía de unos tipos celulares a otros, así como su grado de desarrollo [cuanto más
desarrollado esté mayor número de carbohidratos tendrá́].

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Como consecuencia de que el glicocálix se halle en la cara externa de la membrana

plasmática implica que los glicolípidos se encuentran exclusivamente en esta cara
exoplásmica y preferentemente en los microdominios lipídicos. También implica que las
proteínas asociadas a la cara exoplásmica van a ser glicoproteínas; por lo tanto, el
dominio de las proteínas integrales va a ser el único que va a estar glucosilado.
Sin embargo, también podemos encontrar carbohidratos en las membranas del retículo
endoplasmático y del aparato de Golgi, pues es en estos orgánulos donde se sintetizan
las glicoproteínas, aunque suelen aparecer en menor proporción que en la membrana
plasmática.

Funciones del glicocálix:

• Función protectora. El glicocálix protege a la célula de condiciones adversas,
como pH ácidos o la presencia de enzimas hidrolíticas, evitando su daño o muerte.
• Función de adhesión celular. Algunos carbohidratos del glicocálix pueden unirse
a proteínas presentes en la membrana plasmática de otras células, llamadas
proteínas selectinas. Esta unión media muchos procesos de adhesión celular. Uno
de los ejemplos más claros es el proceso de extravasación de los leucocitos. [Los
leucocitos tienen que salir de la sangre hacia los tejidos de alrededor, y para ello
deben atravesar las paredes de los vasos sanguíneos. Al unirse a las células de las
paredes de los vasos sanguíneos, intervienen el glicocálix y las selectinas.]
• Función de reconocimiento celular. El glicocálix varía en los distintos tipos
celulares. Esto hace que cada tipo celular pueda ser reconocido como una célula
diferente.
• Función inmunológica. El glicocálix está implicado en muchos procesos de
rechazo en trasplantes e injertos. Un ejemplo claro son los rechazos ocasionados
por las transfusiones de sangre, donde se produce la hemólisis, debido a la
incompatibilidad de grupos sanguíneos, ya que los grupos sanguíneos A, B, O, se
basan en los distintos tipos de carbohidratos presentes en el glicocálix de las
membranas de los eritrocitos. Así, nos encontramos con que los grupos A, B y AB
contienen antígenos A y/o B, mientras que el grupo O no contiene ninguno de
estos. El grupo O tiene unas enzimas que sintetizan el antígeno H (N-
acetilglucosamina). En el grupo A se producen el antígeno H y el antígeno A (N-
acetilgalactosamina). En el grupo B se produce el antígeno H y el antígeno B.
finalmente, en el grupo AB se sintetizan los antígenos H, A y B.
• Función de anclaje de enzimas a la membrana. Algunas enzimas, para poder ser
funcionales, tienen que unirse a la membrana y entrar en contacto con los
carbohidratos del glicocálix.
• Alteración de las concentraciones iónicas locales. Estas alteraciones suelen darse
debido a que los carbohidratos son capaces de unirse a distintos tipos de iones,
lo cual puede influir en la funcionalidad de las proteínas que hay alrededor de la
membrana.

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-Implicaciones clínicas: papel inmunológico: determinados carbohidratos van a ser los

responsables de determinados injertos y trasplantes. Determinados componentes del
glicocálix van a favorecer el desarrollo de enfermedades.

Cuando el glicocálix no está en buenas condiciones y no lleva a cabo sus funciones

correctamente, aparecen enfermedades como el cólera.

CÓLERA
El síntoma característico es el proceso diarreico, y en las células del intestino delgado es
donde va a comenzar todo el proceso del cólera. Las células del intestino van a presentar
unos repliegues, las microvellosidades. Estas células van a tener un glicocálix que va a
estar especialmente desarrollado en las microvellosidades. Además, va a haber una gran
concentración del GM1, un gangliósido (esfingoglucolípido) en las microvellosidades.

El cólera es causado por una bacteria debido a vía oral, debido a alimentos o agua
infectados por esta bacteria. Cuando llega al intestino, la bacteria segrega toxinas, entre
ellas la toxina colérica, que producirá la enfermedad. Esta toxina se une al gangliósido
GM1.

El GM1 mas la toxina van a introducirse al citoplasma. Lo que hará el conjunto es unirse
al Adenilato ciclasa (enzima), y se producirá una hiperactivación, y, por consiguiente, se
producirán grandes niveles de AMP cíclico. Esta actúa sobre una proteína transportadora
de iones Cl- (CFTR), transportando grandes cantidades de Cl- en la cavidad intestinal,
produciéndose un desequilibrio de carga. El organismo tiende a solucionar esto,
transportando iones Na+ hacia la cavidad intestinal.

Se soluciona el desequilibrio de carga, pero hay desequilibrio osmótico, que se

solucionara con el paso de agua hacia la cavidad intestinal, que proviene del medio
extracelular principalmente, con lo que se produce un proceso diarreico. Una persona
infectada con cólera puede morir debido a que el agua que se expulsa con la diarrea
proviene de la sangre y esto hace que se disminuya bastante el volumen de la sangre, el
choque hipovolémico. El tratamiento para el cólera es administrar suero para que vuelva
a rehidratarse recuperando agua e iones y antibiótico para eliminar la bacteria causante
del cólera.

Nanoterapia: Utilizar nanopartículas en las que se une el GM1 gracias a las moléculas de
gangliósido GM1 presentes en la superficie de las nanopartículas. Por ello la toxina se
unirá al gangliósido y no se unirá a la membrana plasmática de las células del paciente.
Este tratamiento es simultáneo al del antibiótico.

Funciones generales de las membranas plasmáticas:

• Delimitar células y compartimentos intracelulares

• Regular el intercambio de moléculas a su través
• Mediar la intercomunicación con el medio circundante y sirve de soporte estructural
para enzimas con distintas funciones

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TEMA 2: TRANSPORTE A TRAVÉS DE MEMBRANA

Todas las membranas biológicas pueden ser atravesadas rápida y fácilmente por
moléculas hidrofóbicas: gases como el oxígeno, el hidrógeno o el dióxido de carbono, y
moléculas como el benceno. También pueden atravesarlas con cierta facilidad moléculas
polares sin carga y de pequeño tamaño como el agua, la urea o el glicerol. Estos tipos de
moléculas atraviesan la membrana por difusión, sin que sea necesario el aporte de
energía.
Sin embargo, las moléculas polares sin carga de gran tamaño como la glucosa o la
sacarosa, y los iones, no pueden atravesar las membranas fácilmente. En este caso, las
moléculas necesitan la colaboración de proteínas transportadoras. Distinguimos tres
tipos de proteínas transportadoras: las proteínas canales, las permeasas y las bombas.

· Las proteínas canales

Están constituidas por una o varias proteínas multipaso que definen o delimitan un polo
hidrofílico en la membrana. La mayor parte de los canales, van a ser canales iónicos
encargados de transportar iones. Estos canales, llevan a cabo un transporte rápido y
selectivo, ya que no dejan pasar cualquier tipo de ión a su través. Por esta razón, existen
en las membranas canales de sodio, potasio, cloruro, calcio, cationes bivalentes.
Los canales median el transporte de iones a favor de gradiente electroquímico, es decir,
un transporte a favor de gradiente de concentración [de donde está más concentrado a
donde la concentración es menor] y gradiente de carga [potencial de membrana: desde
donde la concentración de carga es positiva hacia donde es negativa]. Este tipo de
transporte no requiere un aporte energético. Todos estos canales (exceptuando los
canales de reposo de potasio que siempre están abiertos y aparecen en la membrana
plasmática) normalmente están cerrados y solo se abren en determinadas circunstancias,
por lo que tienen muy regulado el proceso de apertura y cierre. Existen distintas formas
de regular este proceso, y en base a estos mecanismos distinguimos distintos tipos de
canales.
o Canales regulados por voltaje. Se abren cuando se produce un cambio en el
potencial de membrana.
o Canales regulados por ligandos. Son aquellos que se abren cuando se les une
una molécula llamado ligando. Dentro de este grupo distinguimos tres tipos
de canales.
o Canales regulados por ligandos extracelulares, como un neurotransmisor.
o Canales regulados por ligandos intracelulares, como un nucleótido o un ión.
o Canales regulados por estimulación mecánica. Estos tipos de canales son muy
escasos. Se encuentran en las células del oído, y se abren al recibir estímulos
mecánicos del tipo de presiones.
Además de todos estos, existen otros canales no iónicos.

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o Canales formados por porinas. No transportan iones. Se encuentran en la

membrana mitoncondrial externa y permiten el paso de multitud de
moléculas de diferente naturaleza.
o Canales formados por acuaporinas. Transportan fundamentalmente agua,
aunque algunos de ellos también pueden transportar glicerol.

Aquellas enfermedades que afectan a los canales reciben el nombre de canalopatías.

Una de ellas es la diabetes insípida nefrogénica, alteración producida por una canalopatía
en la AQP2. Es una enfermedad rara, de afectación renal cuyo síntoma principal es la
poliuria (producción y eliminación de grandes volúmenes de orina).
En el tubo
contorneado proximal
se encuentra una
orina inicial con una
gran concentración
de agua, que tiene
que ser reabsorbida
mediante los canales
de aquaporinas. En
este tubo hay un
epitelio con
microvellosidades,
donde se sitúan las
aquaporinas que van
a sacar el agua hacia
el medio extracelular
para llevarlo de nuevo a la sangre.
Los afectados por diabetes puede ser que o no sinteticen la proteína AQP2 o bien no es
funcional.
No es una enfermedad grave pero el problema es cuando el paciente no puede
comunicarse con el médico (neonato) que puede ser mortal porque puede producirse un
choque hipovolémico.

·Las permeasas
Otro tipo de proteínas transportadoras son las permeasas. Se trata también de proteínas
multipaso que llevan a cabo un transporte altamente selectivo. Pueden transportar tanto
iones como otras moléculas. Pueden llevar a cabo un transporte a favor de gradiente
electroquímico o en contra.
Las permeasas que llevan a cabo un transporte a favor de gradiente electroquímico se
denominan uniportadoras, ya que realizan un transporte uniporte, es decir, el transporte
de una molécula concreta en una dirección a través de la membrana plasmática. [Ej/ la
glucosa en las células epiteliales intestinales]. Estas permeasas unen la molécula que van
a transportar en aquel lado de la membrana donde esta molécula se encuentra en mayor

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concentración, lo que induce un cambio conformacional en la permeasa que permite la

apertura de la membrana en el lado contrario. Este transporte no requiere aporte de
energía.
Sin embargo, las permeasas también pueden llevar a cabo un transporte en contra de
gradiente electroquímico que requiere aporte energético. Esta energía la consiguen
acoplando el transporte de la molécula que van a transportar con el transporte de otra
molécula a favor de gradiente. Por esta razón, se dice que estas permeasas llevan a cabo
un cotransporte.
El cotransporte puede ser de dos tipos dependiendo de la dirección en la que se
transporten las moléculas:
o Simporte. Cuando las dos moléculas son transportadas en la misma dirección.
Este es el caso del transporte de cationes sodio [Na+] y glucosa que tiene lugar
en las células epiteliales del intestino, en el que el sodio es transportado a
favor de gradiente y la glucosa en contra.
o Antiporte. Cuando en una molécula es transportada en una dirección y la otra
en dirección contraria.

Pueden estar alteradas o pueden estar implicadas y aunque no sean las causantes
contribuyen al desarrollo de la enfermedad.

DIABETES TIPO 2

Enfermedad causada por un problema de captación de glucosa en sangre, que se

acumula en ella y causa hiperglucemia en sangre. Es la diabetes más frecuente, afecta a
individuos adultos, y NO es una enfermedad autoinmune (la diabetes tipo 1 afecta a niños
y jóvenes produciendo
autoanticuerpos que
destruye las células que
producen insulina por lo
que es una enfermedad
autoinmune).

Puede ocurrir que las

células del páncreas
produzcan insulina a
bajos niveles (debajo de
lo normal) o que
sinteticen insulina de
forma normal pero las
células de su organismo
pierden la capacidad de
producir insulina.

Las permeasas SGLT1 (10% reabsorción glucosa) Y SGLT2 (90% reabsorción glucosa)
aparecen a nivel renal en las membranas plasmáticas de las células epiteliales que forman

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parte de los túbulos renales de las nefronas. Llevan a cabo un co-transporte simporte
desde el exterior de la célula hacia el interior, transportan sodio y glucosa, es decir,
reabsorben la glucosa.
En el glomérulo renal se produce la filtración de la sangre hasta la cápsula de Bowman y
se reabsorben algunos componentes (Agua, iones, glucosa... 100% de la glucosa que pasa
a la orina es reabsorbida)
En los diabéticos hay altas concentraciones de glucosa tanto en sangre como en la orina
inicial que pasa al glomérulo, y la SGLT2 va a funcionar muy activamente debido a las altas
concentraciones de glucosa. Es una proteína transportadora que tiene un umbral de
saturación, por ello no va a ser capaz de mediar la reabsorción del 100% de la glucosa
filtrada, y por ello la orina tendrá una alta concentración de glucosa.
Fármacos antidiabéticos: Canagliflozin (Invokana)/ Dapagliflozin (Farxiga), que son
inhibidores específicos de la SGLT2, quedando funcionando solo la SGLT1 (10%). Por ello,
no se reabsorberá mucha glucosa y se eliminará por la orina.
Otro fármaco es el sotagliflozin: inhibidor de SGLT2 y SGLT1. Con los fármacos anteriores
hay pacientes que no responden a ellos y por eso se ha fabricado este. A nivel renal
bloquea la función de las dos permeasas al 100%, y toda la glucosa filtrada a la orina es
eliminada. También actúa a nivel intestinal, en las células epiteliales, la membrana
plasmática, también podemos encontrar SGLT1, que capta glucosa en el intestino
procedente de nuestros alimentos.

La hiperglucemia daña las paredes de los vasos sanguíneos, que desembocan en todas
las características típicas de los diabéticos: problemas cardíacos, vasculares, renales,
oculares, cicatrización.

• Las bombas
Las bombas son transportadores que median un transporte altamente específico; de
hecho, es el transporte más específico. Este transporte tiene lugar en contra de gradiente
electroquímico por lo que requiere un aporte de energía. Esta energía la obtienen
mayoritariamente de la hidrólisis del ATP. Algunas bombas, también obtienen este aporte
energético de un gradiente electroquímico de protones. Existen diferentes tipos de
bombas:
o Bombas tipo P (ATPasas E1E2). Transportan iones Na+, H+, K+, Ca2+, y aparecen en
la membrana plasmática y en la membrana del retículo endoplasmático.
o Bombas tipo V (ATPasas V0V1). Transporta protones H+ al interior de orgánulos
citoplasmáticos, por lo que contribuyen a la acidificación del interior de los
orgánulos citoplasmáticos. Aparecen en la membrana del Aparato de Golgi, de los
endosomas, de los lisosomas y en la de los orgánulos de secreción.
o Bomba tipo F (ATPasas F0F1). Transportan protones H+ a nivel de la membrana
mitocondrial interna. Este tipo de bombas reciben el nombre de ATPsintetasas,
pues son capaces de sintetizar ATP.

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Biología celular 2018-19 Rocío Bravo Acedo 2B

Transportadores ABC. Se trata de un grupo de bombas capaces de transportar moléculas

de diferente naturaleza [iones, nucleótidos, proteínas, lípidos]. Se localizan en la
membrana plasmática, en la membrana de los peroxisomas y en la membrana del retículo
endoplásmico.

FIBROSIS QUÍSTICA

Enfermedad rara, respiratoria, de afectación pulmonar, con 3 síntomas muy

característicos: disnea (dificultad para respirar), infecciones respiratorias recurrentes y
destrucción progresiva del parénquima pulmonar.

La enfermedad se origina en la porción conductora, a nivel de los bronquios y en la pared

de los bronquios nos encontramos células ciliadas. Entre estas células nos encontramos
células glandulares, que secretan mucopolisacáridos. Van a formar una capa mucosa,
cuya función es protectora (aquí quedan atrapados todos los agentes patógenos que
puedan penetrar en nuestro organismo y causarnos alguna patología, también sustancias
sólidas). Capa mucosa muy hidratada, que está continuamente siendo movida hasta las
partes superiores del aparato respiratorio. Las condiciones de esta mucosa son
mantenidas gracias a una bomba ABC (CFTR), que inhibe parcialmente la función del canal
de Na+ (transporta el sodio desde el exterior hacia el interior, teniendo un equilibrio
osmótico), que es el EnaC. Se genera así un equilibrio osmótico, de forma que la
mucosidad se mantiene hidratada correctamente.

En los pacientes no va a estar

presente la CFTR (no la
sintetizan) o sus células
aunque sí sinteticen CFTR no
funciona. Como CFTR no
funciona, EnaC no se inhibe y
funcionará al 100%

EnaC va a transportar grandes

cantidades de Na+ al interior,
provocando un desequilibrio
de cargas, y para solventarlo el
organismo va a permitir el
paso de grandes cantidades de
Cl- al interior, pero genera un
desequilibrio osmótico
(muchos iones dentro de la
célula) que se solventa
llevando H2O hasta el interior de la célula lo que hace que la mucosa sea muy viscosa y
que esté deshidratada lo que hace que sea imposible mover el moco hasta la parte
superior, lo que hace que los afectados por fibrosis quística tengan una capa de
mucosidad muy gruesa que taponará la cavidad bronquial, impidiendo el paso de aire
hacia los pulmones.

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Como hay una gran capa de mucosidad, los virus y bacterias retenidos en esta capa se
quedan ahí y no son eliminados, tienen tiempo suficiente para infectar las células
epiteliales. Siempre va a haber virus y bacterias ahí.

Destrucción del parénquima pulmonar: a la pared del bronquio llegan células del sistema
inmune para luchar contra la infección de virus y bacterias, intentando destruir estas
células infectadas, y secretan factores proinflamatorios que promueven la inflamación y
favorece la respuesta inmune para destruir las células (citoquinas,etc). Como hay
infección constante las células del sistema inmune se quedan ahí y también atraen a otras
células. Esto también afectará a las células sanas, destruyendo todo el tejido.

Llega a destruir también el parénquima pulmonar, deteriorándose la función pulmonar.

El deterioro es tan grave que a veces la única solución es el trasplante de pulmón.

También está afectada la piel, en las glándulas sudoríparas, debido a que son capaces de
producir un sudor salado. Las glándulas sudoríparas son estructuras tubulares, formadas
por células epiteliales. En la membrana plasmática, en la cara enfrentada al lumen, existe
CFTR. En condiciones normales, CFTR transporta iones Cl- desde el exterior hacia el
interior (sentido contrario al resto de tipos celulares). CFTR no va a inhibir a EnaC, sino
que la potencia. En los afectados por fibrosis quística CFTR no está expresado en la
membrana o está expresado, pero no funciona, por ello los iones Cl- no son transportados
y se van a acumular en el lumen de la cavidad sudorípara. Como CFTR no funciona, EnaC
tampoco. Se acumularán en la cavidad sudorípara Na+ y Cl-, formando el NaCl que dará
el sabor salado al sudor. Por otro lado en el aparato genital, en los hombres se produce
un taponamiento de los conductos deferentes, lo que impide la salida de los
espermatozoides, mientras que en las mujeres se produce el taponamiento del útero,
que impide la llegada de los espermas al óvulo. Afecta de mayor medida a los hombres,
ya que un 50% de los que padecen fibrosis quística son estériles. En el intestino delgado
el mucus viscoso acumulado da lugar a problemas con el tránsito de las heces. En el
páncreas, impide la salida de los enzimas pancreáticos dando lugar a una pancreatitis.
Por último, en el hígado, en el conducto biliar se produce un taponamiento de mucosidad
que impide salir la bilis, dando lugar a problemas digestivos.

RESISTENCIA MÚLTIPLE A DROGAS

No es una enfermedad, es una complicación del tratamiento antitumoral.

Existen tres aproximaciones clásicas para eliminar un tumor:

- Intervención quirúrgica
- Radioterapia
- Quimioterapia: administración al paciente de un fármaco por vía sistémica que
llega a las células tumorales. Como va a tener naturaleza hidrofóbica, atraviesan
fácilmente las células tumorales. Impiden la proliferación y provocan la muerte
celular

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La resistencia múltiple a drogas es una complicación frecuente de la quimioterapia, pero

no siempre ocurre.

Se basa en unos transportadores ABC, sobre todos el MDR1 y MRP1. Se expresan en las
células moléculas y transportan moléculas.

Tienen que funcionar correctamente para que las células sanas funcionen. Una vez que
el tratamiento de quimioterapia está en marcha, algunas células tumorales empiezan a
sobreexpresar de manera automática transportadores ABC (MDR1 y MRP1) para
bombear desde el citoplasma hasta el exterior los fármacos quimioterápicos que entran
libremente al citoplasma, por lo que no permiten que lo fármacos realicen su función y
las células tumorales sobreviven al tratamiento.

Al suceder esto, se cambia de fármaco, pero el tratamiento sigue fallando porque las
bombas ABC son capaces de transportar el primer fármaco y también fármacos
estructuralmente relacionados, desarrollando la resistencia múltiple.

Se desarrollaron inhibidores de los transportadores ABC, pero al pasar el inhibidor a la

sangre van a llegar a todas las partes del organismo, y se alteran las características de las
células sanas porque para que la célula funcione correctamente los transportadores ABC
tienen que funcionar correctamente.

Actualmente existen terapias dirigidas para que los inhibidores afecten solo a las células
tumorales con la nanomedicina.

Se basan en la utilización de pequeños transportadores que transportan los inhibidores

ABC, y a la superficie de estos transportadores existen moléculas que son capaces de
unirse a proteínas receptoras específicas de la membrana plasmática de las células
tumorales, pero no de las células sanas.

TEMA 3: ENDOCITOSIS I
La endocitosis es el proceso por el cual las células son capaces de captar material
extracelular e incorporarlo a su interior a través de unas vesículas que proceden de la
membrana plasmática y que en términos generales reciben el nombre de vesículas
endocíticas.
Existen dos tipos de endocitosis que se diferencian fundamentalmente por el tamaño de
las vesículas que se van a formar, es decir, el tamaño y la cantidad del material que se va
a incorporar al interior de las células: Fagocitosis y Pinocitosis.
● La pinocitosis es el proceso por el cual las células captan fluidos y moléculas de
pequeño tamaño o tamaño medio. Este material queda en el interior de vesículas
de un mayor tamaño que los fagosomas y que reciben el nombre de vesículas
pinocíticas [también conocidas como pinosomas].
Distinguimos cuatro tipos de pinocitosis:
o Pinocitosis [o endocitosis] de vesículas recubiertas de clatrina

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o Potocitosis
o Pinocitosis de vesículas no recubiertas de clatrina
o Macropinocitosis
● La fagocitosis es el proceso de captación de partículas de gran tamaño [como
microorganismos, células envejecidas o células muertas], que quedan incluidas
en vesículas de gran tamaño llamadas fagosomas o vesículas fagocíticas.

• La pinocitosis
Todas las células del organismo son capaces de realizar la pinocitosis y además son
capaces de llevar a cabo más de un tipo de pinocitosis [aunque no necesariamente todas]
de forma constante y habitual. Todas las vesículas formadas por pinocitosis se incorporan
en la célula al sistema endosómico.

- Pinocitosis [o endocitosis] de vesículas recubiertas de clatrina

Es un proceso que llevan a cabo todas las células del organismo, y que les permite captar
del medio extracelular nutrientes esenciales [como el colesterol o el hierro], hormonas o
moléculas señalizadoras en general, que envían señales a las células para que estas
elaboren una respuesta.
Este tipo de pinocitosis se conoce vulgarmente con el nombre de endocitosis mediada
por receptores porque las moléculas extracelulares que se van a captar tienen que unirse
previamente a una proteína receptora presente en la membrana plasmática. Por lo tanto,
este tipo de endocitosis es un proceso específico, ya que la célula va a incorporar solo
determinadas moléculas del medio extracelular.
Esta pinocitosis además recibe este nombre porque en la cara citoplasmática de la
membrana plasmática va a formarse una cubierta proteica de clatrina [recubrimiento de
clatrina]. Está cubierta de clatrina está constituida por diferentes proteínas de las cuales
el componente principal es la clatrina.

La clatrina está constituida por unas subunidades denominadas triskelions de clatrina,

que son unos complejos de seis proteínas que se organizan en una estructura con 3
brazos [las tres de mayor tamaño representan las cadenas pesadas y las tres menores,
las cadenas ligeras]. Estos triskelions de clatrina se unen unos a otros y forman una maya
o red en forma de cesta cuyos agujeros pueden tener forma hexagonal o pentagonal.

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Junto con la clatrina existen otras proteínas muy abundantes llamadas proteínas
adaptadoras o comúnmente conocidas como adaptinas. Hasta el momento se conocen
cuatro tipos de adaptinas que se denominan con las siglas AP y número [AP1, AP2, AP3 y
AP4].
La adaptina AP2
es la que forma
parte de los
recubrimientos
de clatrina de la
membrana
plasmática; Las
adaptinas AP1 y
AP3 forman
parte de los
recubrimientos
de clatrina que
se originan a
nivel del
Aparato de Golgi; y la adaptina AP4 es la que menos se conoce.
La función de todas estas adaptinas es el anclaje de la clatrina en la membrana. Esto es
posible gracias a que las adaptinas tienen una doble capacidad de unión: por un lado, se
encargan de unir los triskelions de clatrina y por otro, son capaces de unir proteínas
receptoras las cuales, a su vez, tienen unidos los ligandos que van a ser capturados.
El proceso de pinocitosis comienza cuando las adaptinas AP2 empiezan a concentrarse
en determinadas regiones de la membrana plasmática; concretamente en su cara
citoplásmica. Estas adaptinas comienzan a unir triskelions y receptores de membrana, y
además se encargan de unir las secuencias de internalización que presentan estos
receptores de membrana (pequeño número de aminoácidos que forman parte de la
secuencia de la proteína receptora y que además, se encuentran en el dominio
citoplásmico de estas proteínas receptoras).
Una vez que las adaptina comienzan a concentrarse, también aumenta el número de
triskelions y de receptores que se van uniendo hasta que empieza a formarse en esa
región una invaginación, dando lugar a las depresiones de clatrina.
Con el tiempo, esta ligera invaginación se va haciendo cada vez más profunda hasta que
se alcanza un estado en el que se forma una invaginación muy profunda de la membrana
plasmática, que está conectada con el exterior por una zona estrecha; la zona del cuello.
En este momento, en la región del cuello se forma un complejo proteico con disposición
helicoidal constituido por múltiples proteínas como la anfifisina. La anfifisina se encarga
de incorporar a este complejo proteico otra proteína que es la dinamina, la proteína
principal de este complejo proteico.
La dinamina es una GTPasa que se encarga de hidrolizar la molécula de GTP y la energía
liberada en la hidrólisis es utilizada, con la ayuda de otras proteínas, para favorecer la
fusión de las membranas a este nivel. Esto da lugar a una vesícula con un revestimiento
de clatrina asociada a su cara citoplásmica, libre en el citoplasma. En el interior de esas
vesículas están los dominios extracelulares de las proteínas receptoras unidas a los
ligandos.

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Al quedar libres en el citoplasma, estas vesículas pierden el revestimiento de clatrina

[esto ocurre en todos los procesos de formación de vesículas], ya que el revestimiento
solo sirve para la formación de la vesícula.
Hay una serie de proteínas que colaboran en la pérdida del revestimiento de clatrina que
son las llamadas auxilinas, unas proteínas asociadas a la membrana de estas vesículas que
activa a una ATPasa [perteneciente a la familia de las proteínas HSP70] que se encarga
de hidrolizar ATP y utilizar la energía liberada en la pérdida del revestimiento de clatrina,
ya que permite la liberación de las adaptinas AP2 y de los triskelions.
Al final del proceso, las adaptinas AP2 y los triskelions quedan libres en el citoplasma y
pasan a reciclarse en otros procesos de endocitosis de vesículas recubiertas de clatrina.
Por su parte, la vesícula desnuda se fusiona con los desmosomas y pasa a formar parte
del sistema endosómico. [Hasta hace unos años no se tenía claro que componente de la
célula se encargaba de formar las invaginaciones de la membrana, pero actualmente se
sabe que son componentes del citoesqueleto; concretamente los microfilamentos de
actina].
La importancia de esta secuencia de internalización se debe a que una alteración de dicha
secuencia, causa toda una serie de enfermedades como la hipercolesteremia familiar. Las
proteínas receptoras LDL [lipoproteínas encargadas de transportar el colesterol en la
sangre] tienen alteradas las secuencias de internalización, de forma que los receptores
no se unen a la clatrina por lo que no se produce la endocitosis. El receptor unido al LDL
permanece en la membrana plasmática y cuando se han ocupado todos los receptores
con LDL, éste se acumula. Las consecuencias se esta enfermedad son la muerte por fallo
cardíaco debido a la formación de una ateroesclerosis prematura (tipo de
arterioesclerosis que da lugar a la formación de placas de ateroma por la acumulación de
colesterol que dan lugar al taponamiento de los vasos sanguíneos y al endurecimiento de
sus paredes), lo que conlleva la muerte temprana del individuo [alrededor de los 30 años].
El tratamiento es una dieta especial y la realización de aféresis extracorpórea (filtración
sanguínea con un aparato extracorpóreo). El tratamiento con estatina (inhibe la síntesis
de colesterol) no sirve en este tipo de hipercolesterolemia familiar puesto que provoca
una mayor producción de receptores de LDL produciendo una mayor acumulación.

- La potocitosis
Endocitosis mediada por receptores. La potocitosis es un tipo de pinocitosis específica
que se realiza a nivel de las caveolas. La caveolas (muy abundantes en células musculares
y endoteliales) son invaginaciones profundas, permanentes y estables de la membrana
plasmática, que pueden aparecer aisladas o en
grupos formando cadenas o racimos.
La membrana plasmática a nivel de estas caveolas
tiene una composición concreta, ya que está
enriquecida en colesterol, en esfingolípidos, también
tiene una alta proporción de glicolípidos y de
proteínas ancladas al glicosilfosfatidilinositol. Esta
parte de las membranas tiene una composición
similar a la de las bolsas lipídicas.
En las caveolas se encuentran también proteínas
implicadas en procesos de señalización celular
(enriquecimiento en proteínas señalizadoras). Sin embargo, el componente más

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característico son unas proteínas denominadas caveolinas. Se conocen tres tipos de

caveolinas (1,2 y 3).
Estas proteínas se unen a la membrana plasmática penetrando parcialmente en la
monocapa citosólica de la membrana plasmática. Las caveolinas necesitan para hacer que
su unión con la membrana plasmática sea más fuerte, se unen covalentemente a grupos
de ácidos grasos (ácido palmítico) que refuerza su unión con la membrana.
Las caveolinas forman dímeros que tapizan prácticamente por completo la cara
citoplásmica de estas caveolina. Por otro lado, estos dímeros son capaces de
interaccionar indirectamente con filamentos de actina. Esta interacción viene mediada
por una proteína llamada filamina. Esta interacción permite que las caveolas sean
estables en el tiempo y permanentes, ya que en un determinado momento las células
pueden necesitar realizar la pinocitosis a nivel de caveolas, lo que requiere la formación
de vesículas a nivel, por tanto, de estas caveolas.
En este momento la filamina deja de mediar la interacción entre los filamentos de actina
y las caveolinas, y se desestabilizan las caveolas. Posteriormente, en la zona del cuello, se
forma el mismo complejo helicoidal constituido por múltiples proteínas como la
anfifisina. La anfifisina se encarga de incorporar a este complejo proteico otra proteína
que es la dinamina, la proteína principal de este complejo proteico.
La dinamina es una GTPasa que se encarga de hidrolizar la molécula de GTP y la energía
liberada en la hidrólisis es utilizada, con la ayuda de otras proteínas, para favorecer la
fusión de las membranas a este nivel. Como consecuencia, se va a formar una vesícula
libre en el citoplasma, pero a diferencia del resto de vesículas, éstas se van a relacionar
con los endosomas tempranos.
Las células que realizan la potocitosis pueden capturar determinados componentes
extracelulares como colesterol, albúmina, ácido fólico, y también participan en el
reciclaje de componentes de la membrana plasmática.
Caveolinas (1-4): proteínas citoplasmáticas que colaboran en la formación de caveolas.
- Caveolina 1: colabora con las caveolinas para mantener las caveolas como una
invaginación permanente.
- Caveolina 2: tras perderse el anclaje con los filamentos de actina, participa en
que se hagan más profundas las caveolas.
- Caveolina 3: tras la formación de la vesícula, hace que se libere en el
citoplama.
La potocitosis se puede considerar también como un proceso que en determinadas
circunstancias puede servir para la eliminación de toxinas bacterianas [como la toxina
colérica] y de virus.
A nivel funcional, la potocitosis puede servir para procesos de transcitosis y señalización
celular. Puede darse prácticamente en todas las células del organismo que presentan
caveolas, pero es especialmente importante en las células musculares y en las células
endoteliales [forman parte de la pared de todos los vasos sanguíneos] que tienen un gran
número de caveolas a nivel de la membrana plasmática.

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-Caveolinopatías: Afección en las caveolinas, sobre todo en la caveolina 3.

En condiciones normales, en la membrana plasmática de las células musculares

esqueléticas las caveolinas interaccionan con una gran variedad de proteínas.

Entre todas las proteínas con las que interacciona las caveolinas, con los distroglicanos y
los sarcoglicanos, tienen la función de interaccionar con componentes de la matriz
extracelular para conferir fortaleza y resistencia.

Otra proteína es la distrofina, que tiene la capacidad para interaccionar con el

citoesqueleto, con el fin de proporcionar resistencia a las membranas plasmáticas, ya que
las células musculares están continuamente sometidas a cambios mecánicos, como
cambios de tamaño.

En caso de caveolinopatías, lo que va a ocurrir es que o no va a interaccionar con las

proteínas o no se van a producir correctamente.

Como consecuencia de esto, el distroglicano y el sarcoglicano no van a interaccionar con

la membrana plasmática.

Por esto, la membrana plasmática se hará débil y se romperá, muriendo la célula y

provocando una pérdida de muscular.

En el cáncer, está implicada la caveolina I, ya que esta puede ser utilizada como un factor
pronóstico, porque el determinar los niveles de caveolina I que expresan los cánceres de
páncreas, próstata, pulmón. Si expresan bajos niveles de caveolina I no va a desarrollarse
como un tumor invasivo. Si expresan altos niveles de caveolina I, indica un mal pronóstico,
ya que el tumor puede formar metástasis, porque va a ser invasivo.

Metástasis: Se forman a partir de tumores agresivos/invasivos, algunas células tumorales

van a perder las uniones que las mantiene unidas a otras células tumorales y adquieren
capacidad de movimiento, separándose de la masa celular y se mueven por los vasos
sanguíneos a la sangre, llegando a otros órganos saliéndose al parénquima, y si
encuentran condiciones favorables, se formará otra masa celular tumoral.

- Pinocitosis de vesículas no recubiertas de clatrina

Este tipo de pinocitosis no es una endocitosis mediada por receptores, y por lo tanto, es
un tipo de pinocitosis inespecífico [las células van a internalizar cualquier molécula del
medio y van a captar vesículas con líquidos y lo que se encuentre en el medio]. Estas
moléculas van a ser incorporadas en vesículas con fluido extracelular que carecen de
recubrimiento de clatrina, sino que presentan un recubrimiento proteico, las flotilinas.
No la realizan todas las células.
Las balsas lipídicas (lipid raft) son unas regiones de la membrana que tienen una
composición lipídida y proteica particular: en ellas vamos a encontrar una gran cantidad
de colesterol, esfingolípidos, y proteínas que se encargan de transmitir señales al interior
de la célula. En ellas vamos a encontrar las flotilinas.

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Hoy sabemos que las flotilinas están implicadas en un gran número de enfermedades
como resultado de su sobreexpresión. En relación con el cáncer están asociadas a
tumores agresivos: las células tumorales sobreexpresan las flotilinas para retirar de la
membrana plasmática las proteínas específicas que les permiten mantenerse adheridas
con otras células, pudiendo dar lugar a una metástasis.

- Macropinocitosis
La macropinocitosis es un proceso específico que se produce previa unión a receptores
específicos, pero también inespecífico pues es capaz de captar cualquier molécula. En la
macropinocitosis se internalizan grandes cantidades de fluido extracelular y se diferencia
de los otros tipos de pinocitosis en el hecho de que las vesículas que incorporan el
material extracelular no se forman a partir de invaginaciones de la membrana plasmática
sino a partir de evaginaciones de ésta.
Pueden darse dos situaciones:
● Puede ocurrir que a partir de una zona de la membrana plasmática se forme una
prolongación que proyecta hacia el medio extracelular y va creciendo e
incurvándose hasta que llega un momento que contacta con la membrana
plasmática y forma una estructura cerrada que pasa al interior del citoplasma en
forma de vesículas; los macropinosomas.
● También pueden formarse dos evaginaciones sobre la superficie de las células
que tienden a confluir en un punto común para formar una vesícula cerrada que
es el macropinosoma. Este tipo de macropinocitosis se da en determinados tipos
de células.
Hay células donde la macropinocitosis es un proceso constitutivo, es decir, se realiza de
forma habitual, como en los tirocitos [células epiteliales de la glándula tiroides y están
relacionadas con la formación de las hormonas tiroideas] y en las células dendríticas
[células del sistema inmune donde la macropinocitosis se relaciona con el inicio de las
respuestas inmunes].
Sin embargo, existen otros tipos de células donde la macropinocitosis es un proceso
inducido por factores de crecimiento, es decir, no ocurre de forma habitual sino que solo

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la realizan cuando se ponen en contacto con moléculas que estimulan a las células para
llevar a cabo este proceso.
Tanto en la pinocitosis de vesículas no recubiertas de clatrina como en la
macropinocitosis, las vesículas que se generan (macropinosomas) se fusionan con los
endosomas, al igual que en la pinocitosis de vesículas recubiertas de clatrina, dando lugar
a diferentes vesículas:
• Endosomas tempranos: son los más cercanos a las membranas y en ellos se
fusionan todas las moléculas pinocíticas. Su función es la de recoger todo el
material que la célula ha captado por pinocitosis. De la porción con forma
vesicular surgen vesículas que en cuanto quedan libres en el citoplasma
comienzan a experimentar invaginaciones que se hacen más y más profundas
dando lugar a vesículas en el interior, dando lugar a los cuerpos multiversiculares.
De las porciones tubulares se forman vesículas de pequeño tamaño que se
fusionan dando lugar al segundo tipo de compuesto endosomal
• Endosomas de reciclado: su función es devolver a la membrana plasmática y al
medio extracelular todas aquellas moléculas que la célula ha captado y que no
quiere eliminar. Esto puede hacerse de forma directa (se mueven hasta la
membrana para fusionarse con ellas y liberar el contenido) o indirecto (se alejan
de la membrana hacia zonas internas para fusionarse con el aparato de Golgi, al
que le liberan los componentes para eliminarlos)
• Cuerpos multivesiculares: pueden moverse en dirección a la membrana para
fusionarse con ella y liberar sus vesículas interna o exosomas, o bien moverse
hacia el interior para sufrir un proceso de maduración y dar lugar a los endosomas
tardíos que contienen todo el material que la célula ha captado por pinocitosis y
sí quiere eliminar. Estos se transforman en lisosomas mediante otro proceso de
maduración.
• Endosomas tardíos: contienen todo el material que la célula quiere eliminar
La función del sistema endosomal consiste en recoger, clasificar y distribuir el material
que la célula quiere eliminar. Esto es posible gracias a que los distintos componentes
poseen distintos pH: endomosomas tempranos 6,5; cuerpos multivesiculares 5,5;
endosomas tardíos 4,5-5. Se activan unas bombas tipo V presentes en las membranas
para transportar protones desde el citoplasma hacia el interior, contribuyendo a la
acidificación.

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1. Reciclaje vs degradación
En este caso, solo
el ligando es
degradado, y el
receptor es
reciclado.
Comienza cuando
el ligando se une al
receptor
específico de la
membrana, y el
conjunto será
endocitado en una
vesícula pinocítica,
hasta fusionarse
con los endosomas
tempranos.
Cuando el
conjunto receptor
ligando se
encuentra en los
endosomas tempranos, va a tener un ph ácido que es capaz de producir la separación del
ligando-receptor. El receptor se mueve hacia las zonas de los endosomas tempranos que
tienen morfología tubular y se introduce en las vesículas y se introduce en otras vesículas,
para acabar en los endosomas de reciclado. El ligando permanece en el endosoma
temprano, en la zona de morfología vesicular, para incluirse en las vesículas que surgen
de allí, para pasar a los cuerpos multivesiculares y a los endosomas tardíos.

La relevancia clínica de los endosomas radica en que ellos no se van a alterar

funcionalmente pero van a favorecer el desarrollo de varias enfermedades, la mayoría de
ellas infecciosas y producidas por patógenos que van a emplearlos en su propio beneficio
y facilitar así su ciclo infeccioso.
- Infección por virus del ébola
El virus del ébola posee forma filamentosa. Está constituido por un core o núcleo
proteico, formado por ADN unido a otros componentes proteicos. Este núcleo se
encuentra recubierto por una envoltura membranosa, que es un resto de la membrana
plasmática de la célula humana que infectó, pero que ha incluido en ella todo tipo de
proteínas virales, de las que cabe destacar la glicoproteína GP. Es un virus que tiene la
capacidad de infectar muchos tipos celulares distintos.
En el proceso de infección, lo primero que hace el virus es unirse a la membrana de la
célula que va a infectar. Esto está mediado por la proteína GP que va a servir para
interactuar con las proteínas de la membrana humana y así anclarse. El virus es
incorporado en la célula por un proceso de macropinocitosis. El macropinosoma penetra
en la célula y se fusiona con los endosomas tempranos, pasando después a los cuerpos
multivesiculares y acabando en los endosomas tardíos. Una vez aquí, toda una serie de
enzimas que se encuentran en el interior de los endosomas tardíos comienzan a degradar

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componentes virales como las glicoproteínas GP, aunque solamente van a degradarse de
forma parcial. Las proteínas GP parcialmente degradadas son empleadas para unirse a la
proteína NPC1 (en condiciones normales sirve para transportar el colesterol), anclándose
a la membrana del endosoma y produciéndose un acercamiento del virus a esta,
fusionándose con la cubierta membranosa del ébola. El núcleo proteico pasa así al
citoplasma, desarrollando su proceso infectivo.
Las terapias que se están desarrollando actualmente consisten en inhibidores de la
glicoproteína NPC1 que impiden la interacción con la proteína GP evitando así el proceso
de fusión y la salida del núcleo proteico del virus.

2. Reciclaje vs degradación
En este proceso, tanto el receptor como el ligando se degradan. El ligando se une al
receptor específico que se encuentra en la membrana, y al dominio citoplásmico del
receptor se une la proteína ubiquitina. El conjunto es endocitado formando los
endosomas tempranos. El ph ácido de estos NO induce la separación del receptor-
ligando, de forma que el conjunto se incluye en las vesículas de los endosomas tempranos
que van a dar lugar a los cuerpos multivesiculares. El complejo se encuentra ahora
anclado a la membrana de las vesículas que se forman en el interior (esta es la única
forma de asegurarse que el ligando y el receptor son eliminados completamente). Al final
del proceso, el complejo completo es degradado en los endosomas tardíos.
Los complejos
multiproteicos
ESCRT (1, 2 y 3).
El complejo
ESCRT 0
(realmente no
es un complejo
ESCRT) se une a
la membrana
del complejo
multivesicular
que se está
formando
mediante la
ubiquitina del
complejo
ligando-
receptor, y
atrae al complejo ESCRT 1 para que se une a la membrana gracias a la ubiquitina. El
complejo ESCRT 2 también se une reconociendo la ubiquitina y recluta al complejo ESCRT
3 que no se va a unir a la membrana mediante la interacción con ubiquitina sino con otros
componentes. Presenta una morfología espirada y se va a unir a nivel de la zona más
superficial de la invaginación. Los complejos son empujados para que se localicen en la
invaginación que se está formando, y actúa ESCRT 3 favoreciendo la fusión de
membranas.

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- VIH
Los complejos ESCRT no suelen encontrarse alterados sino que favorecen el desarrollo
de enfermedades infecciosas.
El VIH posee un genoma constituido por dos moléculas de ARN recubiertas por una serie
de proteínas virales que forman el núcleo o core proteico. Se encuentra recubierto por
una envoltura membranosa que es un resto de la membrana plasmática de la célula que
infectó. En esta membrana se encuentran algunas proteínas virales que el virus ha
incluido.
El VIH solo es capaz de infectar aquellas células que presentan los receptores CD4 en su
membrana, como los linfocitos Th, las células dendríticas y los macrófagos. Una vez se
producido la unión con el receptor, la envoltura membranosa se fusiona con la
membrana de la célula. El núcleo penetra en la célula, y por transcripción inversa se
sintetiza ADN viral a partir del ARN del virus, pasando desde el citoplasma al núcleo
celular para fusionarse con el genoma humano. Cuando esos fragmentos son transcritos,
una parte de ellos permanece en el citoplasma y otra parte es traducida para sintetizar
proteínas virales, que se acumulan en determinadas regiones de la membrana
plasmática. En esas zonas se lleva a cabo un proceso de evaginación, en cuyo interior se
encuentran las moléculas transcritas de ARN viral. Algunas proteínas virales van a reclutar
al complejo ESCRT 3 y le van a permitir que se organice en el cuello de la evaginación,
permitiendo así la fusión de membrana, creando un virus.
Actualmente existen fármacos que actúan como inhibidores de ESCRT 3 impidiendo así
que lleve a cabo su función y se impide la liberación de la evaginación. El problema de
esta terapia afecta no solo a las células infectadas sino también a las células sanas. Los
efectos secundarios son entonces mucho más perjudiciales. La solución sería encontrar
fármacos que solo inhiban el complejo de las células afectadas.

TEMA 3.1: ENDOCITOSIS II

·Los exosomas
Los exosomas son componentes relacionados con los cuerpos multivesiculares, que
pueden madurar formando endosomas y se liberan, liberando los exosomas.
Prácticamente todos los tipos celulares producen exosomas pero sobre todo linfocitos
T/, células stem hematopoyéticas, células dendríticas, plaquetas.

Estas vesículas poseen tanto en su membrana como en el interior una serie de proteínas
características. En la membrana encontramos proteínas relacionadas con el transporte,
tetraspaninas, y de forma muy particular nos podemos encontrar moléculas de MHC
(complejo mayor de histocompatibilidad). En su interior nos encontramos una gran
cantidad de proteínas con funciones muy variadas: enzimas, proteínas relacionadas con
el citoesqueleto, implicadas en la transmisión de señales, implciadas en la muerte celular,
además de unas moléculas muy particulares: mRNAs y miRNAs (micro ARN, que no son
codificantes y cuya función es unirse a moléculas de ARNm impidiendo que se traduzca
mediante dos mecanismos, o bien impiden la interacción con los ribosomas o facilitan su
degradación, regulando así la expresión génica). De esta forma, los exosomas intervienen
en la comunicación celular.

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Por lo tanto, van a

intervenir en procesos
de comunicación
celular.

La mayoría de ellos
van a ser captados por
las células que se
encuentran alrededor,
y pueden captarlos
por:

-endocitosis

-fusión con su
membrana plasmática

-gracias a las proteínas

de la membrana se
unen y se endocitan

No todos los exosomas son captados, sino que algunos pasan a la sangre y de ahí a otros
fluidos biológicos: saliva, lágrimas, orina. (IMPORTANTE PARA LA APLICACIÓN CLÍNICA)

Los exosomas son importantes para el diagnóstico del cáncer.

En un paciente sano, los exosomas presentes en la sangre van a ser moléculas típicas
producidas por células sanas.

Pero en un paciente con un tumor, podemos distinguir dos tipos de exosomas: los
producidos por las células sanas y los producidos por células tumorales. Podemos
detectar ADN y proteínas que son sintetizados por células tumorales y no por células
sanas.

Pero también podemos utilizar los exosomas para comprobar que una terapia que hemos
aplicado está funcionando bien. Por ejemplo, si al cabo de unos meses volvemos a extraer
sangre y no hay moléculas producidas por células tumorales o hay menos, lo que significa
que el tratamiento está funcionando.

INMUNOTERAPIA

Modalidad de tratamiento antitumoral. Tratamiento complementario a las terapias

oncológicas convencionales, mediante la estimulación del sistema inmune del paciente
para que sean las células de este sistema las que luchen contra el tumor.

Aparte del cáncer, también es tratamiento para otras enfermedades.

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• Vacunas contra el cáncer: Vacunas de tratamiento, no preventivas. Pero también

existen otras que sí que son preventivas como por ejemplo el Gardasil o Cervarix,
para evitar desarrollar el VPH que produce el cáncer de cuello de útero. Hay
muchas formas de fabricar vacunas: se extraen células tumorales, se lisan y se le
introducen al paciente.

-Vacunas de células dendríticas: Principales células presentadoras de antígenos,

van a ser capaces de captar los antígenos y fragmentarlos. Mediante unos
complejos, las células dendríticas son capaces de activar a los linfocitos.

Por ello, las vacunas consisten en introducir las células dendríticas en el paciente,
pero en sangre están presentes en poca cantidad. Por ello, se producen estas
células en el laboratorio a partir de los monocitos o precursores hematopoyéticos
que se encuentran en mayor proporción, poniéndolos en cultivo y que se
diferencian en células dendríticas inmaduras, pero en presencia de proteínas de
origen tumoral, se transforman en células dendríticas maduras capaces de activar
los linfocitos, que son las que se introducen al paciente. Llegan a los ganglios y
activan a los linfocitos.

Solo funcionan en un pequeño número de pacientes, por lo que en los últimos

años se está intentando perfeccionar estas vacunas. Una de las formas para
perfeccionar estas vacunas son las vacunas de exosomas derivados de células
dendríticas, ya que permite iniciar una respuesta inmune más amplia y de más
magnitud que la vacuna anterior. Los exosomas van a ser capaces de unirse a un
gran número de linfocitos T, muchos más que los anteriores, debido que los
exosomas en sus membranas tienen complejos MHC más el fragmento
antigénico. Además, pueden ser endocitados por células dendríticas o quedarse

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unidos a las células dendríticas, por lo que aumenta el número de linfocitos T que
puede activar. También van a activar a las células natural killer (NK).

Además, también van a tener la capacidad de unirse a la membrana de las células

tumorales del paciente, por lo que estas células van a ser más fácilmente
reconocibles por las células del sistema inmune.

·La fagocitosis
La fagocitosis es un tipo de endocitosis por el cual, las células van a incorporar partículas
de gran tamaño, tales como microorganismos, células envejecidas, células muertas o
restos celulares. Este material captado queda en el interior de vesículas de gran tamaño
llamadas fagosomas. En el organismo humano, la principal función de la fagocitosis no es
nutricional como en el caso de los protozoos [como las amebas]. Por esta razón, no todas
las células del organismo humano llevan a cabo la fagocitosis sino solo células
especializadas llamadas células fagocíticas o fagocitos: macrófagos, granulocitos
[concretamente neutrófilos] y células dendríticas.

En la fagocitosis distinguimos cuatro etapas: fase de unión, de ingestión, de fusión con

los lisosomas y de degradación.

• FUSIÓN:

Primera fase: fase de reconocimiento y segunda fase: fase de unión.

- Primera fase: la célula fagocítica reconoce a la partícula o célula que tiene que ser
fagocitada. Para ello, se ayudan con una serie de señales (dont-eat-me, eat-me,
come-get-me, find-me).

Las señales “Don’t-eat-me” son proteínas que aparecen en la membrana

plasmática de todas las células vivas del organismo que están funcionando de
forma normal e impiden, por tanto, que estas células sean fagocitadas.

Las señales “Eat-me” son moléculas de diferente naturaleza que aparecen en la

membrana plasmática de las células que tienen que ser fagocitadas o en la
superficie de las partículas que tienen que ser fagocitadas. Existen muchas
moléculas de este tipo.

Las señales “Come-get-me” son moléculas de diferente naturaleza que no están

presentes en la membrana plasmática sino que son secretadas al medio
extracelular por las propias células que tienen que ser fagocitadas. En el medio
extracelular, estas moléculas atraen a las células fagocíticas al lugar donde se
encuentran las células que tienen que ser fagocitadas

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- Segunda fase: La célula fagocítica ya sabe que célula tiene que fagocitar y se une
a ella, proceso favorecido por las oxoninas, que son anticuerpos y proteínas del
sistema de complemento. Se unen a la superficie de la célula o partícula que tiene
que ser fagocitada y las recubran por un proceso conocido como opsonización. La
unión está mediada por las oxoninas y los receptores de las oxoninas
(encontrados en la membrana de las células fagocíticas).

• INGESTIÓN

La etapa de ingestión comienza cuando se ha completado la unión entre las

opsoninas y los escasos receptores. En este momento, en la superficie de la célula
fagocítica empiezan a formarse unas evaginaciones gracias a la ayuda de los
filamentos de actina. Estas evaginaciones reciben el nombre de pseudópodos o
pseudopodios y van a ir aumentando paulatinamente de tamaño envolviendo a la
partícula o célula que se va a fagocitar. A medida que estos pseudópodos van
envolviendo a la partícula, un mayor número de receptores se une a las opsoninas de
la partícula o célula que se va a fagocitar, es decir, tiene lugar una mayor implicación
de los receptores.
Al final de la etapa de ingestión, los pseudópodos prácticamente han rodeado a la
partícula por completo, la cual queda en el interior de una vesícula llamada fagosoma,
gracias a la fusión total de los dos pseudópodos.
Cuando el fagosoma queda libre en el citoplasma, empiezan a surgir vesículas de la
membrana del fagosoma que van a fusionarse con la membrana plasmática. Estas
vesículas se encargan de devolver a la membrana plasmática las moléculas que no
tienen que ser degradas en los lisosomas sino que tienen que ser recicladas. Al mismo
tiempo, el fagosoma va a recibir vesículas que, en un principio, proceden de los
endosomas y que van a proporcionar al fagosoma una serie de moléculas necesarias
para permitir su posterior fusión con los lisosomas.

• FUSIÓN CON LOS LISOSOMAS

El fagosoma se dirige hacia zonas internas de las células mientras experimenta un

proceso de maduración: de la membrana surgen vesículas que llegan a la membrana
plasmática que van a devolver proteínas que no pertenecen al fagosoma. También
reciben vesículas procedentes de los endosomas, que va a aportarle moléculas
necesarias para las etapas posteriores.

Con el fagosoma se fusionan unas vesículas procedentes del aparato de Golgi que
llevan las enzimas lisosomales que se liberan al interior del fagosoma y pasa a
llamarse fagolisosoma. Estas vesículas se denominan prelisosomas (lisosomas
primarios)

• DEGRADACIÓN

Las enzimas lisosomales degradan todo lo que hay en el interior.

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Existen distintas enfermedades que se deben al proceso de fagocitosis, pero este es un

proceso de defensa:

Células gigantes de cuerpos extraños: células de muy gran tamaño, formadas por la fusión
de muchos macrófagos, que se forman cuando aparece en nuestro organismo un cuerpo
extraño grande. Los macrófagos por sí solos no van a poder fagocitarlo, y por ello los
macrófagos se unen y forman una célula gigante. Por ejemplo, cuando nos suturan: los
hilos de la sutura se reconocen como cuerpos extraños grandes.

• Funciones de la endocitosis:
- Captación de nutrientes
- Regulación de la interacción con el medio circundante
- Desarrollo de una respuesta efectiva contra microorganismos y eliminación de
células envejecidas y muertas
- Reciclaje de la membrana plasmática

TEMA 4: COMUNICACIÓN CELULAR

Las células de nuestro organismo están continuamente recibiendo información o señales
de otras células, así como respondiendo a esas señales.

Las señales van a ser moléculas que portan información.

Para transmitir esta información vamos a contar con la ayuda de moléculas

transportadoras, que son proteínas.

El conjunto de las señales extracelulares, de los receptores de la célula y las moléculas

intracelulares constituyen una ruta o vía de señalización, que es un conjunto de proteínas
que van a estar implicadas en la elaboración de la respuesta que la célula va a generar.
Toda ruta va a empezar cuando la molécula señalizadora se une a su receptor específico,
que suele estar localizado en la membrana. El receptor va a transmitir la información a
otras proteínas, proteínas señalizadoras intracelulares, que se activan unas a otras y
transmiten la información unas a otras, y estas activan a otras proteínas target (diana),
que son proteínas de muy diversa naturaleza (enzimas, del citoesqueleto) y estas van a
empezar a funcionar: producen cambios en la actividad celular (si se activa un enzima se
producen cambios en el metabolismo, cambios en su capacidad de movimiento, en su
forma, en su capacidad de dividirse), que es la respuesta de la célula a la señal que ha
recibido.

Las señales son moléculas señalizadoras que transmiten información. Pueden ser de
naturaleza diversa: proteínas, aminoácidos, péptidos pequeños, nucleótidos, esteroides,
retinoles, derivados de ácidos grasos y gases [CO, NO]. Dependiendo de dónde se
localicen estas moléculas señalizadoras, y cómo actúen, decimos que las células llevan a
cabo distintos tipos de comunicación.

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Las rutas se pueden clasificar en dos grupos: las que estimulan a que la célula elabore
una respuesta rápida (segundos y pocos minutos después, y están relacionadas con
procesos en el núcleo), y las que estimulan a que elabore una respuesta lenta (varios
minutos y hasta horas después).

o Tipos de comunicación celular:

• Comunicación mediante contacto directo:

Las células de la comunicación van a tener que unirse por contacto directo, ya que la
molécula señalizadora está en la membrana de una célula y la molécula receptora se
encuentra en la membrana de la célula receptora. Suele ser la comunicación más
habitual.

• Comunicación mediante moléculas secretadas: Las moléculas secretadas son

moléculas que no se encuentran en la membrana plasmática, sino que van a ser
liberadas al medio extracelular por las propias células señalizadoras.

è Comunicación endocrina: Células alejadas, la molécula señalizadora pasa a la

sangre hacia zonas alejadas del organismo, se sale de la sangre y acaba uniéndose
a células muy separadas que tienen el receptor específico para la señal.
Hormonas.
è Comunicación paracrina: Las células no están unidas, pero están próximas. La
célula que emite la señal la secreta al medio extracelular y la célula receptora se
mueve por el medio extracelular hasta unirse. Neurotransmisores.
è Comunicación autocrina: La célula emisora y receptora son la misma célula.
Recibe la señal un receptor de la membrana plasmática de la misma célula que ha
emitido la señal.

• Comunicación mediante uniones gap:

Las moléculas señalizadoras son moléculas solubles que van a moverse desde el
citoplasma de la célula emisora hasta el citoplasma de la célula receptora. La
comunicación se realiza a través de unos canales que conectan directamente los
citoplasmas de dos o más células, los canales gap.

Características básicas de la comunicación celular:

• Una célula puede presentar varios receptores distintos.

• Distintos tipos celulares pueden presentar distintos receptores.
• Distintos tipos celulares pueden presentar el mismo tipo de receptor.
• En una célula, una señal puede activar distintas rutas de señalización.
• En una célula, diferentes señales pueden iniciar la misma vía de señalización.
• Distintos tipos celulares pueden responder de forma diferente al mismo estímulo.

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Las rutas de señalización se encuentran alteradas cuando hay alguna patología: pueden
estar inhibidas, funcionan por debajo o por encima de sus niveles normales.

Hay una ruta, la ruta EGFR, que

se encuentra alterada en
muchas enfermedades
respiratorias, cáncer de mama y
cáncer de pulmón. Implica una
respuesta lenta, porque va a
intervenir el núcleo y sus
componentes. Existen fármacos
que bloquean ciertas partes de
las rutas, es decir van a ser
inhibidores, porque en las
enfermedades esta ruta suele
estar sobreestimulada.

TEMA 5: ADHESIÓN CELULAR

Proceso por el cual nuestras células van a estar unidas a otras células y moléculas, tanto
para las células sésiles como para las células móviles.

Células sésiles: Van a estar unidas permanentemente a otras células. Para llevar a cabo
esto, tienen en su membrana plasmática unas proteínas que interactúan con las
proteínas de otras células.

Células móviles: Se mueven sobre la matriz extracelular, establecen uniones transitorias

con moléculas de la matriz extracelular.

Las células en el organismo humano van a estar unidas a otras células, a la matriz
extracelular o a las dos. Para que se pueda dar esta unión las células van a tener en su
superficie o complejos proteicos o formando uniones celulares o moléculas que no
forman complejos grandes y que se denominan moléculas de adhesión.

è MOLÉCULAS DE ADHESIÓN
Las características generales de las moléculas de adhesión son:

- Presentan una expresión diferencial en células; es decir, las diferentes células del
organismo expresan en su membrana diferentes tipos de moléculas de adhesión. Esta
expresión puede ser de dos tipos:
• Constitutiva, cuando las células de forman habitual van a expresar en su
membrana plasmática esas moléculas de adhesión.

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• Inducida, cuando de forma habitual no expresan las moléculas de adhesión en la

membrana plasmática, sino solo cuando reciben señales, es decir, cuando son
estimuladas a expresar esas moléculas en la membrana plasmática.

- La expresión de las moléculas de adhesión es altamente regulada, ya que tienen una

gran importancia debido a que la presencia de estas moléculas en la membrana
plasmática va a determinar con quién se va a unir la célula. Esta regulación se va a
dar en tres niveles:

1. Densidad de expresión -> regular el número de moléculas que hay en la

membrana plasmática [cantidad].
2. Estado de activación de las membranas plasmáticas -> no todas las
moléculas de adhesión al estar en la membrana plasmática van a ser
activas; su actividad se regula.
3. Afinidad por el ligando –> afinidad por la otra molécula a la que se va a unir.

- Mayoritariamente, las moléculas de adhesión se suelen unir a un solo ligando, aunque

existen varias excepciones; como las integrinas, que se unen a varios ligandos y, por
tanto, son promiscuas.

- También se puede dar la situación desde el punto de vista del ligando: un solo ligando
puede unirse a varias moléculas de adhesión diferentes.

- Las uniones que establecen las moléculas de adhesión pueden ser de dos tipos:
• Interacciones o uniones homotípicas y homofílicas -> las moléculas de adhesión
se unen a otra molécula de adhesión del mismo tipo. Establecidas por las
cadherinas y algunos componentes de la superfamilia de las inmunoglobulinas
• Interacciones heterotípicas o heterofílicas -> las moléculas de adhesión se unen
a otras moléculas de adhesión diferentes o a otras moléculas que no son
moléculas de adhesión. Establecidas por las selectinas, integrinas y algunos
componentes de la superfamilia de las inmunoglobulinas.

- De forma mayoritaria, la mayoría de las moléculas de adhesión establecen uniones

que son dependientes de Ca2+, atribuibles a las uniones que realizan las cadherinas,
selectinas e integrinas.

- Muchas moléculas de adhesión, sobre todo las cadherinas e integrinas, van a ser
capaces de interaccionar con componentes del citoesqueleto, fundamentalmente
con filamentos de actina y filamentos intermedios.

- Mayoritariamente tienen capacidad para transmitir señales hacia el interior de la

célula, tras la unión con su ligando son capaces de activar una ruta de señalización
intracelular, es decir, de transmitir señales.

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Existen cuatro grandes grupos (o familias) de las moléculas de adhesión: cadherinas,

selectinas, moléculas de la superfamilia de las inmunoglobulinas, integrinas.

§ 1) Cadherinas:
- Son proteínas de paso único, ya que atraviesan una sola vez la membrana
plasmática, solo tienen un dominio transmembrana.
- A nivel de la membrana extracelular, presentan unos dominios repetidos [el tipo
de aminoácidos que están formando esta región es siempre el mismo] llamados
dominios CAD o dominios Cadherina. Pueden aparecer de 5 a 7 y se encuentran
interpuestos con los dominios de unión de Ca2+.
- Para funcionar tienen que formar dímeros [agruparse de dos en dos] u oligómeros
[llevar a cabo pequeñas agrupaciones].
- Median uniones homofílicas, es decir, las cadherinas presentes en la membrana
plasmática de una célula se unen a las cadherinas de otras células.
- Unas llevan a cabo interacción indirecta con filamentos de actina y otras con
filamentos intermedios.
- Pueden formar parte de algunas uniones celulares [captan proteínas que también
intervienen en el proceso de adhesión].

Se pueden clasificar en:

- Cadherinas clásicas: incluyen un gran número de miembros constituyentes,

siendo alguno de ellos:

o Cadherina E, presente en las células epiteliales.

o Cadherina M, característica de las membranas plasmáticas de las neuronas,
aunque también en la mayoría de las células musculares.
o Cadherina P, presente en la placenta y en las células epiteliales

o Cadherina VE, característica de las células endoteliales de los vasos sanguíneos.

Como presentan uniones homofílicas, las cadherinas E se unen a otras cadherinas E, las
M con las M, las P con las P y las VE con las VE.

- Cadherinas no-clásicas: incluyen fundamentalmente dos grupos:

o Cadherinas desmosomales, que se denominan así porque aparecen formando

parte de los desmosomas. Dependiendo del tipo de uniones celulares
presentan a su vez dos tipos: desmogleínas y desmocolinas.
o Protocadherinas, que es un conjunto de cadherinas que se expresan casi de
forma exclusiva en las células del sistema nervioso.

§ 2) Selectinas:
- Incluyen también proteínas de paso único [atraviesan una sola vez la membrana
plasmárica].

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- Todas las membranas de esta familia a nivel extracelular presentan un dominio lectina
terminal; lo que quiere decir que las selectinas en su porción extracelular terminal
tienen un dominio que tiene características de lectinas [proteínas que unen
carbohidratos]; y, por tanto, tienen una región con capacidad para unir
carbohidratos.
- Median uniones heterofílicas y dependientes de Ca2+.
- En cuanto al ligando, son carbohidratos y concretamente van a ser O-Oligosacáridos,
que son polisacáridos que se unen a proteínas mediante grupos hidroxilo [-OH] de
aminoácidos de serina [Ser], treonina [Thr] e hidroxilisina [hLys]. Estos son los
mayoritarios, pero también oligosacáridos presentes en glicolípidos.
- Fundamentalmente hay tres componentes dentro de este grupo:
• Selectina L, que aparece fundamentalmente expresada en leucocitos.
• Selectina E, que mayoritariamente se expresa en células endoteliales.
• Selectina P, expresada en plaquetas y células endoteliales activadas.

Estas selectinas, por su patrón de expresión, juegan un papel muy

importante en los procesos de extravasación [proceso por el cual los
leucocitos salen de la sangre hacia los tejidos para llevar a cabo su función]
y también muy importante en el proceso contrario [proceso por el cual los
leucocitos pasan de los tejidos hacia la sangre].

§ 3) Moléculas de la superfamilia de las inmunoglobulinas

• Se llama así porque es una familia que tiene más de 100 componentes.
• Se agrupan proteínas de paso único y también proteínas unidas a
glicosilfosfatidilinositol [GPI].
• A nivel extracelular, los componentes de esta superfamilia presentan dominios
tipo inmunoglobulina, en número de 1 a 7. Se llaman así porque son iguales a los
que presentan las inmunoglobulinas en sus moléculas [los anticuerpos].
• Hay componentes que pueden funcionar como monómeros, otros como dímeros
y otros como tetrámeros para llevar a cabo su función de adhesión.

- Sus componentes llevan a cabo dos tipos de uniones:

è Uniones homofílicas, como por ejemplo N-CAM, que es una molécula que se
expresa en células neuronales. Unas N-CAM se unen a otras N-CAM.
è Uniones heterofílicas, como por ejemplo ICAM-1, que se expresa en muchos
tipos de células como lecucocitos y células epiteliales; y su ligando es una
integrina, LFA-1.
§ Las uniones [las señales que median] son independientes de Ca2+.

- Algunos componentes de esta familia son:

è N-CAM, I-CAM, V-CAM: en células endoteliales.

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è CD4, CD8: Son moléculas que están expresadas en la membrana de los

linfocitos T y son los que definen los dos tipos de linfocitos T: colaboradores
[CD4] y citotóxicos [CD8]. Los linfocitos T son el blanco primario del virus
del SIDA [el virus VIH], uno de los receptores de este virus.

§ 4) Integrinas:
- Incluyen también proteínas de paso único.
- Estos compuestos van a ser heterodímeros; constituidos por dos cadenas: una
cadena α y otra β, [nos vamos a encontrar con hasta 24 tipos diferentes que se
forman con la combinación de 18 cadenas α y 8 cadenas β].
- Median única y exclusivamente uniones heterofílicas. Algunas se unen a moléculas
de la matriz extracelular y otras a componentes de la superfamilia de las
inmunoglobulinas.
- Median uniones dependientes de Ca2+.
- Al igual que las cadherinas forman parte de algunas uniones celulares.
- Como las cadherinas, interaccionan indirectamente con filamentos de actina o
filamentos intermedios.
- Se activan tras unir el ligando e interaccionan con filamentos de actina o filamentos
intermedios.
- Algunos componentes que incluyen son:
è Familia β1, que tienen en común que están formados por la cadena β1,
que se une a distintas cadenas α. Se expresan en casi todas las células del
organismo. Los ligandos de estas integrinas son moléculas de la matriz
extracelular:
o VLA-5 [α5β1] está formada por las cadenas α5 y β1 y se une a una
molécula del medio extracelular llamada fibronectina.
o VLA-6 [α6β1] se une a la laminina.
è Familia β2, constituida por integrinas que todas tienen en común que están
formadas por la cadena β2, unidas a una cadena α distinta. Toda esta
familia se expresa solo en los leucocitos.
è LFA-1 [𝜶𝑳𝜷𝟐], cuyo ligando es un componente de la superfamilia de las
inmunoglobulinas, ICAM-1.

Al estar en leucocitos, los componentes de la familia β2 tienen un papel muy importante

en la extravasación; y, por tanto, actúan junto con los componentes de la superfamilia de
las inmunoglobulinas en el paso de leucocitos a través de los vasos sanguíneos.

-Implicaciones clínicas:

TROMBASTENIA DE GLANZMANN

Anomalía plaquetaria, hemorrágica. Va a haber una ralentización en la formación del

tapón plaquetario (primera estructura que se forma donde hay hemorragia y después ).

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Se debe a una anomalía en una integrina, que tiene la capacidad de unirse al fibrinógeno
(participa en la coagulación sanguínea).

En esta anomalía, en la membrana de las plaquetas esta proteína o no se expresa o se

expresa en muy bajas cantidades.

Los vasos sanguíneos están formados por células endoteliales en su interior. Cuando se
produce un daño, una parte de esas células se van a lisar y van a morir y desaparecer. En
esa zona, se va a producir la pérdida de sangre.

Las plaquetas se van a poder unir a moléculas de la matriz extracelular. La unión induce
la activación de las plaquetas, y al activarse empieza a secretar una serie de factores, que
activarán a las plaquetas que pasen por ese lugar. Las plaquetas cuando se activan
cambian a una forma más irregular y la integrina que se encuentra en su membrana
cuando se activa la plaqueta, la integrina adopta una conformación activa, es decir, que
va a ser capaz de unirse al ligando (fibrinógeno). El fibrinógeno esta formado por 2
subunidades que cada una se va a unir a dos fibrinógenos de dos membranas de dos
plaquetas distintas. Se forma un retículo de plaquetas unidas entre sí, que va a constituir
el tapón plaquetario evitando la pérdida de sangre.

En los enfermos, se tarda más de lo habitual en formar el tapón plaquetario.

Hemorragias frecuentes y abundantes por la nariz, encías y menstruación

Intervención quirúrgica: Hay que tener cuidado porque puede ser peligroso. No hay que
hacer una transfusión convencional, sino que hay que hacer una transfusión de
concentrados plaquetarios

TERAPIAS ANTI-ADHESIÓN

Terapias que tienen como finalidad inhibir la función de determinadas moléculas de

adhesión.

Enfermedad autoinmune, pérdida de vainas de mielina que rodean los axones de algunas
neuronas, y pro ello se produce una alteración de la función de las neuronas y no van a
poder controlar correctamente la contracción de los músculos. Las células del sistema
inmune son las que eliminan las vainas de mielina, sobre todo los linfocitos T ya qye en
un determinado momento se extravasan de la sangre y se localizan en el tejido nervioso.
El proceso de extravasación esta favorecido por algunas moléculas de adhesión. Permite
la adhesión de los linfocitos T de las células endoteliales de los vasos sanguíneos, y a partir
de aquí ya puede pasar hacia el tejido nervioso.

NATALIZUMAB: impide la adhesión de los linfocitos T a las células endoteliales de los

vasos. Es un anticuerpo que tiene la capacidad de unirse a la cadena alfa-4, que es capaz
de combinarse con la beta1 y beta 7. También va a ser capaz de actuar sobre los linfocitos
T que ya se encuentran en el sistema nervioso, va a bloquear el proceso de movimiento

Profesor Alberto Varas 38

Biología celular 2018-19 Rocío Bravo Acedo 2B

por el tejido nervioso. Para moverse se tiene que unir a la matriz y va a impedir esta
unión, lo que lleva a la apoptosis de la célula

CÉLULAS TUMORALES CIRCULANTES

Células tumorales que podemos encontrarnos circulando por la sangre (pueden formar
metástasis)

En la sangre del paciente nos encontramos CTC. Existen métodos para aislarlos de la
sangre: inmnunomagnéticos (las CTC en su membrana plasmática van a expresar
moléculas de adhesión que no expresan las células sanas. Molécula: EPCAM o N-
Cadherin. A la sangre se le unen unos anticuerpos que se unen específicamente a dos
moléculas. Estos anticuerpos tienen una esfera magnética. La ponemos en un campo
magnético (imán), y este va a atraer a las células que tienen una esfera magnética. Una
vez aisladas, podemos estudiar el ADN (mutaciones), también el ARN y proteínas.
También nos sirven para realizar un tratamiento personalizado, y también sirve como
pronóstico, o para elegir la terapia más eficaz. También monitorizar, hacer un
seguimiento de la eficacia de la terapia.

è UNIONES CELULARES
Son regiones de contacto bien definidas, fácilmente observables mediante microscopía
electrónica convencional [al microscopio óptico no se pueden ver] y/o criofractura,
donde la membrana plasmática implicada, el citoplasma subyacente y el espacio
intercelular están altamente especializados [en el proceso de cohesión o unión celular].

Se pueden clasificar en base a dos criterios:
-Atendiendo a su extensión [la extensión de la membrana plasmática que está implicada
en las uniones celulares]:

Profesor Alberto Varas 39

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§ Zónula -> uniones que se organizan como si fuera una banda que rodea todo el
perímetro de la célula como si fuera un cinturón.
§ Fascia -> uniones que ocupan zonas más o menos amplias de la membrana
plasmática alrededor de todo el perímetro.
§ Mácula -> uniones que implican a pequeñas regiones de la membrana plasmática.

-Atendiendo a su función:
§ Uniones estrechas [íntimas, herméticas, estancas, impermeables, de oclusión,
tight junctions] -> su función principal es regular el paso de moléculas entre
células, regular la permeabilidad entre células; es decir, tienen una función de
barrera.
§ Uniones adherentes o de anclaje -> sirven de unión y proporcionan por lo tanto
estabilidad [fortaleza] mecánica.
§ Uniones de comunicación [nexo, de hendidura, gap] -> su función principal es
comunicar células que están unidas.



En base a estos dos tipos de
clasificación, utilizamos el
criterio funcional y a su vez
comentamos características
del criterio en cuando a su
extensión:
De forma habitual, las células
epiteliales son ejemplo de
células donde aparecen estas
uniones.
§ 1) Uniones estrechas:
Las uniones estrechas son un tipo de uniones zónula; son uniones célula-célula. Aparecen
en las células epiteliales, esencialmente en aquellas que están en contacto con cavidades
internas, sobre todo en la zona apical. Formadas por filamentos proteicos ramificados.
Controlan el paso de moléculas por el medio extracelular que se encuentran entre las
células. Impiden el paso de moléculas de gran y mediano tamaño. Cuanto mayor número
de filamentos, más impermeable es la unión y se impide más el paso de moléculas.
Se tratan de proteínas de membrana que son las ocludinas y claudinas, moléculas de
adhesión que median uniones homotípicas. Realmente, su función es la de sellar el medio
extracelular impidiendo el paso de moléculas.
Las proteínas CAR y JAM pertenecen a la familia de las inmunoglobulinas, que también
median uniones homotípicas, contribuyendo a sellar el medio extracelular. Además, son
capaces de iniciar vías de señalización.
Además, las uniones estrechas también están constituidas por un gran número de
proteínas periféricas que nos vamos a encontrar a nivel citoplásmico.
De estas proteínas periféricas, las más importantes son las de la familia ZO, y de esta
familia el componente más importante es el ZO-1.

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ENFERMEDAD CELíACA
Es una enfermedad que se produce como consecuencia de una intolerancia al gluten, un
componente proteico que forma parte del trigo y de otros cereales. El gluten es una
mezcla de varios componentes proteicos, las gluteninas y las gliadinas (las verdaderas
responsables de la enfermedad).
La afectación principal es a nivel intestinal. Las vellosidades intestinales se encuentran
recubiertas por células endoteliales, las cuales son el blanco en esta enfermedad. Las
células mueren y se produce una atrofia de las vellosidades, lo que genera las graves
alteraciones a nivel de la absorción intestinal.
Las células endoteliales se encuentran unidas por uniones estrechas. Cuando un
individuo celíaco ingiere gluten, llega al intestino y comienza su degradación. La
degradación de la gliadina supone la formación de fragmentos de esta (péptidos) los
cuales tienen la
capacidad de unirse
a unas proteínas
receptoras
presentes en la
membrana de las
células. Las
quimioquinas son
factores secretadas
por las células.
CXCR3 es un
receptor de
quimioquinas que
también tienen la
capacidad de unirse
a estos frgamentos. Esto produce la estimulación del gen que codifica para la proteína
zolunina, la cual es secretada a la cavidad intestinal. Una vez allí, se une a unos receptores
presentes en la membrana de estas células, el PAR2 y EGFr, lo que inicia una vía de
señalización intracelular cuyo resultado principal va a ser la activación de unas enzimas
con actividad quinasa (tienen la capacidad de fosforilar proteínas), fosforilando
componentes de las uniones estrechas, entre ellas ZO-1, la cual va a adquirir la capacidad
de separarse de las uniones estrechas. Las uniones estrechas se desorganizan y
desaparecen, y las células endoteliales se separan permitiendo el paso de moléculas por
la vía paracelular en dirección hacia el tejido conjuntivo. Los fragmentos de gliadina son
entonces endocitados por células dendríticas y macrófagos, las cuales son células
presentadoras de antígenos. Los van a presentar en su membrana junto a complejo del
MHC, activando a los linfocitos T CD8 citotóxicos, ejerciendo su función sobre las células
endoteliales. También se activan células T CD4 colaboradores, que empiezan a secretar
factores proinflamatorios que empiezan a alterar la función de las células. A su vez, estos
linfocitos T colaboran con los linfocitos B estimulando la producción de anticuerpos que
comienzan a actuar sobre las células endoteliales para dañarlas. Estas células acaban
muriendo.
Terapia basada en acetato de larazotide. Es un octapéptido (8 aminoácidos). Se
suministra vía oral y al llegar al intestino tiene la capacidad de unirse al receptor de la
proteína EGFr, impidiendo su unión con la zolunina y no se activa la vía de señalización.

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ALERGIA AL POLVO
Cuando inhalamos aire, inhalamos también las heces de los ácaros del polvo. El aire llega
a nivel de los bronquios, en
donde las células se ponen en
contacto con las heces. En
ellas, existe uno de los
componentes más implicados
en los procesos alergénicos,
Der p1. Es una enzima
proteolítica que degrada
solamente determinadas
proteínas: Zo-1 y las ocludinas
(forman parte de las uniones
estrechas). Se degradan por
tanto estas proteínas,
produciendo la desorganización y desaparición de las uniones.
Esto permite que toda molécula que se encuentre en la cavidad bronquial va a poder
pasar entre las células. En las heces encontramos también otros alérgenos que se
depositan en el tejido conjuntivo. Los alérgenos son fagocitados por las células
dendríticas, activando a los linfocitos T CD4 colaboradores, que colaboran con los
linfocitos B. Estos últimos comienzan a producir anticuerpos que son de isotipo IgE que
se unen a sus receptores, especialmente presentes en la membrana de los mastocitos.
Cuando volvemos a entrar en contacto con estos alérgenos se lleva a cabo el mismo
proceso. Los alérgenos pasan al tejido conjuntivo y se encuentran con los mastocitos que
tenían unidos a su membrana anticuerpos específicos contra estos alérgenos (isotipo
IgE). La unión entre estos produce la activación, que activa la liberación de factores entre
los que destaca la histamina, la cual produce:
• Vasodilatación ( crea una zona de eritema y caliente ) 

• Broncocontricción (constricción de bronquios y bronquiolos) produciendo un
menor aporte de aire dando lugar a disnea (sensación de asfixia), las sibilancias y el asma
• Incrementa la producción de mucosidad en el conducto respiratorio, pudiendo
formarse tapones de mucosidad en bronquios y bronquiolos dando lugar a rinitis y
sibilancia (rinorrea: secreción nasal abundante)


• También afecta a las neuronas induciendo la tos.

CÁNCER

El proceso de intravasación va a estar bloqueado, ya que las uniones celulares lo impiden.

Las células tumorales elaboran una estrategia para solucionar el problema

Las células tumorales empiezan a producir el VEGF y se une al receptor de la membrana

de las células endoteliales y comienza una via de señalización, cuyos resultados serán:
promover la activación de unos enzimas quinasas (fosforilan proteínas), y sobre todo

Profesor Alberto Varas 42

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fosforilan componentes de
las uniones estrechas (ZO-1
y ocludinas), que provoca
un cambio de la
permeabilidad de las
uniones estrechas (más
permeables), promoviendo
el paso de moléculas y así
las células tumorales llevan
a cabo el proceso de
extravasación.

Si se inhibe la producción
de la VEGF, inhibiremos
todo el proceso anterior y por lo tanto inhibimos el proceso de metástasis.

Existen varios fármacos para inhibir VEGF, como anticuerpos que evitan que se una a su
receptor, otros anticuerpos se une al receptor de VEGF, y también otras moléculas que
inhiben la capacidad del receptor del VEGF para transmitir señales, impidiendo la
activación de las proteínas de señalización intracelular.

§ 2) Uniones adherens:
Uniones célula-célula, tipo fascia (células no epiteliales), y tipo zónula (células epiteliales).

-Componentes:

En la membrana plasmática, nos encontramos cadherinas clásicas. Si son células

epiteliales, cadherina-E, si son endoteliales, cadherina VE.

Estas no aparecen aisladas, si no que forman dímeros o poligomios.

A nivel intracelular, por un lado tenemos la p120, que interacciona con el dominio
citoplásmico de las cadherinas y cuya función es mantener estables los oligomeros de las
cadherinas. También interaccionan con el dominio citoplásmico las cateninas, que
median la interacción entre cadherinas y filamentos de actina (citoesqueleto)

Función: favorecer adhesión entre células, también están implicadas en que los tejidos
mantengan una estructura tridimensional estable, también tienen haces contráctiles:
permiten la formación de las estructuras tubulares y también interviene en la
señalización celular.

Implicación clínica: relevantes en el cáncer, sobre todo en los que tienen capacidad de
metastizar

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En la metástasis, algunas células pierden la unión con otras células tumorales. La unión
que pierden estas células es la unión adherens. ¿Cómo la eliminan? Estimulan procesos
de endocitosis dirigidos a eliminar de su m. plasmática las moléculas de cadherinas que
forman parte de las uniones adherens. Para evitar el reciclaje de las cadherinas y que
vuelvan a aparecer, envían eliminarlas a los lisosomas, por lo que se eliminan totalmente.

Algunos componentes de las uniones adherens (p120 y beta-catenina) migran al núcleo

y estimulan la expresión de genes que promueven la proliferación de la célula,
supervivencia de la célula y capacidad de movimiento de la célula.

§ 3) Conductos focales:
Consiste en uniones célula-matriz. Uniones transitorias (no permanentes). Son el tipo de
uniones que establecen las células móviles para moverse por la matriz.

- Componentes:

Membrana plasmática: Integrinas que son capaces de interaccionar con colágeno,

fibronectina y laminina.

Intracelular: diferentes proteínas que median la interacción entre las integrinas y los
filamentos de actina del citoesqueleto, que también interaccionan con filamentos de
miosina, que los convierte en estructuras contráctiles. Actina + miosina = fibras de estrés.

Junto con la talina, paxilina y vinculina, también van a formar parte de estos conductos
focales toda una serie de proteínas, muchas de ellas enzimas, de las cuales destaca FAK.

FAK: enzima quinasa que cuando se activa, fosforila diferentes componentes de los
conductos focales, promoviendo la desorganización de los conductos focales. Va a ser
responsable de que sean uniones transitorias y va a ser el elemento más destacable.

Función: función de unión al sustrato, transmisión de señales de información (actividad

motora, proliferativa, de diferenciación...).

Si se inhibe FAK se inhibe la desorganización de los conductos focales y también inhibe el

movimiento de la célula. A nivel de tumores esto es muy importante.

Esta enzima FAK, en los últimos años, es objeto de gran investigación en la terapia
antitumoral; ya que sus niveles incrementan notablemente toda una serie de cánceres
humanos como el de próstata, mama, esófago y melanoma. Lo que se sabe hasta el
momento es que esos niveles incrementados de FAK por un lado favorecen la
formación de metástasis [células tumorales con capacidad de movimiento que surgen
del foco inicial y que se mueven normalmente a través de la sangre hasta lugares
alejados] y por otro lado aumentan la capacidad proliferativa de las células tumorales,
estableciendo una división incontrolada, indefinida.

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§ 4) Desmosomas:
Los desmosomas son uniones de tipo célula-célula y en cuanto la expresión que ocupan
en la membrana plasmática son de tipo mácula [es el tipo de unión que menos ocupa en
la membrana plasmática].

Componentes:

-Membrana plasmática: cadherinas no clásicas (cadherinas desmosomales) que son de 2

tipos: desmogleínas y desmocolinas. Median interacciones homotípicas, las cadherinas
desmosomales de una célula se unen a las cadherinas desmosomales de otras células.
Existen 4 desmogleínas y 3 desmocolinas distintas.

-Intracelular: proteína 𝜸-catenina (placoglobina) se une al dominio citoplásmico de las

cadherinas desmosomales permitiendo la interacción con la placofilina (proteína que
mantiene estables las interacciones entre todos los componentes de los desmosomas) y
desmoplaquinas (interaccionan con los componentes del citoesqueleto, en concreto con
los filamentos intermedios)

Nos vamos a encontrar a los desmosomas uniendo células epiteliales a nivel de la

epidermis, en los cardiomiocitos, células de las meninges, y células foliculares dendríticas.

Su función principal es la adhesión células. Los desmosomas son uniones muy fuertes y
proporcionan dureza, fortaleza y resistencia a las células. Por eso une células que están
muy expuestas a estímulos mecánicos, por ejemplo las células epiteliales de la piel, que
están en continuos rozamientos y presiones; o las células musculares, sobre todo en los
cardiomiocitos, que están continuamente contrayéndose y relajándose.

§ Implicaciones clínicas: gran relevancia dermatológica. Cuando se alteran dan lugar

a muchos tipos de enfermedades y nos centraremos en las enfermedades
acantolíticas

Son enfermedades ampollosas, autoinmunes la mayoría. En todas ellas el órgano mas

afectado es la piel, sobre todo la epidermis. La separación que queda es detectada por
el organismo como un daño, y como respuesta empieza a llegar H2O procedente de los
vasos sanguíneos y formará las ampollas intraepidérmicas, ya que por diferentes
motivos los desmosomas se destruyen y por tanto las células epiteliales no están bien
unidas entre sí y en determinadas circunstancias se pueden separar y quedar flotando
en el líquido de las ampollas, presentando así una forma como las hojas de acanto, de
ahí el nombre de enfermedades acantolíticas.

è Dermatosis ampollosa: enfermedad en la que el componente concreto de los

desmosomas que está afectado son las desmoplaquinas; ya que se forman auto-

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anticuerpos contra ellas. [la diferencia entre un anticuerpo y un auto-anticuerpo es

que un anticuerpo es una molécula producida por el sistema inmune de nuestro
cuerpo que se une a las partículas extrañas que entran en nuestro organismo y
facilitan su eliminación, mientras que un auto-anticuerpo es un anticuerpo que se
genera en situaciones extrañas porque une moléculas presentes en las células del
propio cuerpo, del propio organismo]. Al unirse los auto-anticuerpo a las
desmoplaquinas, los desmosomas se desorganizan y se destruyen, se separan con
cualquier rozamiento [traumatismo]. Cuando nuestro organismo genera auto-
anticuerpos, la enfermedad es autoinmune [como la esclerosis múltiple, la
psoriasis...].

è Pénfigo: conjunto de enfermedades que afectan a las desmogleínas. En los pénfigos,

principalmente se produce un afección en la piel. En la epidermis, las células
epiteliales forman estratos dependiendo del grado de diferenciación. Estas células
están unidas mediante desmososmas. Hay 2 tipos:

- Pénfigo vulgar: Enfermedad cutánea que se produce ya que el organismo

genera auto- anticuerpos contra la desmogleína 3 (Dsg-3). Se forman
ampollas profundas en la piel, que son las más dolorosas.
- Pénfigo foliáceo: Enfermedad cutánea que se produce ya que el organismo
genera auto- anticuerpos contra la desmogleína 1 (Dsg-1). Se forman
ampollas superficiales.

La Dsg-1 forma parte de los desmosomas de las células epiteliales más

superficiales, lo que causa ampollas superficiales y la Dsg-3 forma parte de los
desmosomas que unen las células epiteliales entre si en la zona más profunda
de la dermis, lo que causa ampollas profundas

Otra diferencia entre ambos pénfigos es el grado de zonas afectadas dentro

del cuerpo humano: el pénfigo foliáceo es más restrictivo, afecta
fundamentalmente a la piel; el pénfigo vulgar, en cambio, también afecta a los
epitelios de las mucosas [lengua, cavidad oral, labios, nariz y también en la
mucosa genital: vulva, prepucio, zona que rodea el ano...], es decir, tiene
mucha mayor extensión.

Las ampollas fácilmente se pueden romper, las del pénfigo vulgar son las más
dolorosas, cuando se rompe una profunda todas las células epiteliales se
separan, produciendo mucho dolor.

è Síndrome estafilocócico de la piel escaldada (SSS): en esta enfermedad lo que ocurre

es que la molécula afectada es la desmogleína 1 (Dsg 1), al igual que en el pénfigo
foliáceo; pero el origen es distinto. Lo que ocurre es que los individuos que tienen
esta enfermedad han sufrido una infección bacteriana, concretamente una
infección producida por un estafilococo, que al entrar en el organismo pasa a la
sangre y produce una toxina denominada toxina bacteriana epidermolítica, que es

Profesor Alberto Varas 46

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una enzima con capacidad proteolítica [con capacidad de degradar proteínas] y esta
enzima en concreta degrada específicamente la proteína desmogleína 1.

§ 5) Hemidesmosomas:
Uniones que permiten a la célula anclarse a la matriz extracelular y van a ser uniones
permanentes, tipo mácula.

Composición celular:

-Membrana plasmática: integrinas (𝛼6𝛽4, 𝛼3𝛽1) permiten la interacción con

componentes de la matriz como las lamininas, BPAG2: antígeno del penfigoide
ampolloso,es una molécula de colágeno XVII, particular porque aparece como proteína
transmembrana, interaccionará con otros ligandos presentes en la matriz extracelular.

-Intracelular: Proteínas que median la interacción entre las moléculas de la membrana

(integrinas) y elementos del citoesqueleto (filamentos intermedios).

Función: la función principal es la unión o adhesión de las células a la membrana basal

(estructura que separa el tejido epitelial del tejido conjuntivo) ya que solo vamos a
encontrar hemidesmosomas en las células epiteliales. Tienen una segunda función, que
es la de transmitir señales e información al interior.

Clínica: La alteración de los hemidesmosomas va a estar relacionada con una serie de

enfermedades: epidermolisis bullosa o ampollosa juntural y la penfigoide bullosa o
ampollosa (será de afectación cutánea)

è Epidermolisis bullosa o ampollosa juntural (enfermedad que tienen los niños con piel
de mariposa)

Se produce por diferentes causas y esto hace que haya tres tipos de esta
enfermedad, pero nos centramos solo en un tipo, el que esta provocado por la
alteración funcional (mutación) por la cadena 𝜷𝟒 (de la proteína 𝛼6𝛽4) o de la
BPAG2. Provoca la alteración funcional de los hemidesmosomas y las células
epiteliales no van a estar ancladas al tejido conjuntivo subyacente y se formaran
ampollas subepidérmicas o profundas, que son las más dolorosas cuando se
rompen porque conlleva la separación al completo de la epidermis. Esta
enfermedad conlleva una vida cotidiana muy dura y actualmente no tiene cura.

è Pengifoide bullosa o ampollosa

En esta enfermedad se forman ampollas subepidérmicas que producen la

separación al completo de la epidermis (Clínica similar a la epidermólisis). Pero la
diferencia es que esta es una enfermedad autoinmune, existen autoanticuerpos
que se van a unir a la BPAG2, y hace que los desmosomas no puedan funcionar
correctamente.

Profesor Alberto Varas 47

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§ 6) Uniones de comunicación:
Son uniones célula-célula, formadas por un conjunto de estructuras, denominadas
partículas intermembranosas (aparecen en ambas membranas plasmáticas de ambas
células) : consiste en proteínas (conexinas) se reúnen 6 y forman una estructura cilíndrica
hueca y forma un poro o canal, que son los conexones, y estos se suelen disponer
alineados y forman canales intercelulares y hacen que haya comunicación directa entre
los citoplasmas de las células. Pueden estar formados por el mismo tipos de conexinas:
homomérico o por distintos tipos de conexinas: heteromérico. Además, también pueden
ser homotípicos, si están constituidos por dos conexones homoméricos iguales, o
heterotípicos, si están formados por dos conexones homoméricos distintios o por dos
conexones heteroméricos.

Las moléculas que van a poder pasar por estos canales son: <1200 daltons. Las que están
entre 1200-2000 tienen el paso restringido y las >1200 tienen el paso totalmente
inhibido. En cuanto al tamaño, van a ser moléculas con un tamaño inferior a 1’2 nm
(aminoácidos, monosacáridos, nucleótidos van a poder pasar).

Estos canales intercelulares tienen un mecanismo de apertura que va a estar regulado.

Lo normal es que estén cerrados y solo se abran en determinadas circunstancias. Hay
dos factores que regulan este proceso de apertura-cierre: la concentración de iones
Ca++ y el valor del pH intercelular. En términos generales, la disminución de la
concentración de inones Ca++ y un pH no ácido suelen favorecer la apertura de los
canales intercelulares; y, por tanto, el paso de moléculas.

Función: tienen un papel secundario en la adhesión [unión de células]; pero su función

principal es llevar a cabo el acoplamiento eléctrico y metabólico de las células que
unen, lo que no quiere decir otra cosa que las uniones de comunicación van a permitir
que las células que están unidas puedan funcionar de manera coordinada y
sincronizada. Esto va a ser muy importante para toda una serie de células del
organismo, especialmente para las células excitables [cuya membrana puede
despolarizarse], de entre las cuales destacan las células musculares cardíacas, en las
cuales la transmisión del potencial de membrana a través de las uniones de
comunicación permite la contracción sincrónica de las células musculares cardíacas,
permitiendo así la contracción del corazón.

También es muy importante para otro tipo de células musculares, las células
musculares lisas, que aparecen en las paredes del intestino delgado y están implicadas
en generar los movimientos peristálticos, que permiten el avance del contenido del
intestino delgado, para que ese avance sea siempre en una sola dirección.

Otro ejemplo de importancia es el caso de las neuronas, que presentan sinapsis

eléctricas [no sinopsis química mediada por neurotransmisores]. No solamente las
uniones de comunicación son importantes para las células excitables, sino también para
las no excitables. Por ejemplo, hay hepatocitos [células del hígado] que están
directamente inervados [ya que están directamente en contacto con terminaciones
nerviosas] y otros que no lo están; por lo tanto, unos hepatocitos reciben directamente

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Biología celular 2018-19 Rocío Bravo Acedo 2B

la información del sistema nervioso, pero otros no. Todos los hepatocitos [tanto los que
están inervados directamente como los que no] están unidos por uniones de
comunicación y, por tanto, todos pueden responder de forma sincrónica a las señales
del sistema nervioso.

Enfermedades: conexinopatías: sordera, cataratas, enfermedades gastrointestinales,

hepáticas, cardíacas, neuropatías periféricas, infertilidad femenina.

CATARATAS

Las cataratas son una alteraciones oculares que se pueden producir por muchas causas y
la alteración de las uniones de comunicación es una de ellas. El cristalino es una
estructura transparente que deja pasar la luz, permitiéndose que se forme una imagen
nítida detrás. Las cataratas son regiones opacas en el cristalino, que provocan la
dispersión de la luz, y genera imágenes borrosas.

El cristalino es una estructura constituido por células con morfología alargada (fibras del
cristalino) y son células anucleares. Su citoplasma está absolutamente lleno de las
cristalinas (fibras del cristalino) de una forma totalmente ordenada y permiten que las
fibras del cristalino sean una estructura transparente.

Las células epiteliales se sitúan en uno de los extremos del cristalino, que van a ser células
nucleares.

Las fibras del cristalino y las células epiteliales van a estar unidas mediante las uniones de
comunicación, lo que sirve para que la célula epitelial suministren a las fibras del cristalino
los nutrientes necesario.

Los iones Ca2+ pasarán por estas uniones: transportados en una dirección muy concreta:
desde las fibras del cristalino hasta las células epiteliales, y estas bombean los iones al
medio extracelular y vuelven a meterse en la célula. En las cataratas, los individuos
tendrán alterada la conexina 46 o 50. Provoca la alteración de las conexinas que provoca
la alteración funcional de las uniones de comunicación, y por ello no podrá moverse el
calcio y se acumulará en las fibras del cristalino, y llega un momento en el que alcanza
grandes niveles y activa las proteasas o enzimas del citoplasma, y degradarán proteínas
(Cristalinas). La fragmentación hace que se agrupen y precipitan y dan lugar a las regiones
opacas.

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TEMA 6: EL NÚCLEO
El núcleo es un orgánulo que alberga en su interior el material genético de la célula (ADN).
Desde el punto de vista de su organización y estructura podemos encontrar el núcleo en
dos estados:

• Núcleo en división o núcleo en mitosis [aparece en las células que se están

dividiendo].
• Núcleo interfásico o en interfase [aparece en las células que no se están
dividiendo].

ESTRUCTURA DEL NÚCLEO INTERFÁSICO

§ Envoltura nuclear: Es una estructura compleja que, a su vez, está constituida por
otros 4 componentes: 2 membranas nucleares [una externa y otra interna], la
lámina nuclear [un retículo proteico que está asociado a la cara nucleoplásmica de
la membrana nuclear interna] y los complejos de los poros nucleares.

En conjunto, la envoltura nuclear se encarga de mantener en un compartimento aislado

del citoplasma al material genético.

Una característica muy importante de la envoltura nuclear es que se trata de una

estructura dinámica, es decir, una estructura que aparece (núcleo interfásico) y
desaparece (mitosis), debido a que se desorganiza la lámina nuclear y los compejos de
los poros nucleares.

è MEMBRANAS NUCLEARES: Se disponen paralelas y separadas entre sí, dejando el

espacio perinuclear (10-20 nm). En determinados puntos las membranas se fusionan
y se continúan la una con la otra, apareciendo los poros nucleares.

·Membrana nuclear externa: La principal característica es que se continúa con la

membrana del RER, es decir que va a tener características comunes con la
membrana del RER.

Características conjuntas con el RER: Esta membrana tiene unidos ribosomas a la

cara citoplásmica y también hay bombas tipo P (ATPasas) (bombean Ca2+ y
encargadas de que este sitio sea un sitio
de reserva de iones Ca2+) y también se
encontraran citocromos b5 y P450 para
eliminar moléculas toxicas gracias a las
reacciones de oxidación que ocurren en
los citocromos.

Características propias: Nos encontramos

con unas proteínas de las familias de las
nesprinas (1,2,3,4) que tienen la
capacidad de interaccionar directa o

Profesor Alberto Varas 50

Biología celular 2018-19 Rocío Bravo Acedo 2B

indirectamente con componentes del citoesqueleto, que son las proteínas KASH.
Las nesprinas 1 y 2 interaccionan directamente con los microfilamentos de actina.
La nesprina 3 interacciona con los filamentos intermedios pero indirectamente
gracias a la proteína plectina y la 4 de forma indirecta interacciona con los
microtúbulos. La función de estas nesprinas va a ser la de localizar el núcleo dentro
de la célula y también para poder mover el núcleo dentro del citoplasma.

En células humanas se sabe que la NES1 es capaz de interaccionar también con

moléculas presentes en la membrana de los sáculos del Aparato de Golgi. Esta
interacción permite también ubicar al Aparato de Golgi en una posición
yuxtanuclear.

Para asegurarse de que estas proteínas se mantienen en la membrana externa, se

unen a las proteínas SUN. Esto provoca que no haya movimietnos de las nesprinas,
y que no pasen a la membrana interna.

Si se alteran o no se expresan las

nesprinas ( sobre todo la
nesprina 4) provoca sordera.

Las células que se van a ver

afectadas van a ser células de la
cóclea, las células pilosas (hair
cell) que son las
verdaderamente implicadas en
recibir el sonido y transmitir esa
información al cerebro. Estas
células tienen morfología
cilíndrica y su núcleo esta
localizado en posición basal (abajo) gracias a la nesprina 4, que lo presiona para
que esté allí. La no presencia de la nesprina 4 provoca que el núcleo esté en
posición apical, lo que provoca que su función esté alterada, que conlleva a la
muerte de la célula. No es una sordera total, solo a determinados sonidos de
determinada frecuencia (normalmente los sonidos de alta frecuencia) ya que las
células que sobreviven aunque estén alteradas sí que tienen algo de función

·Membrana nuclear interna: Nos vamos a encontrar unas proteínas que aparecen
de maneras especifica (proteínas de la membrana nuclear interna) e interaccionan
entre sí para formar oligómeros y con componentes nucleares (lamina nuclear y
con la cromatina, la heterocromatina). Va aumentando el numero de proteínas
descubiertas, una importante es la emerina, aunque también podemos encontrar
proteínas LBR, SUN-1 y SUN-2 y LAP2.

Funciones: permiten la unión de la membrana nuclear interna a estructura

intranucleares (lamina nuclear y cromatina), permitiendo que la membrana sea
resistente y fuerte, también van a estar implicadas en el proceso de re-ensamblaje
de la envoltura nuclear, y regula la expresión génica, de forma indirecta porque las
proteínas especificas de esta membrana pueden interaccionar con otras proteínas

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(con factores de transcripción: regulan el proceso de transcripción de manera

positiva o negativa). También permiten la conexión núcleo-citoesqueleto, que se
debe a unas proteínas de esta membrana que también tienen capacidad para
interaccionar con las nesprinas, esta conexión es fundamental para que nuestras
células funcionen correctamente, son las proteínas SUN.

Apunte clínico: cómo una proteína de la membrana nuclear interna sin alterarse
puede favorecer el desarrollo del VIH.

El VIH, un virus con cubierta membranosa (que es un resto de célula humana) se

une a la membrana plasmática de la célula gracias a la interacción de lipoproteínas
virales y la molécula CD4 de la célula que se va a infectar. Se produce un proceso
de fusión de membranas, que permite que el núcleo del virus se libere en el
citoplasma. Las moléculas de ARN del núcleo del VIH sufren el proceso de
transcripción inversa y se sintetizan moléculas de ADN que van a pasar al núcleo y
se fusionan con las moléculas de ADN humano.

El paso de moléculas de ADN es gracias al complejo de los poros nucleares. Cuando

asoma el ADN por los poros inmediatamente se une a la proteína emerina y esta
unión va a tener dos funciones: facilita que la molécula de ADN viral pase por
completo y también favorece el proceso de integración de ADN viral en el ADN
humano.

Hay fármacos que inhiben la síntesis de emerina pero el tratamiento no solo afecta
a las células infectadas, sino a las células sanas y también altera la función de las
células sanas lo que hace que los efectos secundarios sean muy importantes y
peores.

è LÁMINA NUCLEAR: Red proteica que esta asociada a la cara interna de la membrana
nuclear interna, por lo que va a tapizar internamente la superficie del núcleo. Donde
no hay membrana nuclear, no aparece lámina nuclear (poros nucleares).

Está constituida por unas subunidades o monómeros que son las láminas (filamentos
intermedios tipo V) que se agrupan en dos grandes grupos:

- Láminas A: codificadas todos por el

mismo gen (LMNA) y permite la
síntesis de 4 tipos de láminas que se
clasifican en láminas A (lámina A y
lámina A10) y láminas C (lámina C1
y lámina C2).
- Láminas B: Hay tres tipos, que están
codificadas por dos genes (LMNB1,
que codifica para la lámina B1, y el
gen LMNB2, que codifica para la
lámina B2 y B3)

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Las láminas tipo B van a formar parte de todas las células de nuestro organismo. Lámina
tipo A solo en células diferenciadas.

Proceso de formación de la lámina nuclear: Las láminas antes de formar parte de la lámina
nuclear tienen que sufrir un proceso de modificación: unen un grupo lipídico (farnesilo).
Las laminas tipo B se van a farnesilar siempre y de forma permanente. Las A nunca y las
C siempre pero de manera temporal.

El proceso comienza con las láminas tipo B: dos láminas tipo B forman un dímero y gracias
al grupo farnesilo se unen a la membrana nuclear interna, penetrando en la membrana.
También están unidos gracias a la interacción con proteínas especificas de la membrana
nuclear (𝑳𝑨𝑷𝟐𝜷 y LBR).

Se forma un tetrámero gracias a la unión de los dímeros y después, gracias a la unión de

los tetrámeros entre sí mediante interacciones cabeza-cola se forman protofilamentos.

Si la célula es diferenciada, cuando se forma el protofilamento se incorporan las láminas

tipo A: forman entre sí un dímero entre 2 láminas tipo A, que forman un tetrámero y se
incorporan al protofilamento antes formado gracias a la interacción con la proteína
emerina. Estos protofilamentos (normalmente 8) forman un filamento y varios filamentos
siguiendo varias direcciones forman un retículo.

Funciones: Sirve como armazón periférico, confiere fortaleza y resistencia al núcleo, la

lámina nuclear va a favorecer que los núcleos mantengan su forma, espacian los
complejos de poros nucleares, participan en el re-ensamblaje de la envoltura nuclear al
final de la mitosis, organiza la cromatina dentro del núcleo gracias a la interacción con la
heterocromatina ya que hace que la heterocromatina se disponga en la periferia y la
eucromatina en la zona central, participa en la replicación del ADN y regula la expresión
génica, ya que tiene la capacidad de apoptosis porque cuando comienza la apoptosis se
degrada la lámina nuclear

LAMINOPATÍAS

- Distrofia muscular de Emery-Dreifuss: Enfermedad en donde lo que está afectado es

la musculatura estriada y la esquelética sobre todo.
- Cardiomiopatía dilatada: Afecta a la musculatura cardíaca.
- Lipodistrofia parcial: Afectación en el tejido adiposo, y ocurre una redistribución del
tejido adiposo. Pérdida selectiva del tejido.
- Desorden de Charcot: Neuropatía periférica, afectación los nervios periféricos,
afectada la función de las vainas de mielina (pero no las pierde)

Todas estas se deben a alteraciones en el gen LMNA.

Hay laminopatías donde la afectación es mucho más grande: síndromes progeroides, que
provocan la muerte prematura de los individuos, pérdida de visión, cataratas desde
pequeños y tienen más probabilidades de sufrir cáncer y también tienen la piel
envejecida. Existen dos tipos: progeria de Hutchinson-Gilford y síndrome de Werner.

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Son progenias o se parecen a ellas, enfermedades de envejecimiento prematuro. De

estas progenias hay dos que claramente cursan con la alteración de las láminas de tipo
A.

Como son enfermedades de envejecimiento prematuro, los individuos que la padecen

(puede afectar a niños o a jóvenes) expresan toda una serie de síntomas y características
típicas de ancianos: pelo canoso, pérdida de pelo, pérdida de la agudeza visual, piel
arrugada y pérdida de elasticidad; además, muchos desarrollan diabetes y enfermedades
vasculares como arterioesclerosis (endurecimiento de la pared de las arterias) y tienen
una mayor propensión a sufrir tumores, así como osteoporosis y cataratas.
El de Werner se pone de manifiesto en la adolescencia, mientras que la de Gilford se
produce en edad infantil y la expectativa de vida no supera los 10 años.
Aunque todas ellas se
originan como
resultado de
la mutación del gen
LMNA, tienen lugares
de afectacuión muy
diferentes. La
de Guilford está
provocada por la
generación y
funcionalidad de la
proteína progerina. Las
láminas A, en
condiciones normales,
se farmesilan siempre pero de manera temporal. Se sintetiza así una pre-lámina A que va
a unir el grupo farnesilo, y sobre esta pre-lámina A van a actuar unas enzimas
proteolíticas que reconocen un conjunto de aminoácidos que están muy próximos al
extremo carboxi terminal. Estas enzimas hacen que pierda el extremo carboxilo,
perdiendo también el grupo farnesilo. Se forma así la lámina A, la cual ya puede formar
parte de la lámina. La mutación del gen LMNA provoca que se pierda una parte de la
proteína, concretamente aquella de los aminoácidos identificados por las enzimas. Se
sintetiza así la lámina A precursora y se farnesila. Las enzimas proteolíticas no pueden
actuar pues no se encuentran los aminoácidos que reconocen. Se acumula así una lámina

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A que está farnesilada de forma permanente (esta es la proteína progerina). Gracias al

grupo farnesilo, va a tener mucha facilidad para unirse a la membrana nuclear interna, lo
que impide la polimerización del resto de láminas, lo que impide formar la lámina
nuclear. Estos individuos no presentan la lámina nuclear en ninguna de sus células.
Los núcleos van a ser frágiles, se rompen con facilidad, y van a presentar una morfología
irregular. La falta de lámina nuclear hace que los complejos de los poros nucleares se
agrupen y no aparezcan dispersos por toda la membrana, de forma que su función se
altera teniendo así graves consecuencias en la célula. La cromatina va a estar totalmente
esparcida por el núcleo. La alteración más importante es la alteración de la expresión
génica, la cual está totalmente descontrolada: algunos genes dejan de expresarse, y
genes que no se expresan ahora comienzan a expresarse, lo que provoca la alteración de
la célula

è COMPLEJOS DE LOS POROS NUCLEARES: Estructuras multiproteicas con

aproximadamente 100 proteínas distintas de la familia de las nucleoporinas.

No están distribuidos al azar, sino que existen donde no hay membrana nuclear.

Son complejos altamente dinámicos, y al igual que el resto de los componentes de la

envoltura nuclear desaparecen cuando se divide la célula. Además, cuando una célula
necesita muchas proteínas tiene que sintetizar muchos ARNm. Por ello, al aumentar la
actividad transcripcional, aumenta también el número de los complejos de los poros
nucleares. Además, los hepatocitos, las neuronas y las células musculares van a tener un
mayor número de complejos de los poros nucleares. Los linfocitos tendrán un menor
número de complejos de los poros nucleares.

En cuanto a su estructura, tienen una simetría octogonal, organizada alrededor de un

canal central. Básicamente, tienen tres
componentes:

1. Anillo citoplásmico: es el componente del

complejo del poro nuclear que reposa
sobre la membrana nuclear externa. Está
en contacto con el citoplasma, conectado
con él. A su vez, consta de varios
componentes: el anillo estrella, que es el
más interno; el anillo delgado; las
subunidades citoplásmicas, que sobre
ellas están organizados ocho filamentos
citoplásmicos que se adentran en el
citoplasma; son variables en longitud y
pueden estar ramificados o no.

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2. Anillo nucleoplásmico: Componente expuesto al nucleoplasma, en el interior del

núcleo. Está constituido por un anillo, que también se llama anillo nucleoplásmico,
del cual surgen ocho filamentos que convergen en un punto común formando una
estructura en forma de cresta, la cresta nuclear.

3. Complejo radial: es el componente intermedio, el que está incluido entre las

membranas nucleares, concretamente, en el orificio que se genera al fusionarse las
dos membranas. Según un corte transversal, se observan tres componentes, dos de
los cuales son anillos radiales [uno interno y otro externo]. El externo está formado
generalmente por ocho lazos que delimitan ocho canales, que son los canales
laterales. Son los puntos por los cuales pasaban las proteínas desde la membrana
nuclear externa hasta la interna. El tercer componente principal de los complejos de
los poros nucleares es el transportador central, que tiene una estructura más o
menos cilíndrica y se dispone dentro del anillo radial.

Función: Regulan el paso de moléculas entre el citoplasma y el núcleo (en ambas

direcciones). Van a controlar el paso de iones, moléculas de pequeño tamaño
(metabolitos), pero sobre todo macromoléculas: proteínas y ARNs.

Del citoplasma al núcleo: mecanismo de importación nuclear (proteínas que se sintetizan

en los ribosomas pero para desempeñar su función tiene que pasar al núcleo, como los
enzimas de la transcripción y replicación, factores de transcripción, histonas.

Del núcleo al citoplasma: mecanismo de exportación nuclear. Se exportan proteínas y

mayoritariamente moléculas de ARN que se forman en el núcleo.

Todas esas moléculas pasan a través del transportador central, y estas moléculas por si
solas no pueden atravesar el transportador central y necesitan la ayuda de proteínas
transportadoras: importinas (implicadas
en procesos de importación) y exportinas
(implicadas en procesos de exportación)

Este paso de moléculas es un proceso que

consume energía y en la mayor parte de
los casos quien da la energía es el GTP y es
controlada por la GTPasa monomérica:
Ran. Es un enzima (Ran) que nos lo
podemos encontrar en un estado inactivo,
con GDP unido o en un estado activo, con
GTP unido. Estos dos estados son
interconvertibles y el paso del estado inactivo a activo está controlado por el Ran-GEF y
el paso de activo a inactivo esta controlado por las Ran-GAP (proteínas activadoras de la
GTPasa).

Sin embargo, los iones y moléculas de pequeño tamaño se transportan por difusión
pasiva a través de los canales hidrofílicos.

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MECANISMOS DE IMPORTACIÓN Y EXPORTACIÓN DE PROTEINAS

IMPORTACIÓN: Mayoritariamente se importan proteínas y este proceso comienza en el

citoplasma con una proteína que tiene que importarse. Estas proteínas tienen una
secuencia de aminoácidos de localización nuclear (NLS), y necesitan la ayuda de las
importinas (proteína transportadora), que son de la familia de las carioferinas. El proceso
está mediado por unas importinas heterodiméricas, formadas por dos importinas
distintas [𝛼 𝑦 𝛽]. La importina 𝜶 tiene la función de unir las secuencias NLS de las
proteínas que tienen que ser importadas. La importina 𝜷 se une a la importina 𝛼 y al
mismo tiempo tiene la capacidad de unirse a las nucleoporinas de los complejos de los
polos nucleares, y así, la proteína puede pasar a través del transportador central de los
poros.

Normalmente, pasa gracias a la unión de la importina 𝛽 con las repeticiones FG de los

poros (formadas por aminoácidos de Gly y Phe).

Cuando está en el interior del núcleo se une a la importina una RanGTP activa que
produce la importación de la proteína en el núcleo. La importina sigue unida a la RanGTP
activa, y el complejo (importina-RanGTP) pasa por el poro al citoplasma. y se encuentra
con la RanGAP e hidroliza el GTP que tiene RanGTP pasando a ser RanGDP siendo inactivo
y se separa de la importina quedando esta libte para empezar un nuevo proceso.

EXPORTACIÓN: En proteínas, en el interior del núcleo tenemos una proteína que se va a

exportar, la cual tiene una secuencia de aminoácidos (NES) o secuencia de exportación
nuclear, y necesitan de la ayuda de una exportina que se une y a esta se le une una
RanGTP activa y pasa a través del transportador central, y cuando llega al citoplasma, se

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encuentra con la RanGAP que hidroliza la RanGTP y pasa a ser RanGDP inactivo que se
separa de la exportina y entonces también se separa la proteína de la exportina. La
exportina por sí sola atraviesa el transportador central y vuelve al núcleo.

En el ARN, el proceso más importante es la exportación del ARNm. Se sintetizan

moléculas de ARNm precursor ya que tienen que sufrir una serie de cambios para ser
ARNm maduros y que puedan ser transportados. Los cambios que experimentan son: la
eliminación de intrones, de lo que se encargan los spliceosomas (complejos
riboproteicos, formados por una molecula de snRNA + snRNPs). En la exportación
también intervienen las exportinas que se unen a las proteínas que acompañan a los
ácidos nucleicos, y gracias a esto ya
puede atravesar el poro nuclear.
Este es el único proceso de
transporte en el que no interviene
Ran, por lo que la energía no es
aportada por GTP, sino por ATP,
controlada por un enzima ATPasa.

Los tRNA, los mRNA, snRNA y los

rRNA también se exportan a través
del transportador central, e
intervienen exportinas y Ran.

En el caso de la exportación de los ARNr se exportan unidos a las proteínas ribosómicas,

es decir, se van a exportar las subunidades ribosómicas ya formadas (ARN ribosómico +
proteínas ribosómicas)

-Implicación clínica:

Karyopharm: Han diseñado tres fármacos inhibidores de la exportación nuclear. Tienen

la capacidad de unirse a la exportina que se expresa en más cantidad en nuestra célula y
regula la mayor parte de los procesos de exportación de nuestra célula. Se va a unir a la
exportina y va a inhibir su función.

El Selinexor/ Eltanexor son agentes anti tumorales y el Verdinexor es un agente antiviral.

El Verdinexor se generó como tratamiento para el virus de la gripe (Influenza virus). Una
vez el virus está en el citoplasma libera las moléculas que constituyen su genoma (ARN
viral), que son transportadas al interior del núcleo y se quedan un tiempo ahí. Al cabo de
un tiempo las moléculas de ARN viral salen al citoplasma para unirse a proteínas virales y
forman nuevos virus. Si ponemos un inhibidor, inhibimos la exportación de las moléculas
de ARN viral e impedimos que se formen nuevos virus.

La eficacia de esta terapia se basa en que las células tumorales o las células infectadas
por virus son más sensibles al tratamiento de los fármacos.

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TEMA 6.1: LA CROMATINA

La cromatina es el conjunto de ADN que hay en el núcleo más las proteínas asociadas
(histonas y proteínas cromosómicas no histonas). Las células humanas están formadas
por 46 moléculas de ADN (tantas como cromosomas). La principal función de la
cromatina es condensar el ADN.

Las proteínas asociadas son de dos tipos: no histonas e histonas.

Dentro de las histonas, hay 4 que son las mayoritarias: H2A, H2B, H3 y H4, que en sus
extremos amino y carboxilo terminal no tienen una estructura secundaria definida, y van
a formar las colas de las
histonas, las colas amino o N-
terminales y las carboxilo o C-
terminales. Al ser las colas N-
terminales más largas, se
proyectarán estas hacia fuera
del octámero de histonas. Se
asocian de dos en dos para
formar el octámero de
histonas (2 histonas H2A, 2
H2B, 2 H3 y 2 H4).

Aparte del octámero de

histonas, nos vamos a
encontrar el ADN enrollado
alrededor del octámero de histonas, dando casi dos vueltas (1,65), y esto lo consigue dar
con una longitud de 146 pares de bases.

El conjunto del octámero de histonas y los 146 pares de bases enrollados alrededor
forman el core o núcleo del nucleosoma. Estos núcleos se unen entre sí mediante
regiones del ADN que constituyen el ADN de unión o linker y que no están unidos a
histonas. Este ADN de unión tiene una longitud variable que oscila entre pocas pares de
bases y como máximo 80 pb.

El nucleosoma es lo que se denomina el núcleo del nucleosomas más uno de los ADN de
unión que tiene a ambos lados de este núcleo.

PRIMER NIVEL DE ORGANIZACIÓN DE LA CROMATINA

Los nucleosomas aparecen unidos unos a otros, formando una estructura que es una
sucesión de nucleosomas que parece un collar de cuentas, que es llamada la fibra de
cromatina de 11nm (collar de perlas). Las interacciones que se establecen en este nivel
son interacciones entre las histonas y el ADN: puentes de hidrógeno, interacciones
hidrófobas, puentes salinos e interacciones electrostáticas (no específicas y no
covalentes). Existen unos factores que definen dónde se pueden formar los nucleosomas
y dónde no:

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-La flexibilidad del ADN: Las regiones ricas en pares A-T son muy flexibles (más
probabilidad de formación de nucleosomas) y las ricas en G-C no tanto.

-La presencia de otras proteínas unidas al ADN, que impide la formación de nucleosomas.

SEGUNDO NIVEL DE ORGANIZACIÓN DE LA CROMATINA

A partir de la fibra de 11nm se puede formar la fibra de cromatina de 30nm . Se constituye

gracias al modelo de zig-zag, ya que la fibra de 11nm forma un zig-zag asimétrico y
tridimensional.

¿Cómo se forma y se mantiene estable este zig-zag? Gracias a:

-Actuación de la histona H1, que se asocia a los núcleos de los nucleosomas 1 a 1, y

provoca que fragmentos de ADN de unión se crucen y permite la formación de la
estructura en zig-zag.

-Interacciones de las colas de las histonas: Las colas amino terminales se proyectan hacia
fuera del nucleosoma y permiten la interacción de los nucleosomas entre sí, y esa
interacción permite la compactación.

TERCER NIVEL DE ORGANIZACIÓN DE LA CROMATINA

A partir de la fibra de 30nm se forma la fibra de 300nm.

Esta fibra se forma a partir de la de 30nm cuando se organiza formando lazos de diferente
longitud heterogéneos que van a ser estables en el tiempo, gracias a que en la base de
estos lazos vamos a poder encontrar unas secuencias de nucleótidos completos (SARs,
MARs que son dos nombres distintos para el mismo tipo de secuencia de nucleótidos) y
permite la interacción con proteínas no histonas para su estabilidad.

CUARTO NIVEL DE ORGANIZACION DE LA CROMATINA

En este nivel podemos distinguir:

-Fibra de 700nm: aparece única y exclusivamente en el cromosoma mitótico, en la

metafase.

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-Fibra de 300nm:
va a formar la
eucromatina y solo
una pequeña parte
aparece en fibra de
11nm. En las de
11nm suele ocurrir
la transcripción y
también se puede
dar la replicación y
la reparación del
ADN ya que el ADN
esta menos
condensado, más
accesible,
puediéndose unir
los enzimas y
proteínas. En
cambio, la
heterocromatina
está más
condensada que la eucromatina, y presenta un nivel de condensación mayor que la de la
fibra de 300nm pero este nivel de condensación NO es la fibra de 700nm (ya que esta
solo aparece en mitosis).

Podemos distinguir dos tipos:

-Constitutiva: siempre aparece en forma de heterocromatina, muy condensada. Aparece

a nivel de los centrómeros y celómeros. Esta heterocromatina es la misma en todas las
células de un mismo individuo, es decir que está formada por las mismas regiones de
cromatina en todas las células.

-Facultativa: No siempre esta en forma de heterocromatina, puede estar en forme de

eucromatina también. Es diferente en los distintos tipos de células de un mismo
individuo, ya que está formada por diferentes regiones de la cromatina. Es la forma que
tiene la célula de silenciar o inhibir esos genes que no quiere que se expresen. Por
ejemplo, una célula epitelial y una célula muscular: ambas tienen genes para ser células
epiteliales y para ser células musculares. Dependiendo de la función, se inhibe la
expresión de unos genes u otros.

PROCESO DE REMODELACIÓN CROMATÍNICA

La eucromatina no es una cromatina estática, sino dinámica, por lo que el grado de

condensación de esta varía constantemente dependiendo de las necesidades de la célula,
y también va por zonas. El proceso por el cual el grado de condensación varía es la
remodelación cromatínica gracias a 3 procesos que se pueden dar todos a la vez:

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1- Actuación de los complejos remodeladores de la cromatina: Son complejos

multiproteicos que utilizan la energía del ATP (gracias a al menos un componente que
tiene actividad ATPasa) para cambiar la condensación. Se pueden clasificar en los
complejos que condensan y los que descondensan. Ambos complejos actúan de
manera cíclica y los últimos pueden actuar de diferentes formas: deslizamiento
nucleosomas, desplazamiento de histonasm transferencia nucleosomal y
enrollamiento de ADN.

2- Intercambio de las variantes de histonas: Son histonas muy parecidas a las histonas
de los octámeros pero normalmente no forman parte del octámero y solo en
determinadas circunstancias se incorporan a los octámeros y provocan cambios
(condensación y descondensación).

De la H2A hay dos variantes: H2AX (se incorporan donde el ADN ha sufrido un daño,
y producen la descondensación para que actúen las proteínas que van a reparar el
daño) y H2AZ (se incorpora cuando se necesita llevar a cabo el proceso de
transcrpicion, y produce la descondensación).

También encontramos CENP-A, variante de la H3 que induce la condensación de la

cromatina en el centrómero, ya que aquí se encuentra la heterocromatina
condensada. Además, existen H3.1 y H3.3, que inducen la descondensación para
favorecer la transcripción.

3- Modificación de las colas de las histonas: Se basa en que determinados aminoácidos

presentes en las colas de las histonas van a ser modificados. Depende de la histona,
de los aminoácidos que se modifican y de cómo se modifica. Hay varios tipos:
- Fosforilación de la Ser (+) : descondensación
- Acetilación de Lys (+) : descondensacion
- Metilación de Lys (-) : condensación
- Metilación de Arg: (+): descondensación
- Ubiquitinación de Lys (-): condensación
- ADP-ribosilación (+): proceso poco conocido, condensación

Es un proceso fundamental para el buen funcionamiento de nuestras células y puede ser

manipulado desde la terapéutica.

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Biología celular 2018-19 Rocío Bravo Acedo 2B

La farmacéutica Oryzon diseñó fármacos que modulan el proceso de remodelación

cromatínica.

Ory-1001: fármaco
antitumoral de
tumores
hematológicos.
Aquellas regiones
donde la cromatina
está poco
condensada, estará
poco metilada. Si en
algún momento esta
región necesita
condensarse, se
metilará gracias a las
histonas
metiltransferasas. El
paso contrario está
regulado por las histonas desmetilasas, que pasan de la condensación a la
descondensación.

En las células tumorales, para conseguir sus características, expresan una serie de genes
que en las células sanas no se expresa, que son beneficiosas para las tumorales
(proliferación descontrolada....). Estos genes en las células sanas se encuentran en las
zonas condensadas.

Las células tumorales lo que van a hacer es incrementar los niveles de histonas
desmetilasasas, lo que provoca que en las células tumorales las zonas que tendrían que
estar condensadas ahora están descondensadas. El fármaco inhibe estas histonas
desmetilasas e impide la descondensación.

Ory-2001: Fármaco que está en fase de ensayo clínico para el tratamiento de

enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. Consiste en inhibidores de las
histonas metiltransferasas.

TEMA 6.2: ORGANIZACIÓN DEL NÚCLEO

INTERFÁSICO
o Matriz nuclear: retículo de filamentos ramificados (no se sabe si existe o no)

è Nucleoplasma: Medio interno del núcleo interfásico constituido por agua

fundamentalmente, proteínas y ARN. Su composición varia con la actividad
metabólica de la célula

Profesor Alberto Varas 63

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La organización del núcleo interfásico: Idea que hace referencia a que los componentes
del núcleo están organizados y no están distribuidos al azar. Hay una serie de evidencias
que lo demuestran, por ejemplo la existencia del nucléolo.

1. La existencia de los territorios cromosómicos: Son regiones donde se localizan los

cromosomas interfásicos. Hay tantos territorios como cromosomas hay en la célula
(46 territorios). La parte de heterocromatina está en la periferia y la eucromatina en
el interior, para que la heterocromatina pueda interaccionar con los componentes
nucleares (lámina y proteínas de la membrana nuclear interna). La localización de
estos territorios varía después de cada mitosis.
2. Dominios internucleares: Son regiones pequeñas donde se acumulan distintas
moléculas (factores de transcripción, receptores, enzimas que participan en la
transcripción, de la replicación...), por lo que la transcripción y la replicación se va a
realizar en estos sitios concretos.

-Los cuerpos PML son dominios donde se acumula la proteína PML que cuando deja
de funcionar provoca la leucemia promielocítica aguda, que es un tipo de leucemia
mieloide, en la cual las células afectadas van a ser las células que no sean linfocitos.

Síntomas: Procesos hemorrágicos frecuentes y hematomas. El riesgo principal es

cuando se producen hemorragias cerebrales.

Con el tratamiento de hoy en día existe una tasa de supervivencia bastante alta.

A nivel mundial no es una leucemia muy frecuente pero para nosotros sí que es
frecuente porque en la población mediterránea (15%) y latinoamericana (30%) la tasa
aumenta bastante.

El tipo de célula
afectada son los
neutrófilos. Los
neutrófilos maduros
no se van a
diferenciar, es decir
el proceso de
maduración de los
neutrófilos va a estar
inhibido. El proceso
de diferenciación se
bloquea en los
promiolecitos, y
estos se empiezan a acumular en la sangre y en la médula ósea, provocando la
alteración de la diferenciación de plaquetas (provocando las hemorragias).

Se produce por una mutación cromosómica de traslocación recíproca (intercambio

de fragmentos entre dos cromosomas). Están implicados el cromosoma 15 y el 17. En
el cromosoma 15 justo donde se produce la ruptura está el gen que codifica para PML
y en la ruptura del 17 es donde está el RAR𝜶. Se genera un gen fusión que

Profesor Alberto Varas 64

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Escriba aquí la ecuación.cuando se transcribe da lugar a un solo tipo de ARNm y a

un solo tipo de proteína (proteína fusión). Esta queda retenida en el citoplasma de la
célula y no funciona ni como proteína PML ni como RAR𝛼. La proteína PML no va a
funcionar, ya que en condiciones normales es una proteína supresora de tumores,
evita que la célula se divida de forma descontrolada, por lo que en estas condiciones
hay descontrol.

El RAR𝛼 en condiciones normales, cuando se une a su ligando pasa al núcleo y

funciona como un factor de transcripción y regula la expresión génica de los genes
que controlan el proceso de diferenciación terminal de los granulocitos neutrófilos
maduros, pero en esta situación no va a controlar esto y por lo tanto al alterarse no
regula la expresión de estos genes.

3. Estructuras
subnucleares:
Estructuras que nos
encontramos en el
interior que
desempeñan
diferentes
funciones:

-Grupos de
gránulos
intercromatínicos
(speckles):
Estructuras
redondeadas cuya
función es la de
constituir los
puntos donde se
acumulan los
spliceosomas
maduros.

-Cuerpos espirales o de Cajal: Son unas estructuras redondeadas más grandes que las
anteriores y representan las regiones en donde los componentes de los spliceosomas
van a experimentar las ultimas etapas de maduración

-GEMS (Gemini of coiled bodies): Son muy parecidas a los cuerpos espirales y
desempeñan la misma función. Solo se diferencian en que en estos se acumula la
proteína SMN y en los cuerpos espirales no. Junto con otras proteínas forma el
ensambliosoma. Cuando esta proteína se produce en cantidades por debajo de lo
normal se desarrolla la atrofia muscular espinal:

Enfermedad neuromuscular (de las más frecuentes) en la que van a estar afectadas
las células musculares. Es una enfermedad neurodegenerativa también, donde
determinados tipos de neuronas van a ir muriendo, que van a ser las neuronas

Profesor Alberto Varas 65

Biología celular 2018-19 Rocío Bravo Acedo 2B

motoras localizadas a nivel de la médula espinal que lanzan sus axones al exterior y
sinapsan con las células musculares esqueléticas, que provocará una atrofia
muscular, sobre todo la de las extremidades superiores e inferiores (no caminan, no
andan, no pueden mantenerse de pie, no pueden permanecer sentados en posición
erguida, no pueden gatear los niños) y en los casos mas graves también se ve afectada
la musculatura de la deglución y la respiratoria, y puede provocar la muerte.

La disminución de la proteína SMN:

En las células sanas, la SMN esta codificada por dos genes, gen SMN1 que cuando se
transcribe da lugar a una molécula ARNm completa, dando lugar a una proteína

completa, contribuyendo a la mayor cantidad de proteína SMN que hay en la célula.

También esta el gen SMN2 que da lugar a una molécula de ARNm incompleta (80%),
y dan lugar a una proteína SMN incompleta, que se degrada y se elimina de las células.

Los afectados por estas enfermedades tienen una mutación en el gen SM1, lo que
impide que se exprese, y no produce proteína SMN. La única fuente de proteína SMN
es el gen SMN2, que solamente un 20% de los ARNm van a ser completos y van a dar
lugar a proteínas completas.

Las neuronas motoras espinales van a ser especialmente sensibles a la disminución

de SMN, por lo que solo van a morir estas aunque esta disminución se produzca en
todas las células.

4. Fibrillas pericromatínicas: Estructuras fibrilares donde se lleva a cabo la transcripción

y donde se eliminan los intrones del ARNm.
5. Gránulos pericromatínicos: Están constituidos por ARNm más las ribonucleoproteínas
asociadas en tránsito por el núcleo en dirección a los complejos de los poros
nucleares.

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6. Paraspeckles: Estructuras que se caracterizan por acumular tipos de ARN (lncRNAs),

que son capaces de unirse por complementariedad de bases a determinados ARNm,
secuestrándolos
e impidiendo que
salgan del núcleo
y sean
traducidos, por lo
que están
implicados en el
control de la
expresión de
genes.

è El nucleolo: es la
estructura subcelular más evidente del núcleo interfásico porque es el de mayor
tamaño. No está rodeado por membrana. 


- Organización del nucléolo:

El nucleolo es una estructura organizada alrededor de 10 regiones cromosómicas que

están presentes en 10 cromosomas diferentes y que se denominan regiones
organizadoras del nucleolo o NOR. Estas NOR se encuentran en 10 cromosomas: los dos
cromosomas de la pareja 13, los dos de la pareja 14, los de la 15, 21 y 22.
Para que se pueda organizar el nucleolo estos diez cromosomas acercan estas NOR para
que alrededor de ellas se forme el nucleolo. En cada una de estas regiones organizadoras
del nucleolo hay aproximadamente 40 copias de un mismo gen; el gen que codifica para
un ARNr precursor que se denomina ARNr PRECURSOR DE 45S [S es la unidad que
determina el coeficiente de sedimentación: Svelverg]. Por lo tanto, como hay 10 NOR, en
cada célula hay unas 300 copias de este gen.

Estos genes, en cada NOR, se organizan en tándem, es decir, una detrás de la otra
separadas por regiones de ADN que no codifican. Cuando estos genes se transcriben, se
sintetizan las moléculas de ARNr de 45 S. Este ARN contiene tres de los cuatro ARNr
maduros (que forman parte de los ribosomas): el ARNr de 18 S, el de 28 S y el de 5,8 S.

El cuarto ARNr, que es el de 5 S, está sintetizado por un conjunto de genes que se localizan
en otras regiones cromosómicas fuera del nucleolo.
Para que se liberen los ARNr maduros que contiene, tienen que actuar sobre él, los
complejos ribonucleoproteicos pequeños nucleolares [snoRNPs]. Estos complejos están
constituidos por ribonucleoproteínas pequeñas nucleolares y una molécula de snoRNA,
que es el ARN pequeño nucleolar. Estos complejos tienen varias funciones:

• Procesamiento de ARNr, es decir, generar una serie de modificaciones para madurarlo

como la metilación de ribosas y bases y la isomerización de uridinas. 

• Eliminación de los espaciadores presentes en el pre-ARNr o lo que es lo mismo, 
ARNr
precursor. El ARNr ribosómico precursor [de 45 S], contiene tres de los cuatro ARNr
maduros separados por espaciadores, es decir, regiones de ARN que no codifican. Los

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complejos ribonucleoproteicos pequeños nucleolares cortan esta molécula precursora y

liberan los ARN maduros [18 S, 28 S y 5,8 S]. 


- Funciones del nucléolo:

è Biogénesis de ribosomas
Esta es la función más importante del nucleolo. Inicialmente, alrededor de cada NOR
empieza a formarse un pequeño nucleolo llamado cuerpo prenucleolar que se va a
fusionar con otros cuerpos prenucleolares paulatinamente hasta que se genera el o los
nucléolos definitivos, porque aunque la mayoría de las células tienen solo un nucleolo,
hay células que tienen más de uno. [Esta es una característica distintiva que nos permite
diferenciar células morfológicamente].
Una vez que quedan libres los ARNr maduros, el de 18 S se va a unir dentro del nucléolo
con proteínas ribosómicas, concretamente con 33 proteínas ribosómicas distintas que se
han sintetizado en el citoplasma, y que son importadas al interior del nucleolo. Estas
proteínas junto con el ARNr de 18 S van a formar la subunidad pequeña del ribosoma [40
S].
La subunidad grande [60 S] se forma cuando el ARNr de 28 S y el de 5,8 S se unen a 40
proteínas ribosómicas. Tanto la subunidad pequeña como la subunidad grande, una vez
formadas en el nucléolo, van a ser exportadas al citoplasma a través de los complejos de
los poros nucleares.
è Ensamble de los complejos ARN-proteínas o complejos ARN riboproteicos
Se trata de una función secundaria. Estos complejos pueden ser por ejemplo, la
telomerasa, proteína implicada en el mantenimiento de los telómeros [extremos de los
cromosomas relacionados con el proceso de envejecimiento y la aparición de algunos
tipos de cáncer], o el complejo ribonucleoproteico SRP.

è Procesamiento de algunos ARN pequeños nucleares


Consiste en generar algunas modificaciones (no se sintetizan, se procesan) a estos ARN
pequeños maduros para hacerlos maduros y permitir así que formen parte de los
espliceosomas.
è Procesamiento de ARNt

Inducir modificaciones al ARNt para conseguir que sea maduro.

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TEMA 7: RIBOSOMAS
Los ribosomas son unos
orgánulos citoplásmicos
constituidos por una
subunidad grande de 60S y
una pequeña de 40S que
forman ribosomas de 80S.

La función principal es la
síntesis proteica.

Estos orgánulos son unos

orgánulos que cuando no
están participando en la
traducción sus unidades se
encuentran separadas. Solo cuando desempeñan su función, se unen las subunidades y
se forma el ribosoma.

En esta unión, los ribosomas pueden formar parte de una de las subpoblaciones que
tenemos:

-Pueden pasar a los citoplasmas como ribosomas libres: proteínas de componentes no

relacionados con la vía secretora (mitocondrias, peroxisomas, citoplasma y el interior del
núcleo)

-Pueden pasar a los ribosomas unidos a membrana (RER, membrana nuclear externa): se
encargan de sintetizar las proteínas de todos los componentes celulares relacionados con
la vía secretora (Aparato de Golgi, endosomas, proteínas que se secretan, retículo,
membrana plasmática).

Los ribosomas de las dos subpoblaciones son morfológica y funcionalmente iguales, y

además en ambos casos los ribosomas funcionan como polirribosomas.

Cuando se alteran su funcionalidad, provocan la aparición de enfermedades, las

ribosomopatías (enfermedades en las que va a haber problemas en la formación de las
subunidades ribosómicas)

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ANEMIA DE DIAMOND BLACKFAN

Mutación en los genes que codifican para algunas proteínas ribosomales de ambas
subunidades. Estas proteínas no funcionan correctamente y no van a permitir que se
ensamblen las subunidades (dependiendo de que proteínas estén mutadas) por lo que
va a haber un numero menor de ribosomas.

El principal síntoma clínico es la anemia.

DISCLERATOSIS

Mutación en la proteína disquerina, que forma parte de los complejos

ribonucleoproteicos pequeño nucleares, que no permite que estos complejos funcionen
correctamente, lo que provoca una alteración en el proceso de eliminación de los ARN
ribosómicos.

Es una enfermedad cuyo principal síntomas ocurren a nivel de piel y a nivel de uñas. Como
por ejemplo, individuos que tienen media uña.

SÍNDROME DE TREACHER-COLLINS

Enfermedad en la que está mutada la proteína treacle, que provoca que las ARN
polimerasas no funcionen correctamente y no transcribe correctamente, por lo que no
va a haber proteínas suficientes para formar las subunidades ribosómicas.

El síntoma principal son las deformaciones cráneo-faciales.

No se sabe por qué estas ribosomopatías tienen síntomas tan concretos si afectan a todas
las células del organismo.

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TEMA 8: RETÍCULO ENDOPLÁSMICO

El retículo es un orgánulo membranoso, cuyas membranas delimitan el lumen y que se
extiende por el citoplasma como si fuese una red. Está constituido por estructuras
membranosas tubulares, componiendo el REL y también otras estructuras de sáculos
aplanados, que es el RER.

Estos dos tipos de estructuras se continúan las unas con las otras, es decir que están en
continuidad el RER y el REL.

8.1 Retículo endoplásmico liso

NO presenta ribosomas asociados a su cara citosólica

Orgánulo que en todas nuestras células esta poco desarrollado y solo en determinados
tipos de células es muy prominente (ya que por su función necesitan el REL): células
musculares, hepatocitos y células secretoras de hormonas esteroides.

Funciones:

o Almacén de Ca 2+ intracelular: la puede llevar a cabo gracias a que en la membrana

de las estructuras fibrilares nos encontramos bombas tipo P.

o Reacciones de detoxificación: reacciones de oxidación mediante las cuales nuestras

células transforman moléculas tóxicas en moléculas menos tóxicas que pueden
eliminar gracias a que en la membrana del REL aparecen el citocromo b5 y P450.

Estos citocromos son muy beneficiosos, pero sin embargo en algunas ocasiones en
condiciones normales pueden oxidar determinadas moléculas tóxicas y las
transforman en moléculas altamente tóxicas (cancerígenas y mutagénicas).

Un claro ejemplo de esto son los

benzopirenos: cuando penetran en
el interior del organismo son
oxidados, convirtiéndolos en
epóxidos, que se unen a las
guaninas del ADN y pasar a formar
parte de las moléculas de ADN de
manera permanente,
favoreciendo procesos de
mutación, por lo que fácilmente se
transforman en células tumorales.

La fuente principal de benzopirenos es el humo del tabaco. Aunque no se fume, están

presentes también en las carnes (carnes a la brasa y muy hechas), la costra negra de
la carne también tiene una alta concentración de benzopirenos (sobre todo causa

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cáncer de colon). Además, también tenemos altas concentraciones de benzopirenos

existen en el café, productos ahumados, embutidos, tostadas, pizza, snacks.

o Organización de vesículas de transporte que abandonan el RE hacia el Aparato de

Golgi: transportan lípidos y proteínas y están formadas en determinadas regiones, las
zonas de salida/partida, regiones dispersas por todo el REL donde se forman las
vesículas.
o Síntesis de lípidos: Se sintetizan fosofoglicéridos, colesterol y derivados, como la
ceramida, aunque en general todos los lípidos de membrana.

Los componentes membranosos de la célula relacionados con la vía secretora reciben

los lípidos de su membrana mediante vesículas: Golgi, endosomas, lisosomas,
membrana plasmática...

Sin embargo, las mitocondrias y los

peroxisomas reciben los lípidos mediante
las proteínas intercambiadoras de
fosfolípidos, que se dividen en dos
familias: las libres en el citoplasma y las
integrales en las membranas. Las del
primer grupo se mueven por el citoplasma
hasta la membrana del REL, donde extraen
un lípido y lo transportan hacia la
mitocondria o peroxisoma, y liberan este
lípido. El segundo grupo de proteínas aparecen en el REL, de la mitocondria y del
peroxisomas. Extraen un lípido de la membrana del REL y lo incorporan en la
mitocondria y peroxisoma.

8.2 Retículo endoplásmico rugoso

Funciones:

-Síntesis de proteínas (proteínas relacionadas con los componentes de la vía secretora)

-Lleva a cabo el control de calidad de la síntesis proteica.

è Proceso de síntesis:

Comienza cuando la subunidad grande del ribosoma se une a la pequeña y se unen a una
molécula de ARNm. Comienza en un ribosoma que se encuentra libre. Empieza el proceso
de traducción y en el caso de proteínas de secreción en su extremo amino terminal
aparece una serie de aminoácidos que es la secuencia señal, cuando asoma esta
secuencia señal es reconocida por el complejo SRP (complejo riboproteico que se forma
a nivel del nucléolo) y se une a la secuencia señal, lo que hace que se provoque el freno
transitorio de síntesis proteica. En el período de tiempo en el que está parado, el

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ribosoma se mueve al citoplasma en dirección al RER y se une a su membrana gracias a

la interacción entre el SRP y el receptor de SRP en la membrana del RER, se forma un
complejo formado por SRP, su receptor y la secuencia señal. A continuación, se hidroliza
GTP y con la energía el ribosoma se separa de SRP y se une a un canal presente en la
membrana del RER que inicialmente está cerrado, el complejo Sec61/ translocador de
una forma más permanente y duradera. La hidrólisis de GTP provoca la separación del
complejo SRP ya que se separa tanto del ribosoma como del receptor.

La secuencia señal ha dejado de estar unida al SRP, y se une a las proteínas del
translocador y esta unión tiene una doble consecuencia: provoca la apertura del
translocador y el proceso de traducción se reanuda, por lo que la proteína se sintetiza en
dirección al interior del RER. Este proceso mediante el cual las proteínas se transportan
al interior del RER se denomina importación co-traduccional, que lo siguen la gran
mayoría de las proteínas que se sintetizan en el RER.

Cuando se reanuda el proceso lo que ocurre es que un enzima presente en la membrana

(peptidasa señal), fragmenta la proteína que está siendo sintetizada a nivel de la
secuencia señal.

Esta proteína ya no tiene ningún punto de contacto con los componentes de

translocador, por lo que el proceso de traducción termina y queda libre la proteína en el
lumen del RER.

El translocador se cierra y el ribosoma se separa del translocador, las dos subunidades se

separan y también se separa el ARNm del ribosoma.

El componente que tiene mas relevancia clínica es el translocador y determinadas células

tumorales de diferentes tumores expresan niveles incrementados del complejo Sec61, ya
que necesitan sintetizar muchas proteínas. Esto ha permitido utilizar determinados
inhibidores específicos que bloquean el canal Sec61 e impiden el proceso de síntesis
proteica. Actualmente no se ha ensayado todavía con seres humanos.

Modificaciones que experimentan las proteínas recién sintetizadas:

1. Formación de puentes disulfuro

2. Adición y modificación de oligosacáridos
3. Ensamblaje en multímeros
4. Roturas proteolíticas
5. Plegamiento correcto

La 1,3 y 5 se dan por completo en el RER pero la 2 y la 4 empiezan en el RER y acaban en

el aparato de Golgi

NO todas las proteínas experimentan todas las modificaciones.

Existen dos modificaciones que las experimentan todas las proteínas sintetizadas en el
RER: adición y modificación de oligosacáridos y plegamiento correcto, siendo esta última
la más importante.

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La gran mayoría de las proteínas podrían alcanzar el plegamiento correcto de manera

espontánea pero las células no dejan que ocurra esto. Las células les proporcionan otras
proteínas (chaperonas) para ayudarles a alcanzar su plegamiento correcto, como la
isomerasa de puentes disulfuro, la peptidil-prolil isomerasa, calnexina y calreticulina,
estas dos últimas son las mas importantes en el RER, ya que participan en el proceso del
plegamiento correcto de TODAS las proteínas sintetizadas en el RER, gracias a que son
lectinas (proteínas con capacidad de unir carbohidratos).

N-glicosilación de proteínas del

RER: proceso por el cual se unen
moléculas de carbohidratos a las
proteínas del RER. La molécula de
carbohidrato es la misma, la
molécula de oligosacárido
común, constituido por 14
azúcares (2 son residuos de N-
acetilglucosamina, 9 manosas y 3
glucosas) y se une al grupo amino
de la proteína (se une a un
residuo de la asparagina, solo
cuando está en una secuencia Asn-X-Ser o Asn-X-Thr, siendo X cualquier aminoácido
menos la Prolina)

La unión se produce gracias a la oligosacárido transferasa, que se encuentra en la

membrana del RER. Inicialmente se encuentra unido por un lípido (dolicol) y están
orientadas hacia el interior. Cuando a nivel del lumen del RER aparece un residuo de
asparagina, transfiere el oligósacárido.

Esta molécula (oligosacárido común) funciona como indicador del estado de plegamiento
de las proteínas.

è Control de calidad de la síntesis proteica:

El proceso comienza con una proteína unida con una molécula de oligosacárido común
no plegada correctamente.

Lo primer que ocurre es que actúan enzimas, las glucosidasas, que eliminan residuos de
glucosa. En esta eliminan 2 de 3 glucosas (primero la primera glucosa y después la
segunda) y cuando solo le queda una glucosa es reconocida por la calnexina y la
calreticuna y la ayudan a que alcance su plegamiento correcto, pero las glucosidasas
también siguen su trabajo y eliminan la ultima glucosa.

Esa molécula de oligosacárido común ya no es reconocida por la calnexina y la

calreticulina y liberan esa molécula y la proteína. En esta proteína pueden ocurrir 2
situaciones:

- Puede haber alcanzado su plegamiento correcto, y podría ser exportada al aparato

de Golgi

Profesor Alberto Varas 74

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- Pero puede no haber alcanzado su plegamiento correcto a pesar de la ayuda y queda

retenida en el RER (ya que únicamente las proteínas correctamente plegadas son
exportadas al aparato de Golgi).

Sobre las proteínas que no han alcanzado el plegamiento correcto, actúa las glucosil-
transferasas que transfiere una molécula de glucosa al oligosacárido común. El proceso
se vuelve a repetir y las glucosidasas vuelven a eliminar la glucosa, y de nuevo tenemos
dos situaciones. Pero nuestras células no permiten el plegamiento infinito de las
proteínas, y no pueden repetir el ciclo de manera infinita. Si ha pasado un tiempo y no
han alcanzado el plegamiento, en la proteína actúa la manosidasa que elimina una de las
nueve manosas que forma parte del oligosacárido común, y es una marca que la célula
pone a la proteína para que no pueda alcanzar el plegamiento correcto, no se le den mas
oportunidades y pasen a ser degradadas.

La degradación de las proteínas que no alcanzan el plegamiento correcto ocurre en el

citoplasma, en los proteosomas. La salida al citoplasma depende del tipo de proteína.

- Proteína secretada: a la proteína no plegada se le unen chaperonas (isomerasa de

puentes disulfuro, y la BIP) que transportan a la proteína en dirección al translocador
y fuerzan que la proteína atraviese el translocador en dirección contraria (del RER al
citoplasma) que se conoce como retrotranslocación de proteínas mal plegadas. Se
localiza ya en el citoplasma y se le elimina el oligosacárido común gracias a la N-
glicanasa, se produce la unión de una cadena de ubiquitinas y la proteína pasa a
degradarse.
- Proteína unida a membrana: determinados complejos multiproteicos del citoplasma
extraen la proteína de la membrana del RER y las dejan libres en el citoplasma, y el
proceso es el mismo al anterior (N-glicanasa y ubiquitinas)

En algunas circunstancias se produce un desequilibrio entre la producción-degradación

de proteínas mal plegadas (mucha producción de proteínas, que se acumulan en el RER,
que provoca la alteración funcional del RER, la alteración de la célula y al final provocan
la muerte celular)

Para evitar la muerte celular, son capaces de activar un mecanismo de respuesta a

proteínas mal plegadas, un mecanismo de defensa.

Es un mecanismo que tiene como función principal aumentar los niveles de chaperonas,
para que se unan a las proteínas mal plegadas que se acumulan y se plieguen
correctamente, y por lo tanto promueve la supervivencia
de la célula. Esta respuesta la pueden activar la gran
mayoría de las células, pero un tipo de célula de forma
normal acumula muchas proteínas mal plegadas y no le
provoca ninguna alteración funcional, la célula plasmática
(células que proceden de los linfocitos B, que sintetizan y
secretan anticuerpos), y son muy activas
metabólicamente y en el interior del RER se encuentran
grandes acumulaciones de cadenas de inmunoglobulinas
mal plegadas, que son los cuerpos de Russell.

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§ Apunte clínico: Célula de Mott: células que aparecen en diferentes enfermedades

(normalmente en las que se afectan los linfocitos B, linfomas, mieloma múltiple
(afecta a las células plasmáticas)).Son células plasmáticas que acumulan enormes
cantidades de cadenas de inmunoglobulinas mal plegadas y por ello el RER se dilata y
adquiere una morfología vesicular. La importancia de estas células radica en el
diagnóstico.

En la mayor parte de las células se activan 3 vías de señalización como respuesta a

proteínas mal plegadas:

o Vía de ATF6: Es la más importante

en nuestras células. ATF6 es un
factor de transcripción, pero
también es una proteína integral
que aparece en la membrana del
RER y a través de la región interior
(dominio luminal) es capaz de
detectar los acúmulos de
proteínas mas plegadas. Cuando
las detecta, ATF6 es transportado
al aparato de Golgi y es degradado
por proteasas (S1P y S2P),
fragmentándolo en dos: un
fragmento unido en la membrana
del aparato de Golgi y el otro
queda libre en el citoplasma que
actúa como factor de
transcripción activo, y se traslada
al interior del núcleo estimulando
la expresión de genes de
chaperonas.

è Vía de IRE1: Proteína integral de la membrana del RER, que detecta acúmulos de
proteínas mal plegadas. Cuando los detecta, forma dímeros y después se activa,
teniendo una actividad quinasa. Como consecuencia, tiene lugar un proceso de
autofosforilación en trans. Al activarse funciona como enzima endoribonucleasa (un
enzima que degrada ARN empezando desde el centro hacia los extremos) y tiene 2
mecanismos de actuación: rápido (empieza a degradar cualquier molécula de ARNm
que se encuentre en el citoplasma que codifican para las proteínas que se acumulan
en el RE) y lento (actúa sobre un tipo de ARNm concreto, que codifica para XBP1 y se
degrada parcialmente (la porción interna), y se forma un molécula nueva de ARNm
que le falta un fragmento y da lugar a la proteína XBP1 y se importa al interior del
núcleo y codifica para genes de chaperonas).

è Vía de PERK: Proteína integral que también tiene la capacidad de detectar acúmulos
de proteínas mal plegadas. Primero se dimeriza y se activa, y funciona como enzima

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quinasa. PERK no empieza a fosforilar cualquier proteína, sino fundamentalmente a

una proteína que es un factor iniciador de la traducción, y la fosforilación tiene una
doble consecuencia: por un lado, va a inhibir la traducción de toda una serie de ARNm
(los ARNm que codifican para las proteínas que se están acumulando) y va a ser capaz
de estimular la traducción de otro grupo de ARNm (ARNm que codifican para factores
de transcripción como ATP4, que estimulan la expresión de genes que codifican para
chaperonas).

En condiciones normales, estas vías no funcionan (cuando no hay acúmulos), gracias a

que el dominio luminal de las proteínas esta bloqueado gracias a la unión de la chaperona
BIP a estas proteínas (las de las vías), que no detectan acúmulos de proteínas mal
plegadas, y cuando empieza a haber acúmulos de proteínas, BIP se separa de la ATF6,
IRE1 y PERK, ya que irá a ‘ayudar’ a que las proteínas se plieguen bien.

Hay situaciones en las que esta respuesta no es eficaz, es decir que el nivel de proteínas
mal plegadas no disminuyen. Por ello, la respuesta va a cambiar su forma de actuación, y
en vez de promover la supervivencia de la célula, promueve la muerte de la célula, y así
el organismo detecta las células potencialmente peligrosas. Lo que realmente cambia es
la forma de funcionar de las vías IRE1 y PERK:

-IRE1: Deja de funcionar como enzima endoribonucleasa y empieza a funcionar como

enzima quinasa, y fosforila proteínas. Entre las proteínas que fosforila, están proteínas
que después activan otras vías de señalización y como consecuencia final existe la
activación de proteínas que promueven la muerte por apoptosis celular.

-PERK: PERK no altera su funcionalidad, quien realmente cambia es el factor de

transcripción principal: cuando llega al núcleo en vez de estimular a los genes que
codifican para chaperonas, estimula a genes que codifican para proteínas
proapoptóticas, y se promueve la muerte de la célula.

Este proceso está implicado en un gran numero de patologías:

-Infecciones víricas (hepatitis C): Los virus van a activar la respuesta a proteínas mal
plegadas en ausencia de proteínas mal plegadas, para promover la supervivencia de la
célula que está infectando.

-Enfermedades neurodegenerativas (Alzheimer): Determinados tipos de neuronas

mueren paulatinamente, como consecuencia de que en el citoplasma se acumulan
proteínas. En las neuronas, la respuesta está activada para intentar disminuir los niveles
de proteínas mal plegadas.

-Cáncer: La respuesta está implicada en diferentes momentos: en el crecimiento del

tumor podemos distinguir tres fases:

1) Constituido por una masa tumoral pequeña y en la mayoría de los casos la masa
tumoral no va a estar vascularizada y alejada de los vasos sanguíneos y las células

Profesor Alberto Varas 77

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tumorales se encuentran en una situación de estrés y no pueden conseguir los nutrientes

y gases necesarios para sobrevivir y no pueden funcionar correctamente y se producen
acúmulos de proteínas mal plegadas y para evitar morirse, las células estimulan la
respuesta a proteínas mal plegadas.

2) Lo que ocurre es que la masa tumoral es de mayor tamaño, y empiezan a secretar

factores angiogénicos (proteínas que tienen la capacidad de estimular el crecimiento de
nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos sanguíneos existentes) para acabar
vascularizando la masa tumoral. Factor más importante: VGF (factor de crecimiento o de
endotelios vasculares)

3) La masa tumoral sigue aumentado de tamaño y ya está vascularizada, y las células

tumorales se encuentran en un estado óptimo, y las células tumorales empiezan a
funcionar al 100% y son muy activas metabólicamente sintetizando grandes cantidades
de proteínas y es muy probable que se acumulen grandes cantidades de proteínas mal
plegadas, por lo que activan la respuesta a proteínas mal plegadas para su supervivencia.

Se planteó que podíamos manipular la respuesta a proteínas mal plegadas con una
finalidad terapéutica, hay fármacos que inhiben o promueven esta respuesta. Una
característica de estos es que son capaces de actuar específicamente sobre una de las
tres vías (moduladores de IRE1, de PERK, y de ATF6, solo hay inhibidores)

Los que más interesan son los inhibidores porque se promueve la muerte de las células
infectadas. En relación con el cáncer también interesan los inhibidores porque las células
tumorales activaban esta respuesta para sobrevivir y se promueve la muerte de las
células tumorales. En las enfermedades neurodegenerativas no se usan los inhibidores
porque este mecanismo lo usan las neuronas para sobrevivir. Se usarían fármacos
potenciadores pero tampoco mucho, porque al aplicar los potenciadores durante un
tiempo prolongado puede producirse la muerte de la célula. La clave es administrar
potenciadores pero durante un tiempo limitado.

La respuesta en sí misma puede alterarse también y generar el desarrollo de patologías:

síndrome de Wolcott-Rallison, producido por la mutación en la proteína PERK, por lo que
esa vía no funciona correctamente y la respuesta tampoco se produce correctamente.
Las células más afectadas son la células especializadas en la secreción proteica (células
que secretan insulina, y uno de los síntomas es la diabetes neonatal, hepatocitos, que
provoca graves alteraciones hepáticas, que son las que suelen provocar la muerte del
individuo, células renales, del sistema inmune, de la sangre, del tejido óseo...)

TRANSPORTE DEL RE AL APARATO DE GOLGI

El transporte se produce mediante vesículas de transporte (formadas en las regiones de

salida del RER). Estas vesículas necesitan que se forme un revestimiento proteico en su
membrana, revestimiento COP II. En estas vesículas se incluyen tanto lípidos como
proteínas, y los procesos más sencillos son los que hacen referencia a las proteínas.

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- Transporte de proteínas: Las proteínas que se van a transportar son proteínas que se
sintetizan en el RE y cuando alcanzan su plegamiento correcto pasan a formar parte
de las proteínas no residentes, las proteínas que tienen que ser transportadas para
desempeñar su función en cualquiera de los compartimentos de la vía secretora
(también están las proteínas residentes del RE (chaperonas).

Si las proteínas son proteínas integrales: estas en su dominio citoplásmico presentan

una secuencia de aminoácidos (señales de salida) y las más estudiadas son las
secuencias diacídicas (secuencias que incluyen 2 aminoácidos ácidos) y estas sirven
para interaccionar con las proteínas que forman parte del revestimiento COP II y así
se incluyen en el interior de la vesícula.

Las proteínas no unidas a membrana interaccionan con proteínas integrales

(receptor-ligando) y así ya interaccionan con COP II y ya entran en el interior de la
vesícula.

En un determinado momento se liberan estas vesículas, quedan libres en el

citoplasma y pierden su
revestimiento proteico
de COP II. Después se
fusionan unas con otras y
se forman las
agrupaciones vesículo-
tubulares, que son los
verdaderos
componentes celulares
que transportan los
lípidos al aparato de Golgi
y cuando llegan a este, se
fusionan con el a. de Golgi y liberan las moléculas que están transportando

Al mismo tiempo que esto ocurre, a partir de las agrupaciones vesículo-tubulares y a

partir del Golgi se forman unas vesículas que necesitan el revestimiento de COP I. Una
vez libres en el citoplasma van a mediar un TRANSPORTE RETRÓGRADO, en dirección
contraria, hasta el RE. Los tipos de moléculas incluidas en estas vesículas son:
proteínas que se han escapado del RE, proteínas residentes, proteínas mal plegadas
que por error se escapan y las proteínas que se mueven continuamente entre el RE y
Golgi.

El mecanismo por el que se incorporan al RE: Tienen las señales de vuelta al RE, y estas
secuencias son diferentes dependiendo de si es una proteína integral o no. Esta señal, en
las proteínas de membrana es rica en Lys, que le permiten interaccionar directamente
con COP I. En el caso de las proteínas no unidas a membrana tienen una secuencias KDEL.
Estas necesitan interaccionar con los receptores KDEL (proteínas integrales con una doble
característica: a nivel de su dominio citoplásmico son capaces de interaccionar con COP I
y a nivel de su dominio luminal son capaces de unirse a KDEL. Estos receptores KDEL
además tienen una características muy importante y es que su afinidad por las proteínas
que tienen secuencias KDEL varía dependiendo del comportamiento celular donde se

Profesor Alberto Varas 79

Biología celular 2018-19 Rocío Bravo Acedo 2B

encuentran. Cuando los receptores se encuentran a nivel del AG o de las agrupaciones

vesiculo-tubulares, los receptores KDEL tienen alta afinidad por las proteínas que tienen
secuencias KDEL. Esto es lógico porque los receptores KDEL en estos lugares, con esta
alta afinidad van a ser capaces de unir fácilmente las pocas proteínas con secuencias KDEL
que hay en estos compartimentos.

Por otro lado, a nivel del RE los receptores KDEL tienen muy poca o nula afinidad por las
secuencias KDEL. Esto implica, que a nivel del RE los receptores KDEL van a liberar las
proteínas con secuencias KDEL que tengan unidas y no van a unir nuevas proteínas con
secuencias KDEL.. Esto es muy importante porque a nivel del RE hay una alta
concentraciones de proteínas residentes que no tienen que salir del RE y tienen
secuencias KDEL.

Estos cambios de afinidad se basan en los diferentes pH que hay en los diferentes
compartimentos celulares. La alta afinidad que tienen en el AG y en las agrupaciones
vesículo-tubulares se consigue gracias al pH ligeramente ácido que hay en estas
localizaciones, mientras que la baja afinidad que hay en el RE se consigue con el pH
neutro.

El pH ligeramente ácido se consigue gracias a la actuación de unas ATPasas (bombas tipo

V) que bombean protones al interior y por lo tanto acidifican el pH. Estas bombas también
se encuentran en los endosomas.

Estos proceso pueden ser utilizados por los microorganismos para producir alguna
patología.

Cólera: Cuando la bacteria llega al intestino sintetiza la toxina colérica, un complejo

multiproteico fromado por varias subunidades proteicas. De entra ellas, a más
importante es A1. La toxina se une al gangliósido GM1 y penetra en la célula por
endocitosis. La vesicula endocítica pasa a fusionarse con los endosomas tempranos, y a
continuación va a pasar a los endosomas de reciclado, los cuales pueden reciclar
componentes de forma directa (liberan el contenido fusionándose con la membrana
plasmática) e indirecta (se fusionan con el aparato de Golgi).
La toxina colérica se encuentra en aquellos endosomas de reciclado que median un
reciclaje indirecto, que van a fusionarse con el Aparato de Golgi. Una vez allí, va a ser
transportada desde el AP al RE, y para ello se va a incluir en el interior de las vesículas
recubiertas de COPI, gracias a la presencia de dominios cadherin que presenta. En el RE
es liberada y va a utilizar componentes de este, concretamente algunas de las
chaperonas, la BIP y la PDI con una doble finalidad, para desorganizar el complejo
multiproteico que forman la toxina, y para que la subunidad A1 pierda su plegamiento
correcto. Las chaperonas se unen a A1 y la llevan hasta el complejo SEC61, en dirección
desde el lumen al citoplasma. Una vez en el citoplasma alcanza su plegamiento correcto
de manera espontánea. Después se una a la enzima adenilato ciclasa, la cual se
hiperactiva.

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TEMA 9: APARATO DE GOLGI

Es un orgánulo que está constituido por un conjunto de sáculos aplanados y apilados. En
las células humanas, el AG está formado por varios apilamientos de sáculos que están
unidos entre sí mediante estructuras tubulares membranosas. Esta es la causa del
aspecto del AG.

Cada uno de estos apilamientos de sáculos se denomina DICTIOSOMA. Como media, cada
dictiosoma suele contener entre 4 y 6 sáculos aplanados. Este AG va a ser un orgánulo
que está localizado en proximidad al núcleo (proximidad yuxtanuclear) y en proximidad
al centrosoma.

Aunque está presente en todas las células, está especialmente desarrollado en aquellas
células especializadas en la secreción, concretamente en la secreción de glicoproteínas.

Dentro de cada dictiosoma del AG podemos distinguir cinco compartimentos:

• El primero de estos compartimentos en los que se denomina la RED DEL CIS-

GOLGI no está constituida por sáculos sino por estructuras vesículo-tubulares.
Esta red del cis-Golgi es el compartimento que más relacionado está con el RE.
• El siguiente compartimento es el COMPARTIMENTO CIS está ya constituido por
sáculos aplanados, por uno o poco sáculos.
• El tercer compartimento es el COMPARTIMENTO MEDIAL, que está a
continuación del compartimento CIS y también está formado por sáculos

aplanados
• El cuarto es el COMPARTIMENTO TRANS, también formado por sáculos aplanados
• El último es la RED DEL TRANS-GOLGI. (TGN) está formado por estructuras
vesiculo tubulares. Este último compartimento es donde se van a clasificar todas
las proteínas que llegan al AG y además de clasificarlas, se las va a incluir en
diferentes vesículas que van a ir a diferentes compartimentos o localizaciones
celulares, todos ellos relacionados con la vía secretora.

Las proteínas que llegan del RE, llegan a la red del cis-Golgi y atraviesan todos los
compartimentos hasta llegar a la red del trans-Golgi.

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è Función:

- Modificación de los N-oligosacáridos: El OC está unido a estas proteínas y cuando llega

al AG está constituido por dos moléculas de N-acetilglucosamina y 9 manosas porque las
3 glucosas terminales fueron eliminadas para alcanzar el plegamiento correcto. Cuando
este OC está muy accesible de la molécula, va a ser extensamente modificado y va a dar
lugar a los oligosacáridos complejos, que está formados básicamente por las 2 moléculas
de N- acetilglucosamina, 3 manosas y se le van a unir diferentes moléculas de azucares.

Si la molécula de OC es poco accesible, va a ser poco modificado y va a dar lugar a los

oligosacáridos ricos en manosa, formados por los N-acetilglucosamina y las manosas,
pero siempre en número menor de 9.

- O- glicosilación: Se incorporan en aminoácidos Ser, Thr o HLys.

-Termina la síntesis de glicolípidos

-Formación de proteoglicanos

PARTE CLÍNICA: hay múltiples componentes del aparato de Golgi que se pueden alterar.

Estos componentes son las enzimas residentes que esta implicadas en los procesos de
glicosidación y modificación de los oligosacáridos y provoca una alteración funcional del
aparato, y consecuentemente el de las células. En principio son enfermedades muy
complejas.

El resto de componentes afectados: las golginas,

proteínas integrales y periféricas que están unidas
a las membranas de los sáculos aplanados y en
general en el dictiosoma. Son proteínas
filamentosas que se proyectan hacia fuera del
aparato e interaccionan entre si formando un
entramado proteico que mantiene unido a todos
los componentes del aparato de Golgi.

Las golginas están alteradas en distintos procesos:

están implicados en procesos autoinmunes. En algunas enfermedades autoinmunes hay
una producción de autoanticuerpos frente a golginas y se unen a estas e impiden que
lleven a cabo su función, por lo que se fragmente el aparato de Golgi porque no se forma
el entramado proteico. Entre estas enfermedades encontramos:

LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO: (sistémico: hace referencia a que en esta enfermedad

están afectados muchos órganos y tejidos distintos). Se fragmentará el Golgi en muchos
tejidos.

SíNDROME DE SJOGREN: afectadas las células secretoras localizadas a nivel de las

glándulas salivales y glándulas lacrimales. Baja producción de saliva y de lágrimas

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ARTRITIS REUMATOIDE: enfermedad autoinmune de afectación articular donde estarán

alteradas las células de estas articulaciones.

También están implicadas en enfermedades neurodegenerativas: en las neuronas

afectadas por diferentes causas las golginas están alteradas funcionalmente y por lo tanto
el Golgi está fragmentado (Alzheimer, Parkinson, Huntington, ELA...). En principio, la
fragmentación del Golgi es consecuencia de la enfermedad, y no la causa de estas y se
sigue aceptando que la causa de las enfermedades neurodegenerativas es la acumulación
de agregados proteicos.

Hay una enfermedad en la que es la alteración de las golginas es la causa: ATROFIA

MUSCULAR ESPINAL: enfermedad neurodegenerativa, neuromuscular que se caracteriza
por la muerte progresiva de las motoneuronas de la médula espinal, debido a la
disminución de la producción de la proteína SMN por la mutación del gen SMN1, pero
también se puede producir por mutaciones en el gen que codifica para la golgina BICD2,
que provoca la fragmentación del aparato de Golgi

CÁNCER: en determinados tipos de tumores, las células tumorales disminuyen la

expresión de golginas por lo que tendrán el Golgi fragmentado, y tendrá efectos
beneficiosos para las células tumorales: la fragmentación provoca la activación de
enzimas que tienen función antiapoptótica (promueve la supervivencia de las células
tumorales)

EXOCITOSIS

El paso de lípidos y proteínas ocurre mediante vesículas de transporte que pueden seguir
dos vías de transporte distintas: vía secretora constitutiva o regulada

è Constitutiva: Vía secretora que está presente en todas las células de nuestro
organismo. Las vesículas que siguen esta vía transportan lípidos y proteínas que
cualquier célula de nuestro organismo podría sintetizar.

El mecanismo que siguen las proteínas que se incluyen en estas vesículas es un

mecanismo por defecto: cualquier proteína que llegue a la red de transgolgi y no
tenga ninguna secuencia de aminoácidos especial que la haga irse hacia los lisosomas
o hacia la otra vía de transporte seguirá por defecto esta vía.

Una vez se separan las vesículas de la red transgolgi, quedan libres en el citoplasma y
comienzan a moverse hacia la membrana, y cuando llegan a las proximidades de la
membrana inmediatamente se incluyen en ella, produciéndose el proceso de
exocitosis.

Los componentes de las membranas de estas vesícula una vez se ha producido la

fusión pasan a formar parte de la membrana plasmática de manera permanente,
porque sirven para renovar y reciclar los componentes de la membrana plasmática

è -Regulada: es una vía secretora que solo aparece en las células secretoras, por lo que
no aparece en todas las células de nuestro organismo. Las vesículas transportan

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moléculas muy específicas (hormonas, neurotransmisores, proteínas

transportadoras muy específicas).

El mecanismo por el cual las proteínas se incluyen en las vesículas: las proteínas
cuando llega a la red de transgolgi forman pequeños agregados gracias a
determinadas secuencias de aminoácidos que las permiten interaccionar unas con
otras, y estos agregados son reconocidos por otras proteínas y ayudan a que estos
agregados se introduzcan en las vesículas de transporte. Cuando esta vesículas se
separan de la red de transgolgi quedan libres en el citoplasma y se pasan a llamar
gránulos de secreción, que van a ser inmaduros y tienen que experimentar un proceso
de maduración: ocurre a medida que estos gránulos se van moviendo en dirección a
la membrana plasmática.

Este proceso de maduración consiste en 2 procesos:

- La acidificación del interior de los gránulos secretores, ya que favorece la

compactación del contenido de los gránulos. Se consigue gracias a la actuación de
bombas tipo V (bombean protones al interior del gránulo)
- La pérdida de componentes de membrana: se consigue gracias a la formación de
vesículas de transporte, que se forman gracias al revestimiento de clatrina (muy
similar al ya estudiado), formado por los triskelions y adaptinas, pero las adaptinas
implicadas son la AP1 y AP3. Estas vesículas lo que hacen es que se mueven hasta el
aparato de Golgi y se unen a la red transgolgi.

Cuando los gránulos de secreción maduros llegan a las proximidades de la membrana

plasmática se quedan parados y no se fusionan inmediatamente con la membrana y
solamente se fusionan con la membrana cuando la célula recibe un estímulo
apropiado (suele ser una hormona o u neurotransmisor), que se va a unir a su
receptor específico en la membrana, iniciándose una vía de señalización cuyo
resultado final es la elevación de los niveles de calcio en la célula, que promueve la
unión de los gránulos de secreción a la membrana plasmática. Los componentes de
la membrana del granulo de secreción no pasan a formar parte de las membrana
plasmática permanentemente porque no tienen como función renovar los
componentes.

Se pensaba que estos gránulos secretores se podían fusionar con cualquier zona de
la membrana plasmática. NO es cierto, solo se unen en los porosomas: regiones muy
pequeñas en forma de copa y que están ligeramente invaginadas, que pueden
aparecer aisladas o agrupadas.

Por lo que se replanteó todo el proceso de fusión: partimos del gránulo secretor
maduro que ha llegado a las proximidades de la membrana plasmática y está ahí
parado. Cuando la célula reciba una señal, se elevará el calcio intracelular, que
provoca la apertura de canales de aquaporinas presentes en la membrana de los
gránulos de secreción y pasa agua al interior de los gránulos de secreción, que se
hinchan y al mismo tiempo aumenta la presión hidrostática en su interior. A
continuación se fusionan con la membrana plasmática a nivel de los porosomas. Una
vez se produce esto, el contenido del gránulo va a ser liberado a presión.

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Inmediatamente después de producirse la fusión, en la zona de fusión se organiza el

complejo dinamina, y el gránulo se separará de la membrana plasmática. Esto implica
que el gránulo separado sigue teniendo moléculas en su interior, por lo que el granulo
vuelve a fusionarse con la membrana plasmática y el contenido vuelve a salir por
presión. Y de nuevo se repite el proceso varias veces. Este proceso se llama Kiss and
run.

Cuando el gránulo ya se ha fusionado muchas veces con la membrana plasmática, en

el citoplasma de la célula vamos a tener un gránulo de secreción vacío. Una parte de
los lípidos y proteínas de su membrana se reciclan.

Los porosomas son interesantes porque

por un lado, están implicados en una
serie de enfermedades. En ellos existe
una alta concentración de proteínas
implicadas fundamentalmente en los
procesos de fusión con los gránulos de
secreción. Las enfermedades causadas
por la alteración funcional de estas
proteínas suelen ser enfermedades
neurológicas en las que el sistema
nervioso está especialmente afectado pues se altera el proceso de liberación de
neurotransmisores en las sinapsis de las neuronas.

Además, desde el punto de vista terapéutico también son muy interesantes porque se
han desarrollado técnicas que permiten extraer los porosomas de la membrana
plasmática para transferirlos a la membrana de otras células. La célula a la que le
transmitimos los porosomas aumenta su secreción.

Estas técnicas se prueban para optimizar una terapia contra la diabetes tipo I

La diabetes tipo I afecta fundamentalmente a individuos jóvenes y se caracteriza porque

no hay producción de insulina. La terapia convencional consiste en la administración
exógena de insulina.

Lo que ocurre es que hay determinados pacientes con diabetes tipo I en los que la terapia
convencional no consigue normalizar los niveles de glucosa en sangre. A algunos de estos
pacientes se les somete a un trasplante de las células pancreáticas que producen insulina:
a partir de un páncreas de un donante se extraen las células pancreáticas encargadas de
producir insulina y una vez tenemos aisladas estas células se trasplantan a un individuo
receptor y permiten normalizar los niveles de glucosa en sangre. Pero en algunas
individuos trasplantados esto no funciona debido a que las células pancreáticas
trasplantadas pierden hasta el 40% de su capacidad secretora (en 1-2 semanas). En los
siguientes meses pierden prácticamente el 100% de su capacidad secretora. En este caso,
se está intentando mejorar la terapia: antes de trasplantar las células estas se modifican
y se les añaden porosomas para aumentar considerablemente su capacidad secretora.

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TEMA 10: LISOSOMAS

Los lisosomas son orgánulos que están rodeados de membrana que tienen formas y
tamaños muy variables pero tienen en común que en su interior contienen grandes
cantidades de enzimas lisosomales: enzimas hidrolíticas acidas que tienen capacidad de
hidrolizar moléculas en presencia de un pH ácido (4-5) y son capaces de degradar
cualquier macromolécula prácticamente (nucleasas proteasas, lipasas...).

-Membrana de los lisosomas: lo que nos encontramos son grandes cantidades de bombas
tipo V (trasladan H+ al interior del lisosoma) y son las encargadas de mantener el pH
ácido, también encontramos proteínas transportadoras que se encargan de transportar
las moléculas que se producen como consecuencia de la degradación de las
macromoléculas (nucleótidos, monosacáridos, aminoácidos...) y también nos podemos
encontrar con muchas otras proteínas, algunas de ellas específicas: proteínas de la familia
LAMP: LAMP1, LAMP2 y LAMP3.

-Funciones:

-Función principal: degradar una serie de moléculas y componentes tanto de origen

intracelular como origen extracelular. Van a ser los principales sistemas de degradación
de macromoléculas.

-Función de producción de nutrientes: las moléculas que se obtienen como consecuencia

de degradación de las macromoléculas van a ser transportadas al citoplasma y van a ser
recicladas y reutilizadas por la célula.

-Función protectora y defensiva: solamente tiene lugar en algunas células (fagocíticas) y

es una función de degradación de microorganismos.

Nos centramos en la función de degradación: las moléculas que van a ser degradadas
pueden llegar a los lisosomas por 3 vías distintas:

- VÍA PINOCITOSA: van a ser moléculas de origen extracelular.

Los lisosomas están estrechamente relacionados con el sistema endosomal: los

endosomas tardíos por un proceso de maduración se transforman en lisosomas. Este
proceso implica tres procesos a su vez:

1- Se va a tener que mantener el pH ácido que hay en el interior de los endosomas

tardíos y que también tiene que haberlo en los lisosomas, que implica la actuación de
las bombas tipo V, presentes en la membrana de los endosomas tardíos y también en
los lisosomas.
2- Captación de los enzimas lisosomales por los endosomas tardíos: procedentes de la
red de trans-golgi, las reciben mediante vesículas de transporte que cuando quedan
libres en el citoplasma se llaman las vesículas prelisosomales y se fusionan con los
endosomas tardíos.

Profesor Alberto Varas 86

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3- Implica la pérdida de componentes: se realiza mediante vesículas de transporte. A

partir de los endosomas tardíos se forma vesículas de transporte que se forman
gracias a un revestimiento proteico: cubierta del retrómero, se mueven por el
citoplasma y se dirigen a la red de transgolgi para reciclar las moléculas que no tienen
que quedarse formando parte de los lisosomas.

En relación con este proceso: los lisosomas no son orgánulos preexistentes, sino que son
orgánulos que se forman solo cuando la célula tiene material para formar los enzimas
lisosomales y los lisosomas que tienen acumulados en el interior moléculas que no han
podido ser degradadas por los enzimas lisosomales son los cuerpos residuales.

En el proceso de maduración el proceso más importante es el mecanismo de transporte

de enzimas lisosomales a los lisosomas.

Los enzimas lisosomales se sintetizan en el RER, y cuando alcanzan su plegamiento

correcto son transportadas al aparato de Golgi: en primer lugar, en la red de cis-Golgi van
a ser modificadas por unas enzimas residentes de esta red, las fosfotransferasas, que
transfieren grupos P al carbono 6 de las manosas, dando lugar a los residuos de manosa
6-P. Estos residuos están unidos a los enzimas, formando parte del oligosacárido común
que van a tener unido.

Una vez modificados, los enzimas se mueven por el Golgi hasta llegar a la red de
transgolgi, donde se incluyen en el interior de las vesículas pre-lisosomales y el
mecanismo por el cual se introducen es mediante la interacción de con una proteína
receptora de manosa 6-P (proteína integral de membrana que a través de su dominio
luminal va a tener capacidad de unirse a los residuos de manosa 6-P y a través de su
dominio citoplásmico van a ser capaces de interaccionar con el revestimiento proteico
de clatrina (formada por triskelions y AP1 y AP3) para que se formen las vesículas
prelisosomales o prelisosoma.

Queda un prelisosoma que

se mueve en el citoplasma y
se encuentra con un
endosoma tardío y se
fusiona con este: los
receptoras de manosa 6-P se
encuentran con el pH ácido
del endosoma tardío y en
presencia de este pH los
receptores de manosa 6-P
pierden la afinidad por los
residuos de manosa 6-p y liberan los enzimas que llevan unidos y sobre estas enzimas
actúan otras enzimas presentes en los endosomas tardíos que son unas enzimas
fosfatasas, que eliminan los fosfatos unidos al carbono 6 de las manosas.

Lo que hacen es eliminar los residuos de manosa 6-P, asegurándose nuestras células de
que las enzimas se quedan localizados en los endosomas tardíos para siempre, ya que no
podrán unirse a los receptores de manosa 6-P. Por último, los receptores de manosa 6-P

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tienen que volver a la red de trans-golgi, y se introducen en el interior de las vesículas

formadas gracias al retrómero y se reciclan en la red de transgolgi.

-VÍA FAGOCÍTICA: llega material extracelular y solo es funcional en las células fagocíticas

-VÍA AUTOFÁGICA: se degrada material intracelular.

El proceso de autofagia está implicado en multitud de procesos fisiológicos y procesos

patológicos.

Yoshiniri Ohsumi es el padre de la autofagia.

La autofagia a su vez se divide en 3 procesos: macroautofagia, microautofagia y autofagia

mediada por chaperonas.

MACROAUTOFAGIA: proceso en el que la célula degrada orgánulos dañados, envejecidos

o que están en exceso. En la proximidad de los orgánulos que tienen que ser degradados
se forma una estructura membranosa con doble membrana, que se denomina fagóforo,
que empieza a crecer y engloba a los componentes celulares que tienen que ser
degradados. Cuando engloba por completo a los componentes celulares , se forma el
autofagosoma. Por último, con el autofagosoma se fusionan los prelisosomas,
formándose el autolisosoma.

El fagóforo se puede formar a partir de varias estructuras membranosas de las células:

fundamentalmente a partir de la membrana del RER, pero también de la membrana
plasmática y de la membrana mitocondrial externa.

Las moléculas que se degradan por macroautofagia: muchos de los procesos de

degradación reciben un nombre concreto. Se pueden degradar ribosomas, mitocondrias,
peroxisomas o RE (sin nombre concreto). También se pueden degradar: gotas lipídicas,
glucógeno, agregados proteicos (agrefagia), virus y bacterias localizadas a nivel
intracelular (xenofagia). En base de estas dos últimas funciones, se considera que la
autofagiatiene un papel de defensa en nuestras células.

MICROAUTOFAGIA: proceso por el cual el propio lisosoma o el endosoma tardío en

maduración va a ser el encargado de captar directamente los componentes celulares que
va a degradar en su interior. En la membrana de esos componentes se forman
evaginaciones o invaginaciones y captan componentes que degrada en su interior,
generándose vesículas en el interior de los lisosomas. Captan orgánulos de pequeño
tamaño o pequeñas cantidades de citoplasma.

AUTOFAGIA MEDIADA POR CHAPERONAS: es la autofagia mñas especifica porque por

este proceso nuestras células van a degradar únicamente proteínas y no cualquier
proteína, sino solo determinadas prote´nas que todas tienen en común que tienen una
misma secuencia de aminoácidos KFERQ, y gracias a esto se les unen una chaperonas
citosólicas, y estas chaperonas las transportan por el citosol en dirección al lisosoma y
cuando llegan a las proximidades del lisosoma, las chaperonas interaccionan con una
proteína integral de la membrana del lisosoma, LAMP 2-A. La unión de las chaperonas a

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LAMP-2A induce a la oligomerización de la proteína y este oligómero se organiza como si

fuese un poro que aparece en la membrana del lisosoma, entonces las chaperosnas
fuerzan a que la proteína que tienen unida pase al interior del lisosoma, para ponersee
en contacto con las enzimas lisosomales y las proteínas sean degradadas. Se obtienen
aminoácidos necesarios para sintetizar proteínas que sí que son importantes para las
células a expensas de la degradación de proteínas no muy importantes para las células.

Procesos fisiológicos: es necesario que el proceso de autofagia se dé de forma correcta

para que los hepatocitos lleven a cabo su función, al igual que los macrófagos , células
pancreáticas que se encargan de secretar insulina, adipocitos, para mantener nuestra
masa muscular y para mantener el número de células musculares constante, y también
para el mantenimiento de los huesos, y también en el intestino.

La autofagia aparte de en la etapa adulta también esta implicada en la etapa neonatal y

en el desarrollo embrionario.

Etapa neonatal: Este proceso favorece la supervivencia tras el parto: cuando un individuo
nace pasa un determinado período de tiempo hasta que se alimenta por primera vez (24-
48h) y en ese período de tiempo las células del recién nacido no reciben ningún nutriente,
y estas células pueden empezar a morirse ,y provoca la muerte del neonato. Para evitar
esto, las células del recién nacido en esa etapa inicial activan el proceso de autofagia para
obtener una serie de moléculas que puedan utilizar como nutrientes.

Desarrollo embrionario: está implicado en múltiples etapas pero un momento importante

es justo cuando se forma el cigoto. Cuando se forma el cigoto inmediatamente tiene que
eliminar el ARNm de origen materno y las mitocondrias de origen paterno y la eliminación
de estos componentes se realiza por autofagia.

Durante el envejecimiento, nuestras células pierden paulatinamente la capacidad de

activar el proceso de autofagia y en aquellas células que siguen siendo capaces de activar
la autofagia no se desarrolla de forma normal si no que se produce una autofagia
anómala. Esto contribuye al envejecimiento de las células y al envejecimiento de nuestro
organismo.

Procesos patológicos: hoy en día la autofagia puede estar alterada y se pueden desarrollar
toda una serie de enfermedades.

¿La alteración de la autofagia es causa o consecuencia de la enfermedad? Depende de la

enfermedad.

En la imagen, las enfermedades que tienen un punto rojo: causa, punto verde:
consecuencia.

Por ejemplo en el SNC en la gran mayoría de la enfermedades neurodegenerativas es

muy frecuente que las neuronas afectadas en estas enfermedades tengan alterado el
proceso de autofagia.

En el cáncer, la alteración de la autofagia puede ser causa o consecuencia.

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Los lisosomas están implicados en multitud de procesos patológicos:

Enfermedades de almacenamiento lisosomal: Son unas enfermedades que se producen

como consecuencia de la mutación en alguna de las enzimas lisosomales, por lo que no
va a funcionar la enzima mutada y la macromolécula no va a ser degradada y se
acumulará en el lisosoma, y provoca la alteración funcional de la célula y la muerte de la
célula, y aparecen los procesos patológicos.

Se conocen más de 50 enfermedades de este tipo.

El caso más extremo es la I-cell cisease: no se debe a una mutación en un enzima

lisosomal, lo que ocurre es que está mutado el gen para las enzimas fosfotransferasas,
por lo que el proceso de formación de residuos de manosa 6-P no se va a dar en estos
individuos. Las enzimas se siguen moviendo y llegan a la red de transgolgi, pero no se
pueden introducir en las vesículas prelisosomales, porque no se pueden unir a los
receptores de manosa 6-P. Lo que ocurre es que estas enzimas van a ser proteínas que
no tienen ninguna señal específica, por lo que se incluyen por defecto en las vesículas de
transporte que siguen la vía secretora constitutiva, por lo que se fusionan con la
membrana plasmática y liberan su contenido al medio extracelular. Las enzimas
lisosomales nunca llegan a los endosomas tardíos y no se forman los lisosomas. Habrá
una acumulación excesiva de endosomas tardíos, que provoca la alteración de las células
y su muerte, y afecta a todas las células de nuestro organismo, provocando la muerte del
individuo.

Existen otros casos menos extremos: enfermedad de Pompe: el problema radica a nivel
de mutación de una enzima lisosomal (𝛼-glucosidasa ácida /maltasa ácida) que se
encarga de degradar el glucógeno para producir glucosa. En los afectados, esta enzima
no funcionan correctamente y el glucógeno se acumula en los lisosomas a nivel de todas
las células del organismo, dando lugar a la aparición de telolisosomas en el citoplasma.
Pero hay unas células especialmente afectadas: células musculares esqueléticas y células
musculares cardiacas (estriadas): la acumulación de telolisosomas provoca una alteración
funcional y poco a poco van muriendo. Causan debilidad muscular progresiva y
problemas cardíacos que suelen provocar la muerte en los casos más graves.

En principio hace 30 años no

existía ninguna terapia para estas
enfermedades, pero se
desarrollaron una serie de
terapias que revolucionaron la
terapia: aumentan la calidad de
vida y los años de vida de los
afectados:

Terapias de remplazo enzimático:

administración vía intravenosa de
la enzima de que les falta a estos individuos: va a ser un enzima recombinante sintetizada
en el laboratorio.

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En la enfermedad de Pompe, la terapia se basa en la utilización de Myozyme o Lumizyme.

La enzima cuando se administra llega a todos los lugares de nuestro organismo, llegando
a todas las células incluidas las células musculares afectadas. La captación del enzima en
las células musculares se basa en que todas nuestras células de forma normal en la
membrana plasmática presentan algunos receptores de manosa 6-P, con la finalidad de
reciclar aquellas enzimas lisosomales que por error hayan podido ser secretadas al medio
extracelular, uniéndolas a su membrana y volviendo a introducirlas para llegar a los
lisosomas para evitar que degraden componentes de la matriz extracelular.

Estos receptores son capaces de unir estas enzimas recombinantes y el complejo

formado es endocitado por pinocitosis, y acaba a nivel de los endosomas tempranos y
este conjunto receptor-ligando se encuentra con el pH ligeramente ácido y el receptor se
separa del enzima, y el receptor se recicla: vez que se separan, el receptor pasa a los
endosomas de reciclado y vuelven a la membrana plasmática. En cuanto a la enzima
recombinante pasa a los cuerpos multivesiculares, pasando a los endosomas tardíos que
maduran a lisosomas y se encuentran con grandes cantidades de glucógeno, que es
degradado y empiezan a disminuir los niveles de glucógeno (el sustrato). Las células dejan
de estas alteradas funcionalmente y se produce una mejora de la sintomatología.

Hace unos años se han desarrollado terapias que permiten optimizar las terapias de
reemplazo enzimático y también son terapias que por sí solas consiguen tratar
enfermedades de almacenamiento lisosomal en las que las otras terapias no funcionan.

Se basan en proteínas chaperonas recombinantes:

-Desde el punto de vista de optimizar las terapias de reemplazo enzimático: la chaperona

recombinante se une a la enzima recombinante para proporcionarle estabilidad
impidiendo que esta sea degradada y que pierda su plegamiento correcto. También
favorece la captación de la enzima recombinante por la célula y favorece el movimiento
del enzima hasta los lisosomas.

-Desde el punto de vista sustitutivo: en la enfermedad de Fabry, gracias al fármaco

Migalastat. En esta enfermedad está mutada la 𝛂 − 𝐠𝐚𝐥𝐚𝐜𝐭𝐨𝐬𝐢𝐝𝐚𝐬𝐚 𝐀, que se encarga
de degradar la ceramida (esfingolípidos en general).

Si esta enzima no funciona, se produce una acumulación de esfingolípidos en los

lisosomas, que produce la alteración de una serie de tipos celulares de nuestro organismo
pero están más afectadas las del hígado, riñón, piel, corazón y articulaciones. Lo que
ocurre es que la enzima mutada no va a poder plegarse correctamente en el RER por lo
que se degrada y no llega a los lisosomas.

La terapia consiste en administrar una chaperona recombinante por vía intravenosa y a

través de la sangre se pone en contacto con la células y entra en la célula hasta llegar al
interior de RE para unirse a la enzima mutada y la ayuda a alcanzar el plegamiento
correcto. La enzima ya puede ser transportada a los lisosomas para degradar los
glicoesfingolípidos que se están acumulando.

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TEMA 11: PROTEOSOMAS

Los proteosomas son componentes que no están relacionados con la vía secretora. Los
proteosomas junto a los lisosomas forman parte de los sistemas de degradación de
macromoléculas de las células.

Los proteosomas son unos complejos multienzimáticos de actividad proteolítica, es decir,

están encargados de degradar exclusivamente proteínas, a diferencia de los lisosomas.
Se encuentran en el citoplasma y en el núcleo, no están rodeados de membrana.

-Composición molecular:

Están constituidos por dos componentes que forman los proteosomas 26S.

El primer componente es el proteosoma 20S, que consiste en una estructura proteica

cilíndrica hueca que en su interior delimita una cavidad.

Está constituido por 28 proteínas o subunidades distintas. De estas, 14 son las 𝜶 y tienen
función estabilizadora y las 14 restantes son las 𝜷, que son las subunidades catalíticas o
proteolíticas. Estas 28 subunidades está organizadas en 4 anillos, cada uno con 7
subunidades. 2 anillos están formados por 7 subunidades 𝜶 y se disponen a los extremos
y 2 anilos fromados por 7 subunidades 𝜷 que se disponen en el centro.

El sitio activo de las β está orientado hacia el interior de la cavidad interna de la estructura
cilíndrica. Esto va a implicar que las proteínas que va a ser capaz de degradar el
proteosoma tienen que penetrar en el interior del proteosoma para ser degradadas.
Solamente 3 de las 7 unidades β van a tener actividad catalítica: la b1 tiene actividad
caspasa, tipo b2 que tiene actividad tripsina, y b3, con quimiotrisipina, que corta
proteínas detrás de los aminoácidos hidrófobos.

El otro componente, son realmente dos, y se denominan los componentes 19S y cada
uno de ellos se asocia a los extremos del proteosoma 20S. Cada uno de los componentes
19S está constituido por 20 proteínas distintas y participan en proporcionar especificidad
al sustrato (qué proteínas se degradan y cuales no) y también están implicadas en la
regulación de la función del proteosoma.

-Función: La función principal consiste en la degradación de proteínas.

Las proteínas que se van a degradar en los proteosomas no van a ser cualquier proteína
que hay en la célula sino proteínas muy concretas que para ser degradadas en los
proteosomas van a ser marcadas, y la marca que la célula pone es añadirles una cola de
poliubiquitina, o lo que es lo mismo, la marca es llevar a cabo la poliubiquitinación de las
proteínas. La ubiquitina estaba relacionada con la pinocitosis mediada por receptores,
donde la unión de una molécula de ubiquitina a un receptor hace que ese receptor no se
recicle. También participan en la modificación de las histonas.

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Quienes van a poliubiquitinar las proteínas van a ser toda una serie de enzimas que
actúan conjuntamente con los proteosomas: son E1, E2, y E3. Si estas enzimas no
funcionan, los proteosomas no van a funcionar.
La primera de las enzimas que actúa es la enzima E1, que es una enzima activadora de la
ubiquitina. Esta enzima E1, coge una molécula de ubiquitina y una vez que tiene la
ubiquitina unida, la enzima E1 se une a la E2. Cuando E1 se une a E2, le pasa la molécula
de ubiquitina a E2, y E1 se separa de E2.
Las enzimas E2 no suelen estar libres sino que normalmente están unidas a las enzimas
E3, que son las denominadas las enzimas ubiquitina ligasa. El conjunto de E2 y E3 se
denomina complejo ubiquitina ligasa.
En el momento en el que E2 tiene la ubiquitina unida, E3 une la proteína que tiene que
ser ubiquitinada (degradada) y a continuación E2 le transfiere a la molécula que tiene que
ser degradada la molécula de ubiquitina.
Al final de este proceso, este conjunto no se separa y lo que ocurre es que E1 vuelve a
unir una molécula de ubiquitina, se une a E2, se la transfiere y se repite el ciclo varias
veces, de forma que se unan a la proteína varias moléculas de ubiquitina (una cadena de
ubiquitina). Cuando la cadena está formada por un número indeterminado de ubiquitinas
(siempre más de dos), la proteína se libera y pasa a ser degrada en los proteosomas.
Algunas proteínas de los componentes 19 S van a actuar como receptores, que se unen
a las proteínas libres. Las proteínas receptoras son las encargadas de proporcionar la
especificidad de sustrato. Una vez realizada la unión otras proteínas de los componentes
19S van a desplegar a la proteína que se va a degradar, van a hacer que pierda su
conformación nativa. Una vez desplegada, la fuerzan a que penetre en el hueco o cavidad
central del proteosoma 20 S. Orientadas hacia esa cavidad central van a estar los centros
activos de las proteínas proteolíticas, y las proteínas van a ser degradas a péptidos.

Cualquier proteína de la célula no puede ser poliubiquitinada y degrada, sino solo

determinadas proteínas celulares. Estas proteínas que pueden ser degradas son:

• Las proteínas citosólicas, entendiéndose por citosólicas proteínas que han sido
sintetizadas en los ribosomas libres y están mal plegadas o desnaturalizadas y han
perdido el plegamiento correcto.
• También proteínas que no han alcanzada el plegamiento correcto a nivel del RER y que
son transportadas al citosol. Estas proteínas se dice que son retrotranslocadas, es decir,
paso de proteínas mal plegadas desde el RE al citosol pasando por el translocón, donde
son degradas en los proteosomas.
• Proteínas de vida media corta. Son proteínas que se sintetizan en la célula y en cuanto
se sintetizan llevan a cabo su función e inmediatamente después son eliminadas, porque
la célula no necesita que sigan funcionando. En este conjunto de proteínas nos
encontramos con REGULADORES DEL CICLO CELULAR, FACTORES DE CRECIMIENTO
(moléculas que estimulan la proliferación de las células) y FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN.
• Proteínas de vida media condicionada. Estas proteínas son proteínas que se sintetizan,
son retenidas en la célula, y en un determinado momento comienzan a realizar su función
e inmediatamente son eliminadas de la célula. Se denominan de vida condicionada,
porque su vida está condicionada a las necesidades de la célula.

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CÁNCER: Las células de algunos tumores presenten unos proteosomas muy activos, pues
para ellas es muy importante que esos proteosomas estén continuamente degradando
proteínas que van a ser perjudiciales para ellas: proteínas que inhiben la proliferación de
las células y proteínas pro-apoptóticas.

Determinadas terapias antitumorales actúan como inhibidores de proteosomas, como

Bortezomib que se utiliza para mielomas múltiples, linfomas o leucemias y en general
para tumores hematológicos. Se sabe que para tumores sólidos no es muy útil el fármaco.
Aunque funciona muy bien, en determinados pacientes no da el resultado esperado. Para
ellos es necesario que se desarrollen nuevos inhibidores de proteosomas. De entre ellos
podemos destacar Carfilzomib que se une a las subunidades β 5, lo que es suficiente para
bloquear la función del proteosoma. Este es un inhibidor irreversible a diferencia del
anterior. Otro inhibidor irreversible que se esta ensayando y que tiene buenos resultados
es el Marizomib, ya que tiene un espectro de función más alto pues es capaz de unirse a
las subunidades b1, b2 y b5.

ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS: En las neuronas afectadas, los proteosomas

están alterados funcionalmente. ¿Es culpable, cómplice o victima? No es causa de la
enfermedad por tanto no es culpable. Parece ser que es más cómplice que víctima, es
decir, es consecuencia de las enfermedades neurodegenerativas, que a su vez va a tener
consecuencias favoreciendo el desarrollo de estas enfermedades.

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TEMA 12: COMPLEJOS EXOSOMA

Los exosomas son complejos multienzimáticos constituidos por 9 EXORIBONUCLEASAS
(es decir, degrada las moléculas de ADN empezando por los extremos y yendo hacia el
centro) que tienen actividad ribonucleasa y que están organizadas en dos anillos, el anillo
más grande formado por 6 subunidades y el pequeño formado por 3. Van a tener
actividad ribonucleasa, no están rodeados de membrana y aparecen en el nucléolo,
núcleo y citoplasma.
Estas enzimas no son funcionalmente activas en el cuerpo humano. Para ser activos
tienen que unir subunidades enzimáticamente activas.
A nivel del citoplasma se le une una única subunidad extra, Rrp44, que tiene tanto
actividad endoribunocleasa como exoribonucleasa.
A nivel del nucleólo se une una única subunidad, Rrp6, que solo va a tener actividad
exoribonucleasa.
A nivel del núcleo se le unen dos subunidades a la estructura base: Rrp44 y Rrp6, por lo
que tendrá actividad exoribonucleasa y endoribonucleasa.

Su función es llevar a cabo el procesamiento de moléculas de ARN muy diferentes (ARNt,

ARNr, sn/sno RNA) , es decir, modificaciones que se les hace a las moléculas de ARN para
convertirlas en moléculas maduras. Los complejos exosoma también se encargan de
llevar a cabo el control de calidad de los ARN, sobre todo los ARNm, degradando aquellos
ARNm mal sintetizados, para evitar que sean traducidos. También se encargan de la
renovación de los ARN, sobre todo de los ARNm, ya que los complejos se van a encargar
de degradar los ARNm cuando ya no tienen que ser traducidos.

En enfermedades autoinmunes cursan con la formación de autoanticuerpos, que al unirse

a los complejos exosomas los inhibe, impidiendo su función y generando una alteración
funcional.
A nivel del cáncer, hay determinados tipos de tumores (sólidos): mama, hígado, cuello..en
los que la terapia que se aplica es la quimioterapia, y entre ellos el 5-fluorouracilo, un
agente que hasta hace poco tiempo la única forma en la que actuaba era inhibiendo las
enzimas que se encargan de sintetizar los nucleótidos de timina, lo que lleva a la célula a
no poder sintetizar ADN y no poder replicarse y proliferar. Hace pocos años se supo que
también actuaba a nivel del exosoma, uniéndose y eliminando la subunidad Rrp6,
inhibiendo su actividad a nivel del nucléolo y del núcleo, lo que provoca una alteración
de las células tumorales.

TRÁFICO VESICULAR
Hace referencia a que en nuestras células se generan una gran cantidad de vesículas.

¿Cómo saben las vesículas con quien se tienen que fusionar?

Gracias a la actuación de proteínas Rab y SNARE: fundamentales para el buen
funcionamiento de nuestras células y su alteración provoca procesos patológicos.

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è Proteínas Rab: Las proteínas Rab son unas GTPasas monoméricas que van a aparecer
unidas a la membrana de la vesículas de transporte. Llevan a cabo el reconocimiento
y anclaje de las vesículas a las membranas de destino. La llevan a cabo gracias a que
interaccionan con otras proteínas que aparecen en los compartimientos de destino,
que son los efectores Rab. Cada proteína solo se une exclusivamente a un efector Rab
concreto.

è Familia SNARE: Proteínas que favorecen la aproximación y la fusión de las membranas

de las vesículas con la membrana de los compartimentos de destino. Tenemos
muchas proteínas SNARE distintas y se clasifican en:
V-SNARE: aquellas que aparecen en las membranas de las vesículas de transporte
T-SNARE: aparecen en las membranas de los compartimentos target (de destino).
Cada V-SNARE se une con una T-SNARE concreta.

Proceso: en un determinado orgánulo se forma una vesícula de transporte y en la

membrana de esta se incluyen unas V-SNARE concretas. Luego, a este membrana se unen
también unas proteínas Rab concretas (en un principio libres en el citoplasma en estado
inactivo y después se activan y se unen a la membrana). Cuando se separa la vesícula del
orgánulo y queda libre, en la membrana tendrá V-SNARE y Rab concretas. Se mueve por
el citoplasma a buscar el orgánulo o compartimento con el que tiene que fusionarse.
Cuando contacta con un compartimento celular pueden ocurrir dos situaciones:
-Puede ser un compartimento con el que no tenga que fusionarse, y las proteínas Rab no
se unirán a los efectores del orgánulo, indicándole a la vesícula que no es el orgánulo
correcto.
-Puede que sí sea el compartimento correcto, por lo que las proteínas Rab presentes en
la membrana se habrán unido a los efectores Rab, y estas ya habrán terminado su
función. Ahora es el turno de las V-SNARE: las V-SNARE presentes en la vesícula se une a
las T-SNARE presentes en la membrana del compartimento y llevan a cabo su función:
aproximan las membranas y favorecen la fusión de las membranas (NO la llevan a cabo)
y se libera el contenido de la vesícula.

Enfermedades implicadas en el tráfico vesicular:

BOTULISMO
Infección bacteriana provocada por Clostridium botulinum. Se considera una intoxicación
alimentaria debido a que la principal causa es la ingestión de productos en conserva que
están mal conservados. El botulismo antiguamente era muy frecuente, pero la incidencia
del botulismo ha ido decayendo, estando prácticamente erradicada. Lo que ha ocurrido
es que hace 5-6 años el botulismo ha tenido un repunte enorme debido a la crisis
económica.
Es una enfermedad relativamente frecuente, que se caracteriza por la flacidez y parálisis
muscular, con incapacidad de contraer los músculos. Afecta sobre todo a las
extremidades pero también a los músculos de la deglución y los músculos respiratorios,
y en casos más graves puede provocar la muerte.
Las células musculares estriadas son las afectadas, que están inervadas por las
motoneuronas espinales, y son las encargadas de la contracción de estos músculos ya
que lanzan su axón hacia los músculos.

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La contracción: en el interior del axón hay un gran numero de vesículas sinápticas con
neurotransmisores activadores (acetilcolina) en su interior y cuando se produce la
contracción estas vesículas promueven que se junte con el músculo y se traspasan al
músculo los neurotransmisores, actuando en estas provocando la contracción. Para que
las vesículas sinápticas se fusionen con la membranas plasmática necesitamos Rab y
SNARE: la bacteria secreta una toxina botulínica, que pasa a la sangre y consigue llegar a
los puntos donde se produce la sinapsis entre la motoneurona y la célula muscular, y la
toxina se introduce en el interior del axón, y funciona como una enzima proteolítica, que
degrada proteínas en concreto, que van a ser las SNARE (T y V). Al no poder fusionarse
las vesículas con la membrana plasmática, los neurotransmisores no pasan al músculo y
por lo tanto no se va a poder producir la contracción muscular.
Botox: Lo que se utiliza en el botox es la toxina botulínica.

TÉTANOS
Infección bacteriana producido por Clostridium tetani. La forma principal de contagio es
por heridas con estructuras metálicas oxidadas.
Es una enfermedad cuyas características son contrarias a las de la anterior enfermedad:
se producen contracciones musculares tónicas (prolongadas en el tiempo)(calambres).
Empiezan afectando a la musculatura facial, y si sigue avanzando se afecta la musculatura
de las extremidades y del tronco (provocando el arqueamiento o curvatura del individuo
debido a espasmos dolorosos) y si sigue avanzando se pueden producir contracciones de
la musculatura torácica, llegando a provocar la muerte debido a la asfixia o paro cardíaco.

La musculatura afectada es la musculatura estriada, inervada por las motoneuronas

espinales. A nivel de la medula espinal (donde se encuentran los somas de estas
nueronas) los cuerpos neuronales de las motoneuronas sinapsan con unas neuronas
inhibidoras que establecen sinapsis a través de su axón con el soma de la motoneurona.
A nivel del axón de esta nueva neurona nos encontramos toda una serie de vesículas
sinápticas que dentro tienen neurotransmisores inhibidores (GABA y Glicina). Cuando se
liberan, actúan sobre las neuronas motoras y van a inhibir su función, por lo que no se va
a producir contracción muscular. Estas neuronas se encargan de controlar que las
motoneuronas no están continuamente produciendo la contracción muscular, sino solo
en determinados momentos.

Al contraer el tétanos, esta bacteria secreta la toxina tetánica y pasa a la sangre y acaba
llegando al punto donde las motoneuronas se encuentran con el músculo y se
introducen en el axón de la motoneurona y viaja por el
axón de forma retrógrada, en dirección al soma.
Cuando se localiza en el soma, ya ha alcanzado la
médula espinal, y aquí se sale de la motoneurona y se
introduce en el axón de las neuronas inhibidoras y aquí
desempeña su función: función proteolítica,
degradadando proteínas SNARE (Solo v-SNARE). En el
interior del axón, la toxina degrada estas proteínas
presentes en las vesículas que contienen los neurotransmisores, los cuales no se liberan
y por tanto no se produce la inhibición de la contracción.

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TEMA 13: MITOCONDRIAS Y PEROXISOMAS

Orgánulos energético donde podemos distinguir membrana externa, membrana interna,
espacio intermembranoso y matriz mitocondrial.

o Estructura:

MEMBRANA MITOCONDRIAL EXTERNA

Nos encontramos de manera característica con las porinas (se unen entre si para formar
complejos triméricos que organizan canales de porinas en la membrana mitocondrial
externa a través de los cuales se van a transportar moléculas de muy diversa naturaleza
(aminoácidos, iones, moléculas lipídicas). Son los responsables de que sea una membrana
muy permeable.
También en la membrana externa hay unos complejos transportadores de proteínas
(complejos proteicos). El principal es el COMPLEJO TOM y SAM, que transportan
proteínas mitocondriales a los distintos compartimentos de la mitocondria. También
destacamos la presencia de proteínas que participan en el proceso de apoptosis
[proteínas apoptóticas] y toda una serie de enzimas relacionadas con diversas rutas
metabólicas.

MEMBRANA MITOCONDRIAL INTERNA

Se encuentra muy replegada formando las crestas mitocondriales, muy variadas en
número y en forma (mayoritariamente tienen forma de sáculo aplanado que suelen están
orientados de manera perpendicular al eje mayor de la mitocondria, o pueden estar
orientados de forma paralela, o crestas mitocondriales tubulares, característico de las
células especializadas en secretar lípidos) en las distintas células.

En la membrana interna, a nivel de lípidos, hay un fosfolípido específico [prácticamente

exclusivo de esta membrana] que es la CARDIOLIPINA, un fosfolípido que se termina de
sintetizar a nivel de las mitocondrias (y no el RE). La cardiolipina es un fosfolípido muy
abundante que tiene cuatro ácidos grasos y que confiere una alta impermeabilidad a esta
membrana. Al ser muy impermeable, encontramos un gran número de proteínas
transportadoras para facilitar el paso de moléculas.
También a nivel de la membrana mitocondrial interna encontramos complejos proteicos
encargados de transportar proteínas mitocondriales: el COMPLEJO TIM y el COMPLEJO
OXA.
Encontramos las proteínas de la cadena respiratoria y la ATP SINTETASA, así como
proteínas transportadoras pues al ser muy impermeable las moléculas que tienen que
entrar requieren de estas.

ESPACIO INTERMEMBRANA
Tiene a nivel molecular una composición muy similar al citosol, porque como la
membrana externa es muy permeable, la mayor parte de las moléculas del citosol pasan
al espacio intermembrana, aunque hay algunas proteínas exclusivas de este espacio
como la ADENILATO QUINASA.

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MATRIZ MITOCONDRIAL
Contiene enzimas implicadas en el ciclo de Krebs y la 𝜷-oxidación de los ácidos grasos
(metabolismo del piruvato y ácidos grasos).
También contiene numerosos gránulos del fosfato de calcio, porque la matriz
mitocondrial es un gran reservorio de iones calcio.
De forma muy característica en la matriz mitocondrial encontramos moléculas de ADN
mitocondrial y toda la maquinaria para la replicación, transcripción y traducción,
incluyendo ribosomas, los llamados ribosomas mitocondriales, que son diferentes de los
ribosomas de las dos poblaciones.

o Función:

• La función principal de las mitocondrias es

la de proporcionar energía en forma de ATP.
Para la obtención de esta energía hay una
serie de procesos metabólicos que ocurren
a nivel de las mitocondrias (ciclo de Krebs,
b-oxidación de los ácidos grasos y
fosforilación oxidativa).
• Síntesis de fosfolípidos,
fundamentalmente de las cardiolipinas que
impermeabilizan la membrana mitocondrial
interna.
• Almacenamiento de iones calcio a nivel de
la matriz mitocondrial
• Síntesis de aminoácidos y síntesis de
esteroides (lípidos derivados del colesterol)
• Muerte celular por apoptosis.

Son unos orgánulos muy dinámicos, que con mucha frecuencia van a estar cambiando de
forma. Esto es porque muy frecuentamente van a estar experimentando procesos de
fusión (mediante el cual se unen unas a otras) y procesos de fisión.

Estos cambios de forma están muy relacionados con la actividad metabólica de nuestras
células. Cuando nuestras células se encuentran en etapa de alta actividad metabólica se
promueven los procesos de fusión, y adquiere una forma filamentosa, formando una red
que se extiende por el citoplasma. Cuando nos encontramos en etapas de baja actividad
metabólica se promueve la fisión, obteniendo forma redondeada o de bastón.

Estos procesos se llevan a cabo gracias a la actuación de algunas proteínas.

El proceso de fusión está mediado por dos tipos de proteínas: las mitofusinas 1 y 2
(membrana mitocondrial externa) y OPA-1 (membrana mitocondrial interna): cuando dos
mitocondrias se fusionan, las mitofusinas van a interaccionar entre sí: la 1 con la 2 y
viceversa. Esto permite el acercamiento de las dos membranas mitocondriales externas

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y su posterior fusión. Después se lleva a cabo la fusión de las membranas mitocondriales

internas mediado por la OPA-1, lo que favorece el acercamiento y la fusión.
Estas proteínas tienen relación clínica porque al alterarse generan patologías. La
alteración de mitofusinas está implicada enfermedades neurodegenerativas y en el
cáncer.

En el cáncer, determinadas células tumorales van a ser capaces de disminuir la cantidad

de mitofusinas, evitando el proceso de fusión mitocondrial y por tanto favoreciendo la
fragmentación de estas, generando mitocondrias con formas redondeadas o de bastón.
La fragmentación promueve la supervivencia (especialmente en las células tumorales)
mediante mecanismos que actualmente no están muy bien definidos.

En el proceso de
fisión están
implicadas la
proteína Fis-1
(membrana externa)
y la DRP-1 (citosol).
Las moléculas de Fis-
1 unen las moléculas
de DRP-1,
favoreciendo que
estas últimas se unan
a la membrana
mitocondrial externa. Este proceso sucede varias veces y cuando varias moléculas están
ya unidas, se van a organizar formando una estructura anular que comienza a constreñir
la mitocondria, haciéndose más y más profunda hasta generar dos mitocondrias.

BIOGÉNESIS DE LAS MITOCONDRIAS

Las mitocondrias son unos orgánulos que nunca se forman de nuevas, que siempre se
forman a partir de mitocondrias preexistentes. Se pueden generar a partir de las
preexistentes por dos procesos: segmentación y partición.

Segmentación. A partir de una mitocondria inicial esta mitocondria va a aumentar de

tamaño y a nivel de una región de la mitocondria se forma una evaginación que cada vez
se va haciendo más profunda que provoca el contacto de membranas, la escisión y la
formación de dos mitocondrias hijas, que pueden tener el mismo tamaño si la
evaginación se ha formado a nivel central, o tamaño distinto.

Partición. En la mitocondria original una cresta mitocondrial empieza a crecer en

dirección al lado opuesto y cuando llega al lado opuesto se fusiona esta zona y se genera
un tabique membranoso. A partir de este tabique se empieza a formar una evaginación
que cada vez se va haciendo más profunda hasta que la fusión de membranas opuestas
permite la escisión y liberación de dos mitocondrias hijas, que pueden tener el mismo o
distinto tamaño.

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Las mitocondrias hijas una vez generadas aumentan de tamaño y empiezan a funcionar
normalmente. Para que las mitocondrias hijas puedan aumentar de tamaño necesitan el
aporte de lípidos y de proteínas. Va a haber toda una serie de complejos transportadores
implicados en transportar las proteínas a los diferentes compartimentos mitocondriales.

Estos compartimentos son cinco.

IMPORTACIÓN MITOCONDRIAL DE PROTEÍNAS

Cuando es sintetizada una proteína mitocondrial en un ribosoma libre del citoplasma, la

proteína queda libre en el citoplasma y tiene que ser importada hasta el compartimento
de destino en la mitocondria, gracias a complejos.

Los que se disponen a nivel de la membrana mitocondrial externa:

• COMPLEJO TOM. Está a nivel de la membrana mitocondrial externa. Implicado en el

transporte [importación] de todas las proteínas mitocondriales sintetizadas por los
ribosomas libres citoplásmicos, no por aquellas sintetizadas por los ribosomas
mitocondriales. De forma específica, el complejo TOM está implicado en incluir en la
membrana mitocondrial externa aquellas proteínas que forman parte de la membrana
mitocondrial externa.

• COMPLEJO SAM. Es otro complejo proteico presente en la membrana mitocondrial

externa. Se encarga de incluir en la membrana mitocondrial externa determinadas
proteínas con unas características de plegamiento muy concretas; hasta ahora se sabe
que fundamentalmente incluye porinas en la membrana mitocondrial externa.

Complejos que se disponen a nivel de la membrana mitocondrial interna:

Profesor Alberto Varas 101

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• COMPLEJO TIM-23. Se encuentra en la membrana mitocondrial interna. Se encarga de

transportar a través de la membrana mitocondrial interna las proteínas que van a formar
parte de la matriz mitocondrial. También se encarga de liberar al espacio
intermembranoso las proteínas especificas de este espacio y de incluir las proteínas que
forman parte de la membrana mitocondrial interna. Es uno de los complejos más activos.

·COMPLEJO TIM-22. Se encarga de incluir en la membrana interna las proteínas multipaso

[que pasan muchas veces por la membrana], que son muy abundantes en la membrana
interna porque hay un gran número de proteínas transportadoras; y las proteínas
transportadoras son proteínas multipaso.

·COMPLEJO OXA. Se encarga de incluir en la membrana nuclear interna las proteínas

sintetizadas en los ribosomas mitocondriales, es decir, las 13 proteínas correspondientes.
Además, se encarga de incluir algunas proteínas sintetizadas en los ribosomas libres
citoplásmicos, aunque la mayoría de las transportadas a esta membrana son
transportadas por el complejo TIM-23.

Implicaciones clínicas

-Enfermedad de Parkinson: enfermedad neurodegenerativa en la que determinadas

neuronas mueren progresivamente y se producen una serie de síntomas clínicos:
temblores, lentitud en los movimientos, dificultades para mantener el equilibrio, para
ponerse de pie, etc.

Hay dos tipos de Parkinson:

Parkinson familiar: Parkinson menos frecuente pero es hereditario, por lo que es una
enfermedad que puede estar causada por la mutación en una serie de genes. Los genes
más frecuentemente mutados son los que codifican para Parkin y PINK1.

En condiciones normales, cuando la mitocondria se altera funcionalmente tiene que ser

eliminada por mitofagia. Primero, en la membrana externa se acumula la proteína PINK1,
que en las mitocondrias funcionales que no están alteradas se encuentra en niveles muy
bajos, pero en las alteradas funcionalmente PINK1 no se degrada y se acumula. PINK1
une a Parkin, y favorece que Parkin se una a la membrana mitocondrial externa. Cuando
Parkin está única a la membrana externa, empieza a funcionar.

Parkin es una enzima E3 (favorece la poliubiquitinación de otras proteínas presentes en

la membrana mitocondrial externa). A continuación, las cadenas de ubiquitina van a ser
reconocidas por proteínas receptoras específicas que aparecen en el fagóforo y así se
produce la unión de las mitocondrias con el fagóforo, que crece y rodea a la mitocondria
para formar el autofagosoma.

En el Parkinson familiar la proteína PINK1 y/o Parkin están mutadas y no pueden

desempeñar su función, que conlleva que las proteínas de la membrana mitocondrial
externa no sean poliubiquitinadas, Parkin no funciona y la mitocondria no se une al

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fagóforo y no se da la mitofagia. En las neuronas afectadas las mitocondrias que no son

funcionales se acumulan en el citoplasma y provocan la alteración funcional de las
neuronas, y contribuye a la muerte de las neuronas.

Parkin es una proteína que, además, en condiciones normales poliubiquitina a la

𝜶 sinucleína, que tiene que estar a niveles bajos y en el Alzheimer se acumulan estas
proteínas formando agregados que forman los cuerpos de Lewys que provocan una
alteración funcional principal que promueve la muerte de las neuronas.

PEROXISOMAS
Los peroxisomas son orgánulos energéticos no relacionados con la vía secretora,
pequeños, de morfología redondeada y rodeados por una única membrana. Son
relativamente abundantes en la célula, y de media suele haber unos 500 peroxisomas por
célula.

En el interior no encontramos ni ADN ni ribosomas, sino que encontramos grandes

cantidades de enzimas peroxisomales. La mayoría de estas enzimas son oxidativas, y una
gran parte de ellas son las oxidasas flavínicas que utilizan el O2 para oxidar determinados
compuestos (ácido úrico, aminoácidos, ácidos grasos, purinas) y generan peróxido de
hidrogeno que es un radical libre, perjudicial para las células y debe ser eliminado. Para
eliminar H2O2, en la matriz de los peroxisomas nos encontramos a la catalasa (enzima
oxidativa) que elimina el H2O2 de forma:

-Directa, transformándolo directamente en agua y oxígeno.

-Indirecta, para oxidar otros sustratos, generando sustratos oxidados más agua. Estos
sustratos que oxida la catalasa suelen ser moléculas perjudiciales para la célula,
fundamentalmente aldehídos, alcoholes, fenoles, formaldehído o ácido fórmico.
Aproximadamente el 25% del alcohol que podemos ingerir se elimina de esta forma.

Aparte de enzimas oxidativas, en los peroxisomas podemos encontrar enzimas

biosintéticas:

-Participan en la síntesis de aminoácidos esenciales (sobre todo Lis)

- Síntesis de moléculas lipídicas (colesterol, dolicol, derivados del colesterol,

plasmalógenos, que son fosfolípidos que se sintetizan exclusivamente en los
peroxisomas, son muy abundantes en las membranas de las células cardíacas y del
sistema nervioso. A nivel del sistema nervioso son especialmente abundantes en las
vainas de mielina, y por ello la gran mayoría de enfermedades peroxisomales cursan con
alteraciones neurológicas).

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BIOSÍNTESIS DE LOS PEROXISOMAS

Los peroxisomas se pueden generar por dos mecanismos:

1- DE NOVO: se generan a partir de determinadas regiones del RE. Lo primero es que se

forma una evagación membranosa y en la membrana de esta evaginación se
incorporan proteínas peroxisomales. Esta evaginación se separa y queda libre en el
citoplasma y las proteínas que se habían incorporado favorecen la incorporación de
otras proteínas peroxisomales tanto al interior como a la membrana. Todas estas
proteínas peroxisomales a continuación se acumulan en determinadas regiones, y
estas regiones adquieren una morfología vesicular y se acaba separando, quedando
libres en el citoplasma. Se forma una estructura membranosa que en su membrana
tiene proteínas peroxisomales y en su interior tiene gran cantidad de enzimas
peroxisomales, que será un peroxisoma nuevo.

2- FISIÓN: a partir de peroxisomas preexistentes, un peroxisoma va a empezar a

incorporar lípidos y proteínas, aumentando de tamaño. Se forma una constricción
que provoca la escisión en dos peroxisomas hijos de tamaño similar al original.

En ambos procesos se produce la incorporación de proteínas peroxisomales del

citoplasma al interior: IMPORTACIÓN DE PROTEÍNAS PEROXISOMALES

Lo que mejor se conoce es la importación de proteínas peroxisomales que aparecen en

el interior de los peroxisomas, que son las enzimas peroxisomales y son las solubles.

Proteínas solubles (enzimas)

La mayoría de estas enzimas tiene una secuencia de aminoácidos que se llama la

secuencia PTS-1 (les permite a estas enzimas unirse a la proteína transportadora Pex-5).
Una vez se produce la unión, Pex-5 se incorpora en las membranas de los peroxisomas
como si fuera una proteína integral de membrana. Después, la proteína Pex-5 se
oligomeriza y se forman oligómeros que se organizan en forma de poro o canal, y a través
de este se transportan las enzimas peroxisomales que las subunidades de Pex-5 tienen
unidas, y se transportan a la matriz peroxisomal. Una vez ha acabado el transporte, el
poro se tiene que eliminar y se puede eliminar de 2 formas: en principio, lo que ocurre
con los componentes del canal es que van a ser ubiquitinados por otras peroxinas
presentes en la membrana de los peroxisomas, que pueden ser monoubiquitinadas o
biqubiquitinadas. Si son mono o bi, se separan de la membrana de los peroxisomas y se
reciclan. La segunda forma es que sean poliubiquitinadas, y van a acabar siendo
degradadas en los proteosomas, por lo que no se reciclan.

Hay otras enzimas que tienen la secuencia PTS-2 que pueden unir a otra proteína
transportadora, Pex-7. Una vez se han unido, el proceso de transporte se lleva a cabo de
forma similar a lo anterior.

Proteínas peroxisomales de membrana

El proceso está favorecido por peroxinas que ya existen en las membranas peroxisomales.

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ENFERMEDADES PEROXISOMALES

Síndrome de Zellweger: Es el caso más extremo de enfermedad peroxisomal. Es una

enfermedad que se puede desarrollar como consecuencia de la mutación de genes que
codifican para diferentes peroxinas, pero lo más habitual es que el síndrome esté
producido por la mutación en el gen que codifica para Pex-1 (participa en los procesos de
importación de todas la enzimas peroxisomales).

Pex-1 no funciona y el proceso de importación de la proteínas peroxisomales no se

produce. En lo enfermos, los peroxisomas aparecen vacíos, provocando drásticas
enfermedades funcionales. Es muy grave a nivel de corazón, a nivel de hígado...

Adrenoleucodistrofia: mutación en una peroxina que está en la membrana, que es una

bomba ABC que se encarga de transportar ácidos grasos de cadena larga hacia el interior
para que sean oxidados.

Si está mutada, no puede transportar ácidos grasos de cadena larga al interior del
peroxisoma, que se acumulan en el citoplasma de la células y también se acumulan fuera
de esta, que provoca alteraciones en las glándulas suprarrenales y en el sistema nervioso.
En el sistema nervioso general leucodistrofias, tanto sensitivas como motoras que
culminan en un estado de paraplejia. Suele aparecer en individuos jóvenes (alrededor de
10 años) y sus síntomas se van complicando con la edad pudiendo dar lugar al coma y
causar la muerte.

Condrodisplasia rizomélica punctata: mutaciones en el gen que codifica par Pex-7, que
no funciona y todas las enzimas peroxisomales importadas por Pex-7 no se van a
importar. Afecta sobre todo en el tejido esquelético, cursando con malformaciones
craneales y en el fémur y en el húmero hay un crecimiento desproporcionado, y también
en el sistema nervioso, provocando retraso mental. Además, también existen
malformaciones vertebrales, alteraciones cutáneas e importantes alteraciones oculares.

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TEMA 14: CITOSOL

El citosol o hialoplasma lo podemos definir como el medio interno de la célula carente de
estructura. Esta constituido fundamentalmente por agua. Además de agua va a estar
constituido por proteínas (de las cuales muchas son enzimas) por carbohidratos, lípidos
y ARN (ácidos ribonucleicos).

1.1 Composición
El citosol no tiene una composición uniforme a lo largo del tiempo, sino que la
composición del citosol varía con el tiempo dependiendo del estado funcional de la
célula.
Además, la composición del citoplasma no es homogénea dentro de la célula, de manera
que el citosol que rodea a cada uno de los orgánulos celulares tiene una composición
específica.
Aunque los términos citosol y citoplasma suelen usarse indistintamente, realmente
citosol y citoplasma no son lo mismo. El citoplasma va a ser el citosol más todos los
orgánulos membranosos, más el citoesqueleto, más los ribosomas, los proteosomas y los
exosomas.

• Inclusiones citoplásmicas
Se pueden definir como acúmulos de moléculas de diferente naturaleza, que
normalmente aparecen en el citoplasma, con una composición y función determinada.
Pueden ser de:
• Glucógeno
Formadas por polisacáridos + enzimas.
Abundantes en hepatocitos, células musculares y astrocitos
• Lípidos
Formadas por centro de triglicéridos + ésteres de colesterol, rodeado por
monocapa de fosfolípidos + colesterol + proteínas asociadas (perilipina, para la
formación de gotas lipídicas; adipofilina para la fusión de gotas lipídicas; TIP47...)
Función de almacén energético, regulación del metabolismo del colesterol,
biosíntesis de lípidos y esteroides.
Abundantes en adipocitos.
• Proteínas
Generalmente formas cristalizadas (cristales de Charcot en células de Sertoli, y
cristales de Reinke en células de Leydig).
También en lumen de orgánulos (peroxisomas, RER, gránulos secreción...).
• Pigmentos exógenos
o Carotenoides de origen vegetal, se acumulan en adipocitos
o Minerales (polvo, tintas, carbón, sílice...), se acumulan en telolisosomas
de macrófagos.

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• Pigmentos endoógenos
o Derivados de hemoglobina:
§ Hemosiderina: acúmulos de ferritina + hierro. En macrófagos de
medula ósea, bazo e hígado. Coloración parda.
§ Billirrubina: pigmento degradación Hb eliminado vía bilis.
Coloración verdosa. Su acumulación provoca ictericia
o Lipofucsina: (pigmento de desgaste o del envejecimiento). Acúmulos de
fosfolípidos y proteínas en telolisosomas de neuronas, cardiomiocitos y
hepatocitos. Coloración pardo-amarillenta.
o Melanina: pigmento pardo o negro formado por melanoproteínas. Se
acumula en gránulos rodeados de membrana (melanosomas).
Contribuye al color de piel y pelos, así ́ como del iris ocular. En piel, los
melanosomas son producidos por los melanocitos que se los transfieren
a los queratinocitos. Función de protección frente radiaciones solares. La
deficiente producción de melanoproteínas provoca albinismo.
• Chaperonas, chaperoninas y cochaperonas
Las chaperonas, chaperoninas y cochaperonas son proteínas que aparecen en el
citoplasma y que ayudan a las proteínas a alcanzar su plegamiento. Todas las proteínas
citosólicas pertenecen a la familia de proteínas de choque térmico (HSP + número del
peso molecular). Las más abundantes son las HSP60, HSP70 Y HSP100. HSP10 ayudan a
las HSP60 a alcanzar su plegamiento, y las HSP40 ayudan a las HSP70. Las HSP90 también
ayudan a las proteínas a alcanzar su plegamiento, pero a diferencia de las 60, 70 y 100,
las 90 solo ayudan a determinadas proteínas de determinadas vías de señalización,
proteínas receptoras con actividad enzimática, que en general son muy importantes para
la funcionalidad de la célula.
Cuando se conoció la función de estas chaperonas, se vio que podían ser componentes
celulares que se pueden modificar con una finalidad terapéutica:
è Enfermedades neurodegenerativas

Especialmente el Parkinson. En el citoplasma de las células afectadas se forman

agregados proteicos formados principalmente por alfa-sinucleína. A estos agregados se
unen gran cantidad de proteínas chaperonas, especialmente 70 y 90, con la finalidad de
que estas proteínas alcancen su plegamiento e intentar disminuir sus niveles que van a
provocar la muerte de la célula. La Hsp70 unida a los cuerpos tienen otra función muy
importante, la de reclutar a la proteína parkin, una enzima e3 que favorece la
poliubiquitinación. Esta proteína va a empezar a poliubiquitinar a las moléculas de -
sinucleína, que acaba siendo degradada en los proteosomas.
La forma de manipular estas chaperonas es estimulando su síntesis e incrementando los
niveles de estas, para conseguir frenar el desarrollo de la enfermedad. Actualmente ya
tenemos fármacos que potencian la síntesis de las chaperonas 70 y 90. Aunque estos
fármacos administrados por vía sistémica han tenido grandes resultados, estamos
intentando que sea un tratamiento dirigido, que afecten únicamente o mayoritariamente
a las neuronas afectadas por la enfermedad y que no afecten a cualquier célula.

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è Cáncer

En la mayoría de los cánceres, las células tienen niveles incrementados de las chaperonas,
especialmente la Hsp90 y la Hsp70. Al incrementar los niveles de estas chaperonas
consiguen promover la proliferación, evitar la apoptosis, consiguen adquirir capacidad de
movimiento (para formar metástasis) y potencian sus características angiogénicas (son
más capaces de secretar factores que permiten el crecimiento de nuevos vasos hacia la
masa tumoral a partir de otros preexistentes).
Nos interesan suministrar fármacos que inhiben la acción de estas chaperonas,
inhibiendo todas las características que obtenían. Actualmente ya tenemos fármacos que
inhiben específicamente a las Hsp70 y otras que inhiben la síntesis de las Hsp90. Cuando
se han utilizado los fármacos que inhiben la síntesis de Hsp70 no se han conseguido
efectos antitumorales muy patentes, mientras que con los de las Hsp90 sí que se han
conseguido efectos antitumorales, aunque no de la forma más óptima que se esperaba.
Por ello, actualmente se está probando usar ambos fármacos juntos.

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TEMA 15: CITOESQUELETO

El citoesqueleto es un conjunto de filamentos proteicos presente en el citoplasma de las
células (mayoritariamente). En un principio se pensaba que su función principal era
mecánica, manteniendo la forma de la célula, pero actualmente se sabe que tiene
muchas más funciones. Tiene tres componentes básicos: los filamentos intermedios, los
microtúbulos y microfilamentos o filamentos de actina, así como un nuevo componente
que son los filamentos de septinas.

2.1 – Filamentos de septinas

Son filamentos formados por las proteínas septinas, de las que conocemos hasta 13
distintas Son capaces de unirse de 6 en 6 o de 8 en 8 para formar los filamentos, para lo
cual se requiere la hidrólisis de GTP. Los filamentos generados son apolares (iguales en
ambos extremos) así como moderadamente dinámicos (una vez formados crecen y
decrecen de forma más o menos continua). Una vez formados no aparecen como tal, sino
que se agrupan para formar haces o anillos que son capaces de interactuar con otros
componentes del citoesqueleto y con las membranas celulares.
Controlan la rigidez o la proporcionan a las membranas, pues pueden asociarse a las
membranas de forma temporal. Participan en la citocinesis (división del citoplasma).
Están implicados en el proceso de endocitosis, especialmente en aquellos tipos de
endocitosis en los que se producen evaginaciones: macropinocitosis y fagocitosis.
A pesar de que son los últimos descubiertos, ya sabemos que se pueden alterar y
desembocar en procesos patológicos.

è Leucemia amieloide aguda

Es un cáncer que afecta a las células sanguíneas, y al ser mieloide afecta a todas aquellas
células que no son linfoides. Algunos tipos de leucemia mieloide aguda se producen como
consecuencia de una mutación cromosómica, lo que genera un gen fusión que se
produce con la unión de uno de los genes que codifica para la proteína MLL y otro que
codifica para una septina, formando una proteína formada por ambos fragmentos.
La proteína fusión pierde la funcionalidad de las dos proteínas que la forman; no funciona
ni como septina ni como MLL. Hoy en día se considera que lo que tiene consecuencias
más graves es la pérdida de funciones de la proteína MLL, que en condiciones normales

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se une a otras proteínas controlando la expresión de genes que regulan el proceso de

diferenciación de las células sanguíneas a partir de los precursores hematopoyéticos.

2.2 – Filamentos intermedios

Tienen un diámetro de unos 8nm (es el filamento intermedio entre los microfilamentos
y los microtúbulos). Son filamentos apolares, moderadamente dinámicos, y no quieren
ni ATP ni GTP para polimerizar. Se encuentran distribuidos por todo el citoplasma, aunque
no se considera que formen una red sino una malla por todo el citoplasma, desde las
zonas más internas a las externas. También aparecen a nivel del núcleo, en su periferia
(es el único componente del citoesqueleto que puede ser intranuclear).
Tienen una función estructural: proporcionan fortaleza y estabilidad mecánica.
Son unos filamentos proteicos heterogéneos; en los distintos tipos de células están
constituidos por diferentes proteínas. Las proteínas monoméricas que los constituyen
(las subunidades) son diferentes en cada tipo celular. Vamos a tener por tanto diferentes
filamentos intermedios en nuestro organismo:
• Tipo I y tipo II: forman parte de las proteínas queratínicas, típicas de células
epiteliales.
• Tipo III: forman parte de filamentos formados por la proteína vimentina, típicos
de las células mesenquimáticas (de origen mesodérmico, como por ejemplo las
células sanguíneas, los fibroblastos…), filamentos de desmina (típicos de células
musculares), filamentos de GFAP (típicos de determinadas células gliales,
fundamentalmente de los astrocitos de SNC y de las células de Schwann a nivel
del sistema nervioso periférico), y filamentos de periferina que presentan las
neuronas del sistema nervioso periférico, porque las del SNC tienen
neurofilamentos (tipo IV).
• Tipo IV: los neurofilamentos están formados por proteínas triméricas de 3
subunidades (NF-l, NF-m y NF-h). Las neuronas inmaduras presentan otros
filamentos intermedios, que son los de alfainternexina. Las células madre que dan
lugar a células del SNC tienen filamentos de nestina
• Tipo V: estos filamentos forman la lámina nuclear. Es por ello que los filamentos
intermedios aparecen en el interior del núcleo.
Cuando los filamentos se alteran se generan procesos patológicos como:
è Epidermolisis ampollosa o bullosa simple

La padecen los niños con “piel de mariposa”. Cursa con la generación de ampollas
subepidérmicas (las más profundas), entre el tejido epitelial y el conjuntivo. Cuando se
rompen provocan el desprendimiento al completo de todas las capas que forman parte
de la epidermis.
En esta enfermedad están alterados los filamentos intermedios de citoqueratina (típicos
de células epiteliales). Las células epiteliales del estrato más basal tienen filamentos de
queratina formado por K5 Y K14, mientras que en el resto de células epiteliales los
filamentos de queratina están formados por la K1 y K10. La enfermdad se genera como
resultado de mutaciones en genes que codifican para la K5 y la K14. La mutación puede
hacer que no se sinteticen estas proteínas (de forma que no tienen filamentos
intermedios), o bien que las proteínas si se sintetizan, pero están mutadas, y por tanto

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no van a ser capaces de unirse entre sí para formar filamentos, sino que van a generar
agregados proteicos que se acumulan en el citoplasma de la célula. En cualquiera de las
dos situaciones, no tenemos filamentos de queratina. La consecuencia es que estas
células epiteliales van a ser frágiles, se rompen con mucha facilidad con cualquier
estímulo mecánico, separando las células del resto de capas.

è Esclerosis lateral amiotrófica

Actualmente se asume que es una enfermedad que se debe a múltiples causas, una de
ellas es una alteración en el proceso de formación de los neurofilamentos. Las neuronas
del SNC que más van a estar afectadas van a ser las motoneuronas espinales (las neuronas
motoras que aparecen a nivel de la médula espinal, que lanzan sus axones para sinaptar
con las células musculares esqueléticas de contracción voluntaria) y las neuronas
espinales corticales (aparecen a nivel del córtex cerebral que sinaptan con las
motoneuronas espinales, controlando su función).
Como consecuencia de la alteración, los dos tipos de neuronas van a ir muriendo
progresivamente, lo que provoca una pérdida de la inervación a nivel de la musculatura
periférica, con una debilidad y atrofia muscular progresiva. Lo primero que sufren es la
pérdida de la capacidad para caminar y para ponerse de pie, afectando luego a los
músculos de la deglución y finalmente a los de la respiración. A día de hoy es una
enfermedad mortal; desde que se diagnostica la esperanza de vida es de unos 5 años.
Es una enfermedad bastante similar a la atrofia muscular espinal, en la que solo se afectan
las motoneuronas espinales

Los filamentos intermedios son también interesantes desde el punto de vista diagnóstico:
è Detección de filamentos intermedios

Podemos detectarlos circulando tanto en sangre como en el líquido cefalorraquídeo, lo

que indica un daño celular pues los componentes de las células están circulando.
Podemos usarlos por tanto como biomarcadores y para ver cómo evoluciona la
enfermedad.
Aunque sabemos que hay muchos tipos de filamentos intermedios que podemos
encontrarnos circulando, actualmente usamos la detección de neurofilamentos y
filamentos de GFAP. Actualmente, lo más establecido es la detección de los niveles de
NF-l de los neurofilamentos, que indica un daño neuronal, lo que nos sirve para
diagnosticar esclerosis múltiples, ELA, enfermedades neurodegenerativas (párkinson,
alzhéimer…). La detección de la proteína GFAP nos sirve para detectar de forma muy
temprana (5 o 6h) hemorragias intracerebrales, así como la esclerosis múltiple o la
enfermedad de Alexander (se debe a mutaciones en el gen que codifica para el gen de
GFAP).

2.3 – Microfilamentos
Son unos filamentos proteicos de 7nm de diámetro, por lo queserán los componentes
más pequeños del citoesqueleto. Se llaman también filamentos de actina porque solo
están formados por actina en todas las células del organismo. Sin embargo, hay hasta 6
tipos diferentes de actina:

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• Actinas a: 4 tipos diferentes que forman los microfilamentos en las

células musculares (cardiacas, esqueléticas, lisas vasculares y lisas intestinales).
Por lo tanto, se relacionan con el proceso de contracción.
• Actina b (relacionada con el desplazamiento celular) y actina g (forma parte de
las fibras de estrés) que forman los microfilamentos en las células no
musculares.

Los microfilamentos pueden considerarse polares, pues sus extremos son diferentes: el
extremo – es aquel extremo donde nos encontramos un monómero de actina que tiene
libre una hendidura donde se une ATP o ADP, mientras que el extremo + no tienen esta
hendidura.
Los microfilamentos son altamente dinámicos, están continuamente polimerizándose y
despolimerizándose. En este proceso de polimerización y despolimerización continua hay
un cambio continuo entre las diferentes formas en las que nos podemos encontrar la
actina. En base a esto, podemos
encontrar la actina en la célula en
dos estados, en forma de G-
actina (el monómero libre) o en
forma de F-actina (formando
parte de los filamentos).

Los microfilamentos no aparecen libres como tal, sino que se unen formando haces o
redes:
• Haces
o Haces densos no contráctiles: cuando los filamentos de actina se unen
gracias a la fimbrina, de muy poco peso molecular, de forma que los espacios
entre los filamentos son muy pequeños y no pueden incluirse los filamentos
de actina.
o Haces laxos contráctiles: se forman cuando se unen gracias a la a-actinina,
que es más grande y los filamentos estarán más separados, por lo que sí que
pueden localizarse filamentos de miosina entre ellos y los haces serán
contráctiles
• Redes: se pueden formar porque los
microfilamentos se ramifican o bien porque se
entrecruzan. Estas redes tienen que estar
estabilizadas mediante proteínas como la
filamina.

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HACES DENSOS NO CONTRÁCTILES

Los haces densos no contráctiles aparecerán fundamentalmente a nivel de las
proyecciones de la membrana plasmática: microvellosidades, esterocilios y filopodios.

- Microvellosidades
Son proyecciones digitiformes de la membrana plasmática.
Normalmente son proyecciones no muy largas y su
abundancia depende del tipo de célula. No aparecen en
todas las células. Son especialmente frecuentes en las
células epiteliales. Dentro de estas son marcadamente
numerosas en las células epiteliales intestinales, donde son
tan abundantes que forman una estructura prácticamente
continua que recibe el nombre de chapa estriada. Esa
misma estructura aparece en las células epiteliales de los
túbulos renales, pero aquí se denomina borde en cepillo.
En las microvellosidades los haces densos no contráctiles
van a aparecer localizados formando el esqueleto central de
las microvellosidades. Se disponen de tal manera que los
extremos + de los filamentos están orientados en la punta
de las microvellosidades y los extremos - hacia la base. Estos
haces se mantienen estables en el tiempo porque se unen a
la membrana plasmática gracias a un tipo de miosina, la
miosina 1 que une por un lado membrana plasmática y por otro lado los filamentos de
actina.

- Estereocilios
Son un tipo de proyecciones de la membrana plasmática que tienen un nombre
engañoso pues no tienen nada que ver con los cilios, ya que estos están formados por
microtúbulos mientras que los estereocilios están formados por microfilamentos. Si
los comparamos con las microvellosidades son menos abundantes y más largos,
midiendo hasta 10 micras. Aparecen en menos células del organismo, básicamente
en células del oído interno y en células del epidídimo, conducto del aparato genital
masculino. En estos estereocilios los haces densos y no contráctiles se van a encontrar
formando el esqueleto principal de las proyecciones. Los haces se mantienen estables
mediante el contacto con la membrana plasmática a través de proteínas.

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- Filopodios
Son un tipo de proyecciones que se diferencian de los
otros dos en que son unas proyecciones no
permanentes en el tiempo. Son transitorias y
aparecen en las células con capacidad de
movimiento. Están relacionadas con el anclaje de las
células al sustrato. Cuando la célula no los necesita,
desaparecen.

HACES LAXOS Y CONTRÁCTILES

El otro tipo de haces, los haces laxos y

contráctiles aparecen en las fibras de estrés
(filamentos de actina relacionados con los
contactos focales). Se asocian a filamentos de
miosina y forman haces contráctiles. La
proteína principal que aparece en estos haces
es la 𝜶 − 𝒂𝒄𝒕𝒊𝒏𝒊𝒏𝒂.
También encontramos los filamentos de
actina asociados a miosina en el cinturón
adherente, que es una estructura contráctil
importante para la formación de estructuras
tubulares a partir de estructuras planas en el
embrión. También los encontramos en el
anillo contráctil, estructura que participa en la citocinesis.

REDES DE FILAMENTOS DE ACTINA

Las redes de filamentos de actina (estabilizadas en este caso por filamina, que será la
proteína básica) aparecen también a nivel de los LAMELIPODIOS y PSEUDOPODIOS,
prolongaciones de las células con capacidad de movimiento que permiten el movimiento
de la célula. Los lamelipodios se diferencian de los pseudopodios en que son planos y
muy amplios y aparecerán en las células móviles no fagocíticas mientras que los
pseudopodios son gruesos y estrechos y aparecen en las células móviles fagocíticas
(pseudópodos), permitiéndoles moverse y fagocitar.

También nos las encontramos en el córtex celular: aparece inmediatamente por debajo
de la membrana plasmática. Tiene varias funciones: proporcionar estabilidad y fortaleza
a la membrana plasmática y también hace que la forma de la célula sea estable y
permite los cambios en la forma celular. El córtex celular está estabilizado por distintos
tipos de proteínas:

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-Espectrina, que la encontramos en los eritrocitos.

-Filamina, encontrada en las plaquetas.

-Proteínas ERM, encontrada en las células epiteliales.

-Distrofina: proteína que aparece en las células musculares y se encarga de unir los
filamentos de actina que forman el córtex celular con proteínas que aparecen a nivel de
la membrana plasmática de las células. Une el córtex con la membrana contribuyendo a
que la membrana plasmática sea fuerte y resistente, porque las células musculares
están constantemente cambiando. Cuando deja de desempeñar esta función es cuando
aparecen las patologías, favoreciendo el desarrollo sobre todo de: distrofia muscular de
Duchenne y distrofia muscular de Becker.

En la de Duchenne o bien las células musculares no sintetizan nada de distrofina o lo

hacen a niveles muy bajos.

En la de Becker o bien son capaces de sintetizar niveles medios de proteína distrofina,

pero siempre por debajo de lo normal o bien se sintetizan niveles normales de una
proteína distrofina mutada.

En ambos casos la proteína no funciona correctamente y eso hace que las células
musculares tengan una membrana plasmática débil, y a lo largo del tiempo las células
sufrirán lisis, que provoca que vayan muriendo paulatinamente, provocando parálisis
muscular.

La mas grave es la de Duchenne y se pone de manifiesto en la infancia.

Asociados a los filamentos de actina hay proteínas que se encargan de regular las
funciones de estos filamentos entre las que destacan las MIOSINAS, proteínas motoras
asociadas a microfilamentos. Van a ser unas proteínas que tienen la capacidad de
transformar la energía química en energía mecánica, permitiendo generar movimientos
asociados a los microfilamentos de actina.

Hay muchas miosinas distintas, pero destaca la I, II y V. Las miosinas están constituidas
por 1 o 2 cadenas pesadas, donde se pueden distinguir 3 regiones: cabeza con actividad
ATPasa; cuello, que sirve para asociarse a los otros componentes (cadenas ligeras)y
cola, mediante la cual las miosinas pueden asociarse a membranas (I y V) o unirse a
otras moléculas de miosinas para formar filamentos (II).

Estas miosinas permiten generar movimientos de orgánulos o componentes celulares

membranosos, pero siempre siguiendo a los filamentos de actina (movimiento dirigido).
Para eso, las miosinas que tienen capacidad de unirse a membranas a través de su
dominio cola (miosina I y V) a una vesícula de transporte o bien un orgánulo, y a través
de la región de la cabeza se van a unir a filamentos, llevando a cabo un movimiento similar
a andar.

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También median movimientos de contracción, que van a llevar a cabo filamentos de

miosina II con filamentos de actina. Se pueden llevar a cabo en células musculares, pero
también en células no musculares, a nivel del cinturón adherente, en las fibras de estrés
y en el anillo contráctil en citocinesis.

Están también implicadas en el proceso de desplazamiento celular

2.4 -Microtúbulos

Los microtúbulos son unos componentes del citoesqueleto que no son filamentos sino
que son tubos cilíndricos huecos con un diámetro aproximado de 24-25nm, por lo tanto
son los componentes más grandes del citoesqueleto.
Son homopolímeros constituidos por un único tipo de proteína que es la TUBULINA, con
13 de estos filamentos. La tubulina es un heterodímero, es decir, está constituida por
dos subunidades distintas: tubulina α y tubulina β.

Los microtúbulos son unos componentes del citoesqueleto altamente dinámicos, una
característica que comparten con los microfilamentos, es decir, están continuamente
polimerizándose y despolimerizándose. Lo que ocurre es que la mayoría de los
microtúbulos tienen su extremo (-) estabilizado a través de los centros organizadores de
los microtúbulos. Esto quiere decir que no va a haber ni polimerización ni
despolimerización por el extremo (-). Por esta razón están continuamente alargándose y
acortándose a nivel del extremo (+). Esto depende de la concentración de tubulina libre
en el citoplasma.

Asociados a los microtúbulos hay un gran número de proteínas:

-Grupo de proteínas que desestabilizan microtúbulos: promueven la despolimerización y

promueven la desaparición de los microtúbulos.

-Grupo de proteínas que estabilizan microtúbulos: Dentro de este grupo nos

encontramos con las proteínas MAPS (proteínas asociadas a microtúbulos). En este
grupo, encontramos un subgrupo de proteínas que llevan a cabo un entrecruzamiento
de microtúbulos para formar haces. Dentro de este subgrupo destacamos MAP2 y TAU.
Cuando TAU pierde su funcionalidad permite el desarrollo de toda una serie de
enfermedades, la taupatías.

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Es una enfermedad neurodegenerativa, que en realidad está causada por múltiples
factores. Uno de ellos es la pérdida de función de la proteína TAU.
TAU es una proteína que es capaz de entrecruzar microtúbulos para formar haces de
ellos. Estos haces los vamos a encontrar prácticamente de manera exclusiva a nivel de los
axones de las neuronas. Por un lado, van a proporcionar estabilidad y resistencia, para
que los axones sean fuertes y resistentes.

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Por otro lado, los haces permiten también llevar a cabo el transporte axonal: el transporte
de orgánulos y vesículas a lo largo del axón, muy importante para el funcionamiento de
la célula. En determinados momentos, la enzima DRYK1A se va a ver sobreactuada. Es
una enzima quinasa que fosforila única y exclusivamente a la proteína TAU. Cuando se
sobreactiva, comienza a fosforilar de manera abusiva a la proteína TAU, que ahora
aparece hiperfosforilada. TAU pierde entonces su funcionalidad y se separa de los
microtúbulos, que provoca que los haces desaparezcan, y a parte, estos microtúbulos
comienzan a despolarizarse hasta desaparecer.
Por un lado los axones dejan de ser resistentes, y no va a haber transporte axonal, lo que
provoca alteraciones muy graves a nivel funcional. Además, TAU hiperfosforilada tiene la
capacidad de unirse con otras proteínas formando agregados proteicos, los ovillos
neurofibrilares. Esto da lugar a toda una serie de alteraciones funcionales en la neurona,
que junto con las alteraciones funcionales anteriores producen la neurodegeneración de
las neuronas y su muerte.
Este es un punto que puede ser modificado. Actualmente, el Alzheimer es la enfermedad
más común de las neurodegenerativas, y el número de afectados crece
exponencialmente. Una forma de llevar a cabo aproximaciones terapeúticas podrían ser
el empleo de fármacos inhibidores que impidan el proceso de agregación de las
moléculas de TAU hiperfosforilado. Realmente, sería mejor intentar cortar el proceso
desde el principio, desde la hiperactivación de la enzima DYRK1A, suministrando
inhibidores específicos de esta quinasa (EHT-5372), cuyos estudios se encuentran en fase
de ensayo, con resultados prometedores.

ORGANIZACIÓN DE LOS MICROTÚBULOS EN INTERFASE

En la mayoría de las células en interfase, pero no en todas, la mayoría de los microtúbulos,

pero no todos, presentan una organización astral, es decir, una organización en forma de
estrella, de manera que los microtúbulos irradian desde una zona central, denominada
CENTRO ORGANIZADOR DE MICROTÚBULOS, el centrosoma.
En la mayoría de las células existe un solo centro organizador de microtúbulos
(centrosoma). Cuando las células están en mitosis, en vez de un centro organizador de
microtúbulos las células tienen dos, porque tienen dos centrosomas que van a ocupar los
polos del huso mitótico.

CENTROSOMA
Es una estructura que tiene una posición yuxtanuclear, es decir, se localiza al lado del
núcleo. Está constituido por dos componentes:
• DIPLOSOMA, que es el par de centríolos
• Alrededor del diplosoma se encuentra la MATRIZ PERICENTRIOLAR.
Está constituida por la 𝜸 − 𝒕𝒖𝒃𝒖𝒍𝒊𝒏𝒂 y la pericentrina.

La γ − tubulina a nivel de la matriz pericentriolar va a formar unas estructuras en forma

de anillo que se denominan COMPLEJOS ANULARES DE 𝜸 -TUBULINA, estructuras a las
cuales se unen los microtúbulos que irradian del centrosoma mediante su extremo -,
quedando bloqueados por el centrosoma, no pudiendo crecer ni decrecer por ese
extremo.

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PROTEÍNAS MOTORAS ASOCIADAS A MICROTÚBULOS

A diferencia de los microfilamentos, los microtúbulos no pueden generar estos
movimientos por sí solos sino que necesitan la ayuda de las PROTEINAS MOTORAS
ASOCIADAS A LOS MICROTÚBULOS que son la KINESINAS y DINEÍNAS. Estas proteínas son
enzimas que hidrolizan ATP y la energía que se libera en la hidrólisis la utilizan para
realizar movimientos, es decir, transforman energía química en energía mecánica.
o Las KINESINAS están formadas por una cadena pesada, una región de cabeza
(ATPasa), y una región de cola, en donde encontramos las cadenas ligeras (se
encargan de unir los componentes celulares que vayan a mover). Actúan por tanto
igual que las miosinas: se mueven de forma similar al andar. Se clasifican en dos
grupos:
1) KINESINAS CITOSÓLICAS: este grupo engloba a kinesinas que solo van a
actuar durante la interfase, es decir, cuando la célula no se está dividiendo. Se
van a encargar de mover orgánulos y vesículas membranosas a lo largo de
los microtúbulos en dirección al extremo (- à +).
2) KINESINAS MITÓTICAS: Son las kinesinas que actúan solo durante la mitosis. Estas
kinesinas se van a encargar de unir y de mover cromosomas y microtúbulos
mayoritariamente en una sola dirección que es hacia el extremo(+). Dentro de
este grupo existe una única excepción que es una kinesina mitótica que los
mueve hasta el extremo (-).
o Las DINEÍNAS son más heterogéneas en cuanto estructura: formadas por una o dos
cadenas pesadas, con la región de la cabeza (ATPasa), cuello y cola (asociadas con las
cadenas ligeras), en donde se asocia la dinactina (un conjunto de 7 proteínas). Este
complejo se encarga de unir los componentes celulares que la dineína vaya a mover.
También se subdividen en dos grupos:
1) DINEÍNAS CITOSÓLICAS: actúan tanto en interfase como en mitosis y se encargan
de mover orgánulos, vesículas y cromosomas. Generan movimientos hacia el
extremo (-).
2) DINEÍNAS AXONÉMICAS: Aparecen a nivel de los cilios y los flagelos.
Generan también movimientos en dirección hacia el extremo (-) y son las
encargadas de generar el movimiento de los cilios y los flagelos.
El centrosoma está localizado en la mayoría de las células en zonas profundas, por lo que
el extremo – está orientado a zonas internas de la célula, mientras que el extremo + está
orientado hacia la membrana, en zonas periféricas. Los movimientos de las kinesinas son
por lo tanto desde zonas profundas a zonas externas, y las dineínas al contrario.

Tienen también la función de localizar o posicionar en determinadas zonas de la célula

determinados orgánulos. Un ejemplo es el RE, en donde determinadas kinesinas van a
ser capaces de interaccionar con la membrana del RE. Este orgánulo está distribuido por
el citoplasma de la célula, lo que se debe a la actuación de las kinesinas, que tiran de él
hacia las zonas periféricas de la célula. Como ejemplo de orgánulo que tiende a estar en
zonas internas nos encontramos con el AG. Determinadas dineínas son capaces de
interaccionar con componentes de la membrana del aparato de Golgi, como las golginas.
Como se mueven hacia el extremo -, las dineínas contribuyen a que el AG esté localizado
en zonas internas, próximas al núcleo.

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En algunas circunstancias, las proteínas asociadas a microtúbulos pueden actuar

conjuntamente con proteínas asociadas a microfilamentos. El ejemplo más claro de
componente celular que utiliza los dos tipos de filamentos [microtúbulos y
microfilamentos] son las vesículas que siguen las dos vías secretoras (constitutiva y
regulada). Cuando las vesículas llegan a la zona periférica, donde se encuentra el córtex,
se separan de las kinesinas y se unen a las miosinas, para ponerse en contacto con la
membrana plasmática.

Nos podemos encontrar microtúbulos formando haces o agrupaciones de microtúbulos.

Los vamos a encontrar casi de manera exclusiva a nivel de los axones y las dendritas de
las neuronas. A nivel del axón se forman gracias a TAU, y en las dendritas gracias a MAP2.
La función de los haces es proporcionar resistencia y permitir el transporte de
componentes celulares. En cuanto agrupaciones complejas, encontramos:

1. Centríolos: está formado por dos cilindros cortos que se disponen uno al otro de
manera perpendicular formando el diplosoma que está rodeado por la matriz
pericentriolar y forma el centrosoma.
Cada uno de estos centríolos está formado por 9 agrupaciones de 3 microtúbulos,
que se disponen periféricamente de forma circular constituyendo una estructura
cilíndrica.
En el caso de los centríolos, no existen microtúbulos en el centro de la estructura. Por
lo tanto, la estructura de los centríolos se resume en la siguiente fórmula: 𝟗𝟑 + 0.
Dentro de cada triplete encontramos:
-El microtúbulo que se encuentra en una posición más interna es el MICROTÚBULO
A. Es un microtúbulo completo constituido por 13 protofilamentos
- El central es el MICROTÚBULO B
- El MICROTÚBULO C es el que ocupa una posición más externa.

El B y el C son microtúbulos incompletos formados por 10 o 11 protofilamentos.

Los 9 nueve tripletes que forman el centríolo se encuentran unidos entre sí mediante
unos filamentos proteicos que se denominan filamentos de NEXINA. Estos filamentos
de nexina surgen del microtúbulo A de un triplete y se unen al microtúbulo C del
triplete contiguo. Esto ocurre a lo largo de toda la longitud de los microtúbulos,
uniendo por lo tanto los diferentes tripletes entre sí.

Cuando no se divide, el centrosoma se encarga de forma el citoesqueleto, y cuando

se divide, forma los polos.

2. Cilios y flagelos: proyecciones piliformes móviles de la superficie de la célula.

Los cilios y los flagelos van a tener de forma básica la misma estructura pero
normalmente cuando aparecen, los cilios suelen ser más abundantes y más cortos
que los flagelos.
De media, los cilios suelen presentar una longitud que oscila entre 2 y 10 micras,
mientras que los flagelos tienen una longitud aproximada de 60 micras.
En el caso humano, existe un único tipo de células flageladas que es el
espermatozoide, pero existen varios tipos de células ciliadas que las vamos a

Profesor Alberto Varas 119

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encontrar a nivel del epitelio respiratorio de la tráquea y de los bronquios, a nivel de

las trompas uterinas, y a nivel del epitelio olfatorio.
Funcionalmente, cilios y flagelos van a ser estructuras móviles, pero en el caso
humano, los flagelos son los únicos que están encargados de mover a la célula que
los posee (el espermatozoide). Los cilios, en el caso humano, no proporcionan
movimiento a la célula, sino que se encargan de mover fluidos y mucosidades sobre
la superficie celular.

ESTRUCTURA DE LOS CILIOS:

-Axonema: Es la parte del cilio que se proyecta fuera de la célula. Se encuentra
rodeada por la membrana plasmática. En su interior, encontramos microtúbulos
organizados de la siguiente manera: nueve conjuntos de 2 microtúbulos (9 dobletes).
Esos nueve dobletes, se disponen periféricamente y de forma circular.
En esta región, aparte de los 9 dobletes aparecen en la zona central 2 microtúbulos.
Esto quiere decir que a nivel de esta zona, la organización de los microtúbulos
responde a la fórmula 𝟗𝟐 + 2.
Los dos microtúbulos centrales son dos microtúbulos completos separados el uno del
otro, y se encuentran rodeados por lo que se denomina vaina central, que es una
vaina proteica que está constituida por unas proyecciones proteicas que surgen de
estos microtúbulos centrales.
Los microtúbulos de los dobletes periféricos, dentro de cada doblete, el microtúbulo
que ocupa la posición más interna es el A y el que ocupa la posición más externa es
el B. El A está formado por 13 protofilamentos y es completo y el B es incompleto
constituido por 10 o 11 protofilamentos.
Del microtúbulo A de todos los dobletes surgen dos proyecciones que se denominan
el BRAZO EXTERNO DE DINEÍNA (proyección más externa) y el BRAZO INTERNO DE
DINEÍNA (proyección más interna).
De los brazos internos van a surgir unos filamentos proteicos similares a los que
aparecían en los centriolos, que son los filamentos de nexina, que lo que hacen es
partir del brazo interno de dineína del microtúbulo A de un doblete y contactan con
el microtúbulo B de un doblete del cilio.
Del microtúbulo A de todos los dobletes van a surgir otras proyecciones que reciben
el nombre de RADIOS y se orientan hacia el interior (hacia la vaina central). En este
caso, tanto los radios, como la vaina central, la función que van a tener es la de regular
el movimiento de batido de los cilios.

CILIOS PRIMARIOS

A diferencia de los cilios convencionales, son unos cilios que no tienen capacidad de
movimiento y que tienen una función sensorial. Actualmente, se asume que todas
nuestras células tienen un único cilio primario. Este cilio primario tiene una estructura
bastante similar a los cilios convencionales pero no tienen los dos microtúbulos
centrales y asociados a los 9 dobletes no hay brazos de dineína, ya que no tienen
capacidad de movimiento.

CILIOPATIAS: alteraciones en la funcionalidad de los cilios:

Profesor Alberto Varas 120

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SÍNDROME DE KARTAGENER/ SÍNDROME DE LOS CILIOS INMÓVILES/ DISQUINESIA

CILIAR PRIMARIA

Enfermedad que se caracteriza porque los cilios han perdido su capacidad de

movimiento. Se produce por mutaciones que afectan a diversas proteínas que forman
parte de los cilios, las proteínas pierden su función y se pierde la capacidad de
movimiento. Las proteínas que se ven afectada suelen ser las dineínas axonémicas,
pero no siempre, ya que pueden ser otras.

Afecta a aquellos órganos en los que aparecen células ciliadas: afecta principalmente
a nivel bronquial y a nivel de la tráquea (ya que aquí encontramos unas células ciliadas
que se encargan de mover la mucosidad depositada sobre ellas). Estos cilios no se
pueden mover y las consecuencias respiratorias son muy similares a las de la fibrosis
quística. Se acumula la capa de mucosidad y genera, por un lado, la restricción del
paso de aire a los pulmones (disnea), infecciones respiratorias recurrentes y una
destrucción de los tejidos pulmonares de manera progresiva.

También tienen afección nasal, ya que hay cilios que mueven la mucosidad que se
genera en la cavidad nasal,. Si los cilios no tienen capacidad de movimiento, se
acumula la mucosidad en la cavidad nasal favoreciendo a procesos infecciosos, como
la sinusitis.

En el oído también ocurre, favoreciendo procesos de otitis.

También presentan problemas de fertilidad. En los varones, existe una pérdida de

movilidad de los flagelos de los espermatozoides. En la mujer, se produce la falta de
movimiento de los cilios de las células de las trompas uterinas, que se encargan de
que los óvulos se muevan en dirección al útero, favoreciendo que se encuentren con
los espermatozoides.

En un 50% de los afectados por este síndrome aparece una situación, que es el situs
inversus: los órganos a nivel de la cavidad torácica y abdominal aparecen cambiados
de localización. Si afecta totalmente, es totalis, si no thoracalis o abdominalis. Esto
conllevará ciertos problemas de diagnóstico (apendicitis, al estar el apéndice en el
lado izquierdo, cuando normalmente está en el derecho y el dolor se produce en el
lado derecho).

El situs inversus está producido por la pérdida de función de cilios primarios que
presentan unas células embrionarias, que son las células que tienen un cilio primario
que excepcionalmente tienen capacidad de movimiento. Si tienen la capacidad de
movimiento inhibida provoca la deslocalización de los órganos, ya que estas células
se encargan de distribuir por el embrión los factores que controlan la disposición de
los órganos a la izquierda y a la derecha.

RIÑON POLIQUÍSTICO / POLIQUISTOSIS RENAL

En los riñones se empiezan a formar unos quistes de morfología esférica y llenos de

liquido. Van aumentando progresivamente en número y tamaño ocupando todo el

Profesor Alberto Varas 121

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riñón, haciendo que el riñón pierda su función. Al final se pierde por completo la
función del riñón

Se debe a la mutación de dos proteínas que se encuentran en los cilios primarios que
forman parte de las células epiteliales de los túbulos renales. Tienen un cilio primario
con función sensorial. En condiciones normales este cilio se encarga de detectar que
existe un flujo continuo de orina por el túbulo renal. Cuando lo detectan inician unas
vías de señalización
que al final
provocan la
inhibición de la
capacidad
proliferativa de las
células, por lo que
no son capaces de
detectar que haya
un flujo continuo,
no inician las vías de
señalización y NO se
inhibe la capacidad proliferativa, provocando que se dividan activamente y poco a
poco se originan unas evaginaciones o protuberancias que se separan del túbulo renal
que quedan llenas de fluido (orina), que serán los quistes, y como siguen teniendo
capacidad de división van creciendo y dividiéndose.

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TEMA 16: CICLO CELULAR

El ciclo celular puede considerarse como un conjunto de eventos que suceden uno a
continuación del otro y cada uno de esos sucesos no comienza hasta que el anterior ha
finalizado por completo. Para controlar esto, hay toda una serie de puntos de control.
Podemos definir 4 fases:

o FASE G1: Fase más larga. Fase en la que nuestras células desempeñan sus funciones
normales.
o FASE S: Replicación del ADN
o FASE G2: Fase preparatoria para la mitosis
o FASE M: Tiene lugar la mitosis, que le sigue la citocinesis.

Las tres primeras se agrupan bajo el termino de interfase, donde no se están dividiendo.

Cuando determinadas células pasan mucho tiempo en G1, pueden pasar a la fase G0,
saliéndose del ciclo celular. En esta fase, las células siguen funcionando normalmente. La
única diferencia con la fase G1 es que han perdido la capacidad para dividirse. Hay células
que pueden salirse de forma irreversible o de forma reversible. Irreversible: neuronas.
Reversible: hepatocitos. Si se produce un daño hepático agudo, los hepatocitos que
sobreviven son capaces de entrar de nuevo en G1 para subsanar la enfermedad.

Existen distintos puntos de control, pero hay tres más importantes:

-Punto de restricción: al final de la G1. Lo que la célula hace es chequear si las condiciones
ambientales son favorables y si existen daños en el ADN. Si existen problemas, lo que la
célula hace es que induce que la célula quede bloqueada en este punto de control y no
se deja que la célula pase a la fase S, dando tiempo a la célula a que se solucionen los
problemas. Si se solucionan, se deja avanzar a la fase S. Si no se solucionan los problemas,
se induce a la célula a la muerte.

-Punto G2-M: al final de la G2. En este punto de control vuelve a chequear si existen
daños en el ADN y si la replicación del ADN ha ocurrido de forma correcta y completa. Si
hay problemas, la célula se queda
bloqueada y si se solucionan los
problemas sigue el transcurso.

-Punto M: tiene lugar al principio de la

anafase y la célula chequea si los
cromosomas están correctamente
alineados en la placa metafásica. Si no
están correctos se queda bloqueada y si
no se soluciona se induce a morir.

Quienes llevan a cabo el control son dos

familias de proteínas: ciclinas y quinasas
dependientes de ciclinas (Cdks)

Profesor Alberto Varas 123

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Las CDKS fosforilan proteínas y sus niveles se mantiene constantes a nivel de ciclo celular.
Su función varia a lo largo del ciclo celular.

o Mecanismos de activación de Cdks: gracias a la unión a las ciclinas (proteínas cuyos

niveles varían de manera cíclica a lo largo del ciclo celular) para formar los complejos
Cdks-ciclina, obligatoriamente se une a una ciclina para activarse porque por sí sola
es inactiva pero las Cdks en este complejo son medianamente activadas y para
conseguir su activación total van a ser fosforiladas por las CAK.

o Mecanismos de inhibición de Cdks: hay dos procesos: uno es la fosforilación de los

aminoácidos del sitio activo de las Cdks. En este proceso de inhibición van a actuar
unas quinasas que son las quinasas WEE1 que fosforilan dos aminoácidos que se
encuentran formando parte del sitio activo. La fosforilación de esos dos aminoácidos
provoca el bloqueo de las Cdks: FOSFORILACIONES INHIBIDORAS. Esas fosforilaciones
inhibitorias son reversibles. Va a haber unas enzimas que son FOSFATASAS que
pueden eliminar esas fosforilaciones. Las inhibidoras son más fuertes que las
activadoras. En concreto la principal fosfatasa en eliminar
esas fosforilaciones inhibitorias es CDC25.

El otro mecanismo es la unión a las proteínas inhibidoras: se unen a los complejos

Cdk-ciclina activos y cuando se unen, provoca un cambio conformacional en los sitios
activos de las Cdks, que implica la inhibición de las Cdks. Comparten las proteínas
inhibidoras con las ciclinas que sus niveles varían cíclicamente. Hay dos familias :
Cip/Kip: p21, p27, p57. INK4: p15, p16, p18 y p19. Ciclinas: A, B, D Y E

PUNTOS DE CONTROL

è Punto de restricción: al final de la fase GS1. Chequea dos aspectos: si las

condiciones ambientales son favorables y también chequea si existen daños en el
ADN.

Condiciones ambientales favorables significa que la célula va a encontrarse en el medio

extracelular con unos factores que son los mitógenos: factores extracelulares que
estimulan la proliferación de la célula. Cuando se los encuentra, los mitógenos se unen a
los receptores de la membrana plasmática de la célula.

Una vez producida la unión ocurre una vía de señalización y aquí es muy frecuente que
un componente sea Ras, que es una GTPasa monomérica. Es muy importante, ya que
Estas mutaciones hacen que Ras sea hiperactiva (se afecta su función pero los niveles de
Ras son normales) y mimetizan una situación como si estuvieran siempre en presencia
continua de mitógenos, por lo que la célula siempre estará ‘dispuesta’ a proliferar.

Al final de la vía de señalización suele ocurrir que se estimula la expresión del gen que
codifica para Myc, muy importante ya que también suele estar mutada en los tumores
humanos. Son mutaciones que afectan al proceso de síntesis de Myc, provocando una
síntesis incrementada de Myc, por lo que las células tumorales consiguen lo mismo que

Profesor Alberto Varas 124

Biología celular 2018-19 Rocío Bravo Acedo 2B

cuando mutan Ras. Como consecuencia de esta vía de señalización, hay niveles
incrementados de Myc que actúa como factor de transcripción, estimulando la expresión
de una serie de genes, como la ciclina D, genes que codifican para las subunidades de SCF
(complejo multiproteico que funciona como E3) y también estimula la expresión de genes
que codifican para E2F, por lo que hay niveles incrementados de ciclina D, que se unen a
una CDK4 formando un complejo ciclina D-CDK4, y empiezan a fosforilar proteínas.
Principalmente fosforilan a la proteína Rb (proteína de retinoblastoma, porque cuando
falta genera el desarrollo del retinoblastoma), que es otra proteína muy importante ya
que suele estar frecuentemente mutada en los tumores humanos, y son mutaciones que
provocan una disminución de su síntesis (no sintetizándose o en niveles muy bajos).

En condiciones nomales Rb se encuentra unida a E2F y cuando se une, E2F está inactivo.
La proteína Rb fosforilada se inactiva y se separa de E2F. Al estar libre E2F, es activo y
puede empezar a funcionar (hay niveles elevados de este), que pasa al núcleo y funciona
como factor de transcripción, favoreciendo la transcripción de los genes de fase S, que
favorecen el avance a la fase S. Además, E2F también estimula la transcripción de su
propio gen, para mantener incrementados los niveles de E2F.

También los niveles de ciclina E y ciclina A van a aumentar en la célula, que se unen a una
CDK2, formándose los complejos ciclina E-CDK2 y ciclina A-CDK2, que una vez formados
son activos y empiezan a fosforilar proteínas, fosforilando a la proteína Rb, inactivándola
para que se separe de E2F y que este funcione. Además fosforilan a p27, que es una de
la proteínas inhibidoras del ciclo celular. Es la principal proteína inhibidora que
encontramos en la fase GS1, encontrándose en niveles muy elevados en esta fase, y se
encarga de mantener a la célula en GS1 cuando esta no tiene que proliferar. Cuando la
célula quiere avanzar a la fase S, y quiere eliminar la proteína p27, los complejos ciclina
E-CDK2 y ciclina A-CDK2 la fosforilan y es reconocida por SCF, que también está en
grandes cantidades. SCF poliubiquitina a p27, siendo degradada p27 en los proteosomas,
permitiendo el avance hacia la fase S.

Los genes de la fase S van a ser genes que codifican para enzimas que participan en el
proceso de replicación, también genes que codifican para las histonas, genes que
codifican para la ciclina B...

Si las condiciones ambientales NO son favorables, la célula no encuentra mitógenos en el

medio extracelular, y nada de lo anterior nombrado va a ocurrir, quedándose la célula
retenida en GS1. A nivel de este punto las células se pueden encontrar con una situación:
las células a este nivel de punto de restricción se pueden encontrar con factores
antiproliferativos: inhiben el paso a través del punto de restricción, inhibiendo el proceso
de proliferación. De los más importantes está TGF-bet. Cuando las células se encuentran
con TGF-bet, se une a su receptor y se inicia una vía de señalización que estimula la
síntesis de proteínas inhibidoras (p27, p15), aumentando los niveles de estas, y se unen
a los complejos CDK-ciclina (ciclina E-CDK2 y ciclina A-CDK2), inhibiéndose el avance hacia
la fase S.

La célula también chequea si hay daños en el ADN: el papel principal lo desempeña p53,
que en condiciones normales (cuando no hay daños en el ADN) se encuentra en niveles
muy bajos ya que esta unido a Mdm2, que es una proteína que funciona como enzima E3

Profesor Alberto Varas 125

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que es capaz de poliubiquitinar continuamente a p53. Cuando sí hay daños en el ADN (va
a haber roturas en las moléculas de ADN ,que afectan a una hebra o a las dos hebras,
debido sobre todo a las radiaciones, por ejemplo la radiación ultravioleta provoca roturas
de una sola hebra, y las radiaciones ionizantes provocan roturas de doble hebra) lo
primero que ocurre es que se
activan enzimas quinasas: ATM
(afecta a las roturas de doble
hebra) y ATR (afecta a las roturas
de 1 hebra) que fosforilan y activan
a otras quinasas: Chk1 (activada
por ATR) y Chk2 (activada por
ATM). Cuando han sido activadas,
fosforilan a p53. Cuando esta es
fosforilada, se separa de Mdm2,
por lo que p53 ya no es
poliubiquitinada, ya no es enviada
a los proteosomas para ser
degradada y los niveles de p53
aumentan en la célula. p53
empieza a funcionar como factor
de transcripción, pasando al núcleo
y estimulando la expresión de
genes que codifican para la
proteína inhibidora p21, cuyos
niveles se ven incrementados en la célula, que se une a los complejos CDK-ciclina que hay
en la célula (ciclina E-CDK2 y ciclina A-CDK2), inhibiéndolos, que provoca que la célula
quede bloqueada a nivel del punto de restricción, impidiéndola avanzar. A la célula se le
da tiempo para intentar reparar las roturas de las moléculas de ADN. A continuación se
pueden dar 2 situaciones:

-La célula repara las roturas de la molécula de ADN. ATM y ATR dejan de estar activadas,
por lo que Chk1 y Chk2 dejan de estar activadas, p53 deja de estar fosforilada, y se une
de nuevo a Mdm2 que la envía a los proteosomas para que se degrade, dejando que
avance el ciclo celular porque la célula ya no es potencialmente peligrosa en el
organimso.

-La célula no es capaz de reparar los daños (daños muy graves que afectan a la molécula
en muchos puntos), por lo que la célula es inducida a morirse por apoptosis, gracias a
p53, que induce la muerte de esta célula.

p53 suele estar mutada en los tumores humanos, hasta casi en el 50% de los tumores de
cualquier tipo y son mutaciones que implican pérdida de función.

ATAXIA TELANGIECTASIA: enfermedad causada por la mutación de la quinasa ATM y

como consecuencia ATM no funciona, por lo que las células pierden la capacidad de
responder a los daños por rotura de doble hebra, la célula no detecta los daños y esas
células con esos daños no se van a bloquear y van a dejar que se dividan. Estos individuos

Profesor Alberto Varas 126

Biología celular 2018-19 Rocío Bravo Acedo 2B

sufren altas tasas de tumores (hematológicos, tumores de células del sistema nervioso).
Son pacientes que cuando llegan a las consultas son muy difíciles de tratar, ya que no se
les puede someter a ningún tipo de radiación ionizante porque provoca la rotura de la
doble hebra.

è Punto G2-M: en este punto se chequea si la replicación del ADN ha ocurrido de

forma correcta y completa y se chequea de nuevo si hay daños en el ADN.

Quien tiene el papel principal es el complejo ciclina B-CDK1 (factor promotor de la

maduración). Los niveles de ciclina B se incrementan al final de la fase G1, que se unen a
la CDK 1 y al final de la fase G2 nos encontramos con grandes cantidades de este
complejo. Este complejo va a ser sustrato de CAK (fosforila aminoácidos próximos al sitio
activo, que son fosforilaciones que permiten la activación completa de CDK) y también
van a estar fosforilados por Myt1 y Wee1, que fosforilan los aminoácidos del sitio activo
de las CDK, bloqueándolas e inhibiéndolas. Como las fosforilaciones inhibidoras son mas
fuertes que las activadoras, van a estar en ese momento inactivos (los complejos).

Si todo es correcto en la célula, los complejos ciclina A-CDK2 fosforilan a la fosfatasa

CdC25 (que cuando se fosforila se activa), que elimina las fosforilaciones inhibidoras en
concreto y esto provoca la activación masiva de los complejos ciclina B-CDK1, que
empieza a fosforilar proteínas
cuyos sustratos son múltiples
(histonas H1 y condensinas,
para favorecer la condensación
cromosómica; láminas
nucleares, nucleoporinas y
proteinas membrana nuclear
interna, favoreciendo que
desaparzeca la envoltura
nuclear; MAP, que cuando se
fosforilan se inhiben, se separan de los microtúbulos, que empiezan a despolimerizarse,
para que desaparezcan los microtúbulos interfásicos y con las subunidades de tubulina
que se consiguen, se forman los microtúbulos del huso mitótico; ARN polimerasas, que
una vez fosforiladas se inhiben, y la transcripción queda inhibida porque durante la
mitosis no se puede dar las transcripción; golginas, que cuando se fosforilan pierden su
función y se fragmenta el aparato de Golgi, inhibiéndose los procesos de secreción;
cadenas ligeras de la miosina II, que al fosforilarse se inhiben las miosinas, que provoca
que la miosina no interaccione con la actina, evitando que se forme el anillo contráctil
antes de tiempo; quinasas polo-like, que al fosforilarse se activan, y van a pasar a ser las
principales encargadas de fosforilar a CdC25, fosforilando ellas mismas a CdC25. A su vez,
los complejos mientras fosforilan a CdC25, también inhiben a Myt1 y Wee1.

Si se detectan daños en el ADN se activan las quinasas ATM y ATR y fosforilan a Chk1 y
Chk2, que al activarse hiperfosforilan a CdC25, que conlleva su inhibición, por lo que no
va a poder activar los complejos ciclina B-CDK1 y entonces ninguno de los elementos
fosforilados por el complejo se van a fosforilar.

Profesor Alberto Varas 127

Biología celular 2018-19 Rocío Bravo Acedo 2B

è Punto M: tiene lugar dentro de la mitosis, al principio de la anafase. Chequea si los

cromosomas están correctamente alineados en la placa metafásica, es decir, que
todos los cromosomas mediante sus dos cromátidas hermanas van a estar unidos a
los microtúbulos del huso mitótico, gracias a los cinetocoros (aparecen a nivel de los
centrómeros), no quedando ningún cinetocoro libre.

Si todo es correcto, los complejos ciclina B-CDK1, fosforilan a los complejos APC (complejo
promotor de la anafase), complejo multiproteico que funciona como enzima E3. APC
ahora tiene la capacidad de unir Cdc20 (subunidad activadora), ya que APC está activado.
APC poliubiquitina proteínas como la securina que se encontraba unida a la enzima
separasa que estaba inactiva pero al ser la securina poliubiquitinada y degradada,
separasa queda libre y se activa, funcionando como una enzima proteolítica, que degrada
proteínas, pero no degrada cualquier proteína, sino unas proteínas muy concretas,
degrada específicamente determinadas subunidades de las cohesinas (tienen como
función cohesionar, mantener unidas las dos cromátidas hermanas de los cromosomas),
por lo que pierden su función y se inactivan y dejan de mantener unidas las cromátidas
hermanas. Estas ya se pueden separar, como ocurre en la anafase.

Al mismo tiempo que esto ocurre, APC activo poliubiquitina a la ciclina B, enviándola a
los proteosomas, y lo que ocurre es que los complejos ciclina B-CDK1 empiezan a
desaparecer, que implica que todas las proteínas fosforiladas por los complejos dejan de
estar fosforiladas. (histonas H1 y condesinas, dando lugar a la desconsensación
cromatínica; láminas nucleares: reorganización del núcleo; ARN polimerasas: se vuelven
a activar y el proceso de transcripción se inhiben; golginas: se forma le aparato de Golgi;
cadenas ligeras miosina II: permite la interacción miosina-actina, formándose el anillo
contráctil)

Si hay algún problema, (algún cinetocoro libre), el cinetocoro o los cinetocoros libres van
a tener la capacidad de unir a la subunidad Cdc20, por lo que estos no pueden unirse a
APC, por lo que APC no se activa y nada de lo anterior sucede (no se degrada securina,
no se activa separasa...) y la célula queda retenida a nivel del punto M.

Este punto de control asegura que la células hijas reciban el mismo numero de
cromosomas que la célula madre.

è Mitosis:
Es el proceso por el cual las células dividen su núcleo y los núcleos van a tener el mismo
numero de cromosomas. Para que se de es necesario que se den dos eventos
indispensables, ya que si no se dan, la mitosis no se puede producir:

- Se tiene que haber dado la replicación del ADN

- Se tiene que duplicar el centrosoma, que es un proceso que comienza en la GS1
y termina en la GS2: al final de la GS1 si la célula decide dividirse lo que ocurre es
que los dos centríolos se separan ligeramente y en la fase S y GS2 al lado de esos
centríolos se forman otros centríolos (uno a cada lado del centriolo existente), en
un único centrosoma y las dos parejas se separan y se forman dos centrosomas.

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FASES DE LA MITOSIS:

o PROFASE: lo que ocurre es que se produce la condensación cromosómica, y se forman

los cromosomas mitóticos. La eucromatina se condensa y va a pasar a aparecer como
fibras de 700nm, ya que la de 300nm forma lazos y se condensa (cuarto nivel de
condensación) gracias a la actuación de las condensinas.

El nucléolo desaparece gracias a que se ha inhibido el proceso de transcripción.

Se forma el huso mitótico: los dos diplosomas se separan y se forman dos

centrosomas siendo estos los futuros poros del huso mitótico. Estos organizan
microtúbulos y se les unen kinesinas y dineínas que permiten que se vayan separando
hacia zonas opuestas de la célula para que formen los dos polos. Los microtúbulos
que forman el huso mitótico son:

§ Microtúbulos astrales, que irradian a partir de los polos, constituyendo el áster,

mantienen separados los polos del huso mitótico y posicionan el huso mitótico
dentro de la célula.
§ Microtúbulos cinetocóricos: forman parte de la estructura con forma de huso, y
tienen la capacidad de unirse a los cinetocoros de los cromosomas
§ Microtúbulos polares: forman parte de las estructuras en forma de huso. No unen
cinetocoros, pero solapan en la zona media del huso mitótico, por lo que
mantienen la forma de huso del huso mitótico. Se han formado a partir de las
tubulinas que se han liberado cuando los microtúbulos interfásicos se han
despolimerizado. Los microtúbulos del huso mitótico son más cortos, más
numerosos y más dinámicos que los microtúbulos interfásicos.

o PROMETAFASE: va a
culminar el proceso de
desensamblaje de la
envoltura nuclear, y
como consecuencia los
cromosomas ya salen al
citoplasma y se
encuentran con el huso
mitótico ya formado en
la profase. Los
cromosomas se unen a los microtúbulos cinetocóricos del huso mitótico. Un
cinetocoro se une a un microtúbulo que parte de un polo y el otro cinetocoro (del
mismo cromosoma, de cromátidas hermanas) se une a un microtúbulo que parte del
polo opuesto.

o METAFASE: en esta fase, todos los cromosomas tienen que estar unidos al huso
mitótico. Los cromosomas se van a orientar de manera que las cromátidas hermanas
estén orientadas hacia polos opuestos gracias a las kinesinas y dineínas. Lo siguiente

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Biología celular 2018-19 Rocío Bravo Acedo 2B

que hacen es que mueven todos los cromosomas hasta disponerlos en la zona central
del huso mitótico, y al final de la metafase se forma la placa metafásica.

o ANAFASE: en esta fase, se tiene que activar APC, por lo que las cohesinas se inactivan
y permite la separación lenta y sincrónica de las cromátidas hermanas hacia polos
opuestos. Esta separación se va a favorecer de manera distinta a lo largo de la
anafase:
§ ANAFASE A: la separación de las cromátidas hermanas viene favorecida por el
acortamiento de los microtúbulos cinetocóricos, despolimerizándose, y con ello
arrastran a las cromátidas hermanas.
§ ANAFASE B: viene favorecido por el alargamiento de los microtúbulos polares
(polimerización), que provoca que los polos se van a ir distanciando más el uno
del otro, separándose las cromátidas hermanas. Además se produce la elongación
de la célula.

o TELOFASE: las cromátidas hermanas han terminado el proceso de emigración,

encontrándose próximas a los polos. Hablamos ya de cromosomas hijos, que
experimentan procesos de descondensación cromatínica, recuperándose de
nuevo la fibra de 300nm y se reensambla la envoltura nuclear alrededor de los
dos conjuntos de cromosomas hijos. Se empieza a formar el anillo contráctil
inmediatamente por debajo de la membrana plasmática, en la zona media, se
asocian filamento de actina y miosina y se organizan de forma anular.

El proceso de mitosis suele ir acompañado de la citocinesis. Cuando esta no se produce,

nos encontramos con células binucleadas y polinucleadas.

El anillo contráctil termina de formarse y empieza a funcionar: contrae a la célula, lo que

provoca un estrangulamiento en su zona media y se va haciendo cada vez más profundo,
formando el surco de segmentación . En esa zona se forma el cuerpo medio: estructura
formada por los restos de microtúbulos polares, que unen kinesinas y dineínas. Las
kinesinas y dineínas actúan transportando vesículas de diferente naturaleza hacia esta
zona (vesículas del aparato de Golgi, de endosomas tempranos y de endosomas de
reciclado). Cuando llegan las vesículas se fusionan con la membrana plasmática, para
proporcionar componentes de membrana justo en esa zona. Este proceso termina con el
proceso de abscisión: la membrana plasmática de ambos lados se fusiona e intervienen
el anillo contráctil, filamentos de septinas organizados en forma de anillo y complejos
ESCRT-III.

FÁRMACOS ANTIMITÓTICOS

Fármacos que tienen como finalidad inhibir el proceso de mitosis. Son fármacos
antitumorales muy utilizados actualmente en quimioterapia. Dentro de estos, están los
antimitóticos convencionales, que son los que se desarrollaron primero. Funcionan
alterando los microtúbulos del huso mitótico. Encontramos dos grupos: estabilizantes:
taxanos y epotilonas, que inhiben el proceso de despolimerización de los microtúbulos,
promoviendo la polimerización y alargamiento de microtúbulos y desestabilizantes:

Profesor Alberto Varas 130

Biología celular 2018-19 Rocío Bravo Acedo 2B

alcaloides vinca: inhiben la polimerización de los microtúbulos, promoviendo la

despolimerización, acortamiento y desaparición de los microtúbulos. Los estabilizantes
generan problemas en el proceso de unión de los cromosomas al huso mitótico o hacen
que se produzca la unión de forma incorrecta. Gracias a los desestabilizantes, los
cromosomas no se unen porque los microtúbulos casi no van a existir al estar
despolimerizándose, no existiendo el huso mitótico.

En ambas situaciones la mitosis no se da, quedando la célula bloqueada en este proceso

y acaba muriendo. Algunas células tumorales son capaces de salir de esta fase de bloqueo
y volver a la fase GS1, pero tienen un número cromosómico aberrante, como mínimo 4n,
y suelen morir, pero algunas pueden volver a iniciar el ciclo, dividirse y transmitir esa
aberración a la descendencia celular.

En algunos pacientes no funcionan, ya que las células tumorales pueden desarrollar

resistencia (resistencia múltiple a drogas)

Tienen bastantes efectos secundarios, ya que inhiben le proceso de mitosis en las células
sanas y el principal tejido donde se dividen las células es la medula ósea (provocando
mielosupresión, o disminución drástica de células sanguíneas mieloides) otro efecto
secundario es la neurotoxicidad, afectando a células que no se están dividiendo:
neuronas, ya que los microtúbulos forman haces en las dendritas y axones (permitiendo
el transporte axonal y favoreciendo la resistencia y dureza). Este efecto secundario es el
mas grave, porque es irreversible.

Los fármacos de nueva generación afectan a otros componentes que afectan en el

proceso de la mitosis: fármacos que son inhibidores de kinesinas mitóticas (Eg5) y
fármacos inhibidores de quinasas (polo-like, aurora).

Profesor Alberto Varas 131

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TEMA 17: MUERTE CELULAR

Podemos diferenciar dos tipos de muertes
celulares principales: necrosis y apoptosis.
Pero hoy en día hay muchos más tipos de
muerte celular, por lo que es un proceso
muy complejo y complicado. Estudiaremos
los dos tipos clásicos:

o NECROSIS

Es un tipo de muerte celular patológica. La

célula muere como consecuencia de que
recibe un daño agudo, porque repentinamente recibe un daño de diferente naturaleza
(la célula se expone a compuestos tóxicos, se encuentra en hipertermia y en hipoxia) e
inmediatamente se produce un alteración de la permeabilidad, y se produce una entrada
masiva de iones al interior de la célula, con una entrada masiva de agua, que provoca un
aumento del volumen celular (tumefacción). También aumenta el volumen de los
orgánulos citoplásmicos, porque el agua también entra en estos. Estos orgánulos no
aguantan este aumento de volumen, y se fragmentan (los más sensibles van a ser los
lisosomas, pero el resto también se lisan). Al mismo tiempo que esto ocurre, también la
cromatina empieza a agregarse y el ADN empieza a fragmentarse de manera muy regular.

Al final del proceso la envoltura nuclear se fragmenta, al igual que la membrana

plasmática y el contenido intracelular es liberado al medio extracelular. Este contenido
va a provocar una alteración en la función de la células sanas de alrededor. También se
ven alteradas por la respuesta inflamatoria asociada siempre al proceso de necrosis:
viene dado por el hecho de que en las zonas donde las células mueren llegan células
fagocíticas (macrógrafos) que empiezan a fagocitar los restos celulares. Estas células
fagocíticas empiezan a secretar una serie de factores proinflamatorios que generan una
respuesta inflamatoria que altera a las células vivas.

o APOPTOSIS

Proceso de muerte celular programada o suicidio, ya que componentes de la propia

célula contribuyen a que la célula se muera. La apoptosis es una muerte celular que se
da en condiciones normales, y se tiene que dar para que nuestro organismo funcione
correctamente, por lo que el proceso de apoptosis está implicado en multitud de
procesos fisiológicos.

En el desarrollo embrionario, la apoptosis está implicada en la eliminación de vestigios

evolutivo, como las membranas interdigitales, que al nacer han desaparecido gracias a
que las células que forman parte de estas membranas mueren por apoptosis, entre otros.

En la etapa adulta, contribuyen a la destrucción del endometrio durante la

menstruación, gracias a que las células que forman parte del endometrio mueren por
apoptosis, también a la eliminación de células que no maduran correctamente

Profesor Alberto Varas 132

Biología celular 2018-19 Rocío Bravo Acedo 2B

(diariamente en nuestra medula ósea billones de células sanguíneas empiezan a

diferenciarse, pero cada día millones de esas células no consiguen madurar
correctamente, por lo que se morirán gracias a apoptosis), eliminación de células
potencialmente peligrosas (frecuentemente aparecen células potencialmente peligrosas,
como células tumorales o células infectadas por virus, que son eliminadas gracias a las
células del sistema inmune que inducen la apoptosis en estas células peligrosas).

En el proceso, lo primero que ocurre es que la cromatina empieza a agregarse, y se

condensa en la periferia del núcleo. Al mismo tiempo, el ADN empieza a fragmentarse de
forma mas regular que en la necrosis. Avanza el proceso y en el citoplasma se empiezan
a agregar los orgánulos y al mismo tiempo la envoltura nuclear se desorganiza y los
componentes del citoesqueleto se empiezan a desorganizar, por lo que las uniones
celulares se desorganizan, desaparecen y la célula deja de estar unida a las células de
alrededor y pierde su forma normal, adquiriendo una forma irregular.

En las últimas etapas, la célula empieza a perder agua, y se produce una disminución
paulatina del tamaño de la célula. El núcleo se empieza a fragmentar y a continuación se
fragmenta la célula. Se liberan los cuerpos apoptóticos: fragmentos de citoplasma que
pueden contener o no restos de núcleo.

Los cuerpos apoptóticos tienen que ser eliminados gracias a células fagocíticas que se
encuentran residiendo en el tejido donde están las células que tienen que ser eliminadas.

Desde un punto de vista molecular distinguimos tres fases:

è FASE DE SEÑALIZACIÓN: fase en la que la célula recibe los estímulos apoptóticos.

Estas señales pueden ser:
§ Extracelulares: suelen ser moléculas que son secretadas al medio extracelular
por otras células o moléculas que aparecen en la membrana plasmática de otras
células. Estas moléculas reciben el nombre de ligandos de muerte celular y tienen
la capacidad de unirse a los receptores de muerte celular que aparecen en la
membrana plasmática de la célula que va a sufrir apoptosis.
§ Intracelulares: estímulos que se generan dentro de la propia célula: pueden ser
roturas en el ADN, alteraciones metabólicas, falta de estímulos de supervivencia
(períodos prolongados de ausencia de mitógenos, o la activación de oncogenes,
genes mutados que favorecen el desarrollo tumoral).

è FASE DE INTEGRACIÓN Y TOMA DE DECISIONES: toda una serie de proteínas van a

empezar a actuar, y puede ocurrir que la apoptosis avance o que el proceso de
apoptosis se aborte y la célula no acabe muriendo, ya que hasta esta fase la apoptosis
es un proceso reversible.

è FASE DE EJECUCIÓN: en esta fase, ya el proceso es irreversible. Se van a activar unas

enzimas, caspasas, que son proteasas que se van a sintetizar como precursores
inactivos (procaspasas), que necesitan fragmentarse para activarse. Las caspasas
pueden ser de dos tipos: iniciadoras, que son aquellas que se van a fragmentar y
activar en respuesta directa a los estímulos apoptóticos, por lo que son las primeras

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Biología celular 2018-19 Rocío Bravo Acedo 2B

que se activan y las efectoras: se fragmentan y se activan por acción de las caspasas
iniciadoras, y son las segundas que se activan.

Este proceso tiene que estar muy controlado, por lo que hay una gran cantidad de
proteínas que regulan la apoptosis. Se engloban en:

-Familia Bcl-2: familia más amplia, ya que se incluyen componentes antiapoptóticos

(Bcl-2, Bcl- XL, Mcl-1) y también hay componentes pro-apoptóticos (Bad, Bax, Bak,
Bid, Bim).

-Familia IAP: engloba proteínas inhibidoras de la apoptosis, y podemos distinguir dos

grupos: componentes que inhiben la activación de las procaspasas y otras inhiben la
actuación de las caspasas.

Podemos hablar de dos vías en esta fase:

o Vía extrínseca

Vía de la apoptosis iniciada por estímulos apoptóticos extracelulares. Va a haber unos

ligandos de muerte celular que se
unen a los receptores de muerte
celular presentes en la membrana
plasmática de la célula que va a
morir. A los dominios citoplásmicos
de los receptores se les une FADD,
que tienen la capacidad de unir la
procaspasa 8 (principal caspasa
iniciadora en la vía extrínseca), que
se fragmenta a sí misma y se activa,
dando lugar a la caspasa 8 activa. La
caspasa 8 fragmenta y activa
caspasas efectoras, sobre todo la
procaspasa 3 (principal caspasa
efectora de la vía extrínseca). La
caspasa 3 activa comienza a
fragmentar proteínas, como las que
pertenecen a las láminas nucleares,
componentes del citoesqueleto, y
también la proteína ICAD (inhibidor
de la DNAsa activada por caspasas,
CAD ), que es fragmentada y eliminada, por lo que la CAD queda libre y funciona. CAD es
DNAsa, por lo que pasa al núcleo y degrada ADN.

o Vía intrínseca

Vía iniciada por estímulos apoptóticos intracelulares. Bad se activa en respuesta a estos
estímulos. Bad se une a los componentes antiapoptóticos de Bcl-2 (Bcl-2, Bcl-XL, Mcl-1)
y los inhibe. Estos compuestos (los de Bcl-2) en condiciones normales están unidos a los

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Biología celular 2018-19 Rocío Bravo Acedo 2B

componentes proapoptóticos, y al estar unidos los inhiben. Pero como Bcl-2, Bcl-XL y Mcl-
1 se inhiben, los componentes proapoptóticos (como Bax y Bak) se liberan.

Bax (en el citoplasma) y Bak (se encuentra en la membrana mitocondrial externa) cuando
se separan de los componentes de Bcl-2, Bax se une a la membrana mitocondrial externa.
Ahí, Bax y Bak se unen, se oligomerizan y forman canales o poros, por los que empiezan
a salir componentes mitocondriales hacia el citoplasma.

El principal componente que sale es el citocromo C, que se une a Apaf-1 y pueden unir a
la procaspasa-9 (principal caspasa iniciadora en la vía intrínseca), que se fragmenta a sí
misma y se activa, dando lugar a la caspasa 9. Esta fragmenta y activa a la procaspasa 3 y
se produce lo mismo que en la otra vía, y finalmente se degrada el ADN.

Además hay otros elementos mitocondriales que salen, como Smac/DIABLO, proteína
que cuando sale al citoplasma se une a los componentes de la familia IAP (todos
inhibidores de la apoptosis) y los inhibe , por lo que se promueve la apoptosis. También
sale de la mitocondria AIF (factor inductor de la apoptosis), que cuando se localiza en el
citoplasma se transporta al núcleo y favorece la fragmentación del ADN y la agregación
de la cromatina. Sale también Endo-G, que se transporta al interior del núcleo y se
transforma en una endonucleasa activa que degrada el ADN. Sale de la mitocondria
también la proteína Omi (enzima proteolítica) que en el citoplasma empieza a degradar
a los componentes de la familia IAP, promoviendo la apoptosis.

Cuando una célula va a morir por apoptosis, normalmente muere porque se ha activado
la vía extrínseca o intrínseca. En algunas ocasiones se pueden activar ambas vías, y
cuando esto ocurre primero se activa la vía extrínseca y la caspasa 8 aparte de fragmentar
y activar a las caspasas efectoras, también fragmenta a Bid, que activa directamente a
Bax y Bak, que se unen y forman poros en la membrana mitocondrial externa y pasa todo
lo anterior.

El proceso de apoptosis se puede manipular desde el punto de vista terapéutico. La

mayoría de estas terapias son terapias antitumorales:

VENETOCLAX

Terapia que ya está en funcionamiento, y se aplica a pacientes con leucemia linfocítica

crónica, donde están afectados los linfocitos B, y es relativamente frecuente en pacientes
de edad avanzada. La principal característica de las células cancerosas es que
sobreexpresan Bcl-2, por lo que tienen promovida su supervivencia y son muy resistentes
a los tratamientos anti-tumorales. Esta característica es muy común en las células
tumorales (en la mitad de los cánceres humanos, las células tumorales sobreexpresan
proteína Bcl-2, independientemente del tipo de tumor).

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Biología celular 2018-19 Rocío Bravo Acedo 2B

Otra estrategia muy frecuente es que suelen tener

mutada la proteína Bax, por lo que la tienen inhibida
funcionalmente, lo que promueve la supervivencia. En las
células leucémicas, Bcl-2 va a estar uniendo a Bax, Bim....
y al estar unidos, el proceso de apoptosis va a estar
inhibdo. Venetoclax afecta exclusivamente a Bcl-2, por lo
que Venetoclax se une a Bcl-2 en aquella zona donde Bcl-
2 tenía unido a Bix, Bak.... , por lo que estos se separan y
son libres y empiezan a funcionar, favoreciendo el
proceso de apoptosis.

Existen otros tipos de muerte celular, que, al igual que la apoptosis, son tipos de muerte
celular programada.

o NECROPTOSIS

Se inicia cuando recibe estímulos apoptóticos extracelulares e intracelulares. Aunque la

célula recibe estos estímulos, las caspasas no se van a activar, y al final la forma en la que
la célula va a morir es por un proceso muy similar a la necrosis (lisis de la membrana
plasmática, y liberación del contenido intracelular). Es un proceso que cada vez es más
frecuente, sobre todo en los procesos inflamatorios, enfermedad de Crohn, pancreatitis,
infartos de miocardio y daños por isquemia-reperfusión.

o PIROPTOSIS

Ocurre cuando hay infecciones por patógenos intracelulares. La experimentan las células
del sistema inmune cuando se infectan por estos patógenos. Cuando se infectan, las
células empiezan a sintetizar y acumulan en su interior grandes cantidades de factores
proinflamatorios. Al mismo tiempo, en estas células infectadas se activan caspasas (que
no son las caspasas implicadas en el proceso de apoptosis), que son las caspasas 1 y 11.

Al final de este proceso la célula va a morir por un proceso muy similar al proceso de
necrosis (la membrana plasmática se lisa y se libera contenido al medio, liberando los
factores proinflamatorios que generan una respuesta inflamatoria para atraer a la zona
otras células del sistema inmune).

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