1.

INTRODUCCIÓN

El embarazo o gestación se define como un período durante el que el embrión se desarrolla

y crece en el interior del cuerpo de la madre y cuya duración comprende desde la
fecundación del óvulo hasta el momento del parto.

Muchos de los cambios que sufre el organismo durante la gestación son debidos a la acción
directa de las hormonas. Existen cuatro tipos principales de hormonas que son responsables
de los cambios que se dan durante el embarazo, su acción.

El embarazo modifica el metabolismo y la fisiología materna con el objeto de mantener la

gestación y el progreso de un nuevo organismo, el cual posee un perfil antigénico diferente
al de la madre. Por tal razón, desde la fecundación se producen cambios en las
concentraciones séricas maternas de hormonas polipeptídicas, esteroides, factores de
crecimiento y citosinas, que funcionan en conjunto para permitir la implantación y el
correcto desarrollo del producto. La placenta es el órgano que coordina el transporte de
nutrientes y la excreción de los metabolitos entre la madre y el feto. Además, es el principal
modulador de las fluctuaciones que se presentan en hormonas críticas durante la gestación,
como la gonadotropina coriónica humana (hCG), el lactógeno placentario, la progesterona
(P4), el estradiol y el calcitriol, que mantienen en condición estable los órganos del sistema
materno-fetal y permiten la tolerancia inmunológica. A pesar de que la hCG es una
hormona fundamental en el embarazo, alteraciones en su concentración se han
correlacionado con defectos en la implantación, abortos espontáneos, desarrollo de tumores
trofoblásticos, síndrome de Down y preclamsia.
MARCO TEÓRICO

1- Gonadotropina Corionica Humana (Hcg)

La hCG es una glicoproteína de 237 aminoácidos (aa) con masa molecular de 38 kDa
formada por dos subunidades, una α y otra β codificadas por genes independientes. La
actividad biológica de la hCG depende de la integridad y correcto acoplamiento de las dos
subunidades. El gen de la subunidad α de hCG (hCGα) está localizado en el cromosoma
6q21.1-23 y codifica para un polipéptido de 92 aa que es idéntico a la cadena α de las
hormonas folículo estimulante, luteinizante y estimulante de la tiroides (FSH, LH y TSH).
Por su parte, la subunidad β (hCGβ) de 145 aa es rica en residuos de prolina en el dominio
carboxilo terminal, lo cual le otorga la especificidad biológica para la interacción con su
receptor. La hCGα está codificada por un solo gen mientras que la subunidad β puede ser
codificada por seis genes distintos (hCGβ 1, 2, 3, 5, 7 y 8), localizados en el cromosoma
19q13.3 en una región de 56 kb. En células de la placenta y de coriocarcinoma humano se
expresa principalmente la hCGβ5.

⮚ Funciones

La hCG lleva a cabo sus efectos al unirse con el receptor de LH/hCG, que pertenece a la
familia de receptores acoplados a proteínas G y presenta amplia distribución en diferentes
tejidos. Debido a la similitud estructural entre la hCG y la LH, ambas se unen al mismo
receptor, aunque las acciones de la hCG son más potentes, ya que tiene mayor afinidad por
el receptor y mayor vida media en la circulación sanguínea. Las funciones mejor
documentadas de la hCG están relacionadas con eventos reproductivos, particularmente con
el embarazo. Se ha demostrado que la hCG es necesaria para evitar la luteólisis, así como
para mantener la síntesis y la secreción de P4 por las células del cuerpo lúteo. Otros
estudios mostraron que la hCG promueve la diferenciación de las células placentarias y la
angiogénesis e induce la producción de metaloproteinasas de matriz específicas que
favorecen la invasión de los trofoblastos en el endometrio. Asimismo, la hCG en la placenta
regula la síntesis de las prostaglandinas y de los estrógenos, el rompimiento de glucógeno,
suprime la actividad de algunas enzimas proteolíticas e inhibe la infección de la placenta
por el virus de inmunodeficiencia humana. Además, se ha implicado a la hCG como un
agente inmunomodulador. Por otra parte, una variante hiperglicosilada de la hCG se ha1la.
correlacionado con la exitosa proliferación e invasión del citotrofoblasto en la decidua
durante la implantación. Además de las funciones descritas, la hCG disminuye la actividad
contráctil del miometrio humano provocando la quiescencia uterina requerida para evitar
amenazas de aborto. Janssens, et al. Mostraron que la administración de la hCG en ratas
vírgenes indujo la maduración de las glándulas mamarias y la secreción de leche de forma
similar a lo observado durante el embarazo, y proponen que la hCG es importante en la
prevención de cáncer de mama. Adicionalmente, la hCG favorece la producción de
testosterona y cortico esteroides en los testículos de los fetos masculinos y neonatos,
respectivamente. En modelos de ratones mutantes nulos para el gen del receptor hCG/LH se
ha observado que los ratones de uno y otro sexos son infértiles y con características
sexuales pobremente desarrolladas, destacando su participación en otros eventos
reproductivos.

⮚ Origen durante el embarazo

La hCG se expresa al inicio de la gestación en el estadio de seis a ocho células

embrionarias y se secreta en el blastocito siete días después de la fertilización, 6
coincidiendo con el momento del desarrollo cuando se produce la implantación en el útero.
Después de la implantación, el trofoblasto se diferencia en células de citotrofoblasto
mononuclear y una zona externa multinucleada sin claros límites celulares, el
sincitiotrofoblasto que dará origen a la placenta, ambos con capacidad de expresar y
secretar hCG. El citotrofoblasto prolifera y se fusiona para crear un tipo celular
denominado sincitiotrofoblasto. El sincitiotrofoblasto tiene características endocrinológicas
únicas que le permiten mayor producción de la hCG y expresión del gen que codifica para
el receptor de hCG/LH que las células del citotrofoblasto.
⮚ Regulación de la producción de la hcg

El estudio de la regulación de la producción de la hCG ha involucrado diferentes modelos

experimentales con capacidad para secretar la hormona, como los explantes o las células de
la placenta en cultivo y líneas celulares de coriocarcinoma humano, que han permitido
avanzar en la identificación de ligandos, factores de transcripción y elementos reguladores
en el ADN que controlan la expresión y secreción de esta hormona. El esfuerzo para
identificar los mecanismos que inducen o reprimen la producción de hCG ha generado
hallazgos relevantes, mismos que se describen a continuación.

La hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) está considerada como el principal

inductor de la liberación de la hCG durante el embarazo, ya que la GnRH y su receptor son
sintetizados por la placenta. Sin embargo, existen otras moléculas que activan la expresión
y la secreción de la hCG durante la gestación, como la leptina, la corticotropina, la
noradrenalina, la dehidroepiandrosterona, el ácido retinoico, la glicodelina A, la albúmina,
el calcio, factores de crecimiento como el epidérmico, el fibroblástico, los IGF-I y II, la
activina, las interleucinas (IL) IL-1, IL-6, el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y la hCG
que regula su propia síntesis. Por el contrario, los inhibidores de la hCG descritos son la P4,
la inhibina, la folistatina, la insulina, el calcitriol, el factor de crecimiento tumoral (TGF-α y
β), la dopamina, neuropéptidos opioides como la endorfina y el neuropéptidos Y, y factores
de transcripción como c-Jun, Oct-3/4 y el receptor X del hígado (LXR). Lo anterior muestra
que la regulación de la hCG es compleja y multifactorial, y que diferentes moléculas
interaccionan para modular la cantidad adecuada de hCG durante el embarazo. Diversos
estudios han establecido algunas de las vías de señalización que regulan la producción de la
hCG.

 Regulación positiva de la hcg mediada por ampc

En las células de trofoblasto y las líneas celulares de coriocarcinoma humano que producen
hCG, la síntesis de ambas subunidades (hCGα/β se induce por acción del AMPc. El uso de
análogos del AMPc, así como de ligandos que generan este nucleótido cíclico, han
corroborado este efecto. El incremento de AMPc intracelular es consecuencia de la
activación α, β y γ). La subunidad α activada estimula la adenilato ciclasa que cataliza la
conversión del ATP hacia AMPc. El AMPc es el encargado de activar la PKA, la cual
fosforila proteínas específicas responsables de las respuestas biológicas. Entre las proteínas
que se fosforilan por acción de la PKA se encuentran las CREB, el factor de transcripción
activado 1 (ATF-1) y la AP2α, que han sido implicados en inducir la expresión de ambas
subunidades de la hCG

 Regulación positiva de la hcg mediada por calcio y pkc

El ión calcio (Ca2+) es un mensajero intracelular utilizado por neurotransmisores y
hormonas para activar múltiples funciones celulares y regular respuestas biológicas a través
de diferentes mecanismos. El incremento de las concentraciones intracelulares de calcio
([Ca2+] i) en los trofoblastos induce la expresión y la secreción de la hCG in vitro. Las
fluctuaciones en las [Ca2+]i mediadas por ligandos se producen por dos rutas alternas,
mediante la liberación de Ca2+ contenido en almacenes intracelulares o la entrada de Ca2+
extracelular. En la liberación de calcio intracelular participan proteínas Gq acopladas a la
fosfolipasa C (PLC), mientras que la entrada de Ca2+ extracelular puede ser mediada por la
apertura de los canales de calcio operados por voltaje y/o receptor, los canales catiónicos
permeables a calcio, el influjo de calcio capacitativo, la activación de bombas de
intercambio iónico como las ATPasas de Ca2+ o la bomba de Na+/Ca2+. La PLC se
encarga del rompimiento del fosfatidilinositol, liberando inositol trifosfato (IP3) y
diacilglicerol. El IP3 liberado se internaliza y se une a receptores de membrana en el
retículo endoplásmico que promueven la liberación de Ca2+ y la subsecuente activación de
PKC que culmina con el aumento de hCG (Figura 1C). Como evidencia de lo anterior se ha
demostrado que los ésteres de forbol interaccionan con la PKC e inducen la secreción de
hCG.49 En la placenta, existen diferentes tipos de PKC que son activadas para mediar la
fosforilación de otras proteínas. En particular, la PKC podría fosforilar las CREB y
posiblemente mediante esta vía incrementar la producción de la hCG. Por otro lado, se ha
demostrado que el influjo mediado por canales de Ca2+ es una de las principales vías por la
cual opera el incremento intracelular de este ión y subsecuentemente de hCG (Figura 1B).
Uno de los ligandos para incrementar la secreción de hCG por una vía dependiente de Ca2+
es la GnRH, la cual ha demostrado que incrementa las [Ca2+]i en células de
sincitiotrofoblasto. Además, la adición de GnRH en presencia de antagonistas a GnRH o
antagonistas de los canales de calcio redujo la producción de hCG, lo cual demostró que el
incremento de hCG es dependiente del incremento de las [Ca2+]i . Es posible que el
incremento de las [Ca2+]i por las diferentes vías active las adenilatos ciclasas dependientes
de Ca2+ para generar AMPc.

⮚ Regulación de la hcg por citocinas

En la producción de la hCG se ha sugerido la participación de citocinas, las cuales son

proteínas de bajo peso molecular involucradas en eventos inmunológicos. Como ha sido
revisado por otros autores, la placenta tiene la capacidad de expresar y secretar citocinas y
se ha determinado que las citocinas predominantes en el embarazo normal son del tipo Th2,
mientras que en eventos patológicos se observa predominio del tipo Th1. La IL-6 está
considerada como una citocina pro- o anti- inflamatoria dependiendo de su concentración
en el tejido. En la placenta, modula múltiples efectos biológicos sobre la proliferación y
diferenciación celular. Estudios en trofoblastos han demostrado que esta citocina induce la
secreción de hCG. Sin embargo, existen controversias al respecto, debido a que otros
estudios no mostraron cambios en la secreción y expresión de hCG en presencia de IL-6.
Igualmente, estudios realizados en líneas celulares de coriocarcinoma han mostrado
resultados contradictorios. En relación con otras citocinas, en trofoblastos cultivados se ha
observado que el TNF-α y la IL-1 incrementaron la secreción de hCG, y que la adición
simultánea de ambas citocinas sobre las células de trofoblasto mostró un efecto sinérgico en
la secreción de la hormona. Paralelamente, el TNF-α y la IL-1 indujeron la producción de
IL-6, y el pre-tratamiento del trofoblasto con un anticuerpo monoclonal contra el receptor
de IL-6 (PM-1) bloqueó la inducción de la secreción de hCG ejercida por ambas citocinas,
sugiriendo que el aumento en la secreción de hCG inducido por estas citocinas está
mediada por la unión de IL-6 con su receptor. No obstante, otro estudio realizado con
trofoblastos en cultivo mostró que el TNF-α y la IL1 inhibieron la secreción de hCG.
Asimismo, se demostró que las IL’s -1β, 2, 4, 10, 13, 15 y TNF-α, no modificaron la
expresión de hCGα ni de hCGβ a excepción de TNF-α, el cual inhibió la expresión de
hCGβ.

⮚ Regulación negativa de la hcg

Estudiar los factores que regulan negativamente la producción de hCG es de gran

importancia para entender los cambios que se producen en las concentraciones séricas de
hCG a lo largo del embarazo. Los factores que inhiben la producción de hCG más
estudiados son c-Jun, Oct-3/4, LXRs, y P4. La proteína c-Jun pertenece a los factores de
transcripción AP1, que tienen en su estructura distintos dominios de activación
transcripcional referidos como A1, A2 y Epsilon. Pestell, et al. Demostraron que c-Jun
reprime la transcripción de la hCGβ a través de su dominio A2, mientras la represión de la
hCGα está mediada por la interacción de c-Jun sobre los CRE del promotor. El factor de
transcripción Oct-3/4 es otro inhibidor de la expresión de hCGα/β, el Oct-3/4 se une al
promotor de la hCGα sobre la secuencia ACAATAATCA. Este factor pertenece a la
familia POU y es expresado en células embriónicas toti- y pluri-potentes en estados
iniciales de diferenciación. En cuanto a la hCGα, el mecanismo específico de represión no
ha sido esclarecido. Por otra parte, la función principal de los LXRs es mediar la
homeostasis de los lípidos en diferentes tejidos, pero el papel que tienen en la placenta es
poco claro. Otro factor inhibidor de la expresión y secreción de hCG es la P4, la cual es un
esteroide producido en cantidades crecientes por el trofoblasto durante el embarazo. Se ha
sugerido que la inhibición de hCG por P4 está mediada por el bloqueo en la producción de
la GnRH placentaria. Es posible que éstos y otros factores aún no descritos participen en la
disminución de las concentraciones de la hCG desde la décima semana de gestación hasta
el final del embarazo.

2- Progesterona
Es un esteroide de 21 C; se sintetiza en el ovario, la corteza adrenal y la placenta, a partir
del precursor delta-5-pregnenolona. El principal metabolito excretor presente en la orina es
el pregnandiol.
Bajo la influencia de FSH y LH, la secreción de progesterona se eleva durante la fase
ovulatoria del ciclo menstrual y alcanza su máximo de 6-8 días después de la ovulación.
El cuerpo lúteo formado tras la ovulación es la fuente principal de secreción de
progesterona durante la fase lútea del ciclo. Si no se produce la fertilización del óvulo, el
cuerpo lúteo se atrofia, se produce la menstruación y decae el nivel de progesterona. Por el
contrario, si se produce fertilización, el cuerpo lúteo es estimulado por los niveles
crecientes de gonadotrofina coriónica liberada por la unidad fetoplacentaria y continúa
secretando la hormona. Los niveles de progesterona siguen en ascenso durante todo el
embarazo.
La progesterona junto a los estrógenos es responsable de los cambios morfológicos que
experimenta el endometrio y que lo capacitan para la nidación del huevo fecundado.

 Síntesis:
La progesterona es producida por el ovario bajo la influencia de las hormonas hipotálamo-
hipofisiarias (Hormona folículo-estimulante y hormona luteinizante), principalmente por el
cuerpo amarillo que presenta durante la segunda mitad del ciclo menstrual y a partir del
tercer mes del embarazo por la placenta. La secreción de la progesterona comienza antes de
la ovulación, desde el folículo destinado a la liberación del óvulo. Cuando no se produce el
embarazo, el cuerpo lúteo involuciona, disminuyen los niveles de progesterona y comienza
la menstruación. Si el óvulo es fertilizado, el trofoblasto comienza a secretar una hormona
conocida como gonadotropina coriónica humana en la circulación materna, prolongando así
la vida funcional del cuerpo lúteo. A partir de la segunda o tercera semana del embarazo, la
placenta en desarrollo secreta estrógenos y progesterona en colaboración con las glándulas
suprarrenales fetales y entonces el cuerpo lúteo ya no es esencial para que prosiga la
gestación. La placenta continúa produciendo estrógenos y progesterona en gran cantidad
hasta el momento del parto. Esta hormona ejerce una multiplicidad de acciones biológicas
en sus tejidos blanco, previamente sensibilizados por los estrógenos.

La síntesis de la progesterona comienza con la conversión del colesterol a pregnenolona por

el citocromo P 450. Una vez sintetizada la pregnenolola, ésta puede tomar dos rutas
protagonizadas por enzimas diferentes: 1. La 3βHSD (3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa),
que la convierte en progesterona. 2. La 17α-hidroxilasa (P450c17), que la convierte en
17αhidroxi-pregnenolona. Tanto la 3βHSD como la 17α-hidroxilasa están en el retículo
endoplásmico, por lo que la pregnenolona debe salir de la mitocondria. La progesterona es
segregada por las células de la granulosa y las luteales, por lo que la 3βHSD es la ruta
dominante en estas células; en cambio, en las células de la teca interna, la ruta dominante es
la síntesis de andrógenos mediante la actividad de la 17α-hidroxilasa. El grupo hidroxilo de
la pregnenolona en posición C3 precede del colesterol. Puede ser atacado en diferentes
puntos de la síntesis de hormonas, pues la enzima que lo transforma, la 3p-hidroxiesteroide
deshidrogenasa (3pHSD), no es exigente en cuanto a sustrato. Una característica importante
es que el sustrato debe salir de la mitocondria para encontrarse con

la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa en el retículo endoplásmico. Este enzima cataliza la

transformación de pregnenolona en progesterona, por deshidrogenación del grupo hidroxilo
y su conversión en grupo cetónico, e isomerización del doble enlace C5-C6 a C4-C5. El
producto resultante, la progesterona, es una potente hormona ovárica y placentaria,
imprescindible para mantener el embarazo, la cual es segregada en cantidades variables a lo
largo del ciclo menstrual. La mayor parte de la progesterona sintetizada pasa a la sangre;
una pequeña parte es oxidada en C17 para convertirse en andrógenos y estrógenos. La
pregnenolona se convierte en progesterona por dos actividades de una sola enzima, la
3βHSD: primero, se produce la oxidación del grupo hidroxilo en posición C3 de la
pregnenolona; y, segundo, como consecuencia de la oxidación, se lleva a cabo la
isomerización del doble enlace. La oxidación requiere la participación de NADH+H. Si no
se produce embarazo, el cuerpo lúteo involuciona, pero durante la lúteolisis aumenta el
enzima 20aHSD, enzima que cataliza la conversión de la progesterona a su metabolito
inactivo 20a-OH Progesterona.

 Metabolismo:

La vida media de la progesterona natural es de alrededor de 5 min, y la hormona que se

metaboliza principalmente en el hígado a través del sistema citocromo P450 por
hidroxilacion oxidativa hasta generar metabolitos hidroxilados y sus conjugados, sulfato y
glucoronido, que se eliminan en la orina y 20% en heces. Un metabolito urinario importante
específico es el pregnanno-3alfa,20alfa,diol; su medición en orina y plasma se utiliza como
un índice de la secreción de progesterona endógena. Los progestágenos sintéticos tienen
vidas medias mucho más prolongadas, por ejemplo, de unas 7 h para la noretindrona, 16 h
para el norgestrel, 12 h para el gestodeno y 24 h para el acetato de medroxiprogesterona. En
tanto, se carece de detalles completos con respecto a las progestinas sintéticas, se cree que
se metabolizan principalmente en el hígado y la eliminación, por lo general, se efectúa por
medio de la orina, como conjugados y diferentes metabolitos polares. La administración de
progesterona por vía vaginal no requiere del metabolismo hepático. Se ha encontrado que
también ocurre su biotransformación en riñón, cerebro, útero y piel. En la figura 2 se
observa la diferencia de concentración de los metabolitos dependiendo de la vía de
administracion.9 Hay evidencia de que la progesterona al menos administrada por vía
intramuscular (17-hidroxicaproato progesterona) atraviesa la placenta, donde es transferida
de la madre a la circulación fetal y es retenida por el tejido placentario. Después es
biotransformada por el tejido placentario a un metabolito mayor que es el lipofílico, más
polar que el compuesto inicial y que puede ser detectado en el tejido placentario, la
circulación materna y fetal.

 Señalización:

La progesterona es una hormona natural que se une a receptores específicos para inducir
efectos progestacionales específicos. Como resultado de esta unión la progesterona es capaz
de interferir con los sitios de unión de otros esteroides. Por lo tanto, la hormona natural
presenta actividad antiestrogénica, antiandrogénica y también antimineralocorticoide. El
mecanismo de acción es similar al de todos los esteroides a nivel celular. Para transporte
por vía sanguínea se une a una globulina transportadora (SHBG) en receptores específicos
de la célula blanco (se han descrito dos tipos de receptores: alfa y beta) y se acopla al
receptor desencadenando un estímulo en el mecanismo de cascada de la fosforilación
formando un complejo hormona-receptor (HR). Este HR activa los receptores nucleares de
la adenilciclasa nuclear, produciendo una defosforilación y traslocación a nivel nuclear,
modificando las proteínas del ADN con activación de la ARN polimerasa, lo cual inicia el
fenómeno de transcripción. El ADN activado por metilación desencadena la orden para que
el ARN mensajero viaje hacia los ribosomas y produzca la respuesta deseada.

3- Estrógenos

Son hormonas sexuales esteroideas (derivadas del colesterol) de tipo femenino

principalmente, producidos por los ovarios, la placenta durante el embarazo y, en menores
cantidades, por las glándulas adrenales.

Los estrógenos inducen fenómenos de proliferación celular sobre los órganos,

principalmente endometrio, mama y el mismo ovario. Tienen cierto efecto preventivo de la
enfermedad cerebro vascular y, sobre el endometrio, actúan coordinadamente con
los gestágenos, otra clase de hormona sexual femenina que induce fenómenos de
maduración. Los estrógenos presentan su mayor concentración en los primeros 7 días del
ciclo menstrual.
Los estrógenos actúan con diversos grupos celulares del organismo, especialmente con
algunos relacionados con la actividad sexual, con el cerebro, con función endocrina y
también neurotransmisora.
Al regular el ciclo menstrual, los estrógenos afectan el tracto reproductivo, el urinario,
los vasos sanguíneos y del corazón, los huesos, las mamas, la piel, el cabello, las
membranas mucosas, los músculos pélvicos y el cerebro. Los caracteres sexuales
secundarios, como el vello púbico y de las axilas también comienzan a crecer cuando los
niveles de estrógeno aumentan. Muchos de los sistemas orgánicos, incluyendo los sistemas
musculoesquelético y cardiovascular, y el cerebro, están afectados por los estrógenos.

 Síntesis:
La síntesis de estrógenos trascurre fundamentalmente en el ovario durante la vida fértil de
la mujer. Tras la menopausia el ovario deja de producir cantidades apreciables de
estrógeno, y son otros tejidos que expresan aromatasa los que sintetizan los estrógenos.

 Metabolismo:
La manera en la que los estrógenos se metabolizan, juega un papel importante en la
patogénesis de una gran variedad de condiciones dependientes de los mismos. Existen dos
vías en el metabolismo de los estrógenos, La vía dominante, el estrógeno se metaboliza en
2-hidroxiestrona y 2- hidroxiestradiol (2OHE) llamados “estrógenos buenos”, porque no
favorece o estimula la división celular en determinados tejidos, por lo tanto no promueve la
proliferación de células en la mama o endometrio, un proceso ligado al daño del DNA y
crecimiento tumoral, al mismo tiempo que los 2OHE al unirse a los receptores estrogénicos
pueden tener una acción bloqueante de otros metabolitos de los estrógenos más potentes de
unirse a receptores dentro de las células. Otra vía de metabolización es en el 16-
αhidroxiestrona (16α-OH-E1), este metabolito es más activo y potente, se une a unos
receptores especiales que pueden acelerar la ratio de la síntesis del DNA y de la
multiplicación celular. En este sentido niveles altos de 16α-OH-E1 puede incrementar el
riesgo de enfermedades dependientes de los estrógenos como ellupus y cáncer de mama.
Los niveles de 2OH-E y 16α-OH-E1, así como el equlibrio entre ellos, proporciona
información clínica importante sobre el metabolismo de los estrógenos. Si una mujer tiene
niveles normales de estrógenos, pero su ratio 2/16 es bajo, indicando un dominio del
metabolito activo, puede entonces tener mayor riesgo de las condiciones que van ligadas a
un exceso de estrógenos. Alternativamente si su ratio 2/16 es alto, su cuerpo puede carecer
del “fuel” estrogénico necesario para mantener el tejido óseo y por tanto incrementar su
riesgo de osteoporosis. La ratio 2/16 es muy útil para hacer un seguimiento de las terapias
diseñadas para optimizar el metabolismo de los estrógenos. Ciertos estudios indican que el
equilibrio entre estos dos estrógenos puede modular una gran variedad de intervenciones de
tipo dietéticos, de suplementos nutricionales o estilos de vida. Ciertas sustancias como los
lignanos de las plantas (semillas de lino, granos, legumbres), Indol-3-carbinol (crucíferas),
los ácidos grasos Omega-3 (pescado azul), y las Isoflavonas (soja) incrementan la ratio 2/16
OHE. La obesidad, hipotiroidismo, pesticidas, cimetidina… favorecen el incremento del 16
α -OH-E1. Los niveles de estos estrógenos no experimentan variación circadiana. Se
pueden medir en una muestra aislada de orina.

 Receptores:
Los estrógenos son hormonas esteroides con naturaleza no polar, por lo que son capaces de
difundir dentro y fuera de las células atravesando la membrana celular con relativa
facilidad. Debido a ello, los estrógenos actúan a través de receptores intracelulares (los
receptores a estrógenos, RE) que son factores de transcripción activados por unión a
ligando, es decir son ligando-inducibles.
Antes del descubrimiento del receptor a estrógenos β (REβ), un estrógeno se definía como
tal por su capacidad de estimular la proliferación celular en el útero, un órgano que contiene
altas concentraciones del RE que fue identificado y caracterizado como REα.Puesto que el
descubrimiento de REβ ha extendido el panorama con respecto a las acciones estrogénicas
en muchos y muy diversos tejidos tanto en machos como en hembras, en la actualidad
resulta adecuado clasificar como estrógenos a todas aquéllas moléculas que muestren
actividad agonista sobre cualquiera de los dos RE que se conocen.
En hembras, existen tres estrógenos principales, estos son estradiol (E2), estrona y estriol.
De ellos, el E2 es el más abundante, siendo su fuente principal el ovario, mismo que
también produce pequeñas cantidades de estrona.
En general, los receptores de hormonas esteroideas presentan una distribución en 6
dominios (A-F) con distinta función (Figura 2). Los extremos amino y carboxi terminales,
A/B y E/F respectivamente, poseen función de transactivación. El dominio E es largo y en
él se encuentra el sitio de unión del ligando, así como regiones implicadas en la
dimerización del receptor y de localización nuclear. En el C hay dos dedos de zinc
responsables de la unión al ADN y otras zonas de dimerización. En el dominio D se sitúan
las señales de localización nuclear y de transactivación

 Señalización:

Se ha visto que las proteínas G están implicadas en algunos efectos del 17- estradiol, ya
sea con evidencias directas {Ogata et al. 1996} o indirectas por un aumento en los niveles
de AMPc o IP3, segundos mensajeros producidos por enzimas activadas por proteínas G,
adenilato ciclasa y fosfolipasa C (PLC) respectivamente. Por una parte, el estradiol produce
un aumento rápido de AMPc en útero {Szego & Davis 1967; Aronica et al. 1994}, células
MCF-7 {Aronica et al. 1994}, intestinales {Picotto et al. 1996}, células de la granulosa
{Sirotkin & Nitray 1993} y hueso {Fiorelli et al. 1996}; aunque no siempre Introducción
16 debido a la activación de una proteína G {Farhat et al. 1996a}.

En cuanto a la PLC, se ve implicada en los movimientos de calcio intracelular producidos

por estradiol en enterocitos de rata junto al AMPc {Picotto et al. 1999}, y las isoformas
PLC-1 y 2 modulan el calcio en osteoblastos {Lieberherr et al. 1993; Le Mellay et al.
1997}. Por su parte, los fosfoinosítidos intervienen en el aumento de calcio en células de
granulosa {Morley et al. 1992} y los niveles de IP3 son elevados por estradiol en epitelio
vaginal {Singh & Gupta 1997} y en la línea de hepatoma HEPG2, aumento que en este
último caso lleva asociada la participación de PKC {Marino et al. 1998}.

Además, en MCF-7, el estradiol activa rápidamente la PIP2-PLC {Graber et al. 1993} y la

PKC está implicada en el efecto estrogénico en condroicitos {Sylvia et al. 1998} y en la
regulación de la secreción de Cl- en epitelio de colon {Doolan et al. 2000; Condliffe et al.
2001}. En algunos casos, las vías de PKA y PKC participan en el mismo efecto {Kelly et
al. 1999} e incluso se sugiere que la interacción directa del estradiol con la PKC es la
responsable de la activación de la adenilato ciclasa, enzima que sintetiza AMPc, en epitelio
de colon {Doolan et al. 2000}. IP3 y AMPc se ven aumentados por la interacción del
estradiol con los receptores de estrógenos RE y RE localizados en la membrana
plasmática de células CHO y que parecen acoplados a proteínas G {Razandi et al. 1999}.

Otra vía de señalización que juega un papel importante en algunos efectos rápidos de los
estrógenos es la del NO y GMPc. El NO activa la guanilato ciclasa soluble, enzima que
sintetiza GMPc {Carvajal et al. 2000}. Un aumento de NO se ha visto en granulocitos
{Stefano et al. 2000} y junto al GMPc son fundamentales en los efectos vasodilatadores del
estrógeno {Mendelsohn & Karas 1999}.

Por otro lado, el estradiol activa la guanilato ciclasa de membrana en PC12, efecto que
podría ser directo, puesto que el estrógeno interacciona con una guanilato ciclasa de
membrana formada por sus dominios catalítico y quinasa {Chen et al. 1998}. La vía de las
MAPKs es activada de forma rápida por estradiol en células MCF-7 {Migliaccio et al.
1996}, hueso {Endoh et al. 1997} y carcinoma de colon {Di Domenico et al. 1996}. En las
MCF-7, la movilización de calcio intracelular determina la activación de MAPK {Improta-
Brears et al. 1999}, mientras que en otros casos está implicada una proteína G {Filardo et
al. 2000} o la vía de c-src, shc y p21ras {Migliaccio et al. 1996; Migliaccio et al. 2000}.
Entre los efectos generados por el estradiol a través de las MAPKs se encuentra la
modulación del crecimiento celular {Di Domenico et al. 1996; Morey et al. Introducción 17
1997}, el mantenimiento de la forma y función de las células endoteliales {Razandi et al.
2000b}, la inhibición de la apoptosis {Razandi et al. 2000a} o la activación de la
transcripción de c-fos {Watters et al. 1997}. Sin embargo, en el músculo liso vascular, el
estradiol y la progesterona inhiben la proliferación celular por un bloqueo rápido de MAPK
{Morey et al. 1997}.
La vía de señalización de las MAPKs es una de las responsables de transmitir señales de
crecimiento celular y lo hace a través de su función quinasa que fosforila, entre otras, a
proteínas reguladoras de la expresión génica {Alberts et al. 1994}. Por lo tanto, aunque se
tenga una activación rápida y no genómica de MAPK a través de un receptor de membrana
para estradiol, los efectos celulares finales nombrados anteriormente probablemente sean
debidos a la activación de la transcripción génica.

4- Oxitocina

es una hormona producida por los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo que
es liberada a la circulación a través de la neurohipófisis.Ejerce funciones como
neuromodulador en el sistema nervioso central modulando comportamientos sociales,
sentimentales, patrones sexuales y la conducta parental.

En las mujeres, la oxitocina es igualmente liberada en grandes cantidades tras la distensión

del cérvix uterino y la vagina durante el parto, así como en la eyección de la leche materna
en respuesta a la estimulación del pezón por la succión del bebé facilitando por tanto el
parto y la lactancia y luego del orgasmo por lo que se asocia con el placer sexual y la
formación de vínculos emocionales.

En el cerebro parece estar involucrada en el reconocimiento y establecimiento de relaciones

sociales y podría estar involucrada en la formación de relaciones de confianza y
generosidad entre personas. Ejemplo de ello es que investigaciones han descubierto que la
ausencia de la hormona oxitocina podría jugar un papel relevante en la aparición del
autismo.También se piensa que su función está asociada con el contacto y el orgasmo.

 Síntesis:

La oxitocina es una hormona y un neuropéptido, sintetizada por células nerviosas

neurosecretoras magnocelulares en el núcleo supraóptico y el núcleo paraventricular del
hipotálamo, de donde es transportada por su proteína transportadora, neurofisina, a lo largo
de los axones de las neuronas hipotalámicas hasta sus terminaciones en la porción posterior
de la hipófisis (neurohipófisis), donde se almacena y desde donde es segregada al torrente
sanguíneo. Molécula proteica precursora de mayor tamaño de la cual se deriva la oxitocina
por digestión enzimática.

La secreción de esta sustancia en las terminaciones neurosecretoras está regulada por la

actividad eléctrica de las células oxitócicas del hipotálamo. Estas células generan
potenciales de acción que se propagan por el axón hasta las terminales nerviosas pituitarias;
las terminales contienen gran cantidad de vesículas ricas en oxitocina que se libera por
exocitosis cuando se depolarizan las terminales nerviosas.
Actúa a través de los receptores específicos acoplados a proteínas G y muy semejantes a
receptores V1a y V2 vasopresinicos en el miometrio de la mujer dichos receptores se
acoplan a G9 y G11 y activan la vía de PLCB-IP3 - CA2+ e intensifican la activación de
los conductos de calcio sensibles a voltajes la oxitocina también incrementa la producción
local de protaglandina, lo cual estimula más todavía más la contractibilidad uterina.

5- Prolactina

La prolactina es una hormona polipeptídica sintetizada principalmente por las células

lactotropas de la adenohipófisis. Según ha avanzado el conocimiento sobre la fisiología y
bioquímica de esta hormona hemos aprendido que ejerce más de 300 funciones en distintos
tejidos y órganos de nuestro cuerpo, por lo que podemos considerarla como una hormona
pleotrópica. Además de su acción reguladora de la secreción láctea, la prolactina modula
múltiples funciones en el organismo que pueden agruparse en grandes categorías: agua y
balance electrolítico, crecimiento y desarrollo, endocrino y metabólico, cerebro y conducta,
reproducción, e inmunorregulación y protección.

 Síntesis y secreción de la prolactina

Como se indicaba inicialmente, el lugar principal de síntesis y secreción de la prolactina

son las células lactotropas, también llamadas mamotropas, de la adenohipófisis que
representan entre el 20 y el 50% de las células de esta glándula. Ontogénicamente, las
células lactotropas junto con las somatotropas y tirotropas proceden del linaje Pit-1 de las
células hipofisarias. La morfología de estas células varía entre poliédrica y oval, estando
distribuidas en la región lateroventral del lóbulo anterior, formando una banda adyacente al
lóbulo intermedio de la hipófisis. En términos de funcionalidad, la población de células
lactotropas presenta una cierta heterogeneidad: las células localizadas en la zona más
externa del lóbulo anterior responden mejor a la TRH

En el sistema inmunitario, también las células competentes de timo, médula ósea y bazo así
como los linfocitos periféricos contienen ARNm de prolactina y liberan prolactina
biorreactiva similar a la hipofisaria, aunque de tamaños moleculares muy dispares, entre 60
y 11 KDa., así como una forma glicosilada de 25 KDa. La regulación de la síntesis y
secreción de prolactina por los linfocitos es diferente a la de la hipófisis y

dado que estas células expresan receptores de dopamina, puede que esta esté implicada en
su regulación. De hecho la administración de bromocriptina, agonista de la dopamina, que
interacciona con los receptores dopaminérgicos tipo 2 (D2), disminuye sus niveles en
linfocitos.

 Receptores de prolactina

El receptor de PRL (PRL-R) es una proteína transmembranal. Su gen se encuentra en el

cromosoma 5. A diferencia del gen de prolactina —que codifica para una sola proteína—
este codifica para tres diferentes isoformas. Estas isoformas difieren en el tamaño (corto,
intermedio y largo) y la composición de la porción intracelular.

En esta porción existen dos regiones conservadas denominadas caja 1 y caja 2. La región
próxima a la membrana, denominada caja 1, presenta una zona rica en prolinas, mientras
que la caja 2 es una región menos conservada que se pierde en la isoforma corta. Las
isoformas corta y larga del PRL-R se expresan de manera diferencial en distintos tejidos,
sugiriendo efectos y activación de rutas de señalización diferentes.30 La isoforma larga es
la más frecuente en el humano. A las isoformas pequeñas se les ha atribuido una regulación
negativa de la función de la isoforma larga.29 La prolactina pituitaria podría participar en la
regulación de la expresión del gen del receptor de prolactina en las células del sistema
inmunológico humano. La expresión del gen del receptor de PRL del linfocito se suprimió
significativamente en madres que amamantan. Esta nueva evidencia sugiere que el nivel de
receptor de PRL de los linfocitos circulantes puede ser regulado de manera negativa por los
elevados niveles de PRL sérica, y que la PRL secretada por la adenohipófisis puede regular
la expresión del receptor de PRL de las células inmunes, específicamente en el período
postparto. Estos datos apoyan la evidencia que hay un rol de la PRL secretada por la
adenohipófisis en el sistema inmunológico en circunstancias fisiológicas.
La unión de la PRL con su receptor induce la fosforilación de tirosinas (Tyr) de distintas
proteínas intracelulares, incluyendo al receptor. La región intracelular próxima a la
membrana se encuentra constitutivamente asociada a JAK2, que se fosforila un minuto
después de la interacción PRL-PRL-R (Figura 4). La proteína JAK2 fosforila a STAT, que
presenta cinco diferentes dominios: a) de unión al DNA, b) parecido a SH2, c) similar a
SH3, d) amino terminal y e) carboxilo terminal. Las Tyr fosforiladas de JAK2 se unen al
dominio SH2 de STAT, el cual es fosforilado por la asociación PRL-R-JAK2. Al
encontrarse fosforilado, STAT se disocia del receptor formando un homo o heterodímero
que es traslocado al núcleo, activando el domino de unión al DNA; la secuencia que
reconoce el homo o heterodímero de STAT1, STAT3 y STAT5 en el núcleo es una
secuencia que activa IFNg (GAS) y consiste en una secuencia palindrómica
(TTCxxxGAA), presente en diferentes promotores. Por esta vía se activa la transcripción de
genes clave en el desarrollo de la respuesta Th1, como el factor T-bet el cual se incrementa
a bajas dosis de PRL y se inhibe a altas dosis en linfocitos T CD4+
Otras proteínas tirosíncinasas (PTK) son activadas por la estimulación con PRL,
incluyendo Fyn, Src, Ras y Raf, y seríntreonín cinasas como ZAP-70, PI3, Akt, MAPK,
JNK y PKC. La coordinación de cascadas paralelas de cinasas con la vía de señalización
JAK/STAT puede determinar el patrón de expresión de genes de diversos tejidos y células
en respuesta a PRL (Figura 5). Las acciones pleiotrópicas de PRL relacionadas con
proliferación celular, diferenciación, apoptosis o supervivencia celular dependen de las
interacciones entre estas cascadas paralelas de cinasas.

6- Hormonas placentarias
ANALISIS
DE LOS
ARTÍCULOS

I ARTÍCULO
El artículo corresponde a depresión en el embarazo. Siendo la depresión la morbilidad
psiquiátrica más común en el embarazo y su diagnóstico se basa en los criterios
establecidos en el manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, quinta
edición y la aplicación de escalas validadas como la Escala de depresión postnatal de
Edimburgo. Habiendo aún errores y deficiencia por parte de los profesionales de la salud en
cuanto a reconocimiento, diagnóstico y el tratamiento.

A pesar del riesgo de que la paciente embarazada sufra problemas de salud mental, los
profesionales de la salud aún cometen errores y no reconocen, diagnostican ni tratan la
depresión en el embarazo. Dados los posibles efectos teratogénicos de muchos
medicamentos utilizados para tratar trastornos psiquiátricos, es importante conocer y
prescribir herramientas seguras para el tratamiento de la depresión en la atención médica.

Teniendo como objetivo realizar una revisión de sus factores de riesgo, características
clínicas, complicaciones y tratamiento. Los factores de riesgo más importantes son el abuso
sexual, el embarazo a una edad temprana y la violencia intrafamiliar. Si se hace un
diagnóstico temprano se reduce el comportamiento de riesgo y por lo tanto en el desarrollo
de trastornos neurológicos del feto. Se realizó una búsqueda bibliográfica relacionada con
la depresión en el embarazo se evaluaron variables como la etiología, el tratamiento y las
complicaciones.

Se recomienda el uso de antidepresivos como los inhibidores de la recaptación de

serotonina, especialmente la fluoxetina, que no tiene relación con la teratogenicidad,
además de la implementación de tratamiento no farmacológico como
psicoterapia, mindfulness y ejercicio aeróbico. La sensibilización del personal de salud
permitió el diagnóstico y el tratamiento adecuado de esta enfermedad.

II ARTÍCULO
Este artículo corresponde a las concentraciones de hormonas reproductivas en el embarazo
y en neonatos realizando una revisión sistemática. Mucho se sabe de las hormonas durante
la gestación, pero poco sobre las concentraciones reales de hormonas en el entorno fetal. Se
realizó un estudio que tuvo como objetivo combinar todas las concentraciones disponibles
de estrógenos, andrógenos, globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG), hormona
anti-Mulleriana, inhibina, gonadotropina, y sulfato de deshidroepinandrosterona durante la
gestación y el posparto.

se han reportado malas correlaciones entre las muestras de suero materno y la sangre del
cordón umbilical. Por lo tanto, se sabe poco sobre las concentraciones hormonales reales
que afectan al feto en desarrollo. Las hormonas maternas mayores de 0.7 kDa son casi
incapaces de pasar la placenta al compartimento fetal y, por lo tanto, el medio endocrino
fetal es en gran medida independiente de las hormonas maternas. Sin embargo, los
esteroides son altamente lipofílicos y cruzan la placenta en ambas direcciones, pero la
mayoría de ellos se metabolizan en el camino. Para embarazos múltiples, esta situación es
aún más compleja porque las hormonas circulantes influyen y son influenciadas por al
menos dos fetos.

Se incluyeron manuscritos si las concentraciones hormonales reales se informaron junto

con la edad gestacional al momento del muestreo. Los estrógenos séricos maternos, la
inhibina A, la SHBG, la androstenediona y la testosterona aumentan durante la gestación y
tiene un rápido descenso en el periodo posparto, las concentraciones de gonadotropina. Para
las niñas en sangre de cordón umbilical y posparto las concentraciones de estriol y FSH en
el posparto son más altas, mientras que los niños la FSH, la testosterona neonatal, inhibina
B, LH y AMH son más altas.

Se concluyó que los datos endocrinos medidos longitudinalmente durante la gestación,

período perinatal y postnatal son escasos, especialmente en gemelos.

III ARTÍCULO

El artículo corresponde a los resultados del cáncer de mama después de su diagnóstico con
hormonas positivas y embarazo posterior en la era del tamoxifeno el cual bloquea la
actividad de los estrógenos. Siendo el cáncer de seno la neoplasia maligna más
comúnmente diagnosticada en mujeres con tendencia a retrasar el embarazo y a afectar la
preservación de la fertilidad.

Se realizó un estudio en mujeres premenopáusicas diagnosticadas con cáncer de seno con

receptor de estrógeno positivo y un embarazo posterior dentro de un lapso de 5 años e
incluyendo a otro grupo de mujeres emparejadas por edad y etapa del cáncer que no habían
quedado embarazadas. No hubo diferencias significativas entre los dos grupos en cuanto a
la edad, diagnóstico, estadio y el grado de HER2. La tasa de supervivencia libre de la
enfermedad durante ese tiempo fue del 92% en la muestra de control y del 84% en la
muestra de embarazo, lo que muestra que la diferencia estadísticamente tampoco fue
significativa.

Se demostró que no hay una peor supervivencia en las mujeres premenopáusicas ya estando
libres de la enfermedad (cáncer de seno con receptores de estrógenos positivos) y que
quedaron en embarazo dentro de los 5 años posteriores a su diagnóstico.

Todas las pacientes tenían la enfermedad y se les ofreció terapia hormonal. En este estudio
básicamente se discute el embarazo como tema clave de supervivencia siendo un beneficio
para pacientes y médicos.