ESCLEROSIS MÚLTIPLE Y OTRAS ENFERMEDADES

DESMIELINIZANTES
ANATOMÍA PATOLÓGICA DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

La esclerosis múltiple (EM) se define clásicamente como una enfermedad inflamatoria

crónica del sistema nervioso central (SNC) de carácter disinmune, que ocasiona
principalmente desmielinización, aunque también daño axonal en un grado variable.
Desde el punto de vista anatomo-patológico el hallazgo más característico es la placa de
desmielinización, descrita hace más de 160 años, y de la que nos ocuparemos a
continuación. También abordaremos el daño de los axones y los fenómenos de
remielinización.

La placa de desmielinización.

El hallazgo patológico más característico en la EM es la presencia de múltiples focos o

placas de desmielinización, que se distribuyen a lo largo de todo el SNC con predilección
por los nervios ópticos, el tronco del encéfalo, el cerebelo, la sustancia blanca
periventricular y la médula espinal.Estas áreas focales de destrucción de la mielina se
producen en un contexto de reacción inflamatoria protagonizada principalmente por los
macrófagos y los linfocitos T.

Puede distinguirse entre placas activas o inactivas de desmielinización. La presencia de

una intensa infiltración de la placa por parte de macrófagos activados conteniendo
fragmentos de mielina (resultado de la fagocitosis de la misma) caracteriza a las placas
activas. Por el contrario, las placas inactivas son placas hipocelulares más o menos
circunscritas, en las que no existen signos de fragmentación activa de la mielina. En estas
placas crónicas inactivas encontramos intensa gliosis y marcada reducción de la densidad
axonal. También los oligodendrocitos son muy escasos o están ausentes.

Por otro lado, los estudios anatomopatológicos llevados a cabo en la última década,
realizados casi exclusivamente sobre lesiones desmielinizantes activas, han mostrado la
presencia de un patrón heterogéneo de desmielinización. Esta heterogeneidad se ha
encontrado entre lesiones de diferentes pacientes, mientras que las placas activas dentro
del mismo paciente son bastante similares. Se habla, así, de cuatro patrones:

I. Desmielinización asociada a macrófagos.

II. Desmielinización asociada a macrófagos con depósito local de inmunoglobulinas y
activación del complemento (desmielinización mediada por anticuerpos).

III. Desmielinización con alteración primaria de los procesos distales de los

oligodendrocitos y apoptosis de los mismos (desmielinización asociada a
oligodendropatía).

IV. Degeneración primaria de los oligodendrocitos en la sustancia blanca periplaca con

destrucción secundaria de la mielina.

En la tabla 1 se recogen algunas caractertísticas diferenciales de estos cuatro patrones:

Patrones Disposición perivenosa / perivenular Depósito de Igs y complemento Expresión

de proteínas de mielina Remielinización

I Si No MBP, PLP, MAG, MOG: ↓↓ Si

II Si

III No No MAG: ↓↓ Mínima

IV No MBP, PLP, MAG, MOG: ↓↓ Mínima

Daño axonal

Aunque estudiada por todos como una como una enfermedad que causa esencialmente
desmielinización con preservación relativa de los axones, ya las descripciones histológicas
llevadas a cabo por Charcot y Marburg describían la presencia de degeneración axonal en
las lesiones de EM.

La densidad axonal está disminuída en la mayoría de las placas de EM y se preconiza que

dicha reducción tiene lugar en dos fases:

(a) Fase de daño axonal agudo.

Puede ocurrir durante la desmielinización activa y, por tanto, puede observarse ya en

estadios precoces de la enfermedad. Fergurson y col.1 observaron, a través de estudiar la
expresión de la proteína precursora de amiloide (APP) (marcador de daño axonal precoz),
la presencia de un extenso daño axonal a todo lo largo de las placas agudas y en los
márgenes de las placas crónicas activas. Además de su localización próxima a las áreas de
inflamación, desmielinización e infiltración por macrófagos, lo que sugiere que existe una
relación entre daño axonal e inflamación.

Los trabajos posteriores de Trapp y col.2 volvieron a señalar esta asociación, al demostrar
la presencia de transección axonal en las placas agudas y crónicas activas.

En relación a los mecanismos implicados en el daño axonal agudo ver epígrafe 4.1.3.1.5.

(b) Fase de daño axonal crónico.

La afectación axonal en las placas crónicas inactivas de EM es típicamente menos

marcado, pero igualmente evidente. El o los mecanismos responsables de esta paulatina
destrucción axonal crónica no son conocidos. Ver epígrafe 4.1.3.1.5.

El daño axonal se ha puesto en relación con la discapacidad irreversible desarrollada por

los pacientes.

Remielinización

Los estudios anatomopatológicos muestran de modo consistente la presencia de

remielinización, fenómeno que puede ocurrir precozmente e incluso de forma simultánea
a la desmielinización. Si en las placas crónicas la remielinización es incompleta y
generalmente queda restringida al borde periplaca, en las placas agudas puede producirse
una extensa remielinización que de lugar a las denominadas “shadow plaques” (placas
sombreadas), que no son más que placas muy bien delimitadas de mielina pálida y gliosis.
En estas placas de remielinización completa las vainas de mielina son uniformemente
delgadas. La extensión de la remielinización parece depender de la mayor o menor
capacidad para llevarla a cabo por parte de los oligodendrocitos o de sus células
progenitoras presentes en las lesiones.

Referencias

Fergurson y col. “Axonal damage in acute multiple sclerosis lesions”. Brain 1997; 120:393-
399.

Trapp y col. “Axonal transection in the lesions of multiple scleoris”. N Eng J Med 1998;
338:278-285.
Luchinetti C, Brück W y Lassman H. “Pathology and pathogenesis of multiple sclerosis”. En
Blue Books of Practical Neurology: Multiple sclerosis 2. W. Ian McDonald and John H.
Noseworthy (eds.) United States of America 2003; pp.94.
EPIDEMIOLOGÍA DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

Distribución geográfica y racial.

En 1975, Kurtzke describió una distribución geográfica peculiar para la esclerosis múltiple
(EM) basándose en los estudios epidemiológicos que había hasta esa fecha. Según
aquellos datos la incidencia de EM aumenta conforme aumenta la latitud en ambos
hemisferios, para volver a disminuir más allá de 65o hacia el norte o hacia el sur. Se
consideran zonas de alta prevalencia aquellas que presentan, al menos, 30 casos por cada
100000 habitantes: la mayor parte del norte y centro de Europa, norte de Estados Unidos,
sur de Canadá y el sur de Australia y de Nueva Zelanda. Zonas de mediana prevalencia son
aquellas que presentan prevalencias de entre 5 y 30 casos por cada 100000 habitantes:
sur de Europa, sur de Estados Unidos, algunas partes del norte de África y del sur de
África, oriente medio y la India. Regiones con una prevalencia inferior a 5/100000
habitantes se consideran de baja prevalencia e incluyen: Japón, China, Sudamérica y resto
de América latina. La EM es, prácticamente, inexistente entre los nativos inuit de Alaska y
los indígenas de África ecuatorial. Naturalmente, existe un sesgo diagnóstico a la hora de
captar los casos de enfermedad, debido a los criterios subjetivos para el diagnóstico, el
empleo de métodos distintos y la escasa disponibilidad de ciertas técnicas en algunos
países. Los estudios más recientes, desde 1980, han demostrado que este gradiente de
latitud existe pero no es tan pronunciado como se explicó por Kurtzke;
fundamentalmente, por una mayor incidencia en países de latitudes más bajas.

Pese a que es ampliamente aceptado que la latitud es una variable independiente para
predecir la prevalencia de esclerosis múltiple, no es la única. Países con la misma latitud,
como Gran Bretaña y Japón, tienen prevalencias muy diferentes (85/100000 y 1.4/100000,
respectivamente). Las diferencias raciales pueden explicar también parte de la
distribución geográfica. Así, si observamos como se distribuye la frecuencia de la
enfermedad según la raza y dentro de una misma zona, encontramos que los blancos son
una población de alto riesgo, mientras que negros y asiáticos tienen bajo riesgo.

Pese a esto, áreas geográficamente muy cercanas y con poblaciones muy similares como
Sicilia y Malta tienen incidencias muy distintas: 53.3/100000 y 4.2/100000,
respectivamente.
Finalmente, los últimos estudios realizados en países como Italia y España, colocan a la
Europa mediterránea en el marco de las regiones de riesgo elevado. Pese a que,
anteriormente, se consideraba un área de riesgo medio.

Estudios sobre población de migrantes

Las poblaciones de emigrantes tienden a adquirir la incidencia de sus nuevos lugares de

residencia, a pesar de conservar las raíces genéticas. Esto sucede, no sólo en los hijos de
emigrantes, sino también en los propios individuos que emigraron, siempre y cuando lo
hicieran antes de los 15 años de edad.

“Epidemias” y casos agrupados de esclerosis múltiple.

Quizás es el ejemplo de las Islas Faroe al que más se recurre para poner de manifiesto este
fenómeno. Sin embargo no es el único que ejemplifica la existencia de casos agrupados
fuera de la misma familia. En este sentido lo que ha sido objeto de mayor estudio ha sido
la aparición de un mayor número de casos del esperado en la misma población y/o
localidad, sin que, por el momento, se haya podido llegar a una explicación de lo sucedido.

El caso de las Islas Faroe. Fue estudiado en primer lugar y principalmente por Kurtzke y
Hyllested. Durante la Segunda Guerra Mundial estas islas fueron ocupadas por las tropas
británicas. Antes de ello, la EM era una enfermedad rara entre su habitantes, para pasar a
comunicarse 24 nuevos casos entre 1943 y finales de 1960 (nacidos y resisendentes en las
islas). Este fenómeno se puso en relación con la transmision de una infección por parte de
las tropas británicas, que se establecieron alli de 1940 a 1945, a la población nativa. Sin
embargo ello no ha podido demostrarse y, por el contrario, se han dado explicaciones
alternativas: metodología empleada, transmisión de la susceptibilidad genética, etc.

Edad de inicio

La edad de inicio de la EM sigue una distribución bimodal, con un primer pico de

incidencia en la tercera década de vida y un segundo en torno a los 40 años de edad. Sin
embargo, puede aparecer en personas entre 10 y 60 años; siendo poco frecuente (menos
del 6% del total de casos) su aparición por debajo o por encima de estos límites. Las
formas remitentes-recurrentes (RR) suelen tener una edad de inicio entre 25-29 años;
transformándose, en muchos casos, a formas secundariamente progresivas entre los 40-
44 años. Las formas primariamente progresivas tienen una edad de inicio a los 35-39 años.
Después de la epilepsia, es la enfermedad neurológica más frecuente en adultos jóvenes,
y en los países desarrollados es la segunda causa de discapacidad en adultos jóvenes, por
detrás de los traumatismos.

Distribución por sexos

La EM es más frecuente en mujeres que en varones (salvo en las formas primariamente

progresivas, con una prevalencia igual o mayor en varones). Esta diferencia ha aumentado
considerablemente en los últimos años debido a un dramático incremento de casos de
EM-RR en el sexo femenino, situando el riesgo relativo en 3.2 de mujeres frente a varones
(en áreas de alto riesgo) según Orton et al, frente al 1.4 publicado en los primeros
estudios. La edad de inicio es crítica, tiende a haber mucha mayor incidencia en mujeres
cuando la enfermedad aparece a una edad muy temprana (pero siempre por encima de la
menarquia) y las diferencias suelen igualarse en edades más tardías. Las diferencias
tienden a ser mayores en regiones de alta prevalencia de la enfermedad. La relación entre
la prevalencia de enfermedad y el sexo también es adquirida por los emigrantes, siempre
y cuando la migración se produzca antes de los 21 años. Este hecho podría señalar una
mayor susceptibilidad de las mujeres a los factores medioambientales que condicionan la
enfermedad.

Mortalidad

La enfermedad no modifica de forma significativa la expectativa de vida para uno y otro

sexo, habiéndose comunicado una reducción media de 5 años. En nuestro Estado la tasa
de mortalidad debida a EM es de 0,35 fallecimientos/100.000 habitantes-año, lo que situa
a nuestro pais entre aquellos de riesgo medio.

Como conclusión, parece obvio que existe un determinante medioambiental crítico en la

patogenia de la EM, pero que no explica completamente la incidencia entre unos lugares y
otros y entre distintos individuos. Por lo que existe un componente genético que resulta
clave para comprender el origen de esta enfermedad.

A continuación, describimos algunos de los factores de riesgo que se han propuesto para
esta enfermedad:
Susceptibilidad genética

El hecho de que sea más frecuente en blancos, frente a la escasa incidencia en

poblaciones con gran homogeneidad genética como los inuit, las tribus indias de América
del Norte o los aborígenes australianos; todos ellos en un contexto geográfico de alta
incidencia de EM; habla del importante componente genético en el desarrollo de la
enfermedad.

Casos familiares de esclerosis múltiple y Estudios gemelares.

Varios estudios han demostrado la mayor incidencia de EM en los familiares de primer,

segundo e incluso tercer grado de los enfermos. La correlación es máxima cuando ambos
padres están afectos y en gemelos monocigotos (en torno al 30%), siendo esta correlación
mucho mayor que entre hermanos no gemelos y gemelos dicigotos (con una correlación
similar). Según disminuye el grado de parentesco el aumento de riesgo de padecer EM es
menor. Variantes como el sexo del padre enfermo o el sexo del sujeto en riesgo (siendo
siempre las mujeres las que tienen mayor riesgo de transmitir o heredar la enfermedad)
influyen en la probabilidad de padecer la enfermedad. El hecho de que los hijos adoptivos
no tengan un mayor riesgo de enfermar, indica que la agregación familiar tiene una
explicación genética y no medioambiental.

También existe una correlación en la edad de debut entre familiares pertenecientes a la

misma generación, siendo mayor cuanto más similitud genética exista (máxima para
gemelos monocigóticos y menor para primos). No existen grandes diferencias al
correlacionar la edad de inicio entre gemelos dicigotos y monocigotos y son mucho
mayores entre gemelos dicigotos y hermanos no gemelos (pese a que las diferencias
genéticas son muy similares). Se ha explicado este hallazgo por la teoría propuesta de una
exposición ambiental intrauterina o neonatal, como factor determinante para predecir la
edad de inicio. La importancia del factor ambiental también explica la correlación entre
familiares de la misma generación y no intergeneracional. Otra aplicación práctica de
estos hallazgos consistiría en que, si bien la gemela univitelina de un paciente con EM
tiene una probabilidad del 30% de presentar la enfermedad; esta probabilidad se va
reduciendo conforme se aleja de la edad de debut de su hermano. Finalmente, también
parece evidente que cuanto mayor carga genética de EM, más precoz es el inicio.
 Genes candidatos

La región del genotipo que más consistentemente se ha asociado con la EM es la región

del MHC donde hay más de 200 genes codificados. El HLA de clase I fue el primero en ser
relacionado con la EM, concretamente en el locus A3 y en el B7. Posteriormente, se
encontró una relación más potente con el HLA de clase II: los loci con una correlación más
consistente son: DRB1*1501, DQA1*0102 y DQB1*0602. Se ha demostrado en varios
estudios de países del Norte de Europa. Más adelante, en Cerdeña se encontró una
relación con los alelos DRB1*1501, DRB1*0301 (DRB1*17) y DRB1*0405. También se
corrobora en las Islas Canarias y en Turquía donde hay otra correlación con el alelo DR4.
Se ha encontrado una alta incidencia de HLA DRB1*1501, DQA1*0102 y DQB1*0602,
además de DRB1*1503 y DRB1*1101; en afroamericanos con EM. En la población negra
de Brasil con EM se ha encontrado una alta frecuencia de DQA1*0102 y DQB1*0602.
También se ha querido asociar el polimorfismo del locus HLA DRB1 con la evolución de la
enfermedad. Recientemente se ha sugerido un papel protector del alelo HLA-DRB1*01. Se
ha encontrado una mínima influencia de los receptores de las interleuquinas 2 y 7, con
determinadas formas alélicas que favorecerían la enfermedad. Otro gen que ha
demostrado alguna relación con la herencia de EM es el LFA-3 (antígeno asociado a la
función del linfocito, CD-58). Se han implicado los genes EVI5 y KIAA0350. Otros genes que
se cree que podrían tener relación con el riesgo genético de EM son el TCR (receptor de
células T, que se une al antígeno del HLA durante la presentación) y el CTLA4 (antígeno 4
de células T citotóxicas). De momento los estudios realizados en estos genes han sido
negativos o poco concluyentes.

Rastreo genómico

Los recientes estudios de rastreo genómico vuelven a confirmar la región del HLA-DR2
como el principal área de susceptibilidad genética para la EM. El resto de áreas
identificadas contribuyen en modo muy marginal.

Conclusión

La EM tiene un patrón de herencia poligénico. El gen que muestra una mayor vinculación
con la enfermedad es el del HLA de clase II, concretamente los loci DRB1, DQA1 y DQB1.
FACTORES ETIOLÓGICOS Y ETIOPATOGÉNICOS DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad de etiología desconocida. Se presume una

causa autoinmune, pero de origen no completamente conocido, y en cualquier caso,
multifactorial, con participación e interacción de diferentes factores genéticos de
susceptibilidad y diversos factores ambientales.

La inmunidad de la enfermedad desmielinizante inflamatoria

Existen varios modelos experimentales que intentan reproducir la EM. De ellos el más
importante es el de la Encefalomielitis Alérgica Experimental (EAE). La EAE es una
enfermedad inflamatoria y autoinmune del Sistema Nervioso Central (SNC) que es
inducida tras la inmunización con antígenos derivados de la mielina y la transferencia de
células T específicas activadas frente a dichos antígenos. Los infiltrados inflamatorios y la
desmielinización producida en esta enfermedad se asemejan mucho a los encontrados en
la EM. Existen también varios modelos de EAE, pero la mayoría de ellos son los realizados
con células T mielina-específicas de tipo CD4.

Hasta hace poco se pensaba que el principal efector en la patología de la EAE y la EM era
el linfocito CD4-Th1. Esta idea provenía de la capacidad para inducir la enfermedad tras la
inoculación de células Th1, así como la relación encontrada entre la actividad de la
enfermedad y las citoquinas pro-inflamatorias producidas por este tipo celular (IFN- -
12).

Sin embargo varios hallazgos durante la última década nos han llevado a cuestionarnos
este paradigma, y a reconocer la importancia de otros tipos celulares, como el Th17. Uno
de ellos es el descubrimiento de que aquellos ratones deficientes de IL-12, IFN- y TNF-
podían desarrollar una forma severa de EAE, mientras que aquellos que eran deficientes
de IL-23 (citoquina esencial para la producción de linfocitos Th17) eran completamente
resistentes a la enfermedad (Goverman J; 2009).

Autoinmunidad

Las marcas distintivas de la EM son la presencia de infiltrados inflamatorios y las placas de

desmielinización en el cerebro y la médula espinal. Como ya se ha dicho, durante mucho
tiempo se pensó que la principal célula implicada en la patogenia de estas lesiones era el
linfocito CD4-Th1. A medida que se ha ido avanzando en el conocimiento de la
enfermedad, y a partir de los resultados de numerosos estudios, se ha ido descubriendo la
participación, a veces variable, de otros tipos celulares, incluyendo los CD8, otros tipos de
células T, y también las células B.

Todavía no se conoce con exactitud cuál es el papel exacto y completo de cada una de
ellas, ni si las diferencias encontradas entre los diferentes trabajos podrían ser debidas
únicamente al uso de diferentes protocolos de investigación, o serían el reflejo de la
existencia de diferentes vías etiopatogénicas de la enfermedad. Es más podría ser que al
menos parte de la variabilidad existente entre los diferentes patrones histopatológicos,
manifestaciones clínicas y curso evolutivo de los pacientes, fuera explicada por estas
diferencias en la participación de los diferentes tipos celulares en la génesis de la EM
(Goverman J; 2009, Schreiner B; 2009).

Linfocitos T

El hecho de que tradicionalmente se haya primado el estudio y el papel de los linfocitos

CD4 en la EM se debe a que la inducción del protocolo es más sencillo para las CD4 (al
estar activadas por las moléculas HLA-II, presentes en todos los tipos celulares del
organismo), frente a las CD8 (activadas por la HLA-I, presentes únicamente en aquellas
células que actúan como células presentadoras de antígenos). Además, la asociación entre
susceptibilidad genética y EM es también mayor para las HLA-II que para las HLA-I.

No obstante, los mecanismos generales de activación y generación de células T-auto

reactivas son bastante similares. En primer lugar, para iniciar la inflamación en el SNC las
células T mielina-específicas deben ser activadas en la periferia, y posteriormente ganar
acceso al SNC. Una vez aquí son reactivadas por las células presentadoras de antígenos
(CPA’s), y esta reactivación desencadena la producción de diferentes mediadores solubles
por diferentes tipos celulares, que recluta más células y extiende y potencia la
inflamación.

La forma y el lugar de activación de las células T mielina-específicas no son del todo

conocidos. Parece ser que las células T son activadas primero en los ganglios cervicales de
drenaje del LCR. Esto sugiere que varios antígenos de mielina son presentados en estos
ganglios de forma constitutiva. Otro posible mecanismo para la generación de las células T
mielina-específicas en la periferia es por el mecanismo de mimetismo molecular.

Una vez activadas las células cruzan la barrera sangre-líquido cefalorraquídeo (BSL)
(barrera epitelial que recubre los plexos coroideos y las vénulas meníngeas). Las células
epiteliales de esta barrera expresan de forma constitutiva diferentes selectinas y
moléculas de adhesión, que son las que permiten el paso de las células T activadas al
espacio subaracnoideo.

Es en este espacio donde se piensa que se lleva a cabo la vigilancia inmune, de tal forma
que si estas células T-activadas son reactivadas por la presentación de antígenos por la
CPA’s del espacio subaracnoideo, se producen más cambios inflamatorios que conllevan a
la activación de las células endoteliales de la barrera hemato-encefálica (BHE), (las cuales
no estaban expresando las moléculas de adhesión en un primer momento), y eso permite
el paso de más células inmunes, ahora al espacio perivascular de la BHE. Esto continúa
extendiendo la cascada inflamatoria y generando más citocinas y moléculas de
señalización, que finalmente permiten la migración de las células inmunitarias al
parénquima (Bennett; 2009, Goverman J, 2009, Schreiner B; 2009).

Células CD4

Para el paso de la BSL parece ser muy importante el ligando CCR6, que se expresa en las
células CD4 activadas. Esta molécula es el ligando de la CCL20 (molécula de adhesión
expresado de forma constitutiva en las células epiteliales de la BSL). Una de las moléculas
de adhesión que aparecen en las células endoteliales activadas de la BHE parece ser la
VCAM-1 (molécula de adhesión vascular celular- -4
o CD49) es la diana terapéutica del anticuerpo monoclonal natalizumab. En cuanto al paso
al parénquima cerebral la citocina fundamental parece ser el TNF.

Las CPA’s que reactivarían a las CD4 en el espacio subaracnoideo serían los macrófagos y
las células dendríticas (DC).

Figura 1. Proceso de activación de las células T.

Células CD8

Se ha encontrado que las células CD8 activadas expresan PSGL1 (ligando 1 de la

glicoproteína pre-selectina), cuyo receptor se expresa de forma constitutiva en la BSL.

En condiciones de no inflamación las células endoteliales, las células dendríticas, los

macrófagos y algunas células microgliales pueden presentar moléculas HLA-I. Sin
embargo, todavía no conocemos cuál o cuáles de estas células son las que reactivarían a
las CD8. Una vez que la inflamación ha comenzado todas las células del SNC pueden
presentar moléculas HLA-I. Pero, igual que ocurría antes, tampoco conocemos cuáles de
estas células son las que son atacadas por las CD8.

Linfocitos B

Desde hace poco tiempo cada vez se les presta más atención a las células B dentro de la
patogenia de la EM.

Las vías en las que los linfocitos B pueden participar en la patogenia de la EM no se

conocen por completo, pero se han postulado varias. Entre ellas se encuentran: (Derfuss
T; 2010, Franciotta D; 2008)

- La producción de anticuerpos contra la mielina, axones y neuronas. Esta hipótesis está

avalada por la existencia de las bandas oligoclonales (BOG) en el líquido-cefalorraquídeo
(LCR), y por la presencia de depósitos de anticuerpos (AC) y complemento en la vaina de
mielina de las lesiones de EM. Se han identificado AC frente a estructuras de la mielina
(como el anti-MOG, anti-MBP) y también frente a estructuras del axón o de la interfaz
axón-mielina (como el anti-neurofascina y el anti-contactina 2). Sin embargo, el papel
patogénico de estos anticuerpos permanece controvertido ya que su retirada del plasma
no resuelve la enfermedad, y que la mayoría de los tratamientos dirigidos frente a las
células B, como es el caso del rituximab parece ejercer su efecto modulando la función de
los linfocitos B, más que deprimiendo la síntesis de auto-anticuerpos.

- La participación como células presentadoras de antígenos. De hecho se han encontrado

células B en los folículos terciarios de las meninges de los pacientes con EM.

- La participación como células reguladoras produciendo diversas citocinas y/o reclutando

células T reguladoras.

Inmunotolerancia en el sistema nervioso central

La inmunotolerancia es el proceso por el cual el sistema inmunitario desarrolla tolerancia

frente a los antígenos propios, con la finalidad de evitar respuestas autoinmunes.

Ésta inmunotolerancia se desarrolla fundamentalmente a nivel central, en el timo,

durante el proceso de maduración de los linfocitos T. Aquí la inmunotolerancia se produce
mediante un mecanismo de destrucción de aquellos timocitos con una alta actividad
frente a los complejos HLA-autoantígeno (HLA-AA). Sin embargo existen varios
mecanismos por los cuales se puede escapar esta inmunotolerancia central.
- En primer lugar, aquellos Timocitos que expresan un TCR con baja afinidad por el
complejo HLA-AA pueden no ser eliminados en el timo, debido a su baja auto-actividad.
Este parece ser el principal mecanismo por el cual se producen timocitos autoreactivos
frente a péptidos de mielina.

- En segundo lugar, aquellos timocitos que reconocen péptidos de mielina que no se unen
bien a la molécula HLA, pueden quedar también libres, debido a que ese complejo HLA-AA
es muy poco frecuente precisamente por la mala unión del péptido al HLA.

- Y por último, también se pueden generar células autorreactivas por un mecanismo de

mimetismo molecular después del contacto con un antígeno externo.

La baja afinidad de estas células T por los auto-antígenos hace que normalmente no se
unan a auto-antígenos en la periferia, y que estén circulando en un estado de
“ignorancia”. Pero hay situaciones en las que la afinidad puede aumentar como por
ejemplo tras una infección. En estos casos puede aumentar la expresión de moléculas HLA
y moléculas co-estimuladoras en las CPA’s, lo que llevaría a un aumento en la interacción
entre las CPA y las Células T.

Para mayor seguridad y evitar las respuestas autoinmunes existen también mecanismos
de inmunotolerancia a nivel periférico, sobre los linfocitos ya circulantes. Esta vigilancia
adicional es llevada a cabo por las células T reguladoras (Treg).

Éstas son unas células T especiales que expresan el marcador Foxp3. La mayoría son
generadas en el timo, y se piensa que son timocitos que durante su desarrollo habían
mostrado una actividad intermedia frente a autoantígenos. También se ha encontrado
producción de estas Treg en estructuras diferentes al timo, como por ejemplo a partir de
las DC asociadas a intestino. La génesis de estas Treg a nivel del SNC es un tema de
importante investigación, pero todavía no se ha podido demostrar.

La forma de actuación de las Treg todavía no es completamente conocido y se han

formulado varias hipótesis entre las que se encuentran:

- Deprivación de los niveles de IL-2 en varios tipos celulares, lo que lleva a su muerte
celular.

- Expresión de granzyme B, molécula implicada en la apoptosis mediada por células T-

citotóxicas.

- Aumento de la producción de IL-27 (que aumenta la cantidad de células productoras de

IL-10, una citocina anti-inflamatoria).
- Y disminución de citocinas proinflamatorias como por ejemplo el IFN-

El papel de las Treg en la EM no es del todo conocido, pero parece jugar un papel muy
importante. En primer lugar los pacientes con EM presentan una disminución de la
actividad supresora de dichas células in vitro. De igual manera se ha encontrado una
disminución de la proporción de células Treg en los pacientes con EM-RR, aunque no en
las formas EM-SP ni EM-PP. Por último, la mayoría de los tratamientos actualmente
utilizados (Glucocorticoides, acetato de glatirámero, IFN- -
positivo restaurando los niveles y la funcionalidad de las células foxp3+ en los pacientes
con EM, y el CD49 (diana del natalizumab) se expresa en una sub población de células Treg
(Bennett J; 2009, Schreiner B; 2009, Anderton S; 2008, Cassan C; 2007).

Patogenia de la desmielinización y del daño tisular

Los mecanismos a través de los cuáles tiene lugar la desmielinización y el daño tisular en la
EM no están completamente establecidos. De hecho incluso se ha postulado que puedan
existir diferentes vías patogénicas en diferentes pacientes (ver patrones histopatológicos
en 4.1.1.1)

Ya dijimos antes que la principal célula efectora parece ser el linfocito T-CD4.
Antiguamente se pensaba que la enfermedad estaba mediada por los linfocitos CD4-Th1,
pero actualmente se reconoce la participación de por lo menos los Th1 y los Th17. Las
citocinas inflamatorias liberadas por los linfocitos Th1 incluyen el IFN- - -2.
Éstas activan fundamentalmente a macrófagos que liberan más citocinas y mediadores
solubles que perpetúan la inflamación. Por otra parte, las citocinas inflamatorias IL-17A,
IL-17F e IL22, secretadas por los Th17 promueven la infiltración con neutrófilos, que a su
vez también potencian la cascada inflamatoria (Schreiner B; 2009, Goverman J; 2009). Los
CD8 también han demostrado actuar en la patogenia de la enfermedad, tanto a través de
la secreción de más citocinas inflamatorias, como por daño directo por lisis celular. Y por
último hay que reconocer la participación de los linfocitos B, que podría ser a través de 1)
la síntesis de auto-anticuerpos contra estructuras de la mielina o del axón, o 2)
funcionando como células reguladoras mediante la producción de citocinas o como células
presentadoras de antígenos (ver epígrafe anterior).

Figura 2. Esquema de la patogénesis de la esclerosis múltiple.

En relación con el daño axonal, además de un daño axonal de carácter agudo en relación
con la placa aguda de inflamación-desmielinización, existe un daño axonal que se produce
con independencia de estas placas y que parece sería el principal responsable de la
discapacidad desarrollada por la o el paciente (Trapp B.D; 1998). Algunos de los
mecanismos implicados en el mismo se recogen en la tabla 1.

Tabla 1: Potenciales mecanismos patogénicos del daño axonal.

Daño primario

- Daño colateral.

- Ataque directo por células T (CD8) y/o auto-anticuerpos.

- Daño por factores solubles: citoquinas inflamatorias, etc.

- Apoptosis de los oligodendrocitos.

Daño secundario

- Degeneración walleriana desde las lesiones distales.

- Pérdida de factores tróficos por parte de los axones demielinizados.

- Hopxia virtual.

Factores ambientales

Entre los factores ambientales los estudios de migración han puesto de manifiesto que la
exposición al posible factor de riesgo ocurre a una edad temprana, fundamentalmente
antes de la adolescencia, y a nivel macro-ambiental, sin influencia del ambiente familiar.
Los individuos que migran antes de la adolescencia, adquieren el riesgo de padecer EM de
la población a la que llegan, mientras que aquellos que migran pasada dicha edad,
mantienen el riesgo de su área geográfica de origen.

Existen varios factores que se han señalado como los posibles responsables. Estos son: la
vitamina D y la exposición a la luz UV solar, tabaco y agentes infecciosos.
Infecciones

Continuamente y de forma regular se siguen publicando estudios en los que se implica a

diferentes agentes infecciosos como responsables, al menos en parte, de la etiopatogenia
de la EM.

Los principales candidatos son: VEB, HHV-6, HERV (multiple sclerosis associated human
endogenous retrovirus), y Chlamydia pneumoniae.

HERV y HHV-6

Ambos virus se piensa que tienen alguna relación con las enfermedades autoinmunes,
bien como factores de susceptibilidad o como propios agentes patogénicos.

- En el caso del HERV se ha publicado la expresión de genes y/o proteínas virales en los
pacientes con EM.

- En el caso del HHV-6 no se ha podido confirmar la existencia de ARN específico del virus
a nivel cerebral, ni diferencias significativas a nivel de la sangre periférica.

Por último, existe la posibilidad de que ambos virus interactúen entre sí en la

etiopatogenia de la EM, lo que ha dado lugar al término de la hipótesis de los dos-
disparos, según la cual la EM podría ser causado por dos virus interactuando entre sí
(Christensen T; 2007, Giovannoni G; 2007, Gilden D; 2005).

VEB

La asociación entre el VEB y la EM es fuerte, como se ha podido comprobar en diferentes

estudios epidemiológicos y de laboratorio. Esta asociación podría ser causativa, o
simplemente un desencadenante no específico de la cascada autoinmune. (Milo R; 2010,
Giovannoni G; 2007, Giovannoni G; 2006; Gilden D; 2005)

En cuanto a estudios epidemiológicos existen multitud de trabajos de caso-control y de

cohortes, en los que se encuentra siempre un mayor porcentaje de pacientes
seropositivos al VEB en el grupo con EM que en el grupo control sano (aproximadamente
el 83-99-99% respecto al 42-72-90%). También se ha descrito mayor riesgo de padecer EM
en aquellos pacientes que han tenido mononucleosis o infección sintomática por el VEB
frente a aquellos en los que no ha sido sintomática (odds ratio de 2.3 (Intervalo de
confianza al 95% de 1.7-3, P < 10_8). Y por último, mayor riesgo de padecer EM en
aquellos pacientes con títulos altos de anticuerpos anti-VEB frente a aquellos con títulos
bajos.
En cuanto a estudios de laboratorio existen multitud de evidencias de que el VEB podría
desencadenar una respuesta autoinmune frente a diferentes estructuras de la mielina por
medio de un mecanismo de mimetismo molecular.

Existen otras muchas teorías sobre la implicación del VEB en la patogenia de la EM como
por ejemplo: la generación de células B inmortales resistentes a la apoptosis, la activación
a través del VEB de otros virus, como el HERV que sería en último extremo el responsable
de la enfermedad,…

Por último, también hay que mencionar la posible relación del VEB con una recaída de la
enfermedad. En concreto un estudio apunta que los pacientes con EM con un brote activo
tienen replicación periférica del VEB comparado con aquellos pacientes con EM estable.

Chlamydia

Otro patógeno que se ha señalado como posible participante en la génesis de la EM es la

Chlamydia pneumoniae.

Algún estudio epidemiológico ha defendido esta teoría. Un ejemplo es el “Nurses Health

Study”, un estudio caso-control realizado en EEUU en el cual se encontró una asociación
entre la presencia de anticuerpos Ig G en suero frente a C. pneumoniae y riesgo de
padecer EM (odds ratio de 1,7, CI 95% 1,1-2,7), y dicha asociación se mantuvo tras ajustar
por sexo, edad, latitud de residencia en el momento del nacimientos y consumo de
tabaco. Igualmente se ha señalado una posible asociación con la aparición de nuevos
brotes de EM (riesgo aumentado por 3) tras infecciones agudas respiratorias por C.
pneumoniae.

Pero la mayoría de los datos de estudios serológicos y biológicos de los diferentes grupos
de investigación son controvertidos. Algunos centros han llegado a describir la existencia
de ADN de C. pneumoniae en el LCR de pacientes con EM, con porcentajes que pueden
variar entre un 30% y un 80%, mientras que otros grupos no encuentran esta presencia de
ADN en ningún paciente. Lo mismo ocurre con los estudios serológicos y en los estudios
de anticuerpos contra C. pneumoniae en las BOC.

Esta variabilidad podría ser debida a la falta de métodos estandarizados de detección de

C. pneumoniae, pero en definitiva se podría concluir que en el momento actual no existen
datos suficientes para asegurar la asociación de la C. pneumoniae con la EM (Ebers G;
2008, Giovannoni G; 2006, Gilden D; 2005).

Vitamina D
Dos factores a los que se ha atribuido la explicación de la relación entre la geografía, en
concreto la latitud, y la incidencia de EM son la Vitamina D y la exposición a la luz solar.

Existen numerosos datos experimentales y epidemiológicos, avalados por diferentes

estudios, que sugieren que altos niveles de Vitamina D disminuyen el riesgo de EM (Milo
R; 2010, Pierrot-Deseilligny C; 2009, Ebers G; 2008, Giovannoni G; 2007).

En un estudio prospectivo publicado en 2006 y realizado en más de 7 millones de militares

de EEUU se encontró que aumentos de 50 nmol/l de 25-Hidroxivitamina D suponía un
descenso en el riesgo de desarrollar EM, con una odds ratio de 0.59, 95% intervalo de
confianza 0.36–0.97; P < 0.02). Sorprendentemente esta asociación solo se encontró para
personas de raza blanca, y no para negros e hispanos. (Munger KL; 2006).

Existen también diferentes estudios experimentales en los que la vitamina D es capaz de

inhibir el modelo de encefalomielitis alérgica experimental (EAE). (Spach KM; 2006)

Parece ser que la Vitamina D ejercería su acción a través de una modulación del sistema
inmune y la regulación de diferentes Interleukinas, como por ejemplo la inhibición de la IL-
12.

Tabaco

Otro factor ambiental relacionado con el desarrollo de EM es el tabaco. Se han realizado

muchos estudios a este respecto. Un meta-análisis de varios de estos estudios arroja una
odds ratio para el consumo de tabaco de 1.36 (95% Intervalo de confianza 1.19–1.54).
(Ebers G; 2008, Giovannoni G; 2007, Hawkes CH; 2005,).

Otros

Muchos otros factores se han propuesto en algún momento como posiblemente

relacionados con la patogenia o el riesgo de padecer EM. Entre ellos se han citado
solventes orgánicos, estrés psicológico, tipos de dieta, alto nivel educativo, teoría de la
“higiene”, orden de nacimiento en la familia, edad a la que se adquieren las primeras
infecciones, nivel de estrógenos, otros agentes infecciosos como Acinetobacter,
Pseudomona aeruginosa, etc, aunque ninguno de ellos con suficientes evidencias (Milo R;
2010, Ebers G; 2008, Hawkes CH; 2005).
REFERENCIAS

Anderton S, Liblau R. (2008). Regulatory T cells in the control of inflammatory

demyelinating diseases of the central nervous system. Current Opinion in Neurology
21:248–254.

Bennet J, Stuve O. (2009). Update on Inflammation, Neurodegeneration, and

Immunoregulation in Multiple Sclerosis:therapeutic Implications. Clin Neuropharm 32:
121-132.

Cassan C, Liblau R. (2007). Immune tolerance and control of CNS autoimmunity: from
animal models to MS patients. Journal of Neurochemistry 100, 883–892.

Christensen T. (2007). Human Herpesviruses in MS. The International MS Journal 14: 41–
47.

Derfuss T, Linington C, Hohlfeld R, Meinl E. (2010). Axo-glial antigens as targets in multiple

sclerosis: implications for axonal and grey matter injury. J Mol Med 6.

Ebers G. (2008). Environmental factors and multiple sclerosis. Lancet Neurol 7: 268–77.

Franciota D, Salvetti M, Lolli F, Serafi B, Aloisi F. (2008). B cells and multiple sclerosis.
Lancet Neurol; 7: 852–58.

Gilden D. (2005). Infectious causes of multiple sclerosis. Lancet Neurol 4: 195–202.

Giovannoni G, Cutter GR, Lunemann J, Martin R, Münz C, Sriram S, et al. (2006). Lancet
Neurol. 5(10):887-94.

Giovannoni G, Ebers G. (2007). Multiple sclerosis: the environment and causation. Current
Opinion in Neurology 20:261–268.

Goverman J. (2009). Autoimmune T cell responses in the central nervous system. Nat Rev
Immunol. 9 (6): 393-407.

Hawkes CH (2005). Are multiple sclerosis patients risk-takers?. Q J Med; 98:895–911.

Kornek B, Lassmann H. (2003). Neuropathology of multiple sclerosis-new concepts. Brain

Res Bull 15;61(3):321-6.

Lucchinetti C, Bruck W, Parisi J, Scheithauer B, Rodriguez M, Lassmann H. (2000).

Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: implications for the pathogenesis of
demyelination. Ann Neurol 47:707–717
Milo R, Kahana E. (2010). Multiple sclerosis: Geoepidemiology, genetics and the
environment. Autoimmunity Reviews 9 A387–A394.

Munger KL, Levin LI, Hollis BW, Howard NS, Ascherio A. (2006). Serum 25-hydroxyvitamin
D levels and risk of multiple sclerosis. JAMA 296:2832–2838.

Pierrot-Deseilligny C. (2009).Clinical implications of a possible role of vitamin D in multiple

sclerosis. J Neurol 256:1468–1479.

Schreiner B, Heppner F, Becher B. (2009). Modeling multiple sclerosis in laboratory

animals. Semin Immunopathol 31:479-495.

Spach KM, Nashold FE, Dittel BN, Hayes CE. (2006) IL-10 signaling is essential for 1,25-
dihydroxyvitamin D3-mediated inhibition of experimental autoimmune encephalomyelitis.
J Immunol 177:6030–6037.
FISIOPATOLOGÍA DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

El cuadro clínico de la EM es consecuencia de las lesiones anatomopatológicas observadas

en el sistema nervioso central: inflamación, desmielinización, degeneración axonal y
gliosis y sus consecuencias electrofisiológicas tales como los bloqueos de la conducción, la
hiperexcitabilidad axonal, y la generación de potenciales ectópicos.

Para poder comprender los mecanismos responsables de la clínica hay que considerar la
histología básica del sistema nervioso central. Los nervios están constituidos por haces de
fibras nerviosas, que no son más que el axon o prolongación de las neuronas. Las fibras
pueden estar recubiertas por una vaina de mielina. Esta vaina está formada por una
membrana plasmática modificada de tipo helicoidal que recubre al axón. En el sistema
nervioso central la constituyen los oligodendrocitos y en el periférico las células de
Schwann. Las vainas de mielina no son continuas sino que se encuentran intercaladas por
espacios con gran cantidad de canales de sodio denominados nódulos de Ranvier. La
mielina, dada su función de aislante eléctrico, acelera la conducción axonal. La conducción
se realiza en las fibras mielinizadas de forma saltatoria a través de los nódulos de Ranvier,
siendo más rápida que en las fibras no mielinizadas.

Esclerosis Múltiple recurrente-remitente: pérdida de función y brote

Los pacientes con EM recurrente-remitente se caracterizan por presentar períodos en los

que aparecen nuevos déficits neurológicos, o brotes, seguidos la recuperación completa
de los mismos, en los que el paciente se encuentra asintomático.

La principal causa de la clínica de los brotes es la alteración de la conducción axonal en el

punto lesionado. Los bloqueos de la conducción se deben principalmente a la
desmielinización segmentaria producida por la pérdida de los internodos de mielina tal y
como numerosos estudios han demostrado (Mc Donald, 1994)

La desmielinización origina una serie de cambios adaptativos axonales, el más relevante es

la configuración en los canales iónicos de la membrana desmielinizada, restaurando así la
conducción. El tamaño de la lesión es importante porque los axones se reparan
centrípetamente y cuanto más larga sea la lesión más lenta es la reparación. Con respecto
a la pérdida de mielina, la ausencia de un único internodo de mielina es suficiente para
producirse un bloqueo de conducción.

El denominado “factor de seguridad” para la conducción del impulso nervioso es un

concepto útil para comprender los síntomas en la EM. Se define como el exceso de
potencial de acción generado por cada nódulo, por ejemplo, un factor de seguridad de 3-5
hace referencia a que dicho nódulo genera un potencial de acción 3-5 veces superior al
necesario para despolarizar el siguiente nódulo (Tasaki, 1957). Pequeños cambios en el
entorno del axon alteran dicho factor y dañan la conducción nerviosa (Abbot 2002; Petty
et Lo 2002).

En sus primeros estadios, la desmielinización origina una reorganización y reducción de la

densidad de los canales de Na+ internodales, que inhibe la propagación del impulso
nervioso, si afecta a largos segmentos del axon por encima del umbral de transmisión. Si la
conducción se produce se hará a una velocidad muy reducida.

Se ha demostrado que la disfunción de las células gliales produce igualmente alteración de

la conducción axonal. Los astrocitos desempeñan un importante papel en el
mantenimiento de la homeostasis del medio extracelular y en la integridad de la barrera
hematoencefálica (Kaplan 1997)

La inflamación juega también un importante papel en la aparición de déficits neurológicos

transitorios. Así, pérdidas de función antes atribuidas a la desmielinización ahora se
relacionan casi exclusivamente con factores inflamatorios tales como el óxido nítrico, con
el edema o con hiperactividad de células T (Miller et al, 1988). En el caso del óxido nítrico,
quizás su mecanismo de actuación principal sobre los bloqueos de conducción, dependa
del daño a los canales de sodio (Ahern et al, 2000)

Diversos factores extracelulares presentes en lesiones de esclerosis múltiple se han

relacionado con alteración de la función neurofisiológica. Algunos de ellos son la
endocaina, anticuerpos, citokinas y prostaglandinas.

Es bien conocido también el hecho de que las lesiones pueden producirse también en la
sustancia gris, lo que explicaría el deterioro cognitivo de estos pacientes (Jeffrey el al
2000).

Esclerosis Múltiple recurrente-remitente: recuperación de la función y remisión

Una de las características de la esclerosis múltiple es la capacidad para recuperarse por

completo, al menos aparentemente, tras un brote. Esta recuperación ocurre
principalmente en las primeras fases de la enfermedad. Se han identificado tres
mecanismos principales responsables de dicha característica, que varían de unos
pacientes a otros y dentro de un mismo paciente en el curso de la enfermedad. Estos son
la recuperación a través de la resolución de la inflamación, cambios adaptativos y
plasticidad neuronal y, finalmente, la reparación de la función de los axones dañados, bien
a través de cambios adaptativos o mediante remielinización. Estos mecanismos permiten
la restauración de la conducción aunque esta puede ser más lenta.

Los fenómenos de neuroplasticidad local desencadenan un aumento y redistribución de

los canales iónicos dependientes de voltaje en los internodos del axón desmielinizado.

La recuperación a largo plazo puede requerir, además de la redistribución de canales

iónicos, fenómenos de neuroplasticidad a distancia, es decir, creación de vías nerviosas
alternativas a las lesionadas. Se ha demostrado mediante estudios de resonancia
magnética funcional que se produce una reorganización funcional adaptativa cortical
desde los primeros brotes, consistente en un aumento del reclutamiento de áreas
corticales relacionadas con la función afecta que preceden a la recuperación clínica. El
grado de reorganización cortical en enfermos más discapacitados está en relación con la
extensión del daño estructural del SNC.

La remielinización no sólo repara la transmisión axonal si no que también protege de la

degeneración. El proceso de remielinización origina internodos más finos y cortos de lo
normal pero conservan la capacidad de conducción de impulsos a elevadas frecuencias.
(Gledhill and McDonald, 1977)

Explicación fisiológica de los síntomas clínicos

En la EM, a pesar de que la conducción en los axones desmielinizados pueda ser reparada
por completo, ésta persiste más lento de lo normal, lo cual produce que no sea eficaz a
elevadas frecuencias.

Los principales cambios en la conducción son.

- Conducción lenta:

Pequeños segmentos de desmielinización dan lugar a grandes incrementos en la latencia

en la transmisión de impulsos, produciendo un enlentecimiento en la conducción. Este
incremento de la latencia puede ser medido a través del retraso en los potenciales
evocados (Schmierer el al, 2002).

El fenómeno de Pulfrich consiste en la percepción de objetos con trayectoria recta como

trayectoria curva cuando se interpone un filtro absorbente de la luz. En los pacientes con
EM se produce sin necesidad de filtro debido al retraso en la conducción de un nervio
óptico con respecto a otro.

- Conducción de pares de impulsos.

Dado que el período refractario está aumentado en las fibras desmielinizadas se dificulta
la transmisión de dos impulsos nerviosos muy próximos temporalmente.

- Conducción de trenes de impulsos.

La máxima frecuencia de conducción disminuye progresivamente a medida que aumenta

número de potenciales de acción que se quieren transmitir debido a que el período
refractario se acumula con estímulos repetitivos. Esta puede ser la explicación para la
desaturación de los colores o visión borrosa que experimentan los pacientes tras una
fijación prolongada de la mirada o la debilidad tras caminar incluso distancias cortas.

Fenómeno de Uhthoff

Consiste en el empeoramiento de los signos y síntomas ya existentes con pequeños

aumentos de la temperatura. Los incrementos en la temperatura producen bloqueos
transitorios en la conducción, al reducir la duración en el potencial de acción en el nodo
previo al segmento desmielinizado (Paintal 1966). Las variaciones en la duración del
potencial de acción son causadas por la diferencia en el coeficiente de temperatura para
la activación e inactivación de los canales de sodio, siendo mayor para la inactivación
(Davis et Schauff 1981).

Parece ser que en este fenómeno también se encuentra implicado el óxido nítrico, cuya
producción en los leucocitos disminuye a menor temperatura por el aumento de
noradrenalina plasmática que a su vez reduce las citokinas proinflamatorias (Beenaker et
al 2001).

Fatiga

Se describe como el cansancio físico que no se correlaciona con el grado de actividad

realizado Se han propuesto diversos mecanismos fisiopatológicos de la fatiga, entre los
que se encuentran cambios en los neurotransmisores, alteraciones del eje
neuroendocrino, disfunción del sistema nervioso central a nivel del área promotora,
límbica, ganglios basales o el hipotálamo. También puede contribuir el hecho de que los
pacientes con EM tienen que activar mayor superficie de corteza cerebral que los sujetos
sanos para realizar actividades diarias (Pantano et al 2002).

Hiperexcitabilidad y fenómenos positivos

La hiperexcitabilidad es la capacidad de los axones para producir potenciales de acción de

forma espontánea. En la EM es resultado de la desmielinización y los cambios posteriores
para restablecer la conducción interrumpida. Es la responsable de de síntomas positivos
como las parestesias, neuralgia del trigémino, dolor, mioquimia, sensaciones provocadas
por movimiento y otros síntomas paroxísticos de la enfermedad.

La hiperexcitabilidad da lugar a trenes de impulsos ectópicos que se conducen desde la

región desmielinizada en ambas direcciones, centrípeta y centrífuga. Parece que en parte
es debida a una expresión atípica de los canales iónicos, por ello, fármacos que los
bloquean, como la carbamacepina o la lamotrigina, son efectivos en el tratamiento de
estos síntomas.

Se ha observado que estimulación a elevadas frecuencias puede desencadenar actividad

eléctrica por mecanismos que implican canales de potasio en el espacio periaxonal
(Kapoor et al, 1993)

En algunas ocasiones los potenciales de acción que penetran en la región desmielinizada

originan un potencial que viaja en la dirección opuesta, un potencial reflejo (Howe et al,
1976).

Además de hacerse anormalmente activos los axones desmielinizados pueden volverse

mecanosensibles, de este modo movimiento del cuerpo que produzcan pequeñas
deformaciones del sistema nervioso central dan lugar a impulsos ectópicos. Este
mecanismo explicaría el fenómeno de Lhermitte (sensación de descarga eléctrica que
desciende a lo largo de toda la médula espinal e incluso de las extremidades con la flexión
del cuello) y la percepción de luces al movilizar el globo ocular en la neuritis óptica.

Algunos síntomas paroxísticos se explican por la conducción anómala desde vías nerviosas
próximas a los axones desmielinizados, sin mediación de sinapsis, únicamente por
contigüidad.
Dolor

El dolor es un síntoma común en pacientes con esclerosis múltiple. Es debido a múltiples

causas, así por ejemplo en la espasticidad a factores isquémicos y mecánicos y en la
neuritis óptico al estrechamiento meníngeo. Lo más característico es el dolor neuropático,
en el cual se encuentra implicados diversos mecanismos. La propia desmielinización con
descargas anómalas en los axones nociceptivos es la causa más conocida y aceptada.
También juegan un importante papel la activación de canales iónicos y la cascada
inflamatoria que libera diferente citokinas, entre la que se encuentra el TNF-α (Sorkin et
Doom, 2000)

Formas progresivas: pérdida permanente de la función

En las formas progresivas, tanto primarias como secundarias, se produce una pérdida de
la función que no sólo no se recupera sino que se incrementa con el tiempo. Los
mecanismos implicados en la pérdida completa de la función son los bloqueos
persistentes de la conducción y la degeneración axonal.

Como ya se ha descrito en este mismo capítulo, la conducción interrumpida por la

desmielinización es reparada pero no se restablece por completo. Esta situación es
debida, en parte, al hecho de que la conducción en los axones desmielinizados requiere
condiciones óptimas de concentración de iones en el medio extracelular y una
temperatura adecuada. También contribuye a los bloqueos de conducción la presencia de
un internodo demasiado largo previo a la región desmielinizada o la remielinización
parcial de la lesión.

La pérdida axonal es responsable en gran parte del aumento de pérdida de funcionalidad

y del grado de discapacidad a lo largo de la enfermedad. Se reconocen al menos dos
patrones de degeneración axonal. El primero ocurre en el momento agudo del brote
siendo proporcional a la intensidad de la inflamación. El segundo tiene lugar de modo
lento en las placas crónicas desmielinizadas (Kornek et al 2000).

En la pérdida cortical y de axones inactivos están implicados los factores de crecimiento,

cuya producción está disminuida por la alteración de las células de estirpe glial. La pérdida
axonal afecta tanto a la sustancia blanca como a la sustancia gris.

Numerosos estudios apuntan que el daño axonal en la EM está directamente relacionado

con la intensidad de la respuesta inflamatoria. Como ya se ha comentado, son varios los
mecanismos que actúan en la respuesta inflamatoria. La degeneración axonal es la
consecuencia de pequeñas agresiones, inocuas de modo individual pero con capacidad
lesiva si actúan sobre el mismo axón. Un factor responsable de estas pequeñas agresiones
es el óxido nítirico.

El óxido nítirico produce daño axonal por un doble mecanismo a través de su efecto sobre
los canales de sodio, por un lado incrementa la carga de sodio celular y, por otro, priva al
axón de su capacidad para restaurar la homeostasis de dicho ion. El aumento de la
concentración de sodio activa la bomba sodio-calcio en sentido inverso al habitual
incrementando la concentración intracelular de calcio, lo cual activa enzimas degradativos
e inicia la degeneración axonal de tipo walleriano (Bechtold and Smith, 2005)

BIBLIOGRAFÍA

Smith K, McDonald I., Miller D., Lassman H. (2006). The pathophysiology of multiple
sclerosis. McAlpine (ed) 2006. Multiple sclerosis (pp 601-658). Philadelphia: Elservier.

Fernández O., Fernández V.E., Guerrero M. (2006). Esclerosis Múltiple. Madrid: McGraw
Hill-Interamericana.

CNS Drugs: 2003 - Volume 17 - Issue 4 - pp 225-234 Therapy In Practice. Fatigue in

Multiple Sclerosis: Definition, Pathophysiology and Treatment. Krupp, Lauren B

Tasaki i. (1964) A new measurement of action currents developed by single nodes of

ranvier. J Neurophysiol.1964 Nov;27:1199-206.

Abbott N. (2002) Astrocyte-endothelial interactions and blood-brain barrier permeability.

J Anat. 2002 May; 200(5):527.

Petty MA, Lo EH. (2002) Junctional complexes of the blood-brain barrier: permeability
changes in neuroinflammation. Prog Neurobiol. 2002 Dec; 68(5):311-23.

Kaplan MR, Meyer-Franke A, Lambert S, Bennett V, Duncan ID, Levinson SR, Barres BA.
(1997). Induction of sodium channel clustering by oligodendrocytes Nature. 1997 Apr
17;386(6626):724-8

Miller DH, Ormerod IE, McDonald WI, MacManus DG, Kendall BE, Kingsley DP, Moseley IF.
(1988)The early risk of multiple sclerosis after optic neuritis J Neurol Neurosurg Psychiatry.
1988 Dec; 51(12):1569-71.
 Ahern GP, Hsu SF, Klyachko VA, Jackson MB. (2000) Induction of persistent sodium
current by exogenous and endogenous nitric oxide. J Biol Chem. 2000 Sep
15;275(37):28810-5.

Foong J, Rozewicz L, Davie CA, Thompson AJ, Miller DH, Ron MA. (1999)Correlates of
executive function in multiple sclerosis: the use of magnetic resonance spectroscopy as an
index of focal pathology.J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1999 Winter;11(1):45-50.

Baba H, Akita H, Ishibashi T, Inoue Y, Nakahira K, Ikenaka K. (1999) Completion of myelin

compaction, but not the attachment of oligodendroglial processes triggers K(+) channel
clustering. J Neurosci Res. 1999 Dec 15;58(6):752-64.

Gledhill RF, McDonald WI. (1977) Morphological characteristics of central demyelination

and remyelination: a single-fiber study. Ann Neurol. 1977 Jun;1(6):552-60.

Schmierer K, Irlbacher K, Grosse P, Röricht S, Meyer BU. (2002) Correlates of disability in

multiple sclerosis detected by transcranial magnetic stimulation. Neurology. 2002 Oct
22;59(8):1218-24.

Paintal AS. (1965) Effects of temperature on conduction in single vagal and saphenous
myelinated nerve fibres of the cat. J Physiol. 1965 Sep;180(1):20-49.

Schauf CL, Davis FA. (1981) Circulating toxic factors in multiple sclerosis: a
perspective.Adv Neurol. 1981;31:267-80.

Beenakker EA, Oparina TI, Hartgring A, Teelken A, Arutjunyan AV, De Keyser J. (2001)
Cooling garment treatment in MS: clinical improvement and decrease in leukocyte NO
production. Neurology. 2001 Sep 11;57(5):892-4.

Pantano P, Iannetti GD, Caramia F, Mainero C, Di Legge S, Bozzao L et al (2002). Cortical

motor reorganization after a single clinical attack of multiple sclerosis. Brain. 2002
Jul;125(Pt 7):1607-15.

Howe JF, Calvin WH, Loeser JD (1976) Impulses reflected from dorsal root ganglia and
from focal nerve injuries. Brain Res. 1976 Oct 29;116(1):139-44.

Kapoor R, Smith KJ, Felts PA, Davies M. (1993) Internodal potassium currents can
generate ectopic impulses in mammalian myelinated axons. Brain Res. 1993 May
14;611(1):165-9.

Sorkin LS, Doom CM. (2000). Epineurial application of TNF elicits an acute mechanical
hyperalgesia in the awake rat. J Peripher Nerv Syst. 2000 Jun;5(2):96-100.
 Kornek B, Storch MK, Weissert R, Wallstroem E, Stefferl A, Olsson T, Linington C et al.
(2000) Multiple sclerosis and chronic autoimmune encephalomyelitis: a comparative
quantitative study of axonal injury in active, inactive, and remyelinated lesions. Am J
Pathol. 2000 Jul;157(1):267-76.

Cook S.D (Ed) (2006) Handbook of Multiple Esclerosis. New York. Taylor & Francis Group.

Fernández O., Fernández V.E., Guerrero M. (2006). Esclerosis Múltiple. Madrid: McGraw
Hill-Interamericana.

Bradley W.G., Daroff R.B, Fenichel G., Jankovic J.(2008). Neurology in clinical practise Fifth
Edition. Philadelphia Elservier.

Lepori L.R. (2007). Esclerosis Múltiple. Licitelco.

Bechtold DA, Smith KJ (2005). Sodium-mediated axonal degeneration in inflammatory

demyelinating disease. J Neurol Sci. 2005 Jun 15;233(1-2):27-35.
DIAGNÓSTICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

El diagnóstico de esclerosis múltiple (EM) es clínico. No obstante, cada vez tienen más
relevancia las pruebas complementarias, tales como la resonancia magnética (RM), el
análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) y los potenciales evocados. Actualmente estos
tests se han implementado en los criterios diagnósticos de EM.

La clave para el diagnóstico de EM se basa en dos pilares: por un lado la demostración de

la diseminación en el espacio y en el tiempo de las lesiones desmielinizantes. La
diseminación en el espacio hace referencia a la afectación de diferentes regiones del
sistema nervioso central, y la diseminación en el tiempo a la afectación en diferentes
momentos de la evolución de la enfermedad. Por otro lado, se basa en la exclusión de
otras patologías que forman parte del diagnóstico diferencial de EM y la demostración de
otros hallazgos característicos de la enfermedad en RM y LCR.

Criterios diagnósticos

En 2001 se establecieron los criterios de McDonald, revisados posteriormente en 2005

(Polman et al.), que son los empleados en la actualidad. Los criterios son
fundamentalmente clínicos, apoyados por las pruebas diagnósticas, que pretenden
demostrar la diseminación en el espacio y en el tiempo cuando la clínica es insuficiente.

Un brote se define como la aparición de síntomas neurológicos nuevos o el

empeoramiento de alguno/s previo/s, que aparece al menos 30 días después del inicio del
brote previo, que persiste al menos 24 horas, y que se acompaña de cambios objetivos en
la exploración neurológica.

Forma de presentación Datos adicionales necesarios para el diagnóstico de EM

Dos o más brotes; signos clínicos de dos o más localizaciones Ninguno

Dos o más brotes; signos clínicos objetivos de una localización Diseminación en el espacio,
demostrada mediante:

• RM* o

• Dos o más lesiones detectadas por RM y LCR positivo o

• Nuevo brote clínico que afecte a otra localización

Un brote; signos clínicos de dos o más loclizaciones Diseminación en el tiempo
demostrada mediante:

• RM* o

• Un segundo brote

Un brote; signos clínicos objetivos de una localización (forma mono-sintomática o

síndrome clínico aislado) Diseminación en el espacio, demostrada mediante:

• RM o

• Dos o más lesiones detectadas por RM y LCR positivo

Diseminación en el tiempo, demostrada mediante:

• RM o

• Un segundo brote

Si se cumplen los criterios indicados y no hay una explicación mejor para el síndrome
clínico, el diagnóstico es de “esclerosis múltiple”. Si se sospecha EM, pero los criterios no
se cumplen totalmente, el diagnóstico es de “esclerosis múltiple posible”. Si existe otro
diagnóstico durante la evaluación que explique mejor el síndrome en su conjunto, el
diagnóstico es de “no esclerosis múltiple”.

* Para la diseminación en espacio y/o tiempo mediante RM ver 4.1.6.3 “Resonancia

magnética cerebral”

Estudio del líquido cefalorraquídeo

La demostración de síntesis intratecal de IgG, proceso característico de EM, así como la

exclusión de otros diagnósticos son de gran valor para el diagnóstico.

En primer lugar es preciso realizar una determinación citobioquímica del LCR: el recuento
celular debe ser normal o sólo discretamente elevado (<50 células), de predominio
linfocitario. La proteinorraquia suele ser normal.

Determinación de síntesis intratecal de IgG: la determinación cuantitativa se calcula

mediante el índice de IgG: IgG LCR/IgG en suero, cuyo valor normal es <0,77. Valores
superiores sugieren EM. La determinación cualitativa se realiza mediante las bandas
oligoclonales obtenidas por técnicas de isoelectroenfoque e inmunodetección con
anticuerpos anti-IgG. Estas bandas, presentes en LCR y no en el suero son muy sensibles y
específicas para el diagnóstico de EM.

Las bandas oligoclonales IgG predicen con elevada sensibilidad y especificidad la

conversión de un síndrome clínico aislado en EM clínicamente definida (EMCD).

Es posible la determinación de bandas oligoclonales de IgM, que parecen predecir la

aparición de brotes y peor evolución clínica de la enfermedad, así como la conversión a
EMCD. Esta relación es más evidente para las bandas IgM específicas para lípidos.

Resonancia magnética cerebral

La RM ha supuesto una revolución en el diagnóstico de la EM, ya que es una prueba

sensible para lesiones desmielinizantes, reproducible y sin morbilidad.

Las secuencias habitualmente empleadas son:

• T1 axial pregadolinio

• FLAIR sagital y axial

• FSE DP/T2 axial

• Gadolinio potenciado en T1

Los hallazgos más típicos en RM son lesiones múltiples en sustancia blanca, mayores que
“punteadas” (en torno a los 3 mm de diámetro), con habitual afectación del cuerpo
calloso, orientación perpendicular a los ventrículos (“dedos de Dawson”), y de forma
ovoidea. Algunas pueden captar gadolinio, a veces en anillo o en anillo semicerrado. En
médula espinal son lesiones pequeñas, con afectación menor de 3 segmentos.

Se distinguen tres tipos de lesiones:

• Lesión aguda y lesión activa: hiperintensa en T2 y captante de contraste en T1. Puede

presentar captación nodular, o bien en forma de anillo abierto. En T1 sin contraste puede
visualizarse como lesión hipointensa. La duración de la captación suele ser de 2-4
semanas, aunque puede prolongarse durante meses.

• Lesión crónica: hiperintensa en T2 e hipointensa en T1. No captan contraste. Se conocen

como “agujeros negros” e implican la pérdida de axones, oligodendrocitos y gliosis
reactiva.
• Lesión remielinizada: hiperintensa en T2 e isointensa en T1. No captan contraste. En
estas lesiones no ha habido pérdida de axones.

La RM es crucial cuando faltan signos clínicos, o ha habido un único brote (síndrome

clínico aislado), ya que es capaz de poner de manifiesto la diseminación en espacio y
tiempo de las lesiones. Se aplica a los criterios de McDonald modificados de 2005:

Criterios de RM de diseminación de las lesiones en el espacio Criterios de RM de

diseminación de las lesiones en el tiempo

Tres de los siguientes:

1. Una lesión captante de gadolinio o nueve lesiones hiperintensas en T2.

2. Al menos una lesión infratentorial

3. Al menos una lesión yuxtacortical

4. Al menos tres lesiones supraventriculares

Una lesión medular puede sustituir a una lesión infratentorial. Si capta contraste es
equivalente a una lesión captante cerebral y puede contribuir a alcanzar el número de
lesiones captantes en T2 requeridas.

1. Una lesión captante de gadolinio en RM realizada al menos 3 meses después del inicio
del brote en una topografía no implicada en el mismo. O:

2. Presencia de una nueva lesión en T2 en cualquier momento comparada con la RM de

referencia realizada al menos 30 días después del inicio del brote clínico.

La RM realizada en el momento del diagnóstico tiene especial valor predictivo para la

conversión de un síndrome clínico aislado en EM clínicamente definida (aparición de un
segundo brote). La presencia de 10 ó más lesiones en RM predice la conversión de un SCA
a EMCD con una sensibilidad superior al 80%. Diversos estudios de cohortes han
correlacionado el número de lesiones en la RM inicial con la probabilidad de desarrollar un
nuevo brote. Las lesiones infratentoriales y las captantes de gadolinio predicen mejor esta
conversión. Sin embargo, una RM normal no excluye el riesgo de padecer EM, ya que el
20% de estos pacientes presentarán un segundo brote en los siguientes años.
En cuanto al valor pronóstico de la RM, se ha correlacionado la acumulación de lesiones
hiperintensas en T2, y el cambio en número y volumen de nuevas lesiones en los 5
primeros años de evolución, con el desarrollo de discapacidad a los 10 años.

Potenciales evocados

Los potenciales evocados evalúan la conducción de las vías nerviosas en el SNC, mediante
la aplicación de un estímulo y el registro de la respuesta en otro punto de la vía. Cuando
existe una pérdida de mielina, la velocidad de conducción disminuye y aumenta la
latencia. En el caso de la pérdida de axones, disminuye la amplitud de la onda.

Su utilidad en EM estriba en la demostración de la desmielinización de dichas vías, que se

pone de manifiesto por un aumento de la latencia, con la morfología de la onda
conservada. De esta forma se pueden demostrar lesiones clínicamente poco evidentes,
colaborando en la determinación de la diseminación en el espacio.

Las técnicas neurofisiológicas de mayor utilidad son los potenciales evocados visuales, que
ponen de manifiesto desmielinización en el nervio óptico, seguidos por los potenciales
evocados somatosensitivos para demostrar lesión en la médula. De menor utilidad son los
potenciales de tronco, los motores y los cognitivos, aunque pueden tener algún interés en
situaciones concretas.

Formas clínicas de esclerosis múltiple

Se distinguen cuatro formas clínicas de EM:

• RR: recurrente-remitente. Cuadro caracterizado por la presencia de brotes con

recuperación total o parcial de los mismos y sin progresión entre ellos.

• SP: secundariamente progresiva. Con frecuencia es la forma de continuación de la RR. Se

caracteriza por la continuidad de la progresión. Puede cursar con o sin brotes.

• PP: primariamente progresiva. En esta forma clínica el paciente acumula síntomas y

discapacidad sin brotes definidos. Puede haber periodos de mayor o menor velocidad de
progresión, incluso de cierta estabilidad.

• PR: progresiva-recurrente. Desde el comienzo muestra un curso progresivo, sobre el que

parecen excaerbaciones agudas o brotes.

Diagnóstico diferencial de la Esclerosis Múltiple

Cuando la presentación clínica de una esclerosis múltiple es típica, los criterios de
McDonald pueden bastar para el diagnóstico. Sin embargo, muchos pacientes no debutan
de esta manera. En ocasiones el cuadro es aislado y no cumple criterios de McDonald
(clinically isolated syndrome o CIS, ver epígrafe correspondiente) o bien es atípico o con
un contexto epidemiológico poco sugerente. Por otro lado, no debemos olvidar que el
diagnóstico de la EM es un diagnóstico clínico, no existiendo ninguna prueba
patognomónica, que exige la exclusión de otras explicaciones para los síntomas que
presenta el paciente. Existen muchas causas de déficit neurológico que pueden imitar una
EM, sobre todo en fases precoces. La RM craneal puede ser de gran ayuda. Un cuadro
clínico aislado puede presentarse con múltiples lesiones desmielinizantes de distinta
cronología en la resonancia, lo cual sugeriría el diagnóstico de EM.

En una revisión del 2008 llevada a cabo por Miller et al se distinguen cuatro grupos de
pacientes:

1-Pacientes con hallazgos clínicos y pruebas complementarias típicas de esclerosis

múltiple. En este caso el diagnóstico más probable es el de esclerosis múltiple si se
satisfacen los requerimientos de los criterios de McDonald.

2-Datos compatibles con esclerosis múltiple pero el paciente presenta, además, signos de
alarma que sugieren otro posible diagnóstico alternativo. Debe proseguir el estudio para
establecer el diagnóstico diferencial.

3-Varios datos que apuntan a un diagnóstico distinto de esclerosis múltiple.

4-Esclerosis múltiple con datos de otra enfermedad sobreañadida.

Miller et al se centraron en las "signos de alarma"; datos clínicos, analíticos y radiológicos

que hacen dudar del diagnóstico de EM. Las signos de alarma se escogieron mediante un
panel de expertos y se clasificaron en mayores, intermedias o menores . (Virginia:
podemos meter aquí la tabla del artículo de Miller, ¿cómo se consigue permiso para hacer
eso?) La aparición de estas señales de alarma deberían llevar al clínico a replantearse el
diagnóstico de esclerosis múltiple y proseguir el estudio.

En este capítulo, haremos un breve repaso de las patologías que con más frecuencia se
pueden confundir con unaesclerosis múltiple, fundamentalmente al inicio
Enfermedades que causan afectación multifocal del sistema nervioso central

ADEM: (acute disseminated encephalomyelitis)

Clásicamente, se trata de una enfermedad infantil que cursa con desmielinización

diseminada, aguda o subaguda, en sistema nervioso central. Es típico el antecedente de
enfermedad exantemática o infecciosa, siendo más frecuente tras infección por Pertussis
o escarlatina que tras sarampión o varicela. La rubeola da un cuadro similar, menos
frecuente y quizás más grave y las formas asociadas a varicela tienden a afectar
predominantemente al cerebelo. Las formas post-estreptocócicas afectan más a ganglios
basales. El Síndrome de Reye es una variante fulminante que añade, además, alteraciones
hepáticas, anemia e hiperamoniemia.

En el adulto, la enfermedad no se diferencia sustantivamente de la del niño en cuanto a

curso, epidemiología o pronóstico, salvo que es menos frecuente el antecedente
infeccioso.

Cursa con cefalea, focalidad neurológica motora, afectación hemisférica difusa y, a veces,
troncoencefálica. La neuritis óptica es frecuente, generalmente bilateral. Se puede afectar
el sistema nervioso periférico (SNP). También puede haber afectación aislada de nervios
ópticos, médula o tronco-encéfalo con respeto relativo del córtex. Puede progresar a
coma y muerte. En ocasiones asocia hyperpirexia y meningismo.

El líquido cefalorraquídeo muestra pleoctosis mononuclear con proteinas elevadas y

glucosa normal o algo disminuida. Las bandas oligoclonales (BOC) son infrecuentes
ysuelen desaparecen en el curso de la enfermedad.

Parece que los pacientes se beneficiarían de altas dosis de corticoides iniciales. Las formas
fulminantes se han tratado con plasmaféresis.

Pese a los deseos del clínico y los numerosos estudios que se han centrado en los
hallazgos de la RM y BOC, la única forma de hacer el diagnóstico definitivo de ADEM y
distinguir este cuadro de una EM es el seguimiento en el tiempo. Distintos autores
proponen un periodo de observación de entre 6 y 18 meses. Este diagnóstico diferencial
se ve complicado por el hecho de que la ADEM no siempre tiene un curso monofásico. En
un estudio de la Sociedad Neuropediátrica Francesa (Mikaeloff et al 2004), el 29% de
casos diagnosticados inicialmente como ADEM acabaron presentando otro episodio y
recibiendo diagnóstico de EM.

Apoyan el diagnóstico de ADEM:

-debut en niños pequeños

-post-infeccioso o vacunal

-polisintomático al inicio

-bajo nivel de conciencia

-piramidalismo y ataxia

-neuritis óptica bilateral simultánea (no secuencial)

-mielitis transversa completa

-linfocitosis en LCR

-bandas oligoclonales infrecuentes y evanescentes

-alta frecuencia de lesiones en sustancia gris

- lesiones en sustancia blanca extensas

-las lesiones captan todas gadolinio

-efecto de masa

-resolución franca en resonancia de control, ausencia de lesiones nuevas y ausencia de

recidiva. Esto da lugar a confusión semiológica: dado que la ADEM puede recurrir, al
menos una vez, ¿qué la diferencia entonces de una EM recurrente-remitente? No existe
una respuesta definitiva. Recurrencias con la misma focalidad apuntan a ADEM mientras
que la diseminación espacial a la par que temporal es indicativa de EM. Y parece
improbable que exista una entidad comparable al "ADEM multifásico infantil" en adultos,
que correspondería a una esclerosis múltiple remitente-recurrente.

Por último, recordar que existe una variante hemorrágica de ADEM que afecta a varones
jóvenes con clínica catastrófica de cefalea, mareo, desorientación, bajo nivel de
conciencia. No hay desmielinización, sino necrosis fibrinoide, inflamación vascular, edema
y petequias perivenulares.

Encefalomielitis postvacunal:

Asociada fundamentalmente a la vacuna contra la viruela, es una entidad que ha

desaparecido al cesar las campañas de vacunación masiva. Debutaba con reacción
cutánea, seguida de focalidad neurológica y afectación medular. Era fatal en la mayoría de
los casos con muy pocas curaciones espontáneas.
 Lupus eritematoso sistémico (LES)

En la mayoría de los casos, el diagnóstico de neurolupus es evidente por la afectación

sistémica acompañante. Es excepcional el neurolupus aislado.

La afectación neurológica más frecuente es la disfunción cognitiva leve, seguida de

cefalea, depresión, poli o mononeuropatía, ansiedad y crisis epilépticas.

La confusión con EM podría surgir en formas con neuritis óptica o mielopatía. La neuritis
óptica en LES puede ser idéntica a la de la EM. La punción lumbar muestra BOC de IgG en
menos de la mitad de los casos. Sin embargo, en ausencia de síntomas sistémicos, puede
ser muy difícil diferenciar el cuadro de una EM.

Síndrome antifosfolípido:

Suele cursar con migraña o ictus. Muy rara vez imita una enfermedad desmielinizante.
Puede aparecer neuritis óptica pero de perfil vascular con papilitis y defecto altitudinal.

La mielitis transversa es posible y en algunos casos, múltiples ictus podrían imitar una EM
remitente-recurrente. La resonancia nos daría el diagnóstico en este caso.

Dado que los anticuerpos anti-cardiolipina son poco específicos no se debe dudar de un
diagnóstico de EM por unos títulos levemente elevados.

Enfermedad de Sjörgren:

Triada de keratoconjuntivitis, xerostomia y enfermedad del conectivo, siendo la artritis

reumatoide la más frecuente. Sólo imita una EM de forma excepcional, en cuyo caso los
anticuerpos anti-Ro y anti-La proporcionan el diagnóstico.

Enfermedad de Beçet

Salvo excepciones, no se parece a una EM.

La clínica neurológica más frecuente es meningoencefalitis, síndrome pseudobulbar e

hipertensión intracraneal. La afectación medular y tronco-encéfalica deben distinguirse de
una EM. En estos casos el LCR tiene más células que en EM, las lesiones pueden tener
efecto masa y la clínica sistémica apunta a Beçet.

Vasculitis sistémicas: Wegener, Churg-Strauss, PAN. Se distinguen por su afectación

sistémica.

Vasculitis primaria del SNC

Cefalea, confusion, meningismo, crisis, ictus. La RM suele ser poco específica y puede dar
lugar a error.

Enfermedad cerebrovascular

Varios infartos en pacientes jóvenes podrían confundirse con EM. La resonancia sería de
gran ayuda en estos casos.

CADASIL (cerebral autosomal dominant arteropathy with subcortical infarcts and

leucoencephalopathy).

Ictus y migraña en pacientes jóvenes con historia familiar de ictus en menores de 45 años.

En la RMN craneal se aprecian lesiones multifocales simétricas de sustancia blanca, sobre

todo en temporal anterior y cápsula externa. El LCR no tiene bandas y puede aparecer
arteriopatía en la biopsia cutánea.

Sarcoidosis

Se trata de una enfermedad granulomatosa sistemica. El 5% de los pacientes tienen

afectación del SNC pero es rara su afectación aislada. Una vez más, como en otras
enfermedades sistémicas, lo síntomas exceden la afectación neurológica aislada.

Afecta a nervios craneales, meninges, nervio óptico y médula. Estas últimas dos podrían
confundirse con una EM, sobre todo teniendo en cuenta que el curso clínico es variable.
La placa de torax, ECA sérica y el TC de órbitas nos sacarán de dudas. Las lesiones en la RM
craneal pueden tener efecto de masa y captar contraste durante más tiempo que una EM.
La punción lumbar muestra pleocitosis a expensas de neutrófilos y eosinófilos con ECA alta
y glucosa ocasionalmente disminuida. In extremis se podría recurrir a la biopsia que
demostraría afectación granulomatosa.

Infecciosas:

La enfermedad de Lyme ocasiona cuadros neurológicos variados. Se debe sospechar en

paciente en zona endémica. El antecedente de picadura de garrapata muchas veces no se
recuerda pero en la primera fase aparece rash y síndrome constitucional además de
mononeuropatías (VII), radiculopatía (parestesias) y síndromes medulares. En fase crónica
puede imitar a una EM con afectación medular progresiva, mielitis transversa, ataxia y
lesión de pares craneales. En la resonancia aparecen lesiones mixtas por vasculitis y
desmielinización.

La sífilis se ha considerado siempre la gran imitadora de un gran número de

enfermedades. La serología y VDRL en LCR nos darán el diagnóstico.

El VIH produce mielopatía vacuolar que cursa con paraparesia espástica progresiva y
ataxia sensitiva. Se debe tener en mente el complejo demencia-SIDA. La resonancia puede
ser similar a una EM aunque la atrofia es más precoz y las lesiones están peor definidas.
En primoinfeccion, pueden aparecer cuadros análogos a ADEM.

La leucoencefalopatía multifocal progresiva afecta a inmunosuprimidos y está provocada

por el virus JC. En la resonancia se aprecian áreas múltiples subagudas en sustancia blanca
y fosa posterior. Las lesiones son asimétricas, extensas, sin efecto masa y no captantes. La
clínica cursa con plejias, afasia, hemianospia, crisis, demencia. Podría imitar una
enfermedad de Marburg. Es importante recordar esta entidad en pacientes con EM
tratados con natalizumab, ya que es una complicación de la inmunosupresión causada por
el tratamiento.

El Tropheryma whippelii causa la enfermedad de Whipple, una entidad extremadamente

rara que cursa con clínica gastrointestinal, malabsorción y afectación del SNC.

Linfoma primario

Es otro gran imitador. Si es multifocal puede remedar una EM. Tiene predilección
periventricular, puede tener efecto de masa y la clínica es subaguda y rápidamente
progresiva. Puede captar gadolinio y presentar una respuesta inicial radical al tratamiento
esteroideo seguido de una recurrencia rápida. El diagnóstico requiere biopsia.

Enfermedades hereditarias:

MELAS : isquemia que excede territorios vasculares.

Ataxia de Friedrich: herencia mendeliana, síntomas más simétricos y progresivos que en

una EM, bandas oligoclonales generalmente ausentes. Nos pueden confundir las lesiones
inespecíficas de sustancia blanca. El diagnóstico definitivo lo da la genética.

Leucodistrofias:

Son alteraciones dismielinizantes que afectan a adultos jóvenes y niños. Rara vez dan
problemas para el diagnóstico diferencial de EM del adulto. Quizás la que pueda ocasionar
más problemas es la adrenomieloneuropatía de inicio en la edad adulta, si bien junto con
la paraparesia espástica suele existir una polineuropatía asociada y la imgane en RM es la
de una afectación extensa y simétrica de la sustancia blanca de ambos hemisferios
cerebrales, sin realces tras la administración de gadolonio, y sin atrofia.

Déficit B12

Rara vez da problemas de diagnóstico diferencial con EM: solo se plantearía si existiese
debilidad espástica sin signos de neuropatía periférica. La RM muestra hiperseñal en
columnas posteriores. El signo de Lhermitte es frecuente en ambas entidades.

Es causa de demencia. Recordar que la B12 en suero no siempre está muy descendida, en
cuyo caso habrá que valorar la homocisteina y el ácido metilmalónico.

La inhalación de óxido nítrico con fines recreativos puede causar una inactivación de B12
con clínica neurológica.

Fenilcetonuria:

Existe una alteración del metabolismo de fenilalanina. La paraplejia espástica progresiva

aparece si el paciente deja la dieta, pudiendo dar lugar a "brotes". En la RM hay aumento
simétrico en T2 de señal en sustancia blanca, de predilección periventricular y occipital.
Estas lesiones son reversibles.

Paraneoplásicos:

Degeneración subaguda cerebelosa: grave, rápidamente progresiva, ataxia simétrica.

Típica de tumores ginecológicos.

Las formas asociadas a carcinoma de células pequeñas de pulmón tienen menos

componente cerebeloso y más cerebral y espinal. Se puede afectar sistema nervioso
periférico. en LCRpleocitosis linfocitaria con bandas. Los anticuerpos antineuronales dan el
diagnóstico. La neuroimagen en los síndromes paraneoplásicos que afectan al sistema
nervioso central no plantea problemas diagnósticos con una EM.

Celiaquía

Degeneración espino-cerebelar, encefalopatía, mioclonus y neuropatía periférica.

Hay casos de degeneración cerebelosa asociada a anticuerpos Antigliadina sin celiaquía.

Déficit de cobre (clínicamente se parece a déficit B12) Puede ser secundaria a

sobredosis de zinc .

Enf motoneurona:

Es excepcional que imite una EM. Aparece hiperseñal en la resonancia en via piramidal.

Síndromes aislados o monosintomáticos

Mielitis transversa:

Cuadro monofásico de desmielinización agudo o subagudo, generalmente simétrico, que

se extiende de forma ascendente y/o transversa en la médula. Muchos pacientes se
recuperan completamente. La mielitis es una forma clásica de presentación de EM, pero
las lesiones en estos casos son más asimétricas, y lo habitual es que se trate de una
mielitis parcial, predominantemente de cordones posteriores. Señalar, además, que
característicamente la alteración de la señal en la mielitis debida a EM rara vez excede de
2 cuerpos vertebrales. Lo único que diferencia con certeza ambos cuadros es un tiempo de
seguimiento suficiente para descartar un segundo evento.

El LES y otras enfermedades sistémicas pueden provocar mielitis transversa. En estos

casos conviene recordar que aunque es infrecuente que no existan más síntomas
sistémicos, estos pueden quedar eclipsados por lo dramático de la mielitis.

Mielitis necrotizante aguda. Se produce una inflamación grave de la médula con

tetraparesia flácida arreflexia, anestesia y afectación de esfínteres que se asocia a una
clínica sistémica florida con fiebre y meningismo. En el LCR aparece pleocitosis
polimorfonuclear con consumo de glucosa, lo que hace sospechar un cuadro infeccioso y
complica la decisión de tratar, que debe hacerse de forma precoz con bolos de
metilprednisolona.

Existen otros cuadros de mielitis que pueden confundirse con EM. A veces, lo único que
los diferencia es el seguimiento en el tiempo.

Algunos casos se han asociado a viriasis.

Afectación visual

Neuritis óptica isquémica anterior: en casos en los que no hay arteritis, puede ser difícil de
distinguir de una neuritis óptica. La NOIA suele afectar a población más anciana, sin
diferencia entre sexos y con mayor dolor ocular. El papiledema casi siempre está presente
y el descenso de agudeza visual es súbito.

Neuropatía óptica hereditaria de Leber: el diagnóstico definitivo lo da el análisis de DNA

mitocondrial. Orienta a Leber una pérdida de visión sincrónica en ambos ojos, escotoma
ceco-central, microangiopatía retiniana y papiledema en fases precoces.

CRION: (chronic relapsing inflammatory optic neuropathy). Descenso agudo y grave de

agudeza visual asociado a dolor ocular muy protagonista. Puede ser uni o bilateral
simultáneo. En nervio óptico capta gadolinio de forma franca y está engrosado en la RM
craneal. Si se instaura tratamiento precoz con corticoides intravenosos, puede haber
recuperación visual. En ocasiones requiere inmunosupresión.
Otros:

-Coreoido-retinopatía central serosa

-Neuroretinitis

-Neuritis óptica paraneoplásica: asociada a carcinoma microcítico de pulmón con

anticuerpos IgG tipo CRMP-5

Recordar que la pérdida de visión progresiva rara vez corresponde a una EM y debe
buscarse otro diagnóstico.

Síntomas sensitivos.

Neuritis migratoria sensitiva de Wartenberg. Al parecer, se produce por estiramiento de

nervios cutáneos. Aparace un dolor lancinante, superficial en territorio del nervio cutáneo
afectado seguido de una hipoestesia que puede durar semanas. Es recurrente, lo cual
puede llevar a confundirla con una EM, pero el territorio es siempre cutáneo (nunca
segmentario) y la historia es típica.

Y, como siempre en Neurología, habrá que descartar cuadros somatomorfos, tanto en

pacientes sanos que presentan síntomas neurológicos de origen psicógeno, como en
pacientes con EM que "añaden" síntomas.

BIBLIOGRAFÍA

Miller et al. “Differential diagnosis of suspected multiple sclerosis: a consensus approach.”

Multiple Scler (2008); 14:1157-1174.

Compson et al. McAlpine's Multiple Sclerosis. Chapter 8 "The differential diagnosis of

Multiple Sclerosis" (p.389- 436). Fourth Edition. Elsevier (2005)
PRONÓSTICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

Definir el pronóstico en la esclerosis múltiple (EM) es uno de los mayores desafíos al que
se enfrenta la y el especialista en neurología. Y ello tanto porque la persona que padece la
enfermedad quiere estar informada acerca no sólo diagnostico, sino también de las
perspectivas futuras, como porque la y/o el neurólogo deberá individualizar la necesidad
de tratamiento inmunomodulador precoz en cada uno de los pacientes. Varios estudios
han identificado una serie de variables demográficas y clínicas que pueden predecir el
tiempo desde el inicio de la EM hasta alcanzar la discapacidad irreversible y que pacientes
tienen más probabilidad de convertir a una EM clínicamente definida (EMCD) después de
un síndrome clínico aislado (CIS). ( Vukusic et al, 2007)

Historia Natural de la Enfermedad

Los estudios de la historia natural de la EM nos han aportado información muy valiosa
acerca del curso evolutivo de la enfermedad. Conocemos que la enfermedad puede seguir
diferentes patrones evolutivos y rangos variables de acumulación de discapacidad. Si bien
gracias a estos estudios se han podido identificar diferentes factores que nos permiten
estimar un pronóstico para nuestros pacientes, todavía desconocemos si existe un
continuo desde la EMRR hasta las formas progresivas. ( Ebers et al, 2005).

El curso natural de la EM en su forma clínica conocida como recurrente-remitente (RR), se

caracteriza por varios episodios agudos de

deterioro neurológico, que muestran remisión parcial o total, y seguidos de un período

variable de estabilidad clínica entre los mismos. La EMRR en la mayoría de lo casos, hasta
un 80%, evoluciona hacia una forma secundariamente progresiva, que se caracteriza por
deterioro clínico progresivo independiente de las recaídas, que pueden o no estar
presnetes, y que eventualmente conduce hacia la discapacidad irreversible. Se estima que
un 10-15 % de los pacientes con EMRR van a evolucionar hacia una EM “benigna” lo que
significa que después de 15 años de evolución se mantienen funcionalmente
independientes en todos los sistema neurológicos. Sólo el 10-15% de los pacientes con EM
acumulan una discapacidad progresiva desde el principio, lo que corresponde a una forma
primariamente progresiva (PP) de EM.

Los datos de estudios a largo plazo en EMRR sugieren que el tiempo medio para que una
persona necesite un apoyo unilateral (EDSS 6) es entre 15 a 20 años, siendo 30 años el
tiempo en el que la persona enferma va a ser capaz de dar solo unos poco pasos. En el
caso de la EMPP este tiempo se calcula que es de 7 años. ( Cofavreux et al, 2001)
Un estudio de seguimiento de discapacidad durante 10 años demostró que hasta un 50%
de los pacientes con EM eran capaces de mantenerse ambulatoriamente independientes,
y que entre aquellos pacientes que en ese tiempo permanecían en una forma clínica RR
menos del 20 % desarrolló la necesidad de un bastón para caminar, independientemente
de haber recibido tratamiento inmuno-modulador. Así mismo, una vez llegado a un nivel
de discapacidad 3, la progresión es más probable. De tal forma que si después de 12 años
se alcanza un nivel mínimo de discapacidad (EDSS 3) ,casi la mitad de los pacientes con
EMRR y hasta un 80% de los pacientes con enfermedad progresiva requerirá el uso de un
bastón para caminar. Esto sugiere que una vez que se alcanza un umbral clínico de
discapacidad, tanto la tasa de progresión hacia la discapacidad como la posibilidad de
desarrollar una minusvalía significativa aumenta. (Pittock et al,)

Factores pronósticos

Epidemiológicos:

El sexo es importante tanto en la evolución como en el pronóstico de la EM, esto esta

probablemente relacionado al hecho de que las hormonas sexuales pueden desempeñar
un papel modulador sobre los circuitos de inflamación, neurodegeneración y
neuroreparación que intervienen en la esclerosis múltiple.

La EM como otras enfermedades autoinmunes, afecta de forma predominante al sexo

femenino sobretodo a partir de la pubertad en un ratio de 2:1 ( Tintoré et al, 2009).

Una de las evidencias más sólidas acerca de como las hormonas influencian el curso
evolutivo de la enfermedad viene dado por el comportamiento que tiene la enfermedad
durante el embarazo. Durante el embarazo se ha objetivado una tendencia hacia la
disminución del número de brotes, con un aumento de los mismos durante el puerperio .
(Alonso et al, 2008)

Varios estudios han puesto de manifiesto que el sexo femenino es un factor de buen
pronóstico. Las mujeres desarrollan un curso benigno con más frecuencia que los
hombres, típicamente en una proporción de 4:1, mientras que los hombres tienden a
experimentar una esclerosis múltiple de curso progresivo con más frecuencia que las
mujeres. Los hombres con EM tienden a desarrollar una enfermedad más grave, que se
define como un tiempo más corto para llegar a una discapacidad grave. Por este motivo el
sexo varón se ha asociado con un peor pronóstico. (Tomassini V et al, 2009) .
Hombres y mujeres no solo tienen diferencias en cuanto al comportamiento clínico; a
nivel radiológico la enfermedad también se manifiesta de manera diferente. De tal forma
que los hombres con EM desarrollaran lesiones menos inflamatorias, pero más
destructivas que las mujeres con EM . (Pozzilli et al, 2003)

Una edad menor al inicio de la enfermedad se ha asociado a un factor de buen pronóstico,

mientras que una edad avanzada al inicio del proceso tiene un peor pronóstico. Los
pacientes menores de 30 años suelen tener una forma clínica RR mientras que lo mayores
de 50 años suelen tener un curso progresivo, además estos últimos progresan más
rápidamente hacia la discapacidad. Se hipotetiza que la EM en pacientes jóvenes tienen
un carácter más inflamatorio, mientras que en los de edad avanzada tiene un
comportamiento más degenerativo. Las diferencias entres los diferentes grupos etarios
podría explicarse por un comportamiento diferente del sistema inmune en relación a la
edad.

Clínicos

Los síndromes clínicos al inicio de la enfermedad están relacionados con la probabilidad

de convertir hacia EM y con la discapacidad a largo plazo.

La probabilidad de que un síndrome clínico aislado (CIS) convierta a una EMCD incrementa
de forma proporcional con los años. De forma que el riesgo de trasformación al año es de
26-37%, a los 2 años es de un 38%, a los 5 años es de un 43% , a los 10 años un 83% y un
88% a los 14 años. En la tabla que se expone a continuación se enumeran los síntomas que
se relacionan como factores pronósticos al debut de la enfermedad y se recogen también
aquellas variables relacionadas con pronóstico a largo plazo durante las etapas iniciales de
la enfermedad. (Bergamaschi, 2007)

Mal pronóstico Buen pronóstico

Inicio polisintomático Mono-sintomático

CIS con afectación motora, cerebelosa o esfinteres CIS con afectación visual o sensitiva

Remisión Incompleta después de CIS Recuperación completa CIS

Corta duración del CIS

Intervalo corto entre el primer y segundo brote Intervalo prolongado en primer y segundo
brote

Alto número de brotes durante los cinco primeros años ( en especial durante el primero y
segundo año).

Tipo de Brote: Motor o Esfinteres

Discapacidad moderada (EDSS 4) durante el primer año

Inicio forma primaria progresiva Formas recurrentes-remitentes

Laboratorio

Las presencia de bandas oligoclonales (BOC) en el líquido cefalo raquídeo (LCR) es el

parámetro diagnóstico con mayor valorar predictivo para la conversión de un CIS hacia
una EMCD, independientemente de otros parámetros clínicos y radiológicos. (Avasarala et
al ,2001)

Varios estudios sugieren que un número bajo o la ausencia de BOC en LCR al momento del
diagnóstico predice un pronóstico relativamente más favorable a largo plazo. Esto sugiere
que la síntesis intratecal de inmunoglobulinas desempeña un papel importante en los
mecanismos de daño tisular y en la generación de las placas de desmielinización. ( Joseph
et al, 2009)

Las BOC convencionalmente determinadas han sido de tipo Ig G, pero se ha puesto en

evidencia que las BOC de tipo Ig M pueden indicar una evolución desfavorable, puesto que
los pacientes que las presentan tienen de forma más precoz un segundo brote, más brotes
,mayor discapacidad, y tienen más probabilidad de evolucionar hacia una EM
secundariamente progresiva. (Villar, 2008)

Resonancia Magnética

La resonancia magnética (RM) es la prueba paraclínica más sensible para el diagnostico de

la EM, y en los últimos años se ha convertido en una herramienta muy importante para
estimar el pronóstico en los estadios iniciales de la enfermedad. En las personas adultas la
presencia de tan sólo tres lesiones características en la sustancia blanca en las secuencias
potenciadas en T2, en especial en áreas periventriculares, predice con una sensibilidad de
hasta un 80% el desarrollo hacia una EMCD en los próximos 7 a 10 años.
La probabilidad de que un CIS convierta a una EM se relaciona con la existencia de
lesiones en la RM, de tal forma que si existe al menos una lesión hasta un 89% de los
pacientes desarrollaran una EM, mientras que solo un 19% la desarrollara si no hay lesión
en la RM del inicio. (Brex, 2002)

Por otro lado, el número y tamaño de las lesiones durante los primeros cinco años de
evolución de la enfermedad se asocia con el grado de discapacidad a largo plazo. Después
de 14 años de seguimiento, la puntuación media de EDSS fue de 2,0 cuando había de 1-3
lesiones iniciales, cuando había de 4-10 lesiones iniciales la EDSS fue de 4,0 y cuando había
más de 10 lesiones iniciales la EDSS fue de 6,0. (Brex, 2002).

La carga lesional en secuencias potenciadas T2 en EMRR se relaciona con la severidad de

la enfermedad y con la atrofia cerebral.

La localización de las lesiones también se relaciona con el riesgo de desarrollar un EM y

con la discapacidad a largo plazo. En línea generales se considera que las lesiones
infratentoriales incluyendo médula espinal tienen un peor pronóstico.

La detección de lesiones con realce de gadolinio en la RM es un predictor de la

aparición de recaídas, pero no predice discapacidad.

Una medida muy importante que valora la neurodegeneración en la EM es la atrofia

cerebral. Se ha establecido que la atrofia del SNC es un predictor moderado pero
significativo de deterioro neurológico en la EM y que la relación entre la atrofia de la
médula espinal y la discapacidad es muy fuerte. Se calcula que la atrofia cerebral en
EMMR es del 0,7 al 1.33% anual y que esta se inicia incluso antes de que el paciente haya
debutado con un CIS. (Zivadinov, 2007)

BIBLIOGRAFÍA

Avasarala J , Cross A. Trotter J.Oligoclonal Band Number as a Marker for Prognosis in

Multiple Sclerosis. Arch Neurol 2001; 58(12):2044-2045.

Bergamaschi R. Prognostic factors in multiple sclerosis. International Review of

Neurobiology 2007;79:423-447.

Brex P, Ciccarelli O, O´Riordan J, Sailer M, Thompson A, Miller D. A longitudinal study of

abnormalities on MRI and disability from multiple sclerosis. N Eng J Med 2002.346 (3):158-
164
 Cofavreux C, Vukusic S, Moreau T, Adeleina P. Relapses and progression of disability in
multiple sclerosis. New England Journal of Medicine 2001.343 (20):1430-1438.

Ebers G.Prognostic factors for multiple sclerosis: the importance of natural history
studies. J Neurol (2005) 252 [Suppl 3]: III/15–III/20

Joseph F, Hirst C, Pickersgill T, Ben-Shlomo Y,2Robertson N,Scolding N.CSF oligoclonal

band status informs prognosis in multiple sclerosis: a case control study of 100 patients.J
Neurol Neurosurg Psychiatry .2009; 80: 292-296

Tintoré M, Arrambide G.Early onset multiple sclerosis: The role of gender.Journal of the
Neurological Sciences 2009.286: 31–34

Tomassini V, Pozzilli C. Sex hormone s, brain damage and clinical course of Multiple
Sclerosis.Journal of the Neurological Science 2009.286: 35–39.

Pittock S, Mayr W, McClelland R,Jorgense N. Disability profile of MS did not change over
10 years in a population base prevalence cohort.

Pozzilli C, Tomassini V, Marinelli F, Paolillo A, Gasperini C, Bastianello S. 'Gender gap' in

multiple sclerosis: magnetic resonance imaging evidence. Eur J Neurol

2003;10(1):95–7.

-Barragán N, Espiño M, Roldán E, Sádaba MC, Gómez-Rial J et al. Influence

of oligoclonal IgM specificity in multiple sclerosis disease course. Mult Scler 2008; 14:183-
187.

Vukusic S, Confavreux C. Natural history of multiple sclerosis: risk factors and prognostic
indicators. Current Opinion in Neurology 2007, 20:269–274.

Zivadinov R, Cox J. Neuroimaging in multiple sclerosis. nternational Review of

Neurobiology.2007;79:429-474.
TRATAMIENTO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

El abordaje terapéutico de la esclerosis múltiple incluye tres áreas diferenciadas, no

excluyentes entre sí: tratamiento del brote, tratamiento modificador del curso de la
enfermedad y tratamiento sintomático.

Es además una enfermedad que requiere un abordaje desde múltiples disciplinas, como
urología, psiquiatría y psicología, oftalmología, rehabilitación y fisioterapia,no siendo labor
exclusiva de las y los neurologos.

TRATAMIENTO DEL BROTE

El abordaje terapéutico de la esclerosis múltiple incluye tres áreas diferenciadas, no

excluyentes entre sí: tratamiento del brote, tratamiento modificador del curso de la
enfermedad y tratamiento sintomático.

Es además una enfermedad que requiere un abordaje desde múltiples disciplinas, como
urología, psiquiatría y psicología, oftalmología, rehabilitación y fisioterapia,no siendo labor
exclusiva de las y los neurologos.

TRATAMIENTO DEL BROTE

Corticosteroides

Son empleados para el tratamiento de las recidivas, habiendo demostrado en varios

estudios publicados eficacia a corto plazo, al acortar la duración e intensidad de los
brotes. No está demostrado su efecto sobre el grado final de recuperación (ref Filippi et al,
ref Anderson et al).

No están bien definidas la dosis y duración óptimas, vía de administración, la utilidad de

reducir de forma progresiva la dosis ni el tipo de corticosteroide.

El tratamiento habitual es metilprednisolona 1 gramo intravenoso al día, durante 3 o 5

días, seguido o no de pauta descendente de corticosteroides vía oral durante 2-3
semanas. Hay datos que indican que el tratamiento vía oral con dosis altas también sería
efectivo en estos pacientes (ref Alan et al).
Tampoco está bien definido qué brotes tratar o no, pero en el caso de optar por el
tratamiento es importante un inicio precoz. En general se tratan los brotes que producen
discapacidad al paciente (motores, propioceptivos, visuales y cerebelosos), pudiendo no
ser tratadas las recidivas leves. En la neuritis óptica aguda las dosis elevadas de MTP
intravenosa podrían aumentar la velocidad y grado de recuperación (ref Busaferri et al).
Los brotes sensitivos podrían tratarse con corticoides orales o no tratarse, según la
intensidad de los síntomas. La dosis recomendada en estos casos es prednisona 1.5 mg/kg
peso vía oral durante una semana con posterior pauta descendente.

Sus efectos beneficiosos pueden tardar días o semanas en aparecer. Si tras finalizar el
tratamiento con corticoides reaparecen o empeoran los síntomas, es posible repetir un
nuevo ciclo de metilprednisolona intravenosa/oral.

Plasmaféresis

En pacientes con brotes graves e intolerancia a los corticoides o mala respuesta al

tratamiento con estos, la plasmaféresis podría ser una alternativa. Se ha demostrado una
mejoría funcional, no obstante son necesarios más estudios para comprobar su eficacia
real (ref Andres de et al, ref Keegan et al).

TRATAMIENTO MODIFICADOR DEL CURSO DE LA ENFERMEDAD

El objetivo principal del tratamiento precoz con agentes modificadores del curso de la
enfermedad es prevenir la discapacidad neurológica a largo plazo. La decisión de instaurar
un tratamiento para la EM se debe realizar teniendo en cuenta su historia natural:
factores pronósticos, riesgo de recaídas, riesgo de conversión a EM clínicamente definida,
riesgo de progresión y relación riesgo-beneficio del propio tratamiento.

En los últimos 15 años hemos asistido a importantes avances en el tratamiento de la EM, a

pesar de lo cual no disponemos de un tratamiento definitivo. Desde la comercialización
del primer interferón beta en 1993 (1995 en España) se han autorizado otros fármacos,
todos ellos de eficacia demostrada en estudios aleatorizados, multicéntricos y controlados
con placebo (tabla 1). La investigación de nuevos tratamientos en la actualidad tiene por
objeto conseguir vías de administración más cómodas (oral) y mejorar el grado de eficacia
de que se dispone en la actualidad. (ref guía SEN y continuum AAN).
Tabla 1. Tratamientos modificadores del curso de la enfermedad aprobados para el
tratamiento de la EM

PRINCIPIO ACTIVO NOMBRE COMERCIAL DOSIS VIA DE ADMINISTRACIÓN

Interferón beta-1a (IFNβ-1a) Avonex® 30 µg/semanal Intramuscular (im)

Interferón beta-1a (IFNβ-1a) Rebif® 22 µg o 44 µg/tres veces a la semana Subcutánea (sc)

Interferon beta-1b (IFNβ-1b) Betaferon®/Betaseron®/

Extavia®

250 µg/cada dos días Subcutánea (sc)

Acetato de glatiramero (AG) Copaxone® 20 mg/día Subcutánea (sc)

Azatioprina* Imurel® 2-3 mg/kg/día Oral (vo)

Mitoxantrona Novantrone® 12 mg/m2 cada tres meses (dosis máxima acumulada 140
mg/m2) Intravenosa (iv)

Natalizumab Tysabri® 300 mg/cada cuatro semanas Intravenosa (iv)

*Su uso está aprobado sólo en algunos países, como España.

 La primera línea de tratamiento en la EM remitente recurrente la constituyen los tres
interferones beta y el acetato de glatiramero (en nuestro Estado también la azatioprina),
pudiéndose incluir natalizumab en determinadas ocasiones. Como fármacos de segunda
línea disponemos de mitoxantrona y natalizumab, por sus potenciales efectos adversos.
Metotrexato, ciclofosfamida o inmunoglobulinas no han demostrado eficacia suficiente,
por lo que no está aprobado su uso.

Tabla 2. Resumen de las indicaciones de tratamiento en la Esclerosis Múltiple

FORMA CLÍNICA TRATAMIENTO INDICACIONES

EM-RR

Interferón beta

Acetato de glatiramero -Iniciar tratamiento con IFNβ (1a sc/1a im/1b sc) o AG teniendo
en cuenta el perfil de acción y efectos secundarios, situación clínica, vía y frecuencia de
administración.

-Si respuesta subóptima, mala tolerancia o efectos adversos, cambio a otro fármaco de
primer escalón.

- Si respuesta subóptima con alguno de los IFNbeta se puede plantear incrementar dosis.

- Si persistencia de mala respuesta clínica, valorar cambio a un fármaco de segundo

escalón (si no se ha hecho antes).

Azatioprina

- Alternativa a los anteriores.

- Respuesta subóptima a los anteriores o no deseo de tratamientos “pinchados”.

Natalizumab

-Primera línea en formas agresivas desde el inicio.

-Segunda línea si Intolerancia o respuesta subóptima a los anteriores.

Mitoxantrona

-Segunda línea en formas agresivas.

EM-SP Interferón beta (Betaferon® o Rebif®) En caso de brotes persistentes

Mitoxantrona No respuesta a IFNβ

CIS Interferón beta (Avonex® o Betaferon®) CIS con alto riesgo de conversión a EM
clinicamente definida

Acetato de glatiramero

EMPP No hay tratamiento disponible en el momento actual

EMRR= Esclerosis Múltiple remitente-recurrente

EMSP= Esclerosis Múltiple secundariamente progresiva

CIS= síndrome clínicamente aislado

EMPP= Esclerosis Múltiple primariamente progresiva

IFNβ= interferón beta

AG= acetato de glatiramero

Inmunomoduladores

-Interferón beta

El mecanismo de acción del interferón beta en la EM sigue siendo desconocido. Los

efectos postulados son: reducción en la activación de células T y monocitos, cambios en la
proliferación de linfocitos, reducción de citoquinas proinflamatorias y aumento de las
antiinflamatorias, reducción de la presentación de antígenos y migración de células T en el
sistema nervioso central. Actualmente disponemos de varias formulaciones (tabla 3):

Tabla 3. Formulaciones de interferón beta disponibles para el tratamiento de la esclerosis

múltiple

Interferon beta 1a intramuscular (Avonex®)

Interferon beta 1a subcutáneo (Rebif 44® y Rebif 22®)

Interferon beta 1b subcutáneo (Betaferon®/Betaseron®/Extavia®)

30 µg/semanal, vía intramuscular

22 µg o 44 µg/tres veces a la semana, vía subcutánea

250 µg/cada dos días, vía subcutánea

En base a los resultados de los ensayos clínicos de clase I, cuentan con las siguientes
indicaciones: formas remitente-recurrente (EMRR), formas secundariamente progresiva
(EMSP) con brotes, y síndrome clínico aislado (CIS) con alto riesgo de conversión a EM
clínicamente definida.

1) Interferón beta y EMRR.

Los tres interferon beta de que se dispone han demostrado tener su efecto principal
sobre la tasa de brotes, con una reducción de la misma en torno al 30%, siendo mucho
más marginal su influencia sobre la acumulación de discapacidad.

No parece, por otro lado, que muestren diferencias notables entre ellos, ni para los datos
de eficacia ni para los datos de seguridad.

Las indicaciones actuales para las formas remitente-recurrente se resumen en la tabla 4.

Tabla 4. Tratamiento de la Esclerosis Múltiple Remitente Recurrente con interferón beta

CRITERIOS DE TRATAMIENTO FÁRMACO INDICADO

-Diagnóstico definitivo de EM RR

-Edad ≥ 16 años
-≥ 6 meses de evolución de la enfermedad

-EDSS ≤ 5.5

-≥ 2 Brotes en los últimos 3 años

-No contraindicaciones -Interferón beta-1a intramuscular (Avonex®)

-Interferón beta-1a subcutáneo (Rebif 22® y Rebif 44®)

-Interferón beta-1b subcutáneo (Betaferón® o Extavia ®)

2) Interferón beta y EM-SP.

Dado que el efecto principal de los INFbeta es su capacidad para reducir la tasa de brotes,
no es de extrañar que los resultados de los ensayos clinicos llevados a cabo sobre la EM-SP
finalmente concluyeran que sólo son eficaces en aquellos pacientes que, una vez iniciada
la fase secundariamente progresiva de la enfermedad aún contínuan presentando brotes.

Así, actualmente está aprobado el empleo de interferón beta-1a subcutáneo (Rebif 22® y
Rebif 44®) e interferón beta-1b subcutáneo (Betaferón®) solo para las formas de EM
secundariamente progresiva con brotes (tabla 5).

Tabla 5. Tratamiento de la Esclerosis Múltiple Secundariamente Progresiva con interferón

beta
CRITERIOS DE TRATAMIENTO FÁRMACO INDICADO

-Diagnóstico de EMSP

-Edad ≥ 16 años

-EDSS ≤ 6.5

-≥ 2 Brotes en los últimos 3 años

-No indicado en la forma sin brotes

-No contraindicaciones -Interferón beta-1a subcutáneo (Rebif 22® y Rebif 44®)

-Interferón beta-1b subcutáneo (Betaferón®)

3) Interferón beta y síndrome clínicamente aislado. (Ver apartado “Tratamiento precoz de

la esclerosis múltiple”)

Los Interferones beta y anticuerpos neutralizantes.

Aparecen en una proporción significativa de pacientes habitualmente al cabo de los 3-18

meses del inicio de la terapia, y, de ser persistentes, van a disminuir la eficacia del
tratamiento. La incidencia varía según el fármaco (IFNβ-1a im < IFNβ-1b sc < IFNβ1a sc).
No hay indicaciones claras sobre cuándo realizar la determinación de anticuerpos. En
general habrá que valorarla cuando la respuesta al tratamiento sea subóptima. En esos
casos nos tendremos que plantear un enfoque terapéutico diferente (acetato de
glatiramero, azatioprina, natalizumab) (ref Sorensen et al).

Efectos secundarios de los IFNbeta:

El efecto adverso más frecuente es un cuadro pseudogripal (fatiga, fiebre, mialgias,

cefalea, etc) que disminuye progresivamente en el tiempo y es dosis-dependiente. Puede
aconsejarse tratamiento profiláctico con paracetamol o ibuprofeno en el momento de la
administración, o incluso corticoides a dosis bajas. Son comunes las reacciones locales de
enrojecimiento, prurito y raramente necrosis cutánea. Otros efectos secundarios
frecuentes son citopenias y alteración leve de enzimas hepáticas, que pueden llevar a la
suspensión del tratamiento. Menos frecuentes: alteración enzimas tiroideas, letargo,
confusión, sordera. La asociación con el suicidio está discutida, si bien no se aconseja su
uso en caso de depresión grave con riesgo autolítico (ref IFNbeta MS group Neurology
1993).

Contraindicaciones para el inicio del tratamiento:

1) Clínicas: hipersensibilidad al interferón o a la albúmina humana, embarazo o lactancia,

epilepsia refractaria grave, depresión con ideación suicida, formas primariamente
progresivas.

2) Analíticas: hemoglobina <9.4 d/dl, leucocitos <3000/mcl, plaquetas <75000/mcl,

creatinina ≥2.05 g/dl, ALT/AST >3 veces y bilirrubina >2 veces el límite superior de la
normalidad.

Está indicada la suspensión del tratamiento en los siguientes casos: hipersensibilidad o

mala tolerancia al fármaco, respuesta terapéutica subóptima, EDSS≥8, depresión grave,
toxicidad grave, incumplimiento terapéutico >25%, embarazo o planificación de este,
lactancia, epilepsia grave y detección de anticuerpos neutralizantes (con mala respuesta
clínica).

Acetato de glatiramero (Copaxone®)

Previamente conocido como copolímero 1, es un péptido sintético compuesto por la

mezcla de cuatro aminoácidos (ácido L-glutámico, L-lisina, L-alanina y L-tirosina) que fue
diseñado para mimetizar la proteína básica de la mielina. Su mecanismo de acción no es
bien conocido, presumiéndose un efecto a nivel periférico induciendo la transformación
de linfocitos Th1 en Th2, con perfil antiinflamatorio de producción de citoquinas.

Como los IFNbeta, el acetato de glatiramero (AG) ha demostrado en ensayos clínicos de

clase I actuar principalmente sobre la tasa de brotes, con una reducción similar (del 30%).
Diversos estudios no han demostrado que existan diferencias estadísticamente
significativas entre los IFNbeta y el AG.

Las indicaciones actuales para su empleo son: 1) como fármaco de primera línea en
formas remitentes recurrentes; 2) como alternativa en formas remitente recurrentes en
caso de respuesta subóptima o mal perfil de efectos adversos con los interferones beta o
azatioprina, así como alternativa frente a la persistencia de anticuerpos anti-interferon
beta y mala respuesta clínica; y 3) como fármaco de primera línea para el tratamiento del
CIS (ver apartado de tratamiento precoz). Los criterios para estas indicaciones son los ya
recogidos en la tabla 4.

Es un fármaco bien tolerado, entre cuyos efectos secundarios se encuentra una reacción
sistémica consistente en enrojecimiento, palpitaciones y sensación de tirantez torácica de
segundos de duración que ocurre en el 15% de los pacientes inmediatamente despúes de
la autoadministración, de forma impredecible y con resolución espontanea. Pueden
aparecer lesiones cutáneas en el punto de inyección. A diferencia de los IFNβ no se
relaciona con síndrome pseudogripal, alteraciones hepáticas ni tiroideas.

TRATAMIENTO PRECOZ DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

Los ensayos clínicos realizados con los tres tipos de IFNbeta y AG en pacientes con
síndrome clínicamente aislado (CIS) han demostrado que el inicio temprano (tras un
primer y único episodio desmielinizante) del tratamiento con inmunomoduladores retrasa
significativamente el tiempo hasta la conversión a EM clínicamente definida (EMCD) (ref
BENEFIT-Kappos et al, ref CHAMPS-Jacobs et al, ref ETOMS-Comi et al, ref PRECISE-Comi et
al) También demuestran un claro beneficio sobre la actividad de la enfermedad valorada
por RM, no pudiendose valorar la discapacidad a largo plazo dado el marco temporal de
los estudios.

Actualmente está aprobado el uso de interferón beta-1b subcutáneo

(Betaferón®/Extavia®), interferón beta-1a intramuscular (Avonex®) y acetato de
glatiramero (Copaxone®) para los CIS con presentación uni o multifocal lo suficientemente
importante como para precisar tratamiento con esteroides intravenosos y parámetros de
alto riesgo de conversión a EMCD en resonancia magnética (Tabla 7)

Tabla 7. Tratamiento del síndrome clínico aislado (CIS) con inmunomoduladores

CRITERIOS DE TRATAMIENTO FÁRMACO INDICADO

CIS con alto riesgo de conversión a EM clínicamente definida

- ≥ 9 lesiones RM

- ≥ 1 lesión que realce con gadolinio

- Disfunción severa

- Presentación uni/multifocal -Betaferón® / Extavia® (Interferón beta-1b subcutáneo)

-Avonex® (Interferón beta-1a intramuscular)

-Copaxone® (acetato de glatiramero )

CIS= síndrome clínicamente aislado

EM= esclerosis múltiple

RM= resonancia magnética

INMUNOSUPRESORES

Azatioprina (Imurel®)

Es el inmunosupresor más empleado en el tratamiento de la EM, actuando como un

inhibidor de la síntesis de purina que limita la proliferación celular.

No se dispone de ensayos clinicos de clase I que avalen su utilización. Pero sí de revisiones

sistemáticas de los mismos con metodología de metanálisis que concluyen que la
azatioprina puede ser eficaz para la reducción de la tasa de brotes en formas recurrentes
remitentes de EM. (ref Cochrane 2007). Estas limitaciones metodológicas hacen, no
obstante, y a pesar de contar con indicación por la Agencia Española del Medicamento,
que se emplee poco.

Una forma de utilización a la que a veces se recurre es en biterapia, es decir, en

combinación con alguno de los inmunomoduladores ya comentados. Suele hacerse en
pacientes que inician una forma secundariamente progresiva a pesar de los tratamientos
de primera línea, si bien los estudios que soportan este modo de empleo muestran de
nuevo notables limitaciones metodológicas. (ref Lus et al, ref Markovic et al, ref Massacesi
et al).
La dosis empleada en los estudios publicados se encuentra entre 2-3 mg/kg/día. Su perfil
de efectos secundarios es aceptable, siendo los más importantes la depresión medular,
alteraciones gastrointestinales y toxicidad hepática. No se recomiendan dosis acumuladas
mayores de 600 mg, dado un posible aumento en el riesgo de malignidad (ref Casetta et
al, ref La mantia et al).

Mitoxantrona (Novantrone®)

Es un compuesto sintético derivado de la antraciclina con una amplia actividad sobre el

sistema inmune, entre la que se encuentra inhibición de la inmunidad humoral y efectos
antiproliferativos sobre las células T, B y macrófagos.

En los estudios publicados ha demostrado un efecto significativo sobre las recaídas, la

progresión de la discapacidad y los parámetros en RM (ref Hartung et al, ref Martinelli et
al). Está aprobada como fármaco de segunda línea para el tratamiento de las formas
remitentes-recurrentes con un curso agresivo, formas progresiva-recurrente y
secundariamente progresivas con brotes (ref Hartung et al). En la práctica clínica se
emplea en pacientes con las formas clínicas previamente referidas, que no responden a
tratamiento inmunomodulador y con datos clínicos y radiológicos compatibles con
inflamación aguda, así como en pacientes con EMRR y curso muy agresivo desde el inicio.

La pauta de tratamiento aprobada es de 12 mg/m² intravenoso cada tres meses, con una
dosis máxima acumulada de 140 mg/m² dados sus efectos cardiotóxicos. En algunos
centros se realiza terapia de inducción comenzando con dosis de 8 mg/m² mensuales
durante el primer trimestre siguiendo con dosis trimestrales, o comenzando con dosis
plena cada mes durante los tres primeros meses y prosiguiendo con la pauta habitual.

Generalmente bien tolerada, los efectos secundarios más frecuentes son nauseas,
amenorrea, infecciones de las vías respiratorias altas y tracto urinario, alopecia (raro) y
leucopenia. Los más importantes son su potencial toxicidad cardíaca y la posibilidad de
desarrollar leucemia. Los efectos cardiotóxicos se caracterizan por taquicardia, arritmia,
disminución de la fracción de eyección e insuficiencia cardiaca congestiva, y están en
relación con altas dosis acumuladas de mitoxantrona, tratamiento previo con
antraciclinas, radioterapia mediastínica y enfermedades cardiovasculares preexistentes
(ref Morrysey et al). Es mandatorio realizar un ecocardiograma previo al inicio del
tratamiento en el que se demuestre una fracción de eyección superior al 50%,
realizándose seguimiento durante y después de finalizar el tratamiento. En EEUU se
realiza un control antes de cada administración a partir de dosis ≥ 100 mg/m² y después
anualmente durante cinco años tras la finalización del tratamiento (ref Marriot et al, ref
Morryssey et al, ref AAN Continuum). Si se objetiva una disminución del 10% en
ecocardiografías seriadas se debe suspender el tratamiento.

La toxicidad medular es el principal efecto secundario limitante de dosis, requiriendo un

estrecho seguimiento y analíticas seriadas antes de cada administración y hasta 5 años
después, dado el riesgo de leucemia secundaria.

Natalizumab (Tysabri®)

Es el primer anticuerpo monoclonal humanizado cuyo uso está aceptado en el

tratamiento de la esclerosis múltiple. Es un antagonista de la α4-integrina (VLA-4),
molécula de adhesión que se expresa en la superficie de los leucocitos, con la excepción
de los neutrófilos, que actúa inhibiendo la unión entre ésta y la molécula de adhesión
vascular (VCAM-1) que se expresa en la superficie de las células endoteliales. Esta
inhibición interfiere con la migración de los linfocitos hacia el sistema nervioso central
(SNC) a través de la barrera hematoencefálica, que es un paso crítico en el desarrollo de
lesiones inflamatorias en la EM. Se cree que también puede actuar en los leucocitos ya
presentes en el SNC mediante interacciones entre VLA-4 y proteínas de la matriz
extracelular.

La eficacia y seguridad del natalizumab se ha estimado en dos ensayos clínicos de clase I

(ver tabla 8). Es el primer fármaco que, además de demostrar reducción de la tasa de
brotes y de la actividad en RM, ha mostrado reducir significativamente la discapacidad de
la enfermedad medida en EDSS y mejorar la calidad de vida de los pacientes.

Tabla 8. Resumen de los resultados de los estudios AFFIRM y SENTINEL.

AFFIRM (Polman et al.) SENTINEL (Rudick et al.)

Intervención NTZ 300 mg iv cada 4 semanas vs placebo

NTZ + IFN-β 1a 30 µg/semana sc vs

placebo + IFN-β 1a 30 µg/semana sc

Pacientes 942 1171

Duración 2 años 2 años

Reducción del riesgo relativo de recaídas 68% en comparación con grupo placebo
(p<0.001) 55% en el grupo de terapia combinada en comparación con IFN solo (p<0.001)

Reducción del riesgo acumulado de discapacidad 42% (p<0.001)

24% (p=0.02)

RM (Reducción en el número de lesiones T2 nuevas o crecientes) 83% en el grupo de NTZ

en comparación con placebo (p<0.001) 83% en el grupo de terapia combinada en
comparación con IFN solo (p<0.001)

En primera instancia y basándose en los buenos resultados obtenidos en una evaluación

preliminar del primer año de los estudios AFFIRM y SENTINEL, la FDA aprobó su uso en
monoterapia para la EMRR en 2004, suspendiéndolo en 2005 tras la aparición de dos
casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). En 2006 y tras un exhaustivo
estudio de los resultados obtenidos y su potencial riesgo, se aprobó de nuevo su uso por
la FDA y EMEA. Las recomendaciones actuales se basan en una adecuada selección de los
pacientes, monitorización del tratamiento y vigilancia clínica para la detección de LMP (ref
Coyle et al), cuya frecuencia está estimada en torno a 1/1000. Sus indicaciones se
resumen en la tabla 9.

Tabla 9. Indicaciones actuales del tratamiento con natalizumab.

1) Pacientes con formas EMRR y fracaso del tratamiento con interferón-beta, definido
como:

- ≥2 recaídas en el año previo.

- ≥1 recaída en el año previo y datos de actividad importante de la enfermedad en RM

(>=9 lesiones en T2 o >= 1 lesión que capta Gd)

2) Pacientes con formas EMRR e intolerancia al tratamiento con interferón-beta o acetato

de glatiramero.

3) Pacientes con formas EMRR agresivas desde el inicio con deterioro neurológico rápido
y severo, que hayan presentado ≥2 recaídas en el año previo y >1 lesión captante de
gadolinio o aumento de la carga lesional en T2.

EMRR: esclerosis múltiple remitente-recurrente

RM: resonancia magnética

La dosis empleada es de 300 mg intravenosos cada 4 semanas, administrándose en el

hospital. Su uso está contraindicado en pacientes con inmunodepresión permanente,
proceso maligno activo, hepatitis viral activa, incapacidad para obtener RM y tratamiento
concomitante con otros fármacos inmunosupresores o inmunomoduladores.

Entre sus efectos secundarios se describe cefalea, fatiga, artralgias y reacciones post-
perfusión (de hipersensibilidad y anafilactoides). La incidencia de infecciones fue similar
en el grupo de placebo y natalizumab. Las reacciones de hipersensibilidad suelen ocurrir
en las 2 horas después de la infusión del tratamiento, siendo raras las reacciones severas
(ref Polman et al). La mayoría se producen en las tres primeras administraciones, Entre el
9-11% de los pacientes desarrollan anticuerpos, un 3-5% de forma transitoria y 6%
permanentemente. El 82% de los pacientes los desarrollan en los 3 primeros meses de
tratamiento. Su presencia se relaciona con una mayor incidencia de reacciones de
hipersensibilidad y con una reducción de su eficacia. No está establecido qué deba
determinarse la presencia de estos anticuerpos en todos los pacientes. El tratamiento
deberá suspenderse cuando nos encontremos ante anticuerpos persistentes.

La patogénesis de la LMP en pacientes que reciben tratamiento con natalizumab no está

clara, habiéndose documentado 32 casos entre julio 2006 y febrero del 2010 (ref Clifford
et al). El riesgo es mayor en pacientes que han recibido previamente tratamiento
inmunosupresor y en aquellos con una duración del tratamiento superior a dos años. Su
vigilancia clínica es el mejor parámetro para una detección precoz. Ante su diagnóstico el
tratamiento debe ser inmediatamente suspendido (ref Tornatore et al).

Debido a los problemas de seguridad en relación con LMP, natalizumab se administra con
un plan de gestión del riesgo denominado programa TOUCH (Tysabri Outreach: Unified
Commitment to Health), siendo su seguridad evaluada a través del programa TYGRIS
(Tysabri Global Observation Program in Safety).

NUEVOS TRATAMIENTOS Y EN DESARROLLO

Nuevos anticuerpos monoclonales

Disponemos de prometedores resultados en estudios fase 2 y 3 sobre otros anticuerpos

monoclonales (ref Buttmann).

Nomenclatura para los anticuerpos monoclonales según como son generados:

• “-momab”: ratón

• “-ximab”: quimérico

• “-zumab”: humanizado

• “-humab”: humano

-Rituximab
Anticuerpo monoclonal quimérico dirigido directamente contra el antígeno CD20,
resultando en una depleción de células CD20 positivas. Se emplea en el tratamiento de
afecciones reumatológicas (artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico). Su
administración se realiza en un total de cuatro dosis semanales de 375 mg/m2 vía
intravenosa. Inicialmente estudiado en pacientes con Neuromielitis óptica, se han
publicado los resultados de un estudio fase 2 en pacientes con EMRR que muestran
mejoría en parámetros radiológicos (ref Naismith et al).

Se realizó un estudio fase 2 en pacientes con EMPP en el que no se alcanzó el objetivo

primario (tiempo de evolución de la discapacidad) pero en un subanálisis se propone que
podría disminuir la actividad de la enfermedad en pacientes jóvenes con lesiones activas
en RM (ref Hawker et al).

Los principales efectos secundarios son reacciones de infusión (ocasionalmente severas),

fiebre, fatiga, dolor, fiebre neutropénica (raro), LMP.

-Ocrelizumab

Anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el antígeno CD20. Se han realizado

estudios para el tratamiento de enfermedades reumatológicas (artritis reumatoide,
nefritis lúpica) y hematológicas. Actualmente se está realizando un ensayo clínico fase 2
para el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente recurrente (ref Genovese et al, ref
Hutas et al, ref Kausar et al). Los principales efectos secundarios descritos son: reacciones
de infusión, potencial malignidad, infecciones (incluidas infecciones oportunistas)

-Daclizumab

Anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor CD25 (receptor de IL-2) aprobado para
la prevención del rechazo de trasplante renal. El estudio publicado más amplio fase 2 fue
realizado en pacientes con EMRR tratados con interferón, el cual mostró resultados
positivos en parámetros radiológicos (ref Wynn et al). En general es un fármaco bien
tolerado, administrado en combinación con interferón y con resultados prometedores en
el futuro (ref Lui et al). Recientemente se ha iniciado un estudio en fase 3 para pacientes
con formas remitentes-recurrentes. Los efectos adversos descritos fueron: infecciones y
lesiones cutáneas.
-Alentuzumab

Anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el antígeno CD52, presente en alta

densidad en linfocitos T y B y en baja densidad en monocitos y eosinófilos.

Inicialmente empleado en el tratamiento de afecciones hematológicas, en la década de los

90 los estudios realizados en pacientes con EMSP mostraban eficacia sobre las recaídas
pero no sobre la progresión de la discapacidad (ref Moreau et al). Un estudio fase 2
realizado en pacientes con EMRR no tratados previamente comparando alentuzumab con
interferón beta-1a subcutáneo mostró disminución en la tasa de recidiva y mejoría en
parámetros radiológicos (ref Coles et al). Actualmente se está llevando a cabo un estudio
fase 3 con este fármaco comparado con interferón beta 1a subcutáneo (estudio
CAMMS32400507). Sus principales efectos secundarios son: autoinmunes (alteraciones
tiroideas, púrpura trombocitopénica, síndrome de Goodpasture) e infecciones.

Fármacos orales emergentes

-Fingolimod

Modula el receptor de esfingosina 1 fosfato, previniendo la salida de los linfocitos desde

los nódulos linfáticos.

En los dos ensayos clínicos de clase I sobre pacientes con EM-RR publicados
recientemente (FREEDOMS Study y TRANSFORMS Study), fingolimod ha demostrado ser
significativamente mejor que placebo e IFNbeta 1-a IM, respectívamente, para la
reducción de la tasa de brotes (de aproximadamente un 50%), de la progresión de la
discapacidad y de la actividad de la enfermedad en RM (ref Kappos et al, ref Cohen et al).

Sus principales efectos secundarios son: alteraciones del ritmo cardíaco -más frecuentes
en la primera dosis (bradicardia, bloqueo AV habitualmente de primer grado),
hipertensión arterial, alteración de enzimas hepáticas, edema de mácula e infecciones.

Aprobado su uso por la FDA para las formas remitente-recurrente, actualmente está
aprobado su uso en España y comercializacdo a dosis de 0.5 mg/día.

-Cladribina

Análogo sintético de la desoxiadenosina que produce una disminución selectiva y

sostenida de los linfocitos B y T, con un efecto inmunosupresor.
Los resultados del ensayo clínico de clase I en pacientes con EMRR recientemente
publicado muestran disminución en la tasa de recidivas (en torno al 50%) y en la
progresión de la enfermedad así como mejoría en los parámetros radiológicos frente a
placebo. Los principales efectos secundarios descritos fueron linfopenia e infecciones por
herpes zoster (ref Giovannoni et al). Su administración se realiza en dos o cuatro ciclos de
4 o 5 días consecutivos durante el primer año (total de 8-20 días al año) y posteriormente
dos cursos durante cada uno de los siguientes dos años.

Actualmente está también en trámite de aprobación para su comercialización.

-Teriflunamida

Inhibidor de la dihidroorotato deshidrogenasa con efectos inmunomoduladores sobre los

linfocitos B y T.

Los resultados de un estudio fase 2 en pacientes con EMRR y EMSP con brotes, mostraron
su eficacia en la disminución de las lesiones valoradas por resonancia magnética (ref
O´Connor et al). Los principales efectos secundarios son: nasofaringitis, alopecia, nauseas,
dolor de espalda o extremidades y artralgias. Actualmente se está realizando un estudio
fase 3 en pacientes con formas RR y SP con brotes (estudio TOWER). Se administa en una
dosis diaria, pendiente establecer dosis definitiva (7 mg vs 14 mg).

-Laquinimod

Es una quinolina-3-carboxamida de segunda generación cuyo mecanismo de acción no es

bien conocido, postulándose un efecto inmunomodulador sobre las células Th1 y Th2, una
inducción de la síntesis y liberación de factores neurotróficos y otros posibles efectos
neuroprotectores.

Disponemos de dos estudios fase 2 publicados que muestran mejoría de los parámetros
radiológicos valorados por resonancia magnética. El primer estudio publicado se realizó en
pacientes con EMRR y EMSP (ref Polman et al), mientras que el segundo en pacientes con
EMRR (ref Comi et al).

Actualmente se están realizando dos estudios fase 3 en pacientes con EMRR: estudio
ALLEGRO y estudio BRAVO, contra placebo e IFNbera 1-a IM respectivamente. Se
administra una dosis diaria de laquinimod de 0.6 mg.
-BG00012 (Fumarato)

El ácido fumárico es un inmunomodulador empleado para el tratamiento de la psoriasis

que ha demostrado reducir la inflamación en modelos de encefalomielitis autoinmune
experimental. Se considera que podría tener un efecto antiinflamatorio y neuroprotector.

En un estudio fase 2 en pacientes con EMRR se demostró mejoría en las lesiones valoradas
por resonancia magnética. Los efectos adversos más frecuentes son dolor abdominal,
enrojecimiento, cefalea, fatiga y sensación de calor (ref Kappos et al). Actualmente se
están realizando dos estudios fase 3 en pacientes con formas RR para valorar su actividad
frente a placebo (estudio DEFINE) y frente a acetato de glatiramero (estudio CONFIRM). Se
administra una dosis de 240 mg dos o tres veces al día, cuya frecuencia de administración
está siendo valorada.

TRATAMIENTO SINTOMÁTICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

El tratamiento sintomático de la EM es esencial, teniendo como principal objetivo mejorar

la calidad de vida del paciente. Requiere un abordaje por parte de diversas disciplinas,que
englobe aspectos farmacológicos, psicoterapéuticos y rehabilitadores (ref Bartolome et al-
Bocanegra).

Tabla 10. Síntomas asociados a la esclerosis múltiple (ref Poser et al, ref Crayton at al, ref
Henze et al/Consensus 2006, ref Guia SEN)

• Espasticidad

• Debilidad muscular

• Ataxia

• Fatiga

• Disfunción esfinteriana y sexual

• Trastornos troncoencefálicos

• Trastornos afectivos

• Dolor
• Temblor

• Disfunción cognitiva

Alteraciones de la movilidad y de la marcha

Para muchos pacientes la alteración de la marcha es su principal queja. Estas alteraciones

pueden ser debidas a fatiga, alteración de la propiocepción, debilidad muscular,
espasticidad, ataxia cerebelosa o alteración en la visión, siendo lo más frecuente una
etiología multifactorial.

Espasticidad

Entre el 40-70% de los pacientes desarrollan espasticidad a lo largo del curso de la

enfermedad (ref Haselkorn el al). Es más frecuente en los miembros inferiores y se
manifiesta por rigidez y espasmos musculares que en ocasiones pueden ser dolorosos.
Limita la actividad motora y la deambulación, e interfiriere con la higiene personal y el
descanso nocturno.

Antes de iniciar un tratamiento antiespástico es importante valorar la situación funcional

del paciente y el efecto deseado.

En primera instancia es imprescindible eliminar factores que empeoran la espasticidad

(infecciones, calor o fiebre, tratamiento con interferones, fatiga, posturas incorrectas
mantenidas en el tiempo) (ref Haselkorn el al). Sin embargo suele ser necesario iniciar
tratamiento farmacológico; entre los que disponemos en la actualidad de: baclofeno,
dantroleno, diacepam, tizanidina, gabapentina, toxina botulinica, baclofeno intratecal,
vigabatrina, clonidina, ,magnesio, ketazolam, metilprednisolona.. De todos ellos se
consideran fármacos de primera línea baclofeno y tizanidina. El diazepam es tan efectivo
como los dos anteriores, pero presenta más efectos secundarios por lo que se suele
utilizar a dosis bajas (10-20 mg/día) en combinación con otros antiespásticos. La
gabapentina ha demostrado su eficacia a dosis altas (2700-3600 mg/día) (ref Henze et al,
ref Paisley et al).

Se recomienda iniciar con dosis bajas, incrementarlas paulatinamente y maximizar la dosis

de descanso nocturno, dado que su tolerancia es variable y sus efectos secundarios
frecuentes. Es preferible administrar varios fármacos a dosis bajas que uno a dosis altas.
También es importante mantener un cierto grado de espasticidad puesto que una
excesiva debilidad puede empeorar la funcionalidad del paciente.

Tabla 11. Fármacos orales de primera elección para el tratamiento de la espasticidad

FÁRMACO DOSIS INICIAL DOSIS MÁXIMA EFECTOS ADVERSOS

Baclofeno 5 mg/ 2-3 veces al día vía oral 75-80 mg/día Depresión del sistema nervioso
central (sedación, somnolencia, fatiga, mareo), alteraciones neuropsiquiátricas (euforia,
alucinaciones, confusión), síntomas gastrointestinales (náuseas, diarrea)

Tizanidina 2 mg/ 2-4 veces al día vía oral 36 mg/día Hipotensión arterial, sedación,
somnolencia, mareo, sequedad de boca, toxicidad hepática, alucinaciones.

El empleo de toxina botulínica intramuscular está indicado en caso de espasticidad

refractaria al tratamiento oral. Es un tratamiento seguro y en pocas ocasiones acontecen
efectos adversos. Su efecto es transitorio entre 3-4 meses. Sus principales indicaciones
son la espasticidad de los aductores, flexores y extensores de la cadera, pie equino y
dedos en garra (ref Kabus et al).

La perfusión intratecal de baclofeno puede valorarse en casos de espasticidad severa y

mala respuesta a los tratamientos habituales. Se asocia con menos efectos secundarios
que el tratamiento oral, pero presenta potenciales complicaciones como sobredosis e
infección (ref Nielsen et al).

Los cannabinoides podrían tener efectos beneficiosos sobre la espasticidad pero son
necesarios más estudios para valorar dosis, vía de administración y efectos secundarios.
(ref Smith et al)
El tratamiento rehabilitador integral es el pilar fundamental desde su inicio y durante
todas las etapas evolutivas, modificándose en función de la evolución de cada paciente.
Los tratamientos de lo que se dispone son: fisioterapia, hidroterapia y aplicación local de
frío, terapia ocupacional, ortesis y ayudas técnicas (ref Vivancos et al).

Alteraciones motoras

La alteración motora con o sin debilidad muscular es un síntoma muy incapacitante que
puede ser manifestación de alteraciones en diferentes sistemas funcionales. El
tratamiento requiere un abordaje multidisciplinar precoz, siendo especialmente
importante la intervención de fisioterapeutas y rehabilitadores (entrenamiento de la
marcha, ortesis). Cuando sea necesario habrá que valorar el empleo de apoyos como
bastones o andadores.

Recientemente se han publicado los resultados de un estudio fase 3 con fampridina de

liberación retardada (4-aminopiridina) en 301 pacientes que muestra una mejora en la
velocidad de la marcha independientemente de la forma clínica y del tratamiento
concomitante con inmunomoduladores (ref Goodman el al).

Fatiga

El tratamiento de este síntoma es difícil, ya que es un dato subjetivo cuyo mecanismo se

postula multidisciplinar y no bien conocido. Está presente en más del 75 % de los
pacientes, apareciendo en cualquier etapa de la evolución de la enfermedad. Para su
abordaje disponemos de terapias farmacológicas y no farmacológicas. (ref Henze et
al/Consensus, ref Lapierre et al)

El primer paso es identificar posibles causas desencadenantes como alteraciones del

sueño o del estado anímico, infecciones, fármacos u otras alteraciones como
hipotiroidismo. Algunos fármacos empleados en el tratamiento de la EM pueden
empeorar la fatiga (diazepam, baclofeno, carbamacepina, interferones beta y
mitoxantrona) por lo que habrá que intentar ajustar dosis y frecuencia de administración.

Entre las terapias no farmacológicas hay que instruir al paciente para realizar una
conservación adecuada de la energía (reorganizar el tiempo realizando la mayoría de
actividades por la mañana, períodos de descanso), disminución de la temperatura
corporal, realizar ejercicio físico aeróbico moderado, así como técnicas de relajación y
terapia ocupacional (ref Crayton et al).

Tabla 12. Tratamiento farmacológico de la fatiga

FÁRMACO DOSIS EFECTOS SECUNDARIOS RESULTADOS

Amantadina 100-200 mg/día

Debe administrarse por la mañana ya que puede provocar insomnio. Estreñimiento,

sequedad de boca, agitación psicomotriz. Fármaco más comúnmente empleado, con una
buena respuesta en el 30-40% de los pacientes.

Modafinilo 200-400 mg/día. Agitación, astenia, náuseas, cefalea. En algunos ensayos

clínicos se ha demostrado eficaz en pacientes con hipersomnia diurna.

Inhibidores de la recaptación de serotonina -Fluoxetina 20 mg/día

-Paroxetina 20 mg/día

-Sertralina 50 mg/día. Síndrome serotoninérgico, trastornos gastrointestinales, sequedad

de boca, cefalea, alteraciones en el sueño, mareo, anorexia, fatiga, euforia, hipotensión
postural. Se ha comunicado resultados positivos cuando se asocia un componente de
alteración del ánimo.

Otros fármacos empleados son:

-3,4-diaminopiridina (3,4-DAP). Bloqueante de los canales de potasio, empleado en el

tratamiento de la fatiga en EM y en síndromes miasteniformes. Dosis: entre 0.05 y 0.1
mg/kg/día. Efectos secundarios: parestesias, alteraciones gastrointestinales, alteraciones
cardíacas, crisis epilépticas.

-Otros. Se han empleado otros fármacos sin que hayan demostrado mayor eficacia que los
anteriores: metilfenidato, cannabinoides, L-carnitina, pemolida.
Disfunción esfinteriana y sexual

Trastornos urológicos

Aparecen hasta en el 80% de los pacientes, con un gran impacto social. Son causa
frecuente de complicaciones médicas, sobre todo infecciosas y alteraciones del sueño
relacionadas con nicturia y dolor abdominal. La localización de las lesiones
desmielinizantes determina el tipo de vejiga neurógena (ref Nikipoglu et al).

Tabla 13. Tipos de disfunción vesical

VEJIGA NEURÓGENA ESPÁSTICA (MOTONEURONA SUPERIOR) VEJIGA NEURÓGENA

FLÁCIDA (MOTONEURONA INFERIOR)

Síndrome Irritativo Obstructivo Mixto

Fisiopatología Hiperreflexia del detrusor Atonía y arreflexia vesical Disinergia vesico-

esfinteriana

Topografía lesional Tractos corticoespinales Centros sacros parasimpáticos y sus vías

eferentes Entre el centro pontino de la micción y S2-S4 medular

Síntomas Urgencia urinaria, incontinencia, polaquiuria. Disuria, vaciamiento incompleto,

retención urinaria, nicturia, chorro urinario débil y con cortes. Combinación de los
anteriores

Tratamiento

-Primera línea:

Fármacos anticolinérgicos

(tolteridona, oxibutirina, cloruro de trospio, solifenacina)

-Segunda línea:

Toxina botulínica intravesical (ref Karsenty et al) -Cateterización

-Maniobra de Credé o masaje vesical -Combinación anticolinérgicos y bloqueantes alfa-

adrenérgicos (doxazosina, alfazosina)

-Autosondajes intermitentes

Efectos secundarios Anticolinérgicos: sequedad de boca, estreñimiento, visión borrosa,

náuseas. Bloqueantes alfa-adrenérgicos: hipotensión ortostática, síncopes vasovagales ,
eyaculación retrógrada.

Como medidas generales es importante asegurar una adecuada ingesta hídrica, evitar
prendas ajustadas, evitar consumo de alcohol y estimulantes, no beber en las horas
previas al sueño y realizar ejercicios para fortalecer el suelo pélvico. En pacientes con
propensión a sufrir infecciones del tracto urinario está indicado acidificar la orina con
vitamina C. Las infecciones deben tratarse de forma general cuando sean sintomáticas.

Para el tratamiento de la nictura grave puede emplearse la desmopresina en forma de

inhalador nasal, cuyos efectos secundarios son hiponatremia y trastornos de la
osmolaridad (ref Bosma et al).

Si las técnicas descritas no son efectivas, puede recurrirse al empleo de colectores

conectados a bolsa o pañales absorbentes. El empleo de sondaje vesical permanente no
se aconseja por las múltiples complicaciones que conlleva.

Trastornos gastrointestinales

Se presentan hasta en el 70% de los pacientes, siendo los síntomas más frecuentes
estreñimiento e incontinencia fecal coexistiendo ambos en muchos casos. La esclerosis
múltiple se asocia con gastroparesia, motilidad colónica alterada y disfunción anorrectal.
En caso de estreñimiento (35-50% de los pacientes con esclerosis múltiple) es importante
evitar los factores desencadenantes o corregirlos: dieta inadecuada, escaso aporte hídrico,
inmovilidad, fármacos anticolinérgicos empleados para la disfunción vesical. Cuando no es
suficiente, pueden emplearse laxantes o enemas.

Para la incontinencia fecal (30-50% de los pacientes con esclerosis múltiple) se

recomiendan agentes formadores de volumen para aumentar la masa fecal y enemas
periódicos. De forma ocasional podrían emplearse inhibidores de la motilidad intestinal.
En casos refractarios pueden emplearse fármacos anticolinérgicos como imipramina (ref
Crayton et al y Haensch et al).

Según algunos estudios, las técnicas conductuales podrían tener un papel importante en
estos pacientes. El biofeeback se basa en la modificación consciente de los procesos
fisiológicos tras recibir una señal sobre su función. Se puede emplear en pacientes con
incontinencia rectal parcial y control voluntario del esfínter anal externo. En un ensayo
clínico se recogió una mejoría en dos tercios de los pacientes estudiados que realizaron
esta técnica (ref Wiesel et al).

Disfunción sexual

Los trastornos de la función sexual son frecuentes y a menudo infravalorados, afectando

aproximadamente al 75% de los pacientes. Las alteraciones más frecuentes son:
disminución de la libido, alteración de la percepción orgásmica, disfunción eréctil y
eyaculadora y disminución de la lubricación vaginal. Su etiología puede ser multifactorial,
asociándose con otros síntomas de la propia enfermedad (espasticidad, fatiga,
alteraciones esfinterianas) y algunos fármacos. Entre los fármacos que debemos
considerar su suspensión se encuentran: anticolinérgicos, inhibidores selectivos de la
bomba de serotonina, baclofeno, antidepresivos tricíclicos, neurolépticos, clonidina,
fenobarbital y fármacos antihipertensivos.

Su abordaje tiene que ser multidisciplinar en colaboración con urólogos y psicólogos. En

ocasiones es necesario iniciar un tratamiento farmacológico (Tabla X) (ref Zorzon et al, ref
Fowler et al, ref Reza-Safarineal et al).

Tabla 14. Tratamiento de la disfunción sexual

ALTERACIONES SEXUALES TRATAMIENTO

Disminución de la líbido

Ambiente adecuado

Parches testosterona

Prostaglandinas

Disminución de la lubricación vaginal

Lubricantes vaginales

Tratamiento hormonal sustitutivo

Disfunción eréctil

Farmacológicos

-Sildenafil 25-100 mg

-Tadalafilo 5-20 mg

-Aplicaciones intracavernosas o intrauretrales de prostaglandina E o papaverina

No Farmacológicos:

-Implantes protésicos

-Dispositivos de vacío

Diplopia, oscilopsia

En el caso de la diplopia se puede emplear un parche o gafas con una lente bloqueada. La
oscilopsia es un síntoma difícil de tratar; en algunos casos se ha descrito respuesta al
tratamiento con carbamacepina o clonazepam (ref Poser et al).

Disartria y otras alteraciones del lenguaje

Es un problema frecuente que afecta hasta al 19% de los pacientes. Su severidad suele
traducir una enfermedad avanzada. Su tratamiento se realizará a través de logoterapia
(ref Aguila Maturana et al).

Alteraciones de la deglución

Pueden aparecer al inicio o a lo largo del curso de la enfermedad, asociándose a lesión del
tronco de encéfalo y a enfermedad severa. Para su manejo disponemos de estrategias
compensadoras (reducción del volumen y aumento de la viscosidad del bolo alimenticio),
maniobras posturales, estrategias de incremento sensorial oral (modificación del bolo
alimenticio: volumen, temperatura.) y maniobras activas (aumentar la eficacia de la
protusión lingual, deglución supraglótica). Si es muy severa puede requerir alimentación
por gastrostomía percutánea (ref Aguila Maturana et al).

Trastornos afectivos

La ansiedad y la depresión son síntomas muy comunes en la población con EM. La

depresión afecta aproximadamente al 50% y la ansiedad al 20-35% de los pacientes. Es
importante realizar un correcto diagnóstico diferencial de los trastornos del ánimo, ya que
muchas veces se ven enmascarados por síntoma somáticos como la fatiga o los trastornos
cognitivos.

Como en la población general, el abordaje del trastorno afectivo incluye psicoterapia y

tratamiento farmacológico.

La relación entre la terapia con interferón beta y la depresión no está clara. En los
primeros estudios se comunicó una mayor frecuencia de trastornos afectivos en los
pacientes que recibían este tratamiento, que no ha podido confirmarse en estudios
posteriores. No obstante debe evitarse su uso en pacientes con ideación suicida.

Hay pocos estudios publicados, pero existen evidencias que apoyan el empleo de
fármacos tales como antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la MAO e inhibidores de la
recaptación de serotonina (ref Siegert et al).
 Dolor

El dolor está presente entre el 30 y 85% de los pacientes. Para su correcto manejo es
imprescindible localizar la causa. Existen diferentes clasificaciones, entre las que se
encuentra la propuesta por Pöllman y Feneberg (ref Pöllmann et al):

-Dolor directamente relacionado con la EM: neuritis óptica aguda, síntomas paroxísticos
(neuralgia del trigémino y otras, síndrome de dolor radicular, distonía paroxística, signo de
Lhermitte), disestesias y parestesias dolorosas crónicas.

-Dolor como una secuela indirecta u otro síntoma relacionado con la EM: dolor
musculoesquelético en relación con posturas anormales, espasticidad, contracturas,
puntos de presión, úlceras de decúbito; dolor visceral; lesiones por presión.

-Dolor en relación con el tratamiento farmacológico. Especialmente como efecto

secundario del tratamiento local con interferón, que en algunos casos se puede mantener
durante días. En ocasiones puede relacionarse con celulitis, nódulos subcutáneos o
necrosis, pudiendo llevar a la suspensión transitoria del tratamiento.

-Dolor independiente de la EM: cefaleas primarias, osteoporosis.

El tratamiento del dolor ha de ser precoz y pluridisciplinar, tanto farmacológico como no

farmacológico. El tratamiento no farmacológico es muy importante, englobando
psicoterapia, fisioterapia, terapia ocupacional, cuidados de enfermería. (ref Bermejo el al)

Síntomas paroxísticos. Inicialmente se puede emplear carbamacepina comenzando con

dosis bajas en torno a 200 mg/día repartido en 2 o 3 dosis y aumentar hasta alcanzar una
dosis eficaz y bien tolerada (200-1600 mg/día). Otros fármacos eficaces son gabapentina
(900-3600 mg/día) y oxcarbacepina (600-900 mg/día). Si el manejo con estos fármacos en
mono o biterapia no es adecuado, se pueden emplear antiepilépticos como lamotrigina
(200-400 mg/día), pregabalina 8150-600 mg(día), fenitoina (300 mg/día) o ácido valproico
(hasta 1500 mg/día). Otros fármacos empleados son baclofeno (25-75 mg/día) o
misoprostol (600 µg/día). Cuando el tratamiento farmacológico no es suficiente, pueden
ser necesarias técnicas quirúrgicas. Los fenómenos paroxísticos asociados a un brote
agudo, mejoran con los bolos de corticoides intravenosos.
Dolor neuropático central. Es el más común en pacientes con EM. El tratamiento de
elección es la amitriptilina (75 mg/día). También se puede emplear carbamazepina,
gabapentina, lamotrigina, fenitoina o pregabalina a las dosis indicadas previamente.

Dolor asociado a alteraciones musculoesqueléticas. Es fundamental realizar fisioterapia,

educación postural, ejercicio físico y medidas ortopédicas adecuadas. El tratamiento
farmacológico se hará de acuerdo a la escala analgésica habitual.

Temblor

Acontece en el 25-60% de los pacientes, siendo un síntoma muy incapacitante y de difícil

manejo. El tratamiento farmacológico disponible en la actualidad tiene una eficacia
limitada en la mayoría de los casos. Se han publicado múltiples estudios en los que se
notifican efectos beneficiosos con los siguientes fármacos: propanolol, clonazepam,
carbamacepina, ondansetrón, primidona e isoniazida. Otros fármacos empleados son:
baclofeno intratecal, amitriptilina, topiramato. (tabla 15)

Tabla 15. Fármacos empleados para el tratamiento del temblor

FÁRMACO DOSIS EFECTOS SECUNDARIOS

Propanolol 60-160 mg/día Bradicardia, mareo, hipotensión postural,mareo,

broncoespasmo.

Clonazepam 0.5-6 mg/día Somnolencia, mareo inestabilidad , problemas de coordinación,

mialgias, artralgias, visión borrosa

Carbamazepina 400-600 mg/día Mareo, nauseas, vómitos, astenia, erupciones

eritematosas de la piel, hiponatremia.

Ondansetrón 8 mg intravenosos en dosis única Cefalea, sensación de rubor o calor, hipo.

Primidona 125-750 mg/día Somnolencia, apatía, alteraciones visuales, náuseas, cefalea,

mareo, vómitos, nistagmo y ataxia.

Isoniazida 300-1200 mg/día Polineuropatía, hepatotoxicidad.

La rehabilitación es un tratamiento poco eficaz. Es de gran ayuda el empleo de elementos
tales como soporte para inmovilizar la cabeza en la silla de ruedas, muñequeras lastradas
o instrumento adaptados para realizar las actividades cotidianas.

En pacientes seleccionados y que no responden a otros tratamientos se ha realizado

cirugía estereotáxica, con resultados variables. (ref Koch et al)

Disfunción cognitiva

El deterioro cognitivo es cada vez más reconocido como un síntoma frecuente y

discapacitante de la esclerosis múltiple que contribuye a la mala calidad de vida en los
pacientes afectados. Está presente en el 40-70% de los pacientes, apareciendo en
cualquier fase de la enfermedad y afectándose principalmente la atención, concentración,
velocidad de procesamiento, memoria, funciones visuoespaciales y funciones ejecutivas.
Es por tanto importante su evaluación a lo largo del seguimiento de la enfermedad.

En la actualidad no disponemos de ningún tratamiento efectivo para el deterioro

cognitivo. Se ha publicado evidencias de un posible efecto beneficioso de la terapias
inmunomoduladoras. En los últimos años se ha estudiado el posible efecto de los
anticolinesterásicos, que parece tener un valor limitado sobre aprendizaje verbal y
memoria (ref Chiaravalloti). Son necesarios más estudios para poder confirmar estos
datos.

Se han publicado recientemente los resultados de un estudio en el que se analizaban los

efectos de memantina en pacientes con esclerosis múltiple y deterioro cognitivo, sin
encontrar diferencias en la mejoría de la capacidad cognitiva (ref Lovera et al).

La rehabilitación cognitiva e intervención familiar es fundamental en estos pacientes, cuyo

objetivo es facilitar la realización de las tareas cotidianas de una forma eficaz e
independiente (ref Castellanos et al).

Es importante una buena evaluación y estudio para identificar los pacientes con o en
riesgo de deterioro cognitivo, con el fin de proporcionar un tratamiento adecuado y
limitar sus efectos potencialmente devastadores.
 Rehabilitación

La rehabilitación se considera un proceso activo cuyo objetivo es minimizar la limitación

de la discapacidad y lograr una máxima recuperación (ref Kesselring et al). No puede
reducir la frecuencia de los brotes ni enlentecer la progresión de la enfermedad, pero si
favorecer los síntomas psicológicos y físicos logrando una mejor funcionalidad dentro de
las posibilidades del paciente.(ref Aguila Maturana) .

Es fundamental para el tratamiento sintomático de la esclerosis múltiple y así lograr

mejorar la calidad de vida del paciente y su mejor integración social, familiar y laboral. La
participación activa de paciente y familiares es muy importante para obtener resultados.

Tabla 16. Tratamiento rehabilitador de los principales síntomas de la esclerosis múltiple

ESPASTICIDAD

-Ejercicios activos o pasivos

-Estiramientos

-Férulas y ortesis

-Calor superficial y ultrasonidos

-Aplicación local de frío

-Estimulación eléctrica funcional y electromiobiofeedback

DEBILIDAD MUSCULAR

-Programa de ejercicio

-Ortesis

ATAXIA

-Ejercicios de Frenkel

-Técnicas de facilitación neuromuscular y estabilizaciones rítmicas

FATIGA

-Programas de ejercicio gradual

-Terapias de conservación de la energía

-Disminución de la temperatura corporal

-Técnicas de relajación

-Fisioterapia respiratoria

SÍNTOMAS URINARIOS

-Cinesiterapia para fortalecer la musculatura perineal.

-Reeducación muscular del suelo pélvico

-Biofeedback

-Electroestimulación muscular del suelo pélvico

SÍNTOMAS GASTROINTESTINALES

-Terapia conductual

DISARTRIA

-Logopedia

DEGLUCIÓN

-Estrategias compensadoras (reducción del volumen del bolo alimenticio, aumento de su

viscosidad)

-Maniobras posturales

-Estrategias de incremento en la percepción sensorial oral

DOLOR

-Intervención cognitivo-conductual

-Rehabilitación multidisciplinar

TEMBLOR

-Muñequera lastrada

-Equipamiento adaptado

DISFUNCIÓN COGNITIVA

-Rehabilitación cognitiva

PACIENTES ENCAMADOS

-Cinesiterapia respiratoria

-Cambios posturales y medidas antiescaras

BIBLIOGRAFIA

TRATAMIENTO DEL BROTE

-Filippini G, Brusaferri F, Sibley WA et al. Corticosteroids or ACTH for acute exacerbations

in multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2000;(4):CD001331.

- Anderson PB, Goodkin DE. Glucocorticosteroid therapy for multiple sclerosis: a critical
review. J Neurol Sci 1998;160(1):16-25.

-Brusaferri F, Candelise L. Steroids for multiple sclerosis and optic neuritis: a meta-analysis
of randomized controlled clinical trials. J Neurol 2000;247(6):435-42.

-Alam SM, Kyriakides T, Lawden M, Newman PK. Methylprednisolone in multiple sclerosis:

a comparision of oral with intravenous therapy at equivalent high dose. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 1993;56(11):1219-20.
-Andrés C de, Anaya F, Giménez-Roldán S. Plasma immunoadsorption treatment of
malignant multiple sclerosis with severe and prolonged relapses. Rev Neurol
2000;30(7):601-5.

-Keegan M, Pineda AA, McClelland et al. Plasma Exchange for severe attacks of CNS
demyelination: Predictors of response. Neurology 2002;58:143-146.

TRATAMIENTO MODIFICADOR DE LA ENFERMEDAD

*INTERFERON BETA

-Comite ad Hoc del Grupo de Enfermedad Desmielinizantes. Con qué se debe tratar:
tratamiento del curso de la Esclerosis Múltiple. Guía oficial para el diágnostico y
tratamiento de la esclerosis múltiple. Sociedad Española de Neurología 2007;5: 49-61.

-Mehta LR, Goodman AD (2009). Tratamientos modificadores de la enfermedad. En Cross

AH (Ed). Esclerosis Múltiple. AAN Continuum. Volumen 1. (pp 50-79). Barcelona: Medical
Trends SL.

-The IFN-β Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-1b is effective in relapsing-
remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind,
placebo-controlled trial. Neurology 1993;43:655-661.

-Paty DW, Li DKB; the UBC MS/MRI Study Group; and the IFNB Multiple Sclerosis Study
Group. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. II. MRI
analysis results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial.
Neurology 1993;43:662-667

-Jacobs LD, Cookfair LD, Rudick RA, Herndon RM, Richert JR, Salazar AM, et al.
Intramuscular Interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis.
Ann Neurol 1996;39:285-294.

-PRIMS (Prevention of relapses and disability by interferon beta-1a subcutaneously in

multiple sclerosis) Study Group. Randomised double-blind placebo-controlled study of
interferon β 1-a in relapsing/remitting multiple sclerosis. Lancet 1998;352:1498-504

-Carroll WM. Clinical trials of multiple sclerosis therapies: improvements to demonstrate

long-term patient benefict. Mult Scler Aug 2009;15(8):951-8.
-Durelli L, Verdun E, Barbero P, Bergui M, Versino E, Ghezzi A, et al. Every-other-day
interferon beta-1b versus once-weekly interferon beta-1a for multiple sclerosis: results of
a 2 years prospective randomised multicentre study (INCOMIN). Lancet 2002;359:1453-60

-Panitch H, Goodin DS, Francis G, Chang P, Coyle PK, O´Connor P, et al. for the EVIDENCE
(EVidence of Interferon Dose-response: European North American Comparative Efficacy).
Study Group and the University of British Columbia MS/MRI Research Group. Randomized,
comparative study of interferon β-1a treatment regimens in MS. The EVIDENCE trial.
Neurology 2002;59:1496-1506

-European Study Group on Interferon β-1b in Secondary Progressive MS. Placebo-

controlled multicentre randomised trial of interferon β-1b in treatment of secondary
progressive multiple sclerosis. Lancet 1998;352:1491-1497.

-The North American Study Group on Interferon beta-1b in Secondary Progressive MS.
Interferon beta-1b in secondary progressive MS. Results from a 3-year controlled study.
Neurology 2004;63:1788-1795.

-Kappos L, Weinshenker B, Pozzilli C, Thompson AJ, Dhalke F, Beckmann K et al. European

(EU-SPMS) and North American (NA-SPMS) interferon beta-1b in secondary progressive
multiple sclerosis trial steering committes and independent advisory boards. Interferon
beta-1b in secondary progressive MS:a combined analysis of the two trials. Neurology Nov
2004;63(10):1779-1787.

-Secondary progressive efficacy clinical trial of recombinant interferon beta-1a in MS

(SPECTRIMS) study group. Randomized controlled trial of interferon-beta-1a in secondary
progressive MS. Neurology 2001;56:1496-1504.

-Sorensen PS, Deisenhammer F, Duda P, Hohfeld R, Myhr KM, Palace J et al. Guidelines on
use of anti-IFN-beta antibody measurements in multiple sclerosis: report of an EFNS Task
Force on IFN-beta antibodies in multiple sclerosis. Eur J Neurol 2005 Nov;12:817-827.

--Kappos L, Freedman MS, Polman CH et al. Effect of early versus delayed interferon beta
1b treatment on disability after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: a 3-
year follow-up analysis of the BENEFIT study. Lancet 2007 Aug 4;370:389-397.

-Jacobs LD, Beck RW, Simon JH, Kinkel RP, Brownscheidle CM, Murray TJ, et al.
Intramuscular interferon beta1a therapy initiated during a first demyelinating event in
multiple sclerosis. CHAMPS Study Group. N Eng J Med 2000 Sept 28;343:898-904.
-Comi G, Fillipi M, Barkhof F, Durelli L, Edam G, Fernández O, et al. Effect of early
interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis: a randomised study.
Lancet 2001;357:1576-1582

-Comi G, Martinelli V, Rodegher M, Moiola L, Bajenaru O, Carra A, et al. For the PreCISe
study group. Effect of glatiramer acetate on conversion to clinically definite multiple
sclerosis in patients with clinically isolated syndrome (PreCISe study): a randomised,
double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2009;374:1503-11

*ACETATO DE GLATIRAMERO

-Bornstein MB, Miller A, Slagle S et al. A pilot trial of Cop 1 in exacerbating-remitting

multiple sclerosis. N England J Med 1987;317(7):408-14.

-Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA et al. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves
disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter,
double-bind placebo-controlled trial. The Copolimer 1 Multiple Sclerosis Study Group.
Neurology 1995;45:1268-1276.

-Johnson KP, Brooks BR, Ford CC et al. Sustained clinical benefits of glatiramer acetate in
relapsing multiple sclerosis patients observed for 6 years. Copolimer 1 Multiple Sclerosis
Study Group. Mult Scler 2000;6(4):255-66.

-Ford C, Johnson KP, Brooks B et al. Sustained efficacy and tolerability of Copaxone
(glatiramer acetate) in relapsing-remmiting multiple sclerosis patients treated for over 10
years. ECTRIMS 2003. Mult Scler 2003;9 Suppl 1, S120.

-Comi G, Filippi M, Wolinsky JS. European/Canadian multicenter, double-blind,

randomized, placebo-controlled study of the effects of glatiramer acetate on magnetic
resonance imaging-measured disease activity and burden in patients with relapsing
multiple sclerosis. Ann Neurol 2001;49:290-297.

-Mikol DD, Barkhof F, Chang P, Coyle PK, Jeffery DR, Schwid SR et al; REGARD study group.
Comparison of subcutaneous interferon beta-1a with glatiramer acetate in patients with
relapsing multiple sclerosis (the REbif vs Glatiramer Acetate in Relapsing MS Disease
study): a multicentre, randomized, parallel, open-label trial. Lancet Neurol 2008;7:903-14.

-O´Connor P, Filippi M, Arnason B, Comi G, Cook S, Goodin D et al: BEYOND Study Group.
250 microg or 500 microg interferon beta-1b versus 20 mg glatiramer acetate in relapsing-
remitting multiple sclerosis: a prospective, randomized , multicentre study. Lancet Neurol
2009 Oct;8(10):889-97.

*AZATIOPRINA

-Casetta I, Iuliano G, Filippini G. Azathioprine for multiple sclerosis. Cochcrane Database

of Systemic Reviews 2007, Issue 4, Art. No.:CD003982. DOI:
10.1002/14651858.CD003982.pub2.

-Lus G, Romano F, Scuotto A et al. Azathioprine and interferon beta-1 in relapsing-remiting

multiple sclerosis patients: increasing efficacy of combined treatment. Eur Neurol
2004;51:15-20.

-Markovic-Plese S, Bielkova B, Kadom N et al. Longitudinal MRI study: he effects of

azathioprine in MS patients refractory to interferon beta-1b. Neurology 2003;60:1849-
1851.

-Massacesi L, Parigi A, Barilano A et al. Efficacy of azathioprine on multiple sclerosis new

brain lesions evaluated using magnetic resonance imaging. Arch Neurol 2005;62:1843-
1847.

-La Mantia L, Mascoli N, Milanese C. Azathioprine. Safety profile in multiple sclerosis

patients. Neurol Sci 2007;28:299-303.

*MITOXANTRONA

Hartung HP, Gonsette R, Konig N et al. Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a

placebo-controlled, double-blind, randomized, multicentre trial. Lancet 2002;360:2018-
2025.

-Martinelli V, Radaelli M, Straffi L, Rodegher M, Comi G. Mitoxantrone: benefits and risk in

multiple sclerosis patients. Neurol Sci 2009;30(Suppl 2):S167-170.
- Marriot JJ, Miyasaki JM, Gronseth G, O´Connor PW. Evidence Report: The efficacy and
safety of mitoxantrone (Novantrone) in the treatment of multiple sclerosis: Report of the
Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of
Neurology. Neurology 2010;74:1463-1470.

- Morrissey SP, Le Page E, Edan G. Mitoxantrone in the treatment of multiple sclerosis. The
International MS Journal 2005;12:74-87.

*NATALIZUMAB

-Miller DH, Khan OA, Sheremata WA, Blumhardt LD, Rice GP, Libonati MA et al. A
controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2003;348:15-
23.

-Polman CH, O´Connor PW, Havrdova E, Hutchinson M, Kappos L, Miller DH et al. A

randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl
J Med 2006;354:899-910.

-Rudick RA, Stuart WH, Calabresi PA, Confravreux C, Galetta SL, Radue EW et al.
Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med
2006;354:911-923.

-Coyle PK, Foley JF, Fox EJ, Jeffery DR, Munschauer III FE, Tornatore C. Best practice
recommendations for the selection and management of patients with multiple sclerosis
receiving natalizumab therapy. Mult Scler 2009;15:S26-S36.

-Clifford DB, De Luca A, Simpson DM, Arendt G, Giovannoni G, Nath A. Natalizumab-

associated progressive multifocal leukoencephalopathy in patients with multiple sclerosis:
lessons from 28 cases. Lancet Neurol 2010 Apr;9(4):438-46.

-Tornatore C, Clifford DB. Clinical vigilance for progressive multifocal leukoencephalopathy

in the context of natalizumab use. Mult Scler 2009;15:S16-S25.

*NUEVOS FÁRMACOS

-Naismith RT, Piccio L, Lyons JA, Lauber J, Tutlam NT, Parks BJ, Trinkaus K, Song SK, Cross
AH. Rituximab add-on therapy for breakthrough relapsing multiple sclerosis: a 52-week
phase II trial. Neurology 2010 Jun 8;74(23):1860-7.
-Hawker K, O´Connor P, Freedman MS, Calabresi PA, Antel J, Simon J et al. Rituximab in
patients with primary progresive multiple sclerosis: a results of a randomized double-blind
placebo-controlled multicenter trial. Ann Neurol 2009 Oct;66(4):460-71.

-Genovese MC, Kaine JL, Lowenstein MB, Del Giudice J, Baldassare A,Schechtman J.
Ocrelizumab, a humanized anti-CD20 monoclonal antibody, I the treatment of patients
with rheumatoid arthritis: a phase I/II randomized, blinded, placebo-controlled, dose-
ranging study. Arthritis Rheum 2008 Sept;58(9):2652-61.

-Hutas G. Ocrelizumab, a humanized monoclonal antibody against CD20 for inflammatory

disorders and B-cell malignancies. Curr Opin Investig Drugs 2008 Nov;9(11):1206-15.

-Kausar F, Mustafa K, Sweis G, Sawaqed R, Alaweh K, Salloum R et al. Ocrelizumab: a step

forward in the evolution of B-cell therapy. Expert Opin Biol Ther 2009 Jul;9(7):889-95.

-Wynn D, Kaufman M, Montalban X, Vollmer T, Simon J, Elkins J et al. Daclizumab in active

relapsing multiple sclerosis (CHOICE study): a phase 2, randomized, double-blind, placebo-
controlled, add-on trial with interferon beta. Lancet Neurol 2010 Apr;9(4):381-90.

-Liu J, Wang L, Zhan S, Tan J, Xia Y. Daclizumab for relapsing remitting multiple sclerosis.
Cochrane Database Syst Rev 2010 Jun;6:CD008127.

-Moreau T, Thorpe J, Miller D, et al. Preliminary evidence from magnetic resonance

imaging for reduction in disease activity after lymphocyte depletion in multiple sclerosis.
Lancet 1994;344:298-301.

-CAMMS223 Trial Investigators, Coles AJ, Compston DA, Selmaj KW, Lake SL, Moran S,
Margolin DH et al. Alemtuzumab vs. interferon beta-1a in early multiple sclerosis. N Engl J
Med 2008 Oct 23;359(17):178-801.

-Kappos L, Radue EW, O´Connor P, Polman C, Hohlfeld R, Calabresi P et al. For the
FREEDOMS Study Group. A placebo-controlled trial or oral fingolimod in relapsing multiple
sclerosis. N Engl J Med 2010;362:387-401.

-Cohen JA, Barkhof F, Comi G, Hartung HP, Khatri BO, Montalban X et al. For the
TRANSFORMS Study Group. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing
multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:402-15.

-Giovannoni G, Comi G, Cook S, Rammohan K, Rieckmann P, Soelberg P et al. CLARITY

Study Group. A placebo-controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis. N
Engl J Med 2010 Feb 4;362(5):416-26.
-O´Connor PW, Li D, Freedman MS, Bar-Or A, Rice GP, Confavreux C et al. Teriflunomide
Multiple Sclerosis Trial Group. A phase II study of the safety and efficacy of teriflunomide
in multiple sclerosis with relapses. Neurology 2006 Mar 28;66(6):894-900.

-Polman C, Barkhof F, Sandberg-Wollheim M, Linde A, Nordle O, Nederman T. Laquinimod

in Relapsing MS Study Group. Treatment with laquinimod reduces development of active
MRI lesions in relapsing MS. Neurology 2005;64:987-91.

-Comi G, Pulizzi A, Rovaris M, Abramsky O, Arbizu T, Boiko A et al. LAQ/5062 Study Group.
Effect of laquinimod on MRI-monitored disease activity in patients with relapsing-
remitting multiple sclerosis: a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled
phase IIb study. Lancet 2008;371:2085-92.

-Kappos L, Gold R, Miller DH, Macmanus DG, Havrdova E, Limmroth V et al. Efficacy and
safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a
multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled phase Iib study. Lancet
2008;372:1463-72.

TRATAMIENTO SINTOMATICO

*INTRO

-Bartolomé M, De las Heras V, Arroyo R. (2007). Tratamiento sintomático. En: Máximo

Bocanegra N (Ed). Neurorrehabilitación en la esclerosis múltiple, (pp 87-105). Madrid:
Editorial Centro de estudios Ramón Areces.

-Crayton H, Herman RA, Rossman HS. A multimodal approach to managing the symptoms
of multiple sclerosis. Neurology 2004;63(Supp5):S12-S18.

-Henze T, Rieckmann P, Toyka K. Symptomatic Treatment of Multiple Sclerosis.Multiple

Sclerosis Therapy Consensus Group (MSTCG) of the German Multiple Sclerosis. European
Neurology 2006; 56:78-105.

-Poser C, Brinar V. The Symtomatic Treatment in Multiple Sclerosis. Clin Neurol Neurosurg
2002; 104:231-235.

-Comite ad Hoc del Grupo de Enfermedad Desmielinizantes. Tratamiento sintomático en la

Esclerosis Múltiple. Guía oficial para el diágnostico y tratamiento de la esclerosis
múltiple.Sociedad Española de Neurología 2007;7:71-86.
*ALTERACIONES MARCHA

-Haselkorn JK, Loomis S. Multiple sclerosis and spasticity. Phys Med Rehabil Clin N Am
2005;16:467-481.

-Henze T, Managing Specific symptoms in multiple sclerosis. The International MS Journal

2005; 12:60–68.

-Paisley S, Beard S, Hunn A, Wight J. Clinical effectiveness of oral treatments for spasticity
in multiple sclerosis: a systematic review. Mult Scler 2002;8:319-29.

-Kabus C, Hecht M, Japp G, Jost WH, Pohlau D, Stuckrad-Barre S et al. Botulinum Toxin in
patients with Multiple Sclerosis. Journal of Neurology 2006; 253(1): 126-128.

-Nielsen J, Hansen H, Niels S, Christensen J. Evidence of tolerance to baclofen in the

treatment of severe spasticity with intrathecal baclofen. Clinical Neurology and
Neurosurgery 2002; 104 (2): 142-145.

-Smith PF. New approaches in the management of spasticity in multiple sclerosis patients:
role of cannabinoids. Then Clin Risk Man 2010 Mar;6:59-63.

-Vivancos-Matellano F, Pascual-Pascual S, Nardi-Vilardaga J, Miquel-Rodríguez F, Miguel-

León I, Martínez-Garre M et al. Guía del tratamiento integral de la espasticidad..Rev
Neurol 2007; 45 (6): 365-375.

-Goodman AD, Brown TR, Krupp LB, Schapino RT, Schwid SR, Cohen R et al. Sustained-
release oral fampridine in multiple sclerosis: a randomized, double-blind, controlled trial.
Lancet 2009;373:732-38.

*FATIGA

-Lapierre Y, Hum S. Treating fatigue. The International MS Journal 2007; 14: 64–71 .

*DISFUNCION ESFINTERIANA Y SEXUAL

-Nakipoglu G, Kaya A, Orhan G,Tezen O,Tunc H, N. Ozgirgin N et al. Urinary dysfunction in

multiple sclerosis. Journal of Clinical Neuroscience 2009;16;1321-1324.

-Karsenty G, Denys P, Amarenco G, De Seze M, Game X, Haab F et al. Botulinum Toxin A

(BotoxW) Intradetrusor Injections in Adults with Neurogenic Detrusor
Overactivity/Neurogenic Overactive Bladder: A Systematic Literature Review 2008;53:275-
287.

-Bosma R, Wynia K, Havlı ́ kova E, De Keyser J, Middel B. Efficacy of desmopressin in

patients with multiple sclerosis suffering from bladder dysfunction: a meta-analysis. Acta
Neurol Scand 2005;112: 1–5

-Haensch C, Jorg J. Autonomic dysfunction in multiple sclerosis.J Neurol 2006(S1); 153:3-9.

-Wiesel P,Norton C, Roy A, Storrie J, Bowers J, Kamm M.Gut focused behavioural

treatment (biofeedback) for constipation and fecal incontinence in multiple sclerosis. J
Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;69:240–243.

Zorzon M, Zivadinov R, Monti-Bragadin L, Moretti R, De Masi R, Nasuelli D et al. Sexual

dysfunction in multiple sclerosis: a 2-year follow-up study. J Neurol Sci 2001;187:1–5

-Fowler J, Miller J, Shaerief M, Hussain I,Stecher V, Sweeney M. A double blind,

randomized study of sindenafil citrate for erectile dysfunction in men with multiple
sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76:700-705

-Reza-Safarinejad M. Evaluation of the Safety and Efficacy of Sildenafil Citrate for Erectile
Dysfunction in Men With Multiple Sclerosis: A Double-Blind, Placebo Controlled,
Randomized Study. J Urol 2009; 181:252-258.

*TRASTORNOS TRONCOENCEFÁLICOS

- Águila Maturana AM, Martínez Piédrola RM. (2007). Tratamiento rehabilitador de la

esclerosis múltiple. En: Máximo Bocanegra N (Ed). Neurorrehabilitación en la esclerosis
múltiple, (pp 107-121). Madrid: Editorial Centro de estudios Ramón Areces.

*ALTERACIONES ESTADO ANIMO

-Siegert R, Abernethy D.Depression in multiple sclerosis: a review. J Neurol Neurosurg

Psychiatry 2005 76: 469-475.

-Pöllmann W, Feneberg W. Current management of pain associated with multiple

sclerosis. CNS Drugs 2008;22:291-324.

-Bermejo PE, Oreja-Guevara C, Díez-Tejedor E. El dolor en la esclerosis múltiple:

prevalencia, mecanismos, tipos y tratamiento. Rev Neurol 2010;50(2):101-108.
*TEMBLOR

-Koch M, Mostert J, Heersema D,De Keyser J. Tremor in multiple sclerosis. Journal of

Neurology 2007; 254(2): 133–145.

*ALTERACIONES COGNITIVAS

-Chiaravalloti N, DeLuca J. Cognitive impairment in multiple sclerosis. Lancet Neurol 2008;

7: 1139–1151

-Krupp LB, Christodoulou C, Melville P, Scherrl WF, Macallister WS, Elkins LE. Donezepil
improved memory in multiple sclerosis in a randomized clinical trial. Neurology
2004;63:1579-1585.

-Lovera J et al. Memantine for cognitive impairment in multiple sclerosis: a randomized

placebo-controlled trial. Mult Scler. 2010 Jun;16(6):715-23. Epub 2010 May 18.

-Castellanos N, Amieiro A, Dávila GM. (2007). Alteraciones cognitivas en la esclerosis

múltiple: intervención desde terapia ocupacional. En: Máximo Bocanegra N (Ed).
Neurorrehabilitación en la esclerosis múltiple, (pp 245-260). Madrid: Editorial Centro de
estudios Ramón Areces.

*NEURORREHABILITACIÓN

-Kesselring J y Beer S. Sintomatic therapy and neurorehabilitation in multiple sclerosis.

Lancet Neurol 2005;4:643-52.
VARIANTES DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

NEUROMIELITIS OPTICA (NMO) O SÍNDROME DE DEVIC

La neuromielitis óptica, también conocida como síndrome de Devic, es una enfermedad

desmielinizante que afecta en su forma típica de forma exclusiva al nervio óptico y a la
médula espinal, y consiste en una combinación de neuropatía óptica bilateral y mielopatía
cervical. No existe afectación desmielinizante de otros territorios, al menos en la forma
típica de esta entidad.

Se ha discutido mucho su asociación con la esclerosis múltiple (EM), sin embargo, hoy en
día parece bastante claro que la neuromielitis óptica es una entidad diferenciada: tanto
por su curso clínico y fisiopatología, como por los hallazgos de imagen y laboratorio.

Aunque la primera asociación entre neuritis óptica y afectación medular se debe a Albutt
(Albutt; 1870); fue Devic quién en 1894 presentó 16 casos, siendo desde entonces que se
conoce esta entidad como síndrome de Devic (Devic; 1894).

La mayoría de los casos descritos inicialmente eran de curso monofásico (es decir, un
único episodio), aunque también se conocía la existencia de una forma remitente de esta
enfermedad, de curso generalmente menos aciago.

Según las series de la Clínica Mayo, es más frecuente la forma clínica recurrente (80-90%)
que la monofásica, entendida esta última como un único episodio simultáneo de
afectación óptica y mielitis o varios en un corto espacio de tiempo (menor de 30 días). En
el primer caso, se ha descrito una latencia para el segundo episodio de entre uno (60%) y
3 años (90%), aunque hay casos en los que este tiempo se dilata hasta más de diez años
(Wingerchuk et al; 1999).

Los factores que parecen asociarse con un curso recurrente son: sexo mujer, mayor edad
al inicio y mayor intervalo de tiempo entre los dos episodios, así como la severidad del
déficit motor al inicio –menor si más leve-. La aparición de neuritis óptica bilateral y
mielopatía en el curso de menos de un mes normalmente predice un curso monofásico de
la enfermedad.

Etiopatogenia

Los estudios de incidencia y prevalencia de esta enfermedad son complicados, dado que
se trata de un síndrome muy probablemente infradiagnosticado. De las series
presentadas, se estima que la prevalencia de la NMO es bastante baja, si la comparamos
con la de la EM. Es más frecuente en mujeres (5:1) siendo la edad media de inicio la cuarta
década de la vida, algo más tarde que la EM, aunque abarca desde casos infantiles hasta la
edad adulta tardía. En la forma monofásica no se han encontrado diferencias entre sexos
(Weishenker; 2005).

La NMO es más frecuente en etnias no caucásicas, en los que la EM es rara. Podría ser la
misma patología que una forma asiática de EM que cursa con afectación óptico-espinal y
que supone del 15-40% de los casos de EM en Japón, dado que presentan gran
paralelismo en clínica, en neuroimagen, y en inmunopatología (esta entidad también se ha
relacionado con anticuerpos antiaquoporina (Misu et al; 2002, Kira et al; 2003;
Weishenker; 2005)).

Manifestaciones clínicas y curso evolutivo

Como se ha descrito anteriormente, la NMO se caracteriza por presentar afectación ocular

(nervio óptico) y espinal, por lo que el curso evolutivo que cabría esperar según esto es la
aparición de paraplejia y ceguera. Sin embargo, esto no es así en todos los casos. Dentro
del espectro clínico de esta patología se encuentran pacientes con un curso más benigno,
con brotes separados en años, o con exacerbaciones para la misma localización, como la
neuritis óptica recurrente.

• Neuritis óptica (NO): Cursa con pérdida de agudeza visual, menor percepción de los
colores y dolor ocular con los movimientos. La pérdida de agudeza visual suele ser más
grave que en la EM. Por otra parte, la aparición de afectación bilateral al inicio debe
hacernos pensar en una NMO (Wingerchuk et al; 2003). La pérdida completa de visión en
al menos un ojo llega a ocurrir hasta en en el 60% de las formas recurrentes y en el 22%
de las monofásicas (Weishenker et al; 1999).

En la exploración clínica del campo visual pueden hallarse déficit altitudinales o escotoma
central y paracentral. Incluso hemianopsia bitemporal si existe afectación quiasmática, así
como una papila óptica atrófica.

• Mielitis aguda: Resulta en paraparesia o tertraparesia con afectación en una o varias

modalidades sensitivas, nivel sensitivo y afectación esfínteriana. La mielitis en la NMO es
más severa que en la EM. Generalmente ocasiona una afectación transversal, simétrica y
completa, del cordón medular, a diferencia de la EM, en la que suele ser incompleta. A
veces puede asociar dolor radicular, espasmos tónicos paroxísticos y signo de Lhermitte
(hasta 30% de las formas recurrentes), siendo este último más infrecuente en pacientes
de curso monofásico (Weishenker et al; 1999). Se ha descrito también náusea e hipo
intratable por afectación periacueductal en formas recurrentes (Misu et al; 2005), así
como vómitos, vértigo, paresia facial, neuralgia del trigémino, diplopía, ptosis y nistagmus,
por extensión de la lesión al tronco cerebral. Mucho más raro es el fallo respiratorio por
afectación del centro respiratorio.

Otras manifestaciones clínicas que involucran al sistema nervioso central se pueden

observar hasta en el 15% de los pacientes e incluyen encefalopatía, disfunción
hipotalámica y deterioro cognitivo (Poppe et al; 2006, Blanc et al; 2008).

Pronóstico

A diferencia de la EM, en la que habitualmente el deterioro funcional es mayor en fases

más avanzadas, el deterioro clínico en la NMO se produce precozmente, con brotes graves
que remiten escasamente. A los 3 años del diagnóstico, hasta un 50% de los pacientes
presentan ceguera uni o bilateral, o necesidad de ayuda para caminar. De las series
iniciales aportadas por Wheisenker, con un seguimiento de cinco años, un tercio de los
pacientes de la forma recurrente fallecieron por fallo respiratorio y complicaciones
asociadas, algo excepcional en la forma monofásica, lo que podría indicar un mejor
pronóstico en este último tipo pese a la mayor severidad clínica al inicio. Según este
estudio, la presencia de una enfermedad autoinmune concomitante, el grado de
recuperación, sobre todo a nivel motor, tras el primer episodio de mielitis, y el número de
episodios durante los dos primeros años de la enfermedad, podría estar relacionado con
una menor supervivencia (Wingerchuk et al; 2006).

Criterios diagnósticos

Los primeros criterios diagnósticos de esta enfermedad fueron propuestos en 1999 por
Wingerchuk et al, basados en los hallazgos clínicos, de laboratorio y radiológicos de la
serie de pacientes estudiados en la Clínica Mayo. Más adelante, en 2006, estos criterios
fueron revisados y actualizados (Wingerchuk, 2006), con la incorporación del estudio
inmunológico como resultado de los avances en el conocimiento de la fisiopatología de
esta entidad. Respecto a los anteriores, los criterios diagnósticos actuales presentan una
alta especificidad (83.3% vs 25%), pero menor sensibilidad (87.5% vs 93.7%)
Tabla 1. Criterios diagnósticos para la neuromielitis óptica propuestos en 2006.

Dos criterios absolutos:

1 Neuritis óptica

2 Mielitis aguda

y Al menos 2 de 3 criterios de soporte:

1 Presencia de lesión medular extensa (3 o más segmentos vertebrales contiguos)

2 No cumplir los criterios revisados de Mc Donald en RM para el diagnóstico de EM

3 Anticuerpos tipo IgG-NMO (+) en suero

Diagnóstico diferencial

A pesar de la existencia de criterios diagnósticos establecidos, puede existir un

solapamiento entre la NMO y otras enfermedades, sobre todo con la EM, con la que debe
hacerse el principal diagnóstico diferencial. Sobre todo en niños, se debe tener en cuenta
la encefalomielitis aguda diseminada (EMAD). Se deben descartar causas infecciosas,
tóxicos, así como desórdenes nutricionales y metabólicos, vasculares, neoplásicos y
enfermedades neurodegenerativas, que pueden presentar una clínica similar, con
afectación medular y del nervio óptico, así como el síndrome de Guillain-Barré y la
miastenia gravis (Sellner et al; 2010).

Hallazgos de laboratorio

Los anticuerpos antinucleares (ANA) si bien son inespecíficos, pueden ser positivos hasta
en el 47% de los pacientes.

El estudio de líquido cefalorraquídeo (LCR) puede ser normal hasta en la mitad de los
pacientes (Zaffaono et al; 2004). Los hallazgos más frecuentes son proteinorraquia y
pleocitosis que puede llegar a ser importante, a menudo por encima de 50 células,
existiendo casos descritos de más de 1000. Esta pleocitosis puede tener un predominio
neutrofílico de forma ocasional, siendo más frecuente en fases activas de la enfermedad y
en pacientes que presentan mielitis respecto a los que sólo NO. En la EM clásica no es
frecuente encontrar pleocitosis por encima de 50 células, de hecho, debería hacer dudar
del diagnóstico de EM.
Las bandas oligoclonales de IgG se encuentran sólo en el 14-35% de los pacientes con
NMO, en contraste con la EM, donde éstas aparecen hasta en el 70-90%. Además se ha
observado que el hallazgo de bandas oligoclonales en el LCR de pacientes con NMO suele
tener un carácter transitorio, a diferencia de la EM, en la que son persistentes
(Bergamaschi Et al; 2004).

Resonancia magnética

• Nervio óptico: En los casos que cursen con NO, podemos encontrar alteraciones en el
nervio óptico secundarias a lesión inflamatoria: hiperintensidad de señal en secuencias
potenciadas en T2 y realce del nervio óptico, por disrupción de la barrera
hematoencefálica,(BHE) tras a la administración de gadolinio (secuencias potenciadas en
T1). En ocasiones estas alteraciones pueden extenderse al quiasma óptico. La secuencia
STIR, con supresión grasa, podría facilitar la valoración del nervio óptico en RM (Sellner et
al; 2010). Estos hallazgos no son exclusivos de la NMO.

• Cerebral: Se debe recordar que uno de los criterios diagnósticos de apoyo (Wingerchuk
et al; 2006) es el no cumplimiento de los criterios de imagen de McDonald para la EM. De
hecho, en la mayoría de los pacientes (55-84%) no se observan alteraciones significativas
en el parénquima cerebral . Sin embargo, a lo largo del curso de la enfermedad pueden
aparecer lesiones no específicas. También, aunque no es lo habitual, se pueden encontrar
lesiones de distribución similar a las de EM (10%) (Pittock et al; 2006a). Las localizaciones
más frecuentes para las alteraciones de la señal son tronco cerebral, hipotálamo y
epéndimo, y corresponden a áreas donde hay una mayor expresión de aquaporina-4
(Pittock et al; 2006b).

• Espinal: Las lesiones medulares son extensas, simétricas y centrales, abarcando 3 o más
segmentos vertebrales. Es este uno de los criterios diagnósticos de la enfermedad, y
probablemente el hallazgo radiológico más característico. Es raro encontrar lesiones de
estas características en EM (generalmente <2 segmentos vertebrales, incompletas, no
centrales). Se localizan principalmente en región cervical y torácica, observándose edema
medular, con hiperintensidad en secuencias potenciadas en T2 e hipointensad en T1.
Puede aparecer realce tras la administración de gadolinio hasta meses tras el episodio de
mielitis aguda. En fases más avanzadas de la enfermedad o en formas más severas,
pueden observarse atrofia y cavitaciones.
Anticuerpos anti-aquoporina

En 1994 se observó que los pacientes con NMO asociaban con frecuencia la presencia de
anticuerpos no organoespecíficos en suero, lo que llevó a la búsqueda de un anticuerpo
que pudiera ser “marcador” de esta enfermedad. Por medio del análisis de los sueros
pacientes diagnosticados de NMO, así como de otros trastornos relacionados cínicamente,
como mielitis transversa o NO recurrentes, en el año 2004 finalmente se describió un
anticuerpo IgG que no aparecía en otras enfermedades desmielinizantes, y que se
denominó IgG-NMO (Lennon et al).La diana de este anticuerpo es la proteína acuaporina-
4 (AQP-4). La AQP-4 forma parte de la familia de las acuaporinas, canal bidireccional de
agua, especialmente en el sistema nervioso central, y regulador fundamental de la
homeostasis. Se expresa en células gliales astrocitarias, sobre todo en el pie astrocitario
en contacto con los vasos cerebrales (BHE) y es más abundante en aquellas regiones
cerebrales más sensibles a la homeostasis: nervio óptico, nucleo supraquiasmático,
órgano subfórnico y el epéndimo. Se ha comprobado la necrosis astrocitaria en presencia
de anticuerpos anti AQP-4 en el suero. En la NMO se ha observado la síntesis intratecal de
estos anticuerpos al inicio de la sintomatología y se postula que desempeñan el papel
principal en la fisiopatología de esta enfermedad (Lennon et al; 2004, Lennon et al; 2005).

La IgG-NMO ha supuesto un importante avance en el diagnóstico de esta enfermedad,

presenta una sensibilidad del 76% y una especifidad del 94% para el diagnóstico de NMO
(serie de la Clínica Mayo). En un estudio sobre una cohorte de 130 pacientes con EM
remitente-recurrente, ninguno presentó positividad para Ig G-NMO (Smith et al; 2009).

Puede hallarse hasta varios años antes del inicio de la sintomatología (Nishiyama et al;
2009). Su detección también parece estar relacionada con una mayor probabilidad de
presentar lesiones periventriculares en sustancia blanca, lesiones medulares más extensas
y peor pronóstico en NO recurrente, con mayor probabilidad de desarrollar NMO
(Matiello et al; 2008). Los niveles de Ac son proporcionales a la actividad de la enfermedad
y se reducen con el tratamiento inmunosupresor (Jarius et al; 2008).

Se ha encontrado IgG-NMO en el suero de pacientes con patologías relacionadas con la

NMO y que podrían formar parte del espectro clínico de esta enfermedad: forma asiática
de EM óptico-espinal, mielitis transversa extensa longitudinal, neuritis óptica recurrente,
casos atípicos y forma opticoespinal de la EM (Zuliani et al; 2006).
Tratamiento

El peor pronóstico que tiene la NMO lleva a utilizar con estos pacientes un tratamiento
más agresivo. Recientemente, la EFNS (European Federation of Neurological Societies) ha
publicado un protocolo para el manejo de neuromielitis óptica.

Al igual que en la EM, distinguimos el tratamiento de los brotes agudos y el tratamiento

modificador de la enfermedad.

TRATAMIENTO DE FASE AGUDA

• Corticoides: Los episodios agudos se tratan clásicamente con metilprednisolona

intravenosa (IV) a altas dosis (1 g/día, de 3-5 días, con o sin pauta descendente oral). No
existen estudios aleatorizados que hayan estudiado este tratamiento en la NMO, así que
se extrapolan los resultados para la EM y la NO recurrente (Wingerchuk, 2003).
Generalmente se tolera bien, aunque los efectos secundarios que pueden aparecer son
alteraciones en el humor (disforia), ansiedad, alteraciones del ritmo del sueño (insomnio),
así como alteraciones gastrointestinales, aumento del apetito, sabor metálico y
enrojecimiento facial durante la perfusión. También pueden presentar hiperglucemia,
hipertensión arterial, que es transitoria, y aumento de peso. Hay que iniciarlo lo antes
posible y excluir o tratar infecciones concomitantes.

• Plasmaféresis (PLEX): Recambio plasmático que persigue separar mecánicamente los

anticuerpos del plasma del paciente. Recomendada en episodios (brotes) catastróficos,
entendiéndose como tal aquellos brotes medulares con pérdida de deambulación, o
aquellos episodios con escasa respuesta a la corticoterapia.

Un estudio de la Clínica Mayo sobre el efecto de la plasmaféresis, observó que 6 de 10

pacientes (60%) mejoraron de forma importante o moderada tras esta terapia (Keegan et
al; 2002).

Existen varias series de casos en pacientes IgG-NMO positivos sin respuesta al tratamiento
con metilprednisolona y con buena respuesta clínica a la PLEX (Watanabe et al; 2007,
Miyamoto et al; 2009). La respuesta clínica fue rápida, tras uno o dos procedimientos.

La fisiopatología de esta enfermedad, con anticuerpos IgG-NMO que suponen un

mecanismo patológico humoral, podría explicar la buena respuesta clínica a esta terapia,
mayor que en la EM.
TRATAMIENTO MODIFICADOR DE LA ENFERMEDAD

En la NMO dicho tratamiento debería iniciarse tan pronto como se tenga la certeza de que
se trata de una forma recurrente, lo que en la práctica supone comenzar después del
segundo brote. No hay un consenso al respecto, pero podría ser razonable iniciar terapia
en pacientes con un único episodio de mielitis transversa extensa en pacientes con
positividad para Ig G-NMO, dada la potente asociación entre este hallazgo y el desarrollo
de NMO recurrente (Weishenker; 2006).

Tratamiento inmunomodulador. No es raro observar pacientes con NMO que inicialmente

fueron diagnosticados de EM y que fueron tratados con inmunomoduladores como el
interferón-b y acetato de glatiramer. Sin embargo, se ha observado que la posibilidad de
presentar nuevos brotes es mucho más baja en pacientes que reciben tratamiento
inmunosupresor (Papeix et al; 2007).

Inmunoglobulinas IV. Dada la inmunopatogénesis de esta enfermedad, en la que el

mecanismo humoral parece tener un papel principal, es factible suponer que el
tratamiento con Ig podría ser eficaz. Sin embargo, apenas se disponen de estudios. Las
series de casos comunican resultados positivos con Igs IV (0.7 g/Kg peso/día durante 3
días, cada dos semanas) para la reducción de los brotes y para la mejora de la escala
funcional en pacientes con NMO recurrente que no responde a tratamiento esteroideo e
inmunosupresor (Baker et al; 2004, Magraner et al; 2010)

Tratamiento inmunosupresor

• Azatioprina (Imurel®): Derivado de la 6-mercaptopurina, es un inhibidor de la síntesis de

las purinas utilizado como inmunosupresor. Ha resultado efectiva en un estudio
prospectivo sobre 7 pacientes con NMO, con un seguimiento de 19 meses, que mostraron
una significativa mejora en la escala EDSS y ausencia de remisiones (Mandler et al; 1998).

La dosis habitualmente utilizada es 75-100 mg/día en combinación con prednisona oral

(1mg/Kg/día). Es necesario realizar análisis de control durante las 2-4 primeras semanas,
debido al riesgo hepatotoxicidad y de aplasia medular. La azatiporina tarda varias semanas
en comenzar a hacer efecto, por eso se utilizan las dosis de corticoides al inicio, no
obstante, se ha observado que algunos pacientes empeoran al reducir las dosis de
corticoides a 15 mg/día. Si se requiere un tratamiento prolongado con corticoides, hay
que recordar la asociación de calcio para prevenir la osteoporosis.

• Rituximab: Se trata de un anticuerpo monoclonal quimérico anti CD-20 con efectos

inmunosupresores por la inactivación de linfocitos B circulantes. Varios estudios en NMO
avalan su eficacia, tanto por disminuir la actividad de la enfermedad como por mejorar la
incapacidad a largo plazo (Jacob et al; 2008, Cree et al; 2005). Los efectos secundarios más
frecuentes son reacciones a la perfusión (hipertensión, calor, reacciones alérgicas) e
infecciones, incluidas infecciones oportunistas como la LMP.

• Metotrexato: Actúa mediante inhibición de la hidrofolato reductasa. Es un fármaco

citotóxico, con propiedades inmunosupresoras y anti-inflamatorias. Un estudio realizado
en 4 pacientes con NMO arrojó buenos resultados para la estabilización de la enfermedad
(50 mg metotrexato/semana+prednisolona v.o. 1gr/Kg/día) (Minagar et al; 2000). Puede
producir reacciones adversas gastrointestinales y pancitopenia.

• Mitoxantrona: es un fármaco antineoplásico de la familia de las antraquinonas, con

relación química con las antraciclinas. Los efectos secundarios pueden ser graves,
destacando aplasia medular, cardiomiopatía, infecciones oportunistas y disfunción
gonadal. Se analizó la administración a 5 pacientes con NMO recurrente a dosis mensuales
durante dos años (12 mg/m2 seis meses seguido de 3 dosis más), con mejoría en las
lesiones radiológicas y en las recaídas (Weinstock-Guttman et al; 2006).

• Micofenolato de mofetilo: Citostático (1-3 gr/día via oral) con un efecto inmunosupresor
más rápido que el de la azatioprina. Jacob et al. presentaron un estudio retrospectivo con
este fármaco en esta enfermedad y casos de NO y mielitis transversa extensa recurrente,
con muy buenos resultados para la reducción del número de nuevos brotes. Quizás en la
actualidad sea uno de los fármacos más empleados como primera línea de tratamiento,
dado su buen perfil (vía de administración, rapidez de acción y efectos secundarios).(Jacob
et al; 2009).

• Ciclofosfamida: Es un fármaco antineoplásico con propiedades inmunosupresoras. Se

trata de un agente alquilante. La inmunosupresión producida por la ciclofosfamida es
transitoria si ésta se administra en pulsos, y no se recupera la situación inmune basal
hasta varios meses (incluso un año) tras el cese de su administración (Killian et al; 1988).
Esto es importante tenerlo en cuenta, así como otros potenciales efectos secundarios que
requerirán de controles periódicos, como pancitopenia, cistitis hemorrágica, nefropatía
por ácido úrico y fallo renal. Hay pocos casos publicados que demuestren la efectividad de
este tratamiento en pacientes con NMO asociada a otras enfermedades autoinmunes,
como LES y SS (Arabsahi et al; 2006, Mok et al; 2008).
Otras opciones de tratamiento: Existen varios ensayos clínicos en marcha, con nuevas
opciones terapéuticas como el eculizumab (Fase I y II) y trasplante de células
hematopoyéticas (Fase I) (ver: www.clinicaltrials.gov).

TRATAMIENTO SINTOMÁTICO

Es necesario establecer otras medidas farmacológicas y no farmacológicas para reducir las

limitaciones diarias y mejorar la calidad de vida en estos pacientes.

Los problemas debidos a la enfermedad que pueden requerir de tratamiento sintomático

son la espasticidad, los espasmos tónicos, la disfunción esfinteriana, la disfunción sexual y
la afectación cognitiva. Además, en casos de afectación medular alta puede requerirse
soporte ventilatorio invasivo a largo plazo. Su manejo no difiere del establecido para la EM
(ver: Tratamiento sintomático EM)

NEURITIS ÓPTICA RECURRENTE Y MIELITIS RECURRENTE

Abordaremos conjuntamente ambas entidades dado que, hoy en día, habitualmente se

incluyen en el contexto del síndrome de Devic, considerándose formas “espacialmente
limitadas” del mismo. Si bien no cumplen los criterios diagnósticos establecidos para la
NMO, en muchas ocasiones presentan positividad para los IgG–NMO, lo que parece
traducir una futura conversión a NMO. En base a esto muchos autores postulan iniciar
tratamiento inmunosupresor en caso de recurrencia, aunque no hay claro consenso al
respecto (ver EFNS). Muchas veces, tanto la NMO como la NO y mielitis recurrentes,
presentan enfermedades autoinmunes concomitantes: oraganoespecíficas, como el
hipotiroidismo, anemia perniciosa, colitis ulcerosa, colangitis esclerosante primaria y
púrpura trombocitopénica incluso con miastenia gravis, y diversas endocrinopatías
(Sellner et al; 2010);y no organoespecíficas: LES, Sjögren, sarcoidosis y síndrome
antifosfolípido. Muchos autores consideran por ello la neuromielitis óptica como un
fenómeno asociado a un trastorno autoinmune de tipo humoral (Pittock et al; 2008).

FORMAS PSEUDOTUMORALES DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE

En 1906, Marbug describió el caso de una paciente joven que desarrolló cefalea,
confusión, focalidad neurológica hemisférica derecha y falleció a los pocos días del inicio
de la clínica. El resultado de la anatomía patológica post mortem reveló una extensa lesión
desmielinizante (Marbug; 1906) Por ello, esta forma de EM también se ha denominado
“variante de Marbug”, aunque no parece que todos los casos tengan un pronóstico tan
ominoso, afortunadamente.

Esta variante de EM es una enfermedad inflamatoria desmielinizante que se presenta con

lesiones agudas de importante tamaño (>2 cm), que asocian edema y realce en anillo, en
ocasiones con efecto masa y compresión de estructuras cerebrales adyacentes. Este tipo
de lesión presenta una gran similitud en las características clínicas y radiológicas con
tumores primarios del SNC (“forma pseudotumoral”), lo que obliga a realizar un
diagnóstico diferencial exhaustivo con estos procesos (Adams y Victor; 2006).

En una de las series más largas publicadas, con 168 pacientes, la edad de inicio fue de 37
años, con un rango de 8 a 69 años (Luchinetti et al; 2008).

La clínica de presentación es variada en función de la localización de la lesión: con paresia

de extremidades, anestesia o hipoestesia, trastorno del lenguaje y del comportamiento,
síntomas cerebelosos, y en ocasiones con confusión o disminución del nivel de conciencia
si existe compromiso hemisférico bilateral, o lo que es más raro, herniación por el efecto
masa, de instauración aguda o subaguda.

Radiológicamente, se trata de lesiones multifocales en más de las tres cuartas partes de

los casos, siendo el tamaño medio de la lesión más grande en secuencias potenciadas en
T2 de 4 cm. El realce postcontraste en anillo cerrado o abierto hacia la corteza, como
patrones más característicos, aparece de forma frecuente. El uso de espectroscopia puede
ayudar en el diagnóstico diferencial, al mostrar un patrón más acorde con
desmielinización (aumento del pico de colina y disminución del pico de N-acetil-aspartato
(NAA)) que con tumores de alto grado. En ocasiones es preciso realizar una biopsia
cerebral para aclarar el origen de la lesión.

La respuesta clínica al tratamiento con corticoides puede ser excelente, pero no olvidemos
que en la fase inicial de neoplasias como gliomas de alto grado o linfomas del SNC esto
puede ocurrir, por lo que no debe utilizarse esto como criterio aislado para diferenciar
estos procesos.

En caso de no respuesta satisfactoria con corticoides IV en altas dosis, se debe valorar

plasmaféresis como opción terapéutica (Weishenker et al; 1999).
La evolución es recurrente aproximadamente en la mitad de los pacientes. A pesar de esta
presentación atípica, la mayoría de los casos acaban siendo diagnosticados finalmente de
EM (Lucchinetti et al; 2008).

Formas "benignas"

Dentro del espectro clínico de la EM, existen pacientes que presentan un curso benigno de
la enfermedad, definido este concepto como una mínima discapacidad, es decir, una
puntuación en la escala EDSS ≤ 3 tras más de diez años de evolución desde el inicio de la
sintomatología (Pittock et al; 2004). La frecuencia de este tipo entre los casos de EM varía
en función de los criterios utilizados pero oscila entre el 17-26.7%.

En una revisión de 2204 pacientes, de los cuales 587 presentaban un curso benigno de la
enfermedad, se observó, respecto al resto de pacientes con EM, que los factores que
parecían estar asociados a un curso benigno de la enfermedad fueron: edad de inicio de
los síntomas <40 años, debut de la enfermedad con neuritis óptica, intervalo de tiempo
entre el inicio de los síntomas y la segunda manifestación de más de un año, y sólo un
brote en los primeros 5 años tras el diagnóstico. En cambio, la existencia de síntomas
piramidales al inicio estaba más asociada a un curso no benigno. También está relacionada
con un pronóstico favorable la existencia de una mínima discapacidad (EDSS≤2) y la
ausencia de síntomas piramidales o cerebelosos a los 5 años del diagnóstico
(Ramsaransing et al; 2001, Hawkins et al; 1999).

Existen datos radiológicos que podrían estar asociados con un mejor pronóstico de la
enfermedad: de aquellos pacientes que presentaron al inicio menos de 10 lesiones en la
RM, aproximadamente el 75% a los diez años presentaba una mínima discapacidad
(EDSS≤3) (Kidd et al; 1994).

El inicio de tratamiento en estas formas benignas con fármacos modificadores de la

enfermedad es algo discutido. Dado el buen pronóstico que por sí mismo presenta este
subtipo de EM, se debe valorar el riesgo-beneficio y no someter al paciente a efectos
secundarios innecesarios. En todo caso la dificultad estriba en distinguir, al inicio de la
enfermedad, qué pacientes van a tener un curso más benigno, dado que sobre ellos
podría no ser necesario intervenir terapéuticamente.
Formas agresivas

Se trata de variantes clínicas de EM que presentan un comportamiento más agresivo y un

curso rápido, con un peor pronóstico funcional a medio plazo y respuesta más pobre a los
tratamientos habituales para las enfermedades inflamatorias desmielinizantes.

Esclerosis concéntrica de Balo

Descrita por Balò en 1928 tras presentar el caso de un joven con cefalea, confusión y
síntomas neurológicos cuya anatomía patológica mostró unas lesiones en sustancia blanca
congénitas sugerentes de desmielinización, entre las cuales presentaba tejido normal. Lo
llamó “encefalitis periaxialis concentrica” y se consideró una forma cercana a la variante
de Marbug (Balò; 1928).

Esta rara variante de EM aparece de forma más frecuente en sujetos jóvenes y en

individuos de origen asiático. En los casos descritos puede cursar de forma fatal, con la
muerte del sujeto en pocas semanas tras el inicio de los síntomas.

Los hallazgos en RM pueden ser muy característicos, mostrando áreas de desmielinización

concéntricas entre áreas mielinizadas de sustancia blanca a modo de anillos
hiperintesos/hipointensos en secuencias potenciadas en T2. La captación de contraste
puede observarse, sobre todo en la periferia de la lesión, en secuencias T1. Se ha discutido
que las áreas preservadas concéntricas son realmente distintos estadios de la lesión
desmielinizante, ya que presentan disminución de células gliales y mielina, pero de un
forma más leve que en las áreas desmielinizadas claramente en la imagen de RM (Yao et
al; 1994).

El curso de la enfermedad, en ocasiones fatal, obliga a establecer un diagnóstico lo más

pronto posible e iniciar un tratamiento adecuado. Debido al escaso número de casos
descritos, no hay estudios sistemáticos para el tratamiento de esta enfermedad, y tiende a
instaurarse el tratamiento propio del brote de EM, es decir, esteroides a altas dosis. La
utilización de inmunosupresores parece estar indicada por el mal pronóstico asociado.

Enfermedad de Schilder

Descrita por Schilder en 1912, que publicó al caso de una paciente de 14 años con
síntomas de instauración aguda de cefalea y confusión, y que falleció a los tres meses. El
estudio patológico posterior mostró áreas masivas de desmielinización en sustancia
blanca encefálica. Se denominó “encefalitis periaxialis difusa” (Schilder; 1912). Desde
entonces, se han presentado en la literatura casos similares, sin un claro consenso para los
criterios diagnósticos, que fueron finalmente descritos por Poser en 1985 (Poser et al;
1985).

Estos consisten en:

1. Trastorno mielinoclástico subagudo o crónico con la formación de una o más lesiones

desmielinizantes simétricas, bilaterales, con un mínimo de 2 ×3 cm en dos dimensiones
que incluyan al centro semioval.

2. Ausencia de otras lesiones demostrables en clínica o pruebas complementarias,

3. Sistema nervioso periférico no afectado.

4. Función adrenal normal.

5. Ácidos grasos de cadena muy larga normales.

6. Histopatología similar a esclerosis múltiple.

Esta enfermedad presenta con focos de desmielinización extensa, difusa, en ocasiones

asociada a áreas de necrosis, con cavitación.

La edad de inicio más frecuente es la pediátrica, con síntomas que difieren en función de
la localización de las lesiones principales. En general existen síntomas clínicos de
hipertensión intracraneal, con cefalea, náuseas y vómitos y disminución del nivel de
conciencia.

El estudio de LCR no suele mostrar alteraciones significativas aunque se puede encontrar

pleocitosis con bandas oligoclonales, pero no es lo habitual (Boutin et al; 1998).

Respecto la neuroimagen, la imagen más característica en RM encefálica son lesiones

desmielinizantes de gran tamaño, hiperintensas en secuencias potenciadas en T2 e
hipointensas en secuencias potenciadas en T1, que pueden presentar realce tras
administración de contraste. Las características radiológicas de la enfermedad, además de
la edad de inicio, deben obligar a su diagnóstico diferencial con la adrenoleucodistrofia, la
leucoencefalopatía multifocal progresiva y la encefalitis aguda diseminada. Como en todas
las formas de EM de curso agresivo se debe realizar un diagnostico diferencial exhaustivo
también con lesiones tumorales o infecciosas, siendo necesario en ocasiones la realización
de biopsia cerebral para esclarecer el diagnóstico.

La mayoría de los pacientes presentan un curso fatal, aunque existen casos con mejor
pronóstico.

El tratamiento utilizado es similar a otras patologías desmielinizantes: corticoides e

inmunosupresores, aunque no existen estudios controlados. La corticoterapia parece ser
eficaz en la mejoría radiológica de las lesiones.

En general, la respuesta es pobre pese al uso de terapias más agresivas con agentes
inmunosupresores (Fernández-Jaen et al; 2001).

BIBLIOGRAFÍA

Albutt TC. On the ophtalmoscopic signs of the spinal disease. Lancet 1870; 1:76-78

Devic E. Mielite subaigue compliquée de nevrite optique. Bull. Med 1894

Wingerchuk DM et al. A secondary progressive clinical course is uncommon in

neuromyelitis optica. Neurology 2007, 68: 603–605

Wingerchuk DM, Hogancamp W, O'Brien P. The clinical course of neuromyelitis optica

(Devic's syndrome). Neurology 1999

Jacob A, Matiello M, Wingerchuk DM, Lucchinetti CF, Pittock SJ, Weinshenker BG.
Neuromyelitis optica: changing concepts. J Neuroimmunol. 2007 Jul;187(1-2):126-38.
Epub 2007 May 21

Weinshenker Western vs optic-spinal MS: Two diseases, one treatment? Neurology.2005;

64: 594-595

Misu, T, Fujihara, K, Nakashima, I, et al. Pure optic-spinal form of multiple sclerosis in

Japan. Brain 2002; 125:2460

Kira, J. Multiple sclerosis in the Japanese population. Lancet Neurol 2003; 2:117.

Wingerchuk DM, Weinshenker BG. Neuromyelitis optica: clinical predictors of a relapsing

course and survival. Neurology 2003; 60: 848–853

Misu T, Fujihara K, Nakashima I, et al. Intractable hiccup and nausea with periaqueductal
lesions in neuromyelitis optica. Neurology 2005; 65: 1479–1482
 Poppe AY, Lapierre Y, Melancon D, et al. Neuromyelitis optica with hypothalamic
involvement. Mult Scler 2005; 11: 617–621

Blanc F, Zephir H, Lebrun C, et al. Cognitive functions in neuromyelitis optica. Arch Neurol
2008; 65: 84–88

Wingerchuk DM, Lennon VA, Pittock SJ, Lucchinetti CF, Weinshenker BG. Revised
diagnostic criteria for neuromyelitis optica. Neurology. 2006 May 23;66(10):1485-9

Sellner J, Boggild M, Clanet M, Hintzen RQ, Illes Z, Montalban X, Du Pasquier RA, Polman
CH, Sorensen PS, Hemmer B. EFNS guidelines on diagnosis and management of
neuromyelitis optica. Eur J Neurol. 2010 Jun 7. [Epub ahead of print]

M. Zaffaroni and the Italian Devic’s Study Group. Cerebrospinal fluid findings in Devic’s
neuromyelitis optica. Neurol Sci. 2004 Nov;25 Suppl 4:S368-70

Bergamaschi, R, Tonietti, S, Franciotta, D, et al. Oligoclonal bands in Devic’s neuromyelitis

optica and multiple sclerosis. Differences in repeated cerebrospinal fluid examinations.
Mult Scler 2004; 10: 2–4

Wu JS, Zhang JM, Carroll WM, et al. Characterisation of the Spectrum of Demyelinating
disease in Western Australia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008; 79: 1022–1026

Pittock SJ, Lennon VA, Krecke K, et al. Brain abnormalities in neuromyelitis

optica.ArchNeurol2006; 63:390–396

Pittock SJ, Weinshenker BG, Lucchinetti CF, et al. Neuromyelitis optica brain lesions
localized at sites of high aquaporin 4 expression. Arch Neurol 2006; 63:964–968

Lennon, V.A., 1994. Paraneoplastic autoantibodies: the case for a descriptive generic
nomenclature. Neurology 44, 2236–2240

Lennon VA, Wingerchuk DM, Kryzer TJ, et al. A serum autoantibody marker of
neuromyelitis optica: distinction from multiple sclerosis. Lancet 2004; 364: 2106–12

Lennon VA, Kryzer TJ, Pittock SJ, Verkman AS, Hinson SR. IgG marker of optic-spinal
multiple sclerosis binds to the aquaporin 4 water channel. J Exp Med 2005; 202: 473–77

Nishiyama S, Ito T, Misu T, et al. A case of NMO seropositive for aquaporin-4 antibody
more than 10 years before onset. Neurology 2009; 72: 1960–1961

Matiello M, Lennon VA, Jacob A, et al. NMO-IgG predicts the outcome of recurrent optic
neuritis. Neurology 2008; 70: 2197–2200
Jarius S, Aboul-Enein F, Waters P, et al. Antibody to aquaporin-4 in the long-term course
of neuromyelitis optica. Brain 2008; 131: 3072–3080

Smith CH, Waubant E, Langer-Gould A. Absence of neuromyelitis optica IgG antibody in an

active relapsingremitting multiple sclerosis population. J Neuroophthalmol 2009; 29: 104–
106

Zuliani L, Lopez de Munain A, Ruiz Martinez J; et al. Anticuerpos IgG-NMO en la

neuromielitis optica: proposito de 2 casos. Neurologia. 2006;21:314-317

Keegan, M., Pineda, A.A., McClelland, R.L., Darby, C.H., Rodriguez, M., Weinshenker, B.G.,
2002. Plasma exchange for severe attacks of CNS demyelination: predictors of response.
Neurology 58, 143–146

Watanabe S, Nakashima I, Misu T, et al. Therapeutic efficacy of plasma exchange in NMO-

IgG-positive patients with neuromyelitis optica. Mult Scler 2007; 13: 128–132

Miyamoto K, Kusunoki S. Intermittent plasmapheresis prevents recurrence in

neuromyelitis optica. Ther Apher Dial 2009; 13: 505–508

Weinshenker, B.G., Wingerchuk, D.M., Vukusic, S., Linbo, L., Pittock, S.J., Lucchinetti,C.F.,
Lennon,V.A. Neuromyelitis optica IgGpredicts relapse after longitudinally extensive
transverse myelitis. Ann. Neurol 2006; 59, 566–569

Papeix C, Vidal JS, de Seze J, et al. Immunosuppressive therapy is more effective than
interferon in neuromyelitis optica. Mult Scler 2007; 13: 256–259

Bakker J, Metz L. Devic_s neuromyelitis optica treated with intravenous gamma globulin
(IVIG). Can J Neurol Sci 2004; 31: 265–267

Magraner MJ, Bosca I, Simo-Castello M, et al. An open label study of the effects of
intravenous immunoglobulin in neuromyelitis optica spectrum disorders. J Neurol 2010; in
press.

Mandler RN, Ahmed W, Dencoff JE. Devic_s neuromyelitis optica: a prospective study of
seven patients treated with prednisone and azathioprine. Neurology 1998; 51:1219–1220

Jacob A, Weinshenker BG, Violich I, et al. Treatment of neuromyelitis optica with

rituximab: retrospective analysis of 25 patients. Arch Neurol 2008; 65: 1443–1448

Cree BA, Lamb S, Morgan K, et al. An open label study of the effects of rituximab in
neuromyelitis optica. Neurology 2005; 64: 1270–1272
Minagar A, Sheremata WA. Treatment of Devic¢s disease with methotrexate and
prednisone. Int J MS Care 2000; 2: 39–43

Weinstock-Guttman, B., Ramanathan, M., Lincoff, N., Napoli, S.Q., Sharma, J., Feichter, J.,
Bakshi, R., 2006. Study of mitoxantrone for the treatment of recurrent neuromyelitis
optica (Devic disease). Arch. Neurol. 63, 957 963

Jacob A, Matiello M, Weinshenker BG, et al. Treatment of neuromyelitis optica with

mycophenolate mofetil: retrospective analysis of 24 patients. Arch Neurol 2009; 66: 1128–
1133

Killian JM, Bressler RB, Armstrong RM,et al. Controlled pilot trial of monthly intravenous
cyclophosphamide in multiple sclerosis. Arch Neurol 1988; 45: 27–30

Arabshahi B, Pollock AN, Sherry DD, et al. Devic disease in a child with primary Sjogren
syndrome. J Child Neurol 2006; 21: 285–286

Mok CC, To CH, Mak A, et al. Immunoablative cyclophosphamide for refractory lupus-
related neuromyelitis optica. J Rheumatol 2008; 35: 172–174

Pittock SJ, Lennon VA, de Seze J, et al. Neuromyelitis optica and non organ-specific
autoimmunity. Arch Neurol 2008; 65: 78–83

M Victor, RD Adams, 2006. Principles of neurology. McGraw-Hill New York

Lucchinetti CF, Gavrilova RH, Metz I, Parisi JE, Scheithauer BW, Weigand S, Thomsen K,
Mandrekar J, Altintas A, Erickson BJ, König F, Giannini C, Lassmann H, Linbo L, Pittock SJ,
Brück W. Clinical and radiographic spectrum of pathologically confirmed tumefactive
multiple sclerosis. Brain. 2008 Jul;131(Pt 7):1759-75

Weinshenker BG, O’Brien PC, Petterson TM, et al., A randomized trial of plasma exchange
in acute central nervous system inflammatory demyelinating disease, Ann Neurol, 1999;
46:878–86

Marburg O (1906) Die sogenannte “akute multiple Sklerose”. J Psychiatr Neurol 27:211–
312

Lucchinetti, CF, Gavrilova, RH, Metz, I, et al. Clinical and radiographic spectrum of
pathologically confirmed tumefactive multiple sclerosis. Brain 2008; 131:1759

Pittock SJ, McClelland RL, Mayr WT, Jorgensen NW, Weinshenker BG, Noseworthy J,
Rodriguez M. Clinical implications of benign multiple sclerosis: a 20-year population-based
follow-up study. Ann Neurol. 2004 Aug;56(2):303-6
Ramsaransing G, Maurits N, Zwanikken C, De Keyser J. Early prediction of a benign course
of multiple sclerosis on clinical grounds: a systematic review. Multiple Sclerosis, Oct 2001;
7: 345 – 347

Hawkins SA, McDonnell GV. Benign multiple sclerosis? Clinical course, long term follow
up, and assessment of prognostic factors. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999
Aug;67(2):148-52

Kidd D, Thompson AJ, Kendall BE, Miller DH, McDonald WI. Benign form of multiple
sclerosis: MRI evidence for less frequent and less inflammatory disease activity. J Neurol
Neurosurg Psychiatry. 1994 Sep;57(9):1070-2

Balo J. (1928) Encephalitis periaxialis concéntrica

Yao DL, Webster HD, Hudson LD, Brenner M, Liu DS, Escobar AI, Komoly S. Concentric
sclerosis (Baló): morphometric and in situ hybridization study of lesions in six patients.
Ann Neurol. 1994 Jan;35(1):18-30

Schilder PF (1912) Zur Kenntnis der sogenannten diffusen Sklerose (über Encephalitis
periaxialis diffusa). Z Gesamte Neurol Psychiatr 10 Orig:1–60

Poser CM, Goutieres F, Carpentier MA, Aicardi J (1986) Schilder’s myelinoclastic diffuse
sclerosis. Pediatrics 77:107–112

Boutin B, Esquivel E, Mayer M, Chaumet S, Ponsot G, Arthuis M. Multiple sclerosis in

children: report of clinical and paraclinical features of 19 cases. Neuropediatrics 1988; 19:
11823

Fernandez-Jaen A., Martinez-Bermejo A., Gutierrez-Molina M., Lopez-Martin V., Tendero

A., Arcas J., Roche C., Pascual-Castroviejo I. Esclerosis mielinoclastica difusa de Schilder.
Rev Neurol. 2001 Jul 1-15;33(1):16-21
OTRAS ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES DEL SNC

ENCEFALOMIELITIS AGUDA DISEMINADA

Etiopatogenia y epidemiología

La encefalomielitis aguda diseminada (EMAD) es una enfermedad desmielinizante del

sistema nervioso central (SNC), en su forma clásica de curso monofásico, que afecta
predominantemente a la población infantil, y que característicamente acontece después
de proceso febril (viral) o vacunación. Este antecedente se recoge en más de 2/3 de las
pacientes.

No parece afectar de forma diferencial a uno y otro sexo, si bien algunas cohortes
pediátricas han señalado una mayor frecuencia entre los varones1.

La edad media de presentación oscila entre los 5 y los 8 años1.

El número de agentes infecciosos (virales y bacterianos) y de vacunas que se han puesto

en relación con la misma es muy amplio.

Manifestaciones clínicas

Los síntomas más característicos son los esperados para una afectación extensa y aguda-
subaguda del SNC (tiempo habitual de instauración de horas a varios días), con fiebre,
cefalea, alteración del nivel de alerta, crisis comiciales (raras en la población adulta),
neuritis óptica (a menudo bilateral en la población infantil), hemiparesia, ataxia y
mielopatía. La aparición de esta sintomatología en estrecha relación temporal con un
proceso infeccioso o una inmunización es muy sugerente del diagnóstico de EMAD.

Aunque clásicamente se describe como una enfermedad monofásica, se han descrito

recurrencias (reaparición de la misma sintomatología, habitualmente dentro de los 3
primeros meses de evolución) y formas multifásicas, que, aunque infrecuentes, plantean
grandes problemas de diagnóstico diferencial con la EM.

Diagnóstico

Actualmente no se dispone de unos criterios diagnósticos bien establecidos, sobre todo

para los casos más inusuales de presentación en la edad adulta. Así, el diagnóstico
descansa en cuadro clínico compatible, con exclusión de otras posibles explicaciones para
el mismo.
Como ya se mencionó anteriormente, la EMAD plantea problemas de diagnóstico
diferencial con la EM (sobre todo con el síndrome clínico aislado). En este sentido, las
pruebas complementarias pueden proporcionar datos muy valiosos:

- Estudio del líquido cefalorraquídeo

Las bandas oligoclonales pueden o no estar presentes. En este último caso suelen ser
transitorias, y no persisten como en la EM. Puede existir una pleocitosis linfocitaria > 50
células/mm3 (no en EM), así como un incremento de la albúmina.

- Resonancia magnética cerebral

Lo más característico es la presencia de extensas áreas de hiperseñal, multifocales y de

localización preferentemente subcortical, afectado la sustancia blanca bihemisférica. La
afectación bilateral y simétrica de los tálamos y de los ganglios basales es frecuente.
Aunque el comportamiento de las imágenes con el contraste es variable, es muy
sugerente de EMAD que realcen todas o casi todas ellas.

En caso de llevarse a cabo RM seriadas, no se detecta la aparición de nuevas imágenes y/o

se observa resolución de las mismas (en los casos más típicos).

Tratamiento

El tratamiento estándar lo constituyen los corticoides endovenosos en megadosis, siendo

el pronóstico en general favorable.

ENFERMEDAD DE HURST

También conocida como leucoencefalitis necrótico-hemorrágica aguda, se considera una

forma de desmielinización inflamatoria hemorrágica, aguda, rápidamente progresiva y a
menudo fatal del SNC. No es infrecuente el fallecimiento del paciente dentro de la primera
semana como consecuencia del desarrollo de edema cerebral. Junto a la leucoencefalitis
hemorrágica aguda y la encemalomielitis hemorrágica aguda, se considera una forma
hiperaguda de EMAD, siendo frecuente que la preceda una infección respiratoria.

Las imágenes en RM tienden a ser de gran tamaño, con edema perilesional, efecto de
masa, y hallazgo en su interior de signos de sangrado.
Se han comunicado algunos casos de evolución favorable tras tratamiento precoz agresivo
con combinaciones variables de pulsos de corticoides, plasmaféresis, inmunoglobulinas y
ciclofosfamida.

BIBLIOGRAFÍA

1 S.Tenenbaum et al. “Acute disseminated encephalomyelitis”. Neurology 2007; 68 (Suppl

2): S23-S36.