La polimixina B y colistina (polimixina E) han re-emergido en la práctica clínica debido a su gran

actividad gramnegativa contra organismos resistentes a múltiples drogas [REV. MED. CLIN.
CONDES - 2016; 27(5) 625-635] 631 (MDR). Ambos antibióticos fueron desarrollados durante un
tiempo cuando los estudios farmacodinámicos no eran requeridos ni eran ampliamente
comprendidos para nuevos compuestos; por lo tanto, hasta hace un tiempo atrás, las
recomendaciones de dosificación insertas en la caja eran, en su mayoría, incorrectas. Los
regímenes de dosificación contemporánea basados en conceptos farmacodinámicos sólo
recientemente han comenzado a ser comprendidos, y gran parte de los datos disponibles han sido
contribuidos con colistina. La colistina despliega características bactericidas dependientes de la
concentración, y la mayoría de los estudios sugiere que la fAUC/MIC está mejor asociada con
actividad bactericida (33). Si se utiliza murina, el modelo de infección del muslo, se requiere una
fAUC/MIC de 12 para lograr una reducción logarítmica de 2 contra las cepas P. aeruginosa y A.
baumannii. Sin embargo en el modelo de infección renal murina, esta exposición de fAUC/MIC
aumentó a 48 para una reducción logarítmica de 1; más aún, 2 de 3 cepas de A. baumannii
testeadas nunca alcanzaron este nivel bactericida con cualquier nivel de exposición testeada.
Considerando que el enlace proteico de la colistina es aproximadamente un 50% en humanos y
estimando una exposición mayor a 24 horas, con concentraciones promedio en estado
estacionario de 1 y 4mg/L corresponden a proporciones de 12 y 48 fAUC/MIC, respectivamente,
cuando la MIC de colistina es 1mg/L. Notablemente, la nefrotoxicidad inducida por la colistina
depende de la concentración y aumenta en forma desproporcionada con concentraciones
mayores que 2,5mg/L. Por lo tanto, ya debiera ser evidente para el lector que las exposiciones
requeridas para una mayor eficacia se traslapan significativamente con aquéllas que producen
toxicidad. Más aún, estas exposiciones están a una MIC de sólo 1mg/L; mayores exposiciones
proporcionalmente requieren MICs más altas. Al momento de la escritura de este informe, el
Instituto de Normas Estándares de Laboratorio Clínico (CLSI, en inglés) y el Comité Europeo sobre
Pruebas de Susceptibilidad Antimicrobiana (EUCAST, en inglés) intercambiaban opiniones sobre
cómo armonizar los valores críticos de la colistina. EUCAST define susceptibilidad contra P.
aeruginosa a ≤4mg/L, y contra A. baumannii y enterobacterias a ≤2mg/L. El CLSI (Instituto de
Normas Clínicas y de Laboratorio) utiliza ≤2mg/L para los gram-negativos no fermentables, pero
no tiene valores críticos definidos para las enterobacterias. Basada en datos farmacocinéticos
contemporáneos de Garonzik y colegas (34), la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, en
inglés) aprobó sugerencias de dosificación actualizadas para pacientes con variados grados de
función renal. A éstas siguieron recomendaciones de la Administración de Alimentos y Fármacos
estadounidense (FDA). En la Tabla 2 se muestra un resumen de estas nuevas recomendaciones de
dosificación. Un estudio de simulación comparó las recomendaciones de dosificación de EMA y
FDA con dosificaciones médicas estándares (35). Tanto las dosis recomendadas por EMA como por
la FDA resultaron ser concentraciones de estado estacionario promedio mayores comparados con
las dosis seleccionadas por médicos. La dosificación de EMA proporcionó las concentraciones
promedio más altas en los rangos de clearence de creatinina (CrCL). Sin embargo, los regímenes de
dosificación recomendados por parte de ambas agencias fueron capaces de proporcionar una alta
probabilidad de concentraciones de estado estacionario sobre los 2mg/l cuando la CrCL era ≥80
ml/min. Por lo tanto, se aconseja ser cautos al utilizar colistina como monoterapia cuando los
pacientes tienen buena función renal, una MIC sobre 1mg/L o ambas. Aunque todavía hay
estudios pendientes, se asume que la polimixina B tiene un perfil farmacodinámico similar a la
colistina en el sentido de que se requiere ƒAUC/MIC de ~12 para reducciones logarítmicas de UFC
de 2 (33). No obstante, a diferencia de la colistina, la polimixina B no es un profármaco, por lo
tanto no se requiere la conversión en una forma activa, y el componente activo del fármaco está
disponible en forma inmediata. Subsecuentemente, una dosis de carga de polimixina B debiera
alcanzar una concentración de cima activa en forma inmediata. Cuando se usa en combinación con
dosis diarias más grandes, la ƒAUC/MIC puede maximizarse más fácilmente. Las recomendaciones
de dosificación actuales para polimixina B alcanzan el límite en 1.5 a 2.5mg/kg al día. Sin embargo,
un estudio farmacocinético reciente en 24 pacientes demostró que una dosis de carga de
2.5mg/kg como una infusión de 2 horas, seguida de 1.5mg/kg cada 12 horas en infusiones de 1
hora, alcanzarían una AUC diaria total de ~50mg*h/L en aproximadamente 90% de los pacientes
(36). Esta exposición sería suficiente para obtener el objetivo de fAUC/MIC de 12 hasta MICs de
2mg/L. Notablemente, el aclaramiento de polimixina B no está afectado significativamente por
reducciones en el aclaramiento de la creatinina, de modo que no se necesitan modificaciones tan
importantes en la dosificación para esta población. En un estudio retrospectivo realizado por
Nelson y colegas (37) en pacientes con infecciones en el torrente sanguíneo debido a bacilos gram-
negativos resistentes a carbapenem, se observó que el recibo de dosis diarias de polimixina B.