Intolerancia a la cafeína
Alfonso López Vázquez
El descubrimiento del café tuvo lugar en el siglo ix en Arabia, y se cultivó por primera vez
en Etiopía. Fue hasta el siglo xv que se desarrolló la técnica de tostar y moler los granos de
café, que a partir de entonces se distribuyó con celeridad por todo el mundo. Las especies
con relevancia económica son Coffea arabica(café arábiga) y Coffea canephora (café
robusta), las cuales representan entre 80 y 90% de la producción mundial. La cafeína es
una de las sustancias que componen el café, también denominada teína, guaranina o
mateína, y se encuentra en más de 60 especies de plantas. La cafeína forma parte de la
dieta a nivel mundial, sea en bebidas como el café, té, chocolate, refrescos, dulces, algunas
bebidas energizantes, suplementos alimenticios y medicamentos.
La cafeína (1,3,7-trimetilxantina) es una metilxantina que se presenta como un polvo
inodoro, incoloro y amargo, y como los otros alcaloides metilxantínicos, como la teobromina
(3,7-dimetilxantina) y la teofilina (1,3-dimetilxantina), deriva del grupo de las xantinas, que
a su vez derivan de las purinas. Como todas las metilxantinas, la cafeína funciona como
estimulante del sistema nervioso central (SNC), estimulación que provoca aumento del
estado de alerta y de concentración. La cafeína guarda relación con la oxidación de los
ácidos grasos y la termogénesis. Lo anterior se explica porque la cafeína es un inhibidor
competitivo de la enzima fosfodiesterasa, inhibe la rotura del AMPc y promueve la lipólisis,
a través de la cual activa a la lipasa sensible a la hormona, como se observa en la figura
24-1.
Metabolismo de la cafeína
La cafeína se absorbe en el intestino delgado con suma rapidez, y el porcentaje de
absorción es de hasta 100% de la cafeína ingerida. Alcanza la máxima concentración
plasmática (Tmáx) durante los primeros 5 a 90 minutos posteriores a su ingesta.
La vida media plasmática es en promedio de 4.9 horas en los adultos, en tanto que la
fracción de cafeína unida a la albúmina sérica varía entre 10 y 35%. En recién nacidos, la
tasa de depuración de la cafeína está disminuida comparada con la del adulto, y además la
vida media es de hasta 100 horas.
La cafeína atraviesa las barreras hematoencefálica y placentaria, se integra a la leche
materna, saliva, bilis y semen, por lo que la determinación de la cafeína en saliva ha sido
usada como alternativa no invasiva para vigilar la concentración plasmática de cafeína y
teofilina. La cafeína presenta una cinética de eliminación de tipo Michaelis-Menten, por lo
que se comporta con una farmacocinética no lineal a dosis altas por saturación enzimática.
En el hígado la responsable del metabolismo de la cafeína es la isoenzima CYP1A2 del
citocromo P-450 (CYP) hepático, subfamilia 1A, gen 2, ya que metaboliza 95% de la cafeína
a través de un proceso denominado desmetilación que la transforma en paraxantina (85%),
teobromina (10%) y teofilina (5%). La CYP1A2 también metaboliza la cafeína en
monoxantina, sustrato de la xantinooxidasa. De forma minoritaria intervienen otras enzimas
como CYP2E1 y CYP3A3. Se han descrito hasta 25 metabolitos secundarios al
metabolismo de la cafeína. La depuración de la cafeína tiene lugar en el riñón, que elimina
tanto los metabolitos activos como inactivos; entre 1 y 2% de la cafeína ingerida se elimina
sin cambios en la orina.
Existe evidencia que sugiere un efecto positivo de la cafeína en varias enfermedades como
el parkinsonismo, asma, apnea del sueño, cáncer y diabetes. Además es bien conocido el
uso de la cafeína en una variedad de analgésicos, como la ergotamina, algunos antivirales
y en bebidas energizantes. La cafeína aumenta la absorción y biodisponibilidad de
paracetamol, ácido acetilsalicílico y ergotamina, y por lo tanto su efecto analgésico,
disminuye la depuración de la teofilina e inhibe de forma competitiva el metabolismo de la
clozapina. La cafeína tiene un efecto analgésico dependiente de la dosis que potencian los
inhibidores de la serotonina y un efecto sobre la analgesia.
Efectos moleculares de la cafeína
Mejora el rendimiento corporal mediante cinco mecanismos primordiales. El primero es que
el antagonismo de la adenosina permite el bloqueo de los receptores de adenosina, en
particular de los receptores A1 y A2a. La cafeína disminuye el flujo sanguíneo cerebral por
antagonismo sobre los receptores de adenosina A1 y A2a en los vasos sanguíneos, lo que
reduce la vasodilatación mediada por la adenosina. El segundo efecto es el aumento de la
oxidación de los ácidos grasos, ya que incrementa la lipólisis, lo que permite reducir la
dependencia en el uso de glucógeno. Lo anterior es posible porque la cafeína activa la
lipasa sensible a la hormona, y además inhibe la actividad de la fosforilasa de glucógeno.
El tercer efecto de la cafeína es la inhibición competitiva no selectiva de la enzima
fosfodiesterasa, enzima que permite la unión de moléculas como el monofosfato de
adenosina cíclico (AMPc). Al inhibir la rotura del AMPc, permite que esta molécula active la
lipólisis al activar la lipasa sensible a la hormona. Asimismo, permite la activación de la
proteincinasa A, la cual actúa sobre varias enzimas del metabolismo de los lípidos y la
glucosa. El cuarto efecto de la cafeína es el incremento de la acumulación de glucógeno en
el músculo después de realizar actividad física. Una dosis de 8 mg/kg de peso corporal de
cafeína acompañada de carbohidratos permite la acumulación de glucógeno en el músculo
después del ejercicio, que comparada con el consumo aislado de carbohidratos después
de realizar actividad física, se refleja en la reducción de la sensación de fatiga.
Intolerancia a la cafeína
La cantidad de cafeína en una taza de café varía según el volumen de la taza, el método
de cultivo y el tostado del café, pero en vista de que una taza de café típica tiene una
capacidad de 150 ml, el contenido de cafeína de la misma es de alrededor de 85 mg
(cuadro 24-1). La concentración media en plasma de cafeína es cercana a 12 mg/L
después de ingerir 250 mg de cafeína. En general, la toxicidad se presenta a
concentraciones plasmáticas por arriba de 30 mg/L. En tanto, la dosis fatal de cafeína se
aproxima a los 10 g, y la dosis más alta reportada en un sobreviviente fue de 24 g, que
elevó su concentración en plasma a 200 mg/L. Se notificó la muerte de un paciente con la
inyección intravenosa de 3.3 g de cafeína. En todo el mundo, la cafeína se consume como
un psicoestimulante, pero puede ser fatal cuando se consume en dosis altas (cuadro 24-
1).
Niveles elevados de cafeína, a diferentes dosis, antes y durante el embarazo, aumentan el
riesgo de aborto espontáneo en mujeres no fumadoras. Además, si el alto consumo se
acompaña de una gran actividad de la CYP1A2, aumenta la probabilidad de abortos
recurrentes. La ingesta elevada de cafeína en forma de café, té, chocolate o refrescos de
cola durante el tercer trimestre del embarazo podría disminuir el crecimiento fetal. Aún no
queda claro si la cafeína puede inducir partos prematuros.
Es indiscutible la relación que guarda la cafeína con el resto de las metilxantinas; a
continuación se muestra la similitud química que existe entre estos compuestos (figura 24-
2).
Prevalencia de la intoxicación por cafeína
El café es la principal fuente de cafeína en países como Estados Unidos, Finlandia, Suecia,
Dinamarca y Suiza. En España, se estima que 80% de la población adulta tiene un consumo
medio de cafeína de entre 200 a 300 mg por persona por día, que es lo que resulta de
ingerir entre 2 y 3 tazas de café. En niños menores de 18 años, la ingesta media es de 1
mg/kg/día, un periodo de edad en que las principales fuentes de obtención de la cafeína
son los refrescos y el chocolate.
El alcohol y las drogas son la causa más común de intoxicación, ya que producen 81% de
los casos de intoxicación. La presencia de intoxicación por cafeína en el mundo, no obstante
considerarse una droga, no es común.
Las dosis tóxica y fatal de la cafeína son de 20 mg/kg y 150 a 200 mg/kg, respectivamente.
La cafeína es segura cuando se ingiere en dosis regulares, esto es entre 3 y 7 mg/kg de
peso.
Signos y síntomas
La intoxicación por cafeína causa náuseas, emesis, cambios en el estado mental,
hipotensión, convulsiones y arritmias. Los efectos adversos se presentan al incrementar la
dosis de cafeína, pues afecta al cerebro y provoca insomnio, inquietud, temblor,
excitabilidad refleja, acúfenos, irritabilidad, letargia e incremento de la frecuencia
respiratoria. En el sistema digestivo induce reflujo gastroesofágico y supresión del apetito,
en tanto que en el sistema cardiovascular surge taquicardia, aumento del gasto cardiaco y
alteraciones de la presión arterial. Asimismo, la cafeína aumenta la diuresis y causa
fasciculaciones musculares. Sin embargo, lo que amenaza la vida cuando se ingieren dosis
que van más allá del umbral tóxico es la presencia de arritmias ventriculares, hipopotasemia
grave, rabdomiólisis, y la aparición de insuficiencias renal aguda y respiratoria. Todas estas
complicaciones ocurren cuando aumenta el tono adrenérgico.
La intoxicación por cafeína no es forzosa a pesar de la ingesta de cantidades considerables
debido al desarrollo de tolerancia. Los criterios descritos en el DSM-IV-TR para el
diagnóstico de la intoxicación por cafeína o cafeinismo se describen en el cuadro 24-2.
Otros signos descritos han sido coma con edema de pulmón, y arritmias que van desde la
taquicardia o fibrilación auricular a la fibrilación ventricular. La intoxicación en el neonato
puede presentarse en forma de agitación, irritabilidad, hipertonía, sudación, taquicardia,
taquipnea, dilatación gástrica, insuficiencia cardiaca, edema de pulmón y alteraciones
hidroelectrolíticas y metabólicas.
La intoxicación crónica causada por la cafeína puede manifestarse como miopatía,
hipopotasemia, debilidad muscular, náusea, vómito, diarrea y pérdida de peso.
Mecanismo de producción (mutaciones o polimorfismos)
Las diferencias en la concentración plasmática de cafeína tras la administración de una
misma dosis obedecen sobre todo a las variaciones de su metabolismo. Estas variaciones
dependen de cuatro factores: polimorfismos genéticos, inducción e inhibición metabólicas
del citocromo P-450, a causas individuales como el peso y el género, y a la existencia de
enfermedades hepáticas.
El patrón de herencia explicaría entre 35 a 77% del consumo de cafeína. Se ha reportado
la coexistencia de un factor genético común, denominado policonsumidor, que atribuye a la
herencia de 28 a 41% de los efectos del uso o abuso del café y lo compara con el abuso de
alcohol y tabaco.
La CYP1A2 presenta la sustitución de A/C en la posición 734, lo que se refleja en una
disminución de la inducción enzimática; a estos individuos se les conoce como
metabolizadores lentos de la cafeína. Esta disminución en la inactivación de la cafeína
condiciona un mayor riesgo de infarto al miocardio. La variante genética C1976T del
receptor de adenosina A2a (ADORA2A) se relaciona con la susceptibilidad a la ansiedad y
cambios en el ciclo sueño-vigilia. Además, la mutación C34T de la enzima desaminasa de
AMP, que cataliza la desaminación del AMP a monofosfato de inositol, lo que reduce su
actividad enzimática, propicia el aumento de la afinidad de la adenosina por su receptor.
Los polimorfismos del receptor adrenérgico también pueden contribuir a la variabilidad de
la respuesta cardiovascular con la ingesta de café. Los polimorfismos de ADRA-1A, ADRA-
2B, ADRB-1, ADRB-2 y ADRB-3 tienen influencia sobre la respuesta cardiovascular a las
catecolaminas. La cafeína es un antagonista de los receptores de adenosina, los cuales
tienen relación con la vasodilatación. Los individuos que presentan polimorfismos de ADRA-
2A son presa de ansiedad aguda después de consumir cafeína.
La presencia de dos copias del alelo del polimorfismo ADRA-2B I/D confiere susceptibilidad
a una mayor respuesta al efecto de la cafeína.
Mecanismo molecular de la intolerancia a la cafeína
A nivel celular, la cafeína en dosis altas provoca apoptosis, interrupción del ciclo celular,
alteración de la homeostasis intracelular del calcio, además de cambios en el sistema de
reparación del DNA. En experimentos in vitro, la cafeína ha demostrado, a través de la
inhibición de la vía PI3K/Akt/mTOR/p70S6K y de la activación de la vía ERK1/2, la inducción
de la apoptosis.
La cafeína altera la homeostasis intracelular de los depósitos de calcio en los miocitos y ello
provoca contracciones tetánicas. Por otro lado, la sobredosis de cafeína permite el
desarrollo de parálisis muscular hipocalcémica. Además, la cafeína estimula la ATP-asa de
sodio y potasio, con pérdida de este último, e induce la pérdida de calcio a través de la orina
debido al incremento del tono adrenérgico en el sistema tubular renal.
Entre 71 y 100% de quienes sufren un cuadro de intolerancia aguda a la cafeína desarrolla
emesis de difícil control. Además, la cafeína como cualquier metilxantina promueve la
secreción de ácido clorhídrico en el estómago, permite la relajación del músculo liso del
esófago y el estómago, con aparición de gastritis y esofagitis; este efecto se observa con el
consumo crónico de cafeína.
Con respecto al desarrollo de arritmias, se sugieren múltiples mecanismos, uno de los
cuales es que la cafeína causa la liberación de catecolaminas a la circulación, en particular
adrenalina. Como se sabe, las catecolaminas estimulan los adrenorreceptores β1, con
incremento de la producción de monofosfato de adenosina por la ciclasa de adenilato. De
manera adicional, la cafeína permite la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico dentro
del citosol, con inhibición inmediata de la recaptación de ese calcio por el retículo
sarcoplásmico. Por último, la cafeína puede inducir arritmias a través del bloqueo de los
receptores de adenosina A2, los cuales son bien conocidos por su efecto antiarrítmico.
También induce taquiarritmias, y permite la liberación de catecolaminas que estimulan a los
adrenorreceptores β2 en el músculo liso de los vasos sanguíneos, lo que resulta en
vasodilación e hipotensión.
La cafeína permite el aumento en las concentraciones de calcio, lo que provoca
contracciones musculares, y contribuye al desarrollo de temblor. Este último es un
movimiento involuntario, algo rítmico, tipo convulsiones, que se manifiesta como
oscilaciones o espasmos de una o más partes del cuerpo; estos temblores son uno de los
efectos secundarios. Lo anterior contribuye a las contracciones musculares en las
convulsiones provocadas por la intoxicación cafeínica. Con respecto a las convulsiones, los
grupos metilo de la cafeína permiten una mayor penetración de la misma en el sistema
nervioso central; este ingreso de la cafeína al cerebro causa convulsiones prolongadas.
Síndrome de erupción cutánea, eosinofilia y síntomas sistémicos
Este síndrome abarca la intolerancia a la cafeína en dosis cercanas a las letales, aunado al
deficiente cumplimiento terapéutico de psicotrópicos. Se caracteriza por presentar fiebre,
erupción morbiliforme, linfadenopatía, daño orgánico, rabdomiólisis, insuficiencia renal
aguda, leucocitosis persistente con eosinofilia y hepatitis. La mortalidad reportada se ha
estimado en 10%, y la causa de muerte en la mayoría de los casos es la insuficiencia
hepática. Estas alteraciones hepáticas fluctúan desde el daño hepatocelular o colestásico
hasta el daño hepático fulminante, por lo que en caso de acontecer este último el único
tratamiento es el trasplante hepático.
Pareciera existir una predisposición genética a la reacción adversa a las drogas; en
particular, los genes relacionados con el antígeno leucocitario humano se han identificado
como predictores de la reacción seria en la piel. El HLA-B1502 interviene en el desarrollo
de esta reacción cuando se prescribe carbamacepina.
El surgimiento de rabdomiólisis y daño renal agudo permite la acumulación de metabolitos
oxidativos tóxicos, tanto de la cafeína como de los metabolitos de los fármacos
psicotrópicos. Los metabolitos pueden funcionar como haptenos que estimulan los linfocitos
T CD4+ y CD8+ con liberación posterior de interleucina 5 (IL-5). Al unirse a su receptor de
membrana, esta última activa la cascada de la inflamación y desencadena la reacción de
hipersensibilidad consistente con el síndrome. Durante este periodo, se manifiesta
taquicardia, taquipnea, dolor muscular, fatiga y debilidad. Con la finalidad de clasificar las
diferentes presentaciones y variedad de órganos que se afectan en el desarrollo del
síndrome, se han enunciado criterios diagnósticos fáciles de aplicar en la práctica clínica.
Uno de estos criterios diagnósticos pertenece al grupo RegiSCAR, que está planteado para
aplicarse en pacientes hospitalizados a consecuencia de la aparición de un exantema por
ingesta de algún fármaco. Los pacientes deben presentar al menos tres de cuatro
características sistémicas, como fiebre, linfadenopatía, alteración orgánica o anomalías
hematológicas (cuadro 24-3). La presencia de las alteraciones sistémicas depende de los
valores umbrales de la eosinofilia, linfocitosis atípica y de las pruebas de función hepática
y renal.
En fecha reciente, el grupo japonés publicó otros criterios de inclusión para poder identificar
y diagnosticar este síndrome (cuadro 24-4). La diferencia del trabajo del grupo japonés con
respecto a la propuesta del RegiSCAR es que el grupo japonés incluye la activación del
virus del herpes humano 6 (HHV-6, human herpes virus 6) como parte del diagnóstico de
este síndrome.
Tratamiento de la intolerancia a la cafeína
En adultos, en casos de intoxicación por dosis altas de cafeína, siempre se debe considerar
el manejo oportuno de la intoxicación. En aquellos casos que desarrollan hipopotasemia
secundaria a la insuficiencia renal aguda, es importante administrar potasio por vía
intravenosa para corregir sus valores, así como disminuir la dosis de cafeína a niveles
moderados.
En pacientes que desarrollan el síndrome de erupción cutánea, eosinofilia y síntomas
sistémicos, por lo general se recomienda la administración de dosis moderadas a altas de
corticoesteroides. Como la respuesta a este esquema terapéutico puede ser insuficiente,
en ciertos casos es necesario usar otro tipo de agentes inmunosupresores, como la
ciclosporina, además de retirar por completo la ingesta de todos los alimentos que
contienen cafeína.
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