Cochrane Base de Datos de Revisiones Sistemáticas

Quimioterapia y radioterapia para el cáncer de páncreas avanzado

Revisión sistemática Cochrane - Intervención Versión publicada: 20 marzo 2018
https://doi.org/10.1002/14651858.CD011044.pub2

Español
Antecedentes
El cáncer de páncreas (CP) es una enfermedad sumamente letal con pocas opciones efectivas de
tratamiento. Durante las últimas décadas, se han evaluado muchos tratamientos anticancerosos en
el contexto localmente avanzado y metastásico, con resultados contradictorios. Esta revisión
intenta sintetizar todos los datos aleatorios disponibles para ayudar a informar mejor la toma de
decisiones del paciente y el médico cuando se trata esta difícil enfermedad.
Objetivos
Evaluar el efecto de la quimioterapia, la radioterapia o ambas para el tratamiento de primera línea
del cáncer de páncreas avanzado. El resultado primario fue la supervivencia general, mientras que
los resultados secundarios incluyen la supervivencia libre de progresión, los eventos adversos de
grado 3/4; la respuesta al tratamiento y la calidad de vida.
Métodos de búsqueda
Se hicieron búsquedas de estudios publicados y no publicados en las bases de datos CENTRAL
(búsqueda 14 junio 2017), Embase (1980 hasta 14 junio 2017), MEDLINE (1946 hasta 14 junio
2017) y en CANCERLIT (1999 hasta 2002). También se buscaron de forma manual todos los
resúmenes de congresos relevantes publicados hasta el 14 de junio de 2017.
Criterios de selección
Todos los estudios aleatorios que evaluaban los resultados de la supervivencia general en
pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático avanzado. La quimioterapia y la radioterapia,
solas o en combinación, fueron los tratamientos aptos.
Obtención y análisis de los datos
Los autores de la revisión analizaron los estudios de forma independiente, y un tercero resolvió
cualquier discrepancia. Se extrajeron los datos sobre la supervivencia general (SG), la
supervivencia libre de progresión (SLP), las tasas de respuesta, los eventos adversos (EA) y la
calidad de vida (CdV), y se evaluó el riesgo de sesgo para cada estudio.
Resultados principales
Se incluyeron 42 estudios que consideraban la quimioterapia en 9463 pacientes con cáncer de
páncreas avanzado. No se identificaron estudios elegibles sobre la radioterapia.
No se encontró ningún beneficio para la quimioterapia sobre el mejor tratamiento de apoyo. Sin
embargo, dos estudios identificados no tuvieron datos suficientes para estar incluidos en el
análisis, y muchos de los regímenes de quimioterapia estudiados eran antiguos.
En comparación con la gemcitabina sola, los participantes que recibieron 5FU presentaron
resultados peores en la SG (CRI 1,69; IC del 95%: 1,26 a 2,27; evidencia de calidad moderada),
la SLP (CRI 1,47; IC del 95%: 1,12 a 1,92) y la CdV. Por otro lado, dos estudios revelaron que
el FOLFIRINOX fue mejor que la gemcitabina para la SG (CRI 0,51; IC del 95%: 0,43 a 0,60;
evidencia de calidad moderada), la SLP (CRI 0,46; IC del 95%: 0,38 a 0,57) y las tasas de
respuesta (CR 3,38; IC del 95%: 2,01 a 5,65), aunque aumentó la tasa de efectos secundarios. Los
estudios que evaluaron el CO‐101, el ZD9331 y el exatecan no mostraron efectos beneficiosos ni
perjudiciales en comparación con la gemcitabina sola.
La administración de gemcitabina en una tasa de dosis fija mejoró la SG (CRI 0,79; IC del 95%:
0,66 a 0,94; evidencia de alta calidad) aunque aumentó la tasa de efectos secundarios en
comparación con la dosificación en bolo.
Al comparar las combinaciones de gemcitabina con la gemcitabina sola, la gemcitabina más
platino mejoró la SLP (CRI 0,80; IC del 95%: 0,68 a 0,95) y las tasas de respuesta (CR 1,48; IC
del 95%: 1,11 a 1,98) pero no la SG (CRI 0,94; IC del 95%: 0,81 a 1,08; evidencia de baja calidad).
Se observó un aumento en la tasa de efectos secundarios. La gemcitabina más fluoropirimidina
mejoró la SG (CRI 0,88; IC del 95%: 0,81 a 0,95), la SLP (CRI 0,79; IC del 95%: 0,72 a 0,87) y
las tasas de respuesta (CR 1,78; IC del 95%: 1,29 a 2,47; evidencia de alta calidad), aunque
también aumentó los efectos secundarios. La gemcitabina más inhibidor de topoisomerasa no
mejoró los resultados de supervivencia aunque aumentó la toxicidad. Un estudio demostró que la
gemcitabina más nab‐paclitaxel mejoró la SG (CRI 0,72; IC del 95%: 0,62 a 0,84; evidencia de
alta calidad), la SLP (CRI 0,69; IC del 95%: 0,58 a 0,82) y las tasas de respuesta (CR 3,29; IC del
95%: 2,24 a 4,84) aunque aumentó los efectos secundarios. Las combinaciones
multimedicamentosas que contienen gemcitabina (GEMOXEL o
cisplatino/epirubicina/5FU/gemcitabina) mejoraron la SG (CRI 0,55; IC del 95%: 0,39 a 0,79;
evidencia de baja calidad), la SLP (CRI 0,43; IC del 95%: 0,30 a 0,62) y la CdV.
No se encontró ninguna ventaja de supervivencia al comparar las combinaciones de 5FU con 5FU
solo.
Conclusiones de los autores
La quimioterapia combinada recientemente ha superado la tradicional gemcitabina como el
estándar de atención. El FOLFIRINOX y la gemcitabina más nab‐paclitaxel son sumamente
eficaces, aunque el análisis muestra que otros regímenes de combinación también ofrecen un
beneficio. La selección de la quimioterapia más apropiada para los pacientes individuales todavía
sigue siendo difícil, y la estratificación clinicopatológica sigue siendo elusiva. El desarrollo de
marcadores biológicos es esencial para ayudar a racionalizar la selección del tratamiento para los
pacientes.
Efectos de los tratamientos anticancerosos sobre el cáncer de páncreas avanzado
Pregunta de la revisión
Esta revisión procuró responder la pregunta: ¿Cuáles son los tratamientos más efectivos para el
cáncer de páncreas avanzado?
Antecedentes
El cáncer de páncreas (CP) es una enfermedad grave y a menudo mortal, y muchos pacientes no
son diagnosticados hasta que presentan tumores avanzados que no pueden ser extraídos con
cirugía. Los síntomas incluyen dolor abdominal, pérdida de peso y coloración amarillenta en la
piel y los ojos. Hasta hace poco, la gemcitabina era el fármaco estándar para el tratamiento del
cáncer de páncreas avanzado, aunque el mismo otorgaba a los pacientes sólo un beneficio
moderado.
Características de los estudios
Se realizaron búsquedas de todos los estudios en pacientes con cáncer de páncreas que no podía
ser sometido a cirugía (localmente avanzado) o que ya se había propagado más allá del páncreas
(metastásico). Se encontraron 42 estudios clínicos que incluían a 9463 participantes que estaban
recibiendo el primer tratamiento para el CP. La búsqueda está actualizada hasta junio de 2017.
Los estudios compararon un tratamiento versus el mejor tratamiento de apoyo (tratamiento de los
síntomas solamente) u otro tipo de tratamiento. Los estudios tenían que evaluar la supervivencia
general (o el tiempo hasta la muerte). El estudio podía evaluar la quimioterapia (fármacos que
eliminan o desaceleran el crecimiento de las células cancerosas) o la radioterapia (tratamiento con
rayos X). Se recopilaron los datos sobre la supervivencia, la tasa de respuesta tumoral, los efectos
secundarios y la calidad de vida. Los resultados de los estudios clínicos que consideraron los
tratamientos específicos/biológicos, las inmunoterapias, los tratamientos de segunda línea y los
tratamientos locales para la enfermedad localmente avanzada se informarán en otra revisión
Cochrane.
Resultados clave
Esta revisión ha mostrado que en las enfermedades avanzadas, la quimioterapia combinada con
FOLFIRINOX (combinación de 5‐fluorouracilo, irinotecán, oxaliplatino); GEMOXEL
(gemcitabina, oxaliplatino y capecitabina); cisplatino/epirubicina/5FU/gemcitabina; gemcitabina
más nab‐paclitaxel; y gemcitabina más un agente de fluoropirimidina, proporcionan una ventaja
de supervivencia sobre la gemcitabina sola. Estas combinaciones aumentan los efectos
secundarios. La gemcitabina administrada lentamente mediante el uso de una tasa fija de infusión
puede ser más efectiva que la administración de forma estándar, que es rápidamente durante 30
minutos.
Calidad de la evidencia
La calidad de la evidencia varió enormemente entre las comparaciones. La evidencia de calidad
más alta se encontró para la gemcitabina versus gemcitabina en tasa de dosis fija y algunas de las
combinaciones de gemcitabina (fluoropirimidina, topoisomerasa y taxano). La calidad de los
estudios se consideró mediante factores como la adecuación de su realización, del informe de los
resultados y si usaron un placebo.
Implicaciones para la práctica
En la actualidad no hay ninguna manera de seleccionar racionalmente el “mejor” régimen de
quimioterapia para los pacientes con cáncer de páncreas. Durante decenios, la gemcitabina ha
sido el valor de referencia (gold standard); sin embargo, ahora hay varias opciones más efectivas
que los médicos tratantes pueden considerar. La elección del tratamiento debe adaptarse al
paciente, teniendo en cuenta su estado funcional y los perfiles de efectos secundarios de los
agentes de quimioterapia. Los resultados de este análisis muestran que en el cáncer de páncreas
avanzado:
1. basado en un estudio, la gemcitabina es superior al 5FU solo, reduce el riesgo de muerte y
progresión y mejora la CdV;
2. en comparación con la gemcitabina sola, las combinaciones multimedicamentosas mejoran
los resultados de supervivencia y las tasas de respuesta en el CP. El FOLFIRINOX, el
GEMOXEL y la gemcitabina/cisplatino/epirubicina y el 5FU son regímenes activos. Estos
datos indican que en los pacientes adecuados, los regímenes multimedicamentosos pueden
ser apropiados, aunque debe tenerse en cuenta la posibilidad de una mayor toxicidad;
3. la gemcitabina administrada mediante un esquema de tasa de dosis fija mejora la
supervivencia general aunque aumenta la toxicidad comparada con la dosificación estándar;
4. la quimioterapia basada en gemcitabina más platino no mejora la SG aunque mejora la SLP
y las tasas de respuesta;
5. la quimioterapia basada en gemcitabina más fluoropirimidina mejora la supervivencia y las
tasas de respuesta, aunque en una cantidad pequeña;
6. basado en un estudio, la gemcitabina más taxano mejora los resultados de supervivencia y las
tasas de respuesta aunque aumenta la toxicidad.
Implicaciones para la investigación
Los resultados de este análisis indican que la administración de los regímenes
multimedicamentosos para el CP avanzado tiene el potencial de mejorar los resultados. Este hecho
debe compararse con el aumento de la toxicidad. Actualmente, no hay ningún biomarcador
efectivo para predecir en quién se justifica un enfoque agresivo, lo cual debe ser un área de
investigación adicional. Además, este análisis demuestra que hay muchas quimioterapias
diferentes que son beneficiosas en esta enfermedad, aunque actualmente no hay ninguna manera
de seleccionar racionalmente el “mejor” régimen de quimioterapia. El desarrollo de marcadores
biológicos tiene el potencial de estratificar a los pacientes a principios del curso de la enfermedad,
informar el diseño de estudio clínico y evitar la exposición de los pacientes a una quimioterapia
ineficaz.
Las estadísticas mundiales del cáncer publicadas recientemente indican que el cáncer de páncreas
(CP) representó 184 400 muertes en todo el mundo en 2012; y se observó la incidencia más alta
en los hombres de países de ingresos altos a 8,6 casos por 100 000 (Torre 2015). En Australia,
aunque el CP es relativamente poco común (incidencia de 11 por 100 000), es sumamente letal,
y representa la cuarta causa principal de muerte causada por el cáncer (Tracey 2010). El National
Cancer Institute de los EE.UU. ha informado una supervivencia a cinco años de un 21,5% para
los que presentan enfermedades localizadas (www.cancer.gov); sin embargo, una revisión del
Finnish Cancer Registry mostró una supervivencia a cinco años de sólo un 4,3% para los que
presentan enfermedades localizadas y una supervivencia general a cinco años de un 0,2%
(Carpelan 2005).
El CP es un cáncer notoriamente insidioso, que comúnmente se presenta con síntomas vagos y no
específicos que constan clásicamente de la tríada de dolor abdominal epigástrico, pérdida de peso
e ictericia (Howard 1977; Warshaw 1992), y que empeoran gradualmente con el transcurso del
tiempo. La exploración física a menudo es normal, con el signo más común de un hígado ampliado
presente en menos de la mitad de los pacientes (Von Hoff 2005). Por lo tanto, la mayoría de los
pacientes presentan enfermedades avanzadas cuando son diagnosticados.
Aproximadamente un 10% de los carcinomas pancreáticos en estadio inicial son susceptibles a la
cirugía curativa (Siegel 2013). Sin embargo, el riesgo de recaída después de la resección
quirúrgica todavía es muy alto, y sólo un 10% de los pacientes sobrevive por cinco años (Conlon
1996; Shahrudin 1997). Aunque los estudios informaron un beneficio para la quimioterapia en la
enfermedad avanzada (Burris 1997; Heinemann 2008; Conroy 2011; Von Hoff 2013), la función
de la segunda línea de quimioterapia y las posteriores sigue siendo polémica (Nagrial 2015). Los
beneficios de la radioterapia, ya sea sola o en combinación, como un tratamiento paliativo para la
enfermedad avanzada o recidivante, son inciertos (Sultana 2007). Hammel 2013 evaluó las
técnicas contemporáneas de quimioterapia y radioterapia aunque no demostró un beneficio de
supervivencia en la enfermedad localmente avanzada. Están surgiendo tratamientos biológicos en
el tratamiento del cáncer de páncreas aunque aún deben encontrar su lugar en la práctica clínica
habitual (Castellanos 2011).
Hay otros metanálisis publicados que consideran diversos aspectos cubiertos por esta revisión. Li
2014 analizó ocho estudios que evaluaron los datos aleatorios sobre el uso de los agentes
gemcitabina y fluoropirimidina, y encontró un beneficio del uso de gemcitabina más
fluoropirimidina. Petrelli 2014 analizó 29 estudios que evaluaron la monoterapia con gemcitabina
versus combinaciones de quimioterapia, y encontró mejorías en los resultados con las
combinaciones de quimioterapia. Dos estudios han usado un metanálisis de redes de Bayesian
para realizar las comparaciones directas e indirectas de las combinaciones de quimioterapia (Chan
2014; Gresham 2014). Chan 2014 estableció la conclusión de que el FOLFIRINOX
probablemente fue el régimen más efectivo en el estadio avanzado. Dos metanálisis han evaluado
la quimioterapia más radioterapia (Bernstein 2014; Chen 2013), y ambos encontraron un
beneficio pequeño del agregado de quimioterapia a la radiación; sin embargo, ninguno incluyó el
estudio reciente realizado por Hammel 2013.
Los tratamientos anticancerosos en el contexto metastásico se orientan idealmente a mejorar la
calidad y la duración de la vida del paciente, con efectos secundarios tolerables. Esta revisión
analizará tanto los efectos anticancerosos como los efectos adversos de los tratamientos en
pacientes con cáncer de páncreas.
Descripción de la afección
El adenocarcinoma ductal pancreático (ACDP) es un tipo de cáncer que surge de los conductos
en la glándula del páncreas. Puede localizarse en el páncreas (enfermedad local), ser localmente
avanzado (todavía limitado al área alrededor del páncreas aunque posiblemente involucra las
glándulas linfáticas u otras estructuras inmediatamente adyacentes) o metastásico (con
propagación del cáncer a áreas distantes).
Esta revisión incluye estudios en pacientes con CP localmente avanzado (no susceptible a los
tratamientos locales) o metastásico, formalmente definido del siguiente modo (Callery 2009).
1. Localmente avanzado o inoperable, definido por:
1. recubrimiento mayor que 180° de la vena mesentérica superior, cualquier tronco celiaco;
2. oclusión no reconstruible de la vena superior mesentérica o portal;
3. invasión o recubrimiento aórtico;
4. compromiso ganglionar más allá del área de la resección.
2. Metastásico, definido por los sitios distantes de la enfermedad.
Descripción de la intervención
Quimioterapia
La quimioterapia abarca todos los tratamientos con fármacos citotóxicos o antineoplásicos,
intravenosos u orales, que funcionan al eliminar o desacelerar el crecimiento de las células
cancerosas. Aunque los esquemas difieren entre los tratamientos, la mayoría se administra en una
base de cuatro semanas (un ciclo) durante hasta seis ciclos.
Radioterapia
La radioterapia utiliza rayos X para destruir o lesionar las células cancerosas para que no puedan
multiplicarse (Queensland Cancer Fund 2012). Se administra de diversas formas.
1. Radioterapia de haz externo: administrada durante varias sesiones (fracciones) utilizando una
fuente de radioterapia externa que emite rayos X, rayos gamma, electrones o partículas
pesadas.
2. Radioterapia corporal estereotáctica: una técnica sumamente conformal (específica) para
aplicar la radioterapia de haz externo en una única fracción (radiocirugía estereotáctica) o
varias fracciones (radioterapia estereotáctica).
3. Braquiterapia: radioterapia interna que utiliza una fuente radiactiva colocada en el páncreas
o adyacente al mismo y administrada en una única fracción o en un número de fracciones,
administrada sola o en combinación con radioterapia de haz externo.
4. Radioterapia intraoperatoria: administración de radioterapia de fuente externa o braquiterapia
en el momento de la intervención quirúrgica, administrada sola o en combinación con
radioterapia de haz externo.
Mejor tratamiento de apoyo
El mejor tratamiento de apoyo en las enfermedades avanzadas se define como todo lo que no sea
quimioterapia. Puede incluir el control de los síntomas con radioterapia (no en el sitio primario),
cirugía paliativa, inserción de stent biliar, analgesia, transfusión de sangre y apoyo psicológico o
social.
De qué manera podría funcionar la intervención
El objetivo principal para todos los tratamientos para el cáncer de páncreas localmente avanzado
o metastásico es paliar los síntomas y mejorar la supervivencia general (ver Apéndice 1, 'Glosario
de términos'). En general, la quimioterapia y la radioterapia pueden eliminar potencialmente las
células cancerosas en el cuerpo y reducir la gravedad de la enfermedad. A su vez, lo anterior
puede reducir los síntomas y aumentar el tiempo de supervivencia. En el contexto avanzado, la
quimioterapia y la radioterapia no ofrecen una curación. Por lo general el mejor tratamiento de
apoyo es administrado junto con quimioterapia y radioterapia, aunque puede ser el único
tratamiento administrado a algunos pacientes. Todos los tratamientos anticancerosos pueden
causar efectos secundarios, que comúnmente incluyen fatiga, náuseas, vómitos, recuentos
sanguíneos bajos (hemoglobina, células blancas y plaquetas) y diarrea. La radioterapia puede
causar dolor local, erupción cutánea, fatiga, náuseas y vómitos.
Por qué es importante realizar esta revisión
Debido al pronóstico deficiente del CP, la toma de decisiones clínicas basadas en evidencia es
fundamental para guiar a los pacientes a través de los tratamientos. La realización de un
metanálisis de los estudios asegurará que los médicos y los pacientes tengan una referencia para
informar sus elecciones clínicas.
El metanálisis publicado previamente en Yip 2009 ha sido criticado por no utilizar los cocientes
de riesgos instantáneos para evaluar la supervivencia (Sultana 2007). Esta actualización usará los
cocientes de riesgos instantáneos y también evaluará la calidad de vida.
El CP es un tipo de cáncer notoriamente difícil sobre el cual realizar estudios clínicos y existe
mucha controversia. Aunque hay evidencia sobre el contexto de primera línea que apoya la
administración de FOLFIRINOX (Conroy 2011), gemcitabina más erlotinib (Moore 2007),
gemcitabina más fluoropirimidina (Cunningham 2009), o nab‐paclitaxel (Von Hoff 2013), aún
hay preguntas con respecto a la toxicidad, el costo y los beneficios de supervivencia. Hay
evidencia conflictiva sobre el lugar y el régimen de quimiorradiación y también existe debate
acerca del fármaco y la dosis óptima (Kim 2007; Philip 2011).
Los metanálisis anteriores han tenido criterios de búsqueda limitados (Chan 2014; Li 2014;
Petrelli 2014), o han usado sólo datos aleatorios de fase III (Gresham 2014). Aquí, se ha intentado
sintetizar y organizar todos los datos aleatorios disponibles en cuanto a los pacientes que reciben
tratamiento para el cáncer de páncreas avanzado con objeto de ayudar a informar la toma de
decisiones clínicas y guiar la investigación adicional en esta área.
Objetivos
Español
Evaluar el efecto de la quimioterapia, la radioterapia o ambos para el tratamiento de primera línea
del cáncer de páncreas avanzado. El resultado primario fue la supervivencia general, mientras los
resultados secundarios incluyen la supervivencia libre de progresión, los eventos adversos de
grado 3/4; la respuesta al tratamiento y la calidad de vida.
Criterios de inclusión de estudios para esta revisión
Tipos de estudios
Estudios controlados aleatorios, tanto publicados como no publicados, que comparaban uno de
los tipos de intervención versus placebo, otro tipo de intervención o la mejor atención de apoyo.
Tipos de participantes
Pacientes con diagnóstico de adenocarcinoma pancreático confirmado por resultados histológicos
o citológicos (investigaciones en células o tejidos del cuerpo). Los estudios que incluyeron a
pacientes con enfermedades avanzadas, inoperables o recurrentes reunieron los requisitos para la
inclusión.
Tipos de intervenciones
Cualquier tipo de quimioterapia, radioterapia o la combinación de quimioterapia más radioterapia
versus placebo, ningún tratamiento, el mejor tratamiento de apoyo u otra quimioterapia o régimen
de tratamiento con radioterapia.
El mejor tratamiento de apoyo en las enfermedades avanzadas puede incluir el control de los
síntomas con radioterapia (no en el sitio primario), cirugía paliativa, inserción de stent biliar,
analgesia, transfusión de sangre y apoyo psicológico/social.
Se realizaron búsquedas de las intervenciones que pertenecían a las siguientes comparaciones.
1. Cualquier tratamiento con quimioterapia versus placebo, ningún tratamiento o el mejor
tratamiento de apoyo.
2. Cualquier tratamiento con quimioterapia versus cualquier otro tratamiento con quimioterapia.
3. Cualquier tratamiento con radioterapia versus placebo, ningún tratamiento o el mejor
tratamiento de apoyo.
4. Cualquier tratamiento con radioterapia versus cualquier otro tratamiento con radioterapia.
5. Cualquier combinación de radioterapia y quimioterapia versus placebo, ningún tratamiento o
el mejor tratamiento de apoyo.
6. Cualquier combinación de radioterapia y quimioterapia versus cualquier otra combinación de
radioterapia y quimioterapia.
Después de completar la búsqueda, los estudios se organizaron en cuatro comparaciones
específicas.
1. Tratamiento anticanceroso versus el mejor tratamiento de apoyo
2. Diversos tipos de quimioterapia versus gemcitabina
3. Combinaciones de gemcitabina versus gemcitabina sola
4. Combinaciones de fluoropirimidina versus fluoropirimidina sola
Tipos de medida de resultado
Resultados primarios
Supervivencia general (SG): supervivencia hasta la muerte por cualquier causa
Resultados secundarios
1. Supervivencia libre de progresión (SLP) ‐ tiempo hasta la progresión de la enfermedad en un
tratamiento determinado. Por lo general, lo anterior se detecta mediante un aumento del
tamaño o el número de lesiones del cáncer observadas en una tomografía computarizada (TC)
mediante los criterios Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (Nishino 2010).
2. Calidad de vida (CdV), medida con un instrumento validado, como el European Organisation
for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire (QLQ‐C30)
para los pacientes con cáncer (eortc.be/qol/).
3. Tasas de respuesta ‐ las mismas se relacionan con el encogimiento del cáncer en respuesta al
tratamiento y se mide generalmente en tomografías computarizadas, donde el encogimiento
del cáncer es definido según los criterios RECIST (Nishino 2010).
4. Eventos adversos de grado 3/4 ‐ los eventos adversos son definidos por el National Cancer
Institute (cancer.gov) como un signo o síntoma no favorable y no intencional asociado con
un tratamiento médico. La gravedad puede dividirse en grados. El grado 3 se clasifica como
un evento grave o médicamente significativo pero que no presenta una amenaza inmediata
para la vida. Se indica la hospitalización, y los efectos limitan la capacidad de los pacientes
del autocuidado. El grado 4 se clasifica como un evento potencialmente mortal que requiere
atención urgente.