TRABAJO ORIGINAL

Rev. Otorrinolaringol. Cir. Cabeza Cuello 2007; 67: 13-19

Tratamiento del tinnitus en hipoacusias neurosensoriales

de curvas descendentes por modulación de los
neurotransmisores con el uso de acamprosato:
Experiencia clínica
Tinnitus treatment by neurotransmitter modulation in high frequency
sensorineural hearing loss using Acamprosate: A clinical experience

Alejandro Peña Martínez1.

RESUMEN

Introducción: El tinnitus neurosensorial está correlacionado con numerosas patolo-

gías del oído interno y de su vía central y que pueden originarse en cualquier nivel de
ésta; sin embargo todas estas noxas pueden manifestarse igual en corteza auditiva,
como una sensación auditiva sin mediar un estímulo acústico externo, de tal manera
que este mensajero común deben ser los neurotransmisores. Se han descrito dos en la
vía auditiva aferente: el glutamato que es excitatorio y el GABA que es inhibitorio.
Numerosos estudios revelan que el tinnitus neurosensorial se produciría por un
desbalance de estos dos neurotransmisores con predominio excitatorio. El
acamprosato es un fármaco usado en el alcoholismo que actuaría modulando el
equilibrio GABA-glutamato. Existe un sólo estudio publicado con el uso del
acamprosato en el tinnitus con una mejoría o disminución de su intensidad en 80% o
más de los casos.
Objetivos: Conocer la real utilidad del fármaco pues en este estudio, arriba
mencionado, la evaluación fue sólo subjetiva y sin seguimiento.
Material y Método: Fueron estudiados 20 pacientes tratados por un mes efectuán-
dose tinnitumetría, evaluación psicoemocional (THI) y seguimiento.
Resultados: De los 20 pacientes, en dos desapareció el tinnitus, en seis bajaron los
niveles de la tinnitumetría en 5 dB o más con mejoría del THI en 50% o más y en doce
pacientes la mejoría fue menor o ninguna.
Conclusiones: Sería posible modular los neurotransmisores de la vía auditiva
aferente con éxito, en aquellos pacientes con tinnitus severo. Es un estudio original con
un respaldo fisiopatológico que abre nuevas perspectivas terapéuticas,
Palabras clave: Tratamiento del tinnitus, Acamprosato, neurotransmisores,
glutamato, GABA.

1
Hospital Regional de Talca.

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REVISTA DE OTORRINOLARINGOLOGÍA Y CIRUGÍA DE CABEZA Y CUELLO

ABSTRACT

Background: Sensorineural tinnitus is correlated to several inner ear and auditory pathway
disorders. However, noxas originating from different auditory pathway levels may be similarly
manifested in the auditory cortex. A likely candidate for these shared messengers are
neurotransmitters. Two neurotransmitters have been described in the afferent auditory
pathways: glutamate, which is excitatory, and GABA, which is inhibitory. Different studies have
shown that sensorineural tinnitus is caused by an imbalance of these two neurotransmitters
with an excitatory predominance. Acamprosate, a drug used in the treatment of alcoholism,
might act modulating the balance glutamate-GABA. It could have a similar effect in the auditive
afferent pathway. Only one research study on the use of acamprosate for tinnitus treatment has
been published, which a result of over 80% of either relief or disappearance of tinnitus.
Aim: To investigate the actual usefulness of Acamprosate in tinnitus treatments, since in
the previously mentioned study the results were subjectively measured, with no follow up.
Methods: Twenty patients treated with Acamprosate during a period of one month were
studied; tinnitus psychoacoustic and psychoemotional assessment (THI) were carried out.
Results: Out of twenty patients, in two tinnitus disappeared, in six, it was reduced in 5
or more dB and in these same patients THI improved in 50% or more. In 12 patients there
was a very slight improvement or no changes at all.
Conclusions: It would be possible to modulate successfully the neurotransmitters of
the afferent auditory pathway in some patients suffering from severe tinnitus using
Acamprosate. This is an original study with physiopathological bases, which offers new
therapeutic perspectives.
Key words: Tinnitus treatment, acamprosate, neurotransmitters, glutamate, GABA.

INTRODUCCIÓN vía auditiva eferente se han pesquisado algunos

otros además del glutamato y el GABA: la
El tinnitus sensorioneural o acúfenos es un sínto- dopamina y la acetilcolina1.
ma que está correlacionado con múltiples enferme- El glutamato es el neurotransmisor más abun-
dades del órgano de Corti y de la vía auditiva; estas dante en el SNC, y tiene un efecto excitatorio, el GABA
diferentes patologías se pueden localizar en cual- en cambio tiene el efecto contrario, constituyéndose
quier nivel de esta vía, desde el oído interno, hasta en el principal neurotransmisor inhibitorio tanto a
la corteza cerebral auditiva; sin embargo, todas nivel central como periférico; curiosamente, este
ellas pueden manifestarse igual, como una sensa- último, se sintetiza a partir del glutamato, a través de
ción auditiva sin mediar un estímulo acústico una enzima, la glutamatodescarboxilasa2-4.
externo, que es lo que define el tinnitus sensorio- Al respecto, la intensidad del impulso eléctrico
neural o subjetivo. que recorre la neurona depende del potencial eléc-
Estos hechos llevan a concluir, que todas estas trico a través de la membrana neuronal; dicho
posibles causas deben tener un mismo camino de potencial viene determinado por la diferencia de
expresión, que no puede ser otro que los neuro- concentraciones iónicas dentro y fuera de la neuro-
transmisores. na. Tales concentraciones son controladas por
Al respecto, se han descubierto sólo dos de canales iónicos situados en la membrana y que
ellos para la vía auditiva aferente, tanto a nivel regulan el flujo de iones al interior de la célula.
periférico como central, el glutamato y el ácido Varios son los iones implicados, si bien son los
gamma amino-butírico o GABA ; en cambio en la iones Cl- y Ca++ los más importantes. Los recepto-

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 TRATAMIENTO DEL TINNITUS EN HIPOACUSIAS NEUROSENSORIALES DE CURVAS DESCENDENTESPOR MODULACIÓN DE LOS
NEUROTRANSMISORES CON EL USO DE ACAMPROSATO - A Peña

res postsinápticos GABA activan los canales corroborado por la observación de excesiva libera-
iónicos, permitiendo el paso de Cl- hacia el interior ción de glutamato desde las células ciliadas inter-
de la neurona, provocando una hiperpolarización y nas del órgano de Corti a consecuencia de trauma
frenando la capacidad de enviar un estímulo eléc- acústico o isquemia aguda14.
trico; en cambio la activación de los receptores Así, de esta manera, si pudiésemos actuar
postsinápticos ionotrópicos glutámicos, particular- farmacológicamente, modulando en forma selectiva,
mente, los NMDA (N-metil-D-aspartato) permiten particularmente a nivel central, este sistema perma-
la entrada de iones Ca++ a la célula, despolarizando nentemente alterado de la vía auditiva aferente, po-
la membrana y facilitando el envío de los impulsos dríamos suprimir o disminuir el tinnitus, lo cual es un
eléctricos4,5. enfoque nuevo y original sobre el problema, pues la
Numerosos estudios actuales sobre el origen del mayor parte de las terapias se han encaminado a
tinnitus sensorioneural, orientan a pensar, que éste tratar de suprimir la posible causa, y no el síntoma..
se produciría por una alteración de la modulación o Existen numerosos fármacos que actúan sobre
desequilibrio del sistema glutamato-GABA, en que los neurotransmisores sea estimulándolos o
las diferentes patologías actuarían como verdaderas inhibiéndolos, particularmente los neurolépticos,
“espinas irritativas”, provocando una alteración per- pero sólo muy pocos que pudiesen actuar más
sistente central del sistema neurotransmisor a tra- específicamente sobre el sistema GABA-glutamato
vés de la neuroplasticidad con liberación excesiva de alterado de la vía auditiva aferente, tanto a nivel
glutamato y/o predominio excitatorio de éste6-9. central como periférico y que no tuviesen mayores
Estudios en animales han demostrado que en efectos colaterales indeseables.
el envejecimiento y en el trauma acústico crónico, Al respecto, dos fármacos han concitado el
se produce un aumento de la actividad central del interés de los investigadores el presente año, uno
glutamato en la vía auditiva aferente, que se debe- es la Gabapentina, compuesto GABA-mimético en
ría a una baja en las moléculas transportadoras de que una reciente publicación, ha mostrado alenta-
éste por los astrocitos de la glía6. dores resultados en la mejoría del acúfenos al usar
Otros estudios han revelado que cualquier le- altas dosis, particularmente en el tinnitus secunda-
sión en la vía auditiva periférica, provoca un des- rio a trauma acústico crónico15. El segundo fárma-
censo de la actividad de la descarboxilasa del ácido co, y que es el motivo del presente estudio, es el
glutámico en el colículo inferior, con la consiguien- acamprosato.
te disminución del GABA y predominio excitatorio, Este fármaco sintetizado hace ya algunos años,
con el consecuente aumento de la actividad del se ha usado para el tratamiento del alcoholismo,
colículo, lo cual sería percibido en la corteza bajo la hipótesis que esta adicción se produciría
auditiva como acúfenos7 y que ha llevado a estos por una desbalance central del sistema GABA-
investigadores a definir el tinnitus como “el dolor glutamato y en el cual el acamprosato modularía la
de la vía auditiva”, alteración que ha sido objetivada acción del glutamato, inhibiendo su captación por
en seres humanos a través de la RMf y el PET10-13. los receptores postsinápticos NMDA, en el sitio
Por otro lado, el exceso de glutamato provoca cerebral responsable de la adicción. Igual acción
el fenómeno llamado excitotoxicidad que puede tendría sobre el sistema auditivo aferente tanto a
provocar un daño neuronal por excesiva acumula- nivel central como periférico16,17.
ción de Ca++ intracelular y eventual muerte de ellas. Existe actualmente sólo un trabajo, reciente-
La excitotoxicidad produce una sobreactivación de mente publicado en la literatura mundial, del efecto
los receptores postsinápticos ionotrópicos NMDA de este fármaco sobre el acúfenos. Se trata de un
(N-metil-D aspartato), mecanismo que es el más estudio de doble ciego de autores brasileños que
aceptado por los investigadores, como causa del reportan una mejoría o disminución del tinnitus en
tinnitus sensorioneural y de varias patologías más del 80% de los pacientes tratados con
neurodegenerativas. Este mismo hecho ha sido acamprosato17.

15
REVISTA DE OTORRINOLARINGOLOGÍA Y CIRUGÍA DE CABEZA Y CUELLO

Sin embargo, la lectura crítica de este estudio, Veinte pacientes pudieron completar el estudio,
plantea varias dudas sobre estos resultados tan pues es un fármaco caro. Todos ellos tenían
auspiciosos: primero, la evaluación del tinnitus fue hipoacusia neurosensorial de curva descendente
sólo subjetiva, en la cual el propio paciente le ponía (4 pacientes hipoacusia neurosensorial leve, me-
nota (del 1 al 10) al síntoma, por lo que no se nos de 45 db; 12 pacientes moderada, menor de 60
puede eliminar totalmente el efecto placebo, aun- db y 4 pacientes hipocusia severa mayor de 65 db).
que sea un estudio ciego; segundo, se efectuó en En 75% de los pacientes la hipoacusia era bilateral;
un grupo seleccionado y pequeño (25 pacientes) y en 30% de ellos el acúfenos era bilateral, acentua-
tercero, el estudio no informó que pasó con los do particularmente en un oído. Las posibles
pacientes al suspender el tratamiento, pues debe etiologías de las hipoacusias fueron las siguientes:
recordarse que se está actuando sobre el síntoma y presbiacusia (4), hipercolesterolemia (3), trauma
no sobre la causa, y bien podría pensarse que el acústico crónico (4), patología laboral muy común
tinnitus reaparecería al suspender la terapia. en la séptima región por la gran cantidad de
aserraderos, sordera súbita antigua (3), intoxica-
ción por aminoglicósidos (2), y de posible causas
OBJETIVOS múltiples metabólicas, pacientes diabéticos e
hipertensos (4). La edad de los pacientes fue de 49
Así, el propósito del presente estudio fue tener una a 75 años con un promedio de 62 años.
experiencia propia, y responder a algunas de estas A todos ellos se les efectuó audiometría tonal,
interrogantes sobre la real utilidad del acamprosato tinnitumetría de tonos puros, LDL, y evaluación
en el tratamiento del acúfenos. subjetiva del tinnitus, según protocolo, el día pri-
mero, el día 15 y el día 30. Todos los pacientes
ingresados en el estudio, debían tener impedan-
MATERIAL Y MÉTODO ciometría normal y un tinnitus continuo, persisten-
te no fluctuante. La duración del acúfenos
Para ello, a todos los pacientes de esta experiencia experimentado por los pacientes iba de 8 meses a
clínica, se les efectuó tinnitumetría de tonos puros, 10 años.
además de una evaluación psicoemocional del
tinnitus, según el test de incapacidad del acufenos de
Newman y Jacobson conocido por las siglas THI RESULTADOS
(Tinnitus Handicap Inventory) en escala de 0 a 10018.
Al respecto, llamó la atención algo ya publicado por El día primero
Fowler el año 194219 en el sentido que la intensidad
del tinnitus medido en dB era muy baja, respecto al – En ninguno de ellos el tinnitus fue igual a las
síntoma que algunos pacientes describían como algo frecuencias del audiómetro sino parecido,
tan insoportable, lo cual plantea la gran dificultad para agrupándose en 14 pacientes en que el acúfe-
su evaluación, resaltando la importancia de la evalua- nos era parecido a las frecuencias altas (de
ción psicoemocional del síntoma. Todos los pacientes 4000 a 8000 Hertz) y en 6 pacientes a las
de este estudio, habían previamente recibido, y sin frecuencias medias (750 a 1500 Hertz).
ningún resultado, tratamientos con flunarizina y – La intensidad promedio del tinnitus medido en
nimodipino los menores de 65 años, y nimodipino y el audiómetro fue de 12,5 dB, y la escala
betahistina los mayores de 65 años, durante dos psicoemocional promedio del acúfenos, según
meses, con lo cual de alguna manera se atenuó o protocolo, fue de 60, llamando la atención que
minimizó el eventual efecto placebo del acamprosato. no había una exacta correlación entre ambas
La dosis usada fue de 333 mg cuatro veces al día, y se escalas.
les prescribió durante un mes.

16
 EFECTO DEL FACTOR DE CRECIMIENTO ENDOTELIO VASCULAR SOBRE PERFORACIONES TIMPÁNICAS EN RATAS LONG-EVANS -
J Zúñiga, JC Maass, Ch Arriagada

Al día treinta es sabido, que con los tratamientos convenciona-

les con vasodilatadores se podría obtener hasta
1º. En dos pacientes el tinnitus desapareció (10%) 30% de mejoría, según diferentes estudios20 y
2º. En seis pacientes (30%) disminuyó significati- finalmente, en la experiencia brasileña se usó el
vamente, entendiéndose como mejoría, cuando acamprosato durante 3 meses, lo cual en nuestro
la escala psicoemocional disminuía en más de medio fue muy difícil por el alto costo del medica-
50% y la tinnitumetría disminuía 5 dB o más. mento y no contar con un apoyo externo. Otro
No hubo una directa correlación de la mejoría hecho que llamó la atención en este estudio,
entre las escalas subjetivas y las tinnitumetrías descrito por varios autores, fue la discordancia
3º. En 12 pacientes el acamprosato tuvo un efecto entre la evaluación psicoacústica (tinnitumetría) y
menor o ninguno sobre el acúfenos (menos del la psicoemocional (THI). La teoría neurofisiológica
50% en la escala psicoemocional y menos de 5 encuentra la respuesta a esta independencia de la
db en la tinnitumetría). sensación respecto a la intensidad del acúfenos; si
4º. Ningún paciente tuvo variación audiométrica ni bien el tinnitus tiene habitualmente su origen en la
aumento del tinnitus terminado el tratamiento. cóclea, su mantenimiento e incremento dependen
5º. Se ha hecho un seguimiento de 1 a 4 meses de mecanismos centrales, particularmente, a nivel
después de finalizada la terapia en los pacien- del colículo inferior, jugando además un rol muy
tes en los cuales desapareció o disminuyó el importante en los factores psicoemocionales el
acúfenos y no se ha observado recaída. sistema límbico, el sistema nervioso autónomo y el
6º. Aquellos pacientes en que se obtuvieron los córtex prefrontal que involucran respuestas de
mejores resultados, fueron los que tenían el alerta, y reacciones psicológicas de temor y ansie-
síntoma por menos tiempo (8 meses a dos años). dad, y que explica la poca importancia de las
7º. La mejoría del tinnitus no tuvo relación con la características psicoacústicas del tinnitus respecto
intensidad de la pérdida auditiva experimentada al componente psicoemocional21.
por ellos, sino con su tiempo de evolución. Observamos además en nuestros pacientes,
8º. El acamprosato fue excelentemente bien tolera- algo también ya descrito en la literatura22 que
do, y ninguno sufrió los eventuales efectos consistió en que todos los pacientes eran muy
colaterales de tipo digestivo descritos en la precisos en sus respuestas referentes a la intensi-
farmacología16. dad del tinnitus y no así respecto a la frecuencia de
9º. Los resultados positivos se observaban ya el éste la cual les era muy difícil precisar.
día 15, con leve mayor mejoría al día 30.

CONCLUSIONES
DISCUSIÓN
1º. La posibilidad de poder modular selectivamen-
Los resultados obtenidos en este estudio, con una te la acción de los neurotransmisores en el
mejoría o desaparición del síntoma de 40%, fueron tinnitus abre un nuevo camino en la terapia de
sólo la mitad de lo informado en la investigación este síntoma, y así parecen demostrarlo los
brasileña17 aunque cabe señalar que ellos reporta- resultados obtenidos, mostrando además pers-
ron una mejoría, aunque leve, de 40% en el grupo pectivas para futuros fármacos que pudiesen
con placebo. Esta diferencia puede deberse tam- actuar más específicamente sobre el sistema
bién a que ellos usaron, sólo una escala subjetiva GABA-glutamato alterado de la vía auditiva
(nota puesta por el propio paciente), lo que hace aferente.
más difícil su correcta evaluación. Además el 50% 2º. Posiblemente el acamprosato a la luz de esta
de los pacientes brasileños no habían recibido experiencia, no sea “el fármaco” para el trata-
terapia previa, a diferencia de nuestro grupo, pues miento del tinnitus sensorioneural, pero podría

17
REVISTA DE OTORRINOLARINGOLOGÍA Y CIRUGÍA DE CABEZA Y CUELLO

quizás, tener su indicación, en aquellos pacien- synapse-implications for inner ear therapy. Adv
tes en que han fracasado los medicamentos Otorhynolaryngol 2002; 59: 131-9.
más usados del arsenal terapéutico habitual. 2. Gamma-Aminobutyric acid. En: http://
3º. No es posible saber a través de esta investiga- en.wikipedia.org/wiki/gamma-aminobutyric.
ción, la dosis óptima de acamprosato y el 3. Glutamic acid. En: http:// en.wikipedia.org/wiki/
tiempo que se requeriría para el control del glutamate.
tinnitus, así en el presente estudio se usó 75% 4. LASSE K, AME SCHOUSBOE, HELLE W. The gluta-
de la dosis recomendada para el tratamiento mate/GABA-glutamine cycle: Aspects of trans-
del alcoholismo (los brasileños un 50%). Tam- port, neurotransmitter homeostasis and
poco sabemos el tiempo eficaz necesario para ammonia transfer. Jour Neurochemestry 2006;
la corrección del síntoma, teniendo en conside- 98(3): 64-70.
ración que el acúfenos crónico es una altera- 5. Los neurotransmisores en general. En: http://
ción demostradamente central por fenómenos www.psicomag.com/neurobiological/LOS%.
de neuroplasticidad23,24 particularmente a nivel 6. SANTARELLI R. Mecanismi neurofisiologici alla
de colículo inferior25, y que pudiese tomar un base degli acufeni: effetti inaspettati della plas-
largo plazo en modificarse; en nuestro estudio ticità neuronale, En: Cuda D. Acufeni: Diagnosi
lo usamos durante un mes y los brasileños por e Terapia. Piacenza. TorGraf ed, 2004; 11-26.
tres meses17. Al respecto en la adicción alco- 7. HERRÁIZ C. Mecanismos fisiopatológicos en la
hólica se recomienda un tratamiento de seis a génesis y cronificación del acufenos. Acta Oto-
doce meses. rrinolaringol Esp 2005; 56: 335-42.
4º. Falta aún mucho por conocer la neurofisiología 8. BAUER CA. Mechanisms of tinnitus generation.
y fisiopatología de los neurotransmisores, pues Curr Opin Otolaryngol Head Neck Sur 2004;
desconocemos actualmente, si el tinnitus se 12(5): 413-7.
debería a una síntesis excesiva de glutamato, o 9. JAMES H, KYLE D, MARTIN S. General Review of
a un defecto en su recaptación por los astroci- Tinnitus: Prevalence, Effects and Management.
tos, o a una disminución de la síntesis del Jour Speech Lang Hearing Res 2005; 48: 1204-
GABA, pues cualquiera de estas alteraciones 35.
puede llevar a un desbalance excitatorio GABA- 10. EGGERMONT JJ. Tinnitus: neurobiological subs-
glutamato del sistema auditivo aferente central trates. Drugs Discov Today 2005; 10 (19):
y/o periférico. Además, también se conoce muy 1283-90.
poco la acción que pudiese tener el sistema 11. KEILA A, SÁNCHEZ T. Auditory deprivation, Inhi-
auditivo eferente sobre el tinnitus. bitory circuits and plasticity; Implications for
5º. Así pues el tinnitus sensorioneural debe ser the comprehension of Tinnitus and Hiperacu-
considerado como una alteración heterogénea, sis. Arquivosdeorl 2005; 9(4): 341-50.
para la cual no hay aún una terapia universal, y 12. MOLLER AR. Similarities between severe tinni-
continúa siendo un desafío para el médico. tus and chronic pain. J Am Acad Audiol 2000;
6º. Finalmente, el presente estudio, posiblemente 11(3): 115-24.
tenga el interés de su originalidad, pues hay 13. MELCHER JR, SIGALOVSKY IS, GUINAN JJ, LEVINE
sólo una sola experiencia mundial publicada en RA. Lateralized Tinnitus Studied with Functio-
la literatura, al respecto. nal Magnetic Resonance Imaging: Abnormal
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 EFECTO DEL FACTOR DE CRECIMIENTO ENDOTELIO VASCULAR SOBRE PERFORACIONES TIMPÁNICAS EN RATAS LONG-EVANS -
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Dirección: Dr. Alejandro Peña Martínez.

5 Oriente 2249, Talca.
E mail: pena. martinez @ gmail.com.

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