Serie de Informes Técnicos de la OMS

823

COMITE DE EXPERTOS DE LA OMS

EN ESPECIFICACIONES PARA
LAS PREPARACIONES FARMACÉUTICAS

32_ Informe

Organización Mundial de la Salud

Ginebra

1
La Organización Mundial de la Salud es un organismo especializado de las
Naciones Unidas que se ocupa fundamentalmente de asuntos sanitarios
internacionales y salud pública. Por conducto de esta organización, creada en
1948, los profesionales de la salud de unos 170 países intercambian sus
conocimientos y experiencias con el objeto de que todos los ciudadanos del mundo
puedan alcanzar en el año 2000 un grado de salud que les permita llevar una vida
social y económicamente productiva.

Mediante la cooperación técnica directa de sus Estados Miembros y el fomento de

dicha cooperación entre éstos, la OMS promueve el establecimiento de servicios
completos de salud, la prevención y la lucha contra las enfermedades, el
mejoramiento de las condiciones ambientales, la formación y el perfeccionamiento
de los recursos humanos para la salud, la coordinación y el desarrollo de las
investigaciones biomédicas y sobre servicios de salud, y la planificación y
ejecución de programas de salud.

Un programa tan vasto comprende actividades muy variadas, entre las que cabe
destacar el establecimiento de sistemas de atención primaria de salud que
alcancen a todas las poblaciones de los Estados Miembros; el mejoramiento de la
salud maternoinfantil; la lucha contra la desnutrición; la lucha contra el paludismo
y otras enfermedades transmisibles, como la tuberculosis y la lepra; la
coordinación de la estrategia mundial de prevención y lucha contra el SIDA;
conseguida ya la erradicación de la viruela, el fomento de la inmunización en masa
contra cierto número de otras enfermedades evitables; el mejoramiento de la
salud mental; el abastecimiento de agua potable; y la formación de personal de
salud de todas las categorías.

El mejoramiento de la salud en todo el mundo requiere también la colaboración

internacional en ciertas actividades como el establecimiento de patrones
internacionales para sustancias biológicas y de normas sobre plaguicidas y
preparaciones farmacéuticas; la formulación de criterios de higiene del medio; la
recomendación de denominaciones comunes internacionales para medicamentos;
la administración del Reglamento Sanitario Internacional; la revisión de la
Clasificación Internacional de Enfermedades y Problemas Relacionados con la
Salud; y la compilación y difusión de estadísticas de salud.

De acuerdo con los intereses y prioridades de la Organización y sus Estados

Miembros, las publicaciones de la OMS ofrecen información autorizada y
orientación destinada a promover la salud y prevenir y controlar la enfermedad.

La Serie de Informes Técnicos de la OMS contiene las observaciones de diversos

grupos internacionales de expertos que asesoran a la OMS, proporcionándole la
información técnica y científica más reciente sobre una amplia gama de problemas
médicos y de salud pública. Los miembros de estos grupos de expertos, que no

2
perciben remuneración alguna, prestan servicio a título personal y no como
representantes de gobiernos o de otros organismos. El precio de la suscripción
anual a esta serie, que comprende de 12 a 15 informes, es de 120 francos suizos
(84 francos suizos en los países en desarrollo).

3
 PUBLICACIONES SELECTAS DE LA OMS DE POSIBLE INTERES SOBRE EL TEMA

Precio
(Fr.s.)*
Farmacopea Internacional, tercera edición
Volumen 1: métodos generales de análisis. 1980 (238 páginas) 24,-
Volumen 2: normas de calidad. 1983 (378 páginas) 36,-
Volumen 3: normas de calidad. 1989 (420 páginas) 64,-

Pruebas básica para sustancias farmacéuticas.

1992 (v + 138 páginas) 24,-

Pruebas básicas para sustancias farmacéuticas.

1986 (198 páginas) 34,-

Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones

Farmacéuticas.
31_ informe. OMS, Serie de Informes Técnicos, 1990 (84 páginas) 9,-

Uso de medicamentos esenciales.

Quinto informe del Comité de Expertos de la OMS.
OMS, Serie de Informes Técnicos, No. 825, 199_ ( páginas) 10,-

International nonproprietary names (INN) for pharmaceutical substances.

Cumulative list No. 8.
1992 (x/vi + 692 páginas) 140,-

Sustancias Biológicas: Patrones y Reactivos de Referencia Internacionales,

1990
199_ ( páginas) 19,-

Pautas para establecer políticas farmacéuticas nacionales

1988 (69 páginas) 11,-

Criterios éticos para la promoción de medicamentos

1988 (16 páginas) 8,-

Comité de Expertos de la OMS en Patrones Biológicos.

42_ informe.
OMS, Serie de Informes Técnicos, No. 822 ( páginas) 12,-

Comité de Expertos de la OMS en Patrones Biológicos.

41_ informe.
OMS, Serie de Informes Técnicos, No. 814 ( páginas) 11,-

4
Para más detalles sobre éstas y otras publicaciones de la Organización Mundial de la
Salud,
diríjase a Distribución y Ventas, Organización Mundial de la Salud, 1211 Ginebra,
Suiza.

Este informe presenta las recomendaciones de un grupo internacional de expertos

convocado por la Organización Mundial de la Salud para que examine diversos
asuntos relativos a la garantía de la calidad de los productos farmacéuticos y las
especificaciones aplicables a sustancias y formas farmacéuticas. Siendo de especial
interés para los servicios nacionales de reglamentación farmacéutica, el informe
contiene recomendaciones sobre las prácticas adecuadas de fabricación de
productos farmacéuticos, y pautas provisorias para la inspección de los fabricantes
de productos farmacéuticos y para la aplicación del Sistema OMS de Certificación de
la Calidad de los Productos Farmacéuticos Objeto de Comercio Internacional. Se
examinan diversos temas relacionados con el progreso de la Farmacopea
Internacional, como también cuestiones vinculadas a la estabilidad de las formas
farmacéuticas, a las preparaciones extemporáneas, y a la capacitación de
funcionarios encargados de la reglamentación farmacéutica. Se incluyen asimismo
pautas para garantizar la calidad de los productos farmacéuticos fabricados por
tecnología recombinante del ADN, y acerca de la comprobación de los
procedimientos analíticos, como también listas de Sustancias Químicas
Internacionales de Referencia y Espectros Infrarrojos Internacionales de Referencia.

Precio: Fr.s. 17,-

Precio en los países en desarrollo: Fr.s. 11,90 ISBN 92 4
_______

5
 * Los precios vigentes en los países en desarrollo son 70% de los aquí citados

Este informe presenta las recomendaciones de un grupo internacional de expertos

convocado por la Organización Mundial de la Salud para que examine diversos
asuntos relativos a la garantía de la calidad de los productos farmacéuticos y las
especificaciones aplicables a sustancias y formas farmacéuticas. Siendo de especial
interés para los servicios nacionales de reglamentación farmacéutica, el informe
contiene recomendaciones sobre las prácticas adecuadas de fabricación de
productos farmacéuticos, y pautas provisorias para la inspección de los fabricantes
de productos farmacéuticos y para la aplicación del Sistema OMS de Certificación de
la Calidad de los Productos Farmacéuticos Objeto de Comercio Internacional. Se
examinan diversos temas relacionados con el progreso de la Farmacopea
Internacional, como también cuestiones vinculadas a la estabilidad de las formas
farmacéuticas, a las preparaciones extemporáneas, y a la capacitación de
funcionarios encargados de la reglamentación farmacéutica. Se incluyen asimismo
pautas para garantizar la calidad de los productos farmacéuticos fabricados por
técnicas de recombinación de ADN, y acerca de la comprobación de los
procedimientos analíticos, como también listas de Sustancias Químicas
Internacionales de Referencia y Espectros Infrarrojos Internacionales de Referencia.

6
 Este informe recoge la opinión colectiva de un grupo internacional de expertos y no

representa necesariamente el criterio ni la política de la Organización Mundial de la Salud

Serie de Informes Técnicos de la OMS

823

COMITE DE EXPERTOS DE LA OMS

EN ESPECIFICACIONES PARA
LAS PREPARACIONES FARMACÉUTICAS

32_ Informe

Organización Mundial de la Salud

Ginebra 1992

7
Traducido por la Organización Panamericana de la Salud

Catalogación por la Biblioteca de la OMS

Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones

Farmacéuticas
Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones
Farmacéuticas:
32 informe
(Organización Mundial de la Salud, Serie de Informes Técnicos, 823)

1. Industria farmacéutica 2. Medicamentos - Normas 3. Control de la Calidad

I. Serie

ISSN 92 4 120 _ _ _ (Clasificación NLM: WA 701)

ISSN 0512- _ _ _ _

Organización Mundial de la Salud, 1992

Las publicaciones de la Organización Mundial de la Salud están acogidas a la

protección prevista por las disposiciones sobre reproducción de originales del
Protocolo 2 de la Convención Universal sobre Derecho de Autor. Las entidades
interesadas en reproducir o traducir en todo o en parte alguna publicación de la
OMS deben solicitar la oportuna autorización de la Oficina de Publicaciones,
Organización Mundial de la Salud, Ginebra, Suiza. La Organización Mundial de la
Salud dará a esas solicitudes consideración muy favorable.

Las denominaciones empleadas en esta publicación y la forma en que aparecen

presentados los datos que contiene no implican, de parte de la Secretaría de la
Organización Mundial de la Salud, juicio alguno sobre la condición jurídica de
países, territorios, ciudades o zonas, o de sus autoridades, ni respecto del trazado
de sus fronteras o límites.

La mención de determinadas sociedades mercantiles o de nombres comerciales de

ciertos productos no implica que la OMS los apruebe o recomiende con preferencia
a otros análogos. Salvo error u omisión, las marcas registradas de artículo o
productos de esta naturaleza se distinguen en las publicaciones de la OMS por una
letra inicial mayúscula.

ISSN 0509-
PRINTED IN SPAIN
- Gráficas Reunidas -
INDICE

1. Introducción

2. Prácticas adecuadas de fabricación de productos farmacéuticos

3. Pautas para la inspección de fabricantes de productos farmacéuticos

4. Sistema OMS de Certificación de la Calidad de los Productos

Farmacéuticos
Objeto de Comercio Internacional

5. Garantía de la calidad de los productos farmacéuticos y biológicos

fabricados
mediante técnicas de recombinación de ADN

6. La farmacopea internacional y actividades afines

6.1 Especificaciones de calidad para las sustancias y formas
farmacéuticas
6.2 Validación de los procedimientos analíticos
6.3 Métodos sencillos de prueba
6.4 Laboratorios nacionales para la vigilancia y el control de los
medicamentos
6.5 Control de la calidad de los productos derivados de plantas
medicinales

7. Sustancias Químicas Internacionales de Referencia y Espectros

Infrarrojos
Internacionales de Referencia
7.1 Establecimiento de sustancias de referencia
7.2 Espectros infrarrojos de referencia

8. Estabilidad de las formas farmacéuticas

9. Preparaciones extemporáneas
9.1 Formas farmacéuticas tópicas

10
 9.2 Preparación local en pequeña escala de gotas oftálmicas (oculares)

10. Capacitación del personal de los servicios de reglamentación

farmacéutica

11. Gestiones para efectuar análisis independientes de muestras de

medicamentos

Nota de agradecimiento

Anexo 1
Prácticas adecuadas de fabricación de productos farmacéuticos

Anexo 2
Pautas provisorias para la inspección de los fabricantes de productos
farmacéuticos

Anexo 3
Pautas propuestas para la aplicación del Sistema OMS de Certificación de la
Calidad
de los Productos Farmacéuticos Objeto de Comercio Internacional

Anexo 4
Pautas para garantizar la calidad de los productos farmacéuticos y biológicos
preparados aplicando técnicas de ADN recombinante

Anexo 5
Comprobación de los procedimientos analíticos empleados en el examen de
los materiales farmacéuticos

Anexo 6
Lista de Sustancias Químicas Internacionales de Referencia disponibles

Anexo 7
Lista de Espectros Internacionales de Referencia adoptados

11
 Anexo 8
Estudio de la calidad de medicamentos seleccionados en el lugar de uso en
los
países en desarrollo

Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para

las Preparaciones Farmacéuticas
Ginebra, 10-15 de diciembre de 1990

Miembros
Profesor H. Y. Aboul-Einen, Científico Principal y Presidente, Laboratorio de
Elaboración de
Medicamentos, Hospital de Especialidades y Centro de Investigación Rey
Faisal, Riyadh, Arabia Saudita
Dr. P. O. Emafo, Consultor Farmacéutico, Ikoyi, Lagos, Nigeria (Presidente)
Dr. P. K. Gupta, Inspector de Medicamentos (India), Dirección General, Servicios
de Salud,
Ministerio de Salud y Bienestar Familiar, Gobierno de la India, Nueva Delhi,
India (Relator)
Dr. T. Layloff, Director, División de Análisis de Medicamentos, Food and Drug
Administration,
St. Louis, MO, EUA (Vicepresidente)
Dr. Ng Tju Lik, Director, Departamento de Servicios Científicos, Instituto de
Ciencia y Medicina
Forense, Singapur
Profesor T. Paal, Director-General, Instituto Nacional de Farmacia Budapest,
Hungría
(Vicepresidente)
Srta. M. L. Rabouhans, Subsecretaria y Directora Científica, Comisión de la
Farmacopea
Británica, Londres, Inglaterra
Profesor Yang Zhong-Yuan, Director, Laboratorio de Investigación, Instituto
Municipal Wuhan
para el Control de los Medicamentos, Wuhan, China

12
Representantes de otras organizaciones*

Commonwealth Pharmaceutical Association (CPA) e International Pharmaceutical

Federation (FIP)
Sr. G. F. Phillips, Superintendente, Servicios Ambientales y Forenses, Laboratorio
del Químico
Gubernamental, Teddington, Middlesex, Inglaterra

Consejo de Europa
Dr. P. J. Schorn, Secretario, Comisión de la Farmacopea Europea, Estrasburgo,
Francia

Asociación Europea de Libre Comercio (EFTA), Convención de Inspección

Farmacéutica (PIC)
Sr. L. G. Kinnander, Inspector Farmacéutico Principal, Agencia de Productos
Médicos, Uppsala,
Suecia

Federación Internacional de Asociaciones de Fabricantes Farmacéuticos

(IFPMA)
Srta. M. Cone, Vicepresidenta para Asuntos Científicos, Ginebra, Suiza

Fondo de las Naciones Unidas para la Niñez (UNICEF)

Dr. P. Carlevaro, Oficial de Medicamentos Esenciales, Nueva York, EUA
Sr. D. Halliday, Director, División de Suministros, Copenhague, Dinamarca
Sr. V. Srdanovic, Jefe, Adquisiciones, División de Suministros para la Salud y la
Nutrición,
Copenhague, Dinamarca

Organización de las Naciones Unidas para el Desarrollo Industrial (UNIDO)

Sr. R. O. B. Wijesekera, Asesor Técnico Especial, Unidad de Industrias
Farmacéuticas, Sección
Química, Departamento de Operaciones Industriales, Viena, Austria

*           No   pudo   asistir   el   representante   de   la   Comisión   de   las

Comunidades Europeas (CCE), Bruselas,
       Bélgica. 

13
Secretaría
Dr. J. F. Dunne, Director, División de Administración y Políticas de
Medicamentos, OMS,
Ginebra, Suiza
Dr. J. A. Halperin, Director Ejecutivo, The United States Pharmacopeial
Convention, Inc.,
Rockville, Maryland, EUA (Asesor Temporero)
Sr. M. L. Hayes, Jefe, División de Prácticas Adecuadas de Fabricación y Garantía
de la Calidad,
Oficina de Vigilancia Farmacéutica, Dirección de Medicamentos, Sección de
Protección de la Salud, Salud y Bienestar, Ottawa, Ontario, Canadá (Asesor
Temporero)
Dr. K. Kawamura, Subgerente General, Producción, División Farmacéutica,
Takeda Chemical
Industries, Ltd., Chuo-Ku, Tokio, Japón, y Vicepresidente, Comité PAF,
Asociación Farmacéutica Japonesa, Tokio, Japón (Asesor Temporero)
Dr. A. Mechkovski, Oficial Farmacéutico Principal, Preparaciones Farmacéuticas,
OMS, Ginebra,
Suiza (Cosecretario)
Dr. M. K. V. Shah, Director Gerente, Regal Pharmaceuticals Ltd., Nairobi, Kenya
(Asesor
Temporero)
Sra. A. Wehrli, Oficial Farmacéutico Principal, Preparaciones Farmacéuticas,
OMS, Ginebra,
Suiza (Cosecretaria)
Sra. M. Westermark, Directora, Centro Colaborador de la OMS para Sustancias
Químicas
Internacionales de Referencia, Corporación Nacional de Farmacias Suecas,
Laboratorio Central, Estocolmo, Suecia (Asesora Temporera)
Dr. A. Yegorov, Científico Investigador, Departamento de Evaluación
Farmacéutica, Centro
Estatal para la Evaluación de Nuevos Medicamentos, Ministerio de Salud,
Moscú, URSS (Asesor Temporero)

14
1. Introducción

El Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones

Farmacéuticas se reunió en Ginebra del 10 al 15 de diciembre de 1990. En
nombre del Director General, abrió la reunión el Dr. Hu Ching-Li, Subdirector
General, quien informó a los presentes que la estrategia farmacológica
revisada de la OMS, que surgió de la Conferencia de Expertos sobre el Uso
Racional de Fármacos, reunida en Nairobi en l985, reconoció plenamente la
importante función del Comité de Expertos. Destacó el Subdirector General
que dicha estrategia concordaba enteramente con la filosofía del Comité de
Expertos, en el sentido de que aboga por un enfoque amplio a la garantía de
la calidad, la cual al mismo tiempo que mantenía sus rigurosos
procedimientos, debía también adaptarse a las necesidades y circunstancias
económicas de los países en desarrollo.

Un elemento clave de este enfoque ha sido el Sistema OMS de Certificación

de la Calidad de los Productos farmacéuticos Objeto de Comercio
Internacional, el cual sugiere un procedimiento administrativo sencillo que
permitía a los países importadores obtener información acerca de la situación
de registro de un producto en su país de origen, y contar con una declaración
de que la empresa había sido inspeccionada y estaba operando conforme a
los requisitos exigidos por la OMS con respecto a las prácticas adecuadas de
fabricación (PAF). El Sistema OMS de Certificación había sido promulgado
inicialmente en 1969 y revisado en 1975, y contó con la aprobación de 132
países participantes. En 1988 fue enmendado a fin de que incluyera no
solamente formas farmacéuticas acabadas, sino también sustancias
farmacológicas y productos de uso veterinario que tuvieran importancia para
la salud pública. Se dispuso asimismo la inclusión de información completa
acerca de los productos, de la forma como fueron aprobados en el país de
origen respectivo, juntamente con la fecha de aprobación.

El Dr. Hu destacó la importancia de darle contenido y credibilidad al sistema

de certificación y a otros aspectos de la garantía de la calidad, especialmente
atendiendo a que la Asamblea de la OMS en 1988 había pedido al Director
General "que emprenda programas para la prevención y detección de la
exportación, la importación y el contrabando de las preparaciones

1
 farmacéuticas indebidamente etiquetadas, adulteradas, falsificadas o que no
se ajusten a las normas de calidad exigidas". Fue por esta razón que se pedía
al Comité de Expertos que otorgara prioridad en su agenda a la consideración
de las pautas para la aplicación del Sistema de Certificación, y a otros asuntos
relacionados, incluyendo los requisitos revisados para las prácticas adecuadas
de fabricación y las pautas a seguir con respecto a los procedimientos de la
inspección farmacéutica.

Era evidente, sin embargo, que la certificación de los productos importados y

la armonización de los procedimientos de control, por importantes que fueran,
no podían por sí solos proporcionar una garantía plena de la calidad. De ahí
que continuó siendo indispensable contar con instalaciones adecuadas y
personal técnicamente competente, para poder llevar a cabo los análisis de la
farmacopea. Se aseguró a los miembros que, al mantener la Farmacopea
Internacional como un compendio de normas fundadas en métodos clásicos
de análisis, el Comité de Expertos permanecía fuertemente identificado con
las necesidades de los países en desarrollo.

2. Prácticas adecuadas de fabricación de los productos

farmacéuticos

Varios servicios nacionales y regionales de reglamentación farmacéutica han

establecido pautas que indican que el concepto de las PAF de los productos
farmacéuticos está en permanente evolución. Es importante que las
novedades que surjan en esa evolución se reflejen en los requisitos que la
OMS establece para las PAF, cuyo texto original fue aprobado en la 28_
Asamblea de la OMS en la Resolución WHA28.65, bajo el título "Prácticas
adecuadas de fabricación de los productos farmacéuticos". El texto de la
resolución contiene la base técnica para el Sistema OMS de Certificación de la
Calidad de los Productos Farmacéuticos Objeto de Comercio Internacional
(llamado Sistema de Certificación en este Informe). A menos que sea
revisado para incluir las novedades en la tecnología de la fabricación de
productos farmacéuticos, incluyendo las novedades en biotecnología, el
Sistema de Certificación perderá importancia a nivel mundial.

2
 El Comité estudió la propuesta de una revisión del texto de las PAF a la luz de
los comentarios recibidos de las partes interesadas. Consideró que el
material podría presentarse en un orden más lógico si se cambiase el formato
del documento, cuya forma definitiva, aprobada subsiguientemente por los
miembros del Comité, se presenta en el Anexo 1, bajo el título "Prácticas
adecuadas de fabricación de los productos farmacéuticos".

3. Pautas para la inspección de los fabricantes de productos

farmacéuticos

El Comité aceptó en principio una propuesta de la Secretaría de que se

establecieran pautas para las inspecciones oficiales de las instalaciones de
fabricación, con el fin de evaluar el cumplimiento de los requisitos de las PAF.
Consideró que dichas pautas serían útiles, especialmente para las autoridades
de los países que sólo recientemente se habían abocado a la elaboración de
formas farmacéuticas acabadas, y que fortalecerían y facilitarían la aplicación
del Sistema OMS de Certificación.

El Comité invitó a los gobiernos del los países miembros a que hiciesen
comentarios acerca de la versión preliminar de las pautas presentada en el
Anexo 2, y recomendó que se publicasen las pautas definitivas.

4. Sistema OMS de Certificación de la Calidad de los

Productos Farmacéuticos Objeto de Comercio Internacional

El Comité consideró y aprobó en principio las pautas para la puesta en

práctica del Sistema de Certificación (como se describe en su 31_ informe
(1)), además de un conjunto de formas revisadas propuestas para ser usadas
en el proceso de certificación (Anexo 3)1.

1     En mayo de 1992 la Asamblea Mundial de la Salud revisó las 
pautas propuestas y aprobó una resolución (WHA45.29), y expresó su 
conformidad con las "pautas para la aplicación del         Sistema OMS
de Certificación, que será evaluado y revisado, en la medida de lo 
necesario, en consulta con el Comité de Políticas sobre Sustancias 
Farmacéuticas del Comité Ejecutivo", y encareció a los Estados 

3
 En términos generales, el objetivo de la revisión es facilitar un procedimiento
que sea aplicable a todas las circunstancias del comercio y que asegure un
control más riguroso, mediante un intercambio de información más efectivo.
Se proponen tres formas distintas de verificación:

─ un certificado del producto, emitido por la autoridad competente del país

exportador, el cual debe ser solicitado por la autoridad competente del
país importador, principalmente cuando ésta pretende cambiar la licencia
o expedir una nueva;
─ una declaración de la calificación legal de la licencia, expedida
también por la autoridad competente del país exportador, la cual puede
ser solicitada por un agente importador que simplemente necesite
confirmar si los productos específicos poseen licencia en el país de origen,
información que es importante cuando se examinan ofertas presentadas
en respuesta a un llamado a licitación internacional;
─ un certificado de lote, que por lo general es expedido por el fabricante
como garantía de que un lote específico de un producto se conforma a las
especificaciones documentadas.

El Comité consideró que se estarían promoviendo los objetivos del Sistema de

Certificación si los tres formularios, una vez aprobados en su forma definitiva,
fuesen usados sin modificación adicional, por todos los países participantes
en el Sistema.

La Secretaría informó al Comité que esperaba poder presentar propuestas en

la próxima reunión del Comité en 1992, acerca de la certificación de los
ingredientes activos. Actualmente, tales propuestas serían aún prematuras
debido a que los medios de ejercer los controles administrativos necesarios
aún estaban siendo estudiados en muchos países, y porque en el control de
los ingredientes activos, a diferencia de las formas farmacéuticas acabadas,
influirían algunas de las revisiones propuestas en el texto de las PAF.

Miembros a "aplicar estas pautas, y emitir certificados dentro de los 
próximos cinco años en una forma que se establecerá a la luz de la 
experiencia adquirida en pruebas preliminares efectuadas en el 
terreno".

4
 Debido a que muchos países, de una u otra manera están trabajando en la
elaboración de nuevas sustancias farmacéuticas, el Comité acordó que debía
considerarse la conveniencia de vincular el proceso de certificación, no sólo
con las PAF sino también con otras normas básicas que deben observarse en
la elaboración de productos farmacéuticos, incluyendo las prácticas clínicas
adecuadas. El Comité elogió a la Secretaría por haber sometido a una amplia
consulta el proyecto de los criterios que definen esos conceptos.

5. Garantía de calidad de los productos farmacéuticos y

biológicos fabricados mediante tecnología recombinante
del ADN

El Comité aprobó el proyecto de pautas que aseguren la calidad de los

productos medicinales preparados con técnicas de recombinación de ADN
(Anexo 4), proyecto que también había sido considerado por el Comité de
Expertos de la OMS en Patrones Biológicos. Dicho documento destaca, entre
otras cosas, que las preparaciones de referencia necesarias para hacer
posible una caracterización satisfactoria de los productos recombinantes,
siempre que fuera posible, deberían ser a su vez productos fabricados
mediante técnicas de recombinación de ADN. Se reconoce que, en algunos
casos, se requieren preparaciones de referencia adicionales, para hacer
posible la comparación con las sustancias que ocurren naturalmente. El
Comité acogió con beneplácito un ofrecimiento del Centro Colaborador de la
OMS para Sustancias Químicas de Referencia, de Estocolmo, Suecia, en el
sentido de cooperar con el National Institute for Biological Standards and
Control, de Inglaterra, en la preparación de los materiales necesarios.

6. La farmacopea internacional y actividades afines

6.1 Especificaciones de calidad para sustancias y formas farmacéuticas

5
 Teniendo en cuenta que se han preparado y publicado monografías para casi
todas las sustancias farmacéuticas contenidas en la última versión revisada
de la Lista Modelo de la OMS de Medicamentos Esenciales (3), los trabajos
vinculados con la farmacopea internacional están orientados actualmente
hacia las especificaciones para las formas farmacéuticas. El Comité consideró
una monografía sobre formas farmacéuticas semisólidas tópicas y recomendó
su publicación, y tomó conocimiento del progreso alcanzado en el
establecimiento de monografías sobre preparaciones oftalmológicas,
supositorios, y la prueba de esterilidad de las preparaciones no inyectables.
Acordó asimismo que debía estudiarse más detenidamente una nueva prueba
de desintegración para supositorios y que debían efectuarse estudios
cooperativos para comparar los resultados obtenidos por este método con
aquéllos obtenidos mediante técnicas ya establecidas.

6.2 Comprobación de los procedimientos analíticos

Los procedimientos analíticos empleados en el control de sustancias y formas

farmacéuticas deben comprobarse adecuadamente. El Comité, al aprobar las
pautas sometidas a su consideración por la Secretaría (Anexo 5) destacó que
el objetivo del análisis determina el grado de necesidad de la comprobación.
En consecuencia, la decisión acerca del grado en que deben ser aplicadas las
pautas se deberá adoptar sobre la base de caso por caso. En la actualidad,
las pautas están destinadas principalmente al examen de los atributos
químicos y físico-químicos, pero muchos de los principios generales también
son aplicables a los procedimientos microbiológicos y biológicos.

6.3 Métodos sencillos de pruebas

Dado el interés que existe actualmente en algunos países en la prevalencia

inadmisible de productos farmacéuticos adulterados y de calidad inferior, el
Comité afirmó que debía otorgarse elevada prioridad a la elaboración de
métodos sencillos o básicos de pruebas para comprobar la identidad de las
sustancias y formas farmacéuticas. Se han publicado detalles de numerosas
pruebas (4,5), y recientemente se han elaborado otras pruebas para formas

6
 farmacéuticas de amplia disponibilidad. El Comité destacó especialmente el
hecho de que a la inspección visual se le había acordado la debida
importancia, y sugirió que se elaboraran pruebas complementarias para
detectar o eliminar la degradación importante.

6.4 Laboratorios nacionales de vigilancia y control de medicamentos

En el 29_ informe del Comité (6), publicado en 1984, se incluyeron

recomendaciones sobre la organización de dos tipos de laboratorios modelo
para el control de la calidad de las sustancias farmacéuticas, diseñados
específicamente para los países en desarrollo, como también
recomendaciones acerca del personal necesario para su funcionamiento. El
Comité hizo notar que la información sobre el costo estimado de los equipos
especificados había sido periódicamente actualizada por la Secretaría con
posterioridad a esa fecha, y recomendó que el costo de las provisiones y
materiales necesarios para el continuo funcionamiento y mantenimiento
deberían también ser estimados y actualizados, a fin de tener una idea más
completa acerca del costo general de operación de dichos laboratorios.

6.5 Control de la calidad de los productos derivados de plantas medicinales

El Comité resaltó la necesidad de preparar recomendaciones acerca del

control de la calidad de las sustancias provenientes de plantas,
especialmente, teniendo en cuenta la creciente demanda y el aumento del
comercio internacional de los medicamentos tradicionales y "productos
naturales". Mientras que por lo general es posible identificar y evaluar
individualmente las plantas y los productos derivados de ellas, es difícil
normalizar una fórmula que contenga derivados de varias plantas o de sus
componentes.

El Comité recomendó que la OMS dé a conocer recomendaciones generales

acerca de la garantía de la calidad de los productos provenientes de plantas
medicinales, y que se consulte a especialistas en el tema antes de la
redacción final de los proyectos de documentos. En primer lugar se debe
procurar establecer el grado de disponibilidad de las plantas medicinales
seleccionadas, antes de determinar los criterios para su identificación y

7
 evaluación. La normalización de las fórmulas compuestas debe dejarse para
una etapa ulterior de esta actividad.

El Comité tomó nota de la intención de UNIDO de colaborar estrechamente

con la OMS en este campo.

7. Sustancias Químicas Internacionales de Referencia y

Espectros Infrarrojos de Referencia

7.1 Establecimiento de sustancias de referencia

El Comité revisó el procedimiento para establecer las Sustancias Químicas

Internacionales de Referencia contenido en su 31_ informe (7), y recomendó
además lo siguiente:

Las Sustancias Químicas Internacionales de Referencia propuestas por el

Centro Colaborador de la OMS para Sustancias Químicas de Referencia, sobre
la base del análisis y caracterización adecuadas, están incluidas en el informe
anual del Centro. El informe se envía a diversas personas, entre las que
figuran los miembros del Grupo Asesor de la OMS de Expertos en la
Farmacopea Internacional y en las Preparaciones Farmacéuticas, a quienes se
pide que consideren cuidadosamente las propuestas, juntamente con la
documentación analítica adjunta, y que notifiquen al Centro si tienen reservas
o comentarios adversos, dentro de los tres meses de la fecha del envío postal.
En estos casos, el Centro procederá con sus consultas o análisis adicionales
necesarios para la comprobación.

Si no se reciben comentarios adversos dentro del mencionado plazo de tres

meses, se considerará que la nueva Sustancia Química Internacional de
Referencia ha sido provisoriamente aprobada. Su aprobación final será
considerada en la subsiguiente reunión del Comité de Expertos.

El Comité agradeció al Centro Colaborador de la OMS por el trabajo realizado

y expresó su satisfacción porque había continuado la colaboración con otros
laboratorios, especialmente con el de la Farmacopea Europea. Siete nuevas
Sustancias Químicas Internacionales de Referencia fueron aprobadas por el

8
 Comité2, el cual hizo notar que, después de su 31_ reunión, se habían
introducido lotes de sustitución para ocho sustancias de referencia
previamente establecidas. La colección total se compone actualmente de 147
Sustancias Químicas Internacionales de Referencia y 13 Sustancias de
Referencia de Punto de Fusión (véase el Anexo 6).

Con el fin de promover un uso más eficiente de las Sustancias Químicas

Internacionales de Referencia, el Comité recomendó la revisión de las "Pautas
generales para el establecimiento, mantenimiento, y distribución de las
sustancias Químicas Internacionales de Referencia" (8), que fueron publicadas
inicialmente en 1982. Sugirió asimismo que se facilitara mayor información
acerca del establecimiento, calibración, y uso de materiales secundarios de
referencia, y que se extendiera el asesoramiento acerca de su certificación. Es
preciso asimismo que se considere la modificación de los métodos de
caracterizar las sustancias de referencia.

7.2 Espectros infrarrojos de referencia

El Comité expresó su satisfacción por el reciente progreso logrado en la

provisión de Espectros Infrarrojos de Referencia, que tienen por objeto ser
utilizados con las monografías de la farmacopea internacional para confirmar
la identidad de las sustancias específicas. El primer grupo de 40 espectros
fue preparado en una fase experimental por la Escuela de Farmacia, del
Instituto Federal de Tecnología, de Zurich, Suiza. Los espectros fueron
subsiguientemente evaluados por 15 laboratorios gubernamentales e
independientes de control de la calidad de los medicamentos, y luego
revisados por los miembros del Grupo Asesor de la OMS en Farmacopea
Internacional y Preparaciones Farmacéuticas. El primer grupo de 40 espectros
fue finalmente adoptado por el Comité en su reunión actual, el cual
recomendó que este procedimiento fuera establecido como base para la
adopción de otros espectros. El Comité aprobó los planes de publicar una
breve guía sobre el uso de los Espectros Infrarrojos de Referencia y emprendió
la revisión del proyecto sobre la base de nuevas experiencias.
2     Clorhidrato de clorotetraciclina, citrato de clomifeno, citrato
de clomifeno Z­isómero (zuclomifeno), clorhidrato de emetina, 
metilsulfato de neostigmina, clorhidrato de propranolol, y 
cromoglicato de sodio. 

9
 Los espectros incluidos en el Anexo 7 pronto estarán disponibles en el Centro
Colaborador de la OMS para Sustancias Químicas de Referencia, Estocolmo,
Suecia.

8. Estabilidad de las formas farmacéuticas

El Comité tomó nota de que, con posterioridad a las deliberaciones de su 21_

reunión, los servicios nacionales oficiales de reglamentación farmacéutica
suministraron alguna información preliminar sobre los problemas relacionados
con la estabilidad de los productos. Asimismo, el Comité prestó su apoyo a
los planes de llevar a cabo un estudio más detallado acerca de los productos
de estabilidad dudosa incluidos en la Lista Modelo de Medicamentos
Esenciales publicada por la OMS. Se tratará de adquirir información sobre la
frecuencia con que se detectan existencias de ciertos productos específicos
que por ser de calidad inferior son rechazados; obtener, siempre que sea
posible, información precisa acerca de las causas de los defectos; y
correlacionar los diversos tipos de defectos con las condiciones climáticas
prevalecientes. Se procurará distinguir entre los defectos que son el
resultado de la formulación insatisfactoria y aquéllos causados por el
almacenamiento inapropiado.

El estudio tiene una doble finalidad. En primera instancia, los resultados

serán empleados para alertar a los fabricantes, distribuidores, y servicios
nacionales de reglamentación farmacéutica acerca de la naturaleza precisa y
la magnitud de cualesquiera problemas que se detecten. Ulteriormente esos
resultados se utilizarán en el asesoramiento acerca del envasado y del
almacenamiento, y en algunos casos, para clasificar a los productos dentro de
una determinada clase terapéutica, según sus características de estabilidad.

Asimismo, el Comité prestó su decidido apoyo a los planes de la Secretaría de

efectuar un estudio conjunto con UNICEF acerca de un tema más amplio, que
es el de la calidad de ciertos productos seleccionados en el punto de uso en
los países en desarrollo. En el Anexo 8 se presenta el protocolo detallado. El
Comité destacó la necesidad de que todos los fabricantes de medicamentos,
como también aquellas personas que tuvieran alguna responsabilidad en la

10
 subsiguiente distribución tanto de materias primas como de productos
acabados, tomaran todas las precauciones posibles para garantizar la calidad
del producto hasta el instante de su administración o entrega al paciente o al
consumidor.

9. Preparaciones extemporáneas

9.1 Formas farmacéuticas tópicas

El Comité reconoció que con frecuencia se pide a los farmacéuticos que

preparen pequeñas cantidades de formas farmacéuticas específicas para
satisfacer necesidades inmediatas, especialmente en los países en desarrollo.
Si bien en ningún caso ha condonado la formulación de medicamentos en
laboratorios inapropiados --especialmente aquellos medicamentos que deben
ser estériles-- el Comité reconoció que es preciso que los farmacéuticos y otro
personal de salud involucrados en esa actividad, dispongan de un manual
adecuado acerca de la preparación extemporánea de formas farmacéuticas
tópicas no estériles.

El Comité insistió en que al atender esa necesidad, las recomendaciones se

dirijan y se canalicen explícita y exclusivamente a los farmacéuticos que se
dedican a la preparación y expendio de medicamentos y no a los fabricantes
comerciales, ya que la garantía efectiva de la calidad de los medicamentos
debe ser considerada como un componente obligatorio del proceso de
fabricación. El Comité sugirió que los principios generales relacionados con
este tema sean sometidos a consulta antes de comenzar a trabajar en la
preparación de un manual definitivo.

9.2 La preparación local en pequeña escala de gotas oftálmicas (oculares)

En el mismo contexto general, el Comité analizó las propuestas sobre la

preparación local en pequeña escala de gotas oculares, cuyo proyecto había
sido preparado por un grupo de trabajo de la OMS (9). Reconoció que,
cuando no se dispone de preparaciones oftálmicas tópicas incluidas en la
Lista Modelo de Medicamentos Esenciales, entonces se hace imposible

11
 atender problemas oculares básicos. En estas circunstancias, que se
presentan con frecuencia, la única alternativa práctica es la de producir
preparados específicos en los hospitales locales, mediante el empleo de
métodos sencillos pero adecuados, bajo la supervisión de un farmacéutico
debidamente capacitado. El Comité consideró importante que cualesquiera
pautas concernientes a dicho procedimiento sean suministradas a los
farmacéuticos y otro personal de salud abocados a la atención de las
poblaciones necesitadas.

Debido a problemas muy serios que puede causar la contaminación

microbiana, debe prestarse el máximo cuidado posible a la producción y
manipulación de las gotas oftalmológicas. La producción local debe siempre
mantenerse a una escala suficientemente pequeña como para garantizar
tanto la esterilidad inicial como la rápida utilización del producto. En todos
los casos, es preciso tener muy en cuenta la relación costo-eficacia del
proceso de fabricación y la adecuación de los sistemas de control de la
calidad.

10. Capacitación de funcionarios encargados de la reglamentación

farmacéutica

El Comité expresó su convencimiento de que la principal necesidad en lo que

respecta a la capacidad de controlar los medicamentos en los países radica
en el adiestramiento de los funcionarios principales en todos los aspectos
relacionados con la reglamentación farmacéutica y su cumplimiento.
Reconoció que la coordinación a nivel internacional, tanto de los programas
de capacitación como de la producción de materiales didácticos, es un factor
esencial para el éxito. El Comité recomendó asimismo que se otorgara
prioridad a los siguientes elementos:

Elaboración de presupuesto y administración de pequeños laboratorios de

control de la calidad. El 29_ informe del Comité (4) contiene las
especificaciones para dos tipos de pequeños laboratorios nacionales de
control de la calidad de los medicamentos. Siguen siendo convincentes
los argumentos que favorecen el establecimiento de tales laboratorios en
los países que aún no los tienen. Igualmente relevante es la necesidad de

12
 mejorar la capacidad administrativa de los directores de los laboratorios,
ya que es sumamente importante que todos los gastos de capital y los
costos operativos sean racionalizados y presupuestados con la máxima
eficiencia y seguridad posibles.

Capacitación de técnicos de laboratorio. En los trabajos que incluyen

análisis comunes son de importancia clave los técnicos que han recibido
adiestramiento local. Sin embargo, como necesitan capacitación
específica en los métodos que recomienda la farmacopea, es de vital
relevancia que los laboratorios más importantes ya establecidos en los
países en desarrollo sirvan como centros regionales o subregionales
capaces de ofrecer capacitación adecuada en grupos.

Mantenimiento de equipos. El mantenimiento de equipos complicados es

causa de grandes dificultades si el fabricante no posee instalaciones de
mantenimiento dentro del país. Donde existe este problema, deben
adoptarse medidas para adiestrar a técnicos locales para realizar trabajos
esenciales de mantenimiento.

Fomento del empleo del Sistema OMS de Certificación de la Calidad de los

Productos Farmacéuticos Objeto de Comercio Internacional. Ahora que las
pautas para el empleo del propuesto Sistema en su versión ampliada
están listas para su aprobación, es de importancia primordial que se
organicen seminarios y talleres para fomentar el empleo del Sistema.

El Comité resaltó la importancia del apoyo que diversos organismos no

gubernamentales, incluyendo la Fundación Alemana para el Desarrollo
Internacional, la Federación Internacional de Asociaciones de Fabricantes de
Medicamentos, y el Centro Colaborador de la OMS para Sustancias Químicas
de Referencia, continúan otorgando a los programas de capacitación de
funcionarios encargados de la reglamentación farmacéutica, los cuales son de
suma importancia.

13
ll. Gestiones para efectuar análisis de medicamentos en
forma independiente

En caso de duda emergente de una reacción adversa imprevista a un

medicamento o de signos físicos de deterioro de un producto, un país puede
verse obligado a recurrir a un laboratorio extranjero para que un presunto
defecto sea confirmado por medio del análisis. El Comité expresó su
satisfacción por los esfuerzos que realiza la Secretaría para establecer una
red de laboratorios nacionales colaboradores que estén preparados, bajo
algunas condiciones específicas, para llevar a cabo análisis confirmatorios. Es
de esperar que gestiones de este tipos puedan extenderse a todos los
productos incluidos en el Sistema OMS de Certificación, y que en los casos en
que tales análisis puedan influir en la salud pública, los directores de los
laboratorios que integran la red tengan la autoridad discrecional para
gestionar su realización a precio de costo o aun gratuitamente.

Nota de Agradecimientos

El Comité expresó su especial agradecimiento al Dr. S. Kopp-Kubel,

Preparaciones Farmacéuticas, OMS, Ginebra, Suiza, y a la Srta. M. Schmid,
Oficial Técnico, Preparaciones Farmacéuticas, OMS, Ginebra, Suiza, por sus
valiosísimas aportaciones a la preparación y celebración de la reunión.

El Comité agradeció asimismo las importantes contribuciones hechas a su

trabajo por las siguientes instituciones y personas:

Centro Colaborador de la OMS para el Control de la Calidad de los

Medicamentos, Laboratorios de la Administración de Bienes Terapéuticos,
Departamento de Servicios Comunitarios y Salud, Woden, Australian Capital
Territory, Australia; Centro Colaborador de la OMS para la Garantía de la
Calidad de los Medicamentos, Instituto Nacional para el Control de los
Productos Farmacéuticos y Biológicos, Templo del Cielo, Beijing, China; Centro
Colaborador de la OMS parra los Aspectos Biofarmacéuticos del Control de la
Calidad de los Medicamentos, Laboratorio Biofarmacéutico, Facultad de
Farmacia, Universidad de Clermont-Ferrand, Clermont-Ferrand, Francia; Centro
Colaborador de la OMS para Estudios de Estabilidad de los Medicamentos,
Centro Hospitalario Regional y Universitario, Nantes, Francia; Centro
Colaborador de la OMS para Información y Garantía de la Calidad de los
Medicamentos, Instituto Nacional de Farmacia, Budapest, Hungría; Centro
Colaborador de la OMS para la Garantía de la Calidad de los Medicamentos
Esenciales, Laboratorio Central de Medicamentos, Gobierno de la India,

14
Calcutta, India; Centro Colaborador de la OMS para la Garantía de la Calidad
de los Medicamentos Esenciales, Laboratorio Nacional de Control de la
Calidad de los Medicamentos y Alimentos, Dirección General de Control de
Medicamentos y Alimentos, Yakarta, Indonesia; Centro Colaborador de la OMS
para la Administración de los Medicamentos, Laboratorio Analítico
Especializado, Universidad de Panamá, Panamá; Centro Colaborador de la
OMS para Sustancias Químicas de Referencia, Corporación Nacional de
Farmacias Suecas, Laboratorio Central, Estocolmo, Suecia; Centro Colaborador
de la OMS para la Garantía de la Calidad de los Medicamentos Esenciales,
Departamento de Ciencias Médicas, Ministerio de Salud Pública, Bangkok,
Tailandia; Centro Colaborador de la OMS para el Control de la Calidad de los
Medicamentos, Instituto Estatal de Investigación para la Normalización y el
Control de los Medicamentos, Ministerio de Salud, Moscú, URSS.

Profesor I. Addae-Mensah, Departamento de Farmacia, Facultad de Ciencias

de la Salud, Universidad de Nairobi, Kenya,; Profesor I. Akubue, Departamento
de Farmacología y Toxicología, Universidad de Nigeria, Nsukka, Nigeria; Dr. S.
L. Ali, Laboratorio Central de la Asociación de Farmacéuticos Alemanes,
Eschborn, Alemania; Dr. P. Arends, Skagen, Dinamarca; Sr. K. J. Ayling, Agencia
de Control de Medicamentos, Departamento de Salud, Londres, Inglaterra; Dr.
J. Ayres, Departamento de Cuestiones de Reglamentación, Wellcome Research
Laboratories, Beckenham, Kent, Inglaterra; Dr. K. Bailey, Oficina de
Investigación de Medicamentos, Departamento de Protección de la Salud,
Salud y Bienestar, Ottawa, Ontario, Canadá; Sra. L. A. Beaver, Departamento
of Health and Human Services, Public Health Services, Food and Drug
Administration, Rockville, MD, EUA; Profesor A. H. Beckett, King's College,
Universidad de Londres, Inglaterra; Sr. J. Y. Binka, Comisión de Medicamentos,
Departamento Médico y Sanitario, Banjul, Gambia; Profesor H. Blume,
Federación Internacional Farmacéutica, Sección para Laboratorios Oficiales y
Servicios de Control de Medicamentos, Laboratorio Central de los
Farmacéuticos Alemanes, Eschborn, Alemania; Dr. A. Bonati, Inverni della
Beffa, Milán, Italia; Dr. J. Borvendég, Instituto Nacional de Farmacia, Budapest,
Hungría; Profesor G. Caccialanza, Departamento de Química Farmacéutica,
Facultad de Farmacia, Universidad de Pavía, Italia; Profesor J. D. Cash, Servicio
Nacional Escocés de Transfusión Sanguínea, Edinburgo, Escocia; Dr. A.
Dobrotvorsky, Laboratorio para Formas Farmacéuticas, Asociación Científico-
Industrial, Moscú, URSS; Profesor E. Doelker, Universidad de Ginebra, Suiza;
Profesor J. Elis, Instituto Estatal para el Control de los Medicamentos, Praga,
Checoslovaquia; Dr. D. Ennet, Instituto para el Control de los Medicamentos,
Berlín, Alemania; Profesor A. Fell, Departamento de Química Farmacéutica,
Facultad de Farmacia, Universidad de Bradford, Inglaterra; Dr. E. M. Fry,
Division of Drug Manufacture, Bureau of Drugs, Food and Drug Administration,
Rockville, MD, EUA; Dr. J. Furesz, Oficina de Productos Biológicos, Dirección de
Medicamentos, Departamento de Protección de la Salud, Salud y Bienestar,
Ottawa, Ontario, Canadá; Dr. L. T. Grady, Drug Standards Division, The United
States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, EUA; Profesor E. Graf,
Universidad de Tübingen, Alemania; Dr. E. Griffiths, Instituto Nacional para

15
Patrones y Biológicos y Control, Potters Bar, Herts, Inglaterra; Dr. C. Guthrie,
Commonwealth Serum Laboratories, Parkville, Victoria, Australia; Sr. B.
Hartley, División de Medicamentos, Departamento de Salud y Seguridad
Social, Londres, Inglaterra; Dr. D. K. Hazra, Unidad de Medicina Nuclear y
Radioinmunovaloración, Facultad de Medicina S. N., Universidad de Agra,
India; Dr. H. Hoffman, Kelkheim im Taunus, Alemania; Dr. Hyung Kook Kim,
División de Normalización de los Medicamentos, Instituto Nacional de Salud,
Seúl, República de Corea; Sra. C. Jutiteparak, División Técnica, Administración
de Alimentos y Medicamentos, Ministerio de Salud Pública, Bangkok Tailandia;
Profesor I. Kapetanidis, Universidad de Ginebra, Suiza; Profesor J. Karlsen,
Departamento de Sustancias Farmacéuticas, Facultad de Ciencias,
Universidad de Oslo, Noruega; Dr. K. P. Kashemsant, Departamento de
Ciencias Médicas, Bangkok, Tailandia; Dr. K. Kawamura, División de
Producción, Takeda Chemical Industries, Ltd., Tokio, Japón; Dr. E. Keller, Ciba-
Geigy Ltd., Basilea, Suiza; Dr. I. O. Kibwage, Departamento de Farmacia,
Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad de Nairobi, Kenya; Dr. S. Kliouev,
Departamento de Certificación, Instituto de Tecnología e Inocuidad de los
Medicamentos, Moscú, URSS; Profesor L. Kraus, Universidad de Hamburgo,
Alemania; Dr. C. S. Kumkumian, Office of Drug Evaluation, Department of
Health and Human Services, Public Health Service, Food and Drug
Administration, Rockville, MD, EUA; Sr. J. Lanet, Departamento de Garantía de
la Calidad, Asistencia Técnica Comercial, París, Francia; Dr. J. Lipták, Instituto
Nacional de Farmacia, Budapest, Hungría; Sr. C. Mahony, Garantía de la
Calidad, Lilly Corporate Center, Indianapolis, Indiana, EUA; Dr. S. Martindale,
Sección de Terapéutica, Departamento de Salud, Wellington, Nueva Zelandia;
Dr. J. Mikeska, Instituto Estatal de Control de Medicamentos, Praga,
Checoslovaquia; Dr. J. Miller, Comisión de la Farmcopea Europea, Consejo de
Europa, Estrasburgo, Francia; Dr. H. Mirchamsy, Instituto Estatal Razi para
Sueros y Vacunas, Teherán, República Islámica de Irán; Dr. H. Möller, Hoechst
Ltd., Frankfurt am Main, Alemania; Dr. E. Mülhen, Hoescht Ltd., Frankfurt am
Main, Alemania; Sr. K. Nagano, División de Asesoría de la Inspección, Oficina
de Asuntos Farmacéuticos, Ministerio de Salud y Bienestar, Tokio, Japón;
Profesor A. A. Olaniyi, Facultad de Farmacia, Facultad de Medicina, Universidad
de Ibadan, Nigeria; Dr. Oon Chong-Jin, Unidad de Investigación de Cáncer del
Hígado y Hepatitis, Departamento de Investigación Clínica, Hospital General,
Singapur; Dr. P. R. Pabrai, Ranbaxy Laboratories, Ltd., Nueva Delhi, India; Dr.
H. Partenheimer, Ciba-Geigy Ltd., Basilea, Suiza; Profesor X. Perlia, Facultad
de Farmacia, Instituto Federal de Tecnología, Zurich, Suiza; Dr. P. Pothisiri,
Administración de Medicamentos y Alimentos, Ministerio de Salud Pública,
Bangkok, Tailandia; Dr. L. Pushkar, Centro Científico para Hematología de Toda
la Unión, Ministerio de Salud, Moscú, URSS; Dr. G. V. Quinnan, Center for
Biologics Evaluation and Research, Department of Health and Human
Services, Public Health Services, Food and Drug Administration, Bethesda,
MD, EUA; Dr. M. Rafiee-Tehrani, Departamento de Farmacia Industrial, Facultad
de Farmacia, Universidad de Teherán, República Islámica de Irán; Dr. F. Reigel,
Laboratorio de Control para Productos Inmunológicos, Oficina Federal de Salud
Pública, Berna, Suiza; Profesor [Link], Instituto para el Control de los

16
 Medicamentos, Berlín, Alemania; Dr. S. K. Roy, Laboratorio Central de
Medicamentos, Calcutta, India Dr. K. Satiadarma, Departamento de Farmacia,
Instituto de Tecnología de Bandung, Bandung, Indonesia; Profesor H.
Schilcher, Instituto para Farmacognosia y Fitoquímica, Berlín, Alemania;
Profesor I. Setnikar, Milán, Italia; Sr. J. D. Shorrock, Lonza, Ltd., Basilea, Suiza;
Dr. L. Sjödin, Departamento de Medicamentos, Comisión Nacional de Salud y
Bienestar, Uppsala, Suecia; Profesor I. Sjöholm, Departamento de
Medicamentos, Comisión Nacional de Salud y Bienestar, Uppsala, Suecia; Sr.
R. Skarnitzl, Instituto Estatal para el Control de los Medicamentos, Praga,
Checoslovaquia; Profesor S. Sokolov, Comisión de la Farmacopea, Ministerio
de Salud, Moscú, URSS; Dr. F. Soldan, Hoescht Ltd., Wiesbaden, Alemania; Dr.
G. R. E. Swaniker, Departamento de Ciencias Médicas Básicas, Facultad de
Medicina, Universidad de Boroko, Papua Nueva Guinea; Profesor K. Thoma,
Instituto de Farmacia, Universidad de Munich, Alemania; Dr. H. Tománková,
Instituto Estatal para el Control de los Medicamentos, Praga, Checoslovaquia;
Profesor Tu Guoshi, División de Química Farmacéutica, Instituto Nacional para
el Control de Productos Farmacéuticos y Biológicos, Ministerio de Salud
Pública, Beijing, China; Profesor L. Turakka, Laboratorio Nacional de Control de
Medicamentos, Helsinki, Finlandia; Sr. J. L. Turner, Agencia de Control de
Medicamentos, Departamento de Salud, Londres, Inglaterra; Sr. K. Uchida,
División de Asuntos Internacionales, Ministerio de Salud y Bienestar, Tokio,
Japón; Dr. M. Uchiyama, Instituto Nacional de Ciencias Higiénicas, Tokio,
Japón; Dr. H. J. M. van de Donk, Laboratorio Nacional de Control, Bilthoven,
Holanda; Sr. J. J. Walsh, Commonwealth Serum Laboratories, Parkville, Victoria,
Australia; Sr. B. Warren, Laboratorios de Administración de Bienes
Terapéuticos, Departamento de Servicios Comunitarios y Salud, Woden,
Territorio Capital de Australia, Australia; Dr. M. Weeke-Lütmann, Instituto Paul
Ehrlich, Agencia Federal para Sueros y Vacunas, Frankfurt am Main, Alemania;
Dr. W. Wieniawski, Comisión de la Farmacopea Polaca, Varsovia, Polonia: Sra.
P. Xumsaeng, División de Análisis de Medicamentos, Departamento de
Ciencias Médicas, Bangkok, Tailandia; Dr. J. H. Zwaving, Universidad de
Gröningen, Holanda.

El Comité lamentó no haber podido nombrar a todas las personas que

contribuyeron a la elaboración de este informe, pero expresó su deseo de
agradecer a todas ellas por su valioso apoyo.

Bibliografía

1. Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones

Farmacéuticas. 31_ Informe. Ginebra, Organización Mundial de la Salud,
1990:57-63 (Serie de Informes Técnicos de la OMS, N_ 790).

17
 2. Comité de Expertos de la OMS en Patrones Biológicos. 41_ Informe.
Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 1991 (Serie de Informes
Técnicos de la OMS, N_ 814).

3. Uso de medicamentos esenciales. Cuarto informe del Comité de Expertos

de la OMS. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 1990 (Serie de
Informes Técnicos de la OMS, No. 796).3

4. Pruebas básicas para formas farmacéuticas. Ginebra, Organización

Mundial de la Salud, 1986.

5. Pruebas básicas para formas farmacéuticas. Ginebra, Organización

Mundial de la Salud, 1992.

6. Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones

Farmacéuticas. 29_ Informe. Ginebra, Organización Mundial de la Salud,
1984 (Serie de Informes Técnicos de la OMS, N_ 704).

7. Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones

Farmacéuticas. 31_ Informe. Ginebra, Organización Mundial de la Salud,
1990:15 (Serie de Informes Técnicos de la OMS, N_ 790).

8. Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones

Farmacéuticas. 28_ Informe. Ginebra, Organización Mundial de la Salud,
1982 (Serie de Informes Técnicos de la OMS, No. 681).

9. The local small-scale preparation of eye drops. Ginebra, Organización

Mundial de la Salud, 1990 (documento inédito WHO/PBL/90.20; puede
solicitarse a Programme for the Prevention of Blindness, Organización
Mundial de la Salud, 1211 Ginebra 27, Suiza).

3      El quinto informe del Comité de Expertos de la OMS en el Uso 
de Medicamentos Esenciales (que se reunió en noviembre de 1991) será 
publicado bajo el N_ 825 de la Serie de Informes Técnicos de la OMS).

18
 Anexo 1
Prácticas adecuadas de fabricación de productos
farmacéuticos

Introducción

Consideraciones generales

Glosario

Primera Parte. Administración de la calidad en la industria farmacéutica:

filosofía y elementos esenciales

1. Garantía de la calidad

2. Prácticas adecuadas de fabricación de productos farmacéuticos (PAF)

3. Control de la calidad

4. Saneamiento e higiene

5. Validación
Validación del procesado

6. Quejas

7. Retiro de un producto

8. Producción y análisis por contrato

Generalidades
El contratante
El contratista
El contrato

9. Autoinspección y auditoría de calidad

Puntos de la autoinspección
Equipo para la autoinspección
Frecuencia de la autoinspección
Informe de la autoinspección
Seguimiento
Auditoría de la calidad
Auditoría de los proveedores

[Link]
Generalidades
Personal clave

19
 Capacitación
Higiene personal

[Link]
Generalidades
Areas accesorias
Areas de almacenamiento
Areas de pesaje
Area de producción
Area de control de la calidad

[Link]

[Link]
Generalidades
Materias primas
Materiales de envasado
Materiales intermedios y a granel
Productos acabados
Materiales rechazados y recuperados
Productos retirados
Productos devueltos
Reactivos y medios de cultivo
Patrones de referencia
Materiales desechados
Miscelánea

[Link]ón
Generalidades
Documentos exigidos

Segunda Parte. Prácticas adecuadas de producción y de control de la calidad

[Link]ácticas adecuadas de producción

Generalidades
Prevención de la contaminación cruzada y bacteriana
Contaminación de la producción
Operaciones de procesado: productos intermedios y a granel
Operaciones de envasado

[Link]ácticas adecuadas de control de la calidad

Control de materias primas, y de productos intermedios, a granel, y
acabados
Requisitos exigidos en las pruebas
Examen de los registros de producción
Estudios de estabilidad

20
 Tercera Parte. Pautas complementarias y de apoyo

[Link] farmacéuticos estériles

Explicación
Generalidades
Fabricación de preparaciones estériles
Personal
Instalaciones
Equipos
Saneamiento
Procesado
Esterilización
Filtración de productos farmacéuticos que no pueden esterilizarse en su
recipiente final
Acabado de productos estériles
Control de la calidad

[Link]ácticas adecuadas de fabricación para ingredientes farmacéuticos

activos (sustancias farmacéuticas a granel)
Explicación
Generalidades
Personal
Instalaciones
Equipos
Saneamiento
Documentación
Retención de registros y muestras de referencia
Producción

Introducción

El primer borrador del texto de las prácticas adecuadas de fabricación (PAF)

fue preparado a pedido de la 20_ Asamblea Mundial de la Salud (resolución
WHA20.34) en 1967 por un grupo de consultores. Posteriormente fue
sometido a la 21_ Asamblea bajo el título de "proyecto de requisitos para la
práctica adecuada de fabricación y control de la calidad de medicamentos y
especialidades farmacéuticas", y fue aceptado.

El texto revisado fue estudiado por el Comité de Expertos de la OMS en

Especificaciones Farmacéuticas en 1968 y publicado como un anexo del 22_
informe (1). El texto fue reproducido (con algunas modificaciones en 1971 en
el suplemento de la segunda edición de la farmacopea internacional.

21
Cuando la Asamblea Mundial de la Salud recomendó la primera versión del
Esquema OMS de Certificación de la Calidad de los Productos Farmacéuticos
Objeto de Comercio Internacional en la resolución WHA22.50 (1969), al mismo
tiempo aceptó el texto de las PAF como parte integral del esquema. Las
versiones revisadas del Esquema de Certificación y del texto de PAF fueron
adoptadas en 1975 mediante la resolución WHA28.65 en 1975. A partir de
entonces, el Esquema de Certificación se ha ampliado para incluir la
certificación de:

_ productos veterinarios administrados a animales que producen alimentos;

_ materias primas para uso en formas farmacéuticas, cuando están sujetos
al control de las leyes en el País Miembro exportador y en el País Miembro
importador; e
_ información sobre inocuidad y eficacia (resolución WHA41.18, 1988).

Sin embargo, el texto de las PAF no ha sido revisado desde 1975.

Ha habido novedades de consideración en lo que respecta a las PAF en los

años subsiguientes, y se han preparado importantes documentos nacionales e
internacionales ya revisados, entre las que se pueden citar las siguientes:

_ Guide to good pharmaceutical manufacturing practice 1983. Londres, Her

Majesty's Stationery Office, 1983 ("Guía Naranja"). [Reemplazado por la
guía CEE 1992.]
_ Bonnes pratiques de fabrication et de production pharmaceutique. París,
Ministère des Affaires Sociales et de la Solidarité Nationale, Secrétariat
d'Etat chargé de la Santé, Direction de la Pharmacie et du Médicament,
1985. [Reemplazado por la guía CEE 1992.]
_ ASEAN good manufacturing practices guidelines, 2_ ed., Asociación de
Naciones del Sureste Asiático, 1988.
_ Good manufacturing practice for medicinal products in the European
Community. Comisión de las Comunidades Europeas, 1992.
_ Guide to good manufacturing practice for pharmaceutical products.
Convención para el Mutuo Reconocimiento de la Inspección con Respecto a
la Fabricación de Productos Farmacéuticos (PIC), 1992.

22
 En los últimos años han aparecido nuevos tipos de pautas, tales como textos
de las PAF aplicables a la manufactura de sustancias químicas farmacéuticas
a granel, a diferencia de la fabricación de formulaciones de formas
farmacéuticas (pautas de la Convención de Inspección Farmacéutica, 1987;
documentos nacionales diversos). Otra novedad importante en la industria en
general es la publicación de las pautas de la International Organization for
Standardization (ISO), específicamente las normas ISO 9000 y 9004 para la
calidad de los sistemas (1987, revisadas en 1990). Debido a estos
acontecimientos, y a los planes de ampliar y revisar el Sistema de
Certificación, se hace necesaria una revisión del texto de las PAF de la OMS.

El proyecto de requisitos revisados para las PAF se compone de tres partes.

La Primera Parte, "Administración de la calidad en la industria farmacéutica:
filosofía y elementos esenciales", esboza los conceptos generales de la
garantía de la calidad, como también los principales componentes o
subsistemas de las PAF, que son responsabilidades conjuntas de la
administración principal y de la administración de la producción y del control
de la calidad. Entre éstos se incluyen higiene, comprobación, autoinspección,
personal, instalaciones, equipos, materiales y documentación.

La Segunda Parte, "Prácticas adecuadas en la producción y el control de la

calidad", provee asesoramiento con respecto a las acciones que debe
efectuar separadamente el personal de producción y el de control de la
calidad, para la puesta en práctica de los principios generales de garantía de
la calidad.

La Tercera Parte contiene dos pautas complementarias, pero no es una

sección taxativa, pues se prevé la inclusión de otras pautas en el futuro, como
por ejemplo las referentes a productos biológicos, materiales para ensayos
clínicos, y comprobación.

Las estipulaciones incluidas en esta guía concuerdan totalmente con las

normas antes mencionadas de la CEE y la CIF.

Consideraciones generales

23
 Los productos farmacéuticos autorizados deben ser producidos solamente por
fabricantes registrados (que posean autorización de fabricación), cuyas
actividades sean inspeccionadas regularmente por las autoridades nacionales.
Esta guía de las PAF deberá usarse como patrón indispensable en el
cumplimiento de las condiciones exigidas por las PAF, lo cual constituye uno
de los elementos esenciales del Sistema OMS de Certificación de la Calidad de
los Productos Farmacéuticos Objeto de Comercio Internacional, y como base
para la evaluación de las solicitudes de autorización de fabricación y para la
inspección de las instalaciones de producción. Dicha guía puede usarse
también para la capacitación de funcionarios encargados de la inspección de
medicamentos, y la del personal de producción y control de la calidad en la
industria farmacéutica.

La guía puede aplicarse a la producción en gran escala de medicamentos en

su forma farmacéutica acabada, incluyendo los procesos en gran escala
empleados en los hospitales, y la preparación de materiales para ensayos
clínicos.

Las prácticas adecuadas detalladas más adelante deben ser tenidas en

cuenta como guías generales4, y pueden ser adaptadas a las necesidades
individuales. No se pretende que la Primera y Segunda Partes de esta guía
cubran todos los aspectos referentes a la producción de ingredientes
farmacéuticos activos, para los cuales en la Sección 18 se describen los
requisitos específicos. La guía tampoco cubre aspectos de seguridad para el
personal involucrado en la fabricación, ya que ello se rige por la legislación de
cada país. No obstante, el fabricante es responsable de garantizar la
seguridad de los trabajadores. Siempre que sea posible, deben emplearse las
denominaciones comunes para las sustancias farmacéuticas designadas por
la OMS, juntamente con los demás nombres designados.

Glosario

4      La palabra "debe(n)" empleada en este texto equivale a una 
recomendación urgente. 

24
Las definiciones dadas a continuación se aplican a términos empleados en
esta guía. Es posible que tengan significados diferentes en otros contextos.

ingrediente farmacéutico activo

Una sustancia o compuesto a utilizarse en la fabricación de un producto
farmacéutico como compuesto farmacológico activo (ingrediente).

esclusa de aire
Un lugar cerrado, con dos o más puertas, que se interpone entre dos o más
habitaciones que sean, por ejemplo, de diferentes grados de limpieza, que
tiene por objeto controlar el flujo de aire entre dichas habitaciones cuando se
precisa ingresar a ellas. Una esclusa de aire está destinada a ser utilizada por
personas o cosas.

persona autorizada
Una persona responsable de autorizar la circulación de los lotes del producto
acabado para su venta. En algunos países la documentación de un lote del
producto acabado debe ser firmada por una persona autorizada del
departamento de producción, y los resultados de la prueba del lote deben ser
firmados por una persona autorizada del departamento de control de la
calidad para que pueda autorizarse la circulación del lote.

lote
Una cantidad definida de materia prima, material de envasado, o producto
procesado en un solo proceso o en una serie de procesos, de tal manera que
puede esperarse que sea homogéneo. En el caso de un proceso continuo de
fabricación, el lote debe corresponder a una fracción definida de la
producción, que se caracterice por la homogeneidad que se busca en el
producto. A veces es preciso dividir un lote en una serie de sublotes, que más
tarde se juntan de nuevo para formar un lote final homogéneo.

número de lote
Una combinación bien definida de números y/o letras que identifique
específicamente un lote en las etiquetas, registros de lotes, certificados de
análisis, etc.

25
sistema de numeración de lotes
Procedimiento operativo normalizado que describe los detalles de la
numeración de lotes.

registros de lotes
Todos los documentos relacionados con la fabricación de un lote de producto
a granel o producto acabado. Estos documentos contienen una historia de
cada lote del producto y las circunstancias pertinentes a la calidad del
producto final.

producto a granel
Todo producto que ha completado todas las etapas del procesamiento, hasta
el envasado final, pero sin incluir este último.

calibración
El conjunto de operaciones que establece, bajo condiciones específicas, la
relación entre los valores indicados por un instrumento o sistema de medición
(especialmente de pesaje), registro, y control, o los valores representados por
una medida material, y los correspondientes valores conocidos de un patrón
de referencia. Es preciso establecer los límites de aceptación de los
resultados de las mediciones.

área limpia
Un área que cuente con un control definido del medio ambiente con respecto
a la contaminación con partículas o microbios, con instalaciones construidas y
usadas de tal manera que se reduzca la introducción, generación y retención
de contaminantes dentro del área.

consignación (o envío)
Cantidad de materia prima, o de producto farmacéutico, preparada por un
fabricante y que se suministra de una sola vez en respuesta a una
determinada demanda o pedido. Un envío puede comprender uno o más
envases o contenedores y puede incluir material proveniente de más de un
lote.

26
proceso crítico
Proceso que puede causar variación en la calidad del producto farmacéutico.

contaminación cruzada
Contaminación de materia prima, producto intermedio, o producto acabado,
con otro material de partida o producto durante la producción.

producto acabado
Producto que ha sido sometido a todas las etapas de producción, incluyendo
el envasado en el contenedor final y el etiquetado.
control durante el procesado
Controles efectuados durante la producción con el fin de vigilar y, si fuere
necesario, ajustar el proceso para asegurar que el producto se conforme a las
especificaciones. El control del medio ambiente o del equipo puede también
considerarse como parte del control durante el procesado.

producto intermedio
Material parcialmente procesado que debe someterse a otras etapas de la
fabricación antes de que se convierta en producto a granel.

parenterales de gran volumen

Soluciones estériles destinadas a la administración por vía parenteral, que
tengan un volumen de 100 ml o más, en un solo contenedor de la forma
farmacéutica acabada.

fabricación
Todas las operaciones que incluyan la adquisición de materiales y productos,
producción, control de la calidad, autorización de circulación,
almacenamiento, embarque de productos acabados, y los controles
relacionados con estas operaciones.

fabricante
Compañía que lleva a cabo al menos una de las etapas de la fabricación.

autorización para comercializar (licencia del producto, certificado de registro)

27
Documento legal emitido por la autoridad competente en materia de
reglamentación farmacéutica, que establece la composición y formulación
detalladas del producto y las especificaciones de la farmacopea u otras
especificaciones reconocidas de sus ingredientes y del producto final, y que
incluye detalles sobre envasado, etiquetado y tiempo de conservación.

fórmula maestra
Documento (o conjunto de documentos) que especifique las materias primas
con sus cantidades y materiales de envasado, y que incluya una descripción
de los procedimientos y precauciones que deben tomarse para producir una
cantidad específica de un producto acabado, como también las instrucciones
para el procesado y el control durante el procesado.
registro maestro
Documento o conjunto de documentos que sirven como base para la
documentación del lote (registro de lote en blanco).

envasado
Todas las operaciones, incluyendo las de llenado y etiquetado, a las que tiene
que ser sometido un producto a granel para que se convierta en un producto
acabado. El llenado estéril no sería considerado normalmente como parte del
envasado, ya que se entiende por producto a granel el contenedor primario
lleno, pero que aún no haya sido sometido al envasado final.

material de envasado
Cualquier material, incluyendo el material impreso, empleado en el envasado
de un producto farmacéutico, excluyendo todo envase exterior utilizado para
el transporte o embarque. Los materiales de envasado se consideran
primarios cuando están destinados a estar en contacto directo con el
producto, y secundarios cuando no lo están.

producto farmacéutico
Todo medicamento destinado al uso humano, o todo producto veterinario
administrado a animales de los que se obtienen alimentos, presentado en su
forma farmacéutica definitiva o como materia prima destinada a usarse en
dicha forma farmacéutica, cuando está legalmente sujeto a inspección en el
Estado Miembro exportador y en el Estado Miembro importador.

28
instrucciones de procesado
Véase la fórmula maestra.

producción
Todas las operaciones involucradas en la preparación de un producto
farmacéutico, desde la recepción de los materiales, a través del procesado y
el envasado, hasta llegar al producto acabado.

garantía de la calidad
Véase la Primera Parte.

control de la calidad
Véase la Primera Parte.

cuarentena
Estado de los materias primas o de envasado, o materiales intermedios, o
productos a granel o acabados, aislados por medios físicos o por otros medios
eficaces, mientras se espera una decisión acerca de su autorización, rechazo,
o reprocesamiento.

reconciliación
Comparación, con un margen de tolerancia por las variaciones normales,
entre la cantidad del producto o materiales teóricamente producidos o
empleados, y la cantidad realmente producida o empleada.

recuperación (o mezcla)
Introducción, en forma total o parcial, de lotes anteriores (o de solventes
redestilados y productos similares), que tengan la calidad exigida, en otro lote
en una etapa definida del proceso de fabricación.

reprocesado
Reelaboración de todo o parte de un lote de producto de calidad inaceptable
en una etapa definida de la producción, de tal forma que su calidad se eleve
hasta ser aceptable, por medio de una o más operaciones adicionales.

29
producto devuelto
Producto acabado enviado de vuelta al fabricante.

especificaciones
Documento que describe detalladamente las condiciones que deben reunir los
productos o materiales usados u obtenidos durante la fabricación. Las
especificaciones sirven de base para la evaluación de la calidad.

procedimiento de operación normalizado

Procedimiento escrito autorizado que contiene instrucciones para realizar
operaciones que no necesariamente son específicas para un producto o
material determinado, sino de naturaleza más general (por ejemplo: manejo,
mantenimiento, y limpieza de equipos; comprobación; limpieza de
instalaciones, y control ambiental; muestreo, e inspección). Algunos
procedimientos de esta naturaleza pueden utilizarse como complemento de la
documentación específica para un producto, sea ésta una documentación
maestra o referente a la producción de lotes.

materia prima
Toda sustancia de calidad definida empleada en la fabricación de un producto
farmacéutico, excluyendo los materiales de envasado.

sistema
Patrón regulado de actividades y técnicas de acción recíproca, que se unen
para formar un todo organizado.

comprobación
Acción documentada que demuestra que un procedimiento, proceso, equipo,
material, actividad, o sistema conduce a los resultados previstos.

Primera Parte. Administración de la calidad en la industria

farmacéutica: filosofía y elementos esenciales

30
 En la industria farmacéutica en general, la administración de la calidad se
define5 como el aspecto de la función administrativa que determina y pone en
práctica la "política de la calidad", es decir la orientación y las intenciones
generales de un organismo en lo que respecta a la calidad, en la forma como
lo expresan y lo autorizan las autoridades superiores de dicho organismo.

Los elementos básicos de la administración de la calidad son:

_ infraestructura apropiada o "sistema de calidad" que abarque la
estructura, procedimientos, procesos, y recursos; y
_ acciones sistemáticas necesarias para asegurar la confianza suficiente en
que el producto (o servicio) satisface determinadas condiciones de calidad.
El conjunto de esas acciones se denomina "garantía de la calidad".

Dentro de una organización, la garantía de la calidad sirve como una

herramienta administrativa. En situaciones contractuales, la garantía de la
calidad también sirve para generar confianza en el proveedor.

En la fabricación y provisión de productos farmacéuticos, la terminología

puede variar. En particular, rara vez se emplea la expresión "sistema de
calidad", siendo "garantía de la calidad" la que generalmente abarca
elementos tales como estructura organizativa, procedimientos, y procesos.

Los conceptos de garantía de la calidad, PAF, y control de la calidad

constituyen aspectos de la administración de la calidad que se relacionan
entre sí. Se los describe en este informe con el fin de hacer resaltar su
fundamental importancia y su relación con la fabricación y el control de los
productos farmacéuticos.

1. Garantía de la calidad

1.1Principio. "Garantía de la calidad" es un concepto muy amplio que abarca

todos los aspectos que individual o colectivamente influyen en la calidad del
producto. Es el conjunto de medidas adoptadas con el fin de asegurar que los
productos farmacéuticos sean de la calidad necesaria para el uso al que están

5      Esta definición se conforma con la contenida en el Patrón 
Internacional ISO 9000.

31
 destinados. Por tanto, la garantía de la calidad incorpora las PAF y otros
factores, incluyendo aquéllos que van más allá del alcance de esta guía, tales
como el diseño y la elaboración del producto.

1.2 El sistema de garantía de la calidad apropiado para la fabricación de

productos farmacéuticos debe asegurar:

a) que los productos farmacéuticos estén diseñados y elaborados de tal

forma que se tengan en cuenta los requisitos de las PAF y otros códigos
relacionados, tales como la práctica adecuada de laboratorio (PAL) 6 y la
práctica clínica adecuada (PCL).
b) que las operaciones de producción y control estén claramente
especificadas por escrito y que se adopten los requisitos de las PAF;
c) que las responsabilidades gerenciales estén claramente especificadas en
las descripciones de trabajo;
d) que se tomen las medidas necesarias para la fabricación, provisión, y uso
de materia prima y de envasado adecuados;
e) que se efectúen todos los controles necesarios de las materias primas,
productos intermedios, y productos a granel, y otros controles,
calibraciones, y comprobaciones durante el procesado;
f) que el producto acabado sea procesado y controlado correctamente y de
acuerdo con los procedimientos definidos;
g) que los productos farmacéuticos no sean vendidos ni suministrados antes
de que las personas autorizadas (véase también la sección 10.6) hayan
certificado que cada lote de producción ha sido fabricado y controlado en
concordancia con los requisitos establecidos por las autoridades
encargadas de la comercialización y con otras reglamentaciones
pertinentes a la producción, control y expedición de los productos
farmacéuticos;

6     Este es un código que rige el ensayo de sustancias químicas con
el fin de obtener datos acerca de sus propiedades y asegurar su 
inocuidad para el ser humano y para el medio ambiente. Difiere de la 
descripción de las "Prácticas adecuadas de laboratorio en los 
laboratorios de control gubernamentales" contenida en el 30_ Informe 
del Comité de Expertos de la OMS sobre Especificaciones para las 
Preparaciones Farmacéuticas (Serie de Informes Técnicos de la  OMS, N_
748, 1987, Anexo 1). 

32
 h) que se hayan tomado medidas adecuadas para asegurar, en todo lo
posible, que los productos farmacéuticos sean almacenados por el
fabricante, distribuidos, y subsiguientemente manejados de tal forma que
la calidad se mantenga durante todo el período de actividad de dichos
productos.
i) que se establezca un procedimiento de auto-inspección y/o de auditoría de
la calidad, mediante el cual se evalúe regularmente la eficacia y
aplicabilidad del sistema de garantía de la calidad.

1.3El fabricante debe asumir la responsabilidad de la calidad de los productos

farmacéuticos para asegurar que sean apropiados para el uso previsto, que
reúnan los requisitos necesarios para autorizar su comercialización, y que no
sean riesgosos para el paciente, debido a su inocuidad, calidad o eficacia
inadecuadas. Las principales autoridades administrativas son responsables
del cumplimiento de este objetivo de calidad, con la participación activa y el
compromiso de numerosos departamentos a todos los niveles dentro de la
compañía, de los proveedores y de los distribuidores. Para que sea posible
alcanzar el mencionado objetivo cualitativo, se debe contar con un sistema de
garantía de la calidad de amplio alcance y correctamente aplicado, que
incorpore las prácticas adecuadas de fabricación y de control de la calidad.
Es preciso que sea plenamente documentado y que su eficacia sea
controlada. Todas las partes del sistema de garantía de la calidad deben ser
atendidas por personal competente, y es necesario que se disponga de
recintos, equipos e instalaciones adecuados.

2. Prácticas adecuadas de fabricación de productos farmacéuticos (PAF)

2.1 Dentro del concepto de garantía de la calidad, las prácticas adecuadas de

fabricación constituyen el factor que asegura que los productos se fabriquen
en forma uniforme y controlada, de acuerdo con las normas de calidad
adecuadas al uso que se pretende dar a los productos, y conforme a las
condiciones exigidas para su comercialización. Las reglamentaciones que
rigen las PAF tienen por objeto principal disminuir los riesgos inherentes a
toda producción farmacéutica que no pueden prevenirse completamente
mediante el control definitivo de los productos. Esencialmente, tales riesgos
son de dos tipos: contaminación cruzada (en particular, por contaminantes

33
imprevistos) y confusión (causada por la colocación de etiquetas equivocadas
en los envases. El texto de las PAF exige:

a) que todos los procesos de fabricación se definan claramente, se revisen

sistemáticamente a la luz de la experiencia, y se compruebe que son el
medio de fabricar productos farmacéuticos que tengan la calidad
adecuada para cumplir con las especificaciones;
b) que se comprueben las etapas críticas de los procesos de
fabricación y todo cambio significativo que se haya introducido en
dichos procesos;
c) que se disponga de todos los medios necesarios, incluyendo los
siguientes:
i) personal adecuadamente calificado y capacitado;
ii) infraestructura y espacio apropiados;
iii) equipos y servicios adecuados;
iv) materiales, envases, y etiquetas correctos;
v) procedimientos e instrucciones aprobados;
vi) almacenamiento y transporte apropiados; y
vii) personal, laboratorios, y equipos adecuados para efectuar los
controles durante el proceso de producción, bajo la
responsabilidad de la gerencia de producción;
d) que las instrucciones y procedimientos se redacten en un lenguaje claro e
inequívoco, que sea específicamente aplicable a los medios de producción
disponibles;
e) que los operadores estén capacitados para efectuar
correctamente los procedimientos;
f) que se mantengan registros (en forma manual o por medio de
aparatos de registro) durante la fabricación, para demostrar que
todas las operaciones exigidas por los procedimientos e
instrucciones definidas han sido en realidad efectuados y que la
cantidad y calidad del producto son las previstas; cualquier
desviación significativa debe registrarse e investigarse
exhaustivamente;
g) que los registros referentes a la fabricación y distribución, los cuales
permiten averiguar la historia completa de un lote, se mantengan de tal
forma que sean completos y accesibles.

34
 h) que el almacenamiento y distribución de los productos sean adecuados
para reducir al mínimo cualquier riesgo de disminución de la calidad;
i) que se establezca un sistema que haga posible el retiro de cualquier
producto, sea en la etapa de suministro o de venta;
j) que se estudie toda queja contra un producto ya comercializado, como
también que se investiguen las causas de los defectos de calidad, y se
adopten medidas apropiadas con respecto a los productos defectuosos
para prevenir que los defectos se repitan.

3. Control de la calidad

3.1 El control de la calidad es la parte de las PAF que se refiere al muestreo,

especificaciones, y ensayo, como también a los procedimientos de
organización, documentación, y autorización que aseguren que los ensayos
necesarios y pertinentes realmente se efectúen, y que no se permita la
circulación de los materiales, ni se autorice la venta o suministro de los
productos, hasta que su calidad haya sido aprobada como satisfactoria. El
control de la calidad no se limita a las operaciones de laboratorio, sino que
debe estar presente en todas las decisiones concernientes a la calidad del
producto.

3.2 Todo poseedor de una autorización de fabricante debe contar con un

departamento de control de la calidad7. Se considera de importancia
fundamental que el control de la calidad sea independiente de la producción.
El departamento de control de la calidad debe ser también independiente de
otros departamentos, y estar bajo la autoridad de una persona calificada y
experimentada, que tenga a su disposición uno o más laboratorios de control.
Debe contar con recursos suficientes para asegurar que los procedimientos de
control de la calidad puedan efectuarse con eficacia y confiabilidad. Los
requisitos básicos del control de la calidad son los siguientes:

a) Se debe contar con instalaciones adecuadas, personal capacitado, y

procedimientos aprobados, a fin llevar a cabo el muestreo, la inspección, y
el ensayo de materias primas, materiales de envasado, y productos

7     Con excepción del poseedor de sólo una parte del proceso de 
fabricación en virtud de un contrato (véase la sección 8).

35
 intermedios, a granel, y acabados, y en caso que sea apropiado, para
efectuar el control de las condiciones ambientales en relación con las PAF.
b) Deben obtenerse muestras de materias primas, materiales de envasado, y
productos intermedios, valiéndose de métodos y de personal aprobados
por el departamento de control de la calidad.
c) Los métodos de ensayo deben ser validados.
d) Deben mantenerse registros (manualmente o mediante instrumentos
registradores), que sirvan para demostrar que se han llevado a cabo todos
los procedimientos de muestreo, inspección y ensayo, y que cualquier
desviación ha sido plenamente registrada e investigada.
e) Los productos terminados deben contener ingredientes que se adecuen a
la composición cualitativa y cuantitativa del producto, conforme a su
descripción en la autorización de comercialización; los ingredientes deben
tener la pureza exigida, los envases apropiados y las etiquetas
correspondientes.
f) Deben registrarse los resultados de la inspección y ensayo de materiales y
de productos intermedios, a granel y acabados, para verificar si cumplen
con las especificaciones; el examen de un producto debe incluir la revisión
y evaluación de la documentación de producción pertinente y un estudio
de las desviaciones de los procedimientos especificados.
g) No se debe autorizar la venta o suministro de ningún lote de productos
antes de su certificación por la(s) persona(s) autorizada(s) en el sentido de
que el lote conforme a los requisitos de la autorización de
comercialización. En algunos países, la legislación exige que la
autorización de circulación del lote provenga conjuntamente de la persona
autorizada del departamento de producción y de la persona autorizada del
departamento de control de la calidad.
h) Debe retenerse un número suficiente de materia prima y productos para
posibilitar un examen del producto en el futuro si fuere necesario; los
productos retenidos deben guardarse en el paquete final, a menos que
dicho paquete sea excepcionalmente voluminoso.

3.3 El departamento de control de calidad tendrá también otras atribuciones,

tales como establecer, comprobar y poner en práctica todos los
procedimientos de control de calidad, evaluar, mantener y almacenar las
sustancias de referencia normalizadas, asegurar el correcto etiquetado de los

36
 envases de materiales y productos, asegurar que se controle la estabilidad de
los ingredientes farmacéuticos activos, participar en la investigación de las
quejas relacionadas con la calidad del producto, y participar en la vigilancia
del medio ambiente. Todas estas operaciones deben efectuarse conforme a
los procedimientos escritos y, en los casos en que sea necesario, deben
registrarse.

3.4 La evaluación del producto terminado debe abarcar todos los factores
pertinentes, incluyendo las condiciones de producción, los resultados de los
ensayos realizados durante el proceso de producción, la fabricación
(incluyendo el envasado), la documentación, el cumplimiento de las
especificaciones del producto acabado, y el examen del paquete final.

3.5 El personal encargado del control de la calidad debe tener acceso a las
áreas de producción para llevar a cabo, como sea apropiado, los trabajos de
muestreo e investigación.

4. Saneamiento e higiene

4.1 Cada uno de los aspectos de la fabricación de productos farmacéuticos

debe ir acompañado de un elevado nivel de saneamiento e higiene, el cual
debe abarcar al personal, instalaciones, equipos y aparatos, materiales y
recipientes para la producción, productos de limpieza y desinfección, y todo
aquello que puede ser fuente de contaminación del producto. Todas las
posibles fuentes de contaminación deben ser eliminadas mediante un
programa amplio de saneamiento e higiene. (Con respecto a la higiene, véase
la sección l0, "Personal", y al saneamiento, la sección 11 "Instalaciones".)

5. Validación

5.1 Los estudios de validación constituyen una parte esencial de las PAF y
deben efectuarse conforme a protocolos definidos de antemano. Debe
prepararse y archivarse un informe escrito que resuma los resultados y las
conclusiones registrados. Deben establecerse procesos y procedimientos
sobre la base de un estudio de validación, los cuales se sometan
periódicamente a una revalidación para asegurar que con ellos se puedan

37
 seguir obteniendo los resultados deseados. Se debe prestar especial atención
a la validación de los procedimientos de procesado, pruebas y limpieza.

Validación del proceso

5.2 Los procesos de importancia crítica deben validarse prospectiva y

retrospectivamente.

5.3 Siempre que se adopte una fórmula o método de preparación, se deben

tomar medidas para demostrar que son adecuados para el procesado
habitualmente empleado. Debe demostrarse que el proceso definido,
utilizando los materiales y equipos especificados, da como resultado un
producto que uniformemente posee la calidad exigida.

5.4 Se debe validar toda modificación importante del proceso de fabricación,

incluyendo cualquier cambio en equipos o materiales que puedan influir en la
calidad del producto y/o la reproducibilidad del proceso.

6. Quejas

6.1 Principio. Todas las quejas y otras informaciones relacionadas con

productos potencialmente defectuosos deben examinarse cuidadosamente de
conformidad con procedimientos establecidos por escrito.

6.2 Debe ser designada una persona que se responsabilice de atender todas
las quejas y de decidir qué medidas deben adoptarse, juntamente con
personal suficiente para asistirle en esa tarea. Si la designación recae en una
persona que no sea la misma "persona autorizada", entonces ésta debe ser
informada acerca de toda queja, averiguación, o retiro de productos.

6.3 Se debe contar con procedimientos escritos que describan las medidas
que deban adoptarse, incluyendo la necesidad de que un producto sea
retirado, en caso de queja referente a posibles defectos del mismo.

6.4 Toda queja acerca de un defecto en un producto debe ser registrada,

incluyendo todos los detalles originales, e investigada cuidadosamente. La

38
 persona responsable del control de la calidad debe participar
permanentemente en el estudio de estos problemas.

6.5 Si se descubre un defecto en un lote o si se sospecha que un defecto

existe, se debe tener en cuenta si otros lotes deben también controlarse para
determinar si han sido afectados por dicho defecto. En particular, deben
someterse a control otros lotes que podrían contener sustancias reprocesadas
provenientes del lote defectuoso.

6.6 Cuando sea necesario, debe efectuarse un seguimiento, que podría

incluir el retiro del producto, luego de la investigación y evaluación de la
queja.

6.7 Se debe tomar nota de todas las decisiones y medidas adoptadas como
resultado de una queja y referirlas a los registros correspondientes al lote en
cuestión.

6.8 Los registros de quejas deben ser revisados periódicamente para ver si
existe algún indicio de que se repite algún problema específico que deba
recibir atención especial, y que tal vez justifique que el producto sea retirado
del comercio.

6.9 Se debe informar a las autoridades competentes si un fabricante tiene

intenciones de adoptar alguna medida como resultado de un defecto del
producto, su deterioro, o cualquier otro problema serio de calidad.

7. Retiro de un producto

7.l Principio. Debe existir un sistema para retirar del mercado en forma
rápida y efectiva un producto cuando éste tenga un defecto o exista sospecha
de ello.

7.2 Debe designarse a una persona como responsable de la ejecución y

coordinación de las órdenes de retiro de un producto, que tenga a su
disposición el personal suficiente para manejar todos los aspectos del retiro
con la debida celeridad. Dicha persona debe ser independiente de los

39
 departamentos de venta y organización. Si esta persona es otra que la
persona encargada de la autorización del producto, ésta debe ser informada
acerca de toda operación de retiro.

7.3 Se debe determinar por escrito el procedimiento de la operación de

retiro, el cual debe ser revisado y actualizado periódicamente. La operación
de retiro de un producto debe iniciarse con rapidez, al menos al nivel de
hospitales y farmacias.

7.4 Se debe notificar inmediatamente a las autoridades competentes de

todos los países en los que pudo haber sido distribuido un producto que ha
sido retirado del mercado por tener un defecto real o sospechado.

7.5 Para que el retiro del producto sea efectivo,la persona responsable del
retiro debe tener a su disposición los registros de distribución, los cuales
deben contener información suficiente sobre los clientes mayoristas y los
destinatarios de la distribución directa (incluyendo, en el caso de los
productos exportados, los destinatarios que han recibido muestras para
ensayos clínicos y muestras médicas).

7.6 Debe registrarse el desarrollo del proceso de retiro y redactarse un

informe sobre el mismo, como también conciliarse los datos relacionados con
las cantidades de productos distribuidos y retirados.

7.7 Periódicamente debe efectuarse una revisión y evaluación de la eficiencia

del sistema de retiro.

7.8 Deben darse instrucciones en el sentido de que los productos sujetos a

retiro se almacenen en un lugar seguro y separado, hasta que se decida su
destino final.

8. Producción y análisis por contrato

40
8.1 Principio. La producción y el análisis por contrato deben ser definidos,
mutuamente acordados, y controlados, con el fin de evitar malentendidos que
puedan dar como resultado que un producto, trabajo, o análisis sean de
calidad insuficiente. Debe existir un contrato escrito entre el contratante y el
contratista, el cual estipule claramente las obligaciones de cada una de las
partes. En el contrato debe establecerse claramente la forma en que la
persona encargada de autorizar la circulación de cada lote de productos
destinados a la venta, o de expedir el certificado de análisis, debe cumplir
plenamente con sus responsabilidades.

Generalidades

8.2 Todas las gestiones relacionadas con la fabricación y análisis

contractuales, incluyendo cualquier cambio propuesto en las disposiciones
técnicas o de otra índole, deben conformarse a la autorización de
comercialización referente al producto en cuestión.

8.3 Se debe contar con un contrato escrito que abarque la fabricación y/o
análisis de productos, como también toda gestión técnica relacionada con
éstos.

8.4 El contrato debe permitir que el contratante someta a auditoría las

instalaciones del contratista.

8.5 En el caso del análisis por contrato, la persona autorizada es la

responsable de dar la aprobación final antes de que se autorice la circulación
del producto.

El contratante

8.6 El contratante es responsable de evaluar si el contratista es

suficientemente competente para efectuar debidamente el trabajo o las
pruebas requeridas, y de asegurar, por medio del contrato, que se cumplan
las PAF descritas en esta guía.

41
8.7 El contratante habrá de facilitar al contratista toda la información
necesaria para llevar a cabo correctamente todas las operaciones previstas
en el contrato, conforme a la autorización de comercialización y a
cualesquiera otros requisitos legales. El contratante debe asegurarse de que
el contratista tiene pleno conocimiento de todos los problemas relacionados
con el producto, el trabajo, y las pruebas, que pudieren poner en peligro las
instalaciones, equipos, personal, otros materiales, u otros productos.

8.8 El contratante debe asegurarse de que todos los productos procesados y

los materiales entregados por el contratista se conformen a todas las
especificaciones correspondientes o bien que la comercialización del producto
haya sido aprobada por la(s) persona(s) autorizada(s).

El contratista

8.9 El contratista debe contar con instalaciones, equipos, conocimientos, y

experiencia suficientes para llevar a cabo satisfactoriamente el trabajo que le
asigne el contratante. Para que un fabricante pueda llevar a cabo la
fabricación contractual de productos, debe contar con la autorización
respectiva.

8.10 El contratista no podrá ceder a un tercero en todo o en parte el trabajo

que se le ha asignado por contrato sin la previa evaluación y aprobación por
el contratante. En todo acuerdo entre el contratista y un tercero se deberá
asegurar que éste tenga acceso a la misma información que el contratante,
en lo que respecta a la fabricación o análisis de productos.

8.11 El contratista debe abstenerse de llevar a cabo cualquier actividad que

pueda disminuir la calidad del producto fabricado y/o analizado para el
contratante.

El contrato

8.12 Debe prepararse un contrato que especifique las responsabilidades del

contratante y del contratista con relación a la fabricación y control del
producto. Las partes del contrato que se refieran a aspectos técnicos del

42
 mismo deben ser redactadas por personas competentes que tengan
conocimientos suficientes en tecnología y análisis farmacológicos, y en las
PAF. Las partes contratantes deben manifestar su mutua conformidad con
todas las disposiciones relacionadas con la producción y el análisis, las cuales
deben conformarse a la autorización de comercialización.

8.13 En el contrato se debe estipular la forma en que la persona responsable

de autorizar la circulación del producto asegurará que el lote ha sido
fabricado conforme a las exigencias de la autorización de comercialización y
que ello ha sido comprobado.

8.14 En el contrato se debe estipular claramente quiénes son la(s) persona(s)

responsable(s) de la adquisición, ensayo, y expedición de los materiales; de la
producción y control de calidad, incluyendo el control durante el procesado; y
del muestreo y análisis. En lo que respecta al análisis, debe establecerse en
el contrato si el contratista habrá de obtener muestras dentro de las
instalaciones del fabricante.

8.15 Los registros relacionados con la fabricación, análisis y distribución,

como también las muestras de referencia, deben permanecer en manos del
contratante o bien estar a su disposición. En caso que se reciban quejas o se
alberguen sospechas de que existen defectos en el producto, todo registro
que guarde relación con la evaluación de la calidad del producto, debe estar
especificado en los procedimientos del contratante relacionados con el retiro
del producto del mercado por defectos de fabricación, y deberá ser accesible
para las partes contratantes.

8.16 En el contrato se debe describir el manejo de las materias primas, y

productos a granel, intermedios y acabados, en caso de que sean rechazados.
Se debe describir asimismo el procesamiento de información, si por el análisis
efectuado según contrato se demuestra que el producto analizado debe ser
rechazado.

9. Autoinspección y auditorías de calidad

43
9.1 Principio. La autoinspección tiene por objeto evaluar el cumplimiento por
parte del fabricante de las PAF en todos los aspectos de la producción y del
control de calidad. El programa de autoinspección debe diseñarse de tal
forma que sirva para detectar cualquier deficiencia en el cumplimiento de las
PAF y recomendar las medidas correctivas necesarias. La autoinspección
debe efectuarse en forma regular, pudiendo realizarse también en ocasiones
especiales, como por ejemplo en caso de que un producto sea retirado del
mercado o sea rechazado repetidas veces, o bien cuando las autoridades
oficiales de salud han anunciado una inspección. En el grupo encargado de la
autoinspección deben incluirse personas que puedan evaluar el cumplimiento
de las PAF en forma objetiva. Todas las recomendaciones referentes a
medidas correctivas deben ponerse en práctica. El procedimiento de
autoinspección debe documentarse, y debe instituirse un programa efectivo
de seguimiento.

Puntos de la autoinspección

9.2 Deben prepararse instrucciones escritas referentes a la autoinspección, a

fin de establecer un mínimo de normas y requisitos uniformes que abarquen
al menos los siguientes puntos:

a) personal
b) instalaciones, inclusive las destinadas al personal
c) mantenimiento de edificios y equipos
d) almacenamiento de materias primas y productos acabados
e) equipos
f) producción, y controles durante el procesado
g) control de calidad
h) documentación
i) saneamiento e higiene
j) programas de validación y revalidación
k) calibración de instrumentos o sistemas de medición
l) procedimientos de retiro de productos del mercado
m) manejo de quejas
n) control de etiquetas

44
 o) resultados de las autoinspecciones anteriores, y medidas correctivas
adoptadas.

Equipo de autoinspección

9.3 La administración debe designar un equipo de autoinspección formado

por personas locales expertas en sus respectivos campos y conocedoras de
las PAF. Pueden integrar dicho equipo personas de la compañía o ajenas a
ella.

Frecuencia de la autoinspección

9.4 La frecuencia de la autoinspección dependerá de las necesidades de

cada compañía.

Informe de la autoinspeción

9.5 Una vez terminada la autoinspección debe prepararse un informe sobre la

misma, el cual incluirá:

a) resultados de la autoinspección,
b) evaluación y conclusiones, y
c) medidas correctivas recomendadas.

Seguimiento

9.6 La administración de la compañía debe evaluar tanto la autoinspección

como las medidas correctivas necesarias.

Auditoría de la calidad

9.7 Podría ser conveniente complementar la autoinspección con una auditoría

de calidad, que consiste en un examen y evaluación de todo o parte del
sistema de calidad, con el propósito específico de mejorarlo. Por lo general,la
auditoría de la calidad se encarga a especialistas independientes ajenos a la

45
 compañía o bien a un equipo designado por la administración
específicamente con ese fin. Dicha auditoría puede extenderse también a los
proveedores y contratistas (véase la sección 8, "Producción y análisis por
contrato").

Auditoría de los proveedores

9.8 En el departamento de control de la calidad y en otros departamentos

pertinentes recaerá la responsabilidad de la aprobación de los proveedores a
quienes se pueda confiar la responsabilidad de proveer materias primas y de
envasado que reúnan las especificaciones establecidas.

9.9 Antes de que un proveedor sea aprobado e incluido en las

especificaciones, debe ser evaluado. En esta evaluación se deben tener en
cuenta los antecedentes del proveedor y la naturaleza de los materiales
requeridos. Si es necesaria una auditoría, en ella debe determinarse la
capacidad del proveedor de cumplir con las normas de las PAF con respecto a
los ingredientes farmacéuticos activos (véase la sección 18).

10. Personal

10.1 Principio. El establecimiento y mantenimiento de un sistema de

garantía de la calidad adecuado, como también la apropiada fabricación y
control de los medicamentos dependen de los recursos humanos. De ahí que
se debe contar con suficiente personal calificado para que el fabricante pueda
realizar las tareas de las cuales es responsable. Todas las personas
involucradas deben comprender claramente sus responsabilidades, las cuales
deben determinarse por escrito. Además deben conocer los principios de las
PAF que les incumben.

Generalidades

10.2 El fabricante debe contar con un número suficiente de empleados que

posean la experiencia y las calificaciones adecuadas. Las responsabilidades
encargadas a cada persona no deben ser tan numerosas como para constituir
un riesgo para la calidad.

46
10.3 El fabricante debe preparar un organigrama, y las tareas específicas de
cada individuo deben definirse por escrito. Además, cada uno debe poseer la
suficiente autoridad para cumplir con sus responsabilidades. Las respectivas
tareas pueden ser delegadas, siempre que lo sean a personas idóneas. No
debe haber vacíos ni superposiciones en las responsabilidades del personal
en lo que respecta al cumplimiento de las PAF.

10.4 Todo el personal debe conocer los principios que rigen las PAF con
relación a su trabajo, y debe recibir adiestramiento inicial y continuado para
satisfacer sus necesidades laborales, incluyendo capacitación en cuestiones
relacionadas con la higiene. Se debe motivar al personal para que se esfuerce
en establecer y mantener normas de calidad adecuadas.

10.5 Deben adoptarse las medidas necesarias para impedir el ingreso de

personas no autorizadas a las áreas de producción, almacenamiento, y control
de la calidad. El personal que no trabaja en dichas áreas no debe utilizarlas
como pasillos para ir a otras áreas.

Personal principal

10.6 El personal principal incluye al jefe de producción, al jefe de control de

la calidad, y la(s) persona(s) autorizada(s). Normalmente, los cargos más
importantes deben llenarse con personal de tiempo completo. El jefe de
producción debe ser independiente del de control de la calidad. En
compañías muy grandes, tal vez sea necesario delegar algunas de las
funciones, pero la responsabilidad no puede ser delegada.

10.7 El personal principal encargado de supervisar la fabricación y de los

productos farmacéuticos y el control de su calidad debe poseer una educación
científica y experiencia práctica adecuadas y acordes con las exigencias
de la legislación nacional. Su educación debe incluir el estudio de una
combinación adecuada de las siguientes ciencias: a) química (analítica u
orgánica) o bioquímica, b) ingeniería química, c) microbiología, d) ciencias y
tecnología farmacéuticas, e) farmacología y toxicología, f) fisiología, o g) otras
ciencias afines. Debe poseer también experiencia práctica en la fabricación y

47
garantía de la calidad de los productos farmacéuticos. A fin de obtener esa
experiencia, puede ser necesario un período preparatorio, durante el cual
ejerzan sus responsabilidades bajo la orientación de un profesional. Un
experto debe poseer educación científica y experiencia práctica que le
permitan tener criterio profesional independiente, basado en la aplicación de
principios científicos a los problemas prácticos que se planteen en la
fabricación y control de la calidad de los productos farmacéuticos.

10.8 Los jefes de los departamentos de producción y control de la calidad

generalmente comparten algunas responsabilidades relacionadas con la
calidad. Estas pueden incluir, según las reglamentaciones de cada país:

a) autorización de procedimientos escritos u otros documentos, incluyendo

modificaciones;
b) vigilancia y control del lugar de fabricación;
c) higiene de la planta;
d) validación del proceso y calibración de los instrumentos de análisis;
e) capacitación, abarcando los principios de la garantía de calidad y su
aplicación;
f) aprobación y vigilancia de proveedores de materiales;
g) aprobación y vigilancia de los fabricantes contractuales;
h) establecimiento y vigilancia de las condiciones de almacenamiento de
materiales y productos;
i) retención de registros;
j) vigilancia del cumplimiento de las exigencias de las PAF;
k) inspección, investigación, y obtención de muestras, con el fin de controlar
los factores que pidieran influir en la calidad de los productos.

10.9 El jefe del departamento de producción tiene generalmente las

siguientes responsabilidades:

a) asegurar que los productos se fabriquen y almacenen en concordancia con

la documentación apropiada, a fin de obtener la calidad exigida;
b) aprobar las instrucciones relacionadas con las operaciones de fabricación,
incluyendo los controles durante el procesado, y asegurar su estricto
cumplimiento;

48
c) asegurar que los registros de producción sean evaluados y firmados por la
persona designada, antes de que se pongan a disposición del
departamento de control de la calidad;
d) vigilar el mantenimiento del departamento en general, instalaciones y
equipos;
e) asegurar que se lleve a cabo las debidas comprobaciones del procesado y
las calibraciones de los equipos de control, como también que esas
comprobaciones se registren y que los informes estén disponibles;
f) asegurar que se lleve a cabo la capacitación inicial y continua del personal
de producción, y que dicha capacitación se adapte a las necesidades.

10.10 El jefe del departamento de control de la calidad por lo general tiene

las siguientes responsabilidades:

a) aprobar o rechazar las materias primas, de envasado, intermedios, a

granel, y productos acabados;
b) evaluar los registros de los lotes;
c) asegurar que se lleven a cabo todas las pruebas necesarias;
d) aprobar las especificaciones, las instrucciones de muestreo, los métodos
de pruebas, y otros procedimientos de control de la calidad;
e) aprobar y controlar los análisis llevados a cabo por contrato;
f) vigilar el mantenimiento del departamento, las instalaciones y los equipos;
g) asegurar que se efectúen las validaciones apropiadas, incluyendo las
correspondientes a los procedimientos analíticos, y de los equipos de
control;
h) asegurar que se realice la capacitación inicial y continua del personal, y
que dicha capacitación se adapte a las necesidades;

Otras funciones del departamento de control de la calidad se describen en la

sección 3.2.

Capacitación

10.11 El fabricante debe llevar a cabo la capacitación del personal sobre la

base de un programa escrito preparado para todos los empleados cuyas
responsabilidades incluyen el ingreso a las áreas de producción o los

49
laboratorios de control (incluyendo el personal técnico, de mantenimiento y
de limpieza), y también para todos aquellos cuyas actividades puedan influir
en la calidad del producto.

10.12 Además de la capacitación básica acerca de la teoría y práctica de las

PAF, el personal nuevo debe recibir capacitación adecuada a las
responsabilidades que se le asigna. La capacitación debe ser continua y
periódicamente debe evaluarse su efectividad. Los programas de
capacitación deben estar al alcance de todo el personal, y deben ser
aprobados por el jefe de producción o el de control de la calidad, según
corresponda. Asimismo, se debe llevar un registro de dichos programas.

10.13 Deben ofrecerse programas especiales de capacitación para el

personal que trabaja en áreas donde existe peligro de contaminación, como
por ejemplo, las áreas que deben permanecer limpias, y aquellas donde se
manipulan materiales altamente activos, tóxicos, y sensibles.

10.14 Durante las sesiones de capacitación deben discutirse cuidadosamente

el concepto de garantía de la calidad, y todas aquellas medidas que puedan
elevar la comprensión y aplicación de dicho concepto.

10.15 Es preferible que a los visitantes y al personal no específicamente

capacitado, no se les permita el ingreso a las áreas de producción y de control
de calidad. Si ello es inevitable, esas personas deben ser bien informadas de
antemano, especialmente acerca de las exigencias de higiene y de uso de
ropas adecuadas. Además, dicho ingreso debe supervisarse cuidadosamente.

Higiene personal

10.16 Todo el personal, antes de ser contratado y durante el tiempo de

empleo, debe someterse a exámenes médicos. Además, el personal que
realice inspecciones visuales debe someterse a exámenes oculares.

10.17 Todo el personal debe recibir adiestramiento en las prácticas de la

higiene personal. Todas las personas involucradas en el proceso de
fabricación deben observar un alto nivel de higiene personal. En especial, se

50
debe instruir al personal a que se laven las manos antes de ingresar a las
áreas de producción. Se deben colocar carteles alusivos a esa obligación y se
deben cumplir las instrucciones.

10.18 Si una persona muestra signos de estar enferma o sufre lesiones

abiertas, de tal forma que pueda verse afectada la calidad de los productos,
no debe permitírsele manipular materias primas, de envasado, o de
procesado, o bien productos farmacéuticos, hasta que se considere que la
condición ha desaparecido.

10.19 Se debe encarecer a todos los empleados a que informen a su

supervisor inmediato acerca de condiciones (relativas a las instalaciones,
equipos, o personal) que consideren que puedan influir negativamente en los
productos.

10.20 Se debe evitar el contacto de las manos del operario con materias
primas, materiales primarios de envasado, y productos intermedios o a
granel.

10.21 Para asegurar la protección del producto contra la contaminación, el

personal debe vestir ropas adecuadas a las labores que realiza, incluyendo
cobertores para la cabeza. Una vez usadas, las ropas que volverán a usarse
deben colocarse en contenedores separados y cerrados hasta que sean
lavadas, y si fuere necesario, desinfectadas o esterilizadas.

10.22 Debe prohibirse el fumar, comer, beber, o masticar, como también el

mantener plantas, alimentos, bebidas o elementos de fumar, o bien
medicamentos personales en las áreas de producción, laboratorio y
almacenamiento, o en cualquier otra área donde esas actividades puedan
influir negativamente en la calidad de los productos.

10.23 Los procedimientos relacionadas con la higiene personal, incluyendo el

uso de ropas protectoras, se aplican a todas las personas que ingresan a las
áreas de producción, ya se trate de empleados temporales o permanentes, o
no empleados, como por ejemplo empleados de contratistas, visitantes,
administradores o inspectores.

51
11. Instalaciones

11.1 Principio. Las instalaciones deben ser ubicadas, designadas,

construidas, adaptadas, y mantenidas de tal forma que sean apropiadas para
las operaciones que se realizarán en ellas. Es necesario que en su
planificación y diseño se trate de reducir al mínimo el riesgo de error, y de
permitir una adecuada limpieza y mantenimiento del orden, a fin de evitar la
contaminación cruzada, el polvo y la suciedad, y en general toda condición
que pueda influir negativamente en la calidad de los productos.

Generalidades

11.2 Las instalaciones deben estar ubicadas en un ambiente tal, que

consideradas en conjunto con las medidas destinadas a proteger las
operaciones de fabricación, ofrezcan el mínimo riesgo de contaminar
materiales o productos.

11.3 Las instalaciones usadas para la fabricación de productos farmacéuticos

deben estar diseñadas y construidas para facilitar el saneamiento adecuado.

11.4 Las instalaciones deben mantenerse en buen estado de conservación, y

se debe asegurar que las operaciones de mantenimiento y reparación no
pongan en peligro la calidad de los productos. Las instalaciones deben
limpiarse adecuadamente, y en caso necesario, desinfectarse de acuerdo a
procedimientos detallados por escrito.

11.5 La provisión de electricidad y las condiciones de iluminación,

temperatura, humedad y ventilación deben ser tales que no influyan
negativamente, ya sea directa o indirectamente, en los productos
farmacéuticos durante su fabricación y almacenamiento, o en el
funcionamiento apropiado de los equipos.

11.6 Las instalaciones deben ser diseñadas y equipadas de tal forma que
ofrezcan la máxima protección contra el ingreso de insectos y animales.

52
Areas accesorias

11.7 Las áreas destinadas a descanso y refrigerio deben estar separadas de

las demás.

11.8 Las instalaciones destinadas al cambio de ropa y su guarda, como

también las de limpieza y arreglo personal deben ser fácilmente accesibles y
adecuadas al número de usuarios. Los baños no deben comunicarse
directamente con las áreas de producción o almacenamiento.

11.9 Si fuere posible, los talleres deben estar separados de las áreas de
producción. Si las herramientas y repuestos se guardan en el área de
producción, ellas deben guardarse en cuartos separados o en armarios
destinados exclusivamente al efecto.

11.10 Los lugares destinados a los animales deben permanecer aislados de

las demás áreas con entradas separadas (accesos para animales
exclusivamente) y contar con aparatos de control del aire.

Areas de almacenamiento

11.11 Las áreas de almacenamiento deben poseer la capacidad suficiente

para el almacenamiento ordenado de materiales y productos de diversas
categorías, es decir, materiales de partida y de envasado, materiales
intermedios y a granel; productos acabados, en cuarentena, autorizados para
expedición, devueltos, o retirados del mercado.

11.12 Las áreas de almacenamiento deben diseñarse o adaptarse para

asegurar las buenas condiciones de almacenamiento. En particular, deben
estar limpias y secas, y mantenidas a temperaturas aceptables. En los casos
en que se requieren condiciones de almacenamiento especiales (determinada
temperatura y humedad, por ejemplo), éstas deben establecerse, controlarse,
y vigilarse.

11.13 En los lugares de recepción y despacho, los productos y materiales

deben estar protegidos de las condiciones del tiempo. Las áreas de recepción

53
 deben diseñarse y equiparse de tal forma que los contenedores de materiales
puedan limpiarse si fuere necesario antes de su almacenamiento.

11.14 Las áreas separadas donde se almacenan los productos sometidos a

cuarentena deben estar claramente marcadas y el acceso a las mismas debe
limitarse al personal autorizado. Todo sistema destinado a sustituir a la
cuarentena debe ofrecer condiciones equivalentes de seguridad.

11.15 Normalmente debe existir un área de muestreo para las materias

primas que esté separada de las demás. Si el muestreo se efectúa en el área
de almacenamiento, debe hacerse de tal forma que se impida la
contaminación y la contaminación cruzada.

11.16 El almacenamiento de materiales o productos rechazados, retirados

del mercado, o devueltos debe efectuarse por separado.

11.17 Los materiales sumamente activos, narcóticos, otros fármacos

peligrosos, y las sustancias que presentan riesgos especiales de uso indebido,
incendio, o explosión deben almacenarse en lugares seguros y bien
protegidos.

11.18 Los materiales de envasado impresos son considerados sumamente

importantes con respecto a la concordancia de los medicamentos con sus
respectivas etiquetas, y debe prestarse especial atención al almacenamiento
seguro y resguardado de dichos materiales.

Areas de pesaje (pueden ser parte del área de almacenamiento o del área
de producción)

11.19 El pesaje de las materias primas y la estimación de su rendimiento

mediante esa operación generalmente se realizan en áreas separadas
destinadas al pesaje, con dispositivos especiales para controlar el polvo, por
ejemplo.

Area de producción

54
11.20 Con el objeto de reducir al mínimo el riesgo de peligro médico serio
causado por la contaminación cruzada, se debe contar con instalaciones
independientes y autónomas para la fabricación de ciertos productos
farmacéuticos, tales como los materiales altamente sensibilizantes (la
penicilina, por ejemplo) o preparaciones biológicas (microorganismos vivos,
por ejemplo). La fabricación de algunos otros productos, tales como algunos
antibióticos, hormonas, sustancias citotóxicas, productos farmacéuticos
sumamente activos, y productos no farmacéuticos, no debe efectuarse en las
mismas instalaciones. Asimismo, la fabricación de venenos técnicos, tales
como pesticidas y herbicidas, normalmente no debe efectuarse en
instalaciones empleadas en la fabricación de productos farmacéuticos. En
casos excepcionales, puede permitirse el principio del trabajo "en campaña"
es decir con intervalos de tiempo y limpieza adecuada entre una y otra
producción, en las mismas instalaciones, siempre que se tomen precauciones
especiales y se efectúen las validaciones necesarias.

11.21 Es preferible que las instalaciones estén ubicadas de tal forma que la
producción pueda llevarse a cabo en un orden lógico y concordante con la
secuencia de las operaciones de producción. Asimismo, deben reunir las
condiciones exigidas de limpieza.

11.22 Las áreas de trabajo y de almacenamiento durante el procesado deben

permitir la lógica ubicación de los equipos y materiales, de tal forma que se
reduzca al mínimo el riesgo de confusión entre los distintos productos y sus
componentes, se evite la contaminación cruzada, y se reduzca el riesgo de
omisión y aplicación errónea de cualquiera de las operaciones de fabricación
o control.

11.23 Los materiales primarios de envasado, y los productos a granel

intermedios que están expuestos al ambiente, las superficies interiores
(paredes, pisos, y cielorrasos) deben tener un terminado suave y estar libres
de grietas y aberturas, y no despedir partículas. Además, deben ser fáciles de
limpiar adecuadamente, y si es necesario, de desinfectar.

11.24 Las cañerías, artefactos lumínicos, puntos de ventilación, y otros

servicios deben ser diseñados y ubicados de tal forma que no causen

55
dificultades en la limpieza. Siempre que sea posible, por razones de
mantenimiento, se debe tener acceso a los mismos desde fuera de las áreas
de producción.

11.25 Los drenajes deben ser de tamaño adecuado y no deben permitir la

contracorriente. En lo posible se debe tratar de evitar la instalación de
canales abiertos, pero si esto es inevitable, ellos deben ser de poca
profundidad para facilitar la limpieza y la desinfección.

11.26 Las áreas de producción deben tener una ventilación efectiva, con
instalaciones de control de aire (incluyendo el control de la temperatura, y
donde se necesario, de la humedad y de las filtraciones) adecuadas a los
productos que en ellas se manipulan, a las operaciones realizadas, y al
ambiente exterior. Dichas áreas deben ser vigiladas regularmente durante el
proceso de producción y fuera de él, con el fin de asegurar el cumplimiento de
sus especificaciones de diseño.

11.27 Las instalaciones de envasado de productos farmacéuticos deben estar

diseñadas y planificadas de tal forma que se eviten confusiones y
contaminaciones cruzadas.

11.28 Las áreas de producción deben estar bien iluminadas, especialmente

donde se efectúan los controles en línea de producción.

Area de control de calidad

11.29 Los laboratorios de control de calidad deben estar separados de las

áreas de producción. A su vez, las áreas donde se emplean métodos de
prueba biológicos, microbiológicos o por radioisótopos, deben estar separadas
entre sí.

11.30 Los laboratorios de control deben estar diseñados de conformidad con

las operaciones que en ellos se habrán de efectuar. Se debe contar con
espacio adecuado de almacenamiento para muestras, patrones de referencia
(si fuere necesario, con refrigeración), y registros.

56
 11.31 En el diseño del laboratorio debe contemplarse el empleo de
materiales de construcción adecuados. Además, se debe prever una
adecuada ventilación y prevenir la formación de vapores nocivos. Los
laboratorios biológicos, microbiológicos, y de radioisótopos deben contar con
instalaciones independientes, entre ellas las de control de aire.

11.32 Podría ser necesario contar con un cuarto separado para los
instrumentos, a fin de protegerlos de las interferencias eléctricas, las
vibraciones, la humedad excesiva, y otros factores externos, o bien para el
caso de que sea necesario aislarlos.

12. Equipos

l2.1. Principio. Los equipos se deben diseñar, construir, adaptar, ubicar, y

mantener de conformidad a las operaciones que se habrán de realizar. El
diseño y ubicación de los equipos deben ser tales que se reduzca al mínimo
el riesgo de que se cometan errores, y que se pueda efectuar eficientemente
la limpieza y mantenimiento de los mismos, con el fin de evitar la
contaminación cruzada, el polvo y la suciedad, y en general todo aquello que
pueda influir negativamente en la calidad de los productos.

12.2 La instalación de los equipos se debe hacer de tal manera que el riesgo
de error y contaminación sea mínimo.

12.3 La cañería fija debe tener carteles que indiquen su contenido y, si es

posible, la dirección del flujo.

12.4 Todas las cañerías y otros artefactos de servicios deben marcarse

debidamente y, cuando se trata de gases y líquidos, debe prestarse especial
atención a que se empleen conexiones o adaptadores que no sean
intercambiables entre sí.

12.5 Para llevar a cabo las operaciones de producción y control se debe

contar con balanzas y otros equipos de medición, dotados del alcance y
precisión adecuados, los cuales deben ser calibrados conforme a un
cronograma fijo.

57
 12.6 Los equipos de producción deben ser diseñados, mantenidos y ubicados
de tal forma que puedan usarse para los fines previstos.

12.7 El diseño de los equipos de producción debe ser tal que permita la
limpieza fácil y completa sobre la base de un cronograma fijo.

12.8 Los equipos e instrumentos del laboratorio de control deben ser

adecuados a los procedimientos de análisis previstos.

12.9 Deben seleccionarse instrumentos de limpieza y lavado que no

constituyan fuente de contaminación.

12.10 Los equipos de producción no deben presentar riesgos para los

productos. Las partes de los equipos de producción que entran en contacto
con el producto no deben ser reactivos, aditivos, ni absorbentes, hasta tal
punto que puedan influir en la calidad del producto.

12.11 Siempre que sea posible, los equipos defectuosos deben ser
eliminados de las áreas de control de la calidad, o al menos identificados
claramente como tales.

13. Materiales

13.l Principio. El principal objetivo de una fábrica de productos farmacéuticos

es fabricar productos acabados para uso de los pacientes mediante una
combinación de materiales (activos, auxiliares y de envasado). Se debe
prestar atención especial a los materiales empleados.

Generalidades
13.2 Todos los materiales que ingresan a la fábrica deben ser sometidos a
cuarentena inmediatamente después de su recepción o procesamiento, hasta
que sea autorizado su uso o distribución.

13.3 Todos los materiales y productos deben almacenarse en condiciones

apropiadas establecidas por el fabricante, y en un orden tal que pueda

58
 efectuarse la segregación de los lotes y la rotación de las existencias, según
la regla de que los primeros que llegan son los primeros que salen.

Materias primas8

13.4 La adquisición de las materias primas es una operación importante que

debe involucrar a personal que posea conocimientos profundos acerca de los
productos y sus proveedores.

13.5 Las materias primas deben adquirirse solamente de los proveedores que
figuran en la especificación respectiva, y siempre que sea posible,
directamente del productor. Se recomienda que el tema de las
especificaciones establecidas por el fabricante para los materiales de partida
sea discutido por éste con los proveedores. Es conveniente que el fabricante
y los proveedores deliberen acerca de todos los aspectos de la producción y
del control de materias primas, incluyendo la manipulación, etiquetado,
requisitos de envasado, como también los procedimientos que deben
observarse en caso de queja o rechazo.

13.6 En cada envío se deben revisar los contenedores para comprobar que el
envase y el sello no hayan sido alterados, y que haya concordancia entre el
pedido, la nota de envío, y las etiquetas del proveedor.

13.7 Se deben revisar todos los materiales recibidos, para asegurar que el
envío corresponda al pedido. Los contenedores deben limpiarse si fuere
necesario, y deben incluirse los datos correspondientes en las etiquetas.

13.8 Cualquier daño en los contenedores u otro problema que pueda influir
negativamente en la calidad de un producto debe registrarse y comunicarse
al departamento de control de calidad para su debida investigación.

13.9 Si un envío de materiales está compuesto de diversos lotes, cada lote

debe considerarse independientemente para el muestreo, ensayo, y
autorización.

8      Véase también la Sección 18 de la Tercera Parte.

59
13.10 Las materias primas del área de almacenamiento deben ser
etiquetados adecuadamente. Las etiquetas deben contener la siguiente
información, como mínimo;

a) el nombre con que ha sido designado el producto, y cuando fuere

aplicable, el código de referencia;
b) el(los) número(s) de lote(s) asignado(s) por el proveedor, y si lo(s) hubiere,
el (los) número(s) de lote(s) asignado(s) por el fabricante al recibirlo(s);
c) siempre que sea apropiado, la condición de los contenidos (en cuarentena,
en prueba, autorizados, rechazados, devueltos, o retirados, por ejemplo);
d) cuando corresponda, la fecha de caducidad, o la fecha después de la cual
se hace necesaria una nueva prueba.

En caso de que los sistemas de almacenamiento hayan sido totalmente

computarizados, no es necesario que toda la información mencionada figure
en la etiqueta en forma legible.

13.11 Deben adoptarse procedimientos o medidas adecuados para asegurar

la identidad del contenido de cada recipiente de materia prima. Asimismo, se
deben identificar los recipientes de material a granel de los cuales se han
retirado muestras.

13.12 Se deben utilizar exclusivamente materias primas autorizados por el

departamento de control de la calidad, y que estén dentro de su tiempo de
conservación.

13.13 Las materias primas deben ser expedidos solamente por las personas
designadas, de conformidad con un procedimiento escrito, a fin de asegurar
que los materiales respectivos sean correctamente pesados y medidos, y
colocados en envases limpios y adecuadamente etiquetados.

13.14 El peso y volumen de cada material expedido deben ser controlados y

esta operación debe registrarse.

13.15 Los materiales expedidos para cada lote del producto final deben
mantenerse juntos, y deben ser visiblemente etiquetados como tales.

60
Materiales de envasado

13.16 La adquisición, manipulación, y control de los materiales primarios y de

los materiales de envasado impresos debe efectuarse de la misma manera
que en el caso de las materias primas.

13.17 Se debe prestar especial atención a los materiales de envasado

impresos. Deben almacenarse almacenados en condiciones seguras, a fin de
impedir que personas no autorizadas tengan acceso a ellos. Para evitar
confusión, las etiquetas sueltas y otros materiales sueltos deben almacenarse
y transportarse en contenedores cerrados independientes. Los materiales de
envasado deben expedirse solamente a las personas designadas, conforme a
un procedimiento aprobado y documentado.

13.18 A cada envío o lote de material impreso o de material primario de

envasado se le debe asignar un número especial de referencia o marca de
identificación.

13.19 Todo material de envasado primario o material de envasado impreso

desactualizado u obsoleto debe ser destruido, y debe registrarse el destino
que se le asigna.

13.20 Antes de ser utilizados, todos los productos y materiales de envasado

deben ser examinados en ocasión de su envío al departamento de envasado,
en lo que respecta a su cantidad, identidad, y conformidad con las respectivas
instrucciones de envasado.

Productos intermedios y a granel

13.21 Los productos intermedios y a granel deben ser mantenidos en
condiciones apropiadas.

13.22 Al ser recibidos, los productos intermedios y a granel adquiridos como

tales, deben ser manejados como si fueran materias primas.

Productos acabados

61
13.23 Los productos acabados deben mantenerse en cuarentena hasta su
expedición final, después de lo cual deben almacenarse como existencia
utilizable, en las condiciones establecidas por el fabricante.

13.24 La evaluación de los productos acabados y la documentación

necesaria para que la venta de dichos productos sea autorizada se describen
en la sección 5, "Prácticas adecuadas de control de la calidad".
Materiales rechazados y recuperados

13.25 Los materiales y productos deben ser identificados como tales y

almacenados separadamente en áreas restringidas. Deben ser devueltos a
los proveedores o, cuando sea apropiado, reprocesados o eliminados.
Cualquiera sea la determinación adoptada, ésta debe ser aprobada por la
persona autorizada y debidamente registrada.

13.26 Sólo en casos excepcionales habrán de reprocesarse los productos

rechazados. El reprocesado será permitido solamente si no se ve afectada la
calidad del producto, si se reúnen todas las especificaciones, y si se efectúa
de conformidad con un proceso bien definido y autorizado, una vez hecha la
evaluación de los riesgos existentes. Se debe registrar el reprocesado, y
asignarse un nuevo número al lote reprocesado.

13.27 Para poder introducir total o parcialmente lotes que reúnan las
condiciones de calidad exigidas, en otro lote del mismo producto, en una
etapa determinada de la fabricación, se necesita una autorización previa.
Asimismo, para recuperar un lote por ese medio, debe hacerse de
conformidad con un procedimiento determinado, una vez que se hayan
evaluados los riesgos, inclusive la posibilidad de que la operación influya en el
tiempo de conservación del producto. La recuperación del lote debe
registrarse.

13.28 El departamento de control de la calidad debe tener presente la

necesidad de llevar a cabo pruebas adicionales de cualquier producto que
haya sido reprocesado, o bien de un producto en el cual se haya incorporado
un producto reprocesado.

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Productos retirados

13.29 Los productos retirados deben ser identificados y almacenados

separadamente en un área segura, hasta que se decida su destino. Esta
decisión debe adoptarse lo más pronto posible.

Productos devueltos

13.30 Los productos provenientes del mercado que hayan sido devueltos
deben ser eliminados, a menos que se tenga la certeza de que su calidad es
satisfactoria; podrá considerarse su reventa, su reetiquetado o su inclusión
en un lote subsiguiente, una vez que haya sido evaluado por el departamento
de control de la calidad, de conformidad con un procedimiento escrito. En esa
evaluación deberá tenerse en cuenta la naturaleza del producto, cualquier
condición especial de almacenamiento que requiera, la condición en que se
encuentra y su historia, y el tiempo transcurrido desde su expedición. En
caso de existir alguna duda con respecto a la calidad del producto, no podrá
considerarse apto para un nuevo despacho o uso, aun cuando pueda ser
posible un reprocesado químico básico para recuperar el ingrediente activo.
Todas las acciones efectuadas deben registrarse debidamente.

Reactivos y medios de cultivo

13.31 Todos los reactivos y medios de cultivo deben registrarse al recibirse o

al prepararse.

13.32 Los reactivos hechos en el laboratorio deben prepararse de

conformidad con procedimientos escritos y deben etiquetarse debidamente.
En la etiqueta se debe indicar la concentración, el factor de normalización, el
tiempo de conservación, la fecha en que debe efectuarse la renormalización,
y las condiciones de almacenamiento. La etiqueta debe estar firmada y
fechada por la persona que haya preparado el reactivo.

13.33 Se deben aplicar tanto controles positivos como negativos, a fin de

verificar si los medios de cultivos son apropiados. El tamaño del inóculo

63
utilizado en los controles positivos debe ser apropiado para la sensibilidad
requerida.

Patrones de referencia

13.34 Los patrones de referencia pueden estar disponibles en forma de

patrones de referencia oficiales. Los patrones de referencia preparados por el
fabricante deben ser analizados, autorizados, y almacenados como patrones
de referencia oficiales. Asimismo, deben mantenerse en un área segura bajo
la responsabilidad de una persona designada al efecto.

13.35 Los patrones de referencia oficiales deben utilizarse sólo para el

propósito descrito en la monografía correspondiente.

13.36 Pueden establecerse patrones secundarios o de trabajo mediante el

empleo de pruebas y controles adecuados a intervalos regulares, para
garantizar la normalización. Todo patrón de referencia preparado en la fábrica
misma debe basarse en los patrones de referencia oficiales, cuándo éstos
están disponibles.

13.37 Todo patrón de referencia debe almacenarse y emplearse de tal forma

que no se vea afectada su calidad.

Materiales desechados

13.38 Deben adoptarse las medidas necesarias para el almacenamiento

apropiado y seguro de los materiales desechados a ser eliminados. Las
sustancias tóxicas y los materiales inflamables deben almacenarse en
contenedores de adecuado diseño, separados, y cerrados, de conformidad a
la legislación de cada país.

13.39 No se debe permitir la acumulación de materiales desechados. Deben

ser recolectados en receptáculos adecuados para su traslado a los puntos de

64
 retiro fuera de los edificios, y deben ser eliminados en forma inocua y
sanitaria, a intervalos regulares y frecuentes.

Miscelánea

13.40 No se debe permitir que insecticidas, agentes de fumigación, y

materiales de saneamiento contaminen equipos, materias primas, materiales
de envasado, materiales de procesado, o productos acabados.

14. Documentación

14.1 Principio. La buena documentación es una parte esencial del sistema de

garantía de la calidad y, por tanto, debe estar relacionada con todos los
aspectos de las PAF. Tiene por objeto definir las especificaciones de todos los
materiales y métodos de fabricación e inspección; asegurar que todo el
personal involucrado en la fabricación sepa lo que tiene que hacer y cuándo
hacerlo; asegurar que todas las personas autorizadas posean toda la
información necesaria para decidir acerca de la autorización de la venta de un
lote de medicamentos; y proporcionar a la auditoría los medios necesarios
para investigar de la historia de un lote sospechoso de tener algún defecto.
El diseño y la utilización de un documento depende del fabricante. En
algunos casos todos o algunos de los documentos mencionados a
continuación podrán integrar un conjunto de documentos, pero por lo general
permanecerán separados.

Generalidades

14.2 Todos los documentos deben ser diseñados, revisados, y distribuidos

cuidadosamente. Deben cumplir con las exigencias pertinentes enunciadas
en las autorizaciones de fabricación y comercialización.

14.3 Los documentos deben ser aprobados, firmados, y fechados por las
personas autorizadas. Ningún documento debe modificarse sin autorización.

65
14.4 El contenido de los documentos debe estar libre de expresiones
ambiguas: deben expresarse claramente el título, la naturaleza y el propósito.
Deben redactarse en forma ordenada y deben ser fáciles de verificar. Las
copias de los mismos deben ser claras y legibles. Los documentos de trabajo
reproducidos a partir de los originales no deben contener errores originados
en el proceso de reproducción.

14.5 Los documentos deben revisarse regularmente y mantenerse

actualizados. Si se modifica un documento, se debe establecer un sistema
por el cual se impida el uso accidental de documentos que ya hayan sido
modificados.

14.6 Cuando en un documento deben ingresarse datos, éstos deben ser

claros, legibles, e indelebles. Debe haber suficiente espacio para el ingreso
de todos los datos solicitados.

14.7 Si se modifica un documento, la modificación debe ser firmada y

fechada, y se debe poder leer la información original que ha sido modificada.
En caso que sea apropiado, debe expresarse el motivo de la modificación.

14.8 Debe mantenerse un registro de todas las acciones efectuadas o

completadas, de tal forma que se pueda tomar conocimiento de todas las
actividades importantes relacionadas con la fabricación de productos
farmacéuticos. Todos los registros, incluyendo los referentes a los
procedimientos normalizados de operación, se deben mantener por un año,
como mínimo, después de la fecha de caducidad del producto acabado.

14.9 Está permitido registrar datos por medio de sistemas electrónicos de

procesamiento de datos, o bien por sistemas fotográficos u otros medios
confiables. Las fórmulas maestras y los procedimientos normalizados de
operación detallados que se refieran al sistema en uso deben estar
disponibles, y debe verificarse la exactitud de los registros. Si la
documentación se maneja a través de métodos de procesamiento de datos,
sólo las personas autorizadas podrán ingresar nuevos datos a la computadora
o modificar los existentes, y se debe mantener un registro de las

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modificaciones y supresiones; para el acceso al sistema debe establecerse un
santo y seña u otro medio de restringirlo, y el ingreso de datos importantes
debe verificarse independientemente. Los registros de lotes archivados
electrónicamente deben ser protegidos mediante una grabación de reserva en
cinta magnética, microfilm, impresos, u otros medios. Es especialmente
importante que, durante el período de retención, pueda disponerse fácilmente
de los datos pertinentes.

Documentos exigidos

Etiquetas

14.10 Las etiquetas colocadas en los recipientes, equipos, o instalaciones

deben ser claras e inequívocas, y preparadas de conformidad con el formato
establecido por la compañía. A menudo resulta conveniente que en las
etiquetas se usen colores, además de palabras, para indicar la condición en
que se encuentra el producto (en cuarentena, aceptado, rechazado, o estéril,
por ejemplo).

14.11 Todos los productos farmacéuticos acabados deben ser identificados

mediante la etiqueta, de la forma exigida por las leyes del país respectivo, y
conteniendo los siguientes datos, como mínimo:

a) el nombre del producto farmacéutico;

b) una lista de los ingredientes activos (con sus respectivas denominaciones
comunes internacionales, cuando corresponda), con indicación de la
cantidad de cada uno, y una declaración de los contenidos netos, como
por ejemplo, el número de unidades farmacéuticas, peso, o volumen;
c) número de lote asignado por el fabricante;
d) fecha de caducidad, en forma no codificada;
e) condiciones especiales de almacenamiento o manipulación que pidieran
ser necesarias;
f) indicaciones de uso, y advertencias o precauciones que pidieran ser
necesarias; y
g) nombre y dirección del fabricante o de la compañía o la persona
responsable de colocar el producto en el mercado.

67
14.12 Para los patrones de referencia, la etiqueta o documento adjunto debe
indicar la concentración, fecha de fabricación, fecha de caducidad, fecha en
que el cierre se abre por primera vez, y condiciones de almacenamiento, en
los casos apropiados.

Especificaciones y procedimientos de prueba

14.13 Los procedimientos de prueba descritos en los documentos deben ser

comprobados en el contexto de las instalaciones disponibles antes de que
sean adoptados para las pruebas correspondientes.

14.14 Deben establecerse especificaciones adecuadamente autorizadas y

fechadas, incluyendo pruebas de identidad, contenido, pureza, y calidad,
tanto para las materias primas y de envasado como para los productos
acabados; cuando sea apropiado, se establecerán también especificaciones
para los productos intermedios o a granel. Deben incluirse también
especificaciones para agua, disolventes, y reactivos (ácidos y bases, por
ejemplo) usados en la producción.

14.15 Cada especificación debe ser aprobada y mantenida por la unidad de

control de la calidad. En las secciones 14.18-14.21 se hace referencia a las
especificaciones para las materias primas, intermedios, y productos a granel y
acabados.

14.16 Tal vez sea necesario efectuar revisiones periódicas de las

especificaciones para estar de acuerdo con las nuevas ediciones de la
farmacopea del país u otros compendios oficiales.

14.17 En el laboratorio de control de la calidad deben estar a disposición

farmacopeas, patrones de referencia, espectros de referencia, y otros
materiales de referencia.

Especificaciones para las materias primas y de envasado

68
14.18 Las especificaciones para las materias primas y primarios, o para los
materiales de envasado impresos, deben contener, cuando sea pertinente,
una descripción de los materiales, incluyendo:

a) el nombre designado (la denominación común internacional, cuando

corresponda) y el código de referencia interna;
b) la referencia, si la hubiere, a una monografía de la farmacopea; y
c) normas de calidad y cantidad, con los límites de aceptación.
Según las prácticas de la compañía, pueden agregarse otros datos a las
especificaciones, tales como:

a) datos referentes al proveedor y al productor original de los materiales;

b) una muestra de los materiales impresos;
c) instrucciones para el muestreo y las pruebas, o una referencia a los
procedimientos;
d) condiciones de almacenamiento y precauciones que deben tomarse;
e) el tiempo máximo de almacenamiento permitido antes de un nuevo
examen.

Los materiales de envasado deben conformarse a las especificaciones,

destacando la importancia de que dichos materiales sean compatibles con el
producto farmacéutico que contienen. Los materiales deben examinarse para
verificar si no tienen defectos importantes, como también si las marcas que
los identifican son correctas.

14.19 En los documentos que describen los procedimientos de prueba se

debe indicar la frecuencia exigida para la revaloración de cada uno de las
materias primas, según lo determine su estabilidad.

Especificaciones para productos intermedios y a granel

14.20 Se debe contar con especificaciones para los productos intermedios y a

granel en caso de que éstos sean adquiridos o expedidos, o si los datos
obtenidos de los productos intermedios se utilizan en la evaluación del
producto final. Dichas especificaciones deben ser similares a las

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especificaciones para las materias primas o para los productos acabados,
como corresponda.

Especificaciones para productos acabados

14.21 Las especificaciones para productos acabados deben incluir:

a) el nombre designado del producto y el código de referencia, si

corresponde;
b) el(los) nombre(s) designado(s) del(los) ingrediente(s) activo(s) (y si
corresponde, la(s) denominación(es) común(es) internacional(es));
c) la fórmula o una referencia a la fórmula;
d) una descripción de la forma farmacéutica y detalles del envase;
e) instrucciones para efectuar el muestreo y las pruebas, o una referencia a
estos procedimientos;
f) las normas de calidad y de cantidad, con los límites de aceptabilidad;

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