Farmacología AGEs y
Molecular
RAGEs
C.D. Juan Ramón Gómez Sandoval
Dra. En C. María Cristina Islas Carbajal
Farmacología Molecular AGEs y RAGEs
PRODUCTOS FINALES DE LA GLICACIÓN AVANZADA (AGEs) Y
SUS RECEPTORES (RAGEs)
ANTECEDENTES
Las primeras observaciones sobre las reacciones entre carbohidratos y
aminoácidos datan de 1912 fue el químico francés Louis-Camille
Louis Camille Maillard quien describió
la formación de productos café obscuro o amarillo marrón (productos de Maillard) por
calentamiento de una mezcla de carbohidratos y aminoácidos. A través de los años
investigaciones sucesivas sobre la naturaleza química de la reacción de Maillard llevaron
a plantear
lantear un esquema general que explica las trasformaciones que ocurren por la
reacción de diversos carbohidratos con aminoácidos y también con proteínas
pro y con otras
biomoléculas.
Algunos AGEs (AGEs, por Advanced Glycosylation End-Products Products o Advanced
Glycation End-Products. están claramente relacionados con el control de la glucemia,
mientras que otros se modifican además con la edad. En un estudio de biopsias de piel de
pacientes diabéticos, se extrajeron gran cantidad de algunos AGEs, cuyos altos niveles sse
correlacionaron con retinopatía, nefropatía y limitación de la movilidad articular. Por eso
se cree en la actualidad que los elevados niveles séricos de AGEs son responsables tanto
de la inducción como de la progresión de complicaciones microvasculares asociadas
a a la
diabetes, estudiados en pacientes diabéticos tipo 1 (preescolares, prepuberales,
puberales, adolescentes y adultos jóvenes) comparados con controles sanos.
FORMACIÓN DE LOS PRODUCTOS FINALES DE LA GLICACIÓN AVANZADA
(AGEs)
La glucosilación no enzimática es una modificación postraduccional de las
proteínas. La glucosilación no enzimática o reacción de Maillard y recientemente llamada
glicación, modifica las propiedades fisicoquímicas de las proteínas y consecuentemente
su actividad biológica. Se debe a la reacción entre el grupo carbonilo de azúcares
reductores como la glucosa, fructosa, galactosa, manosa y ribosa, con los grupos amino
libres, principalmente con el amino terminal y con los de lisina y arginina, en ese orden de
reactividad y sin
in la participación de enzimas.
El primer producto generado
es una aldimina
imina denominada base
de Schiff y se forma en unas
cuantas horas. En la base de Schiff
ocurre el reacomodo interno de la
doble ligadura para formar una
cetoamina, llamada producto de
Amadori o fructosamina, la cual
alcanza ell equilibrio en pocos días.
Estas dos reacciones son
reversibles y consecutivas FIG. 1
La hemoglobina glucosilada
(HbA1c) es un producto de Amadori
y se utiliza para monitorear el
control de la glucemia en pacientes
diabéticos. FIG.1 Formación de Bases de Shiff y
productos de Amadori
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Farmacología Molecular AGEs y RAGEs
Una vez formados los productos de Amadori, éstos sufren una serie de reacciones
de deshidratación, eliminaciones β-sucesivas, condensación y oxidación, generándose un
grupo heterogéneo de residuos o aductos unidos a proteínas llamados productos finales
de glucosilación avanzada. Este último proceso es irreversible y toma semanas o meses,
por lo que ocurre principalmente sobre proteínas de vida media larga como las que
forman parte de la matriz extracelular, entre éstas, colágena, elastina, mioglobina, mielina
y cristalina.
En las vías alternas para la formación de AGEs, participan la glucosa, los
hidroxialdehídos (gliceraldehído y glicolaldehído) y los compuestos dicarbonilo
intermediarios u oxoaldehídos, altamente reactivos (glioxal [GO], metilglioxal [MGO] y 3-
desoxiglucosona), generando seis diferentes clases de estructuras AGEs (AGE-1-AGE-6).
Éstos se clasifican en dos grupos, uno de ellos asociado a toxicidad celular que incluye a
los AGEs derivados de gliceraldehído (AGE-2) y de glicolaldehído (AGE-3), denominados
AGEs tóxicos (TAGE, por Toxic AGEs).
El otro grupo formado por los AGEs no tóxicos, derivados de glucosa tales como
AGE-1, carboximetil lisina (CML), carboxietil lisina (CEL), pentosidina, pirralina y crosslina,
así como los derivados a partir de MGO, GO y 3-desoxiglucosona (AGE-4, AGE-5 y AGE-
6, respectivamente), llamados hidroimidazolones. Estos últimos, a su vez, forman los
correspondientes productos de entrecruzamiento o dímeros de lisina: GOLD, MOLD y
DOLD.
FIG. 2
La glucosa es el azúcar reductor más abundante en el organismo y el que más
participa en las reacciones de glicación, aunque a una tasa más lenta que otros
carbohidratos. En la circulación sanguínea se encuentra mayoritariamente la glucosa, que
es en este sentido, el azúcar menos tóxico, lo que representa una ventaja evolutiva para
todas las especies. Por otro lado, la glicación ocurre preferentemente en los grupos
amino libres de las proteínas, pero también con los de otras biomoléculas como las
apolipoproteínas, las lipoproteínas de baja densidad (LDL), los lípidos y los ácidos
nucleicos, a este respecto, el daño por glicación del ADN se ha asociado con mutagénesis
y carcinogénesis.
Los AGEs son de naturaleza y origen endógeno; sin embargo, también se pueden
adquirir a partir de fuentes exógenas como por ejemplo: el humo del tabaco y algunos
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Farmacología Molecular AGEs y RAGEs
alimentos y bebidas procesados. A este respecto, Goldberg, et al. demostraron que la
cocción a altas temperaturas (asar, freír, rostizar) incrementa significativamente el
contenido de AGEs en los alimentos, mientras que a baja temperatura (hervir, cocinar al
vapor), por tiempos cortos y con abundante cantidad de agua, el contenido de AGEs es
menor. Estos autores observaron además que la digestión de dichos AGEs exógenos o
glicotoxinas, libera a la circulación péptidos-AGE capaces de formar enlaces covalentes
con otras proteínas, favoreciendo su acumulación en los tejidos.
ESTRUCTURA DE AGES
Los AGEs son compuestos estructuralmente heterogéneos, además de inestables
y reactivos. Muchos de estos productos son fuertemente pigmentados y algunos de ellos
fluorescentes, asimismo, algunos tienen la propiedad de formar entrecruzamientos AGE-
AGE. Entre los diferentes tipos de AGEs (FIG. 2), la CML y la pentosidina (productos de
glicoxidación), son los que más comúnmente se forman tanto in vitro como in vivo ya que
han sido detectados en varios tejidos, particularmente la CML. La CML se forma a partir
del producto de Amadori de glucosa o treosa, a través de fragmentación oxidativa
catalizada por metales y por autoxidación de la glucosa o ascorbato y también por una vía
lipoxidativa.
Los estudios realizados a la fecha, sugieren que los AGEs conocidos constituyen
sólo una pequeña fracción de aquellos que se producen in vivo. Además, se considera
que muchos AGEs patológicamente importantes no son fluorescentes ni pigmentados ni
forman entrecruzamientos con otras proteínas.
RECEPTORES DE AGES
El receptor de los productos finales de glicación avanzada (RAGE) es un miembro
de multiligand de la superfamilia de inmunoglobulinas de las moléculas de superficie
celular cuyo repertorio de ligandos incluye productos finales de glicación avanzada (AGE),
fibrillas amiloides, amfoterinas y S100/calgranulinas. La distribución de la superposición
de estos ligandos y las células que sobreexpresan resultados RAGE en la expresión del
receptor sostenido que se magnifica a través de la capacidad aparente de ligandos para
regular al alza los receptores. Se postula que la interacción RAGE-ligando es un factor de
propagación en una serie de trastornos crónicos, sobre la base de la mayor acumulación
de los ligandos en los tejidos enfermos. Por ejemplo, el aumento de los niveles de AGE en
la diabetes y la insuficiencia renal, las fibrillas de amiloides en el cerebro de la
enfermedad de Alzheimer, anfoterina en los tumores y S100/calgranulinas en sitios de
inflamación han sido identificados.
Los receptores para AGEs han sido identificados en la superficie de macrófagos,
células endoteliales, células mesangiales, fibroblastos, células del epitelio glomerular
(podocitos) y neuronas, entre otras. El papel preciso de los receptores de AGEs, en los
eventos patológicos no es claro y actualmente existe controversia de cuales promueven o
limitan la disfunción de órganos y tejidos. A la fecha se han descrito dos grupos de
receptores: uno representado por RAGE asociado con estrés oxidativo, crecimiento y
procesos inflamatorios, a través de vías de señalización intracelular y el otro relacionado
con los procesos de degradación y eliminación de AGEs, así como de resíntesis de las
proteínas eliminadas por esta vía. Este último grupo incluye al receptor carroñero de
macrófagos clase A tipos I y II (MSR-AI, -AII) y clase B tipo I (MSR-BI) y CD36,
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Farmacología Molecular AGEs y RAGEs
oligosacaril transferasa- 48 (OST-48 o AGE-R1), fosfoproteína 80K-H (AGE-R2),
galectina-3 (AGE-R3), FEEL-1 y FEEL-2, lisozima, lactoferrina y lipoproteína de baja
densidad semejante a lectina oxidasa-1. (FIG. 3)
FIG.3 Clasificación de los
Receptores para AGEs (RAGE)
RAGE es un receptor transmembranal de 35 kDa, perteneciente a la superfamilia
de inmunoglobulinas de superficie. Consiste de cinco dominios estructurales: el dominio
citosólico de 43 aminoácidos, responsable de la transducción de la señal intracelular, el
dominio transmembrana que participa en el anclaje del receptor a la membrana, dos
dominios constantes y uno variable en el extremo NH2 responsable de la unión al ligando.
Se han identificado numerosas isoformas de RAGE. Una de éstas, pierde el dominio
citosólico, pero se mantiene anclado a la membrana, se llama RAGE dominante negativo
(DN-RAGE) y es incapaz de activar vías de señalización intracelular, después de unirse al
ligando. Otras isoformas de RAGE carecen de los dominios transmembrana e intracelular,
éstas constituyen el dominio extracelular soluble del receptor, por lo que se cree que son
formas secretadas y se les denomina RAGE soluble (sRAGE), que incluye al RAGE
endógenamente secretado (esRAGE) (FIG. 4).
Estas formas heterogéneas de sRAGE son secretadas a la circulación y participan
en la captura de productos de glicación avanzada, funcionando como receptores señuelo,
por su capacidad de neutralizar o inhibir los efectos dañinos de los AGEs.
Tanto esRAGE y sRAGE actúan como receptores señuelo para la HMGB1 ligando. Sin
embargo RAGE soluble tiene funciones que no sean sólo el bloqueo de la función de
RAGE, y ejerce propiedades pro-inflamatorias a través de la interacción con Mac-1. Así,
aunque RAGE soluble tiene propiedades de protección en el ámbito de la inflamación
crónica, que puede ser mejor descrito como un biomarcador de la inflamación
crónica. Información sobre los efectos a largo plazo del tratamiento con RAGE soluble
exógeno aún no está disponible, y que aún no se ha demostrado que los niveles
plasmáticos de RAGE soluble son suficientes para actuar con eficacia como un receptor
señuelo in vivo.
Las dos propiedades diferentes de RAGE soluble (receptor señuelo y pro-
inflamatorio) y las diferentes vías asociadas con su producción podrían explicar por qué
hay tanto correlaciones positivas y negativas entre sus niveles en suero humano y la
enfermedad.
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Farmacología Molecular AGEs y RAGEs
FIG.4
Constitución
del receptor
RAGE
ACUMULACIÓN DE AGES
La información hasta la fecha indica que bajo condiciones normales, la generación
de AGEs tiene un papel importante en la remoción de proteínas y remodelación de los
tejidos. Los AGEs se forman a una tasa constante, pero lenta en condiciones fisiológicas,
iniciándose en el desarrollo embrionario con acumulación progresiva, por lo que se
encuentran en exceso durante las etapas de envejecimiento. En la insuficiencia renal se
observa la acumulación plasmática de AGEs, por falla en sus mecanismos de eliminación.
En la diabetes en donde las concentraciones de glucosa se mantienen elevadas por
tiempos prolongados, la producción y acumulación de AGEs ocurre a una tasa mayor, así
como sus efectos deletéreos, y su asociación con las complicaciones crónicas de esta
enfermedad, incluyendo la severidad en las mismas.
Las proteínas-AGE se localizan en el plasma, en el interior de macrófagos y
células endoteliales, así como en la matriz extracelular. Su acumulación ocurre
preferentemente en la pared arterial, ennervios periféricos, en el mesangio glomerular y la
membrana basal glomerular y de otros capilares.
Por el contrario, los productos de Amadori como la hemoglobina glucosilada se comportan
de manera diferente y no se acumulan indefinidamente, ya que en ellos participan
proteínas de menor vida media, con tasas de degradación y eliminación más rápidas. Así
pues, la formación y depósito de AGEs ocurre en diversos órganos, entre éstos, riñón,
cristalino, retina, cerebro, piel, ovario, intestino, pulmón y corazón.
La formación de productos finales de glicación avanzada (AGEs) se produce en
diversos entornos, tales como la diabetes, envejecimiento, insuficiencia renal, la
inflamación y la hipoxia. El principal receptor celular para las edades, RAGE, transduces
los efectos de la AGE a través de la transducción de señales, al menos en parte a través
de procesos que requieren la pareja de unión RAGE dominio citoplásmico, diáfana-1 o
mDia1. Los datos sugieren que RAGE perpetúa las señales inflamatorias iniciados por
AGE a través de múltiples mecanismos. Interacción AGE-RAGE estimula la generación de
especies reactivas del oxígeno y la inflamación-mecanismos que mejoran la formación de
AGE.
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Farmacología Molecular AGEs y RAGEs
LOS AGEs EN LAS COMPLICACIONES DE LA DIABETES Y EL ENVEJECIMIENTO
Los AGEs y sus consecuencias patogénicas se producen y acumulan en función
de la edad; sin embargo, en la diabetes éstos ocurren más rápidamente. Por tales motivos
se considera a la diabetes como un proceso de envejecimiento acelerado. De esta
manera, muchas de las complicaciones ligadas a la diabetes mellitus (cataratas,
hipertensión, aterosclerosis, disfunción eréctil, insuficiencia renal, artritis, retinopatía,
neuropatía y Altzheimer) son prevalentes en sujetos de edad avanzada. Por esta razón,
se considera a la glicación de proteínas como uno de los factores asociados al
envejecimiento. Son estos productos de glicación avanzada y los entrecruzamientos que
generan, los que se considera están relacionados con la alteración morfofuncional de los
tejidos. Entre los mecanismos a través de los cuales los AGEs producen daño a órganos y
tejidos, se encuentran
los siguientes:
• Modificación de proteínas estructurales extracelulares y formación de
entrecruzamientos.
• Generación de procesos de señalización intracelulares a través de la unión a
receptores de membrana.
• Modificación de proteínas intracelulares.
1. MODIFICACIÓN DE PROTEÍNAS ESTRUCTURALES EXTRACELULARES Y
FORMACIÓN DE ENTRECRUZAMIENTOS
Uno de los mecanismos por los cuales los AGEs afectan a los tejidos, se relaciona
con cambios en la estructura y función de la matriz extracelular. Una de las causas es
que, como se observó al incubar tendón de cola de rata con ribosa, la glicación de
colágena disminuye su capacidad de asociación con otras moléculas del mismo tipo,
asimismo, provoca expansión del empaquetamiento molecular, lo cual interfiere con el
correcto ensamblaje de los tejidos.
La glicación de la colágena o cualquier otra proteína de la matriz extracelular
favorece, a su vez, la generación de entrecruzamientos AGE-AGE, a través de enlaces
covalentes, formando estructuras dicarbonilo. Los entrecruzamientos se producen entre
diferentes zonas de la misma proteína, o bien entre diferentes proteínas. Éstos no sólo se
forman entre proteínas de la matriz extracelular, sino también con proteínas del plasma,
que bajo condiciones normales son de vida media corta (albúmina, inmunoglobulinas y
lipoproteínas de baja densidad). Estos productos de entrecruzamiento forman
aglomerados insolubles y resistentes a proteasas, produciendo engrosamiento de la
membrana basal e hipertrofia de la matriz extracelular, en los vasos sanguíneos, entre
otros (FIG 5)
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Farmacología Molecular AGEs y RAGEs
FIG.5 Modificación de proteínas
extracelulares
En los capilares sanguíneos, el engrosamiento de la membrana basal es
característica de las alteraciones microvasculares de la retina y el glomérulo, entre otros,
en la diabetes, lo cual trae como consecuencia aumento de la permeabilidad y reducción
de la luz y la flexibilidad vasculares, estado protrombótico y disminución del flujo
sanguíneo. Asimismo, los AGEs promueven padecimientos macrovasculares. Niveles
elevados de AGEs se asocian con el incremento de enfermedad arterial coronaria en
sujetos con diabetes, aterosclerosis y glomerulosclerosis. En el daño macrovascular, la
formación de AGEs provoca defectos en la respuesta vasodilatoria e incremento de la
permeabilidad.
Estudios in vitro e in vivo han mostrado que en el caso de la nefropatía diabética,
la formación de AGEs en la colágena tipo IV, laminina, fibronectina y proteoglicanos
heparán sulfato, proteínas que forman parte de la membrana basal glomerular, altera la
estructura de ésta. Dichas moléculas, a su vez, son las que aportan la carga negativa a la
membrana basal que evita el paso de proteínas. Estos cambios traen como consecuencia
la pérdida de las propiedades de filtración selectiva de la membrana basal glomerular y,
por lo tanto, la incapacidad del glomérulo por retener proteínas, lo cual resulta en
proteinuria. Así, pues, se considera que el riñón normal elimina eficientemente los AGEs
circulantes, pero que en la disfunción renal, y particularmente en asociación con la
diabetes, estos productos se acumulan en el suero.
2. GENERACIÓN DE PROCESOS DE SEÑALIZACIÓN INTRACELULARES A
TRAVÉS DE LA UNIÓN A RECEPTORES DE MEMBRANA
Se considera que muchos de los efectos patológicos de los AGEs se generan a
través de su unión a los receptores específicos. Como se ha estudiado en células
endoteliales, la interacción de AGE con RAGE, en particular con los TAGEs,41 activan
vías de señalización intracelular, que incluyen la proteína cinasa C y las MAP cinasas,
entre otras. Éstas inducen la generación de especies reactivas de oxígeno, vía activación
de la NADPH oxidasa, disfunción de la cadena de transporte de electrones mitocondrial y
depleción de glutatión reducido (GSH) y vitamina C.
Estas señales, aunadas al incremento de estrés oxidativo, llevan a la activación
del factor de transcripción proinflamatorio NF-kB, el cual, a su vez, después de
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Farmacología Molecular AGEs y RAGEs
translocarse al núcleo, incrementa la transcripción entre otras, de interleucina-1α e
interleucina-6 (IL- 1α, IL-6), factor de necrosis tumoral-α(TNF-α), endotelina- 1, selectina-
E, las moléculas de adhesión, vascular-1 (VCAM-1) e intercelular-1 (ICAM-1) y el propio
RAGE. Asimismo, la unión de AGE con RAGE disminuye la producción de óxido nítrico
(NO), al reducir la actividad de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS). (FIG. 6)
El incremento del estrés oxidativo, a través de estos procesos, favorece la
ocurrencia de cambios potencialmente dañinos en la expresión génica, misma que
modifica la función celular por la inducción de respuestas inflamatorias, vasoconstricción y
expresión de genes protrombóticos, eventos relacionados con
disfunción endotelial y aterosclerosis.
La unión de AGEs con receptores del tipo carroñero en macrófagos, asociada al
proceso de captura y degradación de proteínas-AGE, estimula la producción y liberación
de citocinas y factores de crecimiento, tales como IL-1, TNF-α, factor de crecimiento
derivado de plaquetas (PDGF), factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos
(GM-CSF) y factor de crecimiento transformante beta (TGF-β). Éstos, a su vez, inducen la
proliferación celular y la síntesis de proteínas, que podrían favorecer el reemplazo de las
proteínas afectadas por AGEs y la reparación de los tejidos. (FIG 7)
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Farmacología Molecular AGEs y RAGEs
Sin embargo, en muchos casos la respuesta puede ser anormal y llevar a alteraciones en
la dinámica del crecimiento celular con acumulación de matriz extracelular y activación de
los procesos de muerte celular.
FIG.7 AGEs y activación de los
scavengers
3. MODIFICACIÓN DE PROTEÍNAS INTRACELULARES
Hasta fecha reciente, se consideraba que los AGEs se formaban solamente en
macromoléculas extracelulares, pero se ha demostrado que éstos también se forman
dentro de las células, como consecuencia de la hiperglucemia intracelular. El proceso de
glicación intracelular se lleva a cabo con la participación de azúcares como glucosa-6-
fosfato, gliceraldehído-3-fosfato y fructosa, esta última derivada de la vía de los polioles, a
una tasa mayor que cuando ocurre con glucosa, es decir, extracelularmente. El factor
básico de crecimiento de fibroblastos (bFGF), en células endoteliales, además de las
proteínas histonas de hepatocitos, en diabetes experimental y en células beta de islotes
de Langerhans, son ejemplos de proteínas intracelulares modificadas por AGEs.
Se ha detectado insulina glicada dentro de células beta pancreáticas y en plasma, con
niveles elevados, en ratones y sujetos, diabéticos. La glicación afecta la actividad
biológica de esta hormona y podría contribuir a la resistencia a la insulina, en la diabetes
mellitus tipo 2. Acerca del papel de los AGEs, en varios estudios se ha evaluado el efecto
de BSA-AGE sobre la reactividad vascular de aortas de ratas macho con síndrome
metabólico (SM). La vasoconstricción de las aortas no se afectó significativamente por la
albúmina glicada y sin glicar. Sin embargo, tanto la BSA como la BSA-AGE disminuyeron
la relajación vascular en las aortas de ratas control en un 35%, mientras que en las aortas
de ratas con SM no tuvieron efecto significativo, aunque en estas últimas hubo incremento
de RAGE, lo cual sugiere que el posible efecto de AGE-BSA sobre la función vascular, no
es mediada por el receptor. Se concluyó que la BSA y la BSA-AGE inhiben la relajación
vascular mediada por NO en anillos aórticos control. En ratas con SM este efecto no es
evidente debido a posibles alteraciones en las células endoteliales como consecuencia de
la enfermedad.
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Farmacología Molecular AGEs y RAGEs
DEGRADACIÓN Y ELIMINACIÓN DE AGES
Bajo condiciones fisiológicas, la generación de AGEs ocurre de manera constante
y en equilibrio, por mecanismos de degradación y eliminación de los mismos. Este
proceso ocurre a través de un mecanismo de endocitosis mediada por receptores como el
carroñero de macrófagos y previene contra los efectos deletéreos secundarios a la
acumulación de dichos productos. Alteraciones en la eliminación de los AGEs conduce a
la acumulación de los mismos. Éstas son debidas en parte a la resistencia de las
proteínas glicadas a su degradación, así como a su limitada capacidad de eliminación,
particularmente en la hiperglucemia y en la falla renal. La proteólisis de AGEs produce
péptidos-AGE y aductos-AGE libres (aductos de AGE unidos a uno o dos aminoácidos),
los cuales son liberados a la circulación.
Los aductos-AGE son eliminados directamente por vía renal, mientras que los
péptidos-AGE son retomados por endocitosis en el túbulo proximal del riñón y degradados
en aductos-AGE, aunque muchos péptidos-AGE regresan a la circulación. Estos péptidos-
AGE se unen covalentemente a otras proteínas como colágena, LDL plasmática y
fosfolípidos, por lo que se considera constituyen una segunda generación de AGEs más
reactivos y agresivos que los AGEs de los cuales derivan. Estos AGEs más reactivos, se
incrementan en situaciones de daño renal, más aún asociado a diabetes mellitus, por lo
que probablemente contribuyen a acelerar el daño vascular extrarrenal en estos
pacientes. Estudios in vitro sugieren que la insulina acelera la captura endocítica de
proteínas-AGE mediada por el receptor carroñero de macrófagos. Asimismo,
recientemente se ha informado la presencia de autoanticuerpos contra AGEs en pacientes
con diabetes mellitus tipo 1 y en ratas diabéticas.
ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS
Se han llevado a cabo diversos estudios con el objetivo de buscar agentes
terapéuticos que contrarresten la formación de AGEs, así como sus efectos dañinos sobre
los tejidos. El desarrollo de estos fármacos ha seguido dos vías: la primera, a través de
inhibir la formación de AGEs, por agentes como la aminoguanidina y la segunda, a través
de la ruptura de los entrecruzamientos AGE-AGE, por medio de compuestos como el
alagebrium. La aminoguanidina (pimagedina) es una hidracina que previene la formación
de AGEs in vitro y su subsecuente entrecuzamiento con otras proteínas. Además inhibe el
desarrollo de complicaciones de la diabetes en modelos animales, así como en humanos
(FIG 8)
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Farmacología Molecular AGEs y RAGEs
Su mecanismo de acción es el bloqueo de intermediarios dicarbonilo, que se
forman durante las primeras etapas de la glicación, evitando el avance de la reacción una
vez formada la base de Schiff. Se han descrito una serie de moléculascapaces de
bloquear la conversión de productos de Amadori en AGEs, denominadas amadorinas, la
más potente de éstas es la piridonina.
Los resultados obtenidos a la fecha indican que la utilización de estas moléculas
podría ser efectiva en el tratamiento y prevención de las complicaciones que se presentan
en la diabetes. Los efectos adversos de la aminoguanidina y de las amadorinas en
humanos, han limitado su uso, pero algunos de estos compuestos como la piridoxamina,
se están utilizando en investigación clínica con resultados altamente promisorios.
Recientemente se ha descubierto la potente actividad inhibitoria de la formación de
AGEs en agentes anti-hipertensivos, como olmesartán y losartán (bloqueadores del
receptor de angiotensina II), asimismo, temocaprilat (inhibidor de la enzima convertidora
de angiotensina). El efecto de estos fármacos se basa en que, en la hiperglucemia se
observa un incremento en la producción de angiotensina II (Ang II) y ésta, a su vez,
incrementa el estrés oxidativo, ya que al actuar la Ang AII vía su receptor tipo 1 (AT1),
genera radicales libres de oxígeno. Es probable que este estrés oxidativo contribuya a la
formación de AGEs, ya que el empleo de olmesartan, losartán y temocaprilat, reducen la
formación de estos productos de glicación, al limitar la generación de las especies
reactivas de oxígeno.
A su vez los AGEs favorecen la síntesis de Ang II. También se han probado
compuestos que disminuyen la glucosa (biguanidas, glitazonas), estatinas como la
edaravona (droga usada para tratar infarto cerebral), algunos antibióticos y un inhibidor de
anhidrasa carbónica. Asimismo, por los efectos sobre el estrés oxidativo de los AGEs, se
ha evaluado el uso de antioxidantes para la prevención de la glicación de proteínas.
La segunda alternativa ha sido el uso de fármacos que rompen los
entrecruzamientos o enlaces AGE-AGE, que mantienen unidos a los AGEs con proteínas
tisulares. A este respecto, el empleo de compuestos como el DPTC (cloruro de 4,5-
dimetil-3- fenaciltiazolium) y ALT-711 o alagebrium (cloruro de 3-fenacil-4,5-
dimetiltiazolium), ha mostrado resultados promisorios en varias condiciones clínicas.En
este sentido, se han utilizado también las sales de tiazolium. Este tipo de compuestos se
han evaluado recientemente tanto en modelos experimentales como en pacientes y de
acuerdo con los resultados, éstos representan una alternativa anti-AGE, sobre todo
alagebrium parece ser el agente terapéutico más seguro y efectivo. Por otro lado, diversos
compuestos como benfotiamina, PARP [Poli(ADPRibosa) Polimerasa], aldosa reductasa,
LR-90 [ácido 4-4’-(2clorofenilureido fenoxiisobutírico], pioglitazona, metformina y
pentoxifilina, han demostrado disminuir los niveles de AGEs y mejorar la nefropatía y
neuropatía diabéticas. Por último, se está llevando a cabo el análisis de preparaciones
que interfieren con la interacción de los AGEs con sus receptores. A este respecto, las
estrategias incluyen la obtención de sRAGE, RAGE recombinante o anticuerpos anti-
RAGE, con la finalidad de bloquear la interacción AGE-RAGE y prevenir o disminuir los
efectos derivados de la misma. De acuerdo con lo anterior, tanto los agentes que limitan
la formación de AGEs, como los que incrementan su catabolismo, o los que rompen sus
entrecruzamientos o bien los que antagonizan su uniónal receptor, prodrían representar
alternativas para la prevención o el tratamiento de las alteraciones micro y
macrovasculares producidas por los productos de glicación avanzada.
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Farmacología Molecular AGEs y RAGEs
DETERMINACIÓN DE AGES
El desarrollo de metodología para la cuantificación de los AGEs se ha visto
limitada debido a la falta de preparaciones estándares, así como de anticuerpos
específicos. Dentro de las causas se encuentra la heterogeneidad estructural de los AGEs
y la baja densidad de epítopes, entre otras. Con el uso de técnicas de hiperinmunización,
que suprimen la respuesta del hospedero a epítopes comunes, se ha logrado obtener
respuestas inmunológicas adecuadas y con ellas el desarrollo de ELISAs para medir la
concentración de AGEs. El empleo de estos métodos ha demostrado que los AGE-
epítopes formados durante la reacción de glucosa con proteínas in vitro, son muchas
veces inmunológicamente distintos a los que se forman in vivo. Estos resultados indican la
necesidad de disponer de sistemas capaces de identificar a los AGEs que circulan en el
organismo, así como los que se depositan en los órganos. Éste y otros sistemas de
inmunoanálisis específicos y de análisis de radiorreceptores, 4 desarrollados por
diferentes autores se han utilizado para medir la concentración de AGEs en suero, orina y
en extractos de diversos tejidos, asimismo, se han medido también porfluorescencia,
espectrofluorometría, HPLC sensible y espectrometría de masa. Por otro lado, la
presencia y abundancia de los mismos AGEs se ha medido in situ, en diferentes órganos,
utilizando técnicas de inmunohistoquímica. Con el empleo de estos métodos se ha
intentado determinar si a través de la medición de los niveles de AGEs, es posible
establecer valores pronóstico en las complicaciones de la diabetes.
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