TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR

El presente artículo es una actualización al mes de enero del 2007 del Capítulo de la Dra. María
Cristina Vázquez, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires
(2001)

INTRODUCCIÓN

El rechazo de los injertos continúa siendo el mayor problema en el trasplante de órganos

sólidos, debido a que dicho rechazo puede llevar a la pérdida aguda o crónica de la función del
injerto. Se trata de un proceso inmunológico resultante del reconocimiento de aloantígenos por las
células T del receptor. La respuesta aloreactiva puede ser dividida en tres estadios sucesivos:
primero, el reconocimiento de los aloantígenos por células T del huésped no expuestas previamente
(naive T cells); segundo, la activación y la expansión de células T aloreactivas; y tercero, la fase
efectora, que consiste en el proceso de destrucción del aloinjerto. La reducción de la respuesta
inmunológica es la meta de la inmunosupresión clínica y su objetivo principal es la prevención del
rechazo.

En un intento para evitar el rechazo del injerto, en el año 1958 se utiliza por primera vez la
radioterapia. En 1960, Calne utiliza la azatioprina para la inmunosupresión en el trasplante renal
experimental, y en 1961 la combinación de azatioprina con esteroides. La eficacia de esta
asociación fue confirmada en 1962 por Merrill en Boston. En 1967, Starzl utiliza por primera vez
la globulina antilinfocitaria. En 1978 Calne comienza a utilizar una droga nueva, la ciclosporina A,
la que produciría una revolución en el terreno del rechazo agudo, cambiando espectacularmente la
sobrevida del injerto en el primer año. En 1983 aparecen los anticuerpos monoclonales (OKT3),
siendo el primero en utilizarlo en humanos Cosimi. En 1989 Starzl utiliza el FK506 en el trasplante
hepático. En los últimos años han aparecido múltiples drogas destinadas a contrarrestar el fenómeno
del rechazo.

Aunque los nuevos agentes no han reflejado ningún beneficio claro en la sobrevida del
injerto o de los pacientes sobre la ciclosporina A o el tacrolimus, los mismos son útiles para reducir
la incidencia y severidad del rechazo, reducir el uso concomitante de esteroides, y disminuir las
dosis de ciclosporina o tacrolimus para minimizar sus efectos tóxicos. En el futuro, el objetivo
estará dirigido a lograr combinaciones de estos agentes con una estrategia para inducir la tolerancia
al órgano implantado, que permita un efecto máximo con la menor toxicidad farmacológica.

MECANISMO DEL RECHAZO DE ALOINJERTOS

Los injertos expresan dos tipos de aloantígenos: mayores y menores. Esta jerarquía fue
derivada inicialmente de la velocidad con la cual los injertos de piel eran rechazados entre especies,
antes de que fuera descubierta la naturaleza molecular de los aloantígenos. Los aloantígenos
mayores corresponden a las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) clase I y
clase II. El gran polimorfismo de las moléculas MHC es responsable de la alta posibilidad de
disparidad entre ellas cuando se realiza un trasplante entre individuos no relacionados. Debido a que
un gran porcentaje del repertorio de células T puede reconocer una disparidad MHC simple, los
antígenos MHC representan la mayor barrera para la aceptación de un trasplante. Los aloantígenos
menores están constituidos por alopéptidos que están presentes en las moléculas de clase I o II
compartidas por donante y recipiente. Estos alopéptidos derivan de proteínas que pueden estar sólo
en el donante, tales como los antígenos masculinos H-Y, o estar presentes en ambos pero mostrar
diferencias en las secuencias de aminoácidos entre el donante y el recipiente.

Las células T del huésped pueden reconocer los antígenos MHC a través de dos vías
mutuamente excluyentes. En la vía indirecta, los aloantígenos MHC del donante, ya sean moléculas
de clase I o clase II, son primeramente fagocitados por células presentadoras de antígenos del
recipiente (APCs), antes de ser procesados y presentados como péptidos derivados del MHC a las
células T CD4+ en el contexto de moléculas clase II del recipiente. Esto corresponde al
procesamiento fisiológico de las proteínas solubles extracelulares que las APCs realizan
continuamente. En contraste, la vía directa del reconocimiento de aloantígenos es única del
trasplante. En este caso, las células T del receptor (TCR) directamente reconocen una molécula
intacta alo-MHC expresada en las células del donante. Los antígenos alo-MHC clase I son
reconocidas por las TCR de las células T CD8+, mientras que los alo-MHC de clase II son
reconocidas por las TCR de los linfocitos CD4+. El repertorio de células T involucradas en el
reconocimiento directo o indirecto de los aloantígenos MHC son enteramente diferentes y no se
superponen.

La diferenciación de las células T aloreactivas vírgenes (naive) resulta de su interacción

con células APCs específicas, conocidas como células dendríticas (DC). Las DC pueden proveer
señales capaces de desencadenar la proliferación de células T luego de la diferenciación de éstas.
Estas señales accesorias, o “coestimulatorias“, son liberadas por el enlace de un ligando
coestimulador en las APCs con un receptor en la celula T. Una señal coestimuladora clave es
provista por la interacción del B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86) en las APCs con el CD28 expresado en
las células T. En ausencia de esta segunda señal, la célula T se vuelve anérgica o experimenta
apoptosis. A la inversa, si la célula T se activa por completo, el CTLA4 (CD152) pasa a expresarse
en la superficie celular. El CTLA4 tiene una avidez sustancialmente mayor que el CD28 por el
CD80 y CD86 (aproximadamente de 500 a 2.500 veces). Esta avidez incrementada proporciona un
mecanismo hemostático para regular hacia abajo la actividad de la célula T.

Como se discutió anteriormente, los aloantígenos MHC pueden ser reconocidos de

manera directa o indirecta. En el primer caso, las células T aloreactivas vírgenes primero
encuentran a células APCs del donante en el área de células T de los nódulos linfáticos o del bazo.
Aunque las células DC residentes en los tejidos normales presentan sólo bajos niveles de CD40, B7
y moléculas de clase II del MHC, la injuria por isquemia reperfusión consecutiva al trasplante
rápidamente las activan. Como consecuencia, las DC pueden migrar fuera del órgano trasplantado
hacia los tejidos linfoideos del recipiente. Al mismo tiempo, las DC son afectadas por un proceso de
maduración consistente en el aumento de la expresión de MHC y moléculas coestimulatorias,
situación ideal para iniciar la activación de las células T.
 El escenario para la vía indirecta de presentación de aloantígenos es que células
circulantes inmaduras DC del recipiente migran desde la sangre hacia el trasplante a través de los
efectos combinados de quemoquinas liberadas por el injerto, y el aumento de la expresión de
moléculas de adhesión por células endoteliales de éste. Allí, las células DC del recipiente toman y
procesan antígenos MHC del donante antes de que recirculen a los nódulos linfáticos o el bazo,
donde inician la activación de células T que reconocerán los péptidos MHC del donante. La
importancia crítica de los órganos linfoides es evidenciada por el hecho que animales de
experimentación con ablación de nódulos linfáticos y el bazo ignoran los aloantígenos y aceptan en
forma indefinida órganos injertados vascularizados.

Una vez activados por TCR y señales coestimulatorias, la expansión ulterior de los
linfocitos requiere la presencia de factores de crecimiento de células T (TCGF). Los tres TCGF
principales son la IL-2, IL-4 e IL-15. El bloqueo de una cadena común a estas tres interleuquinas, la
gamma-c, se asocia con aceptación de aloinjertos y profunda inmunosupresión.

En síntesis, y a los efectos de comprender los distintos lugares de acción de las drogas
inmunosupresoras, se puede establecer que la respuesta inmune se basa en la activación de distintas
señales. La primera señal sería generada por la acción de un antígeno presente en la superficie de
las células dendríticas que activan células T, efecto que se transduce a través del complejo CD3.
Las células dendríticas pueden a su vez proveer una coestimulación, o segunda señal, provista
cuando los CD80 y CD86 en la superficie de las células dendríticas se unen al CD28 de las células
T. Las señales 1 y 2 activan tres vías de transducción de señales: la vía de la calcio-calcineurina, la
vía de la RAS-mitogen-activated protein (MAP) kinasa, y la vía del factor nuclear-κB. Estas vías
activan factores de trasncripción que a su vez desencadenan la expresión de muchas nuevas
moléculas, en particular interleuquinas. La interleuquina-2 y otras citoquinas activan la vía del
“target de rapamicina“, para proveer la tercera señal, que desencadena la proliferación linfocitaria.
La proliferación y diferenciación conduce a un gran número de células T efectoras. Estas emergen
de los órganos linfoides e infiltran el injerto para desencadenar la respuesta de rechazo.

Las células T CD4+ juegan un rol esencial en el rechazo, como se muestra por la
incapacidad de las ratas deficientes en CD4 en rechazar injertos de órganos. En el curso de una
respuesta inmune, las células T CD4+ pueden diferenciarse en dos subgrupos diferentes cuyas
propiedades funcionales están caracterizada por las citoquinas que secretan. Las células T helper
(Th)1 producen interferón-γ e IL-2; en el contexto del rechazo de injerto, ello resulta en la
activación de citotoxicidad por CD8+, hipersensibilidad de tipo retardada dependiente de
macrófagos, y la síntesis de inmunoglobulina Ig-G2a fijadora de complemento por las células B. En
adición, las células Th1 pueden ser citotóxicas por la expresión de distintos ligados en su superficie.
Las células Th2, por su parte, secretan IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 e IL-13. Ello activa a los eosinófilos,
un proceso que por si puede mediar el rechazo de injertos. Contrariamente a las células Th1, las
células aloreactivas Th2 no expresan ligandos en superficie y por tanto no pueden mediar
citotoxicidad directa. Las citoquinas, por otra parte, son un factor clave en la expansión de células
Th1 o Th2 durante los pasos iniciales de la activación de las células T CD4+.
 TIPOS DE RECHAZOS

El rechazo continúa siendo la causa más frecuente del fracaso del trasplante. Los cuatro
tipos de episodios de rechazo clínico; hiperagudo, acelerado, agudo y crónico, se diferencian no
solamente por su tiempo de aparición en relación al trasplante, sino también por sus mecanismos
fisiopatológicos de producción.

Rechazo hiperagudo

El rechazo hiperagudo ocurre casi inmediatamente después de la reperfusión del injerto. Es

causado por la preexistencia de aloanticuerpos a los grupos sanguíneos, antígenos de HLA, u otros
antígenos expresados en el injerto, que se unen al endotelio vascular del órgano del donante, activan
el complemento, y producen injuria y trombosis vascular. Estos anticuerpos habitualmente resultan
de la exposición previa del receptor a los aloantígenos a través de la transfusión de productos de la
sangre, trasplante previo o embarazo. Histológicamente, el rechazo hiperagudo se caracteriza por
trombosis, necrosis fibrinoide de la vasculatura e infiltrado mononuclear y polimorfonuclear. El
rechazo hiperagudo ha sido en gran parte eliminado por la compatibilización ABO y la evaluación
previa en el recipiente de anticuerpos preformados contra un panel estándar de células.

Rechazo acelerado

El rechazo acelerado es un evento intenso precoz que ocurre entre los días tres y cinco del
postrasplante, y refleja la presensibilización del huésped al donante. El aloinjerto es atacado por
linfocitos T citotóxicos, o por células B que producen anticuerpos a un isotipo no unido al
complemento que desencadenan una citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos
por vía de los receptores de superficie Fc de las células natural killer. Las células del endotelio
vascular son los blancos primarios de esta respuesta debido a que en forma constitutiva expresan
antígenos HLA de clase I y II, así como moléculas de adhesión que activan a las células T. La
adherencia plaquetaria y la activación subsecuente juegan un rol importante en el rechazo
acelerado, como se demuestra por la atenuación de esta respuesta en modelos experimentales con el
uso de inhibidores del factor de activación plaquetaria. El cuadro histológico en algunos pacientes
se caracteriza por un componente hemorrágico. El tratamiento con preparaciones de anticuerpos
antilinfocíticos es frecuentemente exitoso, aunque la ocurrencia de un rechazo acelerado representa
un factor de riesgo para un fracaso ulterior del injerto, generalmente luego de ciclos recurrentes de
rechazo.

Rechazo agudo

El rechazo agudo es más prevalente durante los primeros tres meses que siguen al
trasplante, siendo responsable del 85% de todos los episodios de rechazo. Es raro luego del primer
año, excepto que el paciente no cumpla con la medicación, o que el empleo de terapias concurrentes
reduzcan la concentración de inmunosupresores.

El rechazo agudo se caracteriza por la infiltración perivascular y parenquimatosa con

células T. Los macrófagos, las células B y células dendríticas derivadas de la médula ósea que
expresan antígenos mayor de histocompatibilidad (MHC), normalmente circulan a través de los
distintos tejidos proveyendo una respuesta inmune de protección. En el trasplante de órganos, estas
células son transferidas en forma inevitable al recipiente con el órgano donado y se denominan
“passenger lymphocytes“. El reconocimiento directo por células T del recipiente de los MHC del
donante o de complejos MHC/antígenos del donante desempeña un rol mayor en la iniciación del
rechazo agudo. El daño al órgano trasplantado es mediado a través de células T CD4, células T CD8
y por la producción de anticuerpos. La disminuida presencia de los “passenger lymphocytes“ en los
tejidos trasplantados a través del tiempo puede explicar la disminuida incidencia de rechazo agudo a
medida que se aleja del momento del implante.

Los signos clásicos del rechazo de órganos sólidos, que incluyen mal estado general,
fiebre, ganancia de peso, hipertensión arterial y fallo funcional del órgano involucrado, son menos
evidentes en pacientes en tratamiento con ciclosporina A que en aquéllos que reciben regímenes
basados en azatioprina. El efecto de la ciclosporina atenuando las manifestaciones clínicas del
rechazo ha hecho necesario que se preste mayor importancia a los exámenes complementarios para
su reconocimiento, que incluyen desde los exámenes de laboratorio para el trasplante renal y
hepático, a la biopsia seriada en el caso particular del trasplante cardiaco. Las características
histopatológicas del rechazo han permitido establecer distintas gradaciones del mismo para cada
órgano en particular, como se indica en los respectivos capítulos.

El bloqueo de la producción de IL-2 con los inhibidores de la calcineurina, el bloqueo de

la acción de los IL-2 con anticuerpos contra componentes del receptor IL-2, o el bloqueo de la señal
intracelular luego de la activación del receptor IL-2 con inhibidores del blanco de rapamicina
(TOR) (ver más adelante), son todas intervenciones terapéuticas que pueden suprimir el rechazo
agudo.

Rechazo crónico

El rechazo crónico en todos los implantes de órganos sólidos se manifiesta por la

obliteración fibrosa de las estructuras endoteliales o epiteliales. El correlato patológico incluye la
estenosis de las arterias coronarias en el corazón, la obliteración de los conductos biliares en el
hígado y la necrosis vascular y tubular crónica en el riñón. En el pulmón, el rasgo característico del
rechazo crónico es la bronquiolitis obliterante, que se caracteriza histopatológicamente por un
proceso inflamatorio organizado en los bronquiolos terminales y zonas alveolares con deposición de
colágeno maduro, resultando en el compromiso luminal parcial o completo.

El mayor factor de riesgo para el rechazo crónico es el rechazo agudo, en particular cuando
es histológicamente severo, clínicamente aparente, frecuente o con escasa respuesta al tratamiento.
La prevención del rechazo agudo puede teóricamente reducir la incidencia de rechazo crónico. La
infección por CMV también ha sido propuesta como un factor de riesgo, pero la relación exacta
entre las dos entidades no es clara.
 CLASIFICACIÓN DE LAS DROGAS INMUNOSUPRESORAS

Las drogas inmunosupresoras incluyen sustancias de pequeñas moléculas, proteínas de

depleción y de no depleción (anticuerpos policlonales y monoclonales), proteínas de fusión,
inmunoglobulina intravenosa, y glucocorticoides (Tabla 1).

La mayoría de los agentes inmunosupresores de pequeña molécula son derivados de

productos bacterianos y proteínas específicas que han sido altamente conservados en la evolución.
Estas moléculas, a concentraciones clínicamente tolerables, probablemente no saturen a sus
blancos. Por ejemplo, la ciclosporina actúa inhibiendo la calcineurina pero sólo lo hace en forma
parcial a las dosis clínicas. Sin saturación de los blancos, los efectos de las drogas son
proporcionales a sus concentraciones, lo que hace que la dosificación y el monitoraje de las
concentraciones séricas sean críticos.

Los agentes inmunosupresores de depleción son anticuerpos que destruyen a las células
T, a las células B, o a ambas. La depleción de células T generalmente es acompañada por la
liberación de citoquinas, que producen severos síntomas sistémicos, en especial luego de la primera
dosis. El uso de anticuerpos de depleción reduce el rechazo precoz pero aumenta el riesgo de
infección y enfermedad linfoproliferativa postrasplante, y puede ser seguido por rechazo tardío en
la medida en que se recupera el sistema inmune. La recuperación de la depleción inmune tarda
meses o años y puede no ser nunca completa en los sujetos adultos. La depleción de células
productas de anticuerpos es mejor tolerada que la depleción de células T, debido a que no se
acompaña habitualmente de la liberación de citoquinas, y los niveles de inmunoglobulinas
habitualmente se mantienen. Sin embargo, la depleción de células B es incompleta debido a que
muchas células plasmáticas son resistentes a los anticuerpos disponibles.

Las drogas no depletoras de proteínas son anticuerpos monoclonales o proteínas de fusión

que reducen la respuesta sin comprometer a la población de linfocitos. El blanco típico es un
mecanismo semiredundante tal como el CD25, lo que explica su limitada eficacia pero también la
ausencia de complicaciones por inmunodeficiencia. Estas drogas tienen escasa toxicidad no inmune
debido a que las proteínas blanco se expresan sólo en células inmunes y desencadenan escasa
liberación de citoquinas.

La inmunoglobulina intravenosa tiene múltiples efectos y es un componente importante

cuando se intenta suprimir la respuesta a aloanticuerpos. Los glucocorticoides, por su parte, actúan
sobre los receptores específicos, pero a altas dosis tienen efectos independientes del receptor. Los
efectos mediados por receptor son fundamentalmente transcripcionales a través de la interacción
sobre distintos complejos proteicos, actuando sobre factores de transcripción tales como el
activador de proteína 1 y el factor nuclear-κB.
 Tabla 1.- Clasificación de las drogas inmunosupresoras en el trasplante de órganos.

Glucocorticoides
Drogas de pequeñas moléculas
Drogas de unión a inmunofilina
Inhibidores de calcineurina
Drogas de unión a ciclofilina: ciclosporina, ISA(TX)247
Drogas de unión a FKBP12: tacrolimus, tacrolimus de liberación lenta
Blanco de inhibidores de rapamicina: sirolimus, everolimus
Inhibidores de la síntesis de nucleótidos
Inhibidores de la síntesis de purinas: micofenolato mofetilo, mizoribine
Inhibidores de la síntesis de pirimidina: leflunomide, FK778
Antimetabolitos: azatioprina
Antagonistas del receptor esfingosina-1-fosfato: FTY720
Drogas proteicas
Anticuerpos de depleción (contra células T, B, o ambas):
Anticuerpos policlonales: globulina antitimocítica
Anticuerpo monoclonnal anti CD3 de ratón: muromanab-CD3
Anticuerpo monoclonal anti-CD52 humanizado: alemtuxumab
Anticuerpo monoclonal anti-CD20 depletor de células B: tiruximab
Anticuerpos de no depleción y proteínas de fusión:
Anticuerpos humanizados o quiméricos monoclonales anti-CD25: daclizumab, basiliximab
Proteínas de fusión con propiedades de unión naturales: CTLA-4-Ig (LEA29Y)
Inmunoglobulina intravenosa

CORTICOIDES

Los corticoides constituyeron los primeros agentes inmunosupresores utilizados en el

trasplante clínico, y constituyen aun hoy día un componente importante de los regímenes de
inducción, mantenimiento y tratamiento del rechazo.

Mecanismos de acción. Los corticoides poseen propiedades inmunosupresoras y

antiinflamatorias. Los mismos difunden libremente a través de las membranas celulares y se unen a
receptores citoplasmáticos de alta afinidad. El complejo glucocorticoide-receptor se trasloca al
núcleo, donde se une a elementos de respuesta a glucocorticoides dentro del ADN. El complejo
glucocorticoide-receptor también se une a otros elementos regulatorios, inhibiendo su unión al
ADN. Ambas acciones producen una alteración de la expresión de genes involucrados en las
respuestas inmune e inflamatoria.

Los glucocorticoides afectan el número, distribución y función de todos los tipos de

leucocitos (linfocitos T y B, granulocitos, macrófagos y monocitos), así como células endoteliales.
Los efectos mayores de los linfocitos parecen ser mediados por inhibición de dos factores de
transcripción, la proteína activador-1 y el factor nuclear NFκB. Esto afecta la expresión de
numerosos genes, incluyendo aquellos involucrados en la síntesis de factores de crecimiento,
citoquinas, ligandos CD40, y moléculas de adhesión. En las células no linfoideas, los esteroides
producen una disminución de la producción de factores vasoactivos y quemoatractantes, y de
enzimas lipolíticas y proteolíticas. Ello resulta en la inhibición de la adhesión de neutrófilos a las
células endoteliales, prevención de la diferenciación de macrófagos y subregulación de la función
endotelial, incluyendo la disminución de la expresión de miosina de cadena pesada.

Vías de administración y dosis. Los corticoides son usados en los esquemas

inmunosupresores para la inducción, como mantenimiento y como tratamiento de los episodios de
rechazo agudo. Algunos centros de trasplante usan altas dosis de esteroides por vía intravenosa
como inducción en el preoperatorio inmediato (10 mg/kg de metilprednisolona) y luego se continúa
con dosis orales relativamente altas, usualmente en la forma de prednisona 2 mg/kg/día, con
disminución gradual hasta llegar a una dosis diaria de mantenimiento de 5-15 mg/día a los seis
meses, y a partir de allí si es posible, a 5 mg/día o 10 mg en días alternos. Los esteroides se toman
en una sola dosis matutina en un intento de minimizar la interferencia con el ritmo diurno del
cortisol. En el tratamiento del rechazo agudo se usan 5-10 mg/kg/día de metilprednisolona
endovenosa durante tres días consecutivos, pudiendo también usarse prednisona oral en dosis
equivalentes. El 75 % de los episodios de rechazo agudo revierten con este régimen. Muchos
centros tratan de limitar la dosis total a tres gramos.

Efectos colaterales. Los efectos colaterales son dosis dependiente y numerosos, causando
considerable morbilidad. Dentro de los mismos se incluyen retención de sodio, edemas,
hipertensión arterial, pérdida de potasio, alcalosis hipokalémica, facies cushingoide, redistribución
de la grasa, acné, estrías, atrofia de la piel, aumento del apetito, diabetes, alteración en la cura de las
heridas debido a la alteración del crecimiento de los fibroblastos y de la síntesis del colágeno,
cataratas subcapsulares posteriores, necrosis avascular de la cabeza femoral. Con dosis superiores a
3 gramos hay un aumento en la incidencia de infecciones oportunistas, osteoporosis y retardo de
crecimiento en los niños.

AZATIOPRINA

Estructura química. La azatioprina (Inmuran), es un agente antiproliferativo, análogo de

las purinas. Es el profármaco de la 6-mercaptopurina, que contiene un grupo imidazol unido a un
átomo de azufre en la posición 6 del anillo purínico.

Farmacocinética. La azatioprina (AZA) se absorbe bien en el tracto digestivo. Se

metaboliza en el hígado a la droga activa 6-mercaptopurina, la que a su vez se convierte en el
metabolito activo, ácido tio-inosínico. La 6-mercaptopurina es catabolizada por vía de la xantina
oxidasa y de la tiopurina metiltransferasa y sus metabolitos son eliminados por orina.

Mecanismo de acción. El ácido tio-inosínico afecta la síntesis del DNA por varias vías,
actuando en la parte final del proceso de activación del ciclo celular. El ácido tio-inosínico
interfiere con la síntesis de ácido guanílico y adenílico por inhibición de las enzimas
adenilsuccinato sintetasa, adenilsuccinato ligasa e inosina monofosfato dehidrogenasa. Los
ribonucleótidos de las tiopurinas tambien actúan como reguladores por inhibición de las etapas
iniciales en la vía de síntesis de novo de las purinas, inhibiendo a la enzima glutamina
fosforibosilpirofosfato amidotransferasa. La AZA, a través de la inhibición de la síntesis de DNA
suprime la proliferación de los linfocitos T y B activados. Además reduce el número de monocitos
circulantes frenando el ciclo celular de los promielocitos en la médula ósea.

Vías de administración y dosis. La AZA fue usada en combinación con los corticoides,
como inmunosupresión de mantenimiento antes de la aparición de la ciclosporina.y en la actualidad
como suplemento a los regímenes inmunosupresores con ciclosporina o tacrolimus.

La dosis de azatioprina utilizada en el preoperatorio es de 4 mg/kg/dosis no debiendo

superarse los 200 mg como dosis total diaria, por vía oral o intravenosa. La dosis de mantenimiento
en esquemas con ciclosporina o tacrolimus es de 1-3 mg/kg/día en una sola toma, regulando la
dosis según el recuento de glóbulos blancos. En caso de insuficiencia renal debe darse un tercio de
la dosis ya que sus metabolitos no se eliminan en forma adecuada y aumentan sus efectos tóxicos
medulares.

Efectos colaterales. El efecto tóxico principal y a altas dosis se manifiesta sobre el sistema
hematopoyético, pudiendo afectar a las tres líneas celulares, induciendo leucopenia,
trombocitopenia y anemia. Estos efectos son dosis dependiente y reversibles con la reducción y/o
discontinuación temporaria de la droga. En el caso de que la leucopenia aparezca después de los 21
días postrasplante, se deberá hacer el diagnóstico diferencial con la infección por citomegalovirus.
Las alteraciones hepáticas, la pancreatitis y la pérdida de pelo son efectos no deseados y reversibles.
El allopurinol inhibe a la xantino-oxidasa produciendo una acumulación de AZA y de sus
metabolitos, lo que se asocia con un aumento de su toxicidad. Se ha reportado leucopenia severa y
prolongada con el uso de las dos drogas a dosis habituales, por lo que se sugiere en caso de
necesidad, la reducción del 25 al 30% de la dosis de azatioprina.

MICOFENOLATO MOFETIL

Estructura química. El micofenolato mofetil (CellCept, Laboratorios Roche) es el éster

2-morfolinoetilo del ácido micofenólico.

Farmacocinética. El micofenolato mofetil (MFM) se absorbe bien en el tubo digestivo,

siendo hidrolizado por esterasas a ácido micofenólico (AMF), que constituye el compuesto activo.
Los antiácidos disminuyen su absorción. La colestiramina disminuye en un 40 % la absorción de
AMF ya que interrumpe el circuito enterohepático. Los alimentos alteran su absorción, la Cmax de
AMF disminuye un 40% con ellos, por lo que debe ingerirse lejos de las comidas.

El compuesto activo es hidrosoluble, circula unido a proteínas plasmáticas (97% unido a

albúmina), y tiene una biodisponibilidad del 94%. La estabilización de los niveles hemáticos se
alcanza a los siete días. El pico plasmático aparece entre las 0,6-0,7 horas. Tiene circulación
enterohepática, presentando aumentos plasmáticos a las seis y 12 horas. La concentración máxima
(Cmax) y el AUC son un 50% menores en el postrasplante inmediato (45 días) que en los pacientes
estables. Estos valores presentan una gran variabilidad interindividuos.

La enzima glucuronil transferasa transforma al AMF en el glucurónido fenólico (MPAG)

que es inmunológicamente inactivo. La vida media del AMF es de 17,9 horas, el clearance es de
11,6 l/horas.

El AMF se elimina en un 1% por orina. La hemodiálisis no lo afecta. El MPAG es

eliminado por orina y también por hemodiálisis. Los pacientes con insuficiencia renal presentan
aumento en los niveles plasmáticos de MPAG, con un AUC dos a tres veces superior cuando la
función renal está alterada, lo que produce un aumento en la incidencia de efectos colaterales, por lo
que se debe disminuir la dosis. El acyclovir aumenta el MPAG en sangre por competencia a nivel
del túbulo renal.

Mecanismo de acción. La droga inhibe selectivamente la proliferación linfocitaria. Una vez

absorbido, el micofenolato mofetil se transforma en ácido micofenólico (AMF), que es su
metabolito activo. El AMF inhibe la síntesis de novo de las purinas al inhibir en forma no
competitiva e irreversible a la enzima inosina monofosfato dehidrogenasa (INMDH). Los linfocitos
dependen de la síntesis de novo de las purinas para su proliferación, ya que no son capaces de
utilizar vías alternativas de síntesis.

El análisis de pacientes con trasplante cardiaco tratados con micofenolato parece indicar
que la droga no sólo disminuye el riesgo de rechazo y mejora la sobrevida sino que también reduce
el desarrollo de vasculopatía asociada al trasplante en estos pacientes.

Vías de administración y dosis. El MFM es usado en los esquemas inmunosupresores en

reemplazo de la azatioprina. Se ha visto en estudios multicéntricos a doble ciego comparándolo con
azatioprina o placebo una disminución del 40% al 50% en la incidencia de rechazos agudos. Se lo
usa en combinación con CsA o con FK506. La dosis recomendada en trasplante renal es de un
gramo dos veces por día, mientras que en trasplante cardiaco y hepático se recomiendan dosis de
1,5 g. dos veces por día. Se recomiendan dosis menores cuando la droga se combina con tacrolimus.
La droga se presenta en cápsulas de 250 y 500 mg.

El dosaje del AMF en sangre parecería ser beneficioso, como lo demuestran los estudios de
B. Meiser en trasplante cardíaco, quien encuentra una relación directa entre los niveles sanguíneos y
la aparición de rechazo agudo, recomendando niveles entre 2,5 y 4,5 ng/ml. Otros autores (Arns y
col.), en cambio, no consideran que el dosaje de micofenolato mofetil sea indispensable.

Efectos colaterales. En tres estudios realizados para evaluar los efectos indeseables del
micofenolato, se comprobó que los pacientes que reciben dos gramos por día de la droga tienen un
perfil de seguridad mejor que aquéllos que reciben tres gramos diarios. Los efectos colaterales más
frecuentes son los gastrointestinales y hematológicos. Entre los primeros se describen náuseas
(4,2%), diarrea, dolor abdominal, gastritis, perforación intestinal (1,2%), hemorragia digestiva
(3%), úlcera duodenal (1,2%). Los efectos hematológicos incluyen leucopenia (10%), neutropenia
(3%) y anemia (4,2%). Estos efectos serían dosis dependiente. También se ha descrito un aumento
en la incidencia de infecciones: viremia por CMV (18 a 22%), CMV invasivo (3%), herpes simplex
(14,5%), herpes zoster (6,7%), Candida (9,7%). Por último, se ha descripto un número levemente
mayor de enfermedad linfoproliferativa en pacientes que reciben micofenolato que en los que
reciben ciclosporina o tacrolimus.

CICLOSPORINA A

Estructura química. La ciclosporina A (CsA) (Sandimun) es un polipéptido cíclico con

11 aminoácidos y un peso molecular de 1.202 aislado de un hongo (Tolypocladium inflatum Gams).
Se descubrió en 1970 y su utilización en trasplantes comenzó en 1978. Desde su introducción, la
sobrevida de los pacientes y de los trasplantes aumentó significativamente. La CsA es una
prodroga.

Farmacocinética. La CsA es lipofílica, insoluble en agua. La CsA convencional

(Sandimun) presenta una emulsificación incompleta produciendo variaciones en la
biodisponibilidad. Para su correcta absorción es necesaria la adecuada función del páncreas y del
intestino delgado, y la presencia de una secreción biliar normal, además de una buena motilidad
intestinal y una adecuada capacidad de absorción yeyunal.

El tiempo en que se alcanza la concentración máxima (Tmax) oscila entre dos y cuatro
horas después de la toma oral. Tiene una biodisponibilidad del 30%, con una vida media (T½) de 27
horas. Se distribuye en corazón, hígado, pulmones, bazo, páncreas, riñones, pero no en el cerebro.
En sangre del 41 al 58% se une a los glóbulos rojos, del 4 al9 % a los linfocitos, del 5 al 10% a los
granulocitos. El 33 al 47% se encuentra en el plasma, de la cual el 90% está unida a las proteínas,
especialmente a las lipoproteínas.

El metabolismo es hepático, por N-demetilación por el sistema P450. También contribuyen a

su metabolismo los riñones y el intestino delgado. La droga se excreta principalmente por bilis
(95%) y sólo un 5% por riñón. Se han descripto cerca de 25 metabolitos y tres de ellos con
actividad inmunodepresora. En presencia de disfunción hepática la vida media se prolonga. La CsA
no es dializable.

Recientemente se produjo una nueva formulación de CsA (Neoral), que es una

microemulsión que contiene un surfactante, etanol, un solvente hidrofílico, un solvente lipofílico y
la droga ciclosporina. Con la misma se obtienen niveles sanguíneos más previsibles. Esta
microemulsión forma un compuesto homogéneo, transparente, de pequeñas gotas, que se disuelven
fácilmente cuando toman contacto con el agua y no necesita de la bilis para su absorción. Estudios
farmacocinéticos han demostrado que la concentración máxima (Cmax) es mayor y el tiempo en
que la misma se alcanza es menor, y el área bajo la curva también es mayor cuando se compara con
Sandimun.
 Mecanismo de acción. La CsA actúa por su unión a la ciclofilina A, que es una proteína
de 18-kDa. Las ciclofilinas y las proteínas FK (FKPB) pertenecen a un grupo de proteínas
intracelulares con actividad de isomerasas llamadas inmunofilinas. La droga activa es el complejo
CsA-ciclofilina, que inhibe a la calcineurina (CN). La inhibición de la CN previene o reduce la
activación de varios factores de transcripción dependientes de la misma, incluyendo los factores
nucleares de las células T activadas. Estos factores son esenciales en la activación de los genes de
transcripción para citoquinas de las células T, tales como IL-2, IFN-γ, IL-4,TNF-α, y GM-CSF, y
los genes para algunas moléculas de membrana similares a las citoquinas tales como la cd-40.
Como resultado, se inhibe la activación y proliferación de las células T. La CsA inhibe alrededor
del 50% de la actividad de la CN; este hecho explica que a pesar de reducir la actividad inmune el
individuo conserva la actividad antiinfecciosa.

Interacciones farmacológicas. Múltiples drogas pueden aumentar o disminuir los niveles

de ciclosporina, ya sea por inhibición o por inducción de las enzimas P450.

Dentro de las drogas que disminuyen los niveles sanguíneos se encuentran el fenobarbital,
carbamacepina, rifampicina, nafcilina, fenitoína, ticlopidina. Las drogas que aumentan los niveles
son el diltiazen, verapamilo, nicardipina, clotrimoxazol, fluconazol, itraconazol, ketoconazol,
eritromicina, claritromicina, cimetidina, danazol, FK506, bromocriptina, metilprednisona,
metoclorpropamida.

Efectos colaterales. El efecto tóxico no inmunológico más importante de la CsA es el

nefrotóxico, que en trasplante renal puede simular un episodio de rechazo, especialmente durante el
período inicial del trasplante. La nefrotoxicidad es debida a la inhibición de la CN mediada por la
vasoconstricción intrarrenal. No hay hallazgos histológicos patognomónicos de toxicidad aguda por
CsA, pero la toxicidad crónica puede producir bandas de fibrosis intersticial y de hialinización
arteriolar que son características.

Los efectos sobre el sistema nervioso central incluyen temblor, cefaleas, depresión,
ansiedad, pesadillas, parestesias, confusión, convulsiones, mielinolisis pontina central, ceguera
cortical y mutismo transitorio. Se han descrito trastornos gastrointestinales: diarrea, náuseas y
distensión abdominal. Las alteraciones hematológicas son raras: leucopenia, anemia,
trombocitopenia.

Otros efectos colaterales significativos son la hipertricosis, hipertrofia gingival,

hiperuricemia, hiperkalemia, diabetes, hipertensión arterial, hepatotoxicidad, hipercolesterolemia,
ginecomastia, síndrome urémico-hemolítico.
 Vías de administración y dosis. En la actualidad se encuentran disponibles en el mercado
tanto el Sandimun como el Neoral, Ambos tiene presentaciones inyectables, en solución y en
cápsulas. Las presentaciones incluyen: Sandimun cápsulas de 25, 50 y 100 mg, Sandimun solución
para emulsión 100 mg/ml, Neoral cápsulas de 25 y 100mg, Neoral solución para emulsión 100
mg/ml, y ampollas para administración intravenosa de 5 ml y concentración de 50 mg/ml.
Sandimun y Neoral no son bioequivalentes, por lo que en caso de usar Neoral se debe indicar un
15% menos de la dosis total.

En el posoperatorio inmediato algunos equipos inician el tratamiento con CsA endovenosa

en dosis de 1,5-3 mg/kg/día en goteo de 24 horas o en dos dosis repartidas en goteos de seis horas
cada uno. Cuando se recupera el tránsito intestinal, se inicia la administración oral en dosis de 5-
10mg/kg/día, en dos dosis iguales divididas cada 12 horas. Debido al estrecho rango que existe
entre la dosis terapéutica y la tóxica, es necesario medir los niveles circulantes de la droga para
ajustar la dosificación. La CsA se puede medir en sangre o en plasma. Los métodos de dosaje
comúnmente utilizados son el radioinmunoensayo, la fluorescencia polarizada (TdX Abbott) y la
HPLC. Debido a su alta unión a los glóbulos rojos y a ser la determinación dependiente de la
temperatura, la mayoría de los centros prefieren medirla en sangre entera. Hasta la fecha se han
usado los niveles en sangre tomados preingesta de la dosis matinal (T0) (100-350 ng/L), pero en la
actualidad está siendo preconizada la determinación de los niveles sanguíneos medidos a las dos
horas de la ingesta, lo cual reflejaría mejor la exposición a la droga.

TACROLIMUS o FK 506

Estructura química. El tacrolimus o FK 506 (Prograf, Laboratorio Fujisawa) fue aislado

en Japón en 1984 a partir del hongo Streptomyces tsukubaensis. Es una lactona macrocíclica con un
peso molecular de 822 daltons, lipofílico e insoluble en agua.

Farmacocinética. El tacrolimus tiene una biodisponibilidad del 20-25%. La

biodisponibilidad es variable entre los pacientes. Esta variabilidad es muy baja en un mismo
paciente en el período de estabilización. La absorción oral es predecible. Tacrolimus es rápidamente
absorbido alcanzando el pico máximo de concentración (Tmax) a la 1,5 hora después de la toma, su
vida media oscila entre 3,5 y 40 horas. Se absorbe en todo el aparato digestivo. Los alimentos con
alto contenido graso disminuyen el área bajo la curva (AUC) un 27% y los antiácidos producen una
disminución del 14 al 30%. El drenaje biliar externo no afecta su absorción. La concentración
máxima (Cmax) y el AUC disminuyen si se ingiere el tacrolimus con las comidas y el Tmax
aumenta significativamente con los alimentos. El tacrolimus debe ingerirse una hora antes o dos
horas después de la ingesta de alimentos. El yeyuno y el duodeno son los principales sitios de
absorción.

El tacrolimus se une en la circulación sistémica a los eritrocitos dando como resultado una
relación sangre entera/plasma de aproximadamente 20/1. Se une fuertemente a las proteínas
plasmáticas (>98,8%), predominantemente a la albúmina y a la α1-glicoproteína ácida. La
distribución del tacrolimus en sangre es afectada por los niveles de hematocrito y la concentración
de las proteínas plasmáticas. Hay condiciones clínicas tales como la uremia que desplazan la unión
del tacrolimus de las proteínas plasmáticas.

El tacrolimus es metabolizado por el sistema de la enzima citocromo P450-3A4. Se han

identificado ocho metabolitos de la droga, siendo el más importante el M-ll. Menos del 2% del
tacrolimus se encuentra en orina en forma activa, el resto es casi totalmente metabolizado antes de
su eliminación del organismo, siendo la bilis la principal ruta de eliminación. La vía de eliminación
renal es la de menor importancia. En voluntarios normales el tacrolimus es una droga de bajo
clearance. Las alteraciones moderadas de la función hepática no lo afectan, pero las alteraciones
severas disminuyen el clearance de la droga.

Mecanismo de acción. El tacrolimus actúa de manera semejante pero no idéntica a la CsA.

El tacrolimus es más potente como inmunosupresor y más tóxico que la CsA. Igual que la CsA, el
tacrolimus es una prodroga. Su efecto antilinfocitario es el resultado de la formación de complejos
activos entre el tacrolimus y su proteína de unión intracitoplasmática o inmunofilina (ciclofilina o
proteína de unión FKBP12). El complejo activo FK-FKPB bloquea la actividad de fosfatasa de la
calcineurina (CN). La CN es una molécula que es importante en la regulación de la transcripción de
los genes de IL-2. El tacrolimus inhibe la expresión de genes de IL-2 y la producción de IL-2, la
proliferación de linfocitos T en el cultivo mixto de linfocitos, la aparición de linfocitos T
citotóxicos y la aparición de receptores de IL-2 en linfocitos humanos. El factor transformador de
crecimiento β1 (TGF-β1) es la citoquina más importante relacionada a la fibrogénesis. Los
receptores del tacrolimus y el TGF-β1 compiten aparentemente por el mismo sitio de unión
(FKBP-12); de esta manera el tacrolimus puede interferir con la señal del TGF-β1. Esto explicaría
por qué el tacrolimus revertiría el rechazo crónico en trasplantados hepáticos. En contraste la CsA
induce al TGF-β1 e incrementa la expresión de los receptores y los sitios de unión del TGF-β1 con
lo que se produce un efecto promotor de la fibrosis durante la terapéutica con CsA.

Efectos adversos. La nefrotoxicidad es mayor que la producida por CsA y es producto de

la disminución del flujo sanguíneo renal. A nivel del SNC se han descripto parestesias, temblores,
insomnio, cefaleas, somnolencia, fatiga, alucinaciones, aquinesia, mutismo, ceguera cortical,
hemorragia intracerebral y edema. A nivel digestivo puede producir diarrea, dispepsia, nauseas,
anorexia, dolor abdominal, gastroparesia. Se han descrito efectos cardiovasculares: hipertensión,
cardiomiopatía en niños (rara); reacciones alérgicas: rash, prurito; efectos hematológicos (raros):
leucopenia, anemia, trombocitopenia, hemólisis; intolerancia glúcida; fiebre, alopecia, artralgias,
aumento del colesterol (menor que con CsA), hipomagnesemia, hiperkalemia por disminución de
renina y aldosterona, y en niños, síndrome urémico hemolítico, pérdida de peso severa y progresiva.
En el trasplante hepático puede producir inflamación y necrosis centrolobulillar, debiendo
establecerse el diagnóstico diferencial con el rechazo agudo. La toxicidad renal, neurológica y
gastrointestinal, así como la inducción de diabetes mellitus, es mayor con el tacrolimus que con la
ciclosporina A, siendo dosis dependiente. Hasta el 14% de los pacientes que reciben tacrolimus
deben suspender la droga, habitualmente por neuro o nefrotoxicidad.

Interacciones farmacológicas. Se debe investigar la coexistencia de drogas que aumenten

o disminuyan los niveles de tacrolimus, ya sea por inducción o inhibición de la citocromo P450-3A4.
 Las drogas que inhiben la citocromo P450-3A4 disminuyen el metabolismo del tacrolimus y
aumentan su nivel en sangre. Se incluyen en este rubro el clotrimoxazol, fluconazol, ketoconazol,
itraconazol, ciprofloxacina, eritromicina, trioleandomicina, diltiazen, nicardipina, verapamilo,
cimetidina, danantizol, jugo de naranja.

Las drogas que inducen la producción de la citocromo P450-3A4 aumentan el metabolismo

del tacrolimus y disminuyen los niveles sanguineos, citándose en este grupo la rifampicina,
fenobarbital, fenitoina, carbamacepina, barbitúricos, glucocorticoides.

Existen, por otra parte, drogas que potencian la nefrotoxicidad: aminoglucósidos,

anfotericina, cisplatino, CsA; y drogas que potencian la neurotoxicidad: ganciclovir. Los diuréticos
ahorradores de potasio como el amiloride, espironolactonas y triamterene deben ser evitados por el
riesgo de hiperkalemia.

Vías de administración y dosis. El tacrolimus (Prograf) viene en cápsulas de 0,5, 1 y 5

mg. La solución endovenosa viene en ampollas de 5 mg/ml. Se recomienda iniciar el tratamiento
con una dosis oral de 0,05-0,1 mg/kg/día en dos dosis divididas. La dosis se debe individualizar
adecuadamente, y para ello es necesario el monitoreo de los niveles sanguíneos. El tacrolimus se
puede medir en plasma y en sangre total por método de ELISA, que tiene alta sensibilidad pero que
demora entre 10 y 36 horas para su realización, o en sangre total por el método IMX MEIA
Tacrolimus II (Abbott) con una sensibilidad de 1,5 ng/ml, el que demora solamente una hora. Los
dos métodos utilizan el mismo anticuerpo monoclonal no específico. El anticuerpo monoclonal que
se utiliza en el dosaje tiene reacción cruzada con metabolitos del tacrolimus. La sangre se debe
guardar en tubos con EDTA, permaneciendo los niveles estables por una semana pudiendo enviarse
a laboratorios alejados a temperatura ambiente. El valor de T0 recomendable durante los primeros
tres meses está entre los 5 y 20 ng/ml según el órgano y centro de trasplante. El monitoreo se debe
realizar a partir del segundo o tercer día de comenzado el tratamiento, tres veces por semana
durante las primeras dos semanas.

ANTICUERPOS POLICLONALES

Preparación. Los anticuerpos policlonales son preparaciones de anticuerpos heterólogos

constituidos por inmunoglobulinas purificadas producidos comercialmente a partir del suero
hiperinmune de caballos, conejos, corderos o cabras, después de inmunizar a estos animales con
células linfoideas humanas: timocitos, linfoblastos, linfocitos del conducto torácico. Los timocitos
son los más usados, tienen una buena cantidad de células T y prácticamente carecen de
contaminación con células sanguíneas y tienen escaso estroma. Los linfoblastos están libres de
células sanguíneas y estroma, pero tienen la desventaja de ser fundamentalmente linfocitos B. Las
dos formulaciones disponibles de anticuerpos policlonales anti-linfocíticos son producidas en
caballos (ATGAMO) o en conejos (Timoglobulina).

Mecanismo de acción. Los anticuerpos policlonales se ligan a la superficie de los linfocitos

T circulantes, bloqueando a los receptores de superficie CD45, e inhibiendo su respuesta
proliferativa por interacción o modulación de las moléculas de superficie. Además, pueden unirse al
linfocito y destruirlo; esta destrucción puede ser por lisis o por eliminación a través del sistema
retículo endotelial. Estos sueros reaccionan también con otros componentes de la sangre tales como
las plaquetas, eritrocitos, leucocitos, formando anticuerpos antiplaquetas, antieritrocitos y
antileucocitos.

Vías de administración y dosis. La timoglobulina se administra en dosis de 1,5 mg/kg/día,

y la linfoglobulina en dosis de 10-20mg/kg/día. Se diluyen las ampollas en 500 ml de solución
fisiológica. No se debe utilizar dextrosa ya que se produce la agregación del producto. La infusión
se hace por una vía central en cuatro, seis u ocho horas. No se deben infundir rapidamente porque
producen hipotensión. La infusión no debe durar más de 24 horas a temperatura ambiente porque se
descompone. Se debe hacer un test cutáneo previo en pacientes con hipersensibilidad a
preparaciones de caballo. Los pacientes hipersensibles deben ser premedicados con un gramo de
hidrocortisona 60 minutos antes de la primera dosis, y difenilhidramina o acetaminofen, 30 minutos
antes de las dosis.

Durante el período de tratamiento se debe hacer en forma diaria un recuento de plaquetas y

de glóbulos blancos. Los niveles de Ly T deben estar debajo del 10%.

Indicaciones. Los anticuerpos policlonales se pueden utilizar como profilaxis del rechazo
en los primeros días del trasplante, o como tratamiento de los rechazos corticorresistentes.

Efectos colaterales. El origen xenogénico de estos anticuerpos policlonales puede inducir

una producción de anticuerpos en el huésped que resulta en respuestas agudas de hipersensiblidad o
enfermedad del suero con la exposición subsecuente. Los efectos inmediatos incluyen la generación
de anticuerpos antileucocitarios o antieritrocitarios, produciendo leucopenia o anemia. Además se
han descrito trombocitopenia (30-50%), hemólisis, artralgias, fiebre y escalofríos (75-80% con la
primera dosis y 5-10% con las dosis siguientes), dolor, enrojecimiento y edema en el sitio de
infusión cuando se usa una vena periférica, picazón y ronchas (15-20%) y herpes labial. Estos
efectos pueden ser controlados disminuyendo la velocidad de infusión; administrando
premedicación o suspendiendo temporariamente la medicación y recomenzando con menor dosis.

Los efectos tardíos están representados por un aumento de la susceptibilidad a las

infecciones virales y fúngicas. Se ha comprobado un aumento de la incidencia de infecciones
primarias o por reactivación por citomegalovirus con el uso de anticuerpos monoclonales y
policlonales, debiendo utilizarse dosis profilácticas de ganciclovir durante el curso del tratamiento
con drogas antilifocitarias y durante los tres meses ulteriores.

ANTICUERPOS MONOCLONALES MURINOS

El Muromonab (Orthoclone OKT3) es un anticuerpo monoclonal de ratón contra el

complejo CD3 que se encuentra en la superficie de los linfocitos T. Se lo utiliza para la profilaxis
de rechazo, como técnica de inducción; en los rechazos corticorresistentes, y en pacientes sensibles
a los anticuerpos policlonales.

Preparación. Se inyectan linfocitos humanos a ratones, cuatro a seis semanas después se

aíslan esplenocitos del animal inmunizado y se unen a células mielomatosas de ratón formando un
hibridoma, el que se caracteriza por tener crecimiento permanente y por secretar anticuerpos con
especificidad predeterminada. Esta preparación es inyectada intraperitonealmente en el ratón, el que
produce cantidades importantes de anticuerpos en la ascitis. Esta es extraída y purificada.
Mecanismo de acción. El OKT3 se une al receptor CD3 de los linfocitos T, produciendo una
activación inicial con liberación de citoquinas, seguido por un bloqueo de función, lisis y depleción
de células T.

Vías de administración y dosis. La dosis de inducción es de 5 mg intravenoso durante 10 a

14 días. Se debe utilizar en forma concomitante azatioprina para evitar la rápida formación de
anticuerpos anti-OKT3. Después del quinto día se deben titular los niveles de OKT3 y de
anticuerpos anti-OKT3 para la continuación de la terapéutica. En el rechazo corticorresistente se
utilizan 5 mg intravenoso por 14 días. Se debe reducir en forma concomitante la dosis de
ciclosporina o de FK506 a la mitad.

Antes de administrar OKT3, el paciente debe ser premedicado con metilprednisona 500 mg
diluidos en 200 ml. de solución fisiológica en dos horas por vía endovenosa, conjuntamente con
difenilhidramina y/o acetaminofen 30 minutos antes de la dosis. Si el paciente presenta
broncoespasmo o edema agudo de pulmón se debe administrar hidrocortisona intravenosa, y si no
responde se debe utilizar epinefrina.

Existe una serie de medidas a tomar previo a la administración de esta medicación. Se debe
evaluar el peso diario, el que no debe ser mayor al 3% del habitual antes de cada dosis. Se deben
establecer los niveles basales de CD3 y de anticuerpos antiratón, antes de la primera dosis. Los
niveles de CD3 (<1% o menos de 25 células CD3 por mm3) y de anticuerpos anti-OKT3 se deben
evaluar tres veces por semana. Si estos últimos son <1:100, la dosis no se modifica, si son > 1:100
aumentar a 10 mg/día, y si alcanzan a 1:1.000 se suspenderá el OKT3. En caso de tener que repetir
el OKT3 se deben dosar antes los anticuerpos anti-OKT3.

Efectos colaterales. El efecto colateral más frecuente es el síndrome que se produce con la
primera dosis y que se atribuye a la liberación de citoquinas (TNF, IFN-γ). Este síndrome comienza
dentro de los 30-60 minutos posteriores a la inyección y puede durar de cuatro a seis horas. Se
caracteriza por la presencia de fiebre, escalofríos, nauseas, vómitos, diarrea, mialgias, calambres,
encefalopatía. Se puede producir meningitis aséptica dos a siete días después de comenzado el
tratamiento, caracterizada por cefaleas, fiebre, rigidez de nuca y fotofobia. Otros síntomas
neurológicos incluyen alucinaciones, coma, convulsiones, confusión, ceguera. Menos
frecuentemente aparecen hipotensión, brocoespasmo, taquicardia. En casos graves se produce un
edema agudo de pulmón, especialmente en pacientes con sobrecarga hídrica por insuficiencia renal
o cardíaca. En pacientes deshidratados se puede producir insuficiencia renal. La infección por CMV
es frecuente y cuando la dosis excede los 75 mg se pueden asociar enfermedades linfoproliferativas.
 ANTICUERPOS MONOCLONALES QUIMÉRICOS Y HUMANIZADOS

Los anticuerpos monoclonales murinos tienen la desventaja de producir xeno-anticuerpos

conocidos como HAMA (anticuerpos humanos contra ratón), lo que incrementa su clearance y
reduce su vida media. Esto hace que no sea posible repetir su utilización debido a la rápida
producción de una respuesta secundaria.

Las secuencias murinas de los anticuerpos monoclonales pueden ser reducidas por
humanización o por quimerización, manteniendo la región variable murina y agregando una región
constante humana. Teóricamente los anticuerpos humanizados serían menos inmunogénicos que los
quiméricos.

El receptor de la IL-2 tiene tres subunidades: α, β y γ. La subunidad α está sobrerregulada

en los linfocitos T activados, y se conoce como CD25 o T cell activation antigen (Tac). En la
actualidad hay dos anticuerpos monoclonales contra la subunidad α del receptor de IL2, uno de
ellos es quimérico (Basiliximab o Simulect, de Novartis) y el otro humanizado (Daclizumab o
Zenapax, de Roche). Como inhibidores de la unión del IL-2, estos anticuerpos monoclonales
previenen el rechazo agudo celular inhibiendo la proliferación de células T desencadenada por el
IL-2.

El Basiliximab es un anticuerpo quimérico constituido por las regiones variables de un

anticuerpo monoclonal de ratón dirigido contra la cadena α del receptor de IL2 y las regiones
pesadas constantes de la IgG1 humana y las cadenas livianas κ. Este anticuerpo tiene una vida media
de siete días. Se administra en dos dosis intravenosas de 20 mg cada una. La primera se infunde dos
horas antes del trasplante y la segunda a los cuatro días. Con estas dos dosis se produce un bloqueo
de 30 a 45 días de la cadena α del receptor de IL2. Estudios multicéntricos realizados en Europa,
Canadá y [Link]. han demostrado que los pacientes que reciben anti-IL-2R tienen un número de
episodios de rechazo significativamente menor y menos severos, pero no se ha constatado una
diferencia significativa en la sobrevida de los injertos ni de los pacientes a los 12 meses.

El Daclizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que comprende las seis regiones

determinantes complementarias (CDRs) de un anticuerpo monoclonal murino anti-Tac unido a las
secuencias de aminoácidos derivados de las regiones variables y constantes de la IgG humana. Esta
molécula contiene más de un 90% de IgG humana y un 10% de CDR anti-Tac murino. Su acción se
lleva a cabo contra el CD25 (cadena αdel receptor de interleuquina 2). La toxicidad descrita son
reacciones de hipersensibilidad, que son infrecuentes. Se administra en cinco dosis de 1 mg/kg cada
una, la primera antes del trasplante y las siguientes cada dos semanas luego del trasplante. Dos
dosis pueden ser suficientes, y no requiere monitoreo de concentraciones.

El Alemtuzumab (campath 1H) es un anticuerpo monoclonal humanizado contra la

glicoproteína de superficie CD52, que produce depleción masiva de las poblaciones linfocitarias, en
particular de la progrenie T. Está aprobado para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica por
células B refractaria pero no está aprobado para inmunosupresión en trasplante. La droga ha sido
utilizada para inducción en algunos centros, a una dosis de 0,3 mg/kg antes y al final del trasplante
y en los días 3 y 7 del posoperatorio; pero se necesitan ensayos controlados para establecer la
seguridad y eficacia.

INHIBIDORES DE LA SEÑAL DE PROLIFERACION

Los inhibidores de la señal de proliferación (mammalian target of rapamycin [mTOR]

inhibitors) son una clase relativamente nueva de drogas inmunosupresoras con gran impacto en el
tratamiento de pacientes sometidos a trasplante de corazón.

Estructura química. El sirolimus (Rapamicina, Rapamune-Wyeth Ayerst-) es un

antibiótico macrólido derivado del Streptomyces hygroscopicus. La droga disminuye la incidencia
de rechazo agudo, habiendo sido aprobada por la FDA en septiembre 1999. También se encuentra
en uso un derivado del sirolimus, el everolimus (Certican -Novartis Phar-).

Mecanismo de acción. El sirolimus y el everolimus tienen una estructura semejante al

tacrolimus y se une al mismo receptor citoplasmático (FKBP12), pero no tienen acción sobre la
calcineurina. Estas drogas actúan tanto sobre la activación coestimulatoria (segunda señal) como
sobre las vías activadas por citoquinas, a través de la inhibición de una kinasa serina-treonina
multifuncional, conocida como mTOR. Se ha demostrado que el sirolimus suprime la síntesis
proteica en las células T, lo cual sería debido a que la droga es una molécula muy lipofílica, lo que
le permite traspasar la membrana celular, unirse a la FKBP12 e inhibir la actividad de la enzima
p70 S6. El sirolimus impide la progresión del ciclo celular de los linfocitos T de G1 a S,
diferenciándose de la CsA y del FK506 que bloquean la progresión del estadio G0-G1. Bloquea la
señal independiente del calcio en los linfocitos T y B. Inhibe la estimulación de las células T por las
IL4 y 6, porque bloquea el CD28. Bloquea la estimulación de la proliferación de los linfocitos B y
la síntesis de inmunoglobulinas. Inhibe las células natural killer, la citotoxicidad mediada por
células, y los linfocitos activadores de células killer. Inhibe al factor de crecimiento requerido para
la proliferación de fibroblastos, células endoteliales, hepatocitos y células musculares lisas.
Previene la progresión del engrosamiento de la íntima de los vasos de los órganos trasplantados. Su
probable eficacia en la prevención del rechazo crónico sería el resultado de la inhibición de la
proliferación de los linfocitos y de la supresión de la acción del factor de crecimiento en el músculo
liso de las paredes arteriales. También se ha comprobado que tiene efectos antineoplásicos.

El sirolimus y el everolimus fueron desarrollados para ser utilizados con la ciclosporina,

pero la combinación aumenta la nefrotoxicidad, el síndrome urémico hemolítico y la hipertensión.
El sirolimus se ha combinado con el tacrolimus para evitar la toxicidad de la combinación
sirolimus-ciclosporina, sin embargo, esta combinación produce más disfunción renal e hipertensión
que la combinación de micofenolato mofetilo más tacrolimus, lo que indica que el sirolimus
potencia la nefrotoxicidad del tacrolimus. Se puede reducir la toxicidad de estas combinaciones
suspendiendo una de las drogas. Por ejemplo, la suspensión de la ciclosporina en pacientes con
condición estable que están recibiendo la combinación sirolimus-ciclosporina reduce la disfunción
renal y la hipertensión, con un pequeño aumento en los episodios de rechazo, lo que sugiere que
esta sería una buena estrategia para evitar la toxicidad de los inhibidores de la calcineurina.

La rapamicina tiene efectos antifúnguicos y antivirales. La droga fue inicialmente

desarrollada para uso como antifúnguico, teniendo una muy potente actividad anticandidal.
También inhibe la replicación viral, demostrándose que con su uso se produce una menor incidencia
de infección con citomegalovirus.

La vasculopatía del injerto cardiaco (CAV) es la causa principal de morbimortalidad en el

seguimiento a largo tiempo luego del trasplante cardiaco. La CAV es una forma única de
ateroesclerosis, observada en recipientes de trasplante cardiaco, que se caracteriza por una
proliferación miointimal que resulta en el estrechamiento progresivo de la luz vascular con el
consecuente infarto de miocardio. De acuerdo con los resultados de estudios en animales, la
influencia de los inhibidores del mTOR en el desarrollo de la CAV parece tener más interés que su
capacidad de reducir el rechazo agudo. La capacidad de estas drogas de inhibir el crecimiento
endovascular por su acción directa, a lo cual se agregaría su capacidad para disminuir las
infecciones por CMV, podrían ser responsables del efecto protector sobre la CAV.

Farmacocinética. El sirolimus muestra una rápida absorción gastrointestinal, obteniendo

concentraciones pico a las dos horas de la administración. La droga tiene una vida media de 16
horas en sangre entera, y el área bajo la curva se correlaciona con las concentraciones pico y valle
(Cmin). El estado estable se alcanza a los cinco a siete días de tratamiento. Los valores
recomendados de Cmin oscilan entre 5 y 15 ng/ml. Con el everolimus, la concentración pico estable
se alcanza a las dos horas de la administración. El estado estable se alcanza a los siete días de
tratamiento. El rango deseado de everolimus (Cmin) es de 3 a 8 ng/ml., con un rango óptimo de 6-8
ng/ml.

Efectos adversos. No se han descrito efectos nefrotóxicos, lo que se relacionaría con la

falta de actividad sobre la calcineurina. Los principales efectos tóxicos no inmunológicos del
sirolimus y el everolimus incluyen hiperlipidemia, trombocitopenia y dificultad en el cierre de
heridas. Otros efectos reportados incluyen lenta recuperación de la necrosis tubular aguda en el
riñón transplantado, reducida concentración de testosterona, agravación de la proteinuria, úlceras
bucales, lesiones en piel y neumonitis. Sin embargo, estas drogas reducen la incidencia de
enfermedad por citomegalovirus.

Los pacientes con trasplante se encuentran en particular riesgo de tumores de piel,

incluyendo carcinoma de células escamosas y sarcoma de Kaposi, así como de enfermedad
linfoproliferativa postrasplante. Se ha comprobado que los pacientes tratados con rapamicina tienen
una menor incidencia de enfermedades malignas de la piel que aquellos tratados con ciclosporina A.

Vías de administración y dosis. Las dosis usadas de sirolimus en los protocolos

experimentales varían de 2,5 a 5 mg/día. Los niveles sanguíneos son medidos utilizando el método
de HPLC, recomendándose un nivel en sangre predosis de 4-12 µg/l cuando se utiliza ciclosporina,
y de 12-20 µg/l cuando no se utiliza ciclosporina. Tiene dos presentaciones, una líquida aceitosa y
otra en cápsulas sólidas. El everolimus, por su parte, se ha utilizado en dosis de 1,5 o 3,0 mg/día,
dividido en dos dosis diarias, recomendandose niveles en sangre de 3 a 8 ng/l. Los niveles por
encima de 8 ng/l aumentan la toxicidad.

DROGAS QUE AFECTAN LA COESTIMULACION

En la última década ha surgido un gran interés en las vías de coestimulación como

blancos de la manipulación inmune. Los agentes que actúan sobre esta vía reducen la eficacia de la
presentación antigénica y aumentan el umbral de activación de los linfocitos T vírgenes (naive).
Algunos también facilitan la eliminación selectiva de células expresando moléculas de
coestimulación inducibles.

Agentes que interfieren con dos vías mayores de coestimulación alcanzaron ensayos
clínicos. Dos anticuerpos monoclonales humanizados específicos para el CD154, hu5c8 e IDEC-
131, demostraron en primates prevenir el rechazo agudo por meses o años sin la necesidad de
inmunosupresión adicional, habiéndose sido utilizados en combinación con sirolimus para generar
tolerancia operacional. Desgraciadamente, los ensayos en humanos con el hu5c8 fueron abortados
por una eficacia insuficiente y el desarrollo de enfermedad tromboembólica. Como consecuencia,
las terapéuticas específicas anti CD154 no han sido estudiadas clínicamente en los últimos años.

Dos agentes específicos para las moléculas B7 se han utilizado en ensayos clínicos en
trasplante de órganos, un cocktail de anticuerpos humanizados específicos para el CD80 y el CD86,
y una sustancia de alta afinidad por la proteína B7-2 (CD86), que combina una versión de ingeniería
del CD154 con la región constante de la IgG1 humana, producto llamado Belatacept. Ambos
agentes han demostrado prolongación del periodo libre de rechazo en primates no humanos, a la vez
que disminuyeron la necesidad de mantenimiento de la inmunosupresión con inhibidores de la
calcineurina y esteroides. El Belatacept ha demostrado que puede ser utilizado sin necesidad de
empleo de inhibidores de la calcineurina cuando se lo emplea como agente de inducción. Dada su
tolerabilidad y eficacia aparente, este agente se está utilizando en ensayos de Fase III como un
agente de inducción con buena tolerancia, y también como un potencial agente de mantenimiento.

REGÍMENES INMUNOSUPRESORES

Los grupos de trasplante utilizan diferentes estrategias para realizar la inmunosupresión

de los pacientes sometidos a trasplante de órganos, debido a lo cual se han creado una serie de
términos para definir los regímenes de inmunosupresión. Los regímenes de inmunosupresión
generalmente se definen como de inducción, mantenimiento y de rescate ante la presencia de un
rechazo.

La terapéutica de inducción es una terapia inmunosupresiva intensa utilizada en el

periodo perioperatorio. Aunque originalmente fue diseñada para inducir tolerancia al injerto, este
objetivo no se ha podido lograr. Sin embargo, el concepto de inducción es útil debido a que destaca
el hecho que la respuesta anti-donante es característicamente más vigorosa inmediatamente después
del trasplante, cuando estímulos tales como la muerte cerebral del donante, la isquemia/reperfusión,
y el trauma quirúrgico aumentan la expresión antigénica en el donante, aumentando la respuesta
inmune en el recipiente. Los beneficios de la terapéutica de inducción son una marcada reducción
en el rechazo en el periodo postoperatorio precoz, cuando la disfunción del injerto y la posible
disfunción renal asociada son problemáticos. Sin embargo, existe un aumento del rechazo tardío
luego de que se completa la terapia de inducción. La terapéutica de inducción permite retardar la
introducción de los inhibidores de la calcineurina, evitando la exacerbación de la disfunción renal.
Las desventajas de la terapéutica de inducción son el aumento del riesgo de infección,
enfermedades malignas o ambas, y el elevado costo.

Las drogas de inducción estándar son los agentes linfolíticos (timoglobulina),

administradas generalmente por siete a 14 días en el postoperatorio. Más reciente se han utilizado
los antagonistas IL-2R (basiliximab, daclizumab) y el alemtuzumab (Campath 1H) para la
terapéutica de inducción. Los anticuerpos IL-2R parecen disminuir el riesgo de rechazo en el
periodo precoz postoperatorio sin aumentar la incidencia de infección. Con la introducción de
drogas más potentes para la inmunosupresión de mantenimiento, la terapéutica de inducción,
especialmente con agentes linfolíticos, generalmente queda reservada para pacientes con alto riesgo
de rechazo o fallo renal.

La terapéutica de mantenimiento generalmente consiste en la combinación de un

antimetabolito, un inhibidor de la calcineurina y esteroides. Los regímenes de mantenimiento han
evolucionado en un esfuerzo para disminuir la nefrotoxicidad de los inhibidores de la calcineurina y
la toxicidad metabólica de los esteroides. Algunos regímenes utilizan inhibidores TOR para
disminuir las dosis de inhibidores de calcineurina o para eliminar a estos o a los esteroides. La
terapéutica de combinación intenta afectar varios pasos de la activación de células T, permitiendo
utilizar dosis bajas de drogas individuales. Los regímenes de mantenimiento especifico varían según
los centros de trasplante en base a la edad, presensibilización, raza y rechazos previos, debido a que
cada uno de estos factores determina el riesgo individual del paciente para el rechazo.

La terapéutica de mantenimiento inicial generalmente consiste en un esteroide, un

inhibidor de la calcineurina (ciclosporina a nivel sérico de 300 a 350 ng/mL o tacrolimus 10 a 15
ng/mL) y micofenolato mofetil en dosis de 1-2 g/día. La terapéutica se disminuye gradualmente con
el tiempo, para obtener niveles de ciclosporina de 200 ng/mL o de tacrolimus de 5-10 ng/ml. La
prednisona se disminuye de dosis en forma progresiva. Los nuevos regímenes que incluyen
sirolimus o everolimus permitirían disminuir o reemplazar a las drogas anteriores.

La terapéutica de rescate hace referencia al empleo de drogas destinadas a revertir un

episodio de rechazo. La intensidad y tipo de terapéutica depende de la severidad y consecuencias
fisiológicas del rechazo, si éste es de tipo humoral o mediado por células T, así como del protocolo
específico del centro. El rechazo puede ser tratado con un aumento en la terapéutica oral, pulsos
orales o intravenosos de corticoides, un cambio en la terapéutica oral, o el empleo de anticuerpos
monoclonales o policlonales.
 En la Tabla 2, modificada de P. Halloran, se describen ejemplos de protocolos de
inmunosupresión, corrientes y en experimentación.

Tabla 2.- Ejemplos de protocolos de inmunosupresión corrientes y experimentales.

Protocolo Inducción Mantenimiento Mantenimiento Comentario

preadaptación postadaptación
Tratamiento Anticuerpos anti- Inhibidor de calcineu- Inhibidor de calcineu- Posible inmunosupre-
convencional CD25, timoglobulina, rina, micofenolato rina y micofenolato sión excesiva durante
o ninguno mofetilo y prednisona mofetilo; retiro de la postadaptación
prednisona
Tratamiento conven- Anticuerpos anti- Inhibidor de calcineu- Inhibidor de calcineu- Posible aunmento en
cional sin esteroides CD25 rina y micofenolato rina y micofenolato la incidencia de
mofetil; prednisona mofetil; prednisona rechazo
solo si es necesaria solo si es necesaria
Tratamiento conven- Timoglobulina Inhibidor de calcineu- Inhibidor de calcineu- Efecto de depleción:
cional con anticuerpos rina, micofenolato rina, micofenolato aumento de la inci-
depletores mofetilo y prednisona mofetilo; reducción de dencia de enfermedad
prednisona linfoproliferativa;
posible rechazo tardío
Sirolimus con retiro Anticuerpos anti- Ciclosporina, siroli- Sirolimus; retiro de Toxicidad precoz de la
de ciclosporina CD25, timoglobulina, mus y prednisona prednisona combinación
o ninguno ciclosporina-sirolimus
Evitar inhibidor de Anticuerpos anti- Sirolimus, micofeno- Sirolimus y micofeno- Posible excesivo re-
calcineurina con man- CD25, timoglobulina lato mofetilo y predni- lato mofetilo; retiro de chazo precoz, posible
tenimiento con siroli- o ninguno sona prednisona aumento en rechazo
mus y micofenolato tardío
mofetilo
Retiro de inhibidor de Anticuerpos anti- Inhibidor de calcineu- Micofenolato mofeti- No hay estudios en
calcineurina con CD25, timoglobulina, rina, micofenolato lo; retiro de predniso- fase III
mantenimiento con o ninguno mofetilo y prednisona na
micofenolato mofetilo
Inducción con Alemtuzumab Sirolimus, prednisona Sirolimus; retiro de No se conoce evo-
Alemtuzumab prednisona lución a largo tiempo
Depleción con míni- Timoglobulina Tacrolimus sólo si Tacrolimus en dosis Riesgo de rechazo
mo empleo de drogas hay rechazo mínima si no hay tardío si se recupera el
inmunosupresoras rechazo sistema linfoide
Mantenimiento con Anticuerpos anti- CTLA-4-Ig, micofe- CTLA-4-Ig, micofe- Se debe establecer la
CTLA-4-Ig y CD25 nolato mofetilo y nolato mofetilo y seguridad y eficacia
micofenolato mofetilo prednisona prednisona

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