Metabolismo de la Bilirrubina.
El conocimiento de la bioquímica de las porfirinas y el grupo hemo es fundamental para
la comprensión de las dive rsas funciones de las hemoproteínas en el organismo, y
patologías asociadas a las mismas.
Las porfirinas son compuestos cíclicos formados por la unión de cuatro anillos
pirrólicos enlazados por puentes metenilo (-HC=). Ejemplo son las ferroporfirinas tales
como el hemo, que se encuentra conjugado a las proteínas formando las hemoproteínas.
Entre ellas están las hemoglobinas, mioglobinas, citocromos y catalasas.
Hemoglobina:
Es una ferroporfirina unida a la proteína globina. Esta proteína conjugada posee la
propiedad de combinarse de manera reversible con el oxígeno. Sirve como medio de
transporte del oxígeno en la sangre. La estructura y función de esta hemoproteína ya fue
descripta en detalle en clases anteriores. (Estructura de proteínas)
Mioglobina :
Es un pigmento respiratorio que existe en las células musculares de los vertebrados e
invertebrados. Una molécula de mioglobina es semejante a una subunidad de
hemoglobina. También se combina con el oxígeno. La estructura y función de esta
hemoproteína ya fue descripta en detalle en clases anteriores. (Estructura de proteínas)
Citocromos:
Son compuestos que actúan como agentes de transferencia de electrones en las
reacciones oxidorreducción. Varios ejemplos se citaron en clases anteriores (Cadena de
Transporte de Electrones).
Catalasa:
Enzima con porfirina férrica que degrada al peroxido de hidrógeno. Se detalló su
función en clases anteriores (Toxicidad del Oxígeno).
CATABOLISMO DEL HEM O
En condiciones funcionales, en el adulto humano se destruye 1 a 2 x108 eritrocitos cada
hora. Cuando la hemoglobina es catabolizada, la porción proteínica globina puede ser
usada nuevamente como tal o bajo la forma de sus aminoácidos constituyentes. El
hierro del grupo hemo entra a la fuente común de hierro para también ser reutilizado.
Sin embargo, la porción porfirinica es degradada y eliminada.
Al envejecer, los sistemas me tabólicos de los hematíes se hacen menos activos y más
frágiles; en este momento la célula se rompe al pasar a través de un punto estrecho de la
circulación, lo que ocurre principalmente en el bazo. La hemoglobina liberada es
fagocitada casi de inmediato por los macrófagos en muchas partes del organismo,
especialmente en las células de kupffer hepáticas, en el bazo y medula ósea.
La hemo-oxigenasa actúa sobre la hemoglobina formando cantidades equimolares de
monóxido de carbono, hierro y biliverdina. El hierro resultante es liberado a la sangre,
y es transportado por la transferrina a la medula ósea para la formación de nueva
hemoglobina y producción de nuevos hematíes, o al hígado y otros tejidos para
almacenarlo unido a ferritina. El otro producto de la desintegración de la he moglobina
Catabolismo del hemo
es la biliverdina la cual es convertida en bilirrubina no conjugada por acción de la
enzima biliverdina reductasa.
Se calcula que 1 g de hemoglobina rinde 35 mg de bilirrubina. La formación diaria de
bilirrubina en el ser humano adulto es aproximadamente de 250-350 mg.
METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA
La transformación de los anillos pirrólicos del grupo hemo en bilirrubina implica una
serie de transformaciones bioquímicas absolutamente esenciales para su excreción.
Aproximadamente el 80% de la bilirrubina proviene de la destrucción diaria de ol s
glóbulos rojos, el otro 20% proviene de una eritropoyesis inefectiva de la medula ósea y
en el hígado de las enzimas microsómicas P-450 y citocromo B-5.
Una vez sintetizada, la bilirrubina debe ser excretada, proceso que involucra varios
pasos.
1) Transporte de la bilirrubina
La bilirrubina, denominada también bilirrubina no conjugada o indirecta, circula en
el plasma unida a la albúmina.
Normalmente en estas condiciones no atraviesa la barrera hematoencefálica. Puede
aparecer bilirrubina no conjugada libre (no unida a la albúmina) en condiciones en que
la cantidad de bilirrubina supera la capacidad de unión de la albúmina. Esto puede
ocurrir porque hay cifras muy altas de bilirrubina, hipoalbuminemia o presencia de
sustancias y factores que desplazan o debilitan la unión de la bilirrubina con la
albúmina. La presencia de bilirrubina no conjugada libre es siempre anormal y lleva al
pasaje al SNC y eventual daño del cerebro.
2) Captación de la bilirrubina por las células del parénquima hepático
La bilirrubina circulante es captada por receptores específicos del polo sinusoidal del
hepatocito. Ya en la célula hepática, el hepatocito toma la bilirrubina y la une a
proteínas (ligandinas & proteínas y-z) para ser transportada al retículo endoplasmático.
3) Conjugación de la bilirrubina en el retículo endoplasmático liso
La conjugación es el proceso en el cual se aumenta la solubilidad en agua o polaridad de
la bilirrubina. Principalmente (80%) se conjuga con ácido glucurónico formándose
monoglucorónido de bilirrubina por acción de la enzima UDP- glucuronil transferasa.
En baja proporción se forma sulfato de bilirrubina (20%). Se obtiene así la llamada
bilirrubina conjugada o directa que se caracteriza por ser soluble en agua y no
difundir a través de las membranas celulares.
Bajo condiciones fisiológicas toda la bilirrubina secretada en la bilis se encuentra
conjugada. La actividad de la UDP-glucuronil transferasa es más baja en los primeros
días de vida. El principal estímulo fisiológico para aumentar su actividad son los niveles
séricos de bilirrubina. Puede ser estimulada por tratamiento farmacológico con
fenobarbital.
Existen defectos congénitos en la captación y conjugación de la bilirrubina de los cuales
el más frecuente es el síndrome de Gilbert y en los recién nacidos el Síndrome de
Crigler-Najjar I y II.
4) Excreción y re-absorción de la bilirrubina. Circulación entero hepática.
La bilirrubina directa tomada por los lisosomas y el aparato de Golgi es sacada
activamente hacia los canalículos biliares, de los canalículos a la vesícula biliar y luego
al intestino delgado. Por acción de las bacterias intestinales, se transforma en
urobilinógeno y se elimina por heces como estercobilinógeno.
La bilirrubina conjugada que llega al duodeno es en parte reabsorbida en la mucosa
intestinal. Por circulación enterohepática, la mayor parte (90%) vuelve al hígado y re-
inicia el circuito hacia al intestino. El 10% se excreta por orina ya que llega al riñón por
la circulación general y filtra a través del glomérulo renal.
En el neonato, debido a la ausencia de una flora bacteriana normal, en los primeros días
de vida la materia fecal no tiene coloración. La bilirrubina es desconjugada por medio
de la enzima ß- glucoronidasa de la pared intestinal. El producto final de esta
desconjugación es bilirrubina no conjugada, que es re-absorbida en el intestino y unida
a la albúmina. Es llevada a través de la circulación enterohepática hacia el hígado, para
su nueva captación y conjugación.
A medida que se desarrolla la flora bacteriana se incrementa la formación de los
urobilinógenos fecales.
