banco de siglas
GAG: glicosaminoglicanos
HA: ácido hialuronico
CS: condroitin sulfato
ITU: infecciones del tracto urinario
SVD/CI: síndrome de vejiga dolorosa o cistitis intersticial
BASELINE: es como un lineamiento, una base, algo establecido, una referencia :v mientras traducía
tuve un pequeño lapsus y la dejé tal cual creyendo que era algún producto
Nueva evidencia sobre el uso de glicosaminoglicanos exógenos en el tratamiento de “cistitis”
El futuro es ahora?
La cistitis crónica puede deberse a diferentes causas conocidas, recientes investigaciones han
revelado un amplio consenso de que la cistitis crónica puede ocurrir por un defecto primario del
urotelio y en particular por daño en sus componentes GAG. La capa de GAG está compuesta
principalmente de heparina, dermatan, GAG, CS, Y HA que se adhiere a la superficie del urotelio. Los
principales componentes, CS Y HA, juegan un papel central en la barrera urinaria y en los
mecanismos de defensa antibacterial. Cuando la capa de GAG pierde su función como barrera
protector, esto se traduce en un incremento de la permeabilidad del urotelio. La principal
consecuencia es que puede surgir una inflamación de la vejiga. La restauración exógena de la capa
de GAG se ha convertido recientemente en una nueva oportunidad de tratamientos de las
infecciones frecuentes del tracto urinario, síndrome de vejiga dolorosa o cistitis intersticial y
síntomas del tracto urinario bajo, después de quimioterapia o radioterapia pélvica. El objetivo del
artículo es actualizar la literatura con respecto al uso de GAG exógenos para el tratamiento de
cistitis.
Palabras clave: urotelio, cistitis, instilación intravesical, hialuronato sódico, condroitin sulfato, laluril.
Introducción: la cistitis crónica puede deberse a diferentes causas conocidas, como infecciones
recurrentes del tracto urinario, irritantes químicos o físicos, resultado de quimioterapias o
radioterapia de tumores pélvicos, o causas y etiología desconocida como en el caso del SVD/CI. A
pesar de que en el pasado el epitelio de la vejiga era pensado como una simple barrera pasiva,
estudios recientes han revelado un amplio consenso de que la cistitis crónica puede ocurrir por un
defecto primario del urotelio y en particular por un daño en los componentes de GAG. En
condiciones normales la capa de GAG consiste en una gruesa capa mucosa de glicoproteínas y
proteoglicanos en la superficie de las células uroteliales. La capa de GAG se encuentra entre las
líneas celulares e incluso en la pared de la vejiga. La mucosa es una capa de mucina hidrofilica donde
las moléculas de agua son incrustadas, brindando una buena barrera en contra de iones, solutos,
agua y patógenos. La capa de GAG se compone principalmente de heparina, dermatan, GAG, CS, HA
que se adhiere a la superficie del urotelio. Los principales componentes CS Y HA juegan un papel
central en la barrera contra la orina y mecanismos de defensa antibacterial. Estos componentes no
flotan en la superficie, en cambio en 90% se encuentra unido a proteínas transmembrana, cadenas
de proteínas centrales y proteoglicanos, así que ellos están estabilizados en la superficie y permiten
a las moléculas de agua unirse. Durante la disfunción de la capa de GAG, la capa pierde su función
de barrera protectora, llevando a un incremento de la permeabilidad de las capas profundas del
urotelio y la vejiga t consecuentemente a inflamación (cistitis). La restauración exógena de la capa
de GAG, se ha convertido en una nueva oportunidad para el tratamiento de infecciones del tracto
urinario recurrente, SVD/CI y síntomas del tracto urinario bajo, después de quimioterapia o
radioterapia pélvica. Recientemente, Lazzeri et al. Brindaron una actualización sobre el uso clínico
de terapia con GAG en condiciones clínicas diferentes.
En 2016, os nuevos y bien diseñados artículos sobre el papel de los GAG en el tratamiento de la
cistitis. Ciani et al. Abordaron el papel de Laluril para el tratamiento de infecciones recurrentes del
tracto urinario y Gacci et al. Reportaron el uso clínico de GAG exógenos en pacientes con cistitis
post-radiación. El propósito de este artículo es actualizar la literatura sobre el uso de GAG exógenos
para el tratamiento de la cistitis, por fisiopatología de una disfunción de la capa de GAG.
Fisiopatología del daño de GAG:
Diferentes causas pueden ser consideradas en un estadio temprano de daño de los GAG. Las
enfermedades autoinmunes, infecciones bacterianas crónicas, químicos como drogas
antineoplásicas (ciclofosfamidas o exposición Bacillus Calmette-Guerin (BCG) ) o una exposición a
radiación, todos pueden resultar en la perdida de los GAG uroteliales, dañando esta capa protectora,
lo que puede resultar en la pérdida de su función y puede permitir que ambos, los componentes
normales (H+ K+ Na+ Cl-) y anormales (metabolitos de droga citotoxica, o sustancia toxicas) de la
orina estén en contacto directo con la capa subepitelial esta infiltración a través de un defecto en la
barrera de GAG puede causar inflamación de la capa subepitelial y evitar o prevenir la curación tanto
de la vejiga como de las células uroteliales así como los GAG. El fracaso curativo de los GAG debido
a estímulos de patologías crónicas, conduce a la activación de un subconjunto especifico de fibras C
no mielinizadas en el subendotelio. Ellos son péptidos contenedores de fibras (sustancia o,
neuroquinina A, B calcitonina, y bradiquinina) y aunque sirven como aferentes primarios, pueden
cumplir un papel importante en la regulación del tracto urinario bajo, por función eferente. La
función aferente mediada por la liberación de neuropeptidos desde sus terminaciones centrales, se
ve envuelta en la regulación del reflejo miccional, sensación de dolor y activación del reflejo visceral.
La función eferente, se debe a la liberación de sustancia P, calcitonina y Tachiquininas, desde
terminales periféricas, que regulan la contracción del musculo liso, la migración de células inmunes,
de granulación de mastocitos e inflamación neurogenica. Hay gran evidencia apoyando su papel en
la inflamación crónica de la vejiga.
Además cuando los defectos de los GAG persisten, o su proceso de reparación falla, la estimulación
crónica del tejido suburotelial, puede resultar en hipersensibilidad de los nocireceptores, de fibras
C de la vejiga. Clínicamente la hipersensibilidad neuronal, la percepción exagerada de estímulos
normales conduce a la alodinia, la percepción de estimulación nocireceptiva que ocurre para
estímulos que usualmente pueden evocar una sensación inocua (dolor durante el llenado vesical).
Esto también produce hiperalgesia; sensación exagerada de dolor a la estimulación normal o
levemente nociva (gran intensidad de dolor por inflamación leve).
Basado en la evidencia, el uso de GAG exógenos en la reparación temprana de la capa de GAG está
siendo sugerida e investigada. El mecanismo de acción hipotético es complejo, e incluye la inhibición
de la adherencia de complejos inmunes a células polimorfo nucleares, inhibición de la migración
leucocitaria y agregación, regulación de fibroblastos y células de proliferación endotelial, y mejora
la curación del tejido conectivo.
UP-TO-DATE: la evidencia clínica.
Infecciones del tracto urinario (ITU)
Casi el 50% de las mujeres experimentará al menos una infección del tracto urinario en su vida y en
el 20-50% de estas, el episodio será seguido por una segunda infección en 6meses. En USA más del
15% de mujeres presento una ITU este año t una de cada 4 de estas tendrá una o más recurrencias.
Esta condición sin embargo no se restringe a mujeres y se estima que la incidencia anual de ITU en
hombres con edades entre los 17 y 19 años en USA es del 2,2%. Los síntomas de ITU particularmente
cuando repite, impactan en la calidad de vida y productividad, afectando la función física y
emocional, vitalidad, función sexual y social y en general la percepción de salud.
La erradicación de la infección ha sido el objetivo de las recientes estrategias. Pacientes con terapia
antimicrobiana inicial o continua, ha sido el estándar reciente en tratamiento de ITU agudas y
profilaxis para ITU recurrente e incluye trimetropim con o sin sulfametoxazol, nitrofurantoina,
cefaclor, cefalexina, norfloxacina, ciprofloxacina, y fosfomicina. Las desventajas de esta elección en
el tratamiento incluyen los efectos adversos asociados a los agentes antimicrobianos y el
incremento de la resistencia.
A pesar de la amplia variedad de agentes antimicrobianos efectivos, las ITU siguen siendo una
condición clínica compleja los GAG uroteliales también juegan un papel importante en la defensa
contra la infección, en virtud de formar una barrera física, así como en la unión y encapsulamiento
de bacterias.
Actualmente hay un rango de fórmulas de GAG exógenos intravesicales disponibles
comercialmente. Hay fórmulas que contienen una baja concentración de HA, una baja
concentración de CS o una alta concentración de CS. Los GAG exógenos especialmente los que
combinan HA Y CS (Laluril IBSA) fueron originalmente investigados por su eficacia en pacientes con
SVD/CI que no se ven beneficiados por otras terapias. Recientemente Laluril mostró eficacia y
seguridad en prevención de ITU recurrente.
Estudios observacionales tempranos mostraron que él HA exógeno intravesical redujo
marcadamente la recurrencia de ITU y fue seguido por un estudio prospectivo de la combinación de
HA Y CS en pacientes con ITU recurrente. Este estudio randomizado, doble ciego, placebo-control
de Laluril (4 instilaciones en intervalos semanales, seguido de 5 instilaciones a intervalos mensuales)
monitorizó 28 pacientes escogidos al azar con Laluril y 29 pacientes escogidos al azar con placebo
por 12 meses. Los pacientes tratados con la droga activa tuvieron menos recurrencia de ITU, un
tiempo mayor para la recurrencia, y una mejora en su calidad de vida, en comparación con el grupo
placebo.
Ellos experimentaron menos episodios de ITU un mayor tiempo para la recurrencia que pacientes
que recibieron placebo (87% vs 10% y 185 vs 53 días p<0,05, para ambos) el número total de ITU
experimentadas en 6 y 12 meses fue significativamente menor en el grupo de Laluril. Los síntomas
(de acuerdo a la frecuencia de dolor pélvico en urgencias) mejoraron significativamente y la calidad
de vida también mejoró a los 12meses (p < 0,001)
De vita et al compararon GAG exógenos intravesicales con profilaxis antibiótica para ITU recurrentes
en 28 mujeres, el tratamiento intravesical redujo significativamente la recurrencia de ITU y mejoró
los síntomas urinarios, la calidad de vida, y capacidad cistometrica en 12meses de seguimiento. Los
resultados en los grupos de Laluril y antibióticos fueron. Número de recurrencias (1 vs 2,3 p=0,02)
significa 3 días de micción (Volumen miccional medio en 3días) (17,8 vs 24,2 p=0,04), síntomas de
acuerdo a la escala visual análoga (dolor: 1,6 vs 7,8 p>0,001) PUF (11,2 vs 19,6; p<0,001) cuestionario
de salud del rey (18,4 vs 47,3 0<0.001) y capacidad cistometrica máxima (380 vs 229 ml p<0,001).
Damiano et al la tolerabilidad de laluril fue buena, sin eventos adversos serios reportados Cicione
et al. Evaluaron la efectividad de la instilación intravesical de HA y CS como una opción de
tratamiento no antibiótica para la profilaxis de ITU recurrente in pacientes femeninas de siete
instituciones europeas. Ellos usaron la instilación intravesical de 50mL de una solución de HA 1,6%
y CS 2% en 157 mujeres con ITU recurrentes. Los episodios de ITU disminuyeron de 4,13+- 1,14 a
0,44+-0,50 (p=0,01) en 12 meses, el tiempo de recurrencia se prolongó de 94,8 +- 25,1 días a 178,4
+- 37,3 días (p=0,01) en 12 meses. Se logró una mejora en los síntomas y en la calidad de vida.
El análisis crítico de estos estudios ofrece algunas consideraciones, el número de instilaciones
parece ser importante para lograr con éxito la administración de la terapia intravesical, además, en
contraste con los que para con la profilaxis antibiótica debido a sus efectos secundarios y el aumento
de la resistencia, la efectividad de la terapia de restablecimiento de GAG mejore con el tiempo,
incluso con una mejor efectividad comparativa a largo plazo como lo mostrado por Ciani et al.
SVD/CI síndrome de vejiga dolorosa y cistitis intersticial.
La mejora de la integridad y función del recubrimiento de la vejiga, las terapias de reemplazo de
GAG intravesicales exógenos, son una de las opciones de tratamiento para pacientes con SVD/CI,
generalmente refractario a la terapia convencional.
Morales et al. Encontraron una respuesta completa o parcial del 71% por hasta 1 año.
Recientemente Englehardt et al. Observaron en un 50% una remisión completa de los síntomas
vesicales después de administrar HA intravesical. Estos pacientes que responden no utilizan una
terapia adicional durante los 5 años siguientes; 41,7% con recurrencia de síntomas, mejoraron con
un mantenimiento con HA. Hanno et al llegaron a una conclusión diferente. Ellos llevaron a cabo un
estudio clínico multicentrico, doble ciego, placebo-control con diferentes preparaciones de HA (40
o 200 mg/cm3) y ellos no encontraron ninguna eficacia significativa de hialuronato sódico
comparado con placebo.
Steinhoff et al. Investigaron la eficiencia de la terapia con CS exógenos con un estudio abierto de 12
meses. Los autores encontraron una tasa de respuesta para mejora de síntomas de un 67% en 18
pacientes con instilaciones de 40ml de CS 0,2% semanalmente por 4 semanas y luego mensual por
12 meses. Un ensayo controlado aleatorio publicado recientemente falló al mostrar la superioridad
de CS 2,0% sobre el control después de 6 semanas de tratamiento.
Porru et al investigaron la eficiencia de CS/HA intravesical combinado en 20 pacientes con SVD/CI,
una escala visual análoga para dolor y urgencia, numero de vaciamientos por día, volumen miccional
medio, índice de síntomas de cistitis intersticial, y un PUF del mejoramiento comparado con
baseline. CErveing et al parecían confirmar tales resultados, ellos reportaron terapias a largo plazo
con CS/HA intravesical en 12 pacientes y mostraron una eficiencia sostenida por 3 años en términos
de número medio de vaciamientos por día, y volumen medio por vaciamiento, con la confirmación
de la calidad de vida. El mismo autor confirmó los resultados en 2014 en este estudio, 74 pacientes
fueron tratados con laluril y 36 con RIMSO-50, al inicio del estudio el dolor medio en una escala
visual análoga tuvo un valor de 65,53 (con desviación estándar de 21.00) y 64,58 (desviación
estándar de 20,53) reportados en los grupos de Laluril y RIMSO-50 respectivamente. Al final del
tratamiento, la respuesta al tratamiento en términos de disminución del dolor inicial, fue
estadísticamente significativa en ambos grupos, con una reducción de -39,27 (desviación estándar
de 24,52) para el grupo de Laluril y de -31,00 (desviación estándar de 26,38) en pacientes con
RIMSO. Tanto los 59 pacientes con Laluril y los 31 con RIMSO completaron un periodo de
seguimiento, que significó una reducción de -43,71 (desviación estándar de 28,56) y -33,65
(desviación estándar 31,31) respectivamente. Los resultados para vaciamientos diarios y el
cuestionario fueron consistentes con la reducción del dolor, hay una gran proporción de pacientes
con eventos adversos en el grupo de RIMSO (30,56%; 95% intervalo de confianza 13,61-43,45) en el
de laluril (14,86% 95% intervalo de confianza: 6,86-23,27). En caso de estrangulamiento, o en caso
de dolor supra-púbico ambos relacionados con el tratamiento llevaron a la retirada de dos
pacientes, uno por grupo.
A pesar de las limitaciones de la mayoría de estos estudios, los hallazgos confirman el papel de una
terapia combinada de HA y CS, como una opción segura y efectiva para el tratamiento de pacientes
con SVD/CI refractaria.
Cistitis inducida por Quimioterapia y Radioterapia.
La cistitis puede ser reducida por ambos radioterapia y quimioterapia, y pueden ser tanto agudas
como crónicas. La condición a menudo resulta en síntomas del tracto urinario inferior y hematuria.
Generalmente se piensa que el daño a la capa de GAG que recubre el urotelio, es el detonante inicial
del desarrollo de la cistitis. Para prevenir o tratar estas condiciones, se usa la terapia de reposición
de GAG, pueden ser usados CS, heparina, ácido hialuronico, y una nueva combinación de CS y ácido
hialuronico (Laluril).
Shao et al. Aleatorizaron 36 pacientes experimentando radioterapia por tumores malignos
ginecológicos para recibir terapia con HA o con oxígeno hiperbárico. Ellos encontraron que no había
diferencias significativas en estos grupos en términos de hematuria, frecuencia de vaciamiento, o
en la escala visual análoga del dolor en 6, 12 y 18 meses después del tratamiento, excepto por una
disminución en la frecuencia de el vaciamiento a los 12 meses en el grupo de HA. Sommariva et al.
Estudiaron los efectos de HA+CS intravesical en pacientes con síntomas de cistitis tardía por
radiación. En 12meses, prospectivo, longitudinal y no aleatorio, estudio piloto de investigación, en
pacientes con hematuria severa recibiendo diariamente una instilación diaria 5días a la semana, en
el primer mes, 3 días a la semana en el segundo mes, 2 días a la semana en el tercer mes, una vez a
la semana en los meses del 4-6, cada 2 semanas en los meses 7-8, cada 3 semanas en los meses 9-
10 y mensualmente o cada dos meses por un año. Pacientes con o sin hematuria ocasional,
recibieron instilaciones , 3 días a la semana en el primer mes, 2 días a la semana en el segundo mes,
una vez a la semana en los meses del 3-4, cada 2 semanas en los meses 5-6, cada 3 semanas en los
meses 7-8 y mensualmente o cada dos meses por un año. Un total de 32 pacientes fueron inscritos,
los autores encontraron resultados interesantes, comenzando por una línea base media de 66,9mL,
la capacidad vesical significativamente incrementó de 101,9mL en 3 meses a 174,4mL en 12 meses
(p<0,001 para ambos vs la baseline) la frecuencia de vaciado, tuvo una disminución significativa de
14,6 por día a 10,5 en el tercer mes y 8,8 en el doceavo mes (p<0,001 vs baseline). Se observo un
aumento significativo en la calidad de vida en los meses 3 y 12 según el EuroQol-5d y el EuroQol5D
VAS (escala análoga visual).
Gianessi et al. Investigaron un grupo de pacientes con cistitis y nocturia relacionada a dolor de la
vejiga post-radiación. Este estudio evaluó el impacto de HA+CS en síntomas y molestias relacionados
con nocturia en hombres con SVD. Los autores concluyeron que HA+CS fue efectivo reduciendo la
nocturia y las molestias relacionadas después de la radioterapia. Gacci et al confirmaron dichos
resultados. Además el tratamiento de instilación vesical con una combinación de HA y CS puede
considerarse efectiva reduciendo la frecuencia de vaciado nocturno. En hombres con dolor vesical
post-radiación, por cáncer de próstata, RCTS (NO SE QUE ES) con tratamiento simulado para
extender y validar resultados.
BCG – induce a cistitis química que no responde a terapias convencionales, esto representa un reto
considerable para los clínicos. Mientras que BCG es considerado un tratamiento efectivo, para
reducir la recurrencia y la progresión de cáncer de vejiga no invasivo muscular. De hecho está
relacionado con el tratamiento local relacionado a efectos secundarios a la descontinuación o
interrupción.
Imperatore et al investigaron el efecto del tratamiento de BCG inductora de cistitis química que no
responde a tratamiento tradicional con administración intravesical de HA+CS. En todo momento de
seguimiento se vieron mejoras significativas en los valores de la escala visual análoga para dolor y
urgencia, vaciamiento vesical por 24hrs y volumen urinario por vaciamiento, se observaron mejoras
significativas pensadas en las 12 semanas del periodo de estudio. Estos autores concluyeron, que la
instilación intravesical de HA+CS es una estrategia eficaz para la cistitis química refractaria inducida
por BCG con resultados que parecen ser duraderos.
Finalmente Topazio et al investigaron si la secuencia de administración de HA podría reducir los
efectos relacionados a BCCG. Un total de 30 sujetos consecutivamente sometidos a administración
de BCG intravesical, con alto riesgo de cáncer de vejiga no musculo invasivo, fueron aleatorizados
para recibir BCG solo o BCG+HA. La media de la escala visual análoga para el dolor fue
significativamente menos en el grupo que recibía la combinación de BCG y HA. El puntaje nacional
de los síntomas de próstata y el número de micciones diarias, fueron significativamente menores
en el grupos que recibió BCG+HA.
Todos estos enfoques son interesantes y pueden ofrecer una alternativa real o un nuevo
tratamiento protector contra el daño tisular post-radioterapia.
Sin embargo la mayoría de los estudios no son RCTs (SIGO SIN SABER QUE ES) y no incluyen un grupo
control. Por esta razón es necesario interpretarlos, además quedan algunos problemas pendientes.
El tratamiento programado indefinido, la prevalencia de la población masculina, los diferentes tipos
de tumor, y las muestras pequeñas requieren nueva información antes de introducir este
tratamiento a la práctica clínica. Recientemente un estudio internacional usando Laluril, IBSA para
la prevención de síndrome pélvico post radiación está en curso y se esperan los resultados en los
siguientes meses.
Conclusión.
Evidencia sólida indica que un defecto en la barrera urotelial puede estar envuelta en la patogenia
se condiciones severas crónicas de la vejiga, como SVD/CI ITU recurrentes, y cistitis química y cistitis
por radiación, estas diferentes entidades clínicas, que en el pasado fueron consideradas
enfermedades distintas, ahora pueden ser vistas como enfermedades causadas por el resultado de
una disfunción de un elemento fisiológico común, el urotelio asociado a la capa de GAG.
Este enfoque renovado, para mirar la fisiopatología de estos desordenes de GAG pueden permitir
el desarrollo de más tratamientos efectivos para estas enfermedades, debilitantes y en muchas
ocasiones crónicas. Estudios preliminares de la instilación intravesical de una solución combinada
que contiene altas concentraciones de HA y CS como terapia de reemplazo de GAG sugiere que esta
fórmula tiene una eficacia potencial, en ITU y SVD/CI. Importante, el perfil de seguridad de esta
combinación ha sido reportado como muy favorable, sin eventos adversos de significado particular,
una nueva formulación oral emergente, podría brindar un enfoque no invasivo y complementario,
a pesar de no existe evidencia hasta ahora.
