ACTUALIZACIÓN

PUNTOS CLAVE

Esclerosis múltiple. Concepto. La esclerosis múltiple (EM) se

caracteriza por su anatomía patológica,
Concepto. consistente en la aparición de lesiones focales,
múltiples y distribuidas en la sustancia blanca de

Etiopatogenia. todo el sistema nervioso central, denominadas

placas, en las que lo más llamativo es la pérdida

Fisiopatología. de mielina (desmielinización) con preservación

relativa de los axones.

Manifestaciones Etiopatogenia. La hipótesis patogénica más

aceptada es que la EM es fruto de la conjunción

clínicas. de una determinada predisposición genética y un

factor ambiental desconocido que, al aparecer en
un mismo sujeto, originarían un amplio espectro
Investigaciones de alteraciones en la respuesta inmunitaria, que a
su vez serían las causantes de la inflamación

paraclínicas. presente en las lesiones de la EM.

Fisiopatología. El proceso de desmielinización

Diagnóstico. Historia produce una alteración en la conducción
saltatoria típica de las vías mielinizadas normales,

natural lentificándose la conducción e incluso

bloqueándose.

Ó. Fernández Fernández y V.E. Fernández Clínica. La característica clínica más llamativa de

la EM es su gran variabilidad: los síntomas y
Servicio de Neurología. Instituto de Neurociencias Clínicas. Hospital Regional
Universitario Carlos Haya. Málaga.
signos determinados por la localización de las
lesiones desmielinizantes que pueden ocurrir a
todo lo largo del neuroeje.

Curso clínico. El 90% de los pacientes con EM

presentan un curso clínico caracterizado por la
aparición de episodios o brotes de disfunción
Concepto, anatomía patológica neurológica que, a medida que se repiten, van
dejando secuelas funcionales neurológicas (forma
Las primeras descripciones anatomopatológicas de la escle-
en brotes o recidivante-remitente [RR o EMRR]).
rosis múltiple (EM) fueron hechas por Cruveilhier (1835) Tras 10 años, un 50% de los pacientes pasan del
y Carswell (1838); pero es Charcot en 1868 quien realiza la curso en brotes a un curso progresivo (forma
correlación anatomoclínica y acuña el concepto de esclerosis progresiva secundaria [EMPS]). Un 10% de los
en placas, nombre con el que aún se conoce esta enferme- pacientes muestran un curso progresivo desde el
dad en la literatura francesa y que hace referencia a los ha- comienzo (forma progresiva primaria [EMPP]).
llazgos anatomopatológicos. Los autores ingleses la denomi-
nan esclerosis diseminada, aludiendo a la diseminación de las Diagnóstico. El diagnóstico clínico de la EM se
lesiones en el sistema nervioso central (SNC), y los autores realiza tomando en consideración la existencia de
norteamericanos la llaman esclerosis múltiple, siendo esta úl- criterios clínicos de diseminación espacial y de
tima denominación la más empleada en la literatura actual1,2. dispersión temporal. La clínica se complementa
La EM se caracteriza por su anatomía patológica3, con- con métodos de investigación paraclínicos (líquido
sistente en la aparición de lesiones focales en la sustancia cefalorraquídeo, potenciales evocados y
blanca, denominadas placas, en las que lo más llamativo es la resonancia magnética).
pérdida de mielina (desmielinización) con preservación rela-
tiva de los axones, pues siempre está presente un grado
variable de destrucción axonal4,5. Estas lesiones suelen ser
múltiples y están distribuidas por todo el SNC; característi-
camente tienen disposición perivenular y se localizan más

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VII)

frecuentemente en la sustancia A B
blanca periventricular y subpial. Su
tamaño es variable, en general no
mayor de 1,5 cm de diámetro, con
tendencia a coalescer, dando como
resultado placas de mayor tamaño.
Pueden aparecer placas en la sus-
tancia gris, en general subpiales,
pero son más difíciles de identifi-
car; las neuronas suelen estar res-
petadas (fig. 1).
Se distinguen la lesión aguda,
en la que el fenómeno patológico
fundamental es la inflamación, y la
lesión crónica, en la que destacan
la desmielinización, la degenera-
ción axonal y la gliosis. La lesión
aguda presenta unos bordes mal
definidos, con un importante infil-
trado inflamatorio, preferente- Fig. 1. Placas de desmielinización en cerebro (A) y médula espinal (B). Microfotografía cedida por el Dr. G. Iz-
mente de linfocitos T, linfocitos B, quierdo.
microglía activada y macrófagos,
en los que aparecen restos de mie-
lina en distintas fases de digestión. Se produce, además, pér-
dida de oligodendrocitos, con degradación de las vainas de
mielina, degeneración axonal en grado variable y posterior
proliferación de astrocitos (fig. 2).
En la lesión crónica existe poca actividad inflamatoria,
pero hay una importante pérdida de vainas de mielina y de
oligodendrocitos, mostrándose los axones desmielinizados,
en ocasiones degenerados, con formaciones de redes de pro-
longaciones astrocitarias. Las localizaciones preferentes de
estas lesiones son en nervio óptico, regiones periventricula-
res, tronco encefálico y médula espinal.
Hay placas en las que ocurre un fenómeno de remielini-
zación parcial (placas sombreadas), demostrándose la exis-
Fig. 2. Lesión aguda. Infiltrado inflamatorio perivenoso. Microfotografía cedida
tencia de oligodendrocitos o de sus prolongaciones y axones por el Dr. G. Izquierdo.
finamente mielinizados.
Existen diversas formas especiales de enfermedad des-
mielinizante, que se consideran variantes de la EM; estas guiente. Ha sido considerada tradicionalmente como una
formas sólo se diagnostican en ocasiones y se han clasificado forma especial de esclerosis múltiple, frecuente en japoneses,
entre las formas crónicas localizadas, con frecuencia recu- pero su situación nosológica es discutida en la actualidad,
rrentes. En la esclerosis concéntrica de Baló, aparecen zonas dado que hay diferencias, entre ambos procesos, genéticas,
de desmielinización en anillo, que alternan con bandas de anatomopatológicas (existe proliferación vascular y necrosis
mielina de apariencia normal. La esclerosis difusa de Schil- parenquimatosa), en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y en la
der ha sido en ocasiones confundida con casos de leucodis- resonancia magnética (RM). Asimismo, presenta una buena
trofia, dado que se presenta en edades inferiores a las de la respuesta al tratamiento con plasmaféresis y existe un auto-
EM típica. En ella pueden aparecer cefalea, afasia, ceguera anticuerpo IgG (NMO-IgG) en el suero que es específico en
cortical y sordera, síntomas y signos relativamente infre- estos pacientes. Por todo ello, lo más probable es que se tra-
cuentes en la EM; desde el punto de vista anatomopatológi- te de una entidad nosológica propia, que habría que diferen-
co, se caracteriza por grandes placas de desmielinización, ciar del síndrome que ocasionalmente puede aparecer en ca-
particularmente en las porciones posteriores de los hemisfe- sos de EM.
rios cerebrales. En la fase aguda se observa un infiltrado in- Finalmente existen formas localizadas agudas, monofási-
flamatorio totalmente indistinguible de las placas típicas de cas de enfermedad desmielinizante inflamatoria idiopática,
EM, pudiendo demostrarse en algunos casos, considerados que sólo en ocasiones desarrollan una EM, son la neuritis
como formas transicionales otras placas menores en el SNC. óptica (entre el 40-70% desarrollan EM) y la mielitis recu-
La neuromielitis óptica (NMO) (enfermedad de Dévic) se rrente (entre el 5-10% desarrollan EM).
caracteriza por la presencia de neuritis óptica aguda o suba- Por último, debe constatarse la existencia de casos de
guda asociada con mielitis transversa simultánea o subsi- EM clínicamente silentes, que probablemente constituyen

4868 Medicine. 2007;9(76):4867-4877

 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. CONCEPTO. ETIOPATOGENIA. FISIOPATOLOGÍA. MANIFESTACIONES CLÍNICAS.
INVESTIGACIONES PARACLÍNICAS. DIAGNÓSTICO. HISTORIA NATURAL

del 5 al 20% de los casos de EM y

que se diagnostican en las autopsias
rutinarias.

Etiopatogenia
La predisposición hereditaria, com-
binada con el factor ambiental des-
conocido, induce la aparición de
células T autorreactivas, que tras
un período de latencia de 10-20
años, serán activadas por un factor
sistémico o local (infección viral,
puerperio, etc.) mediante un meca-
nismo de mimetismo molecular
(epítopes compartidos por la mieli-
na y los posibles agentes infeccio-
sos)6 o por una estimulación a tra-
vés de superantígenos virales o
bacterianos (proteínas bacterianas
o virales que son capaces de unirse
a la molécula HLA de la molécula
presentadora de antígenos fuera de
la hendidura de unión antigénica)7.
Una vez reactivadas, estas células T
Fig. 3. Patrones anatomopatológicos. CNTF: factor ciliar neurotrófico.
autorreactivas se unen a la pared
Modificada de Lassman H. Recent neuropathological findings in MS–implications for diagnosis and therapy.
endotelial mediante la interacción J Neurol. 2004;251:IV2- IV5.
de dos moléculas LFA-1 (antígeno
asociado a la función leucocitaria) y
VLA-4 (antígeno muy tardío) pa-
san la barrera hematoencefálica (BHE) debido a la acción de (respuesta antiergotípica), así como inhibición de su activa-
enzimas del tipo de la MMP-9 (metaloproteasa-9). Gracias a ción (respuesta antiidiotípica), contribuyendo de este modo a
la acción de quimiocinas, (citocinas quimioatrayentes que la contrarregulación de la inflamación8,9.
son responsables del reclutamiento selectivo de células infla- El modelo patogénico de la esclerosis múltiple basado en
matorias), se reclutan otras células en el proceso inflamato- la inmunidad celular mediada por células T resulta el más
rio. Una vez en el SNC, el linfocito T activado encontrará a aceptado en la actualidad; no obstante, los datos inmunopa-
una célula presentadora de antígeno (macrófago o micro- tológicos de patrones heterogéneos sugieren la existencia de
glía), que expresa en su superficie el antígeno responsable de diferentes mecanismos patogénicos: la desmielinización me-
la EM, que es desconocido en el contexto de una molécula diada por linfocitos T y, en grado variable, por anticuerpos
HLA clase II y de las moléculas coestimuladoras. (patrón I y II); una oligodendropatía secundaria (dying-back)
Una vez constituido el complejo trimolecular (receptor de a la expresión anómala de las proteínas mielínicas y con
la célula T o RCT, el antígeno y la molécula HLA clase II), apoptosis de los oligodendrocitos (patrón III); y la pérdida
las células T, que son de fenotipo colaborador CD4 tipo 1 gradual de los oligodendrocitos combinada con desmielini-
(Th1) producen citocinas proinflamatorias (interferón ␥, fac- zación (patrón IV)10-12 (fig. 3).
tor de necrosis tumoral alfa [TNF ␣, interleucina 1 [IL-1], Entre los mecanismos efectores de desmielinización es-
IL-2, IL-12) y quimiocinas, que inducen proliferación clonal tán los mecanismos celulares, y entre éstos destaca el ataque
de células T y que atraen a los macrófagos y a la microglía, ac- directo a los oligodendrocitos por los linfocitos T CD8 cito-
tivándolos, con lo que se pone en marcha la inflamación. Lin- tóxicos y los T ␥/␦ que no tiene restricción HLA.
focitos T colaboradores tipo 2 (Th2) liberan citocinas antiin- Lo más probable es que en primer lugar intervengan las
flamatorias (IL4, IL-6, IL10, TGF) que tienden a regular a la células T, iniciando el proceso inflamatorio, y posteriormen-
baja el estado proinflamatorio del sistema inmune, pero que te las células B (que en condiciones normales no pueden
además inducen la proliferación de células B y la consecuente atravesar la BHE) y otros elementos presentes en la sangre,
elaboración de anticuerpos por éstas. El equilibrio entre las como anticuerpos y complemento, pasan a través de la BHE
distintas citocinas y de sus concentraciones determina en gran al SNC y participan en la respuesta inmunológica.
medida el sentido de la reacción inmune de todo el proceso. El sistema inmune innato es el responsable de los media-
Además, los linfocitos T supresores (CD8+) y las células T dores moleculares del daño a los oligodendrocitos13. Entre
que expresan el receptor “asesino natural” producen la dismi- los mecanismos moleculares independientes de receptor está
nución de la proliferación de los linfocitos T colaboradores el estrés oxidativo, mediado esencialmente por óxido nítrico;

Medicine. 2007;9(76):4867-4877 4869

 ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VII)

losos, médula), dando lugar a debi-

lidad, parestesias, alteración de la
visión, diplopía, nistagmo, disar-
tria, temblor intencional, ataxia, al-
teración de la sensibilidad profun-
da, disfunción vesical, paraparesia,
alteraciones emocionales, deterio-
ro intelectual y otros síntomas. Se
configuran complejos de síntomas
y signos, más o menos caracterís-
ticos, que sugerirán el diagnóstico
de EM en la presencia de evidencia
clínica o paraclínica de diseminación
en el espacio (más de una lesión en
el neuroeje) y en el tiempo (más de
un episodio de disfunción neuroló-
gica)15.

Formas evolutivas
Fig. 4. Patogenia de la esclerosis múltiple. TNF: factor de necrosis tumoral; IL: interleucina; IF: interferón.
El 90% de los pacientes con EM
presentan un curso clínico caracte-
rizado por la aparición de episodios
la excitotoxicidad mediada por glutamato; las proteasas–cal- o brotes de disfunción neurológica más o menos reversibles,
paina y el sistema perforina/granzima. Todos estos mecanis- que se repiten cada cierto tiempo y que, a medida que se re-
mos pueden causar la muerte celular. Los mecanismos efec- piten, van dejando secuelas funcionales neurológicas (forma
tores moleculares de desmielinización también pueden ser en brotes o recidivante-remitente [RR o EMRR]). Tras 10
dependientes de receptor, mediados por receptores de muer- años, un 50% de los pacientes pasan del curso en brotes a un
te celular (miembros de la superfamilia de receptores del curso progresivo (forma progresiva secundaria [EMPS]). Un
TNF), el CD95/Fas y el TNF-R1. 10% de los pacientes muestran un curso progresivo desde el
La inflamación sería el mecanismo más inmediato, pero comienzo (forma progresiva primaria [EMPP])16. Un núme-
no el único, de la desmielinización característica de la enfer- ro reducido de pacientes puede presentar, tras un curso pro-
medad y de la pérdida axonal presente desde el inicio de la gresivo, ocasionales exacerbaciones (forma progresiva-reci-
enfermedad (fig. 4). divante [EMPR]).
Los síndromes clínicos desmielinizantes aislados-SCA
(CIS [clinically isolated syndromes]) del nervio óptico (neuritis
Fisiopatología óptica desmielinizante), médula espinal (mielitis transversa)
o del tronco de encéfalo se incluyen actualmente como par-
El cuadro clínico de la EM es consecuencia de las lesiones te del espectro clínico de la EM debido al elevado porcenta-
patológicas observadas en el SNC. El proceso de desmielini- je (40-70% para el caso de neuritis óptica) de estos síndro-
zación produce una alteración en la conducción saltatoria tí- mes que desarrollarán una EM clínicamente definida.
pica de las vías mielinizadas normales, lentificándose la con-
ducción e incluso bloqueándose, lo que da lugar, cuando la
alteración ocurre en una vía elocuente, a la aparición de los Edad de comienzo y sexo
síntomas de la enfermedad. La remielinización no suele lle-
gar a formar vainas de mielina como las originales, siendo los La enfermedad puede comenzar a cualquier edad, siendo
internodos más cortos, y apareciendo las disfunciones más rara antes de los 10 y después de los 60 años. Suele presen-
crónicas14. tarse entre los 25-30 años, afectando con mayor frecuencia a
las mujeres (60%), que a los hombres (40%) en una propor-
ción de 1,515.
Manifestaciones clínicas
La característica clínica más llamativa de la EM es su gran va- Síntomas-signos de comienzo
riabilidad: los síntomas y signos están determinados por la lo-
calización de las lesiones desmielinizantes que pueden ocu- El síntoma de comienzo más frecuente es la alteración de la
rrir a todo lo largo del neuroeje. Las lesiones muestran sensibilidad (45%), consistente en la aparición de sensacio-
predilección por ciertas partes del SNC (periventriculares, nes de pinchazos u hormigueo (parestesias) o acorchamiento
nervio y quiasma óptico, tronco cerebral, pedúnculos cerebe- de uno o más miembros, o del tronco, sugestivo de afecta-

4870 Medicine. 2007;9(76):4867-4877

 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. CONCEPTO. ETIOPATOGENIA. FISIOPATOLOGÍA. MANIFESTACIONES CLÍNICAS.
INVESTIGACIONES PARACLÍNICAS. DIAGNÓSTICO. HISTORIA NATURAL

ción del haz espinotalámico y sensación de banda constricti- ciente por las alteraciones de tronco cerebral, esfinterianas,
va en el tronco o los miembros, indicando afectación de los mentales y visuales. Los casos evolucionados de EM mues-
cordones posteriores. En la exploración se aprecian diversas tran con mucha frecuencia una combinación de síntomas y
combinaciones de hipoestesia táctil, térmica y dolorosa o dis- signos que indican la afectación de varios sistemas neuroló-
minución de la sensibilidad profunda, posicional y vibratoria, gicos, lo que facilita enormemente el diagnóstico, en parti-
así como signo de Romberg frecuentemente positivo. cular, cuando este cuadro se presenta en personas jóvenes, y
La alteración motora es también muy frecuente (40%), más aún si son mujeres.
caracterizada por pérdida de fuerza en uno o más miembros, Aparte de los síntomas y signos más frecuentes, que se
arrastrando uno o los dos pies al caminar, presentando tor- deben a la alteración de los distintos sistemas funcionales ci-
peza y debilidad en una o las dos manos, o bien fatiga mar- tados, existen alteraciones clínicas que se presentan con cier-
cada tras pequeños esfuerzos. En la exploración se aprecian ta frecuencia en la EM.
paresias o parálisis francas (paraplejía, hemiplejía), hiperre-
flexia osteotendinosa, ausencia de reflejos cutáneos abdomi- Fatiga
nales y signo de Babinski con frecuencia bilateral. La existencia de una fatiga excesiva es un síntoma frecuente
Los síntomas producidos por la disfunción del tronco ce- (76%) en los pacientes con EM, muy exacerbada por el ca-
rebral, tales como disartria, diplopía, disfagia o vértigo, son lor, lo que la diferencia de la fatiga en los sujetos sanos.
algo menos frecuentes (25%). En la exploración es típica de
la EM la presencia de nistagmo horizontal, vertical, rotato- Atrofia muscular
rio o retráctil y de oftalmoplejía internuclear, que si se pre- A veces pueden presentarse signos de afectación de segunda
senta en una persona joven y es bilateral es un hallazgo casi motoneurona en la EM (fasciculaciones y atrofia muscular)
patognomónico de EM. Otras alteraciones menos frecuentes que suelen ser reversibles.
son la oscilopsia (movimiento de las imágenes) y ocasional-
mente la parálisis facial nuclear. Dolor
Las alteraciones visuales por afectación del nervio o Es un síntoma infravalorado, pero hasta un 50% de los pa-
quiasma óptico son también características, aunque algo más cientes pueden experimentar alguna de las siguientes ex-
infrecuentes como síntoma de comienzo (20%); lo más fre- periencias dolorosas: neuralgia del trigémino, convulsiones
cuente es la presencia de un escotoma central con disminu- tónicas dolorosas, disestesias dolorosas paroxísticas en extre-
ción marcada de la agudeza visual, pero pueden presentarse midades, signo de Lhermitte doloroso, sensaciones disestési-
todo tipo de alteraciones campimétricas. Durante el episodio cas “eléctricas” en tronco y en miembros inferiores y lum-
agudo, el fondo de ojo puede ser normal (neuritis retrobul- balgia.
bar) o bien presentar edema de papila (papilitis); se aprecia
una disminución del reflejo pupilar, o bien el signo de Mar- Signo de Lhermitte
cus-Gunn (al iluminar el ojo sano, se produce una contrac- Es una sensación de calambre eléctrico que desciende por la
ción pupilar bilateral, si se estimula inmediatamente después espalda a los miembros inferiores al flexionar el cuello, en
el ojo afecto, la pupila del ojo afecto se dilata), indicando en general de carácter desagradable (presente en el 20-40%).
ambos casos un déficit aferente. Es frecuente que al cabo de Puede deberse a otras patologías, pero su presencia aislada
unas semanas se aprecie una palidez de papila de predominio en una persona joven, en ausencia de traumatismo previo,
en la región temporal o difusa (atrofia óptica). debe hacer sospechar una EM.
El cerebelo se afecta inicialmente con menor frecuencia
(10-20%), pudiendo presentarse en forma de disartria cere- Trastornos cognitivos
belosa (lenguaje escandido), incoordinación motora de los Aparece deterioro neuropsicológico en el 40-70% de los pa-
miembros o inestabilidad en la marcha. En la exploración se cientes con EM.
encuentran temblor intencional, dismetría, disdiadococine-
sia o ataxia de los miembros o del tronco, con inestabilidad Trastornos afectivos
en el test de Romberg y en la marcha. La alteración afectiva más frecuente es la depresión, que apa-
La afectación de los esfínteres, o la aparición de síntomas rece en 75% de los pacientes en algún momento de la enfer-
de deterioro mental, como manifestaciones iniciales aisladas, medad. Suele ser una depresión moderada y reactiva. La eu-
son muy infrecuentes; cuando aparecen, crean una gran in- foria es rara, aunque se presenta ocasionalmente.
certidumbre diagnóstica, hasta que se presentan otros sínto-
mas15. Epilepsia
Las crisis epilépticas son más frecuentes en la EM (2-5%)
que en la población en general (0,5%), pudiendo presen-
Síntomas-signos en el curso de la enfermedad tarse cualquier tipo de crisis, a excepción de las ausencias tí-
picas.
En el curso de la enfermedad suelen afectarse la mayoría de
los sistemas funcionales neurológicos (piramidal, sensitivo, Cuadros pseudotumorales
cerebeloso, tronco cerebral, esfinteriano, visual, mental), Muy ocasionalmente puede presentarse en la EM un curso
siendo las alteraciones motoras (90%), sensitivas (77%) y ce- pseudotumoral tanto en la clínica como en la neuroimagen
rebelosas (75%) las más frecuentes, seguidas en orden decre- (signo del “anillo abierto” en resonancia magnética).

Medicine. 2007;9(76):4867-4877 4871

ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VII)

Síntomas paroxísticos Frecuencia de los brotes

Al menos el 1% de los pacientes de EM sufre de neuralgia
del trigémino a lo largo de su enfermedad. Otros síntomas
La recurrencia de los brotes es variable, pero como media
paroxísticos (disartria, ataxia, parestesias, crisis tónicas, do-
puede considerarse una cifra de 0’9/año en los pacientes en
lor, prurito, diplopía y acinesia, entre otros) son mucho me-
fase recurrente-remitente y de 0,30 si se considera a todos
nos frecuentes.
los pacientes, independientemente del tipo de evolución. El
intervalo entre los síntomas de comienzo y el siguiente bro-
Narcolepsia
te es muy variable; en el primer año recae un 30%; el segun-
Parece existir una asociación significativa entre la EM y la
do año el 20%; entre 5 y 9 años siguientes el 20%; y entre
narcolepsia, quizá debida a una base genética, ya que ambas
10-30 años, el 10%. La recurrencia precoz se asocia con mal
se asocian con el antígeno HLA DR2.
pronóstico.
Movimientos anormales
Aparte del temblor intencional de origen cerebeloso tan fre-
cuente, en la EM pueden presentarse de forma ocasional corea,
Escalas de disfunción neurológica
atetosis, coreoatetosis, balismo, mioclonías y distonías focales.
La necesidad de establecer medidas objetivas de la evolución
de los pacientes con EM ha llevado al desarrollo de diversas
Afectación del sistema nervioso periférico
escalas clínicas de valoración de la disfunción neurológica en
Se han descrito casos anecdóticos de afectación coincidente
la EM. Kurztke desarrolló una escala de disfunción neuroló-
del SNC y sistema nervioso periférico (SNP) en la EM, tan-
gica (EDSS-Expanded Disability Status Scale)17, que puntúa la
to precediendo la enfermedad como en el curso de la misma.
disfunción de 0 (normal) a 10 (fallecido), con intervalos de
0,50 puntos.
Neuritis óptica
Existe otra escala denominada Escala Funcional Com-
La neuritis óptica retrobulbar ocurre con la misma distribu-
puesta de Esclerosis Múltiple (MSFC [Múltiple Sclerosis
ción de edad y sexo que la EM. Está acompañada de dolor y
Functional Composite Scale])18. La puntuación en esta escala se
pérdida de visión, con recuperación posterior, como regla
calcula sumando las puntuaciones Z que el paciente obtiene
general, en unos dos meses. La alteración visual empeora con
en tres test estandarizados:
el ejercicio y el calor (fenómeno de Uthoff). Aproximada-
1. El T25W o tiempo para caminar 25 pasos (del inglés
mente el 40-70% de los pacientes con neuritis óptica desa-
timed 25-foot walk), que mide el tiempo que tarda el paciente
rrollarán clínica de EM en el futuro, el resto de los casos de-
en recorrer 7,5 metros y constituye una medida simple y útil
ben considerarse como formas localizadas de enfermedad
de la motilidad.
desmielinizante inflamatoria idiopática.
2. El 9HPT o test de los nueve palitos en su agujero (del
inglés Nine Hole Peg Test) que mide el tiempo para meter y
Alteraciones esfinterianas
retirar 9 palitos de una caja con 9 agujeros que mide la des-
Los síntomas esfinterianos son raros al comienzo de la en-
treza manual y es una útil medida cuantitativa de la función
fermedad, pero en el curso de ésta, la mayoría de los pacien-
de la extremidad superior.
tes (más del 90%) presentan algún síntoma o signo de dis-
3. El PASAT-3 o test de 3 segundos de audición seriada
función esfinteriana. El patrón urodinámico más frecuente
en pasos (del inglés Paced Auditory Serial Addition Test) que
es la hiperreflexia del músculo detrusor de la vejiga, que sue-
consiste en una lista de números estandarizada y presentada
le asociarse con disinergia entre el músculo detrusor y el es-
de forma seriada cada 3 segundos.
fínter externo de la uretra. En este caso, el esfínter externo
se contrae de forma involuntaria y al mismo tiempo que el
músculo detrusor, apareciendo el titubeo o la retención de la
micción, micción interrumpida, incontinencia por rebosa-
Investigaciones paraclínicas
miento y el vaciado vesical incompleto. La arreflexia del de-
trusor es muy rara. Líquido cefalorraquídeo
El estreñimiento es relativamente frecuente, al contrario
que la incontinencia fecal. El LCR de los pacientes con EM es de aspecto macroscó-
pico normal, transparente, incoloro y a presión normal. El
Alteraciones sexuales número de células es normal (hasta 4␮/l) en el 60% de los
Presentan alteraciones en la esfera sexual tras varios años de pacientes, tratándose en su mayoría de linfocitos T. Las
evolución de la enfermedad aproximadamente el 70% de los proteínas totales y la albúmina son normales o están ligera-
pacientes, no sólo secundarias a lesiones neurológicas, sino mente elevadas en el 40% y el 20-30% respectivamente.
también a un fuerte componente psicológico y a la medica- Un hallazgo característico es la elevación relativa con res-
ción recibida. Los hombres refieren impotencia, dificultades pecto a las demás proteínas, de las inmunoglobulinas (nor-
en la eyaculación, disminución de la libido y sensación geni- mal hasta el 11-12% de las proteínas totales), preferente-
tal disminuida. Los síntomas referidos por las mujeres son mente la IgG (normal hasta 4 mg/100 ml), implicando
disminución de la libido, anorgasmia, lubrificación vaginal síntesis intratecal. El índice IgG se considera normal por
disminuida y sensación genital disminuida. debajo de 0,66.

4872 Medicine. 2007;9(76):4867-4877

 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. CONCEPTO. ETIOPATOGENIA. FISIOPATOLOGÍA. MANIFESTACIONES CLÍNICAS.
INVESTIGACIONES PARACLÍNICAS. DIAGNÓSTICO. HISTORIA NATURAL

Fig. 5. Bandas oligoclonales (BO), señaladas con una flecha, en el líquido

cefalorraquídeo (LCR) en la esclerosis múltiple (no están presentes en el
suero).

Fig. 7. Potencial evocado visual normal y patológico. Potencial evocado vi-

sual alterado en paciente con esclerosis múltiple (latencia P100 prolongada
en lado afectado y diferencia de la P100 interocular mayor de 10 ms).

Los hallazgos característicos son: elevación discreta de

las células y de las proteínas totales en el 40% de los pacien-
tes, elevación del porcentaje de gammaglobulinas en el 70%,
elevación de la IgG en el 80%, índice IgG elevado y presen-
cia de BO en algo más del 90%. Si se realizan todas estas de-
terminaciones, se halla anormalidad en alguna de ellas en
casi el 100% de los casos.
La presencia de más de 50 células o de polimorfonuclea-
res, más de 100 mg/100 ml de proteínas totales, y la ausen-
cia de BO debe hacernos sospechar otras enfermedades.

Fig. 6. Gráfica de Reiber de un paciente con esclerosis múltiple (EM), en la

que se ve el punto del resultado de la determinación situado en la gráfica en Potenciales evocados
la zona a la izquierda de la normalidad, lo que implica la existencia de sín-
tesis intratecal de IgG.
Los PE son potenciales eléctricos generados en el SNC tras
la estimulación de un órgano sensitivo/sensorial periférico.
Se utilizan para la valoración de la función en algunas vías
Índice IgG = [IgG LCR / albúmina LCR] / [IgG suero / nerviosas (visual-PEV, acústica-PEAT, somatosensitiva-PESS,
albúmina suero] motora-PEM). Proporcionan una medida fiable de la des-
Síntesis IgG =[(IgG L– [IgGS / 369]) - (AlbL – AlbS / mielinización. Los PE se utilizan en el diagnóstico de EM
230) ⫻ (IgGS /AlbS) x 0,43] ⫻ 5 (mg/24 horas) para definir la afectación de vías sensitivas o motoras en pre-
sencia de síntomas vagos, y para detectar lesiones que no han
Ligado a la elevación de IgG está el hallazgo de bandas producido clínica alguna. Los PEV son los más útiles para
aisladas en la región catódica de los análisis electroforéticos establecer el diagnóstico de EM, por su mayor sensibilidad
del LCR, denominadas bandas oligoclonales (BO), que son (hasta 85% de los pacientes con PEV patológicos presentan
producidas por uno o más clonos celulares de células plas- una EM confirmada por la evolución y por otras pruebas
máticas. Existen falsos positivos, pudiendo aparecer estas diagnósticas), seguidos de los PESS de los miembros inferio-
bandas en algunas otras enfermedades (panencefalitis escle- res (30-65%). Los menos sensibles son los PEAT (15%). Los
rosante subaguda, infecciones virales, infecciones crónicas potenciales evocados motores (PEM) son poco sensibles
del SNC, síndrome de Guillain-Barré, etc.) (figs. 5 y 6). (20%) (fig. 7)

Medicine. 2007;9(76):4867-4877 4873

 ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VII)

de los casos; además el diagnóstico

se realiza cada vez de forma más
precoz tras el comienzo de la en-
fermedad.

Criterios diagnósticos
El diagnóstico de la EM se basa en
la concurrencia de diseminación en
el espacio (al menos dos lesiones de
distinta localización en el SNC) y
en el tiempo (al menos dos episo-
dios de disfunción neurológica se-
parados en el tiempo). Otro aspec-
to fundamental es el hecho de que
los síntomas/signos no puedan ser
Fig. 8. Resonancia magnética en proyección axial. Se aprecian múltiples lesiones periventriculares, hiperinten-
sas en T2 y varias lesiones que captan gadolinio (lesión activa) en T1Gd.
explicados por otro proceso, esto
es, el diagnóstico sólo puede hacer-
se tras haber descartado todas las
enfermedades que puedan acompa-
Resonancia magnética ñarse de una clínica similar.
Ha habido diferentes propuestas de criterios diagnósti-
La RM permite: a) descartar otras enfermedades; b) demos- cos, pero los más utilizados, hasta hace poco tiempo, han
trar lesiones desmielinizantes no sospechadas clínicamente; sido los establecidos por el comité presidido por Poser
c) determinar en un solo estudio los criterios de disemina- (1983)19, que contempla datos clínicos y paraclínicos y defi-
ción espacial (presencia de más de una lesión) y temporal (el ne con exactitud los aspectos que desarrolla.
estudio ponderado en T1 con gadolinio evidencia lesiones Los criterios diagnósticos de Poser19 permiten clasificar a
agudas, y el ponderado en T2 evidencia preferentemente le- los pacientes en cuatro grados de certeza diagnóstica (definida
siones crónicas); d) monitorizar la actividad de la enfermedad o probable por la clínica aislada y definida o probable con apo-
en los ensayos clínicos y e) avanzar en el conocimiento de la yo de laboratorio) combinando criterios clínicos y utilizando
patogenia de la enfermedad, mostrando que la actividad de- pruebas complementarias de imagen, estudios del líquido ce-
tectada por RM antecede a los síntomas clínicos y que la ac- falorraquídeo, urodinámicos y neurofisiológicos. Estos crite-
tividad captada por RM es de 5-20 veces más frecuente que rios permiten un diagnóstico muy certero, pero no permiten
los brotes clínicos. (fig. 8). un diagnóstico temprano de la enfermedad. Ante las eviden-
Se han desarrollado diversos criterios diagnósticos de cias crecientes de la importancia del diagnóstico temprano de
RM (Paty, Fazekas, Barkhof), que incluyen la presencia de 3 la EM, un comité de expertos presidido por McDonald ha
a 9 lesiones, 3-6 mm de diámetro y localización periventri- propuesto unos nuevos criterios diagnósticos20 basados, sobre
cular, yuxtacortical o en fosa posterior y que al menos una de todo, en la diseminación en el espacio y el tiempo valorada
las lesiones capte gadolinio. Cuantas más variables estén pre- mediante RM. Estos criterios permiten adelantar el diagnósti-
sentes, mayor es la sensibilidad y la especificidad, y por tan- co de EM de forma significativa, y definir de forma más pre-
to la probabilidad de que estemos ante un caso de EM. cisa las formas progresivas primarias, pero se encuentran aún
La RM craneal convencional detecta lesiones en el 95% sometidos a discusión y en fase de validación, aunque se usan
y la RM cervical en el 75% de los pacientes con EM. Se de- ya en muchos centros en la práctica clínica diaria (tablas 1 y 2).
tecta atrofia corticosubcortical en el 40-50% de los casos tras
una media de 12 años.
Diagnóstico diferencial
Diagnóstico Debe dudarse del diagnóstico: a) si no existen alteraciones
visuales ni oculomotoras; b) si hay ausencia completa de al-
El diagnóstico clínico de la EM se realiza tomando en consi- teraciones sensitivas y esfinterianas; c) si existe un curso pro-
deración la existencia de criterios clínicos de diseminación gresivo en pacientes jóvenes; d) si todos los hallazgos clínicos
espacial (presencia de síntomas y signos que indiquen la exis- pueden explicarse por una lesión única; e) si el LCR es nor-
tencia de dos lesiones independientes en el SNC) y de dis- mal o f) en presencia de elevaciones anormalmente altas del
persión temporal (2 o más episodios de disfunción neuroló- número de células (en particular, polimorfonucleares), o de
gica). En la actualidad con la clínica y con la ayuda de los las proteínas totales, y en ausencia de BO o de lesiones en la
métodos de investigación paraclínicos (LCR, PE, RM), es RM de cráneo y columna cervical.
posible descartar con bastante seguridad otras enfermedades, En el diagnóstico diferencial de la EMRR se incluyen
y llegar a un diagnóstico de certeza de la EM en la mayoría numerosos procesos que causan lesiones múltiples en el

4874 Medicine. 2007;9(76):4867-4877

 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. CONCEPTO. ETIOPATOGENIA. FISIOPATOLOGÍA. MANIFESTACIONES CLÍNICAS.
INVESTIGACIONES PARACLÍNICAS. DIAGNÓSTICO. HISTORIA NATURAL

TABLA 1 de curso fulminante, monofásico y

Criterios diagnósticos de esclerosis múltiple
que ocasiona la muerte en pocas
Categoría Brotes Evidencia clínica Evidencia paraclínica LCR IgG/BO semanas desde su inicio. El falleci-
miento ocurre con afectación de las
A. EM clínicamente definida
estructuras del tronco cerebral.
EMCD A1 2 2
Otras formas, sin ser agudas, son
EMCD A2 2 1 y1
de evolución rápida y maligna, pu-
B. EM definida con apoyo de laboratorio
diendo considerarse como tales
EMDAL B1 2 1 o1 +
aquellas que originan el falleci-
EMDAL B2 1 2 +
miento del paciente tras unos cinco
EMDAL B3 1 1 y1 +
años de evolución.
C. EM clínicamente probable Se denominan formas benignas
EMCP C1 2 1 aquellas EMRR que permiten de-
EMCP C2 1 2 sarrollar una vida normal tras 10-
EMCP C3 1 1 y1 15 años de evolución (puntuación
D. EM probable con apoyo de laboratorio no superior a 3 en la escala EDSS
EMPAL D1 2 + al cabo de estos años) constituyen
LCR: líquido cefalorraquídeo; EM: esclerosis múltiple; BO: bandas oligoclonales. un 20-30% de los pacientes. Con el
Adaptada de Poser CM, et al19.
tiempo, estas formas pueden llegar
a ser eventualmente incapacitantes.
TABLA 2
Nuevos criterios diagnósticos de esclerosis múltiple
Historia natural
Clínica (brotes) Lesiones objetivas Requerimientos adicionales para llegar al diagnóstico
2 o más 2 o más Ninguno; la evidencia clínica es suficiente (evidencia adicional deseable, En la EM existe una fase preclíni-
pero puede ser consistente con EM)
2 o más 1 Diseminación en el espacio por RM o LCR positivo y 2 o
ca, en la que es posible detectar le-
más lesiones RM consistentes con EM u otro brote en distinto lugar siones por RM sin que hayan exis-
1 2 o más Diseminación en el tiempo por RM o un segundo brote tido nunca fenómenos clínicos. La
1 (monosintomático) 1 Diseminación en el espacio por RM o LCR EM habitualmente se manifiesta
positivo y 2 o más lesiones RM consistentes con EM
y por la aparición de síntomas-signos
diseminación en el tiempo por RM o un segundo brote
neurológicos esporádicos, que cons-
0 (progresión desde 1 LCR positivo
el comienzo) y tituyen los brotes, que se encuen-
Diseminación en el espacio por RM con evidencia de 9 o más lesiones tran separados por períodos varia-
en T2
o 2 o más lesiones espinales o 4-8 cerebrales y 1 espinal
bles de remisión. La recuperación
o PE visuales positivos con 4-8 lesiones RM
de estos brotes iniciales suele ser
o PE visuales positivos con menos de 4 lesiones cerebrales más 1 lesión completa. Esta es la fase RR de la
espinal enfermedad, que dura generalmen-
y
Diseminación en el tiempo por RM o progresión continuada por 1 año te de 8 a 20 años. El 50% de estos
EM: esclerosis múltiple; RM: resonancia magnética; LCR: líquido cefalorraquídeo. pacientes con brotes a los 10-15
Adaptada de McDonald WI, et al20.
años pasarán a un estado de disfun-
ción neurológica progresiva que se
denomina forma progresiva secun-
SNC y que pueden cursar en episodios separados temporal- daria (PS). Es durante esta fase cuando se producen la mayo-
mente. Para efectuar el diagnóstico diferencial habrá que re- ría de los déficit neurológicos que incapacitarán a los pacien-
alizar diversas pruebas complementarias opcionales, según la tes e interferirán con su vida habitual.
sospecha clínica (tabla 3). Los pacientes con EM en forma RR presentan un grado
de discapacidad neurológica secundario a los episodios de in-
flamación y de desmielinización. Las remisiones se corres-
Historia natural. Pronóstico ponden, a su vez, con la resolución de la inflamación, reorga-
nización de los canales de sodio en los axones desmielinizados
La expectativa de vida tras el diagnóstico de la EMRR es de y la remielinización. Durante todo este período de brotes y
25-35 años. Las causas de muerte más frecuente son las in- remisiones, la pérdida axonal es continua, pero permanece
fecciones, las enfermedades no relacionadas y el suicidio. clínicamente oculta21,22.
El daño y la pérdida axonal se acumularía durante la fase
RR y alcanzaría un punto crítico a partir del cual los meca-
Formas malignas y benignas nismos neurales de reserva funcional se agotarían. Estudios
recientes sugieren que este umbral se encuentra alrededor
Existen casos de EM con evolución muy rápida, en particu- del punto 4 de la escala EDSS de valoración de la discapaci-
lar la forma aguda conocida como enfermedad de Marburg, dad. A partir de ese momento, el paciente entraría en la fase

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VII)

TABLA 3
Diagnóstico diferencial de enfermedades que causan lesiones múltiples en el sistema nervioso central (SNC) y en ocasiones siguen un curso recidivante-
remitente y pruebas complementarias de rutina y orientadas a diagnosticar patologías específicas poco frecuentes (estas últimas en cursiva)

Diagnóstico diferencial Exploraciones complementarias

Enfermedades que causan lesiones múltiples en el SNC y en ocasiones siguen un curso Análisis de sangre: hematología y bioquímica estándar, VSG, factor
recidivante-remitente reumatoide, ANA, anti ADN, ACA, ANCA, anti-SSA, anti-SSB, VLFA, ECA,
coagulación sanguínea
Enfermedades autoinmunes
Análisis de orina estándar
Lupus eritematoso diseminado
Análisis de LCR con BO y lactato
Panarteritis nodosa
Potenciales evocados multimodales (PEV, PEAT, PES, PEM)
Angeítis granulomatosa primaria
RMN cráneo y columna sin y con gadolinio
Síndrome antifosfolípido
Síndrome de Sjögren primario
Esclerodermia
Enfermedad de Behçet
Sarcoidosis
Vasculitis aislada SNC
Polineuropatía desmielinizante crónica idiopática (CIDP) asociada a desmielinización del SNC Estudios conducción nerviosa-EMG
Enfermedades infecciosas Serología: sífilis(VDRL), borrelia, brucella, VIH
Borreliosis
Brucelosis
Sífilis meningovascular
Síndrome de inmunodeficiencia adquirida(sida):
Mielopatía vacuolar del sida
Demencia asociada al sida
Enfermedad cerebrovascular Estudios enfermedad cardiovascular: ECG, ecocardiografía, eco-doppler,
holter, estudios de trombofilia
Embolias cerebrales múltiples:
Endocarditis bacteriana subaguda
Infartos cerebrales múltiples:
Síndrome antifosfolípido
Mujeres en tratamiento crónico con anticonceptivos orales
Arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales
y leucoencefalopatía (CADASIL)
Síndrome de Eales
Vasculopatía retrococlear de Susac
Leucoencefalopatía arterioesclerótica subcortical (E. de Binswanger) Anticuerpos paraneoplásicos
Síndromes paraneoplásicos: degeneración cerebelosa subaguda (cáncer ginecológico, pulmonar) Análisis de sangre: lactato
Enfermedades mitocondriales: MELAS, enfermedad de Leigh Estudios de ADN mitocondrial en linfocitos sanguíneos o músculo
Linfoma del SNC
Linfoma intravascular
Enfermedades desmielinizantes:
Esclerosis múltiple forma RR
Encefalomielitis aguda diseminada (EMAD)
Encefalomielitis postvacunal
Encefalomielitis postinfecciosa
Leucoencefalitis aguda hemorrágica o enfermedad de Hurst
VSG: velocidad de sedimentación globular; ANA: anticuerpos antinucleares; ACA: anticuerpos anticardiolipina; ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo; anti-SSA: anticuerpos anti-Ro; anti-SSB:
anticuerpos anti-La; HTLV-I: virus linfotrópico humano tipo I; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; ECA: enzima convertidora de angiotensina; VLFA: ácidos grasos de cadena muy larga; LCR:
líquido cefalorraquídeo; BO: bandas oligoclonales; PEV: potenciales evocados visuales; PEAT: potenciales evocados acústicos de tronco; PES: potenciales evocados somatosensitivos; PEM: potenciales
evocados motores; EMG: electromiograma; VDRL: venereal disease research laboratory.

PS, donde la progresión rápida es bastante predecible. Este Factores pronósticos de la progresión
fenómeno puede resultar de la continua pérdida axonal que
en este período añade cada vez más discapacidad. La pérdida Son factores pronósticos clínicos favorables: comienzo a edad
axonal durante la fase progresiva puede ser multifactorial con temprana, sexo femenino, síntomas de comienzo visuales y
escaso componente inflamatorio y degeneración de los axo- sensitivos, intervalo de tiempo prolongado entre el primer
nes desmielinizados de forma crónica (fig. 9). y segundo brote, pocos brotes durante los dos primeros años

4876 Medicine. 2007;9(76):4867-4877

 ESCLEROSIS MÚLTIPLE. CONCEPTO. ETIOPATOGENIA. FISIOPATOLOGÍA. MANIFESTACIONES CLÍNICAS.
INVESTIGACIONES PARACLÍNICAS. DIAGNÓSTICO. HISTORIA NATURAL

Inflamación + Neurodegeneración

EDSS 5. 9-10

Preclínica Deterioro neurológico

EMPS
EMRR

SCA
EMCD

Carga lesional (PD/T2)

Lesiones activas Atrofia (BPF)
Degeneración axional (WBNAA)

1-15 0 5-1 30-4 años

Curso clínico
Evolución en resonancia magnética

Fig. 9. Historia natural de la esclerosis múltiple en clínica y resonancia magnética: relaciones entre curso clínico, brotes, discapacidad neurológica (EDSS), carga le-
sional en T2/DP en resonancia magnética, atrofia cerebral (brain parenchymal fraction) [BPF] y daño axonal en espectroscopia por resonancia magnética. EMCD: es-
clerosis múltiple (EM) clínicamente definida; EMPS: EM progresiva secundaria; EMRR: EM recidivante-remitente; SCA: síndromes clínicos aislados.

y EDSS baja a los 2–5 años. Son, por el contrario, factores pro- ✔
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