3 Inyectables 3.1. Introduccion La utilizaci6n de inyectables no comienza realmente a desarrollarse hasta media- dos del siglo xIx. Hay tres hechos fundamentales que permitieron la generaliza- cidn de esta via de administracién de principios activos: el desarrollo de la aguja y la jeringa por Pradaz en 1853, la puesta a punto de las ampollas por Limousin y, sobre todo, los descubrimientos de Pasteur sobre la esterilizaci6n como medio para eliminar microorganismos. Los primeros ensayos realizados para administrar medicamentos a través de una via parenteral fueron realizados por Wood en 1853; pero no es hasta 1874 cuando tiene lugar el reconocimiento oficial de los inyectables como forma para administrar medicamentos. En efecto, en ese afio, el addendum a la British Phar- macopeia de 1867 recoge el inyectable de clorhidrato de morfina. Este mismo medicamento es descrito también en 1888 en la primera edicién del National For- mulary americano. En 1884 aparecen el primer autoclave y los filtros de porcelana porosa, ambos fruto del trabajo de Chamberland; y la esterilizacién en autoclave se oficializa mediante su definicién por el Codex francés en 1908. Actualmente, el término “inyectable” recoge una serie de formas diferentes que tienen en comtin su aplicacién por via parenteral. 3.1.1. Definiciones y clasificacién Segtin la farmacopea francesa, las preparaciones para uso parenteral son pre- paraciones estériles destinadas a ser inyectadas, administradas por perfusi6n o158 PARTE |: FORMAS FARMACEUTICAS implantadas en el cuerpo humano 0 animal. Estas preparaciones se presentan prin- cipalmente en cinco formas farmacéuticas: preparaciones inyectables, preparacio- nes inyectables para perfusién (que en este trabajo se denominar4n “preparacio- nes para infusién”), preparaciones a diluir para uso parenteral, polvos para uso parenteral e implantes. Todas estas preparaciones deben ser elaboradas mediante un método que ase- gure su esterilidad, que evite la presencia de contaminantes y de pirdégenos, asi como el crecimiento de microorganismos. Los dos grupos de preparaciones de uso parenteral més importantes son las inyectables y las inyectables para infusi6n. Generalmente, las primeras son formas de pequefio volumen destinadas a la administracién de principios activos, mien- tras que en el segundo grupo se incluyen los preparados de gran volumen y su cam- po de aplicacién es mucho mis variado. As/, por ejemplo, en el caso de prepara- ciones para infusién entran todas aquellas preparaciones destinadas a la terapia con electrélitos, a la nutricién parenteral y a la regulacién del balance hfdrico. A) Preparaciones inyectables Las preparaciones inyectables son soluciones, emulsiones 0 suspensiones esté- riles. Estan preparadas de manera que permitan la disoluci6n, la emulsidn o la dis- persién de los principios activos y, eventualmente, de las sustancias auxiliares afia- didas en agua para preparacién inyectable (agua p.p.i.), en un Ifquido no acuoso apropiado o en una mezcla de estos dos vehiculos. Las soluciones inyectables, examinadas en condiciones de visibilidad apropiadas, deben ser limpidas y estar practicamente exentas de particulas. Las emulsiones inyec- tables no han de presentar ningtin signo que evidencie una separacién de fases. Las suspensiones inyectables pueden presentar un sedimento; en ese caso, éste tiene que ser facilmente dispersable por agitacién y la suspensi6n ha de ser lo suficientemente estable como para permitir la extraccién homogénea de la dosis terapéutica. Las preparaciones inyectables también se pueden clasificar en preparaciones unidosis y multidosis. — Preparaciones unidosis. El volumen de la preparaci6n inyectable contenida en un recipiente unidosis corresponde a una cantidad de preparacién sufi- ciente como para permitir la retirada y la administracién de la dosis nomi- nal mediante una técnica habitual. Estas preparaciones no deberén conte- ner conservantes antimicrobianos. — Preparaciones multidosis. Estas preparaciones contienen multiples porcio- nes de una dosis nominal. Normalmente, suelen tener diez dosis e incorpo- ran un sistema conservador antimicrobiano adecuado a la concentracién conveniente, a no ser que la preparacién tenga propiedades antimicrobia- nas suficientes por si misma.CAPITULO 3: INYECTABLES 159 B) Preparaciones inyectables para infusion Las preparaciones inyectables para infusién son soluciones acuosas o emul- siones de fase externa acuosa (emulsién O/W) exentas de pirdgenos, estériles y, normalmente, isoténicas con la sangre. Estan destinadas principalmente a ser admi- nistradas en gran volumen (superior o igual a 100 mL). Ademés, las preparaciones inyectables para infusién no deben contener ningtin conservante antimicrobiano. Las preparaciones inyectables para infusién de tipo solucién, examinadas en condiciones apropiadas de visibilidad, son limpidas y estan practicamente exentas de partfculas. Las emulsiones para infusin intravenosa no presentan ninguna evi- dencia de separacién de fases. C) Preparaciones a diluir para uso parenteral Las preparaciones a diluir antes de su utilizacién destinadas a la via parenteral son soluciones concentradas y estériles destinadas a ser inyectadas o administra- das por infusién. Se diluyen en un Iiquido apropiado antes de la administraci6n. Tras la dilucién deben satisfacer las exigencias de las preparaciones inyectables o las de las preparaciones inyectables para infusi6n. D) Polvos de uso parenteral Los polvos para uso parenteral son sustancias sélidas y estériles, acondiciona- das en sus recipientes definitivos; éstos dan r4pidamente (después de ser agitados con el volumen prescrito de un liquido apropiado y estéril) bien una soluci6n lim- pida y prdcticamente exenta de partfculas o bien una suspensién uniforme. Tras la disolucién o dispersién, la preparacin satisface las exigencias de las preparacio- nes inyectables o la de las preparaciones inyectables para infusién. Los polvos obtenidos por liofilizacién (liofilizados) para uso parenteral estan incluidos dentro de esta categoria. E) Implantes Los implantes son preparaciones sdlidas, estériles y de un tamafio y forma apro- piados para su implantacién parenteral. Deben asegurar la liberacién de las sus- tancias activas incorporadas durante un largo perfodo de tiempo. Los implantes son acondicionados individualmente en recipientes estériles.160 PARTE |: FORMAS FARMACEUTICAS 3.1.2. Ventajas e inconvenientes de los inyectables A pesar de los inconvenientes evidentes de todas las formas destinadas a uso parenteral (necesidad de trabajar con un material y unos equipos muy especificos, personal manipulador competente, efectos dolorosos, riesgos de infecci6n, etc.), este modo de administracién de medicamentos presenta un cierto nimero de ventajas que hacen recomendable su uso. Asf, la administraci6n parenteral es ventajosa: — En casos de urgencia, cuando es necesario un efecto inmediato 0, incluso, instantaneo. — Cuando se quiere evitar la destrucci6n o la inactivacién de los principios activos a causa de los jugos digestivos 0 por las condiciones particulares de las mucosas. — En el caso de que el principio activo no se absorba por las mucosas gastri- ‘a o intestinal. — Cuando el principio activo presenta un efecto de primer paso muy impor- tante. — Si se quiere minimizar ciertos efectos secundarios del principio activo sobre el sistema digestivo. — Cuando la administracién oral se ve imposibilitada por vémitos u obstruc- ci6n intestinal. — Cuando se quiere asegurar una absorci6n integra de la dosis administrada. — Enel caso de que no puedan ser utilizadas otras vias de administracién, ya sea por motivos fisiolégicos o por la imposibilidad de cooperacién por par- te del paciente. — Para conseguir una accién terapéutica localizada. — Para obtener niveles plasmaticos predeterminados y constantes en el tiem- po durante periodos mas o menos prolongados. — Cuando es necesario controlar algin pardmetro farmacocinético como el tiempo de inicio de la accién, la concentraci6n del principio activo en dis- tintos tejidos 0 la velocidad de eliminacién. 3.2. Vias de administracion Las tres principales vias de administracién mas cominmente utilizadas para los preparados destinados a la via parenteral son la intravenosa (i.v.), la intramuscu- lar (i.m.) y la subcuténea (s.c.). En los tres supuestos se obtiene un efecto sistémi- co. Cuando el inyectable se administra por via intravenosa, el principio activo pasa ctamente al torrente circulatorio y el efecto sistémico es muy rapido. En caso de utilizar una administracién intramuscular 0 subcutdnea el efecto sistémico es relativamente rapido. Una vez administrado el preparado, se forma un depésitoCAPITULO 3: INYECTABLES 161 de principio activo en el lugar de inyeccién y el farmaco debe absorberse antes de legar al torrente circulatorio (figura 3.1). En general, este perfodo de absorcién es ms lento desde la via subcuténea que desde la via intramuscular. Por otra parte, existen otras vias utilizadas menos frecuentemente y que se reservan para patologfas especiales o para obtener efectos muy localizados (cua- dro 3.1). Asf, por ejemplo, se puede utilizar la via intradérmica (en la dermis de la piel), la intraarterial (en la luz de una arteria que irriga un érgano en particular), laintraarticular (en el saco sinovial de una articulacién), la intraespinal (en la médu- la espinal), la intratecal (en el espacio subaracnoideo de la médula espinal), la intracardfaca (en el musculo cardiaco), la epidural (en el espacio epidural de la médula espinal), la intrapleural (en la pleura), etc. Administracién del inyectable Via im. Via s.c. Via iv. Caracteristicas fisiolégicas Caracteristicas Absorcién fisicas del Torrente ——— preparado sanguineo Propiedades fisico-quimicas del principio activo Ficura 3.1. Diferencias en la administracion de un inyectable por via intravenosa (i.v.}, intramuscu- lar {i.m.) y subcutanea (s.c.}. 3.2.1. Via intravenosa La administracién por via intravenosa introduce la preparacién por inyecci6n en la luz de una vena. Los principios activos asf administrados producen un efec- to terapéutico muy rapido en comparacién con el de otras vias de administracién. Esto es posible porque el principio activo es administrado directamente en el torren- te circulatorio y se obvia la etapa de absorcién. Ademis, esto permite obtener nive- les plasmaticos con una exactitud y una rapidez imposible de obtener por otras rutas. En situaciones de emergencia, la administracién intravenosa puede ser un procedimiento que permita la accién répida del farmaco adecuado. Sin embargo, una vez que el principio activo se ha administrado por esta via, no puede ser reti-162 PARTE |: FORMAS FARMACEUTICAS CUADRO 3.1 Coracteristicas de algunas de las vias utilizadas para la administracién parenteral de inyectables viA LUGAR VOUUMEN EJEMPLO DE UTIUZACION Intavenosa | Vena | Variable | Adminsacion de Krmacos Nutricién parenteral Intramuscular | Misculo 0,1-5 ml_| Administracién de vacunas Subcuténea Tejido 1-1,5 mb | Administraci6n de insulina ‘Administraci6n de vacunas i Intradérmica | Dermis, pie! 0,105 ml | Diagnéstico | ‘Administtaci6n de vacunas Intraarticular | Saco sinovial de la Peque‘io | Tratamiento de patologias a nivel de une arliculacién articulacion Intratecol Espacio subaracnoideo - Tratamiento de fa meningitis del extremo caudal Diagnéstico : de la médula espinal Epidural Espacio epidural Variable | Anestesia de la médula espinal inlracardiaca_| Misculo cardiaco Pequeio | Ataque cardiaco Intracrterial | Arteria Variable | Contraste radioopaco Infusién de antineoplasicos a altas concentraciones rado y, en caso de reaccidn adversa, no es posible eliminarlo facilmente de la cir- culacién. Aunque muchas superficies de las venas son adecuadas para esta via, las venas de la region antecubital (situada frente al codo) son las que generalmente se selec- cionan para la inyecci6n intravenosa. En esta region las venas son anchas, super- ficiales y faciles de ver e inyectar. Por esta via, la inyeccién debe hacerse lentamente para que las soluciones sean diluidas por el flujo sanguineo. Los voltimenes de inyeccién son muy variados: des- de unos pocos mililitros hasta grandes voluimenes. Esta es la via comGnmente uti- lizada a nivel hospitalario y la empleada para los preparados de infusién. El mayor riesgo de esta via es la posible formacién de trombos que pueden ser inducidos, bien por el rozamiento de la pared de la vena con la aguja o el catéter, o bien por la administracion de farmacos o preparaciones que contengan algiin agente irri- tante para los tejidos biolégicos. Los farmacos administrados por esta via suelen estar en solucién acuosa. Estos deben mezclarse bien con la sangre circulante y no han de precipitar en contacto con ella. También se pueden administrar preparados en forma de emulsion O/W © de aceite en agua (ejemplo: Intralipid®).CAPITULO 3: INYECTABLES 163 3.2.2. Via intramuscular La inyecci6n intramuscular es administrada en el interior de los muisculos esque- léticos, entre las fibras musculares. En principio, el lugar de inyeccién debe estar lo més alejado posible de los nervios y de los vasos sangufneos. En los adultos, el cuadrante superior de la regién gliitea es el punto més utilizado para este tipo de administraci6n. En los nifios, la regién glitea es pequefia y estd formada princi- palmente por tejido adiposo; por ello, se recomienda realizar la inyecci6n a nivel de los misculos deltoides del brazo o de los misculos del muslo. Generalmente, el volumen méximo recomendado para ser administrado por vfa intramuscular es de 5 mililitros si se hace en la regién gliitea y de 2 mL si se inyecta en el deltoides del brazo. Las preparaciones destinadas a la via intramuscular pueden ser soluciones (acuo- sas u oleosas), emulsiones o suspensiones del principio activo. Al ser el mtsculo un tejido regularmente vascularizado, los efectos sistémicos conseguidos son menos rapidos, pero generalmente mds duraderos que los reflejados tras la administra- cién intravenosa. Ademis, en el proceso de absorcién, desde el depdsito de far- maco en el misculo al torrente circulatorio, influyen diferentes pardmetros, como el tipo de preparacién empleado, la actividad muscular y su temperatura (figura 3.1). Asf, en funcién del preparado inyectable, la velocidad de absorcién puede variar ampliamente. Por lo general, se puede esperar que los principios activos en solucién se absorban més r4pidamente que los administrados en preparaciones de tipo suspensi6n; y los principios activos en preparaciones acuosas lo har4n mas r4pidamente que los de formulaciones de tipo oleoso. 3.2.3. Via subcuténea La inyecci6n se efecttia generalmente en el tejido subcutdneo, en el espacio intersticial de los tejidos de la superficie externa de la parte superior del brazo, la superficie anterior del muslo y en la porci6n inferior del abdomen. Esta regién esté poco vascularizada, por lo que la absorcién de los principios activos es relativa- mente lenta. Esta via puede ser utilizada para la inyeccién de pequefios volimenes de prin- cipios activos (alrededor de 1-1,5 mL). Volimenes mayores pueden producir una sensacién de presién muy dolorosa, ya que esta zona est4 muy inervada y es muy sensible. Los principios activos que son irritantes o aquellos que se presentan en forma de una suspensi6n densa pueden producir abscesos, inflamacién e incluso necro- sis, y puede ser muy doloroso para el paciente. Uno de los farmacos que se administra normalmente por esta via es la insuli- na, as{ como ciertas vacunas.164 PARTE I: FORMAS FARMACEUTICAS 3.3. Requisitos de los inyectables Las preparaciones inyectables, al estar destinadas a franquear las barreras pro- tectoras que constituyen la piel y las mucosas, deben responder a un cierto nime- ro de exigencias o de requisitos especificos. En realidad, los inyectables han de estar lo més adaptados posible a las condiciones fisioldgicas de la sangre y de los tejidos. Cuanto mayor sea esta adaptaci6n, mejor tolerados serdn por el organismo. Por ello, las diferentes preparaciones destinadas a una via parenteral deben cumplir los siguientes requisitos: — Limpidez. — Neutralidad. — Isotonia. — Esterilidad. — Apirogeneidad. 3.3.1. Limpidez La limpidez es la ausencia de particulas en suspensién detectables por control 6ptico. Este concepto sdlo se aplica, l6gicamente, a los preparados inyectables tipo solucién. De acuerdo con la farmacopea, las soluciones inyectables, examinadas en condiciones apropiadas de visibilidad, son limpidas y estén practicamente exen- tas de particulas. En la practica, determinar la limpidez es un problema muy com- plejo. Partiendo del hecho de que una solucidn Gpticamente vacia no existe, la lim- pidez depende del sistema ptico utilizado para la deteccién de particulas. Ademés, dado que el numero de particulas detectadas en una solucién aumenta con cl per- feccionamiento del método de examen de la misma, ningun control se puede con- siderar te6ricamente como definitivo. Por otro lado, aun en el caso en que se Ilegara a fabricar una solucién inyecta- ble 6pticamente vacia, no se podria evitar la entrada de particulas en el momento de la apertura del vial o de la ampolla; sin olvidar que el material utilizado para una via parenteral no estd libre de particulas. A) Ortgenes ¢ inconvenientes de las particulas Las particulas que pueden encontrarse en suspensidn dentro de un preparado inyectable tipo solucién son de naturaleza y origen muy diverso. Asi, pueden ser aportadas por los recipientes y las materias primas, introducirse durante el proce- so de elaboraci6n y llenado de la preparaci6n, aparecer durante el almacenamiento debido a degradaciones 0 a interacciones entre los distintos componentes de la for-CAPITULO 3: INYECTABLES 165 mulaci6n, o durante la manipulacién anterior a la utilizacién del inyectable. Las particulas m4s comunes son: — Partfculas de vidrio, originadas durante el proceso de fabricacién de la ampo- Ila, durante su apertura, por degradacién quimica, etc. — Particulas o residuos de carbonizacién producidas durante la operacién de esterilizacién o en el precintado de la ampolla. — Partfculas de polvo introducidas durante la fabricacién o tras la apertura de Ja ampolla o recipiente. — Partfculas de naturaleza muy diversa (caucho, materiales plasticos, caolin, talco, gotfculas de grasas 0 aceites, fibras de celulosa) procedentes de ori- genes distintos (tapones, materiales de embalaje, tuberfas de las maquinas de Ilenado, filtros). — Microorganismos, aunque no se trataran propiamente en este subapartado. — Precipitados debidos a modificaciones del producto. Una forma de conseguir una determinada limpidez puede ser por filtracién cla- rificante. Sin embargo, hay algunos filtros que ceden particulas a la solucién. Estas suelen ser principalmente fibras, por lo que es necesario terminar el proceso a tra- vés de una placa o filtro de membrana que no ceda partfculas. Admitiendo el hecho de que no existe preparacién inyectable completamente desprovista de partfculas, el problema es saber si éstas pueden ser nocivas por via parenteral. Por via subcuténea o intramuscular, las partfculas son digeridas o enquis- tadas sin que aparentemente haya repercusiones importantes, salvo en aquellos casos en que las particulas son de sustancias potencialmente cancerfgenas. Por via intravenosa se ha visto que la inyeccién de particulas a animales de laboratorio puede producir flebotom{as, hinchazén del bazo, hemorragias renales, agregacion plaquetaria, embolia pulmonar por obstruccién de capilares y granu- lomas pulmonares. En el ser humano, de manera excepcional, se han resefiado reacciones graves y cuadros mortales tras la inyeccién de sustancias que habfan precipitado en forma de cristales con aristas muy vivas. Sin embargo, se acepta que la inyeccién de preparaciones con partfculas en suspensi6n no provoca ninguna reacci6n si, como condicién imperativa, la administraci6n se realiza muy lenta- mente. Actualmente, existe preocupaci6n acerca de las llamadas “particulas invisi- bles”, de tamafio comprendido entre 1 y 10 ym, y que pueden ser inyectadas en gran ntimero durante la infusién repetida de grandes voltimenes. Aparentemente, éstas provocarian granulomas y microtrombos en diferentes tejidos (principalmente anivel pulmonar). Hoy en dfa, los accidentes debidos a las particulas presentes en las soluciones inyectables son extremadamente raros, pero, sin lugar a dudas, su presencia no est4 falta de inconvenientes. Los fabricantes de soluciones inyectables deben seguir mejorando sus métodos de fabricaci6n, con el fin de reducir al mfnimo los riesgos166 PARTE |: FORMAS FARMACEUTICAS de contaminacién particular, inherentes a todo procedimiento de fabricaci6n, lle- nado y cerrado. B) Métodos de control En la actualidad solamente se exige un examen visual del 100% de las ampo- las 0 recipientes fabricados. Dada la cadencia de fabricacién, esto supone un per- sonal muy cualificado, seleccionado y entrenado para poder controlar la totalidad de la produccién de manera continua. Este control visual comprende el aspecto de la preparacién (en especial su coloracién) y la limpidez. Para ello, una fuente de luz depositada sobre un vidrio opaco (con el fin de no deslumbrar al operario) y colocada lateralmente, ilumina el recipiente que se va a controlar. El limite de las particulas que pueden ser detectadas por este método éptico es del orden de 100 um. También es posible la utilizacién de maquinaria que detecte la presencia de particulas en suspensin. Sin embargo, esto tiene el inconveniente de no poder des- cubrir mas que las que pueden ser puestas en movimiento por agitaci6n. Las par- ticulas adheridas a las paredes del recipiente pasan inadvertidas. Finalmente, también es aconsejable hacer un examen mas profundo a algunas ampollas 0 recipientes tomados al azar. Para ello, se recogen las particulas en un filtro apropiado y se examinan al microscopio. Estas observaciones permiten cono- cer su ntimero y el tamaiio de las particulas contaminantes si es superior a 10 pm. Otra posibilidad es tomar unas muestras y examinarlas por métodos dpticos automiticos, que utilizan aparatos cuyo principio de deteccién se basa en la inter- ceptacién o difusién de la luz. Estas técnicas permiten un control rapido y cuanti- tativo. Algunos aparatos incluso permiten andlisis granulométricos de las pobla- ciones de particulas presentes en las muestras. Finalmente, cuando se trata de soluciones inyectables para infusién, es conve- niente realizar los controles al microscépio y con aparatos 6pticos automaticos. La Farmacopea Francesa da ciertos limites en lo que se refiere al nimero de particu- las para soluciones destinadas a hemofiltracion y didlisis peritoneal (cuadro 3.2). CUADRO 3.2 Nomero limite de particulas por ml. para las preparaciones tipo solucién destinadas a didlisis peritoneal y a hemofiliracién (Farmacopea Francesa) PARTICULAS, SOLUCIONES PARA SOLUCIONES PARA ‘SUPERIORES A DIALISIS PERITONEAL HEMOFILTRACION 2pm 500 1.000 Sym 50 100 10 pm 25 10 25 ym 5 5CAPITULO 3: INYECTABLES 167 3.3.2. Neutralidad El pH desempeiia un papel importante en el proceso de fabricaci6n de los inyec- tables, ya que puede condicionar la tolerancia bioldgica de la preparaci6n y la esta- bilidad y actividad del principio activo. El pH de la sangre, de la linfa y del Ifquido cefaloraquideo esta comprendido entre 7,35 y 7,40. Aunque la sangre y los tejidos tienen un poder tampé6n y pueden tolerar relativamente bien los inyectables con valores de pH alejados del fisiolégi- co, la administracién de inyectables con pH muy desviados de la neutralidad pue- den producir dolores, inflamaciones y lesiones en los tejidos y endotelios. Por otra parte, el pH puede influir decisivamente en la estabilidad, conserva- cion y actividad del preparado, Hay muchos principios activos que no son estables en condiciones de pH préximas a la neutralidad. Este es el caso, por ejemplo, de la insulina (estabilidad maxima a pH comprendido entre 2,5 y 3,5) y de la vitami- na C (pH de estabilidad entre 5 y 6). En esas condiciones hay que optar por un compromiso y elegir un pH que no sea muy mal tolerado por el organismo y que asegure una estabilidad aceptable para el principio activo. El ajuste del pH de una solucién puede realizarse mediante la adicién de un dci- do o de una base (preparaciones no tamponadas) o mediante el empleo de una solu- cién reguladora de pH (preparaciones tamponadas). Cuando las preparaciones han sido tamponadas a un pH no fisiolégico, es necesario saber que serdn peor tolera- das que aquellas, del mismo pH, preparadas tinicamente por adicién de un 4cid6é o una base (no tamponadas). Esto es debido a que al tener la sangre y los tejidos una capacidad tamp6n, la preparacién no tamponada queda répidamente neutralizada. Sin embargo, al administrar una preparacién tamponada, se produce una competi- cién entre los dos sistemas tampén, con lo que se ralentiza el proceso de neutrali- zacién y la sensacién dolorosa es més duradera, con la posibilidad de lesionar los tejidos. . Por ello, si la estabilidad del principio activo exige un pH no fisiolégico es preferible ajustar el pH del preparado con un Acido o una base. Unicamente se podrfa utilizar una solucién reguladora cuando el intervalo de estabilidad sea muy reducido. En este caso, la solucién reguladora ser4 tamp6n débil y se utili- zar4 a baja concentracién. Si ninguno de estos supuestos es posible, siempre que- da la alternativa de presentar el preparado como polvo estéril a disolver en el momento de empleo. Finalmente, en el caso de los preparados de gran volumen para infusion, hay que evitar, en la medida de lo posible, el uso de soluciones reguladoras de pH. A) Soluciones reguladoras para el ajuste del pH En Ja eleccién de una solucién reguladora del pH para preparados inyectables, Jas condiciones exigidas son:168 PARTE |: FORMAS FARMACEUTICAS — Obtener un pH que garantice la maxima estabilidad del principio activo. — Capacidad y poder tampon de la solucién reguladora. — No producir efectos t6xicos en el organismo. — No ser incompatible con los otros componentes de la preparaci6n. — Estar formada por constituyentes facilmente metabolizables. — No dar lugar a complicaciones para el paciente aunque sean utilizados en exceso. Las soluciones reguladoras mds empleadas son las mezclas de fosfatos mono- s6dico y dis6dico. Estas mezclas permiten tamponar (en funcién de la relacion entre las proporciones de las dos sales) zonas de pH comprendidas entre 5,4 y 8, y su poder regulador es maximo a pH 68. Otras soluciones también empleadas son: — Mezclas de acido citrico/citrato trisédico (pH 3-6). — Mezclas de dcido acético/acetato sddico (pH 3,6-5,6). — Mezclas de bicarbonato sddico/carbonato disédico (pH 9,2-10,7). B) Control del pH Para controlar el pH de las soluciones inyectables se suelen utilizar métodos clasicos como el pH-metro o la utilizacién de reactivos coloreados. Es importante recordar que el pH de una solucién puede modificarse durante la filtracion o la esterilizacién por calor, por lo que ser4 necesario medir el pH antes y después de realizada alguna de esas dos operaciones. Otros controles consisten en determinar el poder regulador del preparado empleado. Para ello se determina la cantidad de sosa 0 dcido clorhidrico necesa- rio para hacer virar un reactivo coloreado elegido convenientemente en Ja zona de pH adecuado. Finalmente, en relacién con el pH, es necesario realizar ensayos de conserva- cidn del preparado a distintas temperaturas en funcién del pH y de los agentes uti- lizados para ajustarlo. También es conveniente determinar las posibles incompati- bilidades que puede haber entre el principio activo y determinados dcidos, bases o soluciones reguladoras. 3.3.3. Isotonia Las preparaciones inyectables deben poseer, en la medida de lo posible, la mis- ma presién osmética que los fluidos tisulares. Esta caracteristica de tener una pre- sién osmotica proxima a la del plasma sangufneo es particularmente importante para las soluciones intravenosas. Si se trata de una solucién de cloruro sédico, su presidn osmética serd similar a la fisiolégica cuando su concentracion sea de 9 gra-CAPITULO 3: INYECTABLES 169 mos por litro (0,9% p/v). Al poner en contacto glébulos rojos con una solucién acuosa de cloruro sédico de concentracién 0,9% p/v, como los dos sistemas tienen la misma presién osmética, no hay modificaci6n aparente en las células. Este tipo de solucién, que presenta igual presién osmética que el plasma sanguineo, se cono- ce como “solucién isoténica”. Sin embargo, la puesta en contacto de los eritrocitos con una solucién acuosa de NaCl muy inferior al 0,9% p/v da lugar a un hinchamiento de las células, debi- do a un proceso de difusién del agua desde Ia solucién exterior hacia el interior de las células, y puede incluso llegar a producirse su rotura (fenémeno de hemédlisis) si su membrana exterior no es capaz de resistir el aumento de presién generado. Las soluciones que presentan una presién osmética sensiblemente inferior a la fisio- Iégica se conocen como “soluciones hipoténicas”. Finalmente, si, por el contrario, se ponen en contacto los hematfes con una solu- cién de cloruro sédico mds concentrada que el 0,9% p/v (solucién hiperténica), sale Ifquido celular del interior de la célula al medio exterior, dando lugar al fend- meno de plasmélisis (figura 3.2). Nach Plasmélisis eo _NsClost NaCl 0,2% ~@-e @a Hemélisis FiurA 3.2. Fendmenos de isotonia. Toda solucién o preparado que presente una presién osmética equivalente a la de una solucién de cloruro sédico al 0,9% p/v serd isoosmética, pero podria ser que no fuera realmente isoténica. En realidad, puede ocurrir que alguno de los solutos empleados tenga capacidad de atravesar la membrana celular de los eri- trocitos, modificando la tonicidad y dando lugar a una pérdida de presién osméti- ca del preparado. En este caso la solucién es isoosmética, pero no isoténica res- pecto a la membrana celular de los eritrocitos. Por lo tanto, una solucién que contenga la cantidad de solutos calculada para que sea isoosmética con la sangre,170 PARTE |: FORMAS FARMACEUTICAS s6lo serd isoténica cuando las células sanguineas sean impermeables a los solutos y permeables al disolvente. Los términos “isotonfa” o “solucion isoténica” significan compatibilidad fisio- légica, mientras que isoosmético es un concepto fisicoquimico que significa igual- dad en una propiedad fisica de la solucién. Sin embargo, se siguen utilizando las palabras “hipoténica” (deberia ser “hipoosmotica”) e “hiperténica” (deberia ser “hiperosmética”), aunque no se haya comprobado su comportamiento frente a los hematies. Un ejemplo ilustrador es la solucién de Acido bérico al 1,9% p/v. Esta solucién es isoosmética con una de cloruro sédico al 0,9% p/v (es deci fienen la misma presin osmética), con la sangre y con las lagrimas; sin embargo, la soluci6n de Acido bérico es isoténica con las lagrimas y produce hemidlisis cuando se pone en contacto con los glébulos rojos. Esto es posible porque en el cuerpo humano se da una distinta constitucidn de las paredes celulares existentes en el organismo. Y estas diferencias conducen a que el acido bérico sea permeable a la membrana celu- ar de los hematies, dando lugar a una disminuci6n de la presién osmotica del medio, con lo que se produce un proceso de entrada de liquido al interior de la célula y la posterior lisis. Desde un punto de vista ideal, s6lo deberian administrarse al organismo solu- ciones isoténicas. En la practica se intenta que sean isoosm6ticas afiadiendo al pre- parado los excipientes adecuados (cloruro s6dico, glucosa, etc.) A) Medida de la presion osmética La presién osmotica de una solucién ideal puede calcularse a partir de la expre- sién matematica siguiente: P=m-i- R/T B.1] donde R, es la constante de los gases, en atmésferas por litro; 7, la temperatura absoluta en grados Kelvin (°K); i, es el ntimero de iones resultantes de la diso- ciacién completa de la molécula, y m, la molalidad expresada en moles por 1.000 g de disolvente. Desgraciadamente, es bastante dificil medir directamente la presién osmética de una soluci6n, por lo que se prefiere desarrollar técnicas que permitan evaluar- la de forma indirecta. Asf, es conocido que la presencia de sales en una solucién da lugar a una disminucién de su punto de congelacién. Este descenso crioscépico es una magnitud fisica que depende de la concentraci6n de solutos disueltos. Actual- mente, estd admitido que el valor de descenso crioscépico del plasma, al igual que el de una solucién de cloruro sddico al 0,9 % p/v, es igual a -0,52 °C con respecto al agua. Los valores correspondientes a otras disoluciones pueden extraerse de cier- tas tablas o calcularse mediante las leyes de Raoult. Segtin la ley de Raoult, la dis- minuci6n del punto de congelacién se puede expresar como:CAPITULO 3: INYECTABLES 171 At=-K- (C/M) =-K-m 3.2] donde Ar, es la variacién del punto de congelacién; K, la constante dependiente del disolvente, que para el agua es 18,6 °C mol/100 g disolvente; C, la concentracién en gramos de soluto por 100 g de disolvente, y M, el peso molecular de la sustan- cia disuelta. Esta expresién matematica es tinicamente vdlida mientras no haya disociaci6n de las moléculas de la solucién. Para las disoluciones de electrolitos hace falta intro- ducir un nuevo factor, el coeficiente de disociacién i. En ese caso la ecuacién 3.2 queda como sigue: At=-K:i- (CM) =-K-i-m 3.3) Para una solucién diluida de cloruro sédico, la disociacién es total y, por lo tan- to, el valor de i es igual a 2. Sin embargo, a concentraci6n isoténica, la disociaci6n no es completa y el valor de i es 1,85. Ademés, como unidades de concentracién se suelen utilizar el osmol y el miliosmol, que expresan la relacién peso/peso entre las particulas disueltas (osméticamente activas) y el disolvente. En el caso de una solu- cién de un no-electrélito (i = 1), la osmolalidad coincidir4 con la molalidad. Si el soluto es un electrélito (i distinto de la unidad), la osmolalidad equivaldré a la mola- lidad multiplicada por el coeficiente de disociacién del mismo. Esto sélo serd cier- to si no se producen interacciones entre soluto y disolvente (como es el caso de una solvatacién, por ejemplo). B) Ajuste de la isotonta de preparados inyectables Para ajustar la isotonfa de los preparados inyectables, se puede seguir alguno de los cuatro métodos descritos a continuacién. 1. Método basado en la determinacién de la concentracién molecular Ya se ha descrito que el descenso crioscépico del plasma es de 0,52 °C, y que una solucién acuosa que contenga un osmol por kg presentard un descenso crios- c6pico de 1,86 °C. En consecuencia, aplicando la ecuacién 3.2, la osmolalidad del plasma sera: m = (0,52/1,86) = 0,281 osmol/kg disolvente Para soluciones diluidas se puede hablar de osmoles/litro u osmoles/100 mL y, por lo tanto, la concentracién osmolar de la sangre sera de 0,028 osmoles/100 mL. En el caso de que'la osmolaridad de nuestra preparacién sea inferior a ese valor,172. Parte |: FORMAS FARMACEUTICAS deber4n afiadirse los osmoles necesarios de un agente isotonizante, generalmente cloruro sédico o glucosa, para obtener una formulacién isoosmotica con la sangre o plasma. a) Caso de sustancias no ionizables La presién osmética del plasma puede también venir definida por: Prtasma = Cplasma ® T 3.4] donde C jana €S la concentracién osmolar del plasma. Igualmente, la presi6n osmética del preparado inyectable sera: =C¢, RT 3.5] inyectable P inyectble donde C,,, abie €S 1a concentracién osmolar del preparado inyectable. Si las dos presiones han de ser iguales (Pinycctuble= Potasma)» 188 COncentraciones osmolares también y entonces la concentracién del preparado debe ser: C, = (masa/volumen)(1/peso molecular) = 0,028 osmoles/100 mL__ [3.6] inyectable Y si consideramos el volumen de la preparacién como 100 mL, la ecuacién 3.6 queda: ic = (masa/peso molecular) = 0,028 B7] inyectable EJEMPLO 3.1 Calcular la cantidad de glucosa que sera necesaria para isotonizar | litro de agua, Sabien- do que nuestra soluci6n debe presentar una osmolalidad similar a la del plasma (0,028 osmo- les/100 mL) y que el tinico componente es una sustancia no ionizable, la cantidad de glu- cosa para 100 mL se deducird de la ecuacién 3.7: C, ¢ ‘tama = Cryecutte = (masa/peso molecular) 0,028 = (masa/180) La cantidad de glucosa que hay que afiadir a 100 mL de agua es 5 g. Para un litro de preparacién: 50 g glucosa/litro.CAPITULO 3: INYECTABLES 173 b) Caso de sustancias ionizables Para las sustancias ionizables es necesario introducir el coeficiente de diso- ciacion (i). Entonces, la cantidad de cada sustancia ionizable se calcularé por la expresiOn: C, ‘nyectabte = (Masa/volumen) (i/peso molecular) = 0,028 osmoles/100 mL [3.8] Para 100 mL de preparacién la ecuacién 3.8 queda: Cc, Je = (masa/Peso molecular) i = 0,028 [3.9] inyectab Calcular la cantidad de cloruro sédico que serd necesaria para isotonizar 1 litro de agua. El coeficiente de disociacién de una solucién isoténica de cloruro sédico es 1,85. Aplican- do la ecuaci6n 3.9 la cantidad de NaCl a afiadir a 100 mL seré: 0,028 = (masa/58,5) x 1,85 La cantidad de NaCl para un volumen de 100 mL es 0,882 g. Légicamente, en el ejem- plo, habré que afiadir 8,82 g de NaCl por litro. En la prdctica se toma el valor de 0,9 g de cloruro s6dico por 100 mL. Sino se hubiese conocido el factor de disociacién, hubiera sido posible considerar que la sal se disocia com- pletamente y utilizar el valor de i igual a 2. El resultado en ese caso hubiera sido de 0,82% pv, cifra que est4 dentro de los limites aceptables. Por otra parte, como la presin osmética tiene la propiedad aditiva, en caso de prepa- raciones de varios componentes la presién osmética del inyectable ser4 la suma de las pre- siones ejercidas por cada uno de los componentes. {Qué cantidad de cloruro s6dico es necesario emplear para isotonizar la frmula siguiente?: — Cloruro potasico 14mg — Solucién de lactato s6dico 5% piv SmL — Cloruro sédico cs. — Agua p.p.i. cs.p. 100 mL Datos: Lactato sédico: peso molecular = 112,1; i = 1,9. Cloruro sédico: peso molecular = 58, 1,7. Cloruro potésico: peso molecu- i=185.174 Parte |: FORMAS FARMACEUTICAS, 5S mL de soluci6n de lactato s6dico al 5% p/v equivalen a 0,25 g en 100 mL; aplicando la propiedad aditiva de la presién osmética y la ecuacién 3.9 (ya que todos los componen- tes son ionizables), se tiene que: (0,014/74,6) 1,9 + (0,25/112,1) 1,7 + (X g NaCV/58,5) 1,85 = 0,028 X =0,754 g NaCl/100 mL 2. Método basado en el descenso criosc6pico Segtin la ley de Lumiére-Chevrotier la cantidad de sustancia necesaria para iso- tonizar una solucién hipoténica puede deducirse de la siguiente formula: X = [0,52- (AT) ]/ (AT), [3.10] donde X, es el peso de la sustancia isotonizante que se debe afiadir a 100 mL de solucién hipoténica; (A7),, el descenso crioscépico de la solucién inyectable res- pecto al agua (si la formulacién es de varios componentes, este descenso corres- ponde a la suma de los producidos por cada una de las sustancias), y (A7),, el des- censo crioscépico de la sustancia que hay que afiadir para isotonizar el preparado hipoténico. Légicamente, el descenso crioscépico final del preparado inyectable (AT) ha de ser: (AT) = (AT), + (AT), = 0,52 °C [3.11] Para la realizacién de los cdlculos siempre se han de utilizar los valores de des- censo crioscépico producidos por soluciones del componente considerado al 1% piv. EJEMPLO 3.4 Calcular la cantidad en mg de cada componente de la formulaci6n siguiente: -Penicilina G potdsica 300.000 ui. —Citrato sédico cs.p. isotonizar ~Agua pp. es.p.5mL Datos: 1 w.i. de penicilina G s6dica corresponde a 0,6 pg; (47) al 1% piv de la penicili- na G s6dica = 0,10 °C; (AT) al 1% piv del citrato s6dico = 0,17 °C. La cantidad de penicilina G sédica (expresada en g) en el preparado seré: 300.000 u.i. x 0,6 10° g = 0,18 g penicilina G sédicaCAPITULO 3: INYECTABLES 175 La concentracién de penicilina G s6dica (expresado en % p/v) sera: C= (0,18 g/5 mL) x 100 mL = 3,6% piv La cantidad de citrato s6dico necesaria para isotonizar 100 mL, aplicando la ecuacién 3,10, sera: X =[0,52 °C - (0,10 °C x 3,6%)/0,17 °C ] = 0,94 2/100 mL Légicamente, para un volumen de 5 mL, se obtiene que (0,94/100) x 5 mL = 0,047 g de citrato sédico 3. Método basado en el equivalente isoténico en cloruro sédico Como ya se ha dicho, se considera como soluci6n isoténica patrén aquella que contiene 9 g de NaCl por litro de agua. A partir de este concepto se utiliza el lla- mado “equivalente en cloruro s6dico” (EI) como método de ajuste de la osmola- tidad de los preparados inyectables. Este equivalente se refiere al peso de cloruro s6dico que equivale a 1 gramo de Ia sustancia considerada en cuanto a su com- portamiento crioscépico (que tiene el mismo efecto osmético). Logicamente, si se tiene un preparado cuyo equivalente en cloruro sédico es inferior a 0,9%, habré que afiadir un agente isotonizante para que el preparado sea isoosmético. Se han preparado viales con 175 mg de clorhidrato de tetraciclina (equivalente isot6- nico en cloruro sédico = 0,14), 24,5 mg de cloruro de magnesio (EI = 0,48) y 44 mg de Aci- do ascérbico (EI = 0,18). Calcular en qué volumen de agua p.p.i. ser necesario disolver el contenido de cada vial, para que el preparado inyectable sea isoosmético. Con esas cantidades de cada componente el equivalente isoténico en cloruro sédico sera: (0,175 g x 0,14) + (0,0245 g x 0,48) + (0,044 g x 0,18) = 0,044 mg equivalentes en NaCl Sabiendo que una solucién de NaCl es isoténica cuando contiene 0,9 g en 100 mL, para una cantidad de 0,044 g el volumen de agua para inyectables a utilizar sera: (0,9/100) = (0,044/x) luego X=4,9mL de agua pp.176 PARTE |: FORMAS FARMACEUTICAS 4. Método de la dilucién Otro posible método seria el que consiste en calcular la cantidad de agua en la que hay que disolver la sustancia en cuestién para obtener una soluci6n isoosm6- tica. Esta solucién se completa con solucién isoténica, del producto isotonizante que se desee, hasta el volumen final correspondiente. Para muchos principios acti- vos estos voltimenes de agua se dan en las tablas de Pedersen-Bjeergaard. C) Control de la isotonia Genceralmente, el ensayo para controlar la isotonia de los preparados inyectables se realiza poniendo en contacto las soluciones preparadas con eritrocitos humanos. Los dos métodos més utilizados son el del estudio hemolitico y el del hematocrito. 1. Método del estudio hemolitico En este caso la solucién que se va a estudiar se mezcla con sangre humana des- fibrilada. Tras un perfodo de contacto suficiente, la mezcla se centrifuga y el color del sobrenadante se mide en un colorimetro. La coloracién es funcién del grado de hemdlisis. Como patrones se utiliza una gama obtenida con la misma sangre mezclada con soluciones acuosas de cloruro sédico de concentraciones compren- didas entre 3,2% p/v y 5,2% piv. ‘Aunque la hemélisis puede ser debida a la hipotonfa del preparado, también hay otros factores que pueden influir fuertemente en ese fendémeno de lisis, como el pH 0 los componentes de la formulacion (principio activo, conservadores, etc.). Por eso, este método, mas que detectar si la solucién es isoosmotica o no, permite deducir si el preparado inyectable es o no compatible con la sangre humana. 2. Método del hematocrito Consiste en determinar el volumen globular de los eritrocitos en condiciones determinadas. En este caso, tras la incubacién entre los glébulos rojos y 1a solu- cién inyectable se mide el volumen ocupado por los hematies. Si el volumen ocu- pado por los eritrocitos aumenta en relacin a un control, la solucion preparada es hipoténica. Si el volumen disminuye, la solucién sera hiperténica. 3.3.4, Esterilizacién Las preparaciones para uso parenteral se elaboran mediante algtin procedi- miento que asegure su esterilidad y que evite, en la medida de lo posible, la pre-CAPITULO 3: INYECTABLES 177 sencia de agentes contaminantes y de pirégenos, as{ como el crecimiento de micro- organismos. Se tiende a esterilizar el producto fabricado en el recipiente definitivo, excep- to cuando aquél no pueda ser sometido al correspondiente tratamiento en dicho recipiente. Entonces, cada componente de Ja formulacién se esterilizar4 por sepa- rado y la elaboracién del preparado se hard en condiciones que eviten la contami- naci6n microbiana. Ademés, se recomienda observar ciertas precauciones a la hora de elaborar preparaciones estériles: — Control riguroso de las condiciones de trabajo, tratando de evitar la intro- duccién y el desarrollo de microorganismos. — El nivel de contaminacién microbiana de las materias primas, del equipo y de todo el material utilizado ha de ser minimo antes del proceso de esteri- lizaci6n. — Efectuar controles de presencia de microorganismos en las materias primas. — Validar cada proceso concreto de esterilizacién. También es cierto que no existe ningtin procedimiento universal de esteriliza- cién para todas las sustancias (principios activos, excipientes), disolventes, mate- riales plésticos, vidrio, caucho, etc. Hoy en dfa, hay suficientes técnicas de esterili- zacién como para poder decir que todas ellas se complementan. La eleccién de un método de esterilizacién se hard en funcién de la cantidad y el tipo de contamina- cién que sufre el material, asf como de su estabilidad frente a la temperatura, la radiacién o los agentes quimicos esterilizantes. En la prctica, para las diferentes formulaciones destinadas a la via parenteral hay cinco métodos de esterilizacion posibles: por calor himedo, por calor seco, por éxido de etileno, por radiaciones y mediante filtracién esterilizante. Los métodos de esterilizacion por calor, gas y radiaciones son métodos des- tructivos de los microorganismos, es decir, ejercen una accién letal sobre los gér- menes. Sin embargo, la filtracién no destruye los gérmenes sino que los separa fisi- camente del preparado. En el caso de preparaciones inyectables Iquidas, la técnica més utilizada es la esterilizacion por calor himedo. Para las preparaciones Kquidas termolabiles se suele preferir la filtraci6n esterilizante, seguida de un envasado asép- tico. En este caso, la adicién de un conservante antimicrobiano suele resultar util. Finalmente, las preparaciones inyectables sélidas (polvos para uso parenteral) sue- len prepararse asépticamente en ampollas o viales estériles. A) Procesos de esterilizacién por calor La esterilizacién por calor de preparados inyectables incluye dos procedimientos distintos: la esterilizacion por calor htimedo y la esterilizacién por calor seco. La178 PARTE |: FORMAS FARMACEUTICAS sensibilidad de los microorganismos al tratamiento térmico est en funcién de los siguientes aspectos: — La especie microbiana y su estado vegetativo 0 esporulado. — La duracién del tratamiento. — El numero inicial de gérmenes presentes. — La relacién temperatura/ticmpo. — El medio en el que se encuentran los gérmenes. Considerando que la mortalidad de los microorganismos sometidos a un pro- ceso letal térmico se produce a velocidad uniforme en el tiempo, la ecuacién que rige el proceso puede escribirse como sigue: (NIN,) = e*! B.12] donde N, es el ntimero de microorganismos vivos al final del proceso de esteriliza- cion (a tiempo 1); N,, el ntmero de microorganismos vivos antes de comenzar el proceso de esterilizacién (a tiempo 0); 4, el tiempo del proceso de esterilizaci6n, y K, laconstante de destruccién dependiente de la temperatura. Obteniendo logaritmos neperianos la ecuacién queda: In (NJN,) =-Kt {3.13] de donde, despejando t y pasando a logaritmos decimales: t= (2,303/K) log (N,/N,) [3.14] Si se representa ahora en ordenadas la fraccién de microorganismos que sobrevi ven y en abcisas los tiempos, se obtendré una recta de pendiente negativa (figura 3.3). Si se aumenta el tiempo de aplicacin del proceso esterilizante, se concluye, siguiendo la recta de supervivencia, que habr4 un momento en que existir4é menos de un organismo viable, aunque siempre mds que 0 (cuando el log N./N, = -3, el numero de organismos sobrevivientes es 0,001). Teéricamente, esto significa que la esterilizaci6n completa no se consigue nunca, de ahi que parezca més ldgico hablar de posibilidad de supervivencia. Cada especie microbiana tiene una caracteristica de esterilizaci6n que se deno- mina “parémetro D” y que es la medida de su resistencia a la destrucci6n térmica. Este valor D (también denominado “tiempo de reduccién decimal”) se define como el tiempo necesario para destruir el 90% de las esporas 0 células vegetativas de un microorganismo. Segun la figura 3.3, para reducir a una décima parte la poblacién microbiana ésta debe descender desde un valor hipotético 100 (N,) hasta otro valor 10 (N,) y el parémetro D se deduce de la ecuacién 3.14 y se expresa como: D =2,303/K 3.15]CAPITULO 3: INYECTABLES 179 FigueA 3.3. Supervivencia de microorganismos en funcién del tiempo. Naturalmente, cuanto mayor sea D, mayor seré la resistencia del germen al proceso esterilizante utilizado. Ademés, existe una clara relacién entre el paré- metro D y la temperatura absoluta, de manera que el logaritmo decimal de D dis- minuye linealmente al aumentar la temperatura absoluta (figura 3.4). Desde esta representaci6n, que muestra la resistencia térmica de un determinado microorga- nismo, se puede calcular el pardmetro Z, caracteristico de la esterilizaci6n por calor. Este se define como el incremento de temperatura necesario para disminuir el tiem- po de reduccién decimal (D) ala décima parte. Valores elevados de Z indican que los gérmenes son muy termorresistentes. En la practica, se aplica habitualmente como referencia el valor Z = 10 °C, que corresponde a los valores experimentales hallados para el Bacillus stearothermophilus. Finalmente, también existe la posibilidad de determinar la letalidad total de un proceso o parémetro F que da una idea de la eficacia del tratamiento térmico para un germen de valor D conocido. El parémetro Fes el tiempo en minutos, a una temperatura determinada, que es necesario para destruir un ntimero determinado de microorganismos presentes en una suspensién de esporas. Este pardmetro F se puede calcular tras el recuento del numero de gérmenes vivos antes y después del tratamiento, segun la siguiente expresin matematica: F=D (log N, - log N,) [3.16] La Farmacopea Europea proporciona como método esténdar para esterili- zacién en autoclave el calentamiento a 121 °C durante 15 minutos. Es posible calcular el tiempo m{nimo de esterilizacién a esa temperatura mediante la ecua- cin 3.16, y aplicando el valor experimental de D para la cepa de Bacillus stea- rothermophilus.180 PARTE |: FORMAS FARMACEUTICAS 10 120 130 140 Temperatura €C) FicurA 3.4. Curva de resistencia térmica. Calculo del pardmetro Z. EJEMPLO 3.6 Se quiere esterilizar un lote de inyectables del que se sabe que su contaminacién i cial es de 100 colonias por recipiente. Si la contaminacién final por recipiente ha de ser de 10 colonias, ;cudl seré el tiempo minimo de esterilizacién en autoclave a 121 °C? Datos: D a 121 °C del Bacillus stearothermophilus = 1,5 minutos. La soluci6n es: F =1,5 (log 100 - log 10) = 1,5 (2-(6)) = 12 minutos En el ejemplo 3.6, el tiempo minimo aplicable a la solucién de referencia seria 12 minutos a 121 °C. Para productos termoestables (equipos de filtracién y otros materiales) se exceden normalmente las condiciones requeridas por la definicién de esterilidad para proporcionar un amplio margen de seguridad. Otro factor que influye notablemente en el proceso de esterilizaci6n por calor es la naturaleza del medio. En general, se puede afirmar que en medios secos los gérmenes son mucho mas dificiles de destruir que en medios himedos. Ademas, algunos principios activos poseen un poder bactericida que no se pone de mani- fiesto en frio, pero que aparece en el proceso de calentamiento. Esto sucede con el carbonato dcido de sodio y con el salicilato sédico, que aumentan la eficacia de la esterilizaci6n por calor. Finalmente, el pH de la preparacién también puede influir mucho en la eficacia del proceso. La destruccién de microorganismos es més facil en medio Acido 0 alcalino que en medio neutro. 4. Esterilizacién por calor hdmedo El calor htimedo es mas eficaz que el calor seco a igual temperatura, pues acttia destruyendo los microorganismos por coagulacién de sus protefnas. E] efecto de una temperatura de 120 °C en presencia de vapor de agua es igual a una de 170 °C en atmésfera seca.CAPITULO 3: INYECTABLES 181 Siempre que los principios activos, que puedan estar contenidos en los prepa- rados inyectables y su material de acondicionamiento, resistan las condiciones de esterilizacion por calor htimedo se elige esta técnica por su rapidez y su precio com- petitivo. Ademés, el procedimiento esté libre de residuos t6xicos y puede ser facil- mente monitorizado. La esterilizacién por calor hiimedo se realiza en autoclaves. Estos utilizan el vapor de agua a presi6n, saturado y con exclusién del aire atmosférico. General- mente, son recipientes cilindricos de acero inoxidable en cuya parte inferior se deposita una determinada cantidad de agua que generar, por calentamiento, el vapor. El sistema de calefacci6n es eléctrico y calienta el conjunto. Durante la fase de calentamiento, las vélvulas de escape de aire y vapor permanecerén abiertas hasta llegar a los 100 °C, cerrandose a continuaci6n. Una vez terminada la esteri- lizacién, y cuando ya ha comenzado a enfriarse el aparato, se abrir4n las vélvulas para reducir la presién del autoclave y permitir eliminar el vapor de agua. Generalmente, el tiempo de esterilizacién es funcién de la temperatura de vapor de agua. A 115 °C el proceso dura unos 30 minutos; a 120 °C, 20 minutos, ya 135 °C, sélo 3 minutos. Idealmente, en un autoclave la variacién de la tem- peratura en funcién del tiempo se ajusta a una representaci6n semejante a la de la figura 3.5. Para levarla a cabo ordenadamente se puede definir la serie de tiem- pos siguiente: — Tiempo de calentamiento. Es el intervalo que va desde la conexién del este- rilizador hasta la subida del termémetro a la temperatura de esterilizaci6n exigida. — Tiempo de equilibrio. Es el perfodo que se extiende entre el alcance de la temperatura de esterilizacién en el termémetro y el calentamiento del mate- rial a temperatura de esterilizacién. Este parametro depende del tipo de esterilizador y de la cantidad y naturaleza del material que se vaya a tratar. Se puede determinar experimentalmente mediante sondas de temperatura colocadas dentro o junto al material que se esteriliza. — Tiempo de destruccién. Es el intervalo que se extiende desde el final del tiempo de equilibrio hasta la destruccién de todas las formas viables de microorganismos. — Tiempo de seguridad. Constituye un incremento del tiempo de destruccién en un 50%. — Tiempo de actuacién. Constituye la suma de los tiempos de destrucci6n y de seguridad. — Tiempo de enfriamiento. Abarca el intervalo que va desde la desconexién de la calefacci6n hasta la cafda de la temperatura por debajo de 50 °C en el indicador termométrico. — Tiempo de esterilizacion. Es la suma del de equilibrio y del de actuacién. — Tiempo de servicio. Es la suma de los tiempos de calentamiento, esteriliza- cin y enfriamiento.182 PARTE I: FORMAS FARMACEUTICAS Tiempo de esterilizacién TEC) ns: ‘Tiempo de Tiempo de enfriamiento E actuacion Tiempo de calentamiento “Ne Cierre de las valvulas de escape At Apertura de las valvulas de escape 0 20 x0 “0 50 Tiempo (min) FiGuRA 3.5. Representacion ideal de la temperatura en funcidn del tiempo de esterilizacién en un autoclave (el trazo grueso representa la temperatura del interior, y el fino, la del exterior de los recipientes). 2. Esterilizacién por calor seco Este método es menos eficaz, ya que en este caso el mecanismo de destruccién de gérmenes se debe a un proceso de oxidacién de los componentes celulares. En general, para una correcta esterilizacién por calor seco debe alcanzarse la tem- peratura de 180 °C durante 30 minutos, o 170 °C durante una hora, o bien 160 °C durante dos horas. La esterilizacién por calor seco se utiliza preferentemente para material de vidrio (frascos, ampollas, viales...) y los aparatos mds utilizados son: — Estufas de aire circulante (para operaciones discontinuas). — Tuneles de aire circulante (para operaciones continuas). B) Esterilizacién por éxido de etileno E] 6xido de etileno es letal para los microorganismos porque reacciona con las moléculas proteicas, fundamentalmente con los grupos funcionales sulfidrilo, hidro- xilo y amino, bloqueando totalmente el metabolismo celular normal. La accién esterilizante es funcién de la temperatura, de la concentraci6n de gas esterilizan-CAPITULO 3: INYECTABLES 183 te, de la humedad relativa de la atmésfera en que se realiza la esterilizacién y del tiempo de actuacién. La actividad de este gas aumenta con la temperatura, pero se suele trabajar entre 35 y 55 °C, lo que permite utilizarlo con productos termolAbiles. La activi- dad del 6xido de etileno también crece con la concentracién; generalmente se uti- lizan cantidades comprendidas entre 400 y 1.000 mg/cm. Por otro lado, la activi- dad esté ligada también a la humedad, debiéndose trabajar entre 40 y 60% de humedad relativa. En cuanto al tiempo de actuacién, éste depende de la naturale- za del producto que se va a esterilizar, normalmente entre 4 y 12 horas. La esterilizacién con este gas se har4 en compartimentos estancos, a modo de autoclaves, pudiendose trabajarse tanto a presién atmosférica como en vacio. El éxido de etileno tiene un coeficiente de difusién alto, lo que le permite difundir en los materiales a esterilizar y después ser eliminado. Esta eliminacién debe ser total, pues este gas es t6xico. Otro problema es que puede dar lugar a mezclas explosivas con el aire, por lo que se utiliza mezclado con diéxido de carbono 0 con derivados halogenados. Finalmente, este gas se ha utilizado también para esteri- lizar productos en polvo, como ciertos antibidticos que no reaccionan con el 6xi- do de etileno. C) Esterilizacién por radiaciones ionizantes E] proceso se caracteriza por la capacidad de actuar sobre algtin elemento vital de la célula, fundamentalmente el ADN. Las radiaciones ionizan y excitan las molé- culas, produciendo interacciones quimicas con formacién de radicales libres y pro- duccién de efectos mut4genos y letales. Se pueden utilizar dos tipos de radiaciones: electromagnéticas y corpusculares. Las primeras son producidas por elementos radiactivos, siendo la fuente de rayos gamma utilizada para radioesterilizacion la producida por el Co y 37Cs. Estas radiaciones son muy penetrantes y conllevan un peligro para el operador. Las radiaciones corpusculares utilizadas en esterilizacién son haces de electrones de energfa inferior a 10 MeV obtenidos por aceleradores de tipo electrostatico. Son menos penetrantes que las anteriores y, por tanto, menos peligrosas para el operador. Las ventajas de estas radiaciones radican fundamentalmente en su gran efica- cia como germicidas a temperatura ambiente y en la posibilidad de poderlas apli- car a procesos continuos. Como inconvenientes estan su elevado coste (tanto del equipo como de los controles que hay que realizar) y los efectos secundarios que pueden producir en el producto esterilizado (especialmente modificaciones orga- nolépticas). Durante el proceso de esterilizacién la dosis de radiacién ha de ser controla- da regularmente. Debe demostrarse que la dosis aplicada es eficaz y adecuada a184 PARTE I: FORMAS FARMACEUTICAS la naturaleza del producto que se desea esterilizar y su material de acondiciona- miento. D) Filtracion esterilizante Este es un proceso que separa fisicamente los microorganismos del preparado, pero no los destruye. Este método de esterilizacidn se aplica a todas las soluciones inyectables que no toleran la accién del calor. Debido a las caracteristicas de este proceso de esterilizacién, los productos sometidos a él no estén en su envase defi- nitivo. La filtracion esterilizante solamente es un caso particular de la filtracion y en ella se utilizan bien filtros en profundidad 0 filtros de membrana. En el primer caso, los microorganismos son separados principalmente por adsorci6n o por atraccién electrostatica. La naturaleza, la viscosidad y el flujo de liquido influyen sobre el fendémeno de retencion. Tiene la ventaja de ser esterilizable y algunos son capaces de retener sustancias con actividad pirogénica. Sin embargo, este tipo de material tiene el inconveniente de ceder fibras 0 particulas al lfquido filtrado, por lo que es necesario utilizar un segundo filtro que las retenga (generalmente, este segundo filtro suele ser de membrana). Las membranas filtrantes son, en general, muy finas. Aqui los fenémenos de adsorci6n no tienen un papel importante. Los microorganismos son retenidos por- que estos filtros acttian como pantallas o tamices que los retienen. Para la filtra- ci6n esterilizante se utilizan membranas de tamaiio de poro de 0,22 jm. Su mayor inconveniente es que se pueden colmatar rapidamente si la solucién esta muy con- taminada. Para evitar este fendmeno y alargar la vida del filtro de membrana, se suele utilizar uno de profundidad como prefiltro. El control de los filtros esterilizantes tiene que hacerse con mucha exactitud e incluye estudios de porosidad y caudal. La eficacia de filtracién se puede compro- bar con una suspensién de microorganismos vivos de pequefio tamaiio. EI utiliza- do como referencia es una cepa de Pseudomonas diminuta, que presenta un dié- metro medio de 0,3 um. El liquido filtrado no debe dar lugar a desarrollo microbiano en un medio de cultivo apropiado. También ha de ser comprobada la compatibili- dad de la solucién con los componentes del filtro. Una vez que la solucién haya pasado el filtro, seré recogida y acondicionada en el envase definitivo, en condiciones asépticas. Para ello hay que observar las siguientes precauciones: — Todo el material de filtracién y acondicionamiento debe ser esterilizado antes de su uso. — Se partird de una solucién lo mas pobre posible en gérmenes. Esta aconse- jado para ello esterilizar cada uno de los componentes del preparado porCAPITULO 3: INYECTABLES 185 separado, preparar la solucién de manera aséptica y afiadir, como medida de precauci6n, un conservante bacteriostatico. — Se asegurar4 un flujo o caudal regular y se evitara cualquier sobrepresién, no se prolongaré la filtracién; — Los filtros de membrana reutilizables se controlar4n esporddicamente, pues su porosidad puede variar con el tiempo. E) Manipulacién aséptica. Zona estéril La manipulacién aséptica, o trabajo en zona estéril, se aplica a menudo para elaborar preparados que no soportarian la esterilizaci6n o que no pueden esterili- zarse en el envase definitivo. Estas zonas estériles o salas limpias son de dimen- siones muy diversas, desde vitrinas a salas enteras. Las dificultades para mantener un nivel alto de asepsia aumentan con el tamaiio y la complejidad de la instalacién. Las salas limpias se clasifican por el grado de calidad del aire que circula en su interior. La norma ms conocida a nivel internacional, y que clasifica las zonas esté- riles en funci6n de su limpieza, es la US Federal Standard 209. Las clases definidas en ella se ordenan de 1 a 100.000 (cuadro 3.3). Cada clase de limpieza se caracte- riza por una concentracién maxima permisible de partfculas de un tamafio limite dado por pie ciibico. Por otro lado, cada pais ha desarrollado su norma particular; actualmente, la clase de limpieza 100 de los EE UU se corresponde a la clase E bri- ténica, a la clase 4.000 francesa, a la clase 3 alemana, etc. CUADRO 3.3 Clasificacién de los lugares de trabajo en funcién del nimero de particulas en el medio (begin la norma US Federal Standard 2096). TNOMERO MAXIMO DE PARTICULAS | NUMERO MAXIMO DE PARTICULAS CIASE POR PIE CUBICO DE AIRE POR METRO CUBICO DE AIRE > 0,5 pm >0,5 pm 100 100 4,000 1.000 1.000 40.000 10.000 10.000 400.000 100.000 100.000 4,000:000 Naturalmente, el elemento més importante de una zona estéril son los filtros que eliminan las partfculas en suspensién. En cuanto a las posibles fuentes de gene- racién de particulas, la mds importante es el personal (cuadro 3.4).186 PARTE |: FORMAS FARMACEUTICAS CUADRO 3.4 Particulas de didmetro superior a 0,3 pm cedidas por el personal en funcién de su actividad ACTIVIDAD CANTIDAD DE PARTICULAS CEDIDAS POR MINUTO Inmévib 100.000 Movimiento de manos o cabeza 500.000 Movimiento de brozos y cuerpo 1.000.000 levantarse y sentarse 2.500.000 Andar lentamente 5.000.000 Andar rapidamente 7.500.000 Apresurarse 10,000,000 Brincar 15.000.000 - 30.000.000 En las salas limpias se emplean tres calidades de filtros en los sistemas de cir- culacién de aire: — Filtros de aire para polvo grueso, utilizados como filtros previos para prote- ger de obstrucciones los elementos funcionales de las unidades de trata- miento de aire. — Filtros de aire para polvo fino, también denominados “intermedios”, utili- zados para proteger los conductos de impulsién. — Filtros HEPA (filtro de aire de gran eficacia para las particulas) 0 los ULPA (filtros de aire de penetraci6n ultra-baja), que son atin mejores, usados como filtros finales y responsables de que se alcance el nivel de limpieza de aire requerido en la sala blanca. Los filtros absolutos, o HEPA, son, generalmente, filtros de fibra de vidrio en placas plegadas en acorde6n para aumentar su eficacia. Estos han de ser riguro- samente controlados, pues de ellos depende que se alcance el nivel de limpieza del aire requerido para el proceso o fabricacién que va a tener lugar dentro de la zona estéril. Generalmente, se utiliza para ello el test DDP (también llamado “del dioctilftalato”). Consiste en producir, en determinadas condiciones, particulas de humo de DDP de un didmetro de 0,3 pm aproximadamente. Los filtros absolutos més corrientes deben tener una eficacia superior al 99,97 % para las particulas de 03 pm. La manipulacién y el acondicionamiento de productos, en los que se deba man- tener la esterilidad, se realiza en un lugar de trabajo de clase 100, como una cabi- na de flujo laminar (figura 3.6), ubicado dentro de una zona que puede correspon- der a una sala estéril de clase 100 0 superior y con circulaci6n de aire vertical (figura 3.7a), horizontal o mixto (Figura 3.7b).CAPITULO 3: INYECTABLES 187 Figura 3.6. Cabina de flujo laminar vertical. Distribucién turbulenta Figuta 3.7. Esquema de salas con circulacién de ire vertical en régimen laminar (A) y flujo mixto © turbulento en todas direcciones (8) F) Control de esterilidad El control del proceso de esterilizacin se realiza mediante indicadores de tipo biolégico 0 quimico. Los controles 0 indicadores bioldgicos son dispositivos ino- culados con esporas de microorganismos especialmente resistentes al tratamiento esterilizante escogido y calibrados para detectar los fallos en los parémetros de esterilizacién a los que se est4 sometiendo el producto. Su funcién principal es con- trolar la homogeneidad de la operacidn en las distintas zonas de carga, y se colo-188 PARTE |: FORMAS FARMACEUTICAS can en el interior del esterilizador en puntos internos del producto, donde se supo- ne que es més dificil que se produzca la esterilizacin. Estos indicadores bioldgi- cos se presentan en forma de tiras de papel inoculadas o en ampollas que contie- nen el microorganismo y su medio de cultivo. En caso de la esterilizaci6n por calor los microorganismos utilizados como indi- cadores biol6gicos son el Bacillus stearothermophilus, para esterilizacién por calor humedo, y el Bacillus subtilis, para esterilizacién por calor seco. Para esterilizaci6n por radiaciones ionizantes se utilizan esporas de Bacillus pumilus para pequefias dosis de radiacién (2,5 Mrad) o Bacillus cereus 0 Bacillus sphaericus para dosis mayores. Finalmente, dado que la esterilizacién por 6xido de etileno no permite controlar el proceso con facilidad, la eficacia ha de ser monito- rizada a determinados tiempos, usando indicadores bioldgicos de Bacillus subtilis 0 Bacillus stearothermophilus. Los controles quimicos son ampollas que contienen una sustancia de punto de fusién definido y una pequefia cantidad de colorante. La fusién del producto se detecta facilmente por la coloracién que toma al mezclarse con el colorante. Las sustancias mds utilizadas son el benzonaftol (110 °C), la antipirina (114 °C), el aci- do benzoico (121 °C) y la fenacetina (135 °C). Este tipo de control tiene un incon- yeniente importante: no permite detectar sila temperatura se ha mantenido el tiem- po fijado para lograr la esterilizacién del material. Dentro de los controles quimicos hay indicadores consistentes en tiras de papel o cartén, impresas con un coloran- te o tinta especial que tiene la propiedad de cambiar de color cuando se alcanza la temperatura. En cuanto a los ensayos de esterilidad en el producto final las farmacopeas dan indicaciones sobre: — El muestreo para ensayo de un lote. — La cantidad de preparado que se ha de tomar como muestra. — El medio de cultivo para microorganismos aerobios, anaerobios y levaduras. — Las modalidades del ensayo en funcién del tipo de preparado. — El control de eficacia de los medios nutrientes en presencia de la prepara- ci6n que se va a estudiar. Los ensayos de esterilidad se han de realizar en unas condiciones que excluyan todo riesgo de contaminacién accidental del producto en el curso del ensayo. Esta manipulacion se lleva a cabo en campana de flujo laminar. El ensayo de esterilidad del producto final puede realizarse por técnicas de filtracién y/o de siembra en medios de cultivo. 1. Técnica de filtracién a través de membrana Este ensayo esta indicado fundamentalmente para los preparados de gran volu- men, aunque se puede utilizar para soluciones acuosas filtrables, preparados deCAPITULO 3: INYECTABLES 189 naturaleza oleosa, preparaciones con bajo contenido en alcohol y preparaciones miscibles 0 solubles en disolventes acuosos y oleosos que no tengan efecto anti- microbiano en las condiciones-del ensayo. Siempre que sea posible, se utilizaré el contenido integro del recipiente y, en caso de precisar una diluci6n, se utilizara un diluyente estéril adecuado (solucién neutra de peptona al 0,1% m/v). Cuando el contenido de un recipiente no sea suficiente, se utilizard el de dos o mas (cua- dro 3.5). 2. Técnica de siembra en medio de cultivo Los controles se realizaran en condiciones estériles y han de estar especial- mente disefiados para evitar la contaminacién microbiana del material a ensayar. Ademés, se tomardn las medidas que aseguren la ausencia de contaminacién. La toma de muestras de cada lote estard en funci6n del tamafio (cuadro 3.6). La can- tidad de medio de cultivo ser4 siempre la que garantice que las propiedades nutri- tivas no sean afectadas por la adicién del producto en estudio. Ademés, para ase- gurar la distribucién homogénea y eliminar la posible actividad antibacteriana, el producto en estudio ser transferido adecuadamente. Si se trata de aceites se pue- de afiadir un tensioactivo al medio de cultivo (generalmente se prefiere polisorba- to 80 a concentracién comprendida entre 0,5 y 1% p/v). CUADRO 3.5 Toma de muestras para los ensayos de esterilidad (segin la Farmacopea Internacional) NGMERO DE ENVASES POR LOTE NUMERO MINIMO DE MUESTRAS A EXAMINAR Inferior a 100 unidades 10% 0 4 unidades (el que sea mayor) Entre 100 y 500 unidades 10 envoses Superior a 500 unidodes 2% 0 20 unidades (el que sea menor) La busqueda de contaminantes bacterianos y flingicos se efectia en una mis- ma muestra del producto que se va a ensayar. Normalmente, una vez realizada la siembra, la incubacién es de siete dias a 30-35 °C en caso de bacterias, 0 a 20-25 °C para hongos. Se considera contaminacién negativa cuando no hay crecimiento bac- teriano. En casos de duda se repetird el ensayo con el mismo ntimero de unidades. Si después de este nuevo ensayo se mantiene la duda, se podrd repetir con el doble numero de unidades. Si en este tercer ensayo el crecimiento es negativo, se acep- tard el lote, y si hay dudas se deshecha por considerar el ensayo positivo o el lote contaminado.190 PARTE |: FORMAS FARMACEUTICAS CUADRO 3.6 Cantidad de muestra @ ensayar en funcién de las caracteristicas del lote fabricado [Farmacopea Internacional) tiquipos SOUDOS. Volumen por envase Toma de muestra Cantidad por envase Toma de muestra <1 ml Entero < 50mg Entero 1.4 mL 50% del contenido 50-200 mg 50% del contenido 4.20 mL 2 ml > 200 mg 100 mg > 20 ml 10% del contenido 3.3.5. Pirégenos Las preparaciones de uso parenteral deben elaborarse por procedimientos que eviten la presencia de pirégenos; es decir, de sustancias que, una vez inyectadas por via parenteral, sean capaces de provocar un proceso febril en el paciente. La presencia de pirdgenos en un preparado inyectable puede dar reacciones febriles, acompaiiadas de escalofrios, aceleracién del pulso, disnea, cefaleas y mial- gias. Estos cuadros pueden ser mas 0 menos intensos y puede Ilegarse incluso a la muerte. Hay que tener presente que, en ocasiones, las preparaciones inyectables se administran a enfermos con equilibrios fisiol6gicos muy precarios. No fue hasta 1876 que Burdon-Sanderson utiliz6 por primera vez el término “pirégeno” para designar toda sustancia productora de fiebre. Unos noventa afios mas tarde, Seibert establecié la relacién entre la fiebre y las sustancias de origen bacteriano. A) Origen y naturaleza de los pirégenos Entre los pirégenos se encuentran sustancias tanto endégenas como exdgenas, de naturaleza mineral, biolégica y quimica. Entre las sustancias pirégenas endo- genas estan las hormonas tiroideas, las citoquinas y la adrenalina. Como sustan- cias pirégenas exdgenas se han descrito ciertos principios activos (tales como la anfotericina B, la atropina, la vancomicina y el azul de metileno), adyuvantes (EDTA), particulas de sflice y los procedentes de microorganismos, como bacte- rias gramnegativas y grampositivas, levaduras y virus. Sin embargo, se ha visto que la mayor parte de los accidentes pirogénicos debidos al tratamiento por via intra- venosa eran causados por endotoxinas de bacterias gramnegativas. Estas sustancias son las responsables de la fiebre en el curso de muchas infecciones bacterianas y se trata de los lipopolisacaridos (LPS) de la pared de las bacterias gramnegativas. Las endotoxinas bacterianas acttian a dos niveles: directamente como pirdgenoCAPITULO 3: INYECTABLES 191 end6geno, ejerciendo su accién sobre el hipotdlamo, y por induccién de la sintesis de interleuquinas por las células del paciente. Los pirégenos son a menudo termoestables y resisten la esterilizacién en auto- clave; pasan a través de la mayorfa de los filtros, aunque pueden ser retenidos por filtros de profundidad y por sustancias adsorbentes. Los pirégenos acttan a dosis muy bajas, del orden del microgramo. Todos los animales no tienen la misma sen- sibilidad. En el conejo es grande, aunque inferior a la del hombre. En el ser huma- no, al inyectar una solucién con pirégenos, hay un tiempo de latencia de una hora (415 minutos) antes de que aparezca un pico febril. En el conejo el tiempo de laten- cia es mds corto y pueden aparecer dos o mas picos febriles. B) Precauciones para evitar los pirégenos Durante la preparaci6n de inyectables, los pirégenos pueden ser incorporados ala formulacién por el disolvente (generalmente agua), por las sustancias disuel- tas (principio activo y adyuvantes) y por el material. Para evitar la incorporaci6n de pirégenos a través del agua que se va a utilizar enel inyectable, se aconseja seguir las siguientes pautas: — No almacenar el agua innecesariamente. — Conservarla en condiciones que eviten el desarrollo de microorganismos. — Evitar en el disefio de canalizaciones y depésitos los puntos en que puedan producirse estancamientos. — Limpiar regular y rigurosamente todas las canalizaciones con soluciones antisépticas o vapor sobrecalentado. Por otro lado, resulta relativamente facil conseguir productos quimicos de sin- tesis libres de pirégenos, pero esto es mucho mis dificil en el caso de los de origen biol6gico. En estos tltimos, as{ como para la glucosa y los aminodcidos, se reco- miendan ensayos para comprobar la ausencia de pirégenos. Finalmente, en lo que se refiere al material, se recomienda lavar los recipientes de vidrio con 4cidos o bases y seguidamente enjuagarlos con agua apirogénica. Para mayor seguridad se puede realizar un calentamiento durante un tiempo prolongado, a temperaturas superiores a 200 °C. C) Procedimientos para eliminar los pirégenos ‘Los métodos utilizados para despirogenar preparaciones inyectables son muchos y variados, aunque no hay uno que sea universal. Todos los procedimientos tienen un interés limitado, ya que no son aplicables a preparaciones ya dosificadas en sus recipientes definitivos. Tras el acondicionamiento y esterilizacién, un lote declara- do pirégeno no es recuperable. A continuacién se describen brevemente algunos de los métodos més utilizados.192 Parte |: FORMAS FARMACEUTICAS. 1, Adsorcién sobre carbén activo Se basa en la capacidad del carb6n activo de adsorber fisicamente la endotoxina. El carbén se afiade a la soluci6n, se agita y, finalmente, se elimina por filtracién o sedi- mentaci6n. Uno de los mayores inconvenientes de esta técnica es la gran afinidad del carbén activo por las moléculas no ionizadas de compuestos con alto peso molecular. 2. Tratamiento con agentes oxidantes Se utiliza agua oxigenada e hipoclorito de sodio, agentes faciles de manipular y eliminar. No son adecuados para tratar sustancias y materiales sensibles a la oxi- dacién. 3. Filtraci6n Los pirégenos pueden ser retenidos por filtros de profundidad, aunque es mejor utilizar membranas de ultrafiltracién, que separan las grandes moléculas organi- cas. Para ello se utilizan membranas que se clasifican por el limite de peso mole- cular nominal excluido (LPMNE) y de porosidad comprendida entre 0,2 y 0,002 um. La unidad basica es el LPS, que tiene un peso molecular de aproximadamen- te 144 daltons, pero que puede ser climinado de la solucién con filtros de LPMNE 10.000. Sin embargo, cuando se utilizan soluciones acuosas con cantidades norma- les de endotoxinas (10° a 10° g/mL) se prefieren las membranas de LPMNE 100.000. La presencia de tensioactivos o agentes quelantes en la solucién reduce mucho la agregacién del LPS, con lo que se hace necesario utilizar membranas de LPMNE mucho mas pequefio. 4. Calentamiento en medio dcido 0 alcalino El tratamiento con soluciones de HCI 0,1 N, durante 30 minutos a 100 °C, inac- tiva los LPS por un proceso hidrolitico. En medio basico se produce la saponifica- cién del Acido graso del lipopolisacarido y puede utilizarse soluci6n de NaOH 0,1 N enetanol al 95% o en dimetilsulf6xido al 80%. 5. Calor seco Es el procedimiento de eleccién para la inactivacién de los pirégenos en caso de ampollas y envases de vidrio, equipos metélicos y productos quimicos termo- estables. Se aplica a temperaturas superiores a 250 °C durante media hora.CAPITULO 3: INYECTABLES 193 6. Otros métodos Entre ellos cabe citar la destilacién, la Gsmosis inversa y algunas técnicas cro- matograficas. D) Control de pirédgenos Existen diversos métodos para determinar la existencia de pirégenos en pre- parados parenterales. Seguin las farmacopeas europea y francesa, la busqueda de sustancias con actividad pirogénica se puede hacer por dos técnicas distintas: — La medida del aumento de la temperatura en el conejo, tras la administra- cidn intravenosa de la solucién que se desea controlar. — El método de coagulacién del lisado de amebocitos de Limulus poliphenus (método LAL) por las endotoxinas. 1. Método de la medida del aumento de temperatura en conejos Es el método universalmente reconocido para el control de pirégenos. En este ensayo se mide la respuesta febril al administrar al animal por via intravenosa una cantidad del preparado inyectable. El animal utilizado es el conejo, puesto que es muy sensible a los pirégenos; sin embargo, tiene el inconveniente de ser un animal muy sensible también a cualquier variacién de temperatura, lo que hace que el ensayo resulte delicado. Para el mismo, se eligen animales machos o hembras que pesen al menos 1,5 kg y que hayan sido previamente mantenidos y controlados al menos una sema- na en cajas individuales. Se comprueba que los animales presenten una sensibi- lidad normal frente a los pirégenos al inyectarles una cantidad conocida de solu- ci6n pirogénica adecuada, y los que no hayan reaccionado no serdn aptos para el ensayo. : Para medir la temperatura las farmacopeas recomiendan termémetros adap- tados a la anatomfa del animal o sondas termoeléctricas de alta precisi6n. Ademds, e] material (jeringas y agujas) utilizado en el ensayo debe lavarse cuidadosamen- te con agua y esterilizarse por calor seco a 250 °C durante 20 minutos. Durante las cuatro horas que preceden al ensayo, y a lo largo de éste, los cone- jos (tres por grupo) se mantienen en una sala de condiciones ambientales cons- tantes. Para el ensayo, los preparados se calientan de antemano a fin de adminis- trarlos a la temperatura interna del animal (entre 38,5 y 39 °C) y se inyectan muy lentamente en la vena marginal de la oreja. La temperatura se anota cada 30 minu- tos y se obtiene la diferencia entre la temperatura maxima y la inicial. Si el ensa- yo es dudoso se repite en un segundo grupo de tres animales y, eventualmente, en194 PARTE I: FORMAS FARMACEUTICAS un tercero y un cuarto grupo. El preparado satisface el ensayo si la suma de las respuestas del primer grupo es inferior al valor indicado en la segunda columna de dicho cuadro. Si la suma de las respuestas est comprendida entre los valores indicados en la segunda y tercera columna de dicho cuadro, se repite el ensayo con un segundo grupo de tres conejos. Finalmente, el preparado inyectable sera pirogénico cuando la suma de las respuestas sea superior al valor dado en la ter- cera columna. CUADRO 3,7 Ensayo de pirégenos: interpretacion de los resultados EL PREPARADO SATISFACE EL PREPARADO NO SATISFACE NUMERO DECONEJOS | ELENSAYO SILA SUMA DE EL ENSAYO SILA SUMA DE RESPUESTAS NO EXCEDE DE RESPUESTAS ES SUPERIOR A 3 115°C 2,65 °C | 6 2,80 °C 4,30 °C | 9 4,A5 °C 5,95 °C | 12 6,60 °C 6,60°C 2. Método de la coagulacién del lisado de amebocitos (método LAL) Este método se llama también “ensayo de endotoxinas bacterianas”. El méto- do LAL (Limulus Amebocyte Lysate) se basa en la utilizacién del lisado del ame- bocito del cangrejo americano Limulus polyphemus, debidamente tratado y con- servado, que posee una proenzima capaz de transformarse en una enzima en presencia de endotoxinas bacterianas. En ese momento se establece una serie de reacciones (figura 3.8) hasta llegar a una sustancia Hamada “coagulina” que pro- voca una turbidez o gelificacién y que permite visualizar la presencia de pirégenos en el preparado inyectable. Las ventajas de este método estén en que es un ensayo in vitro de facil puesta a punto y de utilizacién puntual. Ademas, es mds rapido y no hace falta disponer de un animalario. El Gnico inconveniente est en que slo es especifico para endo- toxinas de bacterias gramnegativas. Suele estar destinado a preparaciones donde el ensayo en conejos no es prac- ticable. Asi, por ejemplo, se sucle utilizar para la determinacién de pirdgenos en productos radiofarmacéuticos, vacunas y preparados con productos derivados de la biotecnologfa, preparaciones de gran volumen para administracién parenteral y preparados inyectables destinados a la via intravenosa e intrarraquidea de al menos 15 mL.CAPITULO 3: INYECTABLES 195 Endotoxina Factor © Factor © ——> Factor C ¥, Facors Factor B aclivede Proenzima_¥ Enzima coagulante— coagulate ‘Coagulégeno——— COAGULINA + péptido C Formacién de un gel FicurA 3.8. Determinacién de pirégenos por el método LAL. El ensayo es muy simple y basta con poner sobre una ldmina de vidrio un poco del reactivo y del preparado que se va a controlar. La reaccién es positiva si se pro- duce un aumento de la viscosidad o una coagulacién de la mezcla, utilizandose como control un patrén de endotoxina. Los estudios muestran que casi siempre hay concordancia entre el ensayo en conejos y el método LAL. Ademés, el método LAL se puede utilizar para la cuantificacion de la cantidad de endotoxina bacteriana presente en el preparado que se va a administrar. En este caso se suele utilizar un lisado, al que se le ha incorporado un colorante, y el cambio de color se mide en un colorfmetro. Esta técnica permite calcular la concentracién maxima admisible de endotoxina (ELC) en un producto terminado o en una materia prima del inyectable. Esta concentracién maxima se calcula a partir de la siguiente férmula: ELC = KI[M/] 3.17] donde K es la dosis Ifmite de endotoxina que un paciente puede admitir sin reac- cién adversa, y [M/c], la posologfa del preparado, que incluye las condiciones de infusién y suele venir expresado en ml/kg h. Se ha establecido que 5 unidades (UI) de endotoxinas por kg y hora, por via intravenosa, es el valor maximo capaz de no inducir una reaccién de tipo pirdége- no. Para los productos radiofarmacéuticos administrados por via intravenosa, este valor maximo es de 2,5 Ul/kg h; y para preparados de administracién por via intra- traquidea el valor es de 0,2 Ul/kg h. Cualquiera que sea la farmacopea, ese valor viene representado por K, que es la dosis limite de endotoxinas admisibles, en UI/kg 0 por persona y por hora, en funcién de la via de administracién propuesta. Calcular la concentraci6n maxima admisible en endotoxinas en una preparaci6n desti- nada a nutricién parenteral y que tiene la siguiente f6rmula:196 PARTE I: FORMAS FARMACEUTICAS ~ Aceite 502 ~Triglicéridos 50g =Lecitina Re — Solubilizante 258 — Agua p.pi qs.p. 1.000 mL Datos: posologia = 2 mL/kg h Fl cdlculo de ELC en el producto terminado segiin la ecuacién 3.17 es el siguiente: ELC 5 Ulékg h) /2 mL/kg h = 2,5 U/mL CAleulo de ELC en los excipientes: la suma de la concentracién maxima en endotoxi- nas para cada uno de los cuatro ingredientes no debe ser superior a 2,5 UI/mL. Como la suma de los ingredientes es de 137 g en 1.000 mL. (0,137 g/mL), 137 mg de ingredientes no deberdn sumar més de 2,5 UI de endotoxinas. 3.4. Inyectables de pequefio volumen Los inyectables de pequefio volumen (inferior a 100 mL) pueden presentarse como soluciones, emulsiones, dispersiones, polvos 0 implantes, aunque las prime- ras son las formulaciones mas comunes. En principio, la formulacion de un inyec- table de pequefio volumen puede parecer relativamente sencilla, puesto que con- siste fundamentalmente en disolver, emulsionar o suspender uno o més principios activos en agua, un vehiculo no acuoso 0 una mezcla de disolventes apropiada, con la eventual introduccién de algtin excipiente o sustancia auxiliar. Sin embargo, se requiere un amplio conocimiento de los principios biolégicos y fisiolégicos y una cierta experiencia, que puede resultar fundamental a la hora de la eleccién del vehi- culo, la adicién de agentes conservantes y la scleccién de los materiales de enva- sado adecuados. 3.4.1. Preparaciones inyectables tipo solucién Las preparaciones inyectables tipo solucién de pequefio volumen son disolu- ciones acuosas de uno 0 varios principios activos, aunque pueden entrar en su com- posicién otros disolventes no acuosos, y suelen constar de: — Principio activo. — Vehiculo(s) 0 disolvente(s). — Sustancias auxiliares 0 excipientes (si fuese necesario)CAPITULO 3: INYECTABLES 197 También se pueden incluir, dentro de este grupo de soluciones, las prepara- ciones a diluir para utilizaci6n parenteral, que son soluciones concentradas (no iso- ténicas) y estériles. 3.4.2. Preparaciones inyectables tipo suspensién Las preparaciones inyectables tipo suspensién son sistemas dispersos, donde las particulas s6lidas del principio activo estan dispersadas en un vehiculo (nor- malmente acuoso) y en el que son insolubles. Las suspensiones inyectables son, en general, de fase liquida acuosa, aunque esta fase dispersante puede ser también un aceite vegetal. En el caso de suspensiones acuosas se puede ajiadir para la buena conservacién del preparado soluciones reguladoras (que estabilicen el pH), agen- tes de suspensi6n 0 viscosizantes clasicos (con la unica condicién de que puedan usarse por via parenteral), tensioactivos y conservantes antimicrobianos. El principio activo suele estar en concentraciones inferiores al 5% p/v, y en nin- gun caso ha de ser soluble en el vehfculo (aunque sea mfnimamente) para evitar fenémenos de crecimiento cristalino. Esta forma suspensi6n inyectable se prefiere cuando el principio activo es inso- luble en solucién acuosa y Ia utilizacién de un vehiculo no acuoso pueda presentar més inconvenientes que ventajas. También se puede elegir cuando se desea un efec- to prolongado del farmaco. En principio, estas preparaciones estan destinadas a las vias intramuscular y subcutdnea. 3.4.3. Preparaciones inyectables tipo emulsién Una emulsion es una dispersién heterogénea de un lfquido inmiscible en otro. Este sistema, inestable de por sf, es posible gracias a un agente emulsificante cuya fun- cién es impedir la cohalescencia de las gotfculas dispersadas. Las emulsiones paren- terales son raras, porque exigen goticulas estables de tamafio inferior a 1 jm para pre- venir embolias a nivel de los vasos sangufneos, el empleo de tensioactivos esté muy limitado y la esterilizacién de estos preparados resulta problematica. Ademés, no sue- Je ser indispensable tener que recurrir a una emulsidn para administrar un principio activo por via parenteral. Se pueden citar, sin embargo, las emulsiones O/W de nutrientes, administra- das por infusién (ver apartado de preparaciones inyectables de gran volumen). Los principales usos de las emulsiones parenterales de pequefio volumen son: — Emulsiones W/O de extractos alergénicos (para administraci6n subcuténea). — Emulsiones O/W de preparaciones de liberaci6n sostenida por la formacién de un depésito de farmaco en el lugar de la administraci6n (por via intra- muscular).198 PARTE |: FORMAS FARMACEUTICAS 3.4.4. Polvos de uso parenteral Los sélidos estériles son principios activos envasados tras desecacién y que han de ser disueltos 0 suspendidos en vehiculos estériles antes de su administracion y justo antes de su empleo. La necesidad de esta forma farmacéutica est4 condicio- nada por la inestabilidad del principio activo en solucién o en medio acuoso. Los polvos serdn lo suficientemente finos como para ser puestos facilmente en soluci6n o suspensién. Los més empleados y Jos mas facilmente reconstituibles son los obtenidos por liofilizacién. En el caso de que hayan sido liofilizados, se admite la presencia de algtin crioprotector como sustancia auxiliar. 3.4.5. Implantes Los implantes son generalmente objetos s6lidos, pequefios, estériles y de for- ma cilfndrica, preparados por compresién y destinados a ser implantados subcu- téneamente, para liberar de forma continuada el principio activo durante un pe- rfodo prolongado de tiempo. Estos implantes, que se depositan bajo la piel (generalmente del muslo o del abdomen) con un inyector especial o por incisi6n quirirgica, son reservorios del principio activo que se disuelven lentamente bajo la piel y liberan el farmaco de forma controlada hacia la circulacién general. Estos implantes deben poseer excipientes completamente biodegradables y at6xicos, que permitan la disoluci6n y absorcién total del sistema reservorio sin producir fenémenos de toxicidad ni respuestas inmunolégicas del sistema inmune del paciente. Actualmente, resulta excepcional la utilizacién de diversas formas farmacéuticas (pequefios comprimidos estériles, microparticulas, etc.) como implan- tes, por lo que no se tratard en este capitulo todo lo relacionado con los excipien- tes y la fabricacién de dichas formas. Finalmente, hay que recordar que todos estos preparados no sélo deben cum- plir los requisitos indicados anteriormente de esterilidad, pH y apirogeneidad, sino que debe garantizarse también la estabilidad, efectividad y seguridad del produc- to fabricado. 3.5. Formulacién de inyectables de pequefio volumen 3.5.1. Vehiculos 0 disolventes El vehiculo 0 disolvente principal para la fabricacién de preparados inyecta- bles es el agua, debido principalmente a su caracteristica de elemento fisiolégico. Sin embargo, en ciertas condiciones, puede ser necesario utilizar otros disolventes para administrar principios activos poco solubles en soluciones acuosas, principios activos inestables en medios acuosos 0 para obtener un efecto prolongado.CAPITULO 3: INYECTABLES 199 A) Agua para preparaciones inyectables (agua p.p.i.) Se suele definir el agua para preparaciones inyectables como un producto des- tinado a la preparacién de medicamentos administrados por via parenteral, en los que el vehiculo es acuoso (agua p.p.i. a granel), y a la disolucién o dilucién de sus- tancias o preparaciones de administracién parenteral en el momento del empleo (agua esterilizada para preparaciones inyectables). El agua p.p.i. se obtiene del agua potable, agua purificada 0 agua destilada, a las que se somete a un procedimiento adecuado para obtener un producto apiré- geno, transparente, incoloro ¢ insfpido. Si este agua no se utiliza inmediatamente, deberd ser conservada en condiciones que impidan el desarrollo de microorganis- mos y asi evitar la formacién de pirégenos. El desarrollo de microorganismos se puede impedir conservando el agua en depésitos de almacenamiento a 5 °C oa temperaturas de 60-90 °C durante 24 horas. El agua estéril p.p.i., destinada a la preparacion extemporénea de inyectables, ha de ser acondicionada en ampollas o recipientes herméticamente cerrados. Las farmacopeas indican los requisitos y limites que debe cumplir este producto en lo relativo a la alcalinidad, presencia de sustancias oxidables, cloruros y residuo de evaporaci6n, puesto que tras la esterilizacién en su recipiente el agua puede sufrir cambios en sus propiedades. Estas ampollas o recipientes se consideran prepara- ciones inyectables a todos los efectos y deben responder a los ensayos de esterili- dad, apirogenia y ausencia de endotoxinas bacterianas. Existen otros tipos de agua para inyeccién contempladas en algunas farmaco- peas, tales como el agua bacteriostatica (agua estéril p con agentes conser- vantes) y ciertas soluciones de electrélitos en agua p.p.i., destinadas a preparacio- nes para infusién. B) Vehiculos no acuosos La seleccién de un vehiculo no acuoso resulta delicada y se debe cuidar que no tesulte txico, irritante o sensibilizante y que no ejerza ningun efecto adverso sobre alguno de los componentes de la formulacién. Entre las propiedades de los vehi- culos no acuosos destacan: — La solubilidad y miscibilidad con el agua. En funci6n de estas dos propie- dades los vehiculos no acuosos pueden clasificarse en hidrosolubles y lipo- solubles. Esta caracteristica de solubilidad o de miscibilidad con el agua influye sobre la difusién y, en consecuencia, sobre la rapidez de accién del principio activo. — Viscosidad. Ciertos disolventes no acuosos son muy viscosos, hacen la inyec- cién més dolorosa y ralentizan la difusién del principio activo. Esto ultimo200 PARTE I: FORMAS FARMACEUTICAS puede constituir una ventaja cuando se desea una accién prolongada del medicamento. — Pureza. Los disolventes no acuosos tienen la ventaja de ser menos contami- nables por microorganismos que e] agua, pero, desde un punto de vista qui- mico, pueden estar menos definidos. En los productos de sintesis es necesa- rio comprobar la ausencia de productos derivados del método de obtencién, que pueden ser potencialmente téxicos. Para mezclas de isémeros 0 de poli- meros de composiciones mas complejas, hay que estudiar las normas limites de las farmacopeas (limites de viscosidad, densidad, indices diversos, ctc.). — Inocuidad. Este es el problema més importante de los disolventes no acuo- sos. En principio un disolvente deberia ser atéxico, perfectamente definido y tolerado, bien adsorbido y carente de accién fisiolégica propia. Sin embar- go, con excepcién del agua, ningtin disolvente cumple todas las condiciones previas. Los disolventes no acuosos para via parenteral son de naturaleza muy diversa, como se observa en el cuadro 3.8. Entre ellos los hay de naturaleza lipofila (como los aceites vegetales y ciertos hidrocarburos) y de naturaleza hidréfila (como el eta- nol y el propilenglicol). Los vehiculos no acuosos hidrosolubles son miscibles con el agua y generalmente se usan para aumentar la solubilidad de un determinado principio activo (ejemplo: la digoxina) o para estabilizar un principio activo que pueda hidrolizarse en medio acuoso (ejemplo: los barbitdricos). Los vehiculos lipo- solubles son inmiscibles con el agua y se destinan principalmente a principios acti- vos de naturaleza lipéfila y a la obtencién de preparados con efecto prolongado. 1. Vehiculos no acuosos miscibles con el agua Los vehiculos no acuosos miscibles con el agua son los siguientes: — Etanol. Mejora la solubilidad de muchos farmacos y favorece la conserva- cidn de los preparados al tener una accién bactericida. A pequefias dosis no es t6xico; sin embargo, la inyeccién de un preparado con etanol es doloro- sa; de ahi que no suela utilizarse en concentraciones superiores al 20 0 25%. — Propilenglicol. Es un liquido viscoso, incoloro, inodoro y un poco més den- so que el agua. Ademés, es higroscépico y miscible con el agua, etanol y cier- tos disolventes organicos. Se utiliza en concentraciones de hasta el 60% como disolvente de principios activos insolubles 0 inestables en solucién acuosa (por ejemplo la acetilcolina) y posee una accién bactericida similar al etanol. Son bien absorbidos y poco téxicos, y se pueden utilizar en pre- paraciones destinadas a las vias subcutdneas e intramuscular (aunque se inyectarén muy lentamente). La inyeccién de un preparado con propilen- glicol provoca sensacidén de quemazén.CapiTULO 3: INYECTABLES 201 — Polioxietilenglicol o polietilenglicol (PEG). Los polioxietilenglicoles son polfmeros de condensacién del 6xido de etileno y agua representados por la f6rmula general HOCH,-(CH,-O-CH,),-CH,OH. Favorecen la solubili- dad y la estabilidad de diferentes principios activos. Para la formulacién de preparados inyectables se utilizan los PEG lfquidos de peso molecular infe- tior a 600. El mas utilizado es el PEG 300, que es un lfquido limpido, inco- loro, de olor débil, ligeramente viscoso, higroscépico y miscible con agua y otros glicoles. También se suelen utilizar el PEG 200, PEG 400 y el PEG 600, hasta una concentracién préxima al 50%. Estos polimeros presentan ciertas incompatibilidades, entre las que destacan la inhibicién del poder antimicrobiano de los parabenos y la disminucién en la actividad de ciertos antibidticos como la penicilina. — Glicerol. También es llamado comtnmente “glicerina”. El glicerol tiene un alto poder disolvente y permite la disolucién de dcidos (minerales y orgd- nicos), de un gran ntimero de sales y de azticares. Al ser inyectado, ejerce una cierta acci6n irritante, por lo que se recomienda no sobrepasar el 5% en preparados destinados a la via intravenosa y el 30% para los destinados ala via intramuscular. CUADRO 3.8 Constante dieléctrica (e) de algunos disolventes no acuosos utilizados como vehiculos y cosolventes en preparaciones inyectables. Para el agua, = 78, y para el dioxano, € = 2,2 DISOLVENTES NO ACUOSOS é Alcoholes * Etonol 24,5 * Alcohol benzilico 13,2 Polioles * Eiilenglicol 37,7 + Propilenglicol 29 * Glicerol 39 Esteres de alcoholes |» Acetato de ettlo 6 * Lactato de etilo 16,2 * Oleato de etilo 34 © Miristato de isopropilo 28 * Benzoato de benzilo 55 Eteres * Dietilenglicol 317 ‘+ Monoetiléter de dietilenglicol 13,5 Aceites vegetales * Aceite de algodén 2,2 * Aceite de oliva 22 * Aceite de maiz 2,2 * Aceite de cacahuete 22 Otros * Tronscutol® 13,5 * Metilatilcetona 18,5 * N.Nedimetilacetamide 39,6202 PARTE |: FORMAS FARMACEUTICAS — Otros vehiculos acuosos miscibles con el agua. A veces también se emplean el Transcutol®, el lactato de etilo, el alcohol benzilico, el butilenglicol, el gli- cofurol y la dimetilformamida 2. Vehiculos no acuosos liposolubles De este grupo de vehiculos no acuosos hay que mencionar los siguientes: — Aceites. Son de origen vegetal y se emplean en la formulacién de inyectables con principios activos liposolubles. Los més utilizados son el aceite de oliva, el de soja, el de algodén y el de sésamo. En todos los casos han de ser limy dos, neutros y no estar oxidados. Ademés, no deben contener restos de para- finas 0 de aceites minerales que no son absorbidos por el cuerpo. Deben cum- plir una serie de requisitos quimicos, definidos para cada aceite en las diferentes farmacopeas y conocidos como indices: {ndice de acidez, de saponificacién, de iodo y de perdxidos. Se ha de evitar cualquier proceso de autooxidacién que conlleve la apa- ricién de peréxidos y de dcidos grasos libres. Es por esto por lo que han de emplearse tnicamente aceites de origen vegetal, inodoros y sin signos de enranciamiento. Asimismo, y para evitar fendmenos de oxidacidn, se enva- sardn en ausencia de oxigeno y en recipientes de color topacio para prote- gerlos de la luz. También se puede afiadir algdn antioxidante, como el butil- hidroxianisol (BHA), el butilhidroxitolueno (BHT), el galato de propilo o el palmitato de ascorbilo (en concentraciones no superiores al 0,02 %). Los aceites tienen la gran ventaja de carecer de toxicidad, pero al ser ms viscosos que otros disolventes aumentan el dolor causado por la inyec- cién. Normalmente se utilizan en la formulacién de preparaciones inyecta- bles destinadas a las vias intramuscular y subcuténea. — Oleato de etilo. El oleato de etilo es un liquido aceitoso de color amarillo palido y menos viscoso que los aceites vegetales. A bajas temperaturas no congela tan facilmente como los aceites vegetales y, desde el punto de vis- ta bioldgico, es mejor tolerado que los aceites. Sin embargo, tiene el incon- yeniente de oxidarse mucho més facilmente, por lo que se recomienda su esterilizacién en presencia de gas inerte. — Miristato de isopropilo. Es un liquido estable, resistente a la oxidacién y poco téxico. — Otros vehiculos liposolubles. Destacan el Miglyol 812°, el benzoato de ben- zilo y algunos hidrocarburos, como el aceite de vaselina. En conclusi6n, se puede afirmar que la utilizacién de disolventes no acuosos por via parenteral es bastante reducida debido a que siempre hay inconvenientesCAPITULO 3: INYECTABLES 203 al inyectar un Iiquido no fisiolégico. En caso de principios activos insolubles en agua, se pueden anteponer, sin embargo, las soluciones no acuosas a las suspen- siones, y esto por las razones siguientes: — Dosificacién ms facil de realizar. — Absorcién més regular. — Mayor estabilidad. 3.5.2. Sustancias auxiliares o excipientes La incorporaci6n de sustancias auxiliares a los preparados inyectables debe responder a la necesidad o al propésito de mejorar su estabilidad o seguridad. En las concentraciones utilizadas no deben interferir en la eficacia terapéutica del far- maco ni modificar los ensayos de valoracién del principio activo. Por tanto, el empleo de cualquier excipiente debe responder a una funcién clara y justificada. Asi, los que se empleen sélo por su efecto colorante estén totalmente prohibidos en la formulacién de inyectables. En todos los casos, su pureza fisica y quimica sera elevada y no pueden conte- ner pirégenos o contaminantes microbianos. Normalmente, las farmacopeas espe- cifican el tipo y cantidad de un excipiente concreto que puede llevar una determi- nada preparaci6n de uso parenteral. Ademés, han de ser at6xicos y no irritantes en la cantidad administrada, permanecer inalterados, ser activos durante todo el plazo de validez de la formulacién y no ser incompatibles con otros componentes de la misma. Por ello, la seleccién de estos compuestos es esencial y se valorar4 su efecto sobre el conjunto de la formulacién. Los principales tipos de excipientes para la formulacién de preparados inyectables tipo solucién son los que se especi- fican a continuacién:: — Agentes solubilizantes. — Reguladores del pH y agentes isotonizantes. — Conservantes antimicrobianos. — Conservantes antioxidantes. — Otras sustancias auxiliares. A) Agentes solubilizantes Los agentes solubilizantes facilitan la disoluci6n del principio activo, utilizn- dose para ello algunos disolventes no acuosos, miscibles con agua, descritos ante- riormente (etanol, propilenglicol, polioxietilenglicol, etc.) 0 diversos tensioactivos, como el polisorbato 80 y ciertos derivados de las sales biliares.204 PARTE |: FORMAS FARMACEUTICAS B) Reguladores del pH y agentes isotonizantes Estos excipientes sirven para aproximar el pH del preparado inyectable a un valor fisiolégico o para aumentar la estabilidad del principio activo. Como regula- dores del pH se utilizan soluciones diluidas de dcidos o bases inorganicas y solu- ciones reguladoras a base de fosfatos (concentracion: 0,8-2,0% ), citratos (con- centraci6n: 1-5%) 0 acetatos (concentracidn: 1-2% ). También se utilizan soluciones reguladoras a base de aminodcidos, sobre todo para inyectables de polipéptidos. Por otro parte, como agentes isotonizantes se usan corrientemente el cloruro sddico, el cloruro potasico, la glucosa o la dextrosa. C) Conservantes antimicrobianos Aunque los inyectables deben cumplir el requisito de esterilidad hasta el momen- to de ser utilizados, en ciertas situaciones puede ser necesario afiadir agentes con- servantes, que impidan el desarrollo de microorganismos y que sean capaces de “autoesterilizarse” si tuviera lugar una contaminacién. Estas condiciones son las siguientes: — Cuando la preparaci6n ha sido esterilizada antes de su acondicionamiento en el envase definitivo. — Cuando la preparacién ha sido elaborada en condiciones asépticas, sin pos- terior esterilizacion. — Cuando se trata de preparaciones inyectables multidosis. El tinico objeto de afiadir un sistema conservante antimicrobiano es garantizar la seguridad y estabilidad microbiolégica del producto, y siempre se afiadiré la mini- ma cantidad que permita cumplir este objetivo. Por otra parte, los conservantes antimicrobianos no se afiadiran a una preparacién cuando el volumen de la dosis que se va a administrar sea superior a 15 mL y cuando los inyectables sean para via intratecal o cualquier otra via de acceso al liquido cefaloraquideo. La eleccion del antimicrobiano ideal para preparados inyectables exige tener en cuenta el tipo de producto, su uso, Jas caracteristicas de la formulaci6n y su capaci- dad. El conservante antimicrobiano ideal ha de cumplir una serie de requisitos como: — Poseer un amplio espectro de actividad. — Ser estable y efectivo en un amplio intervalo de pH. — Ser compatible con otros ingredientes de la formulaci6n y sus envases. — No afectar a las propiedades fisicas del preparado (color, claridad, olor y viscosidad). — Poseer un coeficiente de reparto que asegure una concentracién efectiva del conservante en la fase acuosa.CAPITULO 3: INYECTABLES 205 — Inactivar los microorganismos lo més répidamente posible para evitar la adaptacién microbioldgica. — Ser seguro en su uso: no téxico, no irritante y no sensibilizante. El cuadro 3.9 proporciona la lista de los conservantes antimicrobianos més comtinmente utilizados en la elaboracién de preparaciones inyectables, asi como algunas de sus caracterfsticas fisicoquimicas y microbioldgicas. CUADRO 3.9 Coracteristicas fisico-quimicas y microbiolégicas de algunos conservadores que pueden ser utilizados en la formulacién de preparados inyectables CONSERVANTE A B c D E F Cloruro de benzaleonio| 4-10 <1,0 +e + * 0,01-0,25 Aleohol bencilico 5 13 +H + + 1 Clorobutanol <4 wee | aoe | ott 0,30,5 Clorocresol <8,5 117-190 | +44 + + 01 Cresol <9 Ps + + 03 Eranol tee | ate | ae 15:20 Fenol <9 + + + 0,25.0,5 Feniletonol <7 + +H + 0,3.0,5 Sulfitos® <4 + + ” 01 Tiomersal 78 + + + 0,002.01 Parobenes 39,5 |7,50280*| ++ + oa 0,01-0,4 ‘A: pH 6plimo de actividad. B: coeficiente de reporto aceite vegetal/agua. C: actividad anfimicrobiana contra bacterias grampost fivos. D: octivided antimicrobiona contra baderias gramnegativas. E: actividad onfimicrobiana contra hongos. F: concentracién reco- mendada {% p/N). * Sultos inorgGnicos:sulfito sédico, metabisulto sédico, pirosulfito. ** En funcién de la longitud de cadena carbonada. ++4: act- vo, +4: moderadamente activo; +: poco activo. Hay que tener en cuenta que existen multiples factores que afectan a la eficacia de los conservantes antimicrobianos, como la concentracién, la temperatura, el coe- ficiente de reparto y, sobre todo, el pH del medio. El pH de !a preparacién puede afectar a la estabilidad del conservante y modificar la actividad de los conservantes con grupos ionizables en sus moléculas; influye en la posible interaccién entre los conservantes y otros componentes de la formulacién o los envases, asi como en el coeficiente de reparto de la molécula antimicrobiana en un sistema multifasico. Asf, por ejemplo, la actividad de los conservantes con grupos ionizables en su molécula suele residir en la forma no ionizada; por ello, segtin el pH del medio, la relaci6n entre forma no ionizada e ionizada de la molécula seré diferente y, l6gicamente, también su actividad. Ademés, es sabido que la actividad de un conservador anti- microbiano tiene que desarrollarse en la fase acuosa de un sistema bifésico, por lo206 PARTE I: FORMAS FARMACEUTICAS que todos aquellos factores (como el pH del medio) que aumenten la solubilidad del conservante en la fase oleosa del preparado reduciran la eficacia del sistema. Por otro lado, puede darse el caso de que combinando los antimicrobianos con otras sustancias se aumente Ia potencia del conservante. El ejemplo mds clasico de potenciaci6n o sinergia es el que se observa cuando se combinan el dcido etilen- diaminotetraacético o sus sales (EDTA) con ciertos antimicrobianos como el clo- ruro de benzalconio, el fenol o los parabenes. Algunos antibidticos, alcoholes, azt- cares y los antioxidantes fendlicos, también pueden potenciar la actividad de los conservantes antimicrobianos. Finalmente, también puede ocurrir lo contrario: que algunas sustancias reduzcan mucho la actividad de los conservantes. Entre estas Ultimas destacan los tensioactivos no idnicos, principalmente los polisorbatos. D) Conservantes antioxidantes Desde el punto de vista quimico, la oxidacién causa pérdida de electrones des- de un 4tomo o molécula que son aceptados por otro dtomo o molécula receptor. Este proceso, conocido como “autooxidacién”, estd mediado por radicales libres y es responsable de algunos cambios observados en muchas preparaciones farma- céuticas. La autooxidaci6n es espontanea bajo la influencia inicial del oxigeno atmosférico, aunque la temperatura, la luz y la presencia de elementos metélicos pueden catalizar la reaccion. El mecanismo de degradacién oxidativa esta basado en una reacci6n en cadena que comienza al unirse una molécula de oxigeno a una de principio oxidable, formando un radical libre, que participa en la destruccién de una segunda y asf hasta el agotamiento de los grupos oxidables. El proceso de autooxidacién es destructor para muchos tipos de principios activos, como los alde- hidos, los fenoles, los azticares, los alcaloides y los aceites o grasas insaturadas. Para prevenir este proceso y aumentar la estabilidad del preparado se usan antioxidantes que son capaces de reaccionar con uno o mds componentes de la reacci6n en cadena y retrasar, de esta manera, su progreso. En los preparados inyec- tables los antioxidantes se aftaden para proteger el principio activo de la oxidacin, especialmente cuando la degradacién se ve favorecida por las condiciones de la esterilizacién. En algunos casos, también se puede proteger el preparado traba- jando en atmésfera inerte y desplazando el aire que esta en contacto con el pro- ducto mediante saturaci6n de la preparacién con nitrégeno o CO,. Los conservantes antioxidantes pueden ser clasificados, atendiendo al meca- nismo de accién, en dos grupos principales: — Antioxidantes primarios, o rompedores de la reaccion en cadena. — Antioxidantes secundarios. Los antioxidantes primarios acttian cediendo electrones que son mas facilmente aceptados por el oxigeno o los radical libres que los del principio activo. Los antio-CAPITULO 3: INYECTABLES 207 xidantes secundarios reducen la velocidad de iniciaci6n de la autooxidacién por quelacién de iones metdlicos (agentes quelantes) o mediante un proceso de “secues- tro” del oxigeno. Entre los antioxidantes primarios destacan los tocoferoles y los antioxidantes fenélicos, como el butilhidroxianiso] (BHA), el butilhidroxitolueno (BHT) y los galatos. Los principales antioxidantes secundarios que acttian secues- trando el oxfgeno son el dcido ascérbico y sus derivados, y los sulfitos. Finalmen- te, como quelantes los mas utilizados son el dcido etilendiaminotetraacético y sus derivados (EDTA) y el Acido citrico y sus sales. En preparaciones de tipo oleoso se suelen utilizar como antioxidantes: — Tocoferoles (concentracién recomendada: 0,05-0,075%). — BHA (concentracién maxima: 0,02% ). — BHT (concentracién maxima: 0,01%). — Algunos galatos (concentracién maxima: 0,01%). — Palmitato de ascorbilo (concentracién recomendada: 0,01- 0,02% ). Como agentes quelantes, en este tipo de preparados, se puede utilizar las leci- tinas (concentracién: 0,5 y 2 %), que ademés tienen cierto poder emulsificante. En las preparaciones de tipo acuoso se suelen emplear: — Acido ascérbico y sus sales s6dica y potdsica (concentracién recomendada: 0,01-0,5%). — Cisteina (concentracién recomendada: 0,1-0,5%). — Monotioglicerol (concentracién recomendada: 0,1-1,0% ). — Sulfitos inorgénicos (concentracién maxima: 0,2%): sulfito sédico (Na,SO,) y bisulfito sédico (NaHSO,). Como agentes quelantes se usan el EDTA (concentracién recomendada: 0,01- 0,05% ), el acido fosférico y el acido cftrico y sus sales. Las cantidades de antioxidante que se utilicen han de ser siempre las minimas que permitan su accién y hay que controlar que estos conservantes no reaccionen con algtin componente de la formulacién. Asf, por ejemplo, los sulfitos pueden reac- cionar con ciertos principios activos (ejemplo: epinefrina) y dar lugar a precipita- dos. Ademés, en el caso de los sulfitos, su uso se ha de declarar obligatoriamente en la etiqueta, pues se han descrito reacciones alérgicas en personas asmaticas. E) Otras sustancias auxiliares Hay gran variedad de sustancias auxiliares con fines especfficos utilizadas en formulaciones parenterales. Entre éstas destacan los viscosizantes (para prepara- dos tipo suspensién), los tensioactivos (para tipo preparados emulsién y suspen- sin), los anestésicos locales, los vasoconstrictores y los crioprotectores (en el caso de polvos liofilizados).208 PARTE |: FORMAS FARMACEUTICAS Algunos excipientes pueden ejercer simultaneamente mas de una funcién. Por otra parte, es importante tener en cuenta que hay margenes de concentraciones tolerables fijados para cada excipiente (que pueden variar para un mismo exci- piente si éste cumple mas de una funcién) y, antes de formular el preparado, habra que revisar esos valores en la bibliograffa. 1, Viscosizantes Los viscosizantes se utilizan para estabilizar inyectables tipo suspensidn o para obtener preparaciones de accidn prolongada. Como coloides viscosizantes, los mas utilizados son los derivados de celulosas (metilcelulosa y carboximetilcelulosa), alcoholes polivinilicos y polioxietilenglicoles. 2. Tensioactivos La presencia de tensioactivos, incluso no idnicos y en baja concentracién, es poco deseable en la formulacién de preparaciones farmacéuticas de administra- ci6n por via parenteral. En caso de fuerza mayor, y para que aumente la mojabili- dad de las particulas y evitar la formacién de cristales, se suelen utilizar el polisor- bato 80, el monooleato de sorbitan (ejemplo: Span® 80), el dioctilsulsosuccinato s6dico y el Pluronic® F-68. 3. Anestésicos locales A menudo se usan anestésicos locales para reducir el dolor que conlleva la administracién parenteral, sobre todo cuando el preparado no retine las condicio- nes fisioldgicas idéneas de viscosidad, tonicidad y pH. En estos casos interesa que el anestésico ejerza un efecto localizado muy rapido en el lugar de administracién. Para esto se utiliza el alcohol bencflico y la lidocaina. 4. Vasoconstrictores Se utilizan vasoconstrictores cuando interesa que el farmaco ejerza su accion de forma localizada y se quiere evitar la difusién del principio activo desde la zona de adi racién, que es el lugar de accién. Para ello sirve la epinefrina. 5. Crioprotectores Los crioprotectores permiten mejorar las caracteristicas ffsicas de los liofiliza- dos y proteger las estructuras bioldgicas del crecimiento cristalino y de un posibleCAPITULO 3: INYECTABLES 209 choque osmético. Para ello se pueden utilizar polioles (glucosa, fructosa, lactosa, manosa, trehalosa), proteinas y aminodcidos (prolina, glicina, albtmina), electr6- litos (cloruros s6dico, potdsico y/o célcico) y algunos disolventes no acuosos (gli- cerol y dimetilsulf6xido). 6. Fabricacién de inyectables de pequefio volumen Una vez decidida la formulacién de una forma parenteral determinada, inclu- yendo los disolventes 0 veh{culos y los productos auxiliares, la produccién debe seguir los procedimientos de asepsia que permitan cumplir los requisitos de este- tilidad y ausencia de pirégenos en el preparado final. La fabricacién de estas preparaciones de pequefio volumen esta précticamen- te limitada al Ambito industrial, si bien se puede efectuara nivel magistral cuando se dispone de los medios necesarios. Las necesidades de esterilidad y apirogenia del producto exigen que las etapas ms criticas de su produccién se realicen en ambiente estéril, que haya medidas excepcionales en el control y entrenamiento del personal y vestuario empleados, asf como en el tréfico de materias primas e ins- trumental en toda la cadena de produccién y en su esterilizacién antes de su uso. Todo el proceso de produccién deberé seguir los procedimientos estandarizados de trabajo (denominados PET) y cumplir siempre las normas de correcta fabrica- cién (GMP). Las etapas més importantes que intervienen en el proceso de fabricacin de las formas inyectables son: — Tratamiento de envases y accesorios (lavado y esterilizacién). — Preparacién de la mezcla medicamentosa. — Dosificacién. — Esterilizaci6n. — Acondicionamiento final. 3.6.1. Tratamiento de envases y accesorios Los recipientes destinados a preparados inyectables, incluyendo tapones y cie- tres, no deben reaccionar con los componentes de la preparaci6n con los que estén en contacto ni alterar su potencia 0 eficacia. Ademés, han de ser de un material suficientemente transparente como para permitir la inspeccién visual del conteni- do (salvo en el caso de los implantes) y que evite la difusién en o a través del reci- piente, asf como la entrada de elementos extrajios a la misma. Ya se dijo anteriormente que las preparaciones inyectables pueden presentar- se en envases unidosis o multidosis. Los envases unidosis son recipientes herméti- cos que contienen una cantidad de principio activo estéril para la administraci6n210 Parte |: FORMAS FARMACEUTICAS parenteral de una sola dosis; el recipiente, una vez abierto, no se podra cerrar con la garantfa de que conserve la esterilidad. Un envase multidosis es un recipiente hermético que permite la retirada de porciones sucesivas del contenido sin modi- ficar la calidad, actividad 0 pureza de la porcién restante. Las farmacopeas permi- ten que las preparaciones presentadas en envases multidosis leven conservantes antimicrobianos que aseguren la estabilidad, pero prohiben (debido a la presencia de los conservantes) que se utilicen en el envasado de inyectables para las vias intra- espinal, intracisternal y epidural. Normalmente, las preparaciones envasadas en recipientes multidosis contienen 10 dosis, y se recomienda que el volumen total del envase no supere los 30 mL para limitar el nimero de entradas al cierre y prote- ger la formulacién de la pérdida de esterilidad. Los envases mas utilizados son las ampollas, los viales y los frascos, y las jerin- gas “precargador” o autoinyectables. Estas jeringas, listas para ser usadas, contie- nen la dosis de medicacién con aguja hipodérmica estéril incorporada. Las ampo- Ilas suelen ser de un volumen comprendido entre 1 y 20 mL y se pueden utilizar las de dos puntas 0, més comunmente, de una punta con cuello ancho y fondo pla- no. Los viales y frascos (para volumenes desde 5 mL) se utilizan para envasar liqui- dos y sélidos. Los cierres deben asegurar la cualidad estanca e impedir la penetracién de microorganismos 0 cualquier otro agente contaminante. En caso de ampollas de vidrio, éstas son cerradas por fusidn. Para viales y frascos se utilizan cierres de mate- rial pldstico, caucho o elastémero, recubiertos con una c4psula de aluminio como proteccién. Estos cicrres deben poseer una resistencia y elasticidad adaptadas a la penetraci6n de una aguja hipodérmica, produciendo la menor cantidad posible de fragmentos, y asi permitir la retirada de todo o parte del contenido sin ser despla- zados. En el caso de envases multidosis, éstos se sellan con cierres de plastico 0 caucho lo suficientemente elasticos como para asegurar la obturacién del paso de la aguja hipodérmica una vez retirada ésta. Tras la retirada de la aguja, el tapén se cierra de nuevo, protegiendo asf el contenido de las contaminaciones aéreas. Los envases y accesorios se someteran a un tratamiento que garantice la este- rilidad del material utilizado para envasar una preparaci6n para via parenteral. Este tratamiento consiste generalmente en un lavado y posterior esterilizacion del material. El lavado se realiza en un proceso de tres etapas: — Lavado por chorro de agua a presién. — Aclarado por chorro de agua purificada a presion. — Secado en una corriente de aire limpio. En el caso ms general, el de las ampollas de vidrio, se utilizan mdquinas auto- maticas y semiautomAticas que facilitan el proceso (figura 3.9). La esterilizacién de los recipientes de vidrio (ampollas, viales, frascos y jerin- gas) se realiza por calor seco a 120 °C durante 3 horas, a 180 °C durante 2 horas o a 350 °C durante 10 minutos. Los cierres elastoméricos se esterilizan por calorCAPITULO 3: INYECTABLES 211 hdmedo y algunos plasticos (sobre todo polietilenos de baja densidad) con 6xido de etileno. FiGurA 3.9. Maquina para el lavado de ampollas. En el caso de viales destinados a polvos suele haber una etapa suplementaria, que consiste en tratar los envases y tapones con un aceite o emulsién de silicona para evitar la adhesion de la preparacin a los mismos. 3.6.2. Elaboracién de la mezcla medicamentosa A) Preparaciones inyectables tipo soluci6n Estas son las formulaciones més sencillas de preparar, puesto que no dan pro- blemas particulares, a excepcién de las precauciones que hay que tomar para evi- tar la contaminacién por microorganismos y los pirégenos. Para ello se usan los métodos de disolucién clasicos. Generalmente, los principios activos y las sustan- cias auxiliares necesarias se disuelven de acuerdo con las normas de buenas practi- cas de fabricacién, bien en agua p.p.i., en alguno de los vehfculos alternativos 0 en la mezcla de disolventes elegida. Una vez preparada la solucién, ésta se filtra median- te filtros de membrana o utilizando un sistema de filtraci6n constituido de un pri- mer filtro de profundidad y un segundo de membrana (tamafio de poro de 0,22 ym). Esta operacién se efectéa con una bomba que impulsa la soluci6n a través del sis- tema de filtracion (figura 3.10) 0 con presion de gas. Tras la filtracidn la solucién se transfiere lo mas rapido posible y con el mini- mo tiempo de exposicién posible dentro de sus envases definitivos. El producto se esteriliza entonces preferentemente en autoclave y se seleccionan determinadas212 PARTE |: FORMAS FARMACEUTICAS muestras para realizar los controles pertinentes. La figura 3.11 muestra un esque- ma para la preparacién de inyectables tipo solucién esterilizados en autoclave. Figura 3.10. Sistema de filtraci6n utilizado para la elaboracién de preparaciones inyectables tipo solucién. arora) [PRINCI] [venicuLo) [EXCIRENT ‘ona sar Tavado zon ee v Dosineaciin _isertzcon ISG om ¥ ‘Acondicionamiento FiGuRA 3.11. Esquema de la fabricacién de preparaciones inyectables tipo solucién esterilizadas en autoclave. Cuando la formulacién no se puede esterilizar por calor (por ejemplo, debido a que el principio activo es termolabil), la solucién, preparada de la misma mane- ra que antes, se filtrar4 necesariamente por filtros esterilizantes y la dosificacién y el envasado se hardn en zona estéril.CapiTULO 3: INYECTABLES 213 B) Preparaciones inyectables tipo suspension En caso de preparaciones inyectables tipo suspensi6n, los principios activos seran preparados de modo que el tamaiio de particula de éstos quede reducido a un polvo muy fino. El tamajio de particula estar comprendido entre 0,10 ym y 10 um, Para ello se utilizan las técnicas de molienda en medio huimedo (con ayuda de molinos de bolas) o en medio seco (empleando micronizadores de aire comprimi- do). Una vez conseguida la reduccién granulométrica del principio activo, éste se suspende en el Ifquido o en el vehfculo en el que resulte insoluble. Frecuentemen- te, es necesario esterilizar por separado los componentes individuales de una sus- pensién antes de combinarlos (figura 3.12). PRINCIPIO| ty VEHICULO] [EXCIPIENTES] _..[Esteritizacién { Tee ees Zona y estéril Disolucién] dispersién, mezela ‘Acondicionamiento Figura 3.12. Esquema de una forma posible de fabricacién de preparaciones inyectables tipo suspension y emulsion. C) Preparaciones inyectables tipo emulsién En el caso de preparaciones de tipo emulsién, se suelen utilizar técnicas des- critas y patentadas que permitan la obtencién de quilomicrones. Estos vehiculos son esferas de tamafio comprendido entre 0,5 y 1,0 ym, compuestas de un nticleo central de triglicéridos y una capa exterior de fosfolipidos. Como agentes isotoni- zantes se suele afiadir glucosa y glicerol, mientras que para proteger la prepara- cién contra la oxidacién se utilizan los tocoferoles.214 PARTE |: FORMAS FARMACEUTICAS E) Polvos para uso parenteral La preparacién de polvos de uso parenteral puede realizarse por tres técnicas diferentes: cristalizacién estéril, secado por atomizaci6n y liofilizacién. 1. Cristalizacion estéril El principio activo se disuelve en un disolvente apropiado y esterilizado por fil- tracién. En ese momento se afiade una soluci6n estéril de un no solvente, lo que provoca la cristalizacién del principio activo. Los cristales se recogen sobre un fil- tro de tipo Buchner y se secan antes de dosificarlos en su envase definitivo. A menu- do, es necesario moler los cristales obtenidos para disminuir su granulometria. Los inconvenientes mds importantes de esta técnica residen en la tendencia a la hete- rogeneidad entre lotes y en las numerosas oportunidades de contaminacién del material. Como ventajas cabe destacar la flexibilidad de la técnica y el bajo coste. 2. Secado por atomizacién Para ello, la solucién del principio activo se atomiza en una corriente de un gas estéril calentado. El disolvente se evapora répidamente en contacto con el gas, lo que permite la recuperacién del principio activo en forma de polvo esférico, uni- forme y hueco. La mayor ventaja de esta técnica reside en la obtencién de lotes muy homogéneos. Como inconveniente destaca el numero reducido de disolven- tes que se pueden utilizar. 3. Liofilizacién La liofilizaci6n consiste en eliminar el disolvente (generalmente el agua) des- de un producto congelado a presiones extremadamente bajas. Esta operacién per- mite obtener materiales con estructura en forma de panal de miel 0 enrejada, que es muy porosa y facilmente embebida por el disolvente, lo que permite la répida reconstituci6n de la solucién o suspensién. Cuando se trata de polvos liofilizados de administracién parenteral, se suele preparar una solucién acuosa del principio activo y de las sustancias adyuvantes necesarias. Esta disolucién se filtra por filtros esterilizantes, se dosificada en sus envases definitivos y finalmente se liofiliza (figura 3.13). La utilizacién de polvos liofilizados est destinada fundamentalmente a principios activos sensibles a la oxi- daci6n y termolabiles, y que serfan destruidos o afectados muy negativamente por la esterilizacién térmica. Los mayores inconvenientes de la técnica derivan del pequefio ntimero de disolventes que pueden utilizarse y de su elevado coste.CapiTULO 3: INYECTABLES 215 (ZaPonEs > Gaupoutad [ PRING¥3°| [venicoto] [excirienres Game) Gama) v psdigt, mc Esterilizactén | (Esterilizaci6n Zona a estéril v Dosificacién ‘Acondicionamiento FiGuRA 3.13. Esquema de la fabricacian de polvos liofilizados de uso parenteral y esterilizados por filtracion. 3.6.3. Dosificacién Una vez que los envases estériles y la mezcla medicamentosa llegan a la sala estéril, [as m4quinas dosificadoras llenan los recipientes con el volumen prescrito de la misma. Hay dos métodos diferentes de dosificaci6n: — Dosificacién colectiva a vacio (utilizado para ampollas de doble punta). — Dosificacién unitaria (para ampollas de cuello ancho, viales y frascos). La dosificacién en ampollas de doble punta raramente se usa para preparacio- nes inyectables, por lo que aquf se tratar4 tnicamente la dosificacién unitaria. En el cuello ancho de la ampolla o por la boca del vial o frasco se introduce una agu- ja con la que se inyecta un volumen determinado de soluci6n. Para la dosificacién en ampollas se utilizan m4quinas equipadas (figura 3.14) con jeringas de precision, que dosifican la cantidad exacta de liquido que se introduce en cada ampolla. En el mismo aparato, se cierra la ampolla por rotacién en una llama dirigida al cuello y cuyas extremidades se sujetan con unas pinzas que producen el estiramiento durante la fusién del vidrio. El rendimiento por hora de estas mAquinas es del orden de 1.200 a 3.600 ampollas, segtin e] ntimero de puntos de Ilenado.216 PARTE I: FORMAS FARMACEUTICAS Figures 3.14, Maquina para la dosificacién y cierre de ampollas. En algunas maquinas mas complejas existe también la posibilidad de despla- zar, antes del Ilenado, el aire de la ampolla con un gas inerte, como el nitrégeno 0 el CO,,. Este tipo de maquinas esta destinado a la dosificacién de farmacos o for- mulaciones facilmente oxidables. En el caso de los viales y los frascos las maquinas son algo diferentes y, en vez de tener una llama, permiten el cierre con un material plastico, caucho o elasté- mero, selléndolo con una cdpsula de aluminio. En la dosificacidn de liquidos en ampollas y viales se suele recomendar llenar los recipientes un poco més para evitar problemas al llenar las jeringas (cuadro 3.10). CUADRO 3.10 Exceso de volumen recomendado en Ia dosificacién de inyectables [Farmacopea Americana} VOLUMEN DEL INYECTABLE EXCESO DE VOLUMEN EXCESO DE VOLUMEN (nt) PARA LIQUIDOS FLUIDOS (ml) | PARA LIQUIDOS VISCOSOS (ml) 05 0,10 0,12 1,0 0,10 015 2,0 0,15 0,25 5,0 0,30 0,50 10,0 0,50 075 20,0 0,60 0,90 30,0 0,80 1,20 50,0 0 mas 2% 3% La dosificacién de polvos estériles ha de ser siempre aséptica. El polvo se pue- de dosificar en ampollas 0, mas a menudo, en viales por pesada o medida volumé-CAPITULO 3: INYECTABLES 217 trica. También se puede realizar la dosificacién en forma de solucién estéril, que luego se liofiliza en los recipientes. ‘Los principios activos pulverulentos y secos se envasan en forma de polvo esté- ril en el envase definitivo. El polvo se puede acondicionar en el envase definitivo con o sin excipientes. 3.6.4, Esterilizacién En general, las preparaciones destinadas a Ja via parenteral se esterilizan en autoclave a una temperatura de 121 °C durante 30 minutos (figura 3.15). En casos especiales se puede utilizar también el calor seco (150-180 °C durante 1 0 1,5 horas) © la filtracion esterilizante anterior a la dosificacién (para productos termolabiles). Cuando la esterilizacién en autoclave no es practicable debido a la naturaleza de los ingredientes, los componentes de la preparaci6n que sean sensibles a la tem- peratura se pueden esterilizar por otros medios apropiados y ser aiiadidos en con- diciones asépticas al disolvente esterilizado o a la mezcla estéril de todos los demas componentes esterilizados en autoclave. FiGURA 3.15. Autoclaves utilizados para la esterlizacién de inyectables. La esterilizacién por autoclave de una suspensién puede alterar su viscosidad y afectar a la capacidad del vehiculo para suspender el principio activo. Del mis- mo modo, la esterilizacién térmica puede cambiar el tamajio de particula del pol- vo suspendido, modificando las caracteristicas farmacéuticas y terapéuticas de la preparacion. Si se colocan las ampollas en el autoclave boca abajo, las que no estén bien selladas se vaciaran y asi se podrén eliminar las que estén defectuosas. Otra posi- bilidad es colocar las ampollas, recién salidas del autoclave y atin templadas, en un218 PARTE |: FORMAS FARMACEUTICAS bafio frio coloreado para conocer la calidad del cierre por fusidn; si la ampolla esta mal cerrada el colorante penetrard en ella. 3.6.5. Acondicionamiento final Una vez que el producto esta envasado y estéril, los envases se lavan con solu- ciones detergentes, se aclaran y se secan. En caso de soluciones inyectables, des- pués de este lavado se procede al control de limpidez para garantizar la ausencia de particulas en suspensién visibles en condiciones de iluminacién especificas. Finalmente, se etiquetan todos los envases y se hace constar el nombre de la especialidad, el ntimero de lote, la fecha de caducidad, la via de administracién, el tipo de inyectables y, si es necesario, el modo de reconstitucién. Por tiltimo, se colo- can los envases en estuches de papel o cartén. Algunos preparados inyectables se empaquetan como s6lidos, generalmente junto con un envase con el disolvente adecuado a su reconstitucién, que puede con- tener o sdlo el vehiculo 0 el disolvente junto con la totalidad o parte de los exci- pientes. Si este liquido no estuviera incluido se deberd indicar de qué manera y con qué disolvente se haré la reconstitucién (agua p.p.i., solucién para inyeccién de NaCl, etc.). 3.7. Control de inyectables de pequefio volumen La mayoria de los controles a los que se deben someter los inyectables figuran en las farmacopeas, aunque, para mejorar la caracterizacidn de la preparacion, a menudo se realizan otros que deberdn figurar en los PET de cada laboratorio. Los controles mds importantes que hay que efectuar son los de: — Limpidez. — Esterilidad. — Ausencia de pirdégenos. — Sellado de envases (prueba de cierre hermético). — Uniformidad de contenido. — Valoracién del principio activo. — Rotulado. En algunos casos, y dependiendo del tipo de producto formulado, éste sera sometido a controles més especificos de: — Isotonicidad. — pH. — ViscosidadCAPITULO 3: INYECTABLES 219 — Densidad. — Eficacia del sistema conservante antimicrobiano. 3.7.1. Preparaciones inyectables En preparaciones inyectables que contengan vehiculos no acuosos, el control de esterilidad se realizaré tras la filtracién de la preparacién por un filtro estéril, que a continuacién se pondré en un medio de cultivo. Actuando asf, la interpreta- cién de los resultados no estaré influenciada por la presencia de otros disolventes distintos del agua. En el caso de preparaciones inyectables tipo suspensi6n, es conveniente que la dispersién de las particulas en el vehfculo sea de facil obtencién por agitacién de la ampolla y que dure lo suficiente como para facilitar la inyeccién sin que apa- rezcan fenémenos de sedimentacién en la aguja hipodérmica. Por ello, es necesa- rio controlar Ia cristalizacién y la distribucién de tamafios de las particulas y que el sedimento no se aglomere irreversiblemente en el recipiente. Ademis, las suspensiones inyectables de bajo contenido en principio activo (inferior a 2 mg o cuando el principio activo representa menos del 2% de la masa total) deben someterse a un ensayo de uniformidad de contenido. 3.7.2. Polvos de uso parenteral Los polvos de uso parenteral se someterdn a control de uniformidad de conte- nido y de masa. El ensayo de uniformidad de masa consiste en pesar individual- mente 20 unidades tomadas al azar y determinar la masa media. E] limite de des- viacién respecto a la masa media es de +10%, pero el lote cumpliré el requisito de uniformidad de masa si son s6lo dos unidades las que rebasan este limite, sin exce- der de +20%. El ensayo de uniformidad de contenido se aplicar4 a los polvos de uso parenteral cuyo contenido en principio activo sea inferior a 2 mg, suponga menos del 2% de la masa total o cuando la masa total de la preparacién sea infe- rior a 40 mg. Todas las preparaciones en forma de polvos se han de someter a un control de velocidad de reconstitucién. Ademés, los que deban dar lugar a una suspensién, habrén de pasar por un control de puesta en suspensién. Finalmente, cuando son liofilizados, hay que controlar la humedad residual. 3.8. Formas parenterales de gran volumen Las formas parenterales de gran volumen se definen como aquellas soluciones estériles de volumen igual o superior a 100 mL, destinadas a ser inyectadas a tra-220 PARTE |: FORMAS FARMACEUTICAS vés de la piel o las mucosas, de manera que las sustancias activas pasen directa- mente a los vasos sanguineos, los érganos, los tejidos o las heridas. Se envasan en dosis tinicas, tanto en recipientes de vidrio como de plistico (figura 3.16). FiGuRA 3.16. Diversas soluciones parenterales de gran volumen. La elaboracién de estas formas farmacéuticas, al igual que la del resto de los inyectables, precisa una metodologfa especifica para conseguir preparados que reti- nan los requisitos de esterilidad, pirdgenos, particulas materiales y otros contami- nantes. En la formulacién de estos preparados no se incluyen conservantes, ya que con los volimenes que se infunden se administrarfan cantidades que podrian resultar toxicas. Estas formas parenterales se emplean para fines muy diversos y esto hace que se pueda hablar de diferentes tipos de preparados: — Soluciones de gran volumen para uso intravenoso (fluidos intravenosos). — Soluciones para irrigacién. — Soluciones para didlisis. — Soluciones cardiopléjicas. Se excluyen de este grupo tanto la sangre como sus derivados. 3.8.1. Soluciones de gran volumen para uso intravenoso, o fluidos intravenosos Se denominan “fluidos intravenosos” o “fluidos para infusién” a las soluciones de gran volumen administradas por via intravenosa.Capitulo 3: INYECTABLES 221 Estos fluidos se infunden directamente en el sistema circulatorio. Por ello, para minimizar la aparicion de irritacién o flebitis en los vasos sangufneos conviene que sean soluciones isoténicas con el plasma. A veces, también se emplean soluciones no isoténicas y en ese caso se administran en venas de gran calibre. En el 4mbito hospitalario, mds de la mitad de los pacientes ingresados reciben alguna forma de terapia intravenosa durante su estancia hospitalaria. Pueden pre- cisar la administracion de fluidos intravenosos por distintas causas: incapacidad para ingerir oralmente las cantidades necesarias de fluidos, electrélitos 0 calorias; la aparicidn de alteraciones hidroelectroliticas o pérdida significativa del volumen de sangre. Asf, las aplicaciones terapéuticas mas usuales de estos fluidos intrave- nosos incluyen: — Aporte de necesidades corporales basicas hidroelectroliticas y de glucosa. — Correctores de los desequilibrios hidroelectroliticos. — Correctores de los desequilibrios acido-base. — Expansores 0 sustitutos del plasma. — Aporte de elementos nutricionales. ‘Ademés de estos fines, se estén usando mucho como vehiculos para la admi- nistracién de otros farmacos intravenosos, tanto diluidos en minibolsas (fluidos de 100 a 250 mL) como en fluidos de 500 y 1.000 mL (muy empleados para medi- camentos citostaticos). Asf, la industria farmacéutica esta proporcionando diver- sos farmacos premezclados (teofilina, ranitidina, lidocaina, metronidazol, genta- micina) y en los hospitales se realizan mezclas intravenosas de gran volumen con muy distintos farmacos (figura 3.17). Figura 3.17. Preparacidn de una mezcla intravenosa.222 PARTE |: FORMAS FARMACEUTICAS, A) Principios de la fluidoterapia intravenosa (FTIV) En el organismo, en condiciones normales, la proporcién entre agua y electro- litos, carbohidratos y protefnas se mantiene en unos margenes estrechos por com- binacién de la ingesta, metabolismo y excrecion. En muchas situaciones de enfer- medad o trauma se alteran los mecanismos homeostéticos normales y es entonces cuando aparecen alteraciones hidroelectroliticas. El empleo de la fluidoterapia intravenosa (FTIV) tiene como objeto evitar estas situaciones de desequilibrio 0 corregirlas si aparecen, aunque su utilizacién resulta frecuentemente complicada, debido a que estas alteraciones suelen estar asociadas a diferentes fallos de la fun- cién hepatica y renal y del sistema cardiovascular, respiratorio u hormonal. Los fluidos que normalmente se administran por via intravenosa son solucio- nes de electrdlitos, soluciones de dextrosa con 0 sin electrélitos, preparados de nutrientes intravenosos, expansores del plasma y soluciones osmoticas. Para un uso racional de las mismas es preciso tener en cuenta ciertos aspectos fisiolégicos. 1, Fisiologia del balance hidrico El agua es el componente mds abundante del cuerpo humano y supone apro- ximadamente el 60% del peso corporal. Este porcentaje varia en funcién del sexo, la edad y la proporcién de tejido adiposo. El agua corporal est dividida en dos compartimentos: extracelular e intrace- lular (figura 3.18). En un hombre adulto, no obeso, el agua intracelular, constitui- da por la suma del agua contenida en todas las células, representa entre el 40 y el 45% del peso corporal. El agua extracelular se subdivide en dos compartimentos: Compartimento celular AGUA 40% CORPORA ‘Agua intersticial Compartimento __| 15% extracelular 20 % Agua plasmética 25% Figura 3.18. Distribucién del agua corporal en el cuerpo humano.CAPITULO 3: INYECTABLES 223 el intersticial (11-15% del peso corporal) y el vascular o plasmatico (5% del peso corporal total). El agua extracelular se mueve a través del sistema circulatorio y linfatico y contiene, en solucién o suspensién, plasma, electrélitos, vitaminas, mine- rales, protefnas, nutrientes y materiales de desecho. El agua difunde a través de las membranas celulares a las células, donde ocu- rren las reacciones esenciales para la vida. Esta distribucién del agua entre fluido celular y extracelular depende del numero de partfculas osméticamente activas en cada compartimento. Los solutos osméticos dentro de la célula son potasio (el prin- cipal), magnesio, protefnas y fosfato. En el espacio extracelular son el sodio y sus aniones, el cloruro y el bicarbonato (figura 3.19). La osmolaridad sérica fisiolégica (concentracién osmética) es, como ya se indi- c6, de aproximadamente 280 miliosmoles por litro (0,028 osmoles/100 mL). La ecuaci6n usada para determinar la osmolaridad plasmatica es: "om = 2X Na + (glucosa/18) + (N,/2,8) [3.18] donde P,,,, €S la presién osmética plasmatica (expresada en mOsm/L); Na, la con- centracién en mEq/L de iones sodio; glucosa, la concentracién de este soluto en mg/dL, y N,, la concentracién de nitrégeno ureico expresada en mg/dL. Cuando la concentracién de iones cambia en algiin compartimento, el agua pasa a través de las membranas celulares para restablecer el equilibrio osmético. El gradiente de concentracién de sodio y potasio intracelular y extracelular se man- tiene por transporte activo que requiere energfa. Eluido extracelular _ mEq/L _ Na 142 kK 4 Mg 4 Ca 5 HPO ee 4 ca 103 HCO 325 FiGuRA 3.19. Distribucién corporal de electrédlitos.224 PARTE |: FORMAS FARMACEUTICAS 2. Requisitos para el mantenimiento del equilibrio hidroelectrolitico El balance hidroelectrolitico se consigue por un equilibrio dindmico de entra- das y salidas. El agua se afiade al organismo en la ingestion de alimentos y bebi- das, asi como mediante la producida por el metabolismo. El agua del organismo se pierde en Ja orina, las heces, el sudor y la respiracion. La aparicién de vémitos y diarrea o el drenaje de secreciones corporales pueden ser causa de un répido desequilibrio de agua y electrolitos. La cantidad de agua que se precisa para reemplazar las pérdidas insensibles (sudor, respiracién) y mantener una diuresis fisioldgica (1 a 1,5 L) varfa con el tama- fio corporal. Se puede hacer un calculo aproximado mediante la regla siguiente: 1500 mL (por los 20 primeros kg de peso) + 20 mL/kg x (peso corporal—20) [3.19] Para un adulto esto supone unas necesidades de unos 30-40 mL/kg/dfa (entre 2.000 y 3.000 mL/dia). Debe tenerse en cuenta que las pérdidas insensibles varfan en gran medida por la fiebre, la temperatura ambiente, la humedad, el sudor. Para cubrir las necesidades electroliticas, sobre todo a corto plazo, se incluira la administraci6n de sodio y potasio. Las deficiencias de otros electrélitos se desa- rrollan mas lentamente y no siempre se dan durante una terapia de corta duracién. Normalmente, se afiaden de 70 a 140 mEq/dia de sodio y suelen ser suficientes entre 40 y 80 mEq de potasio. Para reducir al minimo el catabolismo proteico e impedir la cetosis es necesario administrar glucosa (un mfnimo de 100 g/dfa). Asi, la mayo- tia de los regimenes de fluidoterapia intravenosa recomendados para el manteni- miento de la homeostasis hidroelectrolitica son a base de soluciones de cloruro s6dico al 0,9%, junto con soluciones de glucosa al 5% a las que se afiade potasio, 0 de soluciones glucosalinas con potasio. 3. Alteraciones hidroelectroliticas La concentraci6n sérica de sodio es el principal determinante del volumen intra- vascular. Ingestas o excreciones anormales de sal y agua modifican esta concentra- cidn. Estas alteraciones también influyen en el volumen del fluido intersticial, ya que ambos compartimentos estan en equilibrio. La concentraci6n sérica normal de sodio se considera entre 135-145 mEq/L. Si los niveles son superiores, se denomina “hipernatremia”, y si son inferiores, “hiponatremia”. Estos términos son impreci- sos ya que se refieren a una concentracién y no indican si la alteracién es resultado de cambios en la cantidad corporal total de sodio, de agua o de ambos. La hipernatremia es casi siempre resultado de un déficit de agua libre, pero también pucde deberse a una ingesta excesiva de sal (si la funcidn renal es normal, esto es casi imposible). El tratamiento sera distinto si la causa es por exceso de sodio 0 por pérdida de agua. La hipernatremia por déficit de agua (deshidrataciénCAPITULO 3: INYECTABLES 225 hiperténica) indica un descenso en el agua corporal total, no sélo en el volumen intravascular. La cantidad de agua libre necesaria para restablecer los valores a la normalidad se puede estimar comparando el volumen normal de agua corporal con el actual: Déficit de agua (L) = [1 - (140/Na) sérico (mEq/L)] x peso corporal (kg) x 0,6 [3.20] La reposicién del déficit de agua se realizaré mediante soluciones sin electr6- litos como la glucosa al 5% , ademés de las posibles necesidades de otros electréli- tos. En el caso de un exceso de sodio, el tratamiento consistir4 en la eliminacién directa del sodio del organismo. Esto conlleva el uso de diuréticos y glucosa al 5%, para incrementar la eliminacién mientras se mantiene el agua corporal total. En el caso de la hiponatremia, debe determinarse la causa antes de iniciar el tratamiento. Puede ser el resultado de una dilucién o de una deplecién. En la hipo- natremia dilucional el sodio corporal total est4 aumentado, pero el agua corporal lo esta en mayor grado. La concentracién baja de sodio es un estimulo para la ADH (hormona antidiurética) y la aldosterona y provoca una retencién corporal de agua y sal. Los pacientes presentan una situacién edematosa. Se debe realizar una res- triccién en el aporte de sal y agua, sin que sea tan agresiva que comprometa el volu- men intravascular. La hiponatremia por deplecién es una disminucién en el sodio corporal total, con o sin déficit de agua. La etiologia més usual son las pérdidas gastrointestinales debidas a v6mitos, una terapia excesiva con diuréticos o el reemplazo de pérdidas insensibles con fluidos sin electrélitos. El déficit de sodio se puede calcular con la siguiente ecuacién: Déficit de sodio (mEq) = [140 - Na sérico (mEq/L)] x peso corporal (kg) x 0,6 [3.21] Las soluciones de reemplazo adecuadas serdn las de cloruro sédico al 0,9%, ademas de los electrélitos de mantenimiento. En el caso de situaciones prolonga- das de vémitos, diarreas o fistulas gastrointestinales, se produce una pérdida de agua y solutos del organismo. La composicién de estos fluidos dependerd del 4rea afectada (cuadro 3.11). En la FTIV que se realice, ademés de las necesidades de mantenimiento, se tendr4n en cuenta estas pérdidas especificas. B) Descripcién de soluciones intravenosas de gran volumen Existe un numero muy elevado de soluciones estériles acuosas de gran volu- men para su empleo como FTIV. Esto es porque los laboratorios farmacéuticos intentan disefiar formulaciones especfficas que cubran las diversas situaciones que se pueden presentar. En la practica se emplean un numero muy inferior de prepa- raciones.226 PARTE I: FORMAS FARMACEUTICAS CUADRO 3.11 Composicién electrolitica de fluidos corporales (mEq/l) VOLUMEN| . : DESEQUILIBRIO {mi/2arj | PH | Ne f 7 HCO; PROBABLE Fluide gastrico | 2500 | 1-3 | 10.115 | 1-35] 90150 | 015 | Alcalosis metabélica pérdida K, Na Bilis 500 | 78 | 130-160/ 312] 90-120 | 4050 | Acidosis metabélica, | pérdida Na Fhido pancreatico| 700 | 8 |115-150| 38 | 5595 | 60-120 |” Acidosis metabélica Yeyuno — [7,88] e5-150 | 210| 45.125 | 2035 | Acidosis metabélica, pérdida Na, K lleostomia = [7,88] 4050 | 35 | 2030 : Alieraciones diversas Todas las soluciones intravenosas contienen particulas de soluto que pueden ser electrlitos en forma ionizada (Na*, K*, Cr, HCO...) y particulas no ioniza- bles, como la glucosa, la levulosa y el manitol, entre otras. Para cuantificar la concentracién de soluto en estas soluciones se utilizan diver- sas nomenclaturas que aparecen en vademécums y en las etiquetas de los produc- tos, como: — Peso por unidad de volumen. Las unidades ms frecuentes son g/L, mg/L, mg/dL, mg/mL. También hay productos etiquetados en porcentaje (por ejem- plo: solucién de cloruro sédico en agua al 0,9 %). — Moléculas por unidad de volumen. Se expresa generalmente como molari- dad (ntimero de moles por unidad de volumen): mM o M. — Numero de cargas eléctricas por unidad de volumen. Se expresa general- mente como equivalentes. Se refiere sdlo a particulas con carga y la unidad mas corriente es mEq/L. A gran escala, las soluciones de gran volumen de uso intravenoso se clasifican en soluciones de mantenimiento y rehidrataci6n, soluciones correctoras del equi- librio dcido-base, soluciones coloidales y otras soluciones. 1. Soluciones de mantenimiento y rehidratacién En el cuadro 3.12 se presenta una muestra de este tipo de soluciones en Espa- fia, con sus caracteristicas principales.CUADRO 3.12 ‘Algunas de las soluciones parenterales de gran volumen més utilizadas para FTIV {concentracién de electralitos en mEq/l) ie Na K Ca | Mg| Cl | ACETATO|LACTATO| GLUCONATO ] FOSFATO | CITRATO| pH | x! A 50 - - - - - - - - - - 4 | 278 B - 154 - - - | 154 - - - - - 5,5 | 308 Cc - 342 - - - 342 - - - os 7 oe 684 D 2550 | 56154] - - - | 56154) - - - - - 4 - E 35.50 S 2050] - - | 2050 - - - - - - - F - 147 ae adios lee | 156 - - 7 - - 65 | 310 G - 130 4 3 - | 109 - 28 - - - 65 | 272 H - 140 5 - 3 98 7 - 23 - - 7,4 | 294 1 50 140 5 - 3 98 27 - 23 - - 55 | 547 J - 137 10 5 3} 102 47 - - - 59 - | $79 kK 50 142 10 5 3 | 103 47 - - - 75 | 60 | 559 L 50 38 35 7 - 36 7 20 - 15 - 5,5 | 387 A: glucosa 5%. : glucopoldsica, |: Plasmalite® en glucosa. B: cloruro sédico 0,9%. F: Ringer. J: Normaion® R. C: cloruro sédico 2%, G: Ringer lactato. K: solyte® E. D: glucosalina. H: Plasmalyte®. L:Isolyte® M. ' Osmolaridad en miliosmoles/litto. LEZ SHAVLDIAN| :€ O1NLEYD228 PARTE |: FORMAS FARMACEUTICAS Segtin su composicién, las soluciones de mantenimiento y rehidratacién se divi- den en: — Soluciones de carbohidratos. Las mas usuales son las de glucosa en agua p.p.i- (normalmente al 5%). Resultan casi isoténicas con el plasma, pero hay que tener en cuenta que la glucosa no se queda en el espacio extracelular. Una vez administrada pasa al espacio intracelular, donde se metaboliza. Por esta raz6n, las soluciones de glucosa se considerardn hipoténicas, a no ser que contengan otros solutos. Otras posibles soluciones de carbohidratos son las de levulosa. — Soluciones electroliticas. Las mas empleadas son las soluciones de cloruro s6dico al 0,9% en agua p.p.i. y la solucién de Ringer lactato. El cloruro sédi- co 0,9% es isoténico y contiene 154 mEq/L de sodio y de cloro. Resulta muy adecuada para corregir pérdidas o deplecién del volumen intravascular. La solucién de Ringer lactato tiene, aproximadamente, la concentracién elec- trolitica del espacio extracelular. — Soluciones glucoelectroliticas. 1as mas caracteristicas son las soluciones glu- cosalinas compuestas por agua p.p.i., glucosa y cloruro sédico, en distintas proporciones. Sirven para hidratar y reemplazar fluidos. Al no tener potasio son apropiadas para la rehidrataci6n inicial cuando se desconoce la situacién de la funcién renal. Existen también diversas formulaciones, que se suelen denominar “equilibradas” y “de reemplazo”, compuestas por agua p.p.i., glu- cosa (u otro carbohidrato) y diversos iones (Na‘, K*, Mg”, Cl, lactato, fos- fato). Su empleo no esté muy extendido, ya que su composicién no se encuen- tra muy bien definida y un mal uso puede llevar a desequilibrios electroliticos. Tradicionalmente se han empleado envases de 500 y 1.000 mL para FTIV, pero también se ha comercializado una solucin glucopolielectrolitica de 2.000 mL. 2. Soluciones correctoras del equilibrio acido-base Hay diversas soluciones de sales simples en agua y en diversas concentracio- nes: cloruro amé6nico, lactato sédico, bicarbonato sédico (cuadro 3.13). 3. Soluciones coloidales Diversas situaciones (trauma, isquemia tisular, endotoxemia, hipoalbumine- mia) pueden Ilevar a una disminucién importante del volumen plasmatico circu- lante (hipovolemia) por dafio de las membranas capilares o por alteracién en las fuerzas hidrostaticas y oncéticas que gobiernan el movimiento de los fluidos. Para expandir un volumen de sangre deplecionado, ademas de las soluciones de cloruro sédico 0,9 % y Ringer lactato (isoténicas con el liquido extracelular yCAPITULO 3: INYECTABLES 229 efectivas para mantener el volumen circulatorio), se emplean soluciones coloida- les. Estas ejercen una presién coloidal osmética similar a la de las protefnas plas- maticas, que equilibra la distribucién de agua entre el espacio intravascular y el intersticial (cuadro 3.14). CUADRO 3.13 Soluciones de gran volumen correctoras del equilibrio dcido-base CONCENTRACION PRESENTACIONES (ml) INDICACION Bicarbonate sédico 1/6M 100, 250, 500, 1000 Acidosis metabélica, 1M 250 reposicién sodio Cloruro aménico 1/6M 500 Alcalosis metabélica Lactato sédico iM 250, 500, 1000 Acidosis metabélica CUADRO 3.14 Soluciones coloidales no plasméticas SOLUCIONES DE DEXTRANO- Dextrano 10% (P.M.: 40.000) con glucosa 5% Dextrano 6% (P. 10.000) con NaCl 0,9% Dextrano 10% (P.M.: 40.000) con NaCl 0,9% Dextran 6% (P.M.: 70,000) con glucosa 5% Dexirono 6% (P.M.: 70.000) con NaC! 0,9% Presentacién: 100, 250, 500 mL SOLUCIONES DE HIDROXIETIALMIDON | Hidroxietilalmidén 6% (P.M.: 40.000) con electrdlitos, (Expatusin®) Presentacién: 500 mL SOLUCIONES DE GELATINA Gelatina 3% con electrdlitos (Geloplasma) Presentacién: 500 mL Las soluciones coloidales han de ser capaces de mantener su efectividad duran- te varias horas, permanecer estables en un amplio intervalo de temperaturas, estar libres de pirégenos, antigenos y microorganismos, metabolizarse y eliminarse sin causar efectos adversos al paciente y no producir hemédlisis. Estos productos no tienen capacidad de transportar oxfgeno, ni contienen pro- tefnas plasmaticas o factores de coagulacién. 4, Otras soluciones intravenosas de gran volumen En este grupo se incluyen las de manitol (10-20% ); la administraci6n intrave- nosa de manitol produce diuresis osmotica. Est indicado en la profilaxis de la oli- guria por necrosis tubular, en el tratamiento del edema cerebral y para aumentar la diuresis.230 ParTE |: FORMAS FARMACEUTICAS 3.8.2. Otras soluciones parenterales de gran volumen Aunque las soluciones para irrigaci6n y didlisis se asemejan a los fluidos intra- yenosos en muchos aspectos, tienen la caracteristica de no administrarse directa- mente al sistema venoso. Su elaboracién esta sujeta a los mismos estrictos contro- les que la de los fluidos intravenosos, aunque muchos de ellos se envasan en recipientes de volumen muy superior a los 1.000 mL y pueden estar disefiados para vaciarse rapidamente. ‘A) Soluciones para irrigacién 1, Soluciones de irrigacién quirtrgica Se emplean tépicamente para el lavado y baiio de tejidos corporales y heridas. Las soluciones més utilizadas con este fin son el cloruro sédico 0,9 % y el agua esté- ril p.p.i. para irrigaci6n. 2. Soluciones de irrigacién urologica Son de uso comtin en procesos quirtirgicos urolégicos. Se emplean en grandes cantidades durante la intervencion y ayudan a mantener la integridad del tejido, eliminar la sangre y proporcionar un campo de visién limpio al cirujano. Las mas usuales son: — Solucién de glicina para irrigacién (Uromatic® glicina). La glicina se emplea para eliminar el riesgo de hemdlisis en procedimientos quirtirgicos transu- retrales. Se trata de un aminodcido relativamente poco téxico, no hemoli- tico y muy poco ionizable, que se presenta en soluciones al 1,5% en agua pp.i. (ligeramente hipoténica, 200 mosm/L) y en envases de 1.000 y 3.000 mL con un pH entre 4,5-6,5. — Solucién de cloruro sédico al 0,9% para irrigacién (Uromatic® cloruro sddi- co). Son soluciones de cloruro sédico para inyeccién, en envases de 1.000, 3.000 y 5.000 mL. B) Soluciones para didlisis La didlisis es una modalidad terapéutica para el tratamiento de la enfermedad renal terminal. Es el procedimiento por el que solutos, que normalmente se elimi- nan por el rifién, se eliminen de la sangre por difusién a través de una membrana semipermeable a la solucién de didlisis. En la didlisis peritoneal se infunde unaCAPITULO 3: INYECTABLES 231 soluci6n de glucosa y electrélitos mediante un catéter en la cavidad peritoneal. El peritoneo del paciente sirve como membrana de didlisis a través de la cual solutos y fluidos del paciente se difunden en el Ifquido de didlisis. Estas soluciones necesitan tener una concentracién minima de glucosa del 1,5% para estimular el movimiento de particulas moleculares pequefias (urea, potasio) de la circulacién peritoneal al Ifquido dializante. Existen soluciones de didlisis peri- toneal con concentraciones de glucosa del 1,36 al 4,25%. Las soluciones no con- tienen potasio; sin embargo, éste se puede afiadir extempordneamente para com- pensar una hipokalemia. El cuadro 3.15 refleja los contenidos mds usuales en iones de dichas soluciones. CUADRO 3.15 Composicién de las soluciones de didlisis peritoneal y hemodidlisis DIAUISIS PERITONEAL | HEMODIALISIS Glucosa (g/dl) 1,36-4,25 0,15.0,20 Not (mEq/l) 127-139 135-140 K> (mEq/l) 0,02,0 0,02,0 Ca? (mEq/l) 2,503,50 3,25-4,25 Mg? (mEq/l) 0,50-1,50 1,52,0 Ct {mEq/l} 98-111 100.112 Lactato (mEq/l) 35-45 35-45 Acetato (mEq/l) - 35 ‘Osmolaridad mosm/l) 347-486 286301 ©) Soluciones cardiopléjicas Son soluciones que se utilizan en la cirugfa a coraz6n abierto desde comienzos de los afios 70, Con ellas ha aumentado la seguridad en este tipo de intervenciones quirdrgicas. Se pretende conseguir un miocardio fldcido e inmévil y un campo ope- ratorio con menos sangre para evitar la embolia aérea. Las soluciones cardiopléjicas protegen el miocardio durante la cirugfa cardfa- ca, El dafio intraoperatorio puede sobrevenir por isquemia durante el aislamiento de la aorta y durante la reperfusién a causa de fendmenos destructivos. El efecto positivo de estas soluciones radica en la rdpida induccién y total parada de la acti- vidad eléctrica del corazén. Se trata de soluciones que pueden ser desde isoosméticas hasta hiperosm6ti- cas, aunque a menudo se preparan hiperosméticas para minimizar el edema mio- cérdico que se produce durante la isquemia y reperfusi6n. Para ello, se puede adi- cionar sodio, glucosa, manitol, coloides o una combinacién de éstos. En cuanto al232 Parte |: FORMAS FARMACEUTICAS pH son ligeramente alcalinas (7,4-7,6) para compensar la acidosis metabdlica que acompaiia a la isquemia miocardica. Las soluciones cardiopléjicas se pueden clasificar en dos tipos, extracelular e intracelular, segtin la concentracién idnica de cada solucién (cuadro 3.16). Las extra- celulares se basan en la concentracién idnica extracelular. Asi, el calcio y el sodio estan presentes en concentraciones normales o ligeramente reducidas. La parada se produce por una moderada elevacién del potasio, aunque también puede ir acom- pafiada de una combinacién de potasio y magnesio. Las soluciones cardiopléjicas intracelulares difieren de las extracelulares en que no contienen calcio y poco o nada de sodio. Estas soluciones mimetizan la composici6n del fluido intracelular y provocan la parada por la deplecién de sodio y calcio. CUADRO 3.16 Ejemplo de posible composicién de soluciones cardiopléjicas (en mM) EXTRACELULAR INTRACELULAR Cloruro sédico 83 12 Cloruro potasico 30 10 Cloruro cdleico 0,5 Bicarbonato sédico 27 Cloruro magnésico : 2 Glucosa 28 - Manitol a 239 Para su preparacién hay tres métodos: — Preparacién propia. Muchos hospitales preparan sus propias soluciones de cardioplejia en el Servicio de Farmacia a partir de soluciones estériles comer- cializadas. — Sistema de kit. Otra posibilidad es proporcionar al perfusionista un equipo que contenga los componentes de la solucién. Se dispensan desde el Servi- cio de Farmacia en el envase original y se mezclan en el momento de su empleo. — Soluciones comercializadas. La industria farmacéutica ofrece algtin tipo de soluciones cardiopléjicas como formulaciones magistrales. La ventaja de éstas reside en que han sido sometidas a un control de calidad mucho mas exigente. Tienen la gran desventaja de no acomodarse a la practica de algu- nos cirujanos, ya que muchas veces emplean una concentracién de potasio alta en la induccién y después la reducen.CAPHTULO 3: INYECTABLES 233 3.9. Nutricién parenteral La nutricién parenteral total (NPT) consiste en el aporte de sustancias nutriti- vas por via intravenosa para satisfacer las necesidades nutricionales del paciente: fluidos, hidratos de carbono, grasas, protefnas, electrdlitos, vitaminas y elementos traza. La nutricién parenteral tiene bastantes indicaciones en la practica clfnica habi- tual; en general, se emplea en pacientes que no pueden utilizar su tracto gastroin- testinal o cuando se desea que esté en reposo por cuestiones terapéuticas. Con ello se pretende mantener un estado nutricional éptimo en el paciente, previniendo la desnutrici6n. Para realizar este aporte existen preparaciones inyectables para infusién que sirven de fuente para cada macronutriente especifico (protefnas, hidratos de car- bono y grasas), asf como distintas preparaciones inyectables para aportar las nece- sidades en micronutrientes (electrélitos, vitaminas y elementos traza). Los nutrientes se pueden administrar empleando diversos métodos. Una pri- mera forma serfa hacer la infusién de los distintos nutrientes por separado (en su envase original), utilizando un sistema de infusién, comin. Esto obliga a realizar un gran nimero de manipulaciones en la via de infusién, con lo que se incremen- ta el riesgo de contaminacién e infeccién; por ello se tiende a que no sea una prac- tica comtin en el medio hospitalario. Otro procedimiento consiste en administrar, en un dnico envase, una mezcla de hidratos de carbono y aminodcidos junto con los micronutrientes (mezcla binaria), y realiza el aporte graso por separado (téc- nica muy usada en los hospitales americanos). Una ultima variante es reunir todos los componentes de la mezcla nutritiva en un envase Unico (aminodcidos, hidra- tos de carbono, grasas, electrélitos, vitaminas y elementos traza). Esta forma de nutricién parenteral es la que se denomina “mezclas ternarias” o “todo en uno” (all in one). En este capitulo se hard referencia a la nutricién parenteral como mezcla ter- naria, ya que es la practica mds extendida en los hospitales espafioles y, aunque presenta una serie de inconvenientes, la seguridad de su empleo y sus ventajas son evidentes (cuadro 3.17). Estas preparaciones se elaboran normalmente en los Ser- vicios de Farmacia de los hospitales partiendo de soluciones base. Esto obliga a los Servicios de Farmacia a disponer de zonas de preparacién adecuadas a los requisitos de elaboraci6n, asi como del personal capacitado para la manipulacién aséptica de estos preparados, y a realizar una serie de controles que validen tan- to el ambiente de la zona de trabajo como el proceso de elaboracién y la mezcla final. Las NPT se formulan como soluciones hiperténicas (por encima de los 1.000 miliosmoles/L), lo que obliga a infundirlas en el sistema circulatorio por venas de gran flujo sangufneo. La vena cava superior es la mds empleada y para abordarla se realiza una punci6n percutdnea en las venas préximas: subclavia, yugular inter- na y externa. Estas vias de acceso venoso se denominan “vias de acceso central”.234 PARTE |: FORMAS FARMACEUTICAS Si se emplean venas periféricas de menor flujo, se habla de “nutricién paren- teral periférica” (NPP), que debe estar formulada con una osmolaridad menor (por debajo 700-800 miliosmoles/L). Esto obliga a infundir grandes voliimenes de nutrien- tes para cubrir las necesidades del paciente 0 a realizar mezclas que no alcancen estos requisitos. La via de acceso ha de ser rotada frecuentemente (cada 36-72 horas) por la aparicién de eritema, edema o dolor. Por todo ello, la NPP estd indi- cada en situaciones especificas en que se la requiera durante poco tiempo y se dese- en evitar los peligros del cateterismo por via venosa central. CUADRO 3.17 Ventojas ¢ inconvenientes de las mezclas “todo en uno” VENTAJAS INCONVENIENTES ® Garanlizan el equilibrio de los procesos homeostat-| * Dificultan la observacién de particulas materiales cos corporales # No se pueden filtar por filros esterlizantes + Su adminisracién es facil, reducen el iempo de alen-| # Una vez preparades tienen menor estabilidad que n de enfermeria y mejoran el resultado terapéutico | las mezclas binarias + Reducen el riesgo de infecciones por manipulaciones | ¢ En comparacin con las mezclos de aminodcides y en la via de acceso venoso glucosa, el desarrollo microbiano puede estar focil- * Las grasos producen disminucién de la osmolaridad | tado en la mezecla final * El cumplimiento de lo prescripcién mejora en pacien- tes domiciliarios En los tltimos afios se ven también preparados farmacéuticos para NPT en forma de mezclas ternarias (Nutriplasmal®, Vitrimix®, Trive® 1000) que levan com- posiciones fijas de nutrientes, aunque pueden tener la yentaja de elaborarse en con- diciones de preparaci6n industrial. Otro producto que ofrece la industria farma- céutica es el catering, con una elaboracién de la mezcla nutritiva semejante a la de los hospitales. 3.9.1. Soluciones y aditivos para la elaboracién de la nutricién parenteral A continuaci6n se describen las soluciones base empleadas en la elaboracién de las NPT, asf como los requisitos para su correcta preparacién. Dudrick y col., en la década de los 60, fucron los primeros en utilizar una vena de gran caudal (localizacién del catéter en vena cava superior) para la administra ci6n de estas preparaciones; desde entonces ha habido grandes avances en el cono- cimiento de la situacién metabdlica de diversas patologias, lo que ha dado comoCAPITULO 3: INYECTABLES 235 resultado un gran ntimero de soluciones de aminodcidos, hidratos de carbono, emul- siones grasas y micronutrientes disponibles. A) Soluciones de aminodcidos El aporte de los requisitos nitrogenados se efecttia, en NP, a partir de solucio- nes de L-aminodcidos. Estos requisitos varfan dependiendo de la patologia del paciente y de su situacién metabélica; pueden necesitarse desde 0,15 g de nitroge- no/kg/dia en pacientes sin desnutricién previa y con una patologia leve, hasta 0,25- 0,3 g de nitrégeno/kg/dfa en pacientes con un alto indice de estrés (politraumati- zados, quemados, sépticos). Varios fabricantes comercializan diferentes soluciones de aminodcidos con con- centraciones que varfan del 3 al 12,5% en volimenes de 500 a 1.000 mL; ademés, se diferencian en su espectro de aminodcidos, su contenido en nitrégeno, la osmolari- dad, el pH y el contenido en electrélitos. Se pueden conservar a temperatura ambien- te y se aconseja protegerlas de la luz. Los envases que se utilizan son el vidrio y el PVC. Las soluciones de aminodcidos se pueden dividir, en general, en dos grupos principales: — Soluciones equilibradas o estandares, concebidas para situaciones en que existe una funcién orgdnica y unos requisitos nutricionales relativamente normales. Balancean la proporcién en aminodcidos esenciales y no esen- ciales, aunque siguen diversos modelos o patrones (de Rose, huevo-patata, plasmatico) (cuadro 3.18); — Soluciones especificas o modificadas, desarrolladas para situaciones clfnicas especificas. Suponen cambios més o menos importantes en el espectro de aminodcidos de estas soluciones con respecto a las estandares. Existen solu- ciones para insuficiencia renal y hepatica, el estrés y adaptadas a neonatos. B) Soluciones de hidratos de carbono 1. Soluciones de glucosa (dextrosa) Es el hidrato de carbono ms usado en la elaboracién de mezclas de NP. Tiene una densidad calérica de 4 kcal/g y se encuentra disponible en una gran variedad de concentraciones (del 5 al 70%) (cuadro 3.19). Las soluciones de dextrosa pre- sentan un pH dcido (3,5-5,5) y son estables después de esterilizacién en autoclave. Se pueden almacenar a temperatura ambiente durante perfodos prolongados. En nutricién parenteral aportan entre un 50 y un 70% de calorfas no proteicas y se recomienda una velocidad de infusién no superior a 4-5 mg/kg/min, para evi- tar sobrepasar la velocidad m4xima de oxidacién metab6lica.236 PARTE I: FORMAS FARMACEUTICAS, 2. Soluciones de levulosa Es un nutriente alternativo a la glucosa para pacientes diabéticos o en situa- cién de estrés. No parece el sustrato ideal en forma aislada. Tiene un pH dcido y est disponible en soluciones al 5 y 10%. CUADRO 3.18 Caracteristicas generales y composicién de diversas soluciones de Laminodcidos “AMINOPLASMAL® L | AMINOSTERIL® KE] VAMIN® 18! SYNTHAMIN® N-17 Concentracién (74) 10 10 10 10 g nitrogeno/L 16 16,4 15,8 16,5 pH 657.5 5,563 5,45,8 6 Aminodcidos esenciales** Isoleucina 5) 5 49 6 leucina 89 7.4 69 73 tisino 56 6,6 7.9 58 Metionina 3,8 43 49 7 Fenilalanino 5,1 5,1 6,9 5,6 Treonina 41 44 49 42 Tript6feno 18 2 17 18 Velina 48 62 6.4 58 Aminodcidos no esenciales** Arginina 92 12 99 11,5 Histidina 5,2 3 6,0 48 Glicina 79 14 69 10,3 Alanina 13,7 15 14,0 207 Prolina 89 15 6,0 68 Acido aspartico 1,3 - 3,0 7 Asparragina 3,3 7 7 7 Cisteina 05 - 05 7 Acido glutimico 46 - 49 7 Ornitina eat + - - Serina 24 3,9 45 Tirosina 1,3 . 0,2 0,4 Total ominodcido** 100 100 100 100 Esenciales*** 39,2 Al 44,5 40,5 ‘Arométicos*** 8,2 71 88 78 Ramificados*** 18,8 18,6 18,2 19,1 * Aunque el Vamin® 18 tiene una concentracién en aminoécidos del 11,4%, se ha extrapolado al 10% para una mejor com- paracién de las composiciones aminoacidicas. ** En g/L. *** En porcentoje.CAPITULO 3: INYECTABLES 237 3. Soluciones con glicerol Es un polialcohol que se emplea en nutricién parenteral porque provoca una respuesta insulfnica minima. Se emplea en diabéticos y fases posquirtrgicas. El uni- co producto disponible es el Periphramine® (Pharmacia Ibérica), que contiene ami- nodcidos al 3% y glicerol al 3%. 4, Soluciones con xilitol/sorbitol E1 xilitol es un polialcohol utilizado en situaciones de agresién o estrés. Se meta- boliza en el higado en un 70-80% y la tasa de utilizacin metabélica se incremen- tacon el estrés. En el caso del sorbitol se transforma en fructosa a nivel hepatico. Existe cierta controversia sobre su inocuidad. Estos productos se encuentran, al igual que el glicerol, en soluciones para nutricién parenteral periférica junto con diferentes concentraciones de aminodcidos (alrededor del 3%). CUADRO 3.19 Soluciones parenterales de gran volumen de glucosa PRESENTACION | GLUCOSA (g/t) | _Keal/L_| pH (aprox) | OSMOLARIDAD {mosm/t) Glucosa 5% 50 200 4 278 Glucosa 10% 100 400 4 555 Glucosa 20% 200 800 4 1.110 Glucosa 30% 300 1.200 4 1.665 Glucosa 40% 400 1.600 4 2.220 Glucosa 50% 500 2.000 4 2775 Glucosa 60% 600 2.400 4 3.335 Glucosa 70% 700 2.800 4 3.890 5. Soluciones de fructosa/glucosa/xilitol (2:1:1) Son soluciones con las que se intenta obtener el efecto positivo de los tres subs- tratos y evitar sus inconvenientes. Se encuentran disponibles en soluciones al 25% y 40% en la relaci6n 2:1:1. C) Emulsiones liptdicas Junto con los hidratos de carbono, la otra fuente energética no proteica emplea- da son las emulsiones lipfdicas. Ademés de su funcién calérica, se emplean para corregir y prevenir deficiencias en dcidos grasos esenciales.238 Parte |: FORMAS FARMACEUTICAS Las emulsiones grasas son emulsiones de aceite en agua (emulsién O/W). Los Acidos grasos, en forma de triglicéridos de cadena larga, proceden normalmente del aceite de soja. Estan formulados con fosfolipidos de yema de huevo como emul- gente y glicerol como isotonizante. Las concentraciones de que se dispone son del 10 y del 20%. A estas emulsiones de triglicéridos de cadena larga (LCT) se han incorporado hace unos afios emulsiones formuladas como mezcla al 50% de LCT con triglicé- ridos de cadena media (MCT). Las concentraciones en que se comercializan son también del 10% y del 20% (cuadro 3.20). En la actualidad se emplean con gran seguridad para nutricién parenteral las emulsiones lipidicas de grasas. Se aporta alrededor del 30-50 % de calorias no pro- teicas en forma de estas emulsiones, con lo que se consigue reducir un posible exce- so de hidratos de carbono. CUADRO 3.20 Caracteristicas y composicién (en g/l) de ciertas emulsiones lipidicas {también se encuentran disponibles al 10%) NOMBRE it OSMOLARIDAD T* COMERCIAL lc MCT |FOSFOLIPIDOS| GLICEROL| Kcal/L {enosm/l) pH Intralipid® 20% 200 a 12 22 2.000 265 8 Wvelip® 20% 200 - 12 25 2.000 270 8 Lipofundina® 20% 100 100 12 cee 1.910 345 7,5-8,5 lipovenos® 20% 200 - 12 25 2,000 360 7,0-8,7 * Accite de soja. D) Electrélitos Para mantener la homeostasis, cada paciente tiene unas necesidades de elec- trélitos que, entre otras causas, dependen de la enfermedad primaria, la funcién renal, la funcién hepatica, la farmacoterapia, las pérdidas renales o extrarrenales y el estado nutricional, etc. Para dar un soporte nutricional parenteral adecuado ha de incorporarse a la mezcla nutritiva el aporte especifico en estos minerales. Para ello existen prepara- ciones inyectables tipo solucién de pequefio volumen que contienen miiltiples elec- trélitos y que se emplean habitualmente para necesidades normales. En situacio- nes mds especificas en las que se precisa individualizar el aporte, se utilizan soluciones formuladas con una tinica sal (cuadro 3.21). Al afiadir las distintas cantidades de electrélitos a la mezcla de nutrientes paren- terales, hay que tener en cuenta su posible contenido en las soluciones de macro- nutrientes: cloro y acetato en las de aminodcidos y f6sforo en las emulsiones lip/-CAPITULO 3: INYECTABLES 239 dicas. Ademés, est4n incluidos en cierta cantidad en determinadas soluciones de aminodcidos (denominadas “soluciones aminoacidicas con electrélitos”). E) Elementos traza Tienen una importante funcidn biolégica, y ya en 1979 el Department of Foods and Nutrition de la American Medical Association emiti6 unas gufas para nutrici6n parenteral. De acuerdo con estas gufas se han disefiado diversos preparados comer- ciales que se emplean en la elaboracién de nutricién parenteral. Ademés, se dispo- ne de otras formulaciones que incorporan selenio, iodo, molibdeno, hierro y fiior (cuadro 3.22). CUADRO 3.21 Concentraciones en mEq/l de los iones uilizados como fuente electolitica en NPT ACETATO | ACETATO. FOSFATO FOSFATO. e KV | NeCl potAsico] s601Co | MONOPOTASICO| DISODICO| SUMETIN Presenacién ri) 1/20] 10]+ 10 | 10 10 10 10 Potasio: 2 - 1 - 1 - - Sodio - 34 - 1 - 05 Magnesio - - - - . 7 12 Cloriro ood | . 2 - - Acetoto = = 1 1 2 - = Sulfoto : : = . = = 12 Fosfato. - - - - 1 1 - Osmolaridad (mosm/l) | 4.000 | 6.850] 2.000 2.000 2.000 1,500 2.500, CUADRO 3.22 Composicién de algunas preparaciones intravenosas de elementos fraza (en pmoles) OLIGOELEMENTOS| OLIGOELEMENTOS | OUIGOELEMENTOS canine BRAUN PHARMACIA GRIFOLS Presentacién (ml) 10 10 10 10 Hierro 20 - - - Cine 100 46 46 46,5 Manganeso 5 3,65 5,5 55 Cobre 20 7,85 18,85 15,2 Cromo. 0,2 0,19 0,23 0,22 Fluor 50 - - - Yodo 1 : . 0,94 Molibdeno 02 . : : Selenio 0,4 - 0,76 0,76240 Parte |: FORMAS FARMACEUTICAS F) Vitaminas Las vitaminas, al igual que los elementos traza, son un componente importan- te en la formulaci6n de las NP. En 1979, el AMA Nutrition Advisory Group publi- c6 unas recomendaciones para formulaciones de vitaminas de empleo en estas pre- paraciones. Hay varias formulaciones de vitaminas disponibles que retinen estas condiciones (cuadro 3.23). En todo caso, siempre se administrarén en infusién intra- venosa y nunca por inyecci6n intravenosa directa. Ademés, como algunas vitami- nas son sensibles a la luz, se conservardn protegidas de ella. CUADRO 3.23 Preparados de vitaminas para su empleo en NP ‘CERNEWIT® RESIVIT® Retinol (A) 3.500 UL 3.300 UI Tiamina (B,) 3,5 mg 3.mg Riboflavina (B,) 4,1 mg 3,6 mg Nicotinamide (B,) 46 mg 40 mg ‘Ac. pantoténico (B:) 17,2. mg 15 mg Piridoxina (B,) 4,5 mg 4mg Cianocobolamina (8 ,) bug 5Spg Ac. ascérbico {C} 125 mg 100 mg Ergocaleiferol (D) 5.5 pg 5Spg D-1-olfatocoferol {E) 10,2 mg 10 mg ‘Ac. Félico (M) 4149 400 pg 3.9.2. Fabricacién de preparaciones para nutricién parenteral A) Area de trabajo Para la elaboracién de las unidades de NP ternarias, se realiza una transferen- cia aséptica, en un sistema cerrado, de las diversas soluciones estériles base a un tinico envase final estéril, bien sea por gravedad o de forma automatizada. La American Society of Hospital Pharmacy (ASHP) da por sistemas de trans- ferencia cerrados a los envases que permanecen intactos durante el proceso asép- tico, s6lo afectados por la penetracién de agujas o cdnulas estériles a través del cie- rre para la transferencia. Se considera generalmente aceptable retirar una soluci6n estéril de una ampolla en ambiente de clase 100 (en cabina de flujo laminar), aun- que se prefiere los cierres de goma. Por las particularidades de la preparacién de las NPT y las recomendaciones de la ASHP sobre elaboracién de productos estériles en los Servicios de Farmacia, el area de preparacién de estos productos estériles seré una zona de acceso limi-CAPITULO 3: INYECTABLES 241 tado y bien separada del resto de las actividades de la farmacia. Deberd estar lim- pia y bien iluminada y ser suficientemente amplia, con ventilacién y refrigeraci6n bien controladas. Los suelos seran de materiales no porosos y lavables, para permitir una desin- fecci6n regular, las superficies de trabajo estarén desinfectadas, y el resto de las estan- terfas y zonas de almacén de productos estériles deberdn estar siempre limpios. Puede constar de dos éreas comunicadas entre sf (figura 3.20). La primera de ellas servird de zona de programacién del trabajo y almacén de productos base y nutriciones elaboradas. Deberd disponer, como mfnimo, de un lavabo con jabon antiséptico para el lavado de manos y un frigorffico para la conservaci6n de las pre- paraciones. ‘Zona preparaci nutricgn parenteral (sobrepresionada) | | 7 FicueA 3.20. Esquema de una unidad de preparacién de NPT en un Servicio de Farmacia. La segunda zona es la destinada a la elaboracién de la NP. Dispondra de una cabina de flujo laminar horizontal (CFLH) que permita el llenado de las bolsas de NP en ambiente clase 100. Puede ser conveniente que esta zona tenga una sobre- presion con respecto a la zona de almacén. La mayor desventaja del flujo laminar es la aparente seguridad que puede dar al operador. El flujo laminar exige las mismas precauciones y técnicas asépticas que serfan seguidas sin él. El operador debe saber que el flujo laminar no es un proce- so de esterilizacién y, por lo tanto, no elimina contaminantes microbiolégicos super- ficiales. B) Llenado de las bolsas de nutricién parenteral Para el Ilenado aséptico de las bolsas de NP, se seguird la normativa general de trabajo en flujo laminar horizontal. Esta normativa afecta tanto al personal mani- pulador, como al ambiente de trabajo y materiales y técnicas del mismo.242 PARTE I: FORMAS FARMACEUTICAS 1. Sistemas de llenado Se han ido desarrollando en las farmacias de hospital un ntimero importante de técnicas o sistemas de llenado o de preparacién. La eleccién de la técnica que se vaya a seguir depende de diversos aspectos: ntimero de preparaciones diarias que vayan a realizarse, estandarizacién en la composici6n, posibilidad de disponer de los equipos necesarios, etc. La técnica mas empleada para el Ilenado de las bolsas de NP es la introducci6n de los macronutrientes por gravedad desde su envase original mediante equipos de transferencia de tres vias (figura 3.21). Las vitaminas, electrdlitos y elementos traza se afiaden con jeringa a las soluciones iniciales base o a la bolsa final. Este procedimiento de llenado no precisa un equipo especial, aparte de los requisitos del drea de preparacién. FiGurA 3.21. Llenado de una bolsa de NPT por gravedad. Las bolsas para envases de nutricién parenteral son de plastico (EVA: etilvi- nilacetato) y estan disefiadas con las conexiones necesarias para realizar un llena- do de forma sencilla (figura 3.22). Actualmente, estén surgiendo unas bolsas deno- minadas “multicapa”, que no son permeables al oxigeno (el EVA si lo es) y que, ademés, poseen algunas cualidades fotoprotectoras. E] Ilenado 0 envasado de las bolsas de NP por gravedad tiene algunos incon- venientes, ya que requiere bastante tiempo de preparaci6n, se necesita un gran nimero de conexiones y se realizan multiples pinchazos en la bolsa. Estas mani- pulaciones pueden provocar contaminacién microbiana y errores en la composi- cidn de la preparacién. Otra forma de realizar el llenado aséptico de las bolsas de nutricién parente- ral consiste en la utilizacion de equipos o bombas especfficamente diseflados para ello. Se trata de equipos de dispensacién y mezcla automaticos y semiautomaticos que facilitan la preparacion de estas unidades y realizan el control de las mismas.CAPITULO 3: INYECTABLES 243 Algunos de estos equipos emplean bombas peristdlticas para transferir los fluidos ala bolsa de la preparacién (Automix®, MicroMacro®) (figura 3.23), mientras que otros utilizan una c4mara de vacfo (Vacumat®). Muchos de estos equipos disponen de un programa informatico que permite una mayor automatizacién de Ja prepa- racin, una disminucién de los errores y que proporciona documentacién, tanto de etiquetas como de informes. La eleccién de un determinado equipo de trasvase depende de factores como la seguridad y la velocidad en la transferencia de fluidos, la disponibilidad y la fle- xibilidad del soporte informatico, la disponibilidad y el coste del material fungible (tubos y bolsas) y los requisitos para realizar un trabajo aséptico. 1. Conexién bolsa para equipo transferencia aditivos gran volumen 2. Conexién bolsa para sistema infusién iv. 3. Punto de inyeccién de aditivos pequefio volumen 4, Etiqueta con la composicién FiGurA 3.22. Esquema de una bolsa para NPT. FiGurA 3.23. Sistema de llenado automatico (Automix®).244 Parte |: FORMAS FARMACEUTICAS 2. Consideraciones sobre la estabilidad de la NPT Las formulaciones “todo en uno”, por su composicién tan compleja presentan gran numero de problemas de estabilidad, tanto en su preparacién como durante su conservacién o administracién al paciente. Las interacciones pueden darse entre los componentes de la mezcla, el envase, el oxigeno, la temperatura y la luz. Es importante conocerlas y saber como evitarlas para conseguir un producto final seguro y efectivo. La estabilidad de las emulsiones grasas y la precipitacién calcio- fosforo son dos de las situaciones que se pueden dar en las mezclas de NP y que tienen mayor trascendencia. Las emulsiones de triglicéridos empleadas se estabilizan con fosfolfpidos de yema de huevo que les dan carga negativa superficial que acttia de barrera mecd- nica y eléctrica. La magnitud de esta carga repulsiva electrostatica (potencial zeta) determina la estabilidad y condiciona el tamaiio de las particulas lipidicas, muy similar al de los quilomicrones end6genos. La reduccién del potencial zeta lleva a la fusion de las goticulas de la fase lipofila y posterior ruptura de la emulsi6n, es decir, se provoca su floculacién y coalescencia. Dos factores afectan de manera especial la estabilidad de la fase lipdfila en las preparaciones de nutricién parenteral: el pH y la composicién electrolftica de la mezcla. La disminucién del pH de la mezcla nutritiva (por adicion de glu- cosa, por ejemplo) reduce la estabilidad de la emulsién. Esta disminucién del pH produce un cambio significativo en la distribucién del tamaiio de particu- las, con un incremento en la velocidad de coalescencia. Sin embargo, las solu- ciones de aminodcidos ejercen un efecto positivo sobre la estabilidad de estas emulsiones por su capacidad tampé6n y su acci6n tensioactiva. La secuencia de mezcla de grasas, glucosa y aminodcidos sera critica: para mayor estabilidad la glucosa, se afiadird al final o se mezclar4 con los aminodcidos antes de transfe- rir los Ifpidos. En cuanto a los electrélitos, los cationes neutralizan el potencial superficial de las goticulas lipidicas produciendo un efecto desestabilizante de la emulsién. Con el aumento de su concentraci6n se puede llegar a una concentracién catiénica que cause la floculaci6n y ruptura de la emulsién. A la hora de disefiar la formulacién, hay que tener muy en cuenta que los cationes polivalentes tienen una capacidad agregante muy superior a los monovalentes. Existen formulas para calcular lo que se denomina “ntimero de agregaci6n critica”, que establece la concentracién de electrélitos que puede causar agregacién de la emulsién. Tienen muchas limita- ciones y sirven de orientacién al disefiar las mezclas de NP. Por otra parte, la administracién de calcio y fésforo en el mismo envase puede dar problemas de solubilidad si se mezclan en determinadas proporciones 0 se aiia- den en un determinado orden. E] fosfato aparece simulténeamente en forma mono- valente y divalente. La proporcién de cada forma depende del pH de la solucién. El fosfato monobisico de calcio es relativamente soluble (18 g/L), mientras que el fosfato dibdsico de calcio es muy insoluble (0,3 g/L).CAPITULO 3: INYECTABLES 245 Incrementando el pH de la soluci6n, se tendré més fosfato dibdsico y el riesgo de precipitacién del calcio sera mayor. Asi, entre los factores que afectan a su solu- bilidad estén los que alteran el pH de la mezcla: soluciones de aminodcidos (tipo y concentracién), concentracién de glucosa, emulsion lipfdica, etc. El aumento de tem- peratura de la soluci6n incrementa la disociacién del calcio y, con ello, la cantidad disponible para unirse al fosfato y disminuir su solubilidad. Para evitar este proble- ma, se emplea el gluconato cdlcico, ya que presenta una disociacién menor que el cloruro cdlcico y, de esta forma, disminuye el calcio disponible para unirse al fosfato. Para evitar esta precipitacién fosfocélcica se han propuesto diversas soluciones: — Administrar el calcio en una formulacién distinta a la de nutricién paren- teral. — Infundir a dfas alternos en la mezcla nutricional el calcio y el f6sforo. — Utilizar sales orgdnicas de calcio 0 de fosfato. En funcién de las concentraciones, existen diversos diagramas de precipitaci6n calcio-fosfato y del pH de la solucién, que permiten disefiar preparaciones con el aporte conjunto de calcio y f6sforo dentro de margenes de seguridad. 3. Orden de adicién de los nutrientes Para evitar problemas de estabilidad, un requisito hay que establecer al elabo- rar productos de NP es el orden de mezcla de los distintos constituyentes. Muchos autores han dado recomendaciones que pueden servir de orientacién, aunque es cada Servicio de Farmacia el que debe establecer su propia pauta de mezclado, teniendo en cuenta las caracteristicas especificas de las mezclas de NP que se preparen: forma de elaboracién (por gravedad, automatizada), fuente de electrélitos (soluciones mul- tielectroliticas, soluciones simples), peculiaridades de las soluciones macronutrien- tes (soluciones de aminodcidos con o sin electrélitos), etc. Como reglas generales se dan los siguientes: — Afadir el fosfato a la solucién de glucosa, que por su pH dcido favorece la formacién de fosfato en su forma monovalente y, con ello, la solubilidad del calcio. — No afiadir consecutivamente el fosfato y el calcio. Primero hay que intro- ducir el fosfato, y cuando el volumen de la mezcla sea grande y se haya homo- geneizado, entonces se adiciona el calcio. — En ultimo lugar se afiadirn los preparados coloreados (vitaminas) y opa- cos (Ifpidos), para permitir visualizar la fase acuosa y reducir el Tiesgo de ruptura de la emulsién. Muchos autores, aun teniendo en cuenta todo esto, recomiendan el uso siste- mitico de filtros de 1,2 ym en el equipo de administracién intravenosa en todas las246 Parte I: FORMAS FARMACEUTICAS mezclas que contengan lipidos (de 0,22 um si no los contienen) y vigilar la posible aparicion de precipitados o floculacién, suspendiendo la infusién ante cualquier sospecha. 3.9.3. Control El control de la zona de trabajo, de la técnica aséptica del personal manipula- dor y de las unidades de nutrientes elaboradas permitiran que las mezclas de NP resulten productos farmacéuticamente adecuados para su administracién a pacien- tes: estériles, libres de pirdgenos y que no superen los limites tolerados en el con- tenido de particulas materiales. A) Control de asepsia en el trabajo Con este control se pretende constatar que la zona de trabajo y el proceso que se sigue para la elaboraci6n de las mezclas de NP son los idéneos. Esto implica rea- lizar un control del ambiente de trabajo, de la cabina de flujo y del proceso de lle- nado que se esté realizando. En el ambiente de trabajo se controla el funcionamiento y la contaminacién micro- biana de la cabina de flujo laminar. En lo que se refiere al funcionamiento de las cabi- nas, se verifica la velocidad del flujo y el funcionamiento del filtro HEPA; también se efecttia un recuento de particulas y el recambio de los filtros, si es necesario. En lo referente al control microbioldgico, la toma de muestras, que seran incubadas y eva- luadas, se hard por dos procedimientos: — Cualitativos: sedimentacin (placas Petri abiertas durante 30 minutos). — Cuantitativos: métodos de impacto sobre sélidos (por aspiracién o por cen- trifugacion). En cuanto al control de Ilenado aséptico, se simulara el proceso de Ilenado de las mezclas intravenosas. El llenado se desarrolla de la misma manera que en la produccién real, excepto que se utiliza un cultivo microbiano apropiado en lugar de los productos reales. Ha de llevarlo a cabo el personal que habitualmente rea- liza las mezclas, con los mismos procedimientos y equipos. A continuacién, las muestras serdn incubadas y evaluadas. B) Control de la unidad de NP terminada E] mayor problema que plantean los controles a las mezclas de NP es que se trata de preparaciones extempordneas de elaboracién diaria, normalmente enCAPITULO 3: INYECTABLES 247 nimero pequefio de unidades, y que se administran al paciente a las pocas horas de su elaboracién. Esto hace que los controles del ambiente de trabajo y de la téc- nica de Ilenado cobren gran importancia, pero no exime de la realizacién de con- troles minimos que deben establecerse de forma rutinaria. 1. Controles fisicos Hay que comprobar que no aparezcan coloraciones, precipitaciones ni turbi- dez durante y después de la elaboracién de la mezcla. Se debe realizar un control visual de la estabilidad de la emulsi6n lipidica y un control del pH y la osmolari- dad de la mezcla final. También hay que comprobar que el envase esté intacto y verificar las soluciones base con el visor de particulas. El empleo de técnicas més sofisticadas para el recuento de particulas lipidicas y materiales suele estar fuera del alcance de la mayoria de los servicios de farma- cia de hospitales. 2. Controles microbiolégicos de esterilidad La mezcla de NP no es un medio 6ptimo para el desarrollo de microorganis- mos, principalmente por presentar un pH ligeramente dcido y una elevada osmo- laridad, aunque la presencia de lipidos puede facilitar el crecimiento microbiano en comparacién con mezclas que no los contienen. Pero si se produce una conta- minaci6n accidental de la mezcla de NP, ésta puede servir de vehfculo para su trans- misi6n al paciente. Asf, junto con el control que se realiza del ambiente, la cabina y la técnica aséptica, debe hacerse un control microbiolégico de Ja unidad de nutrien- tes ya terminada. Desde la preparacién de las mezclas de NP hasta su administracién al pacien- te transcurre un tiempo limitado, por lo que no se puede conocer los resultados del cultivo microbiolégico con anterioridad a su empleo. Esto obliga a desarrollar pla- nes de muestreo para efectuar controles microbiolégicos periédicos que permitan descubrir con rapidez situaciones en las que se estén preparando mezclas paren- terales inadecuadas. Se recomienda el uso de las cartas de control de sumas acu- muladas para seguir este proceso. El test ideal consta de los siguientes rasgos: no ser destructivo (no se pierda la mezcla nutricional en estudio), detectar todos los niveles de contaminacién y no ser complicado. Un método razonable de control serfa la filtracién total de la mues- tra seleccionada y posterior cultivo del filtro en un medio s6lido o liquido. E! volu- men de muestra debe suponer un 10% del volumen o bien un minimo de 50 mL. La siembra de partes alicuotas de la mezcla de NP en un medio de cultivo liquido puede ser un método alternativo aceptable.248 PARTE I: FORMAS FARMACEUTICAS El muestreo debe ser aleatorio; ha de elegirse una de cada diez o veinte uni- dades preparadas en hospitales de gran volumen de produccién y con menor fre- cuencia en los hospitales de volumen de produccién més reducida. 3.9.4. Conservacién de las mezclas de nutricién parenteral total Las mezclas de NPT han de conservarse en frigorifico (4-8 °C) y protegidas de la luz (figura 3.24). En estas condiciones, la estabilidad de la mezcla se establece, segtin diversos estudios, en mas de siete dias. Esta estabilidad debe evaluarse en cada caso concreto en funcién de la composicién de la mezcla, de las condiciones de elaboracion y de la presencia 0 no de electrélitos, ya que éstos aumentan la posi- bilidad de agregacién de la emulsién lipidica. Es aconsejable administrar lo antes posible al paciente la mezcla de NP y no mantenerla mas de 24 horas a tempera- tura ambiente. SERVICIO DE FARMACIA NP sin aditivos¢ > NPT completa [—— (proteccién luz 4.8 °C) Proteccién luz 48°C Reciclaje Incorporacién aditivos v UNIDAD DE HOSPITALIZACION NPT administrada NPT no administrada al paciente al paciente FIGURA 3.24, Circuito de conservacién y dispensacién de la mezcla de NP. Bibliografia Aiache, J. M.; Aiache, S. y Renoux, R.: Introduccion al estudio del medicamento. Masson. Barcelona, 1996.CAPITULO 3: INYECTABLES 249 Ansel, H. C. y Popovich, N. G.: Pharmaceutical dosage forms and drug delivery sys- tems, 5" ed. Lea & Febiger. Philadelphia, 1990. Banker, G. S. y Rhodes, C. T.: Modern Pharmaceutics. 284 ed. Marcel Dekker Inc. New York, 1990. Catalén Ramos, M. A.: “La farmacia en la nutricién artificial. Preparacién de mez- clas nutrientes”. En Celaya, S.: Nutricion artificial hospitalaria. Venus. Zara- goza, 1989. Collett, D. 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