Universidad
Nacional Autónoma de México
Facultad de Estudios Superiores Zaragoza
Laboratorio de Síntesis de Fármacos y
Materias Primas I
Monografía de la Benzocaína
Torres Martinez Keren Happuch
Muñoz Rodriguez Margarita Lizeth
Grupo. 2401
a) Introducción
Los anestésicos locales son compuestos que bloquean de manera reversible la
conducción nerviosa en cualquier parte del sistema nervioso a la que se apliquen.
Pasado su efecto, la recuperación de la función nerviosa es completa.
La acción anestésica se aprecia sobre cualquier membrana excitable, es decir, los
anestésicos locales pueden actuar en cualquier punto de una neurona (soma,
dendritas, axón, terminación sináptica y terminación receptora), en cualquier
centro o grupo neuronal (ganglios, núcleos y áreas) e, incluso, en la membrana
muscular y en el miocardio.
Los AL disminuyen la permeabilidad de los canales de sodio. Esta acción se verá
influenciada por: el tamaño de la fibra, la cantidad de AL y las características
farmacológicas del mismo. Esto explica el bloqueo diferencial. La "concentración
mínima inhibitoria" es la concentración mínima de AL que bloquea la conducción
del impulso en el 50% de los pacientes.
Todos responden a una estructura química superponible: núcleo aromático, unión
éster o amida, cadena hidrocarbonada y un grupo amina
La benzocaína es un anestésico local, insoluble en agua que se utiliza para aliviar
el dolor de superficies cutáneas ya que actúa solo mientras permanece en
contacto con la piel o las mucosas. Se encuentra en muchos preparados
comerciales como: cremas, pastillas, ungüentos, sprays y supositorios.
Es un polvo cristalino blanco o casi blanco, o cristales incoloros. Muy poco soluble
en agua, fácilmente soluble en etanol al 96%, su punto de fusión es de 88– 92ºC.
El desarrollo del presente trabajo de investigación, técnicas y operaciones
empleadas, consiste en el estudio teórico, práctico y experimental de la síntesis de
la Benzocaína descrito en la literatura química para la obtención del fármaco y sus
materias primas, así como la descripción del proceso experimental, reproducción y
adaptación de la síntesis al medio de trabajo.
El procedimiento experimental se llevó a cabo es cuatro reacciones en donde se
obtuvieron N-acetil-p-toluidina, ácido p-acetamidobenzoico, ácido p-
aminobenzoico y benzocaína, en ese orden.
b) Propiedades farmacológicas
La benzocaína o p-aminobenzoato de etilo es el éster etílico del ácido p-
aminobenzoico (PABA). Es un anestésico local, empleado como calmante del
dolor. Actúa bloqueando la conducción de los impulsos nerviosos al disminuir la
permeabilidad de la membrana neuronal a los iones sodio. Se absorbe en forma
rápida a través de las mucosas. El comienzo de la acción se evidencia casi
instantáneamente, y se prolonga por 15 a 20 minutos. Si se absorben cantidades
importantes a través de la mucosa, las acciones en el nivel del SNC pueden
producir estimulación o depresión. Las acciones sobre el sistema cardiovascular
producen depresión de la excitabilidad y conducción cardiaca.
La benzocaína es hidrolizada por las colinesterasas plasmáticas y, en un grado
mucho menor, por las colinesterasas hepáticas, a metabolitos que contienen
PABA. Se elimina principalmente por metabolismo, seguido de la excreción renal
de los metabolitos. Está habitualmente indicada para la anestesia local previa de
un examen, endoscopia o manipulación con instrumentos u otras exploraciones de
esófago, laringe, intervenciones dentales y cirugía oral.
PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS
Benzocaína es un anestésico local de contacto, que produce un efecto anti
pruriginoso, perteneciente al grupo farmacoterapéutico D04A. Benzocaína provoca
un bloqueo reversible en la conducción nerviosa por disminución de la
permeabilidad de la membrana al sodio, lo que incrementa notablemente el
periodo de recuperación tras la repolarización.
Esta inhibición se manifiesta a través de los canales rápidos de sodio,
disminuyendo la velocidad de despolarización y por ello, incrementando el umbral
para la excitabilidad eléctrica.
PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS
Benzocaína, aplicada tópicamente sobre la piel, puede ser absorbida a sangre,
alcanzándose concentraciones muy bajas, sin consecuencias significativas.
Benzocaína tiene un comienzo de acción muy rápido y una corta duración de los
efectos, su eliminación es renal en forma de metabolitos que contienen PABA.
DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD
Benzocaína es un fármaco ampliamente conocido y empleado desde hace mucho
tiempo, por lo que no son de esperar problemas de seguridad por administración
tópica a las dosis y posología recomendadas
CONTRAINDICACIONES:
No debe administrarse a pacientes con historial conocido de hipersensibilidad a la
benzocaína.
Hipersensibilidad conocida a benzocaína o a cualquier componente de la
especialidad o a otros anestésicos relacionados químicamente (butilcaína y
tetracaína), al PABA, a los parabenos y a la parafenilendiamina, o
hipersensibilidad conocida a los tintes para el pelo ya que existe sensibilidad
cruzada entre estos productos.
PRECAUCIONES
No debe aplicarse sobre los ojos. En caso de persistencia del dolor durante más
de dos días, debe consultar al médico.
Se informa a los deportistas que este medicamento contiene un componente que
puede establecer un resultado analítico de control del dopaje como positivo.
Sólo para uso externo. Evitar el contacto con los ojos. No utilizarlo de forma
prolongada ni en áreas extensas. No aplicar en áreas extensas de la piel o en piel
herida, erosionada, sangrante o con ampollas
Valorar su utilidad si existen infecciones locales en el lugar de aplicación, ya que la
infección puede alterar el pH en la zona, produciendo la disminución o pérdida del
efecto anestésico local de la benzocaína. No utilizarlo al mismo tiempo que
cosméticos o medicamentos de aplicación tópica sobre la piel, a menos que se
considere necesario. Se debe informar a los deportistas que este medicamento
contiene un componente que puede establecer un resultado analítico de control de
dopaje como positivo.
INTOXICACIÓN:
La sintomatología de sobredosificación incluye hipotensión y otros efectos
depresores que se combaten mediante la administración de oxígeno, si bien, para
llegar a presentarse debe producirse la ingesta deliberada e irresponsable de
aproximadamente 1/3 del contenido del envase. Acudir a un centro médico.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:
No debe utilizarse a la vez que las sulfamidas, dado que en el metabolismo de la
benzocaína aparece el ácido para-aminobenzoico que puede inhibir la acción de
aquellas. No utilizar conjuntamente con inhibidores de la colinesterasa, ya que
inhiben el metabolismo de la benzocaína.
Interacciones con pruebas de diagnóstico: La benzocaína, por metabolizarse a
PABA o a otras arilaminas, puede interferir en las determinaciones de la función
pancreática con bentiromida, aumentando la cantidad real o aparente de PABA
recuperado, por lo que se debe aconsejar a los pacientes que interrumpan el uso
de LANACANE 3 días antes de la prueba.
REACCIONES ADVERSAS
Manifestaciones alérgicas; especialmente reacciones de sensibilización por
contacto, que pueden manifestarse como; rash cutáneo, prurito, urticaria,
hinchazón de la piel, enrojecimiento, dolor y escozor no existentes con
anterioridad al tratamiento.
SOBREDOSIFICACIÓN
Por utilización prolongada o en áreas extensas, pueden producirse náuseas,
vómitos, mareos, dolor de cabeza, nerviosismo, dificultad para respirar. En caso
de ingestión del preparado, se recomiendan las medidas habituales para evitar o
dificultar la absorción gástrica. Si la ingestión es masiva o en una absorción
sistémica excesiva (p.ej por aplicación en mucosas o sobre piel lesionada) podrían
llegar a producirse síntomas más graves (especialmente en niños) como
depresión del Sistema Cardiovascular y estimulación del Sistema Nervioso Central
que MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia
española de medicamentos y productos sanitarios puede requerir tratamiento
sintomático con vasopresores, fluidos o con depresores del SNC como
benzodiazepinas o barbitúricos para evitar las convulsiones.
POSOLOGÍA: Adultos y niños mayores de 4 meses: se aplica mediante toques
externos y de forma local, una pequeña cantidad de producto, 3 ó 4 veces al día.
Para niños menores de 4 meses consultar al médico
c) Revisión bibliográfica
Wilcox. Experimental Organic Chemistry
a) p-Acetotoluidide
In a 125 ml Erlenmeyer flask place 2.1g (0.02 mole) of p-toluidine, 50 ml of water,
and 1.7 ml (0.02 mole) of concentrated hydrochloric acid in that order. Prepare for
use in the next step a solution of 2.8 g (0.02 mole) of sodium acetate crystals
(CH3CO2Na•3H2O) in 7 ml of water.
When both solutions are prepared, add 2.7 ml (2.8g, 0.05 mole) of acetic anhydride
and swirl the contents to dissolve the anhydride. Add at once the previously
prepared sodium acetate solution and mix the reactants thoroughly by swirling.
Cool the reaction mixture in an ice bath and stir vigorously while the product
crystallizes. Collect the crystals on a suction filter, wash with cold water, and allow
them to dry. The yield is 2-3g and should be somewhat more than is required for
the next step.
b) P-Acetamidobenzoic acid
In a 250 ml flask place 1.9g 80.013 mole) of p-acetotoluidide, 5g (0.02 mole) of
magnesium sulfate crystals (MgSO4•7H2O) and 125 ml of water. Heat the material
to about 85˚C on a steam bath. Meanwhile prepare a solution of 5.1g (0.032 mole)
of potassium permanganate in 20 ml of boiling water in a beaker or Erlenmeyer
flask.
While swirling the acetotoluidide solution vigorously, add the hot permanganate in
solution in small portions over a period of about 30 min. Avoid a local excess of the
oxidizing agent because this tends to destroy the product. After all of the
permanganate has been added, swirl the mixture vigorously. Filter off the
precipitated manganese dioxide from the hot solution, using a fluted filter, and
wash the manganese dioxide with a little water. If the filtrate is colored by excess
permanganate, add 1-3 ml of ethanol and boil the solution until the color has been
discharged, and filter it again through a fresh paper.
Cool the colorless filtrate and acidify it to ph 3-4 with 20% aqueous sulfuric acid.
Collect the p-acetamidobenzoic acid in a suction filter and press it as dry as
possible. Dry a small portion for melting point determination (lit mp 250-252˚C); the
yield 60-75%. It is not necessary to dry the main portion of the product thoroughly
for the next step. Because of the high melting point, do not use an oil bath to
determine the melting point.
c) p-Aminobenzoic Acid
Weigh the acetamidobenzoic acid from the preceding step and for each gram use
5 ml of 18% hydrochloric acid (1 volume of concentrated acid to 1 volume of water)
for the hydrolysis. Place the materials in a 50 ml round bottomed flask, add a reflux
condenser, and boil the mixture gently for 25-30 min. Cool the reaction mixture,
add half its volume of cold water, and make the solution just barely alkaline (ph 7-8
measured with wide-range ph paper) with 10% aqueous ammonia; do not go
beyond the end point. For each 30 ml of solution add 1 ml of glacial acetic acid, stir
vigorously, and cool the solution in an ice bath. If necessary, induce crystallization
by scratching with a glass rod or adding a small seed crystal. Collect the product
with suction, allow it to dry, and take the melting point (lit mp 186-187 ˚C). The
yield is about 40-50% of the weight of the p-acetamidobenzoic acid used.
d) Benzocaine
In a 25 ml round bottomed flask place 0.66g (0.05 mole) of p-aminobenzoic acid, 5
ml of ethanol, and 0.5 ml (0.95g, 0.005 mole) of sulfuric acid (add cautiously).
Attach a reflux condenser and heat under reflux for 1 hr. Cool the solution to room
temperature, neutralize with sodium carbonate (foaming), and extract with two 5 ml
portions of dichloromethane. Extract the combined organic layers twice with 15 ml
portions of water and dry them over anhydrous magnesium sulfate. Remove the
dichloromethane by distillation using a steam bath as a heat source and
recrystallize the residue from methanol-water. The yield of white crystals is about
0.4 g, mp 91-92 ˚C.
2. Laboratorio de Química Farmacéutica, Universidad de Valencia
a) Síntesis de N-acetil-para-toluidina.
En un matraz Erlenmeyer de 100 mL se introducen 2 g de para-toluidina. A
continuación se añaden en vitrina 5 mL de anhídrido acético, poco a poco y
agitando. La reacción es muy exotérmica. La mezcla de reacción se deja en
reposo durante 10 minutos y entonces se vierte sobre 25 mL de agua/hielo en un
vaso de precipitados. La suspensión del producto en agua se agita con una varilla
y a continuación el sólido obtenido se recoge por filtración a vacío. El producto
obtenido se seca y se calcula el rendimiento obtenido. Se guarda una pequeña
porción del mismo para determinar su pureza mediante la medida del punto de
fusión y mediante cromatografía de capa fina. El resto se utiliza en la siguiente
etapa de la síntesis.
b) Síntesis de ácido para-acetamidobenzoico.
En un vaso de precipitados se introduce N-acetil-para-toluidina, 100 mL de agua y
permanganato potásico (1.8 g de por cada gramo de N-acetil-para-toluidina). La
mezcla se calienta en un baño de agua agitando periódicamente hasta que
adquiere un marcado color marrón (aprox 30 min). La disolución resultante
caliente se filtra a vacío con ayuda de un embudo Büchner en el que, sobre el
papel de filtro, se ha dispuesto una capa de sílice de 2 cm de espesor. Si la
disolución filtrada presenta una coloración violácea, añadir gota a gota etanol,
calentando ligeramente hasta que el color desaparezca. Cuando el filtrado sea
incoloro o ligeramente amarillo, se deja enfriar y se acidifica con ácido sulfúrico al
20 %. El sólido blanco resultante se filtra a vacío, se seca y se calcula el
rendimiento. Se guarda para emplearlo como material de partida en la siguiente
etapa.
c) Síntesis de clorhidrato de ácido para-aminobenzoico.
En un matraz de fondo redondo con refrigerante de reflujo provisto de una salida
de gases adaptada a una disolución de NaOH diluida, se calientan durante 30 min
una mezcla de ácido para-acetamidobenzoico y de ácido clorhídrico concentrado
(10 mL por cada gramo del sólido). Se deja enfriar y se recoge el precipitado de
clorhidrato del ácido para-aminobenzoico por filtración a vacío (ATENCIÓN: se
debe utilizar la mínima cantidad de agua fría para lavarlo, puesto que es soluble
en ella), se seca y se calcula el rendimiento obtenido.
d) Síntesis de benzocaína.
En un matraz de fondo redondo, se mezclan el clorhidrato de ácido para-
aminobenzoico, 10 mL de etanol por cada gramo del clorhidrato (utilizar como
mínimo 15 mL) y 0.4-0.5 mL de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se calienta
a reflujo durante dos horas. Tras enfriar la mezcla, se neutraliza con una
disolución de carbonato sódico acuoso al 10%. Se extrae con diclorometano (3 x
15 mL), la fase orgánica se seca con sulfato sódico anhidro y se evapora en el
rotavapor. El sólido obtenido, se recristaliza de etanol-agua. Tras recuperar la
benzocaína por filtración a vacío, se pesa y se determina el punto de fusión.
d) Esquema general.
e) Parte experimental.
El ácido aminobenzoico se disuelve en el alcohol si se satura la disolución con ClH
gaseoso y seco (este forma con al reaccionar una sal como el NaCl con H 2SO4
concentrado). Debe trabajarse bajo campana. Una vez saturada la disolución se
adapta un refrigerante de reflujo y se hierve durante una hora. Al enfriarse,
cristaliza el clorhidrato de la anestesia, que se filtra con vacío, lavando con un
poco de alcohol.
f) Resultados
Gramos obtenidos de benzocaína : 0.50 g
Rendimiento: 1 g ----------100%
0.5---------- x= 50%
Punto de fusión experimental. 87°C
Cromatografía en capa fina.
g) Discusión química de la síntesis realizada.
Los resultados que se observan nos muestran que el rendimiento que se obtuvo
fue del 50% un rendimiento bajo que se pudo haber visto afectado por que el
procedimiento no se realizó de la manera adecuada y también porque el
rendimiento con este método era del 65%. El punto de fusión observado en el
Fisher Jons es de 87°C muy cercano al que se esperaba que era de 88-90°C,
esto indica que se el compuesto realizado no tiene muchas impurezas.
En la cromatografía en capa fina se hizo una comparación con la materia prima ya
que no se tenía el analgésico, pero se observa que ambos eluyeron a la misma
distancia esto indica que es el mismo compuesto. Con las pruebas que se
realizaron se observó que se llegó a obtener la benzocaína con un bajo
rendimiento que tienes más que ver con las cantidades usadas de reactivos,
pero también un alto nivel de pureza que indica que el método se realizó de la
manera correcta.
h) Análisis espectroscópico
i) Métodos analíticos
j) Bibliografía
Wilcox, C.F.;Wilcox, M.F.,Experimental Organic Chemistry: A small-scale
Approach,2º ed. Prentice-Hall: New Jersey,1995
Universidad de Valencia. Laboratorio de Química Farmacéutica, 2º ed.
España, 1999.
Facultad de Farmacia. Prácticas de Química Farmacéutica
The Merck Index, 13º ed, 2001
Instituto Nacional de Seguridad e higiene en el trabajo. Fichas
Internacionales. Seguridad química.
Mentindale, Guía completa de consulta farmacoterapeutica, 1º ed. España
Velázquez, Farmacología Básica y Clínica, 18º ed. Editorial medica
panamericana: Madrid, 2008.
Torres M. L Tratado de Anestesia y Reanimación. Editorial ARAN: España,
2001
