Fármacos activos sobre los receptores opioides.
Química Farmacéutica 2º curso grupo 1
D
Síntesis de fármacos relacionados con la morfina
A. Derivados semisintéticos
1. Síntesis de análogos semisintéticos agonistas
OH
N N
CH3 CH3 H2 , Pd
H2O2 ó K2Cr2O7
O OCH3 O O
OCH3 OCH3
tebaína
OH OH
N N
CH3 CH3
o
O O HBr, 120 C O O
OCH3 OH
oxicodona oximorfona
2. Síntesis de análogos semisintéticos antagonistas
a) cambio de la cadena hidrocarbonada sobre el nitrógeno
N N
CH3 NC HCl
BrCN OCOCH3
O OCOCH3 O
OCOCH3 OCOCH3
heroína
N N
H
O OH Br-CH2-CH=CH2 O OH
OH OH
normorfina nalorfina
b) Incremento de la potencia
Fármacos activos sobre los receptores opioides. Química Farmacéutica 2º curso grupo 2
D
OH OH OH
N N N
CH3 Br
O O O O NaBH4 O OH
OH OH OH
oximorfona nalbufina
c) Antagonistas con esqueleto de oripavina
CH3
H
O
N O N
CH3 CH3
H2, Pd-C
O OCH3 O OCH3
Diels-Alder
OCH3 OCH3
1) (CH3)3CMgX
tebaína 2) BrCN
3) KOH,
CH3 O CH3
H H
O Cl CH3
OH CH3
N LiAlH4 N CH3
CH3
O OCH3 O OCH3
6) HBr
OCH3 OH
buprenorfina
B. Síntesis de derivados de morfina obtenidos por farmacomodulación
disyuntiva
1. Síntesis de morfinanos
La reacción de Bischler-Napieralski sobre un derivado N-acilado de una
ciclohexeniletilamina conduce a un sistema de octahidroisoquinoleína como intermedio
avanzado de la síntesis. En la Figura se indican las etapas finales de la síntesis del levorfanol.
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OCH3 CH3
N
NH N
1. POCl3 HCHO CH3 H3PO4
2. H2/Ni-Raney HCOOH
HN
OCH3 OCH3 HO
O
racemorfano
CH3
H N
H resolución racémica
HO
levorfanol
Aplicación de la reacción de Bischler-Napieralski en la síntesis de morfinanos
2. Síntesis de benzomorfanos
Los reactivos de Grignard reaccionan con las sales de piridinio con un equivalente del
reactivo, originando 1,2-dihidropiridinas. Éste es el fundamento de la síntesis de Grewe de
benzomorfanos. En este caso, la dihidropiridina intermedia se reduce en una etapa posterior
para dar la correspondiente 3-piperidina requerida para la ciclación final .
Síntesis de Grewe de benzomorfanos
ClMg
CH3 CH3
CH3 CH3
R
CH3 N
CH3 CH3O N NaBH4 N CH3
HBr
R R
MeOH
N CH3
R HO
benzomorfanos
CH3O CH3O
3. Síntesis de 4-fenilpiperidinas
Las 4-piperidonas son precursores de diversas familias de fármacos, entre ellos
determinado grupo de analgésicos análogos de prodina (4-fenil-4-aciloxipiperidinas). En este
caso, se requiere la transformación de las 4-piperidonas a los correspondientes
4-aril-4-piperidinoles por condensación con un reactivo arilorganometálico adecuado. Tal es el
caso de la alfaprodina, un analgésico cuya síntesis se indica en la Figura.
Fármacos activos sobre los receptores opioides. Química Farmacéutica 2º curso grupo 4
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Síntesis de la alfaprodina
Li
CH3 CH3 CH3
N N N
Ac2O
O
CH3 CH3 H2SO4 CH3
O HO O
CH3
(±)-alfaprodina
. Derivados de la 4-aril-4-cianopiperidina
Las 4-aril-4-cianopiperidinas constituyen intermedios de síntesis muy versátiles que se
han empleado frecuentemente para la obtención de fármacos estructuralmente relacionados
con analgésicos del grupo de la petidina y de la cetobemidona. Su versatilidad sintética se basa
en la posibilidad de transformar el grupo ciano en una cetona, por reacción con reactivos
organometálicos, o en un éster, por alcoholisis (Capítulo 2).
R1 R1 R1
O
COOR CN
R3
N N N
R2 R2 R2
petidinas 4-aril-4-cianopiperidinas cetobemidonas
Estructuras relacionadas con las 4-aril-4-cianopiperidinas
Las 4-aril-4-cianopiperidinas se obtienen por condensación entre un derivado del
fenilacetonitrilo y una N,N-bis(2-cloroetil)amina (Figura 4.19). La reacción es el resultado de la
doble alquilación del anión bencílico, formado por reacción del fenilacetonitrilo con amiduro
sódico, por la bis(-haloetil)amina.
R2 R1
N
R1 R1 CN
CN NaNH2 CN Cl Cl
N
R2
Síntesis de 4-aril-4-cianopiperidinas
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4. Síntesis de fenilpropilaminas
(metadona)
CH3
CH3 H3C CH3
N N CH N CH
Cl CH3 3 3
CN CH3 CH3
CN CN
NaNH2
i) CH3CH2MgBr
ii) H3O+
H3C CH3 H3C CH3
Resolución racémica
N CH N CH
3 3
O O
