CAPÍTULO 1
INTRODUCCIÓN
El universo es disimétrico; pues si el completo de cuerpos que componen al
sistema solar fuese puesto frente a un espejo moviéndose con sus movimientos
individuales, la imagen en el espejo no podría estar superpuesta a la realidad…
La vida está dominada por acciones disimétricas. Puedo prever que todas las
especies vivas son primordialmente, en su estructura, en sus formas externas,
funciones de disimetría cósmica.
-Louis Pasteur1
En la química moderna el término de disimetría utilizado por Pasteur en el siglo XIX es un
concepto muy importante conocido como quiralidad. Como un par de manos, dos
enantiómeros de un compuesto quiral son imágenes en el espejo una de otra que no pueden
ser superpuestos. La síntesis de compuestos quirales, mejor conocida como síntesis
asimétrica, se ha convertido en las últimas décadas en un ubicuo tema de investigación. 1
La estereoquímica comprende el estudio de moléculas en tres dimensiones. Todo
tiene una imagen especular sin embargo, no todas las cosas son superponibles con esta. En
1894 William Thomson estableció que un objeto es quiral si no puede ser superpuesto con
su imagen en el espejo. A las dos imágenes resultantes de esta operación se les denomina
como enantiómeros Figura 1.1-2
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Figura 1. Formas enantioméricas del bromoclorofluorometano
Los enantiómeros tienen las mismas propiedades en la ausencia de una influencia
quiral externa. Esto significa que 1 y 2 tienen el mismo punto de fusión, ebullición,
solubilidad, tiempo de retención cromatográfica, espectro de infrarrojo y espectro de RMN
tanto de 1H como de 13C. La única diferencia entre enantiómeros es la dirección hacia la cual
rotan el plano de luz polarizada, distinguiéndolos como el enantiómero (+) y el enantiómero
(─).2
Las moléculas con la misma constitución química pero que difieren una de otra por
la configuración de dos o más centros quirales, sin ser imágenes especulares una de otra, se
conocen como diasterómeros. Para convertir una molécula con dos centros quirales en su
enantiómero, la configuración en ambos centros debe cambiarse. Invertir la configuración de
un solo centro de quiral convierte a la molécula en una estructura diasteromérica. La
diferencia entre enantiómeros y diasterómeros se ejemplifica en la Figura 2.1-2
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Figura 2. Enantiómeros y diasterómeros del 2-cloro-3-hidroxibutano
Los diasterómeros tienen propiedades físicas y químicas diferentes, por lo que pueden
ser aislados de una mezcla diasteromérica con base en alguna de sus distintas propiedades.
Los enantiómeros pueden ser separados mediante resoluciones químicas y cromatografía
quiral. Las resoluciones químicas se llevan a cabo, por lo general, convirtiendo la mezcla de
enantiómeros en una mezcla de diasterómeros, realizando la separación y posteriormente
regenerando los enantiómeros. Mientras que los enantiómeros deben tener rotaciones
específicas de igual magnitud y signos opuestos, los diasterómeros pueden tener rotaciones
diferentes con respecto al signo y a la magnitud. La división de isómeros y estereoisómeros
se resume en la Figura 3.1-2
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Isómeros
Isómeros
Isómeros
Geométricos
Constitucionales
Diasteroisómeros
Diasterómeros con
Estereoisómeros dos o más centros
quirales
Enantiómeros
Figura 3. Clasificación de isómeros y estereoisómeros
Para que exista asimetría en una molécula se debe cumplir alguna de las siguientes
condiciones, tomando en cuenta las limitantes de cada una de ellas:1
1. Presencia de un centro estereogénico de carbono
Cuando los cuatro grupos conectados a un centro de carbón difieren todos entre ellos, al
carbono se le denomina como centro quiral. No obstante, es importante tomar en cuenta que
la presencia de un centro estereogénico de carbono no es una condición suficiente para que
una molécula tenga actividad óptica; por ejemplo, en el caso de existir un plano de simetría
𝜎 las moléculas no presentarán actividad óptica a pesar de la presencia de centros quirales en
las molécula.
2. Compuestos con cualquier otro átomo cuaternario con enlaces covalentes unidos a
cuatro grupos diferentes ocupando las cuatro esquinas de un tetraedro.
Ejemplos de estos átomos son silicio, germanio y nitrógeno en sales cuaternarias o N-óxidos.
Así como manganeso, cobre, bismuto y zinc en geometrías tetraédricas.
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3. Compuestos con átomos trivalentes asimétricos
Al estar unidos a tres diferentes grupos el par de electrones sin compartir de un átomo
trivalente se vuelve análogo a un cuarto grupo. En el caso de compuestos con nitrógeno, si la
inversión del centro es impedida por un arreglo estructural rígido, la quiralidad también
surge.
La quiralidad es de suma importancia ya que la mayoría de las macromoléculas biológicas
existen en una única forma enantiomérica. Un compuesto quiral activo interactúa con su
receptor en una forma quiral y por lo tanto, los enantiómeros pueden ser discriminados por
el receptor de varias maneras. Debido a esto, no es sorprendente el hecho que dos
enantiómeros de un mismo fármaco interactúen de forma diferente con un receptor, teniendo
diferentes efectos. Las células humanas y los receptores celulares son quirales, haciendo que
los dos enantiómeros de un fármaco racémico se puedan absorber, activar o degradar en
formas muy diferentes tanto in vivo como in vitro. En general la actividad biológica de un
compuesto quiral puede resumirse en cuatro tipos de comportamientos:1
1. Sólo uno de los enantiómeros tiene la actividad biológica deseada y el otro no muestra
actividad biológica significativa
2. Ambos enantiómeros tienen bioactividad idéntica o parcialmente idéntica
3. Los enantiómeros tienen una actividad cuantitativamente distinta
4. Los dos enantiómeros tienen diferentes actividades biológicas
Algunos ejemplos de enantiómeros con diferentes bioactividades son el (R) y el (S)
limoneno; de los cuales, el primero tiene olor a naranja y el segundo tiene un olor a limón.
Otro ejemplo es la (S)-(+)-carvona la cual tiene un olor a comino, mientras que el isómero
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(R) tiene un olor a menta. Estas diferencias en olores son causadas por la interacción con
diferentes receptores en la nariz. Hasta hace poco los fármacos se vendían, con pocas
excepciones, como mezclas racémicas. En Europa durante el periodo de 1959-1962 ocurrió
una tragedia con respecto a la utilización del fármaco talidomida en su forma racémica. La
talidomida es un sedativo potente y un agente contra náuseas que fue considerado apto para
tratar el malestar de mujeres embarazadas. Desafortunadamente, este fármaco resultó ser un
potente teratógeno teniendo efectos dañinos en el desarrollo del feto. Estudios posteriores
revelaron que esta teratogenicidad era causada por el enantiómero (S), el cual tenía un bajo
efecto como sedativo y aumentaba significativamente la incidencia de malformaciones
congénitas Figura 4.1-2
Figura 4. Enantiómeros del limoneno, carvona y talidomida.
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En base a esto, se ha hecho un esfuerzo conjunto dirigido a controlar la estereoquímica
para la síntesis de moléculas quirales en su forma enantioméricamente pura. Las compañías
farmacéuticas están examinando formas de poder sintetizar enantiómeros puros en altos
rendimientos. Actualmente, la formación catalítica de un enlace asimétrico carbono-carbono
C-C es uno de los campos más estudiados dentro de la química orgánica. Sin embargo, hasta
hace poco, los únicos catalizadores utilizados para la síntesis enantioselectiva de enlaces C-
C eran complejos de metales de transición y enzimas.1
Las ventajas de utilizar complejos de metales quirales como catalizadores, se basan en el
hecho de que estos son fuertes ácidos de Lewis que pueden modificarse fácilmente. Entre las
ventajas más destacadas se encuentran la acomplejación de estos con una amplia gama de
ligantes, la disponibilidad de diferentes metales con distintas propiedades y la viabilidad de
poder tener diferentes estados de oxidación en el centro metálico. No obstante, también
existen varios inconvenientes relacionados con su utilización. En algunos ciclos de catálisis
con metales existe una inhibición del producto debido a la fuerte interacción entre el producto
con el catalizador, evitando que el producto se libere fácilmente. Adicionalmente, los
catalizadores metálicos se añaden en cantidades que llegan hasta el 100 mol%, aumentando
el costo de la reacción y demostrando su baja eficiencia catalítica. Además, debido a la alta
oxofilicidad de varios iones metálicos como lo son: Fe 3+, Al3+, B3+, Sn4+ y Ti4+, se debe
establecer una rigurosa exclusión del contacto con la atmósfera y disolventes oxigenados.
Algunos intentos de superar estas limitaciones incluyeron el uso de metales más polarizables,
principalmente lantánidos, mejorando las propiedades catalíticas y su compatibilidad con
disolventes oxigenados. Sin embargo, la más importante desventaja de los catalizadores
metálicos radica en su fuerte impacto en el medio ambiente.3
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La necesidad de catalizadores más selectivos, estables, benignos para el medio ambiente
y tolerables hacia varios grupos funcionales, han obligado al desarrollo de la organocatálisis.
La organocatálisis es la aceleración de reacciones químicas con cantidades
subestequiométricas de un compuesto orgánico, que no contienen un átomo metálico. 4 A
diferencia de los ácidos de Lewis metálicos, los organocatalizadores pueden ser recuperados
y reutilizados para una segunda reacción. Debido a su bajo costo de producción, su inocuidad
y su estabilidad a condiciones ambientales, la utilización de estos compuestos resulta ser
increíblemente ventajosa sobre los métodos convencionales. 5
Los primeros organocatalizadores empleados eran compuestos de bajo peso molecular en
un intento por entender y mimetizar la capacidad catalítica y la selectividad de las enzimas.
Hoy en día se sabe que aproximadamente la mitad de las enzimas conocidas no contienen
metales en su sitio activo. Desde 1928 el químico alemán Wolfgang Lagenbeck publicó
“Analogías en el ciclo catalítico de las enzimas y substancias orgánicas”, definiendo por
primera vez el término de “catálisis orgánica”. En 1949 el mismo autor publicó la segunda
edición del primer libro titulado “Catalizadores orgánicos y su relación con enzimas”. Aún
más interesante es el hecho de que el uso de los primeros organocatalizadores data desde
1912, seguido por el uso de aminoácidos como catalizadores en 1931. A pesar de la
antigüedad que tiene el campo de la organocatálisis, los rendimientos enantioselectivos de la
mayoría de estos ejemplos se encuentran por debajo del 10% ee y son, por lo tanto,
insuficientes para usos preparativos.5
Fue a partir del año 2000 que el desarrollo de moléculas orgánicas para catalizar
reacciones que forman enlaces C-C vio su apogeo. Hoy en día los organocatalizadores más
importantes funcionan mediante estados de transición que incluyen iones de iminio y
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enaminas; permitiendo que se lleven a cabo ciclo-adiciones, adiciones de Michael, reacciones
aldólicas y substituciones nucleofílicas. Así mismo, las ureas y tioureas son muy
enantioselectivas para la adición de una variedad de nucleófilos a aldehídos e iminas. Todos
estos con excelentes rendimientos y enantioselectividades, utilizando tan solo cantidades
subestequiométricas de catalizador. Actualmente la organocatálisis se encuentra en su época
de oro y es responsabilidad de los químicos orgánicos aprovechar este auge. 5
Los alquenos son típicamente muy poco reactivos y únicamente tienden a reaccionar con
electrófilos muy activos como lo son carbocationes, peróxidos y halógenos. 6 La reacción de
Michael (Figura 5) es una reacción sencilla entre un nucleófilo y una olefina activada, en la
cual el nucleófilo se agrega al doble enlace C-C. La reacción de Michael es beneficiosa por
presentar de condiciones suaves de reacción, una alta tolerancia a grupos funcionales y es un
receptor de monómeros aptos para llevar a cabo reacciones de polimerización. En un contexto
biológico, como lo es la derivación de proteínas, la reacción de Michael es de gran utilidad
ya que no hace uso de altas temperaturas, solventes orgánicos, ni oxidantes. Además, procede
en tiempos razonables a temperatura ambiente, no requiere de más pasos para terminar la
reacción, e involucra el uso de precursores poco tóxicos. Para la obtención de polímeros la
reacción de Michael es utilizada principalmente para la obtención de hidrogeles, resinas
termoestables y recubrimientos.7
A pesar de que generalmente la reacción de Michael refiere a la adición de un anión
enólico (donador de Michael) a un compuesto con un grupo carbonilo α,β-insaturado (aceptor
de Michael), se ha encontrado su aplicación a una amplia gama de aceptores y donadores.
Reacciones que involucran nucleófilos no enólicos incluyen aminas, tioles y fosfinas. Por
otra parte, el aceptor de Michael debe poseer un grupo electro-atractor y estabilización por
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resonancia para disminuir la energía del intermediario, existiendo actualmente una vasta lista
de posibles aceptores.7 El mecanismo general de la reacción para compuestos con carbonilos
α,β-insaturados se muestra a continuación en la Figura 5.
Figura 5. Mecanismo general de la reacción de Michael.
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