DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA HUMANA
MATERIA QUÍMICA BIOLÓGICA - CICLO LECTIVO 2018
SEMINARIO 10
Metabolismo de glúcidos II
Metabolismo del glucógeno
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GLUCÓGENO
Estructura del glucógeno
El glucógeno, forma de almacenamiento de la glucosa, es un polisacárido
ramificado de glucosa compuesto de cadenas de unidades glucosilo unidas por enlaces α-
1,4 con ramificaciones α-1,6 cada 8-10 residuos. En esta molécula tan ramificada sólo un
residuo de glucosa presenta su carbono anomérico libre (no está unido a otro residuo de
glucosa). Este carbono anomérico ubicado al principio de la cadena está unido a la
proteína glicogenina. A diferencia de este residuo de glucosa, los ubicados en los
extremos de las ramificaciones son no reductores (su carbono anomérico forma parte de
un enlace glicosídico). La estructura ramificada del glucógeno permite su rápida síntesis y
degradación dado que las enzimas que lo metabolizan pueden actuar sobre varias
cadenas simultáneamente dado que presenta múltiples extremos no reductores. El
glucógeno se encuentra en los tejidos como un polímero de muy alto peso molecular (10 7-
108) en grupos o agrupaciones de moléculas formando las denominadas partículas de
glucógeno. Las enzimas involucradas en su metabolismo y algunas de las enzimas
regulatorias están unidas a la superficie de las partículas de glucógeno.
Función del glucógeno en el músculo esquelético y en el hígado
Nos ocuparemos aquí principalmente del metabolismo del glucógeno en el hígado y
en el músculo debido a que es en estos tejidos donde este metabolismo es
cuantitativamente más importante. Sin embargo, en alguna medida, el glucógeno está
presente en todos los tipos celulares sirviendo como reserva de unidades glucosa para la
generación de ATP en la glucólisis.
El hígado tiene una gran capacidad de almacenamiento de glucógeno, llegando a
constituir un 10% del peso del órgano. En cambio, en el músculo los depósitos sólo llegan
al 1-2% del peso del tejido, pero, considerando que la masa muscular es mayor que la
hepática, los depósitos de glucógeno del músculo son casi dos veces los hepáticos.
La función de estos depósitos de glucógeno es completamente diferente en el
hígado y en el músculo esquelético. El glucógeno se degrada principalmente a glucosa-1-
fosfato, que se convierte en glucosa-6-fosfato. En el músculo esquelético y otros tipos
celulares, la glucosa-6-fosfato entra en la vía glicolítica. El glucógeno es una fuente de
combustible extremadamente importante para el músculo esquelético cuando la demanda
de ATP es elevada y cuando se utiliza rápidamente la glucosa-6-fosfato en la glucólisis
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anaeróbica. En muchos otros tipos celulares los pequeños depósitos de glucógeno
cumplen una función similar; son una fuente de combustible de emergencia que aporta
glucosa para la generación de ATP en ausencia de oxígeno o cuando el flujo sanguíneo
es restringido. En general, en estas células la glucogenolisis y la glucólisis se activan
simultáneamente.
El ejercicio activa la movilización del glucógeno muscular para la formación de
ATP. El rendimiento de ATP y el destino del esqueleto carbonado varían según se trate de
una fibra roja o blanca. Las fibras musculares rojas reciben un buen flujo sanguíneo,
contienen altos niveles de mioglobina y una gran cantidad de mitocondrias. El glucógeno
en estas células se convierte en piruvato, y dada la presencia de O 2 y mitocondrias el
piruvato puede oxidarse a CO2 y H2O. En cambio, las fibras musculares blancas tienen un
flujo sanguíneo menor y menos mitocondrias. En estas células el glucógeno aporta
sustrato para la glucólisis, siendo lactato el producto principal. Las fibras musculares
blancas tienen una mayor capacidad de glucogenolisis y glucólisis que las fibras rojas.
Dado que los depósitos de glucógeno son limitados, estas células sólo pueden funcionar a
su máxima capacidad por tiempos cortos. En el organismo humano el músculo
esquelético está compuesto de una mezcla de fibras rojas y blancas que permiten una
actividad muscular rápida y sostenida.
En el hígado, el glucógeno cumple una función diferente: es la primera y más
directa fuente de glucosa para el mantenimiento de la glucemia. En el hígado, la glucosa-
6-fosfato, producto de la degradación del glucógeno, se hidroliza a glucosa por la glucosa-
6-fosfatasa, una enzima presente sólo en hígado y riñón. El glucógeno, por lo tanto, es
una fuente rápidamente movilizable de glucosa para la sangre, cuando el aporte de
glucosa de la dieta disminuye o cuando el ejercicio incrementa su utilización por los
músculos.
La glucogenolisis y la gluconeogénesis hepáticas aportan glucosa a la sangre y,
consecuentemente, estas dos vías se activan simultáneamente. La gluconeogénesis, es
decir, la síntesis de glucosa a partir de aminoácidos y otros precursores, también produce
glucosa-6-fosfato, de modo tal que la glucosa-6-fosfatasa funciona como una salida a la
sangre para ambas vías. Los niveles de glucógeno hepático varían en respuesta a la
ingesta de alimentos aumentando inmediatamente después de una comida y
disminuyendo lentamente cuando se moviliza el glucógeno para mantener la glucemia.
Esta reserva se utiliza principalmente entre las comidas y aún más durante el ayuno
nocturno. En los humanos el glucógeno hepático dura entre 12 y 24 horas de ayuno,
dependiendo de la actividad realizada por el individuo.
SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE GLUCÓGENO
La síntesis del glucógeno, como casi todas las vías del metabolismo de la glucosa,
comienza con la fosforilación de la glucosa a glucosa-6-fosfato en una reacción catalizada
por la enzima hexoquinasa, o en el hígado, la glucoquinasa.
glucosa + ATP glucosa-6-fosfato + ADP
La glucosa-6-fosfato es el sustrato para la glucólisis, la vía de las pentosas y para
la de síntesis de otros azúcares. Para la síntesis de glucógeno, la glucosa-6-fosfato se
convierte primero en glucosa-1-fosfato en una reacción reversible catalizada por la enzima
fosfoglucomutasa.
glucosa-6-fosfato glucosa-1-fosfato
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La glucosa-1-fosfato es el precursor para la síntesis de glucógeno, pero también es
el producto de su degradación. LA SÍNTESIS Y LA DEGRADACIÓN DE GLUCÓGENO
SE PRODUCEN POR VÍAS DISTINTAS Y SON CATALIZADOS POR DIFERENTES
ENZIMAS.
La síntesis de glucógeno requiere de aporte energético. El dador de glucosa para la
síntesis de glucógeno es la UDP-glucosa donde el residuo glucosilo está activado para su
transferencia, por su combinación con un compuesto de alta energía como el UTP.
glucosa-1-fosfato + UTP UDP-glucosa + PPi
glucosa-1-fosfato uridiltransferasa
Esta reacción (la síntesis de UDP-glucosa) se desplaza hacia la formación del
producto, o sea que se hace energéticamente favorable e irreversible debido a que el
pirofosfato producido es hidrolizado subsecuentemente por la pirofosfatasa:
PPi4- + H2O 2 Pi2-
En la degradación del glucógeno los enlaces glicosídicos simplemente se clivan
(cortan) por la adición de un fosfato (fosforólisis) para producir glucosa-1-fosfato (o agua
para producir glucosa libre), y no se resintetiza la UDP-glucosa.
La existencia de vías separadas para la formación y degradación de compuestos
importantes es un punto común y clave en el metabolismo. Debido a que la síntesis y
degradación utilizan diferentes enzimas es posible activar una vía e inhibir
simultáneamente la contraria.
Síntesis de glucógeno
La síntesis de glucógeno implica la formación de enlaces α-1,4 glicosídicos, que
unen residuos de glucosa en largas cadenas, y de enlaces α-1,6 glicosídicos que generan
puntos de ramificación cada 8 a 10 residuos de glucosa. En su mayor parte la síntesis de
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glucógeno consiste en el alargamiento de las cadenas de polisacáridos de una molécula
de glucógeno preexistente (un primer o cebo de glucógeno) en la cual el extremo reductor
está unido a la proteína glicogenina. Para alargar las cadenas, la glucógeno sintasa
agrega residuos de glucosa a partir de UDP-glucosa a los extremos no reductores de la
cadena. El carbono anomérico (C1) de cada residuo de glucosa que se incorpora, se une
por un enlace α -1,4 al hidroxilo del C4 del último residuo de glucosa de la cadena.
(glucosa) n + UDP-glucosa (glucosa) n+1 + UDP
El UDP puede reconvertirse a UTP en una reacción catalizada por la nucleósido
difosfato quinasa:
UDP + ATP UTP + ADP
LA REACCIÓN CATALIZADA POR LA GLUCÓGENO SINTASA ES EL PASO
REGULATORIO DE LA VÍA.
Cuando la cadena alcanza 11 unidades glucosilo de longitud, una enzima,
denominada amilo-4:6-transferasa (o enzima ramificante o 1,4-α-glucan ramificante), corta
un fragmento de 6 a 8 unidades del extremo no reductor y lo une a una glucosa por un
enlace α-1,6. La distancia entre dos ramificaciones consecutivas es de por lo menos 4
residuos de glucosa. Ambas cadenas continúan alargándose hasta que pueden producir
nuevas ramificaciones. Este proceso continúa, generándose moléculas altamente
ramificadas.
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El balance completo de la síntesis de glucógeno a partir de glucosa es, entonces:
(glucosa) n + glucosa + 2 ATP (glucosa) n+1 + 2 ADP + 2 Pi
¿Por qué es necesario que existan depósitos de combustible en forma de
glucógeno en vez de almacenar esas calorías en forma de lípidos?
Algunas respuestas a esa pregunta son:
1) los lípidos almacenados no pueden degradarse tan rápidamente como el
glucógeno, 2) en ausencia de oxígeno no se pueden utilizar los lípidos como fuente de
energía y 3) los lípidos no pueden convertirse en glucosa y por lo tanto no pueden
utilizarse para mantener la glucemia.
¿Por qué es necesario gastar ATP para sintetizar una molécula enorme y compleja
como el glucógeno en vez de almacenar la glucosa como tal?
Por una parte, la glucosa es osmóticamente activa y se necesitaría ATP para
bombearla hacia adentro de la célula. Por otra, para alcanzar la cantidad de glucosa que
se almacena como glucógeno se debería llegar a una concentración intracelular de
glucosa de 400 mM lo que produciría la entrada de agua y finalmente ocasionaría la lisis
osmótica de las células. ¿Es posible calcular la concentración de glucógeno (en μM) que
equivale a una concentración de glucosa libre de 400 mM (peso molecular del glucógeno:
107)?
Normalmente la degradación del glucógeno no es total y por lo tanto la resíntesis
se realiza sobre una molécula preformada. Sin embargo, también ocurre la síntesis de
nuevas moléculas de glucógeno. Este proceso ocurre cuando la glicogenina, proteína a la
cual se une el glucógeno, se glicosila (autoglicosilación) uniéndose una molécula de
glucosa al OH- de una tirosina. La adición de residuos de glucosa continúa hasta que la
cadena glicosídica es suficientemente larga como para ser sustrato de la glucógeno
sintasa. ¿Cuándo termina la síntesis de glucógeno? El glucógeno mismo inhibe a la
glucógeno sintasa y por lo tanto evita su síntesis indefinida.
Glucogenolisis o Degradación del glucógeno
El glucógeno se degrada por la acción combinada de dos enzimas, la glucógeno
fosforilasa y la enzima desramificante. La fosforilasa inicia su actividad en el extremo no
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reductor de una cadena y libera secuencialmente residuos de glucosa-1-fosfato. Es una
reacción de fosforólisis donde se incorpora un grupo fosfato al carbono anomérico (C1)
del último residuo de glucosa de la cadena.
(glucosa) n + Pi2- (glucosa) n-1 + glucosa-1-fosfato
Sin embargo, la fosforilasa no puede actuar sobre los enlaces glucosídicos cuando
llega a 4 residuos de un punto de ramificación, porque ésta impide estéricamente la
ubicación correcta de la molécula en el sitio catalítico de la enzima. La enzima
desramificante cataliza la remoción de esos 4 residuos. Esta enzima posee dos
actividades catalíticas: actúa como 4:4 transferasa (o 4-α-D-glucanotransferasa) y como
1,6 glucosidasa (o amilo-α-[1,6]glucosidasa). Como transferasa remueve primero una
unidad de 3 residuos de glucosa y los agrega al final de otra cadena mediante un enlace
α-1,4. El residuo de glucosa remanente en la ramificación se hidroliza por la actividad
amilo-1,6-glucosidasa liberándose como glucosa. Por lo tanto, en cada punto de
ramificación se liberan una molécula de glucosa y alrededor de 7 a 9 de glucosa-1-fosfato.
El siguiente paso de la degradación del glucógeno es catalizado por la
fosfoglucomutasa:
glucosa-1-fosfato glucosa-6-fosfato
Esta reacción, en las condiciones que se encuentran dentro de las células, está
casi en equilibrio, lo que le permite funcionar tanto en la síntesis como en la degradación
del glucógeno.
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La siguiente enzima involucrada depende del tejido que estemos considerando. En
el hígado la glucosa-6-fosfatasa cataliza la hidrólisis de la glucosa-6-fosfato a glucosa
libre:
glucosa-6-fosfato 2- + H2O glucosa + Pi2-
La falta de esta enzima o de la traslocasa que transporta la glucosa-6-fosfato al
retículo endoplásmico (donde se produce la hidrólisis) es la causa de una de las
denominadas "enfermedades de almacenamiento de glucógeno" (tipo I).
El balance completo de la remoción de un residuo de glucosa del glucógeno en el
hígado es entonces:
(glucosa)n + H2O (glucosa)n-1 + glucosa
No se utiliza ni se forma ATP en este proceso.
En el músculo la glucosa-6-fosfato se utiliza en la vía glicolítica que lleva
principalmente a la producción de lactato en las fibras musculares blancas y a la oxidación
completa de la glucosa en las rojas. Dado que no se invirtió ATP para obtener glucosa-6-
fosfato el balance completo para la degradación del glucógeno y la glucólisis en el
músculo será:
(glucosa )n + 3 ADP3- + 3 Pi2- + H+ (glucosa)n-1 + 2 lactato-1 + 3 ATP4-
La degradación del glucógeno también ocurre, en parte, dentro de los lisosomas
cuando las partículas de glucógeno se rodean por membranas que luego se fusionan con
las membranas lisosomales. Una glucosidasa lisosomal hidroliza el glucógeno a glucosa.
