ASPERGILOSIS
Dr. Luis J. Méndez Tovar
Laboratorio de Investigación Médica, Hospital de Especialidades C.M.N. Siglo XXI.
El género Aspergillus comprende alrededor de 180 especies, son hongos filamentosos, hialinos y
ubicuos. Se reproducen asexualmente por conidias que se originan de grupos de fiálides
localizadas en un ensanchamiento terminal del conidióforo (vesícula) (Figura 1).
Figura 1. Estructuras de reproducción asexual de Aspergillus sp. Cabeza
aspergilar donde se observa el conidióforo, vesículas, fiálides y cadenas de
fialoconidias, estructuras todas ellas que intervienen en la reproducción asexual
de los hongos de este género.
En estos hongos se ha descubierto su fase de reproducción sexual y se ubican dentro de la
división Ascomycota. Son organismos heterotálicos y la unión de hifas de sexo diferente origina la
formación de ascas que contienen ascosporas, tanto las ascas como las ascosporas están
contenidas en un cuerpo fructífero que puede ser redondo y cerrado que se conoce como
cleistotecio, o bien, puede tener forma de pera llamado peritecio (Figura 2).
Aunque conocer la forma de reproducción sexual es de gran utilidad para estudios taxonómicos,
fisiológicos y de reproducción, las enfermedades causadas por estos hongos se presentan cuando
el hongo se reproduce asexualmente.
Los hongos de este género, tienen gran potencial biótico y son degradadores activos del material
orgánico y en consecuencia muy útiles en la ecología del planeta. Sin embargo, causan
enfermedades en el humano y animales por tres mecanismos diferentes:
a) Hipersensibilidad. Esta puede ser congénita y en estos casos Aspergillus sólo actúa como lo
harían otros antígenos ambientales por ejemplo, polvo o pólenes ocasionando desde una rinitis
alérgica, hasta un asma crónico severo, los pacientes tienen concentración elevada de IgE. En
otros casos, las personas pueden hacerse hipersensibles a los hongos de este género, si trabajan
en sitios con altos niveles de contaminación por el agente, como puede ocurrir en los silos donde
se almacenan granos en malas condiciones de humedad y temperatura, en estos casos se
incrementa la concentración de IgG.
b) Intoxicación por ingesta de metabolitos fúngicos (micotoxicosis). En estos casos, substancias
como las aflatoxinas producidas durante el crecimiento de A. flavus cuando se desarrolla
abundantemente sobre alimentos, puede causar daños a diversos órganos, aún cuando al
momento de la ingesta, el hongo ya no esté presente. Se ha demostrado el potencial hepatotóxico
y cancerígeno de muchos metabolitos como las aflatoxinas y ocratoxinas de diversas especies de
Aspergillus; y otras como la gliotoxina en estudios de laboratorio ha mostrado tener un efecto
inmunosupresor.
c) Invasión (micosis). El sufijo “osis” se refiere a enfermedad o invasión, como en todas las
infecciones, se substituye la última sílaba por el sufijo y entonces cuando decimos aspergilosis nos
referimos a la invasión de tejidos y órganos por hongos de este género. Los hongos del género
Aspergillus, son capaces de invadir porque producen diversas enzimas inducidas como lipasas o
proteasas, elastasas o DNAsas. A pesar de la diversidad de substancias potencialmente
patógenas, las infecciones humanas generalmente requieren de factores predisponentes, entre los
más importantes tenemos los que se muestran en el cuadro 1.
Figura 2. Reproducción sexual y asexual de Eurotium rubrum. En este caso,
las ascas y ascosporas se encuentran dentro de un cleistotecio. (Figura 278.
Tomada de Herrera T, Ulloa M. El Reino de los Hongos 2ª. Edición. Fondo de
Cultura Económica-UNAM. México 2003).
A continuación se describirán las principales formas clínicas de esta infección:
Aspergilosis pulmonar.
Aspergiloma. Con este término se refiere la formación de una masa fúngica en los pulmones de
personas que tienen cavidades formadas previamente sin la participación de Aspergillus. Esto es,
puede tratarse de pacientes que tiempo atrás sufrieron una tuberculosis cavitaria de la que incluso
pueden haber sanado, sin embargo, si por accidente conidias de Aspergillus se depositan en la
cavidad, entonces el hongo formará una masa fúngica que ocupara todo el espacio existente y
posteriormente ocasionar inflamación y erosión de las paredes de la cavidad que se manifestaría
clínicamente como hemoptisis. En las radiografías o tomografías se observará una masa redonda u
ovoide en campos pulmonares que no presenta niveles hidro-aéreos (Figura 3).
Figura 3. Aspergiloma en el área central del campo pulmonar Figura 4. Paciente femenina con aspergilosis pulmonar invasiva
derecho. El paciente había presentado tuberculosis 5 años antes que presenta infiltrados difusos que afectan ambos campos
con resolución de la infección. Dr. LJ Méndez Tovar. pulmonares. Dr. LJ Méndez Tovar.
Un diagnóstico diferencial importante en los estudios radiológicos de estos pacientes es la
presencia de cáncer pulmonar. En estos casos, los pacientes generalmente no están
inmunosuprimidos al momento de presentar el aspergiloma, sin embargo, si se provocan lesiones
de un gran vaso, los pacientes pueden fallecer.
Aspergilosis invasiva.
Se presenta en pacientes con inmunosupresión severa como son los leucémicos, cancerosos o
personas con tratamiento esteroideo de larga duración, en estos pacientes los macrófagos
alveolares son incapaces de eliminar las conidias que aunque en escasa cantidad habitualmente
llegan a las vías respiratorias inferiores, entonces, éstas se desarrollan formando filamentos dentro
del parénquima pulmonar provocando múltiples focos invasivos generalmente pequeños pero
diseminados.
Los pacientes presentan sintomatología de una neumonía: disnea, tos, hipertermia y diaforesis. En
las placas de rayos x, se observan infiltrados diseminados no característicos (Figura 4).
Queratitis aspergilar.
Se presenta casi siempre como consecuencia de un traumatismo ocular con material vegetal
contaminado con Aspergillus. La lesión inicialmente se manifiesta como un cuadro de conjuntivitis
que se agrava pudiendo ocasionar perforación corneal y pérdida del ojo afectado.
Aspergilosis cutánea.
Generalmente se presenta en pacientes con quemaduras de 2º o 3er grado en quienes el área
afectada denudada, con restos celulares y exudado rico en proteínas, carbohidratos y lípidos se
convierte en un excelente medio de cultivo para conidias del ambiente que puedan caer y
desarrollarse. En estos pacientes el pronóstico es bueno ya que la infección desaparece utilizando
simplemente medidas higiénicas. En algunos pacientes las infecciones cutáneas se presentan por
diseminación por vía sanguínea de infecciones en otros sitios, en ellos, la infección generalmente
es grave y muchas veces mortal.
Sinusitis.
Se presenta en pacientes con infecciones bacterianas frecuentes, se asocian al uso de
antiinflamatorios o vasoconstrictores tópicos o sistémicos combinados con antibacterianos de
amplio espectro. También pueden ocurrir en personas sin factor predisponente personal, pero que
habiten en áreas con clima tropical.
La sintomatología es la de un cuadro típico de sinusitis con hipertermia, cefalea, dolor de la cara,
sensación de pesadez de la cabeza, conjuntivitis y rinorrea. El tratamiento en estos casos además
del antimicótico puede requerir de una limpieza quirúrgica.
En algunos pacientes hongos de este género pueden desarrollarse formando verdaderas masas
tumorales (aspergilomas) en los senos nasales o paranasales. En estos casos ocasionan lesiones
destructivas y en las piezas quirúrgicas es posible observar los micelios muchas veces combinados
con conidias.
Otitis externa.
Generalmente hay el antecedente de uso de prótesis auditivas, las que ocluyen al conducto
auditivo externo (CAE) forman un nicho de elevada temperatura y humedad propicio para el
desarrollo de Aspergillus spp. Los pacientes refieren hipoacusia y prurito. La exploración clínica
asistida con otoscopio generalmente muestra el CAE revestido por una colonia del agente causal.
La eliminación de la infección puede dificultarse si no se retira la prótesis al menos temporalmente.
Otros órganos.
Los hongos de este género tienen capacidad de invadir cualquier órgano como: corazón, riñón,
hígado o piel. Estos pacientes generalmente presentan una inmunosupresión severa y pueden
morir a consecuencia de la micosis.
Diagnóstico.
- Microbiológico.
Si hay exudados se debe hacer examen directo, frotis y cultivo. El examen directo aclarado con
hidróxido de potasio o teñido con un colorante simple, en ocasiones permite visualizar las hifas
hialinas y septadas y las cabezas aspergilares (Fig. 5a).
Figura 5a. Izquierda. Examen directo de aspirado bronquial en un paciente con aspergilosis pulmonar invasiva, se observan
filamentos hialinos septados. Derecha. Examen directo de exudado de senos nasales de un paciente con sinusitis donde se
observa restos celulares y cabezas aspergilares. Dr. LJ Méndez Tovar.
En el frotis teñido con Gram, observamos los filamentos septados de aproximadamente 5 a 7 µm
de diámetro, ramificados en ángulo de 45º. Las estructuras micóticas, generalmente se tiñen de
manera irregular (Figura 5b).
Figura 5b. Frotis de aspirado bronquial teñido con Gram. Se
observan filamentos septados y las ramificaciones en ángulos
cercanos a 45º que sugieren infección por Aspergillus sp.
Dr. LJ Méndez Tovar.
Aunque los especimenes deben sembrarse en medio de agar dextrosa Sabouraud (ADS) simple y
ADS con antibióticos, este género de hongos es sensible a la cicloheximida, por lo que sólo se
desarrolla sobre ADS simple. El estudio macroscópico y microscópico de las colonias
generalmente permite identificar a los tres principales agentes de esta infección que son: A.
fumigatus, A. niger y A. flavus (Figuras 6 – 8).
Figura 6. Morfología de A. fumigatus. Colonia plana, de aspecto aterciopelado, de color verde olivo con la periferia con un halo claro.
El estudio microscópico teñido con azul de algodón permite visualizar cabezas aspergilares con fiálides que sólo ocupan la parte
superior de la vesícula, las conidias son incoloras y miden 2 a 3 µm. Dr. LJ Méndez Tovar.
Figura 7. Aspergillus flavus. El primoaislamiento (izquierda) generalmente es verde amarillento, en
resiembras de cultivos puede adquirir un color biege o amarillento (centro). El estudio microscópico muestra
fiálides dispuestas en toda la superficie de la vesícula del conidióforo. Dr. LJ Méndez Tovar.
Figura 8. Aunque el nombre A. niger sugiere color negro por el aspecto
macroscópico de las colonias, las hifas son incoloras (hialinas). El color negro
se debe a las conidias en la superficie del cultivo que son oscuras y cuyo
diámetro que puede ser hasta de 4 µm. La vesícula está rodeada de fiálides
por lo que los contornos de la misma no se pueden observar, este color de
conidias y la disposición de las fiálides en los 360º son característicos de esta
especie. Dr. LJ Méndez Tovar.
- Inmunológico.
En pacientes con inmunidad normal, o bien, pacientes alérgicos podemos buscar anticuerpos.
Existen pruebas de precipitación en gel donde la presencia de una o más bandas de precipitación,
se consideran diagnósticas. La técnica de ELISA es también un buen método inmunológico para
detectar anticuerpos específicos.
En los pacientes con inmunosupresión grave como los trasplantados o los cancerosos, la
posibilidad de detectar anticuerpos aún por las técnicas más sensibles es variable, en estos
enfermos, es más factible detectar antígenos. En Europa y EUA, se dispone de técnicas como
electroforesis en gel de poliacrilamida (SDS-PAGE) que permiten detectar un anticuerpo de 58 kD
que une concanavalina. En pacientes con aspergilosis invasiva se detectan hasta ocho antígenos
diferentes en la orina por medio de immunoblotting.
Otro antígeno que se detecta por ELISA y que en los últimos años ha despertado gran interés es la
1-3 glucana. En un estudio demostró su utilidad en 37 de 41 casos con aspergilosis comprobada y
los valores estuvieron por debajo del valor de corte en 59 pacientes con fiebre por otras causas
diferentes a la aspergilosis.
Actualmente se utiliza la prueba de aglutinación de látex sensibilizado, que de acuerdo a diversos
grupos de investigadores tiene una sensibilidad de 68%.
- Técnicas moleculares.
Debido a la dificultad que representan detectar antígenos o anticuerpos contra Aspergillus spp,
desde 2002 se ha intentado hacer diagnósticos molecular. En los primeros ensayos se utilizaba la
ampliación por PCR de subunidades ribosomales altamente conservadas en hongos filamentosos,
incluido el género Aspergillus. Recientemente se ha logrado secuenciar un fragmento de DNA de
A. fumigatus de un kb, con este primer se ha logrado detectar aspergilosis de manera temprana.
Una limitante a estas técnicas son los falsos positivos, que de acuerdo a diversas publicaciones
puede ser hasta de 25% de los casos.
Tratamiento.
Depende de la variedad clínica y de los factores predisponentes. De manera general podemos
decir lo siguiente:
Aspergilosis alérgica. Si es leve, medidas generales, en casos severos prednisona 0.5 mg/kg/día
durante dos semanas. La misma dosis cada dos día durante 3 meses y después iniciar dosificación
reductiva .
Aspergiloma. Generalmente requiere cirugía combinada con tratamiento antifúngico. Se puede
emplear anfotericina B o itraconazol.
En infecciones sistémicas se prefiere utilizar anfotericina B a dosis de 0.6 a 1 mg/kg, este
medicamento aunque neurotóxico, probablemente es la mejor alternativa. Existen formas menos
tóxicas de anfotericina como la liposomal o complejos lipídicos como el Abelcet o dispersiones
coloidales con sulfato de colesterol. No existe una dosis determinada y depende la la terminación
del tratamiento depende de la evolución y el órgano afectado. Cuando se decida emplear
itraconazol, se inicia a dosis de 200 mg cada 8 horas durante cuatro días, después 200 mg cada
12 horas, la duración del tratamiento dependerá de cada caso clínico. Otro medicamento útil es el
voriconazol que se administra a pacientes mayores de 2 años de edad en una dosis media de 6
mg/kg/día durante 10 semanas.
En las formas cutáneas sin inmunosupresión, generalmente el tratamiento local (limpieza y
antimicóticos tópicos) es suficiente para lograr la curación. En las otitis externas asociadas a uso
de prótesis auditivas, muchas veces es necesario cambiar la prótesis pues las conidias pueden
localizarse en el interior del aparato y constituir un fuente de infección.
Vínculos.
- Taskiran Comez A, Komur B, Akcali A, Tatman Otkun M. Ocular aspergillosis: Obtaining a
specimen is crucial for diagnosis. A report of three cases. Medical Mycology Case Reports Volume
1, Issue 1, 2012, Pages 39–41
- Vanzzini Zago V, Manzano-Gayosso P, Hernández-Hernández F, Méndez Tovar LJ, Gómez Leal
A, López Martínez R, Ramón Fernández R. Queratomicosis en un cerro de atención oftalmológica
en la Ciudad de México. Revista Iberoamericana de Micología, 2010;27(2):57-61. ISSN 1130-1406.
- Aspergillus Website. Material educativo (imágenes, bancos de diapositivas, temas, videos, audios,
casos clínicos), información científica, biblioteca.
- Vivanco Allende A, Coca Pelaz A, Vivanco Allende B, Llorente Pendás JL. Hiposmia, rinorrea
fétida y algias faciales por aspergiloma maxilar. An Pediatr (Barc). 2010;73:47-50.
- Chen TH, Hollingsworth H. Images in clinical medicine. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. N
Engl J Med. 2008 Aug 7;359(6):e7. Minicaso clínico, con imágenes tomográficas.
- Rivas LFE, Brito DH. Aspergilosis broncopulmonar alérgica. Alerg Asma Inmunol Pediatr 2007; 16
(3): 69-72.
- Li D, Chen L, Ding X, Tao R, Zhang YX, Wang JF. Hospital-acquired invasive pulmonary
aspergillosis in patients with hepatic failure. BMC Gastroenterol. 2008 Jul 31;8:32.
- WW Hope, TJ Walsh and DW Denning. Laboratory diagnosis of invasive aspergillosis. Review
article. Lancet Infect Dis, Oct 2005; 5(10):609-622. Excelente revisión. Para profundizar en el tema,
recurrir a más de 150 referencias bibliográficas en Scopus.
- M Farouk Allam, A Serrano Del Castillo, C Díaz-Molina, R Fernández-Crehuet
Navajas. Aspergilosis pulmonar invasora: revision retrospectiva de historias clínicas. Revista Ibero
americana de Micología 2004;21:35-38.
- del Palacio A, Cuétara MS, Pontón J. La aspergilosis invasora. Rev Iberoam Micol 2003;20:77-78.
- Hernández-Hernández F, Córdova-Martínez E, Manzano-Gayosso P, López-Alvarez R, Bazán-
Mora E, López-Martínez [Link] de micosis en pacientes inmunosuprimidos de un hospital
regional de la Ciudad de México. Salud Pública de México nov-dec 2003;45(6):455-460.
- Peter Wark. Pathogenesis of allergic bronchopulmonary aspergillosis and an evidence-based
review of azoles in treatment. Respiratory Medicine, October 2004;98(10):915-923.
- Yánez GC, López AA, Mora SN, Mendoza RH, et al. Sinusitis fúngica del seno esfenoidal.
Reporte de dos casos resueltos con cirugía endoscópica de mínima invasión. An Med Asoc Med
Hosp ABC 2003;48(3):162-165.
Última revisión: 2 de Marzo, 2010
Última modificación 31 octubre 2012
