Hematología

Morfología e inmunofenotipo de las células

plasmáticas en el mieloma múltiple
Morphology and immunophenotype
of plasma cells in multiple myeloma

Nataly J. Rincón-Vásquez MB1,

Patricia E. Jaramillo-Arbeláez Msc2,
Carlos M. Llanos-Albornoz TM3

Resumen: el avance en el conocimiento de la fisiopatología del mieloma múltiple ha permitido el acer-

camiento a la comprensión de su heterogeneidad, en términos del comportamiento clínico, citomor-
fológico, fenotípico, bioquímico, genético y molecular, lo que contribuye al desarrollo de nuevos tra-
tamientos y al establecimiento de modelos que apuntan hacia una cronicidad de la enfermedad. Los
cambios morfológicos de la célula plasmática en el mieloma múltiple indican, principalmente, altera-
ciones a nivel del núcleo, que orientan a la diferenciación de las células reactivas de aquellas clonales;
además, que su inmadurez es de mal pronóstico. Igualmente, la expresión de ciertos marcadores mo-
noclonales, y la ausencia de otros, detectados mediante citometría de flujo, clasifican inmunofenotí-
picamente a las células neoplásicas del mieloma múltiple, lo que permite considerar esta herramienta
como una de las mejores en el diagnóstico y en el manejo de la enfermedad mínima residual. En esta
revisión se pretende enfatizar en la importancia de identificar los cambios morfológicos que se dan en
las células plasmáticas y su relación con las características inmunofenotípicas en las neoplasias, que
tienen una asociación pronóstica importante en el desarrollo del mieloma múltiple.
Palabras clave: mieloma múltiple, inmunofenotipo, morfología, células plasmáticas, citometría de flujo,
médula ósea.
Rincón-Vásquez NJ, Jaramillo-Arbeláez PE, Llanos-Albornoz CM. Morfología e inmunofenotipo de las
células plasmáticas en el mieloma múltiple. Medicina & Laboratorio 2017; 23: 443-458.

1
Microbióloga y Bioanalista, estudiante de maestría en Microbiología y Bioanálisis, con énfasis en Hematología,
Universidad de Antioquia. Bacterióloga, área de Hematología, Laboratorio Clínico, Hospital General de Medellín.
Medellín, Colombia.
2
Bacterióloga, especialista en Hematología, MSc en Microbiología con énfasis en Hematología y en Bioética. Docente
de Hematología, Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia. Correo electrónico: [email protected]
3
Tecnólogo Médico. Director del Centro de Investigación, Desarrollo e Innovación INCA. Lima, Perú.

Conflicto de intereses: los autores declaran que no tienen conflictos de intereses

Medicina & Laboratorio 2017; 23: 443-458
Módulo 4 (Hematología), número 13. Editora Médica Colombiana S. A. 2017©
Recibido el 04 de septiembre de 2017; aceptado el 14 de octubre de 2017

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Rincón-Vásquez NJ, Jaramillo-Arbeláez PE, Llanos-Albornoz CM

E l mieloma múltiple es una neoplasia

hematológica que cursa con una proli-
feración clonal de las células plasmáticas ma-
familiar de primer grado de consanguinidad
que haya padecido la enfermedad [21].

lignas, que se acumulan en la médula ósea Según el proyecto GLOBOCAN 2012, de la

y producen altas cantidades de una parapro- Agencia Internacional para la Investigación
teína o inmunoglobulina monoclonal, la pro- en Cáncer (IARC, del inglés, International
teína M, lo que da lugar a citopenias y resor- Agency for Research on Cancer), la inci-
ción ósea [1-3]. Esta alteración hematológica dencia anual estandarizada del mieloma
fue clasificada, por la Organización Mundial múltiple en Colombia fue de 1,4 casos por
de la Salud, en el 2016, dentro del grupo de 100.000 individuos, lo que lo ubica como el
«neoplasias de células B maduras», como tercer país de Sudamérica con mayor canti-
mieloma de células plasmáticas [4]. Esta enti- dad de casos registrados, luego de Brasil y
dad está acompañada de una serie compleja Argentina [22]. Por su parte, de acuerdo con
de manifestaciones clínicas conocidas bajo el la proyección de crecimiento demográfico
acrónimo en inglés CRAB: calcio elevado en en Colombia de este proyecto, para el 2015
suero, insuficiencia renal, anemia, lesiones se presentarían alrededor de 681 nuevos
líticas de hueso u osteoporosis severa [5,6], casos y 530 muertes de personas afectadas
y ha sido relacionada con la coexistencia o por mieloma múltiple, y para 2020 ascende-
aparición de otras neoplasias hematológi- rían a 815 nuevos casos y 647 muertes [23].
cas, como los síndromes mielodisplásicos, la
En los últimos años, las nuevas tecnologías
leucemia mieloide aguda [7-9] y la leucemia
han logrado que alrededor del 30% de los
neutrofílica crónica [10].
pacientes diagnosticados con mieloma múl-
Según su distribución mundial, el mieloma tiple alcancen una tasa de supervivencia glo-
múltiple tiene una incidencia anual estanda- bal cercana a los 10 años, tres veces más que
rizada de 1,5 casos por 100.000 individuos, lo reportado a inicios del 2000 [24-27]. No
y una prevalencia a cinco años de aproxi- obstante, esta es una enfermedad incurable
madamente 230.000 pacientes [11]. Este que genera una serie de incapacidades en los
afecta, principalmente, a la población con pacientes que la padecen, aun encontrán-
una edad promedio de 65 años y es ligera- dose en edad productiva, lo que, sumado a
mente más frecuente en el sexo masculino los altos costos y la baja disponibilidad de los
y personas de raza negra [12]. En pacientes tratamientos, genera un impacto importante
menores de 30 años es extremadamente sobre la economía y el sistema de salud de
raro [13,14], al igual que en mujeres em- los países en vía de desarrollo [28,29].
barazadas [15]. El mieloma múltiple repre-
Por lo tanto, la identificación de nuevos
senta el 1% de todas las neoplasias y entre
marcadores pronósticos y una intervención
el 10% y el 12% de las neoplasias hemato-
temprana tendrá impacto esencial sobre
lógicas; la segunda más frecuente después
la calidad de vida de los pacientes y sobre
del linfoma no Hodgkin [16-18]. Para 2016
los recursos económicos que son destina-
se estimaron entre 24.280 y 30.330 nuevos
dos a la salud en Colombia. En esta revisión
casos, y 12.650 muertes [19,20]. El riesgo de
se presenta información sobre el proceso
desarrollar mieloma múltiple se cree que es
de producción y maduración de las células
3,7 veces mayor para los individuos con un
plasmáticas, así como las alteraciones mor-

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fológicas más notorias y las características diferenciación hacia la célula plasmática [32].
inmunofenotípicas relacionadas con su pro- Para ello, los linfocitos B reconocen al antí-
liferación y maduración aberrante en el mie- geno en forma soluble por medio de las in-
loma múltiple. munoglobulinas de membrana, que forman
parte del receptor de las células B, conocido
Maduración normal de como BCR. En cada linfocito hay entre 50.000
y 100.000 moléculas de inmunoglobulinas de
las células plasmáticas membrana (de las clases M y D), que han sido
sintetizadas por él mismo; todas ellas con
Las células plasmáticas son el producto final igual especificidad antigénica. En ausencia de
de la diferenciación del linfocito B, even- estímulo antigénico, los linfocitos B maduros
to íntimamente relacionado con la expre- vírgenes mueren por apoptosis al cabo de
sión ectópica del represor transcripcional unos pocos días. Sin embargo, otros se unen
BLIMP1 y XBP1 [30]. Su principal función es por su BCR al antígeno complementario es-
la producción de anticuerpos, para lo cual pecífico y, con la ayuda de señales de los ma-
requiere de varias etapas. Inicialmente, este crófagos y las células T, inician la selección y
es un proceso independiente de la exposi- proliferación clonal, que termina (al cabo de
ción al antígeno, que abarca el desarrollo cuatro a cinco días) con la diferenciación ha-
temprano y la determinación de la diferen- cia dos subpoblaciones, una de células plas-
ciación de la célula madre pluripotencial máticas secretoras de anticuerpos y otra de
en médula ósea hacia células del linaje B, células B de memoria (véase figura 1) [33].
que depende de la participación clave de
los factores de transcripción PU.1, E2A, EBF
y PAX5 [31]. Seguido, se encuentra el reor- Características
denamiento de los segmentos del gen de la morfofuncionales de las
cadena pesada de la inmunoglobulina (IgH) células plasmáticas
en las células pro-B, que permite su paso a La transformación de los linfocitos B a células
las células precursoras pre-B, las cuales ex- plasmáticas trae como consecuencia un evi-
presan μM (forma transmembrana de la ca- dente cambio en sus características morfofun-
dena pesada de la inmunoglobulina μ), que cionales, entre las que se encuentran [34]:
proporciona, en el receptor de células pre-B
(pre-BCR), el primer punto de control para zzCarecen de inmunoglobulina de membrana.
el desarrollo de las células B, que lleva a la
expansión clonal y el reordenamiento de los zzSon de mayor tamaño y con mayor pro-
segmentos del gen de la cadena ligera de la porción de citoplasma que las células B de
inmunoglobulina (IgL) [32]. las que proceden.

Para pasar al segundo punto de control se re- zzSu retículo endoplasmático rugoso está
quiere la presencia de la inmunoglobulina M muy desarrollado, así como su aparato de
(IgM) de superficie, que permite que los lin- Golgi, lo que explica la gran cantidad de anti-
focitos B vírgenes IgM+ sobrevivan a la selec- cuerpos que producen y son secretados, los
ción negativa, salgan de la médula ósea hacia cuales poseen la misma especificidad antigé-
el bazo y los nódulos linfáticos, donde se va a nica que la de las inmunoglobulinas de mem-
dar la exposición antigénica que estimula su brana de la célula B original.

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Figura 1. Ciclo madurativo de las células plasmáticas. CMH= célula madre hematopoyética, CPL = célula
progenitora linfoide.

zzNo circulan por la sangre ni por los vasos Morfología

linfáticos, sino que se localizan en los órga- de las células plasmáticas
nos linfoides secundarios y los lugares de la
Las células plasmáticas maduras constituyen,
respuesta inmunológica.
normalmente, menos del 1% de las células
zzViven unos pocos días, pues al ser células
en la médula ósea. Su morfología es variada
en una fase de diferenciación terminal ca- en los frotis coloreados con derivados de Ro-
recen de capacidad mitótica y mueren por manowsky, y su tamaño varía entre 15 µm y
apoptosis; mientras que los linfocitos B de 30 µm de diámetro. Estas células poseen un
memoria pueden mantenerse en estado de citoplasma abundante, muy basófilo y azul
reposo (G0) por largos periodos de tiempo profundo, lo que se debe al retículo endo-
(más de 20 o 30 años). plasmático rugoso de gran extensión que
poseen, el cual, a su vez, les da la capacidad
z zCuando se exponen al antígeno espe- para sintetizar gran cantidad de proteínas.
cífico dan una respuesta inmunitaria más Además, presentan una zona perinuclear in-
rápida, más intensa y con mayor afinidad. colora, que corresponde al lugar que ocupa
el aparato de Golgi, el cual puede tener ex-
zzSu aspecto es similar al de los linfocitos B cepcionalmente una pequeña vacuola lipídi-
vírgenes. ca denominada cuerpo de Gall, y tienen un
núcleo redondo u oval, con cromatina densa-
mente condensada, excéntrico y pequeño en
relación con el citoplasma [35].

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Estadios de maduración cristalinas en el citoplasma. Además, las

células plasmáticas pueden observarse con
La maduración normal de la línea plasmáti-
un citoplasma rojo-rosado con la tinción de
ca se compone de tres estadios [36]:
May Grünwald-Giemsa; caso en el cual se
1. Plasmoblasto: presentan un tamaño de conocen como «células flameadas» [37].
15 µm a 25 µm, un núcleo redondo a oval,
excéntrico, con cromatina reticulada y pa- Células plasmáticas en el
racromatina bien delimitada, dos a cuatro
nucléolos, citoplasma entre moderado e
mieloma múltiple
intensamente basófilo y sin gránulos.
Las células plasmáticas en el mieloma múl-
2. Proplasmocito: presentan un tamaño tiple alteran la homeostasis de las células
de 15 µm a 25 µm, un núcleo ovalado a estromales y su interacción con la matriz
redondo, excéntrico y con cromatina mo- extracelular, las citoquinas y los factores
deradamente burda, uno a dos nucléolos de crecimiento dentro del microambiente
y citoplasma azul con zona perinuclear hematopoyético, lo que en consecuencia
más clara. La típica basofilia brillante del desencadena una señalización molecular
plasmocito suele aparecer desde este pre- anómala que promueve la proliferación,
cursor, por lo que tiende a parecerse a un la supervivencia y la migración celular, al
normoblasto basófilo, pero, generalmen- igual que la alteración de los mecanismos
te, la tonalidad azul de este último es más de autofagia, sistema ubiquitina-proteoso-
oscura. ma y respuesta a proteínas mal plegadas,
lo que influye en la resistencia a los medi-
3. Plasmocito: tiene un tamaño de 10 µm camentos y la progresión de la enfermedad
a 20 µm, un núcleo redondo u oval, excén- [38-40].
trico, con cromatina burda y en acúmulo y
paracromatina definida, pero dispersa, sin Generalmente, las anomalías morfológicas
nucléolo evidente y un citoplasma azul con de las células plasmáticas se pueden dividir
una zona perinuclear más clara. en:

Ocasionalmente, una pequeña proporción zzAlteraciones con cambios en el citoplas-

de células plasmáticas normales puede ma, como la coloración acidófila y la presen-
mostrar varias características morfológi- cia de inclusiones formadas a causa del me-
cas, producto de los estímulos antigénicos tabolismo anormal de las inmunoglobulinas
que sufre al salir de la médula ósea, como sintetizadas por las células plasmáticas, que
son los cuerpos de Russell, los cuales co- se observan tanto en los trastornos reacti-
rresponden a grandes inclusiones citoplas- vos como neoplásicos.
máticas homogéneas eosinofílicas forma-
das por la acumulación intracelular de las zzAlteraciones relacionadas con el núcleo,
inmunoglobulinas; en este caso, las células que corresponden a una condensación
plasmáticas reciben el nombre de células anormal de la cromatina, un nucléolo pro-
de Mott o morulares. Dichas inclusiones de minente y un contorno nuclear irregular,
inmunoglobulinas también se pueden ob- que son propias de las células malignas [41]
servar, ocasionalmente, como estructuras (véase figura 2).

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Rincón-Vásquez NJ, Jaramillo-Arbeláez PE, Llanos-Albornoz CM

Figura 2. Plasmocitos con coloración de Wright en muestra de aspirado de médula ósea, 100X. A. Plas-
mocitos maduros con espacio citoplasmático que corresponde al aparto de Golgi. B. Proplasmocitos
con presencia de nucléolos, abundante citoplasma y cromatina con maduración intermedia. C. Plas-
mocitos maduros con mayor tamaño y fragmentación de cromatina, vacuola citoplasmática y bordes
irregulares. Cortesía de la Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia.

Alteraciones morfológicas (PAS). Se observan frecuente, pero no exclu-

del citoplasma de la célula sivamente, en el mieloma múltiple [46].
plasmática zzCuerpos de Russell: son acumulaciones
Se han podido evidenciar algunas caracte- intracitoplasmáticas de las inmunoglobu-
rísticas atípicas propias de la malignidad linas sintetizadas por la célula plasmática,
de las células plasmáticas, tales como los que se observan como esférulas citoplas-
cuerpos de Dutcher, los cuerpos de Rus- máticas grandes que a menudo desplazan
sell y los bastones azurófilos, que tienen al núcleo. Por lo regular son únicas por cé-
ultraestructura cristalina similar a los cuer- lula, pueden medir hasta 20 µm de diáme-
pos de Auer [42-44], las cuales han mos- tro, tienen una coloración de rojo oscuro
trado positividad para la reacción con pe- a amarillo hialino, la coloración con ácido
roxidasa [45]. A continuación, se describen peryódico de Schiff (PAS) puede ser posi-
algunas de estas alteraciones citoplasmáti- tiva a variable. Estos cuerpos resultan de
cas en las células plasmáticas: la condensación de la inmunoglobulina
dentro de las cisternas distendidas del retí-
zzCuerpos de Dutcher: son acumulaciones culo endoplásmico rugoso y se pueden ob-
intracitoplasmáticas de inmunoglobulinas servar tanto en las gammapatías malignas
que aparecen como inclusiones invaginadas como reactivas [41,47].
hacia o sobre el núcleo. Estos se presentan
únicos o no, son de color gris claro, su ta- zzCélulas de Mott o células morulares: co-
maño es variable, incluso pueden alcanzar rresponden a las células plasmáticas que
a ocupar la totalidad del núcleo y aparen- contienen un número variable (hasta 100)
tar ser, en ocasiones, un nucléolo grande. de cuerpos de Russell en su citoplasma y
En muestras de biopsia de médula ósea se presentan un tamaño de 1 µm a 5 µm de
tiñen de color rosa con la tinción de hema- diámetro; son ligeramente basofílicas,
toxilina y eosina, y muestran una coloración pero a veces pueden ser incoloras, grises,
variable con el ácido peryódico de Schiff rosadas o eosinofílicas. Este tipo de células

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se pueden observar en procesos reactivos, Alteraciones morfológicas del

principalmente infecciosos o inflamatorios, núcleo de la célula plasmática
así como en la gammapatía monoclonal de
Entre las alteraciones morfológicas del nú-
significado incierto (GMSI) y en el mieloma
cleo de las células plasmáticas en el mielo-
múltiple [41].
ma múltiple se han descrito:
zzCélulas flameadas o tesaurocitos: se
zzCélulas plasmáticas con contorno nu-
nombran así a las células plasmáticas que
clear irregular: son células plasmáticas con
adquieren un color rojizo o magenta en su
núcleos clivados, con muescas o «blebs», lo
citoplasma, con un tono carmín en la pe-
cual se ha relacionado con hipodiploidía, un
riferia, al ser coloreados con la tinción de
cambio citogenético asociado con pronósti-
May Grünwald-Giemsa, pero que pueden
co adverso en el mieloma múltiple [41]. Los
adquirir un tono eosinofílico al ser teñido
análisis morfométricos de células plasmáti-
con hematoxilina y eosina. Este color de su
cas en el mieloma múltiple han demostrado
citoplasma está relacionado con la dilata-
que estas células pueden ser indicativas de
ción de las cisternas del retículo endoplas-
un estadio más avanzado de la enfermedad,
mático rugoso, debido a la acumulación
que se asocia también a peor pronóstico
de inmunoglobulinas con alto contenido
[49].
de carbohidratos. Esta alteración ha sido
asociada frecuentemente al mieloma múl-
zzCélulas plasmáticas bi o multinucleadas:
tiple tipo IgA, pero se puede observar en
las células plasmáticas binucleadas cuentan
las gammapatías de otras clases de inmu-
con dos núcleos, ambos con un tamaño y
noglobulinas, e incluso en condiciones re-
patrón de cromatina similares. Se habla de
activas [41,48].
malignidad si estas células plasmáticas pre-
sentan al menos uno de los siguientes crite-
zzInclusiones cristalinas: son varillas
rios: tres núcleos o más, núcleos que difie-
azurófilas con una ultraestructura cris-
ren en tamaño, presencia de nucléolo o una
talina, algunas similares a bastones de
cromatina finamente dispersa. Sin embargo,
Auer, que suelen ser alargadas y delga-
en la mayoría de los casos, las células plas-
das, y que están ubicadas de manera dis-
máticas multinucleadas corresponden solo
persa en el citoplasma de las células plas-
a una pequeña parte del porcentaje obser-
máticas o agrupadas en haces. El color de
vado de células en médula ósea; además, se
estas inclusiones puede variar desde rojo
puede pensar en un diagnóstico de asincro-
púrpura (azurofílico), rosado, azul mora-
nía de células plasmáticas, sin estar asocia-
do hasta incluso incoloro. Las inclusiones
do a un mieloma múltiple, ya que han sido
similares a los cuerpos de Auer son ha-
reportadas en médulas óseas normales, en
llazgos morfológicos muy raros y su etio-
desórdenes reactivos y en la gammapatía
logía aún es confusa, aunque en algunos
monoclonal de significado incierto [50,51]
casos se ha considerado que pueden ser
(véase figura 4).
de procedencia lisosomal. Estas inclusio-
nes son generalmente negativas bajo las En las décadas anteriores, a través de di-
coloraciones de ácido peryódico de Schi- versos estudios, se ha informado que la
ff (PAS), sudán negro y mieloperoxidasa morfología de las células plasmáticas ayu-
[41,42] (véase figura 3G y 3H).

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Rincón-Vásquez NJ, Jaramillo-Arbeláez PE, Llanos-Albornoz CM

Figura 3. Plasmocitos con coloración de Wright en muestra de aspirado de médula ósea con altera-
ciones citoplasmáticas, 100X. A-B. Obsérvese citoplasma abundante, pérdida del espacio del aparato
de Golgi y borde citoplasmático irregular. C-D. Obsérvense gránulos y vacuolas lipídicas, E. Obsérvese
basofilia citoplasmática, F. Obsérvense bordes citoplasmáticos y nucleares irregulares. G-H. Obsérvense
agujas o astillas de inmunoglobulinas similares a cuerpos de Auer. Cortesía de la Universidad de Antio-
quia, Medellín, Colombia.

da a predecir el pronóstico del paciente maduras [56] (véase figura 5). Por lo tanto,
con mieloma múltiple [52-55]; incluso, se la correcta descripción de los cambios mor-
desarrolló una clasificación morfológica fológicos identificados durante la visualiza-
de las células plasmáticas encontradas en ción de estas células conduce a la realiza-
esta enfermedad y se determinó que la ción de un recuento en frotis de aspirados
presencia del subtipo plasmoblástico está de médula ósea confiable, donde la deter-
relacionado con tasas de supervivencia minación de las alteraciones citoplasmáti-
significativamente más cortas, comparado cas y nucleares van a ser cruciales para el
con el hallazgo de solo células plasmáticas diagnóstico de mieloma múltiple.

450 Volumen 23, Números 9-10, 2017 Medicina & Laboratorio

 Morfología e inmunofenotipo de las células plasmáticas en el mieloma múltiple

Figura 4. Plasmocitos con coloración de Wright en muestra de aspirado de médula ósea con alte-
raciones nucleares, 100X. A. Obsérvese cromatina irregular. B-D. Obsérvese binucleación/multinu-
cleación. E-F. Obsérvense formas aberrantes del núcleo. Cortesía de la Universidad de Antioquia,
Medellín, Colombia.

Inmunofenotipo de las Las células plasmáticas se caracterizan, esen-

cialmente, por la coexpresión de las molé-
células plasmáticas culas de membrana CD138 (sindecano-1) y
CD38, lo que permite su identificación me-
La determinación del inmunofenotipo por
diante citometría de flujo en muestras pro-
citometría de flujo es útil para caracteri-
venientes de médula ósea, sangre periférica
zar fenotípicamente y distinguir las célu-
o suspensiones celulares de tejidos. Las cé-
las plasmáticas patológicas de las sanas o
lulas plasmáticas pueden perder la expresión
reactivas. Además, proporciona informa-
de algunos marcadores empleados para eva-
ción de marcadores celulares con utilidad
luar la población linfoide B (pan-B), como las
para el pronóstico clínico [57]. En algunas
moléculas CD19, CD20 y CD22, y las inmuno-
ocasiones se observa diferencia entre el
globulinas de membrana, pero conservar la
recuento celular por aspirado de médula
expresión de la molécula CD27 [58].
ósea y el realizado por citometría de flu-
jo, debido, probablemente, a la fragilidad La Red Europea de Mieloma (EMN, del in-
que tienen las células plasmáticas, que al glés, European Myeloma Network) reco-
ser sometidas al proceso preanalítico de la mienda estudiar por citometría de flujo los
citometría de flujo disminuyen su cantidad, antígenos CD19/CD56/CD117/CD20/CD28/
y a las diferencias propias de las muestras CD27/CD81/CD200 para el diagnóstico del
recolectadas durante el aspirado. mieloma múltiple, la gammapatía mono-
clonal de significado incierto y las condicio-

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Rincón-Vásquez NJ, Jaramillo-Arbeláez PE, Llanos-Albornoz CM

Figura 5. Coloración de Wright en muestras de aspirado de médula ósea de diferentes casos con diag-
nóstico de mieloma múltiple, 100X. Obsérvese presencia de células plasmoblásticas con nucléolos evi-
dentes y relación núcleo/citoplasma aumentada. Cortesía de la Universidad de Antioquia, Medellín,
Colombia.

nes reactivas, y los antígenos CD45/CD56/ Entre los hallazgos importantes se encuen-
CD117/CD28 como marcadores pronósticos tra que el marcador CD10 tiene una expre-
en el mieloma múltiple. Además, sugieren sión baja y el CD9 una expresión alta en la
un método que combina la evaluación de la gammapatía monoclonal de significado in-
clonalidad con inmunofenotipificación, tan- cierto [60]. El CD22 es indetectable, tanto
to para el seguimiento del paciente con la en las células plasmáticas normales como
enfermedad instaurada como para aquellos en las neoplásicas; el CD20 es de expresión
recién diagnosticados, cuyo panel incluye negativa en las células plasmáticas norma-
los antígenos Igλ citoplasmática/Igκ cito- les, pero se ha observado en algunos sub-
plasmática/CD19/CD56/CD38/CD45 y los grupos de mieloma múltiple asociado a
antígenos Igλ citoplasmática/Igκ citoplas- morfología de células plasmáticas maduras
mática/CD19/CD138/CD38/CD45 [59]. y t(11;14) [61,62]. La expresión del CD19 en
las células plasmáticas de la gammapatía

452 Volumen 23, Números 9-10, 2017 Medicina & Laboratorio

 Morfología e inmunofenotipo de las células plasmáticas en el mieloma múltiple

monoclonal de significado incierto se obser- difuso de infiltración. Ambos marcadores

va disminuida en comparación con la de las mieloides son indicativos de mal pronóstico
células plasmáticas normales, y aumentada [66]. El CD117 es un marcador que no se ob-
respecto a las células plasmáticas del mie- serva en las células plasmáticas normales y
loma múltiple; así mismo, la pérdida de su que se ha encontrado con mayor expresión
expresión se asocia con la progresión de la en la gammapatía monoclonal de significa-
enfermedad [63]. do incierto, respecto al mieloma múltiple,
por lo que su expresión se considera de me-
La expresión de la molécula CD27 es similar jor pronóstico para el paciente [59].
en la gammapatía monoclonal de significado
incierto y en las células plasmáticas norma- Las células plasmáticas exhiben una restric-
les, pero la pérdida de su expresión es un ción isotípica, es decir, que cada una de ellas
factor propio de las células del mieloma múl- solo puede producir un único tipo de inmu-
tiple en estadios II y III, lo que indica un valor noglobulina, mientras que las células plas-
pronóstico de este marcador [59]. El CD28 es máticas clonales malignas pueden expresar,
de expresión normal en las células linfoides además, de forma homogénea, cadenas
T y no se expresa en las células plasmáticas ligeras kappa o lambda de las inmunoglo-
normales; sin embargo, se expresa brillan- bulinas, que pueden ser identificadas en
te en las células plasmáticas neoplásicas muestras de plasma u orina con un patrón
del mieloma múltiple, encontrándose tanto electroforético de pico anormal. Además,
en los pacientes con enfermedad avanzada en médula ósea estas células clonales pue-
como en aquellos en recaída. Por su parte, den mostrar diversos inmunofenotipos [65].
este marcador tiene baja expresión en la
gammapatía monoclonal de significado in- En la mayoría de los casos, las células plas-
cierto, lo que es de utilidad para establecer el máticas del mieloma múltiple expresan un
diagnóstico diferencial [64]. fenotipo inmunoglobulina citoplasmática +,
CD38 +, CD45 –, CD138 +, CD56 + y CD19
Cuando las células plasmáticas son malig- +; solo una pequeña proporción expresan
nas pueden adquirir y expresar marcadores CD10 y HLA-DR, y el 20% CD20 [67]. En al-
no propios tales como las moléculas CD28, gunas células clonales la expresión del CD38
CD33, CD56 y CD117, y perder la expresión se puede observar disminuida en compara-
de la molécula CD27 [65]. La expresión del ción con las células plasmáticas normales.
marcador mieloide CD33 se ha encontra- La presencia del CD56 se correlaciona con la
do hasta en un 18% de los pacientes con agresividad de la enfermedad, ya que acele-
mieloma múltiple y se ha relacionado con ra el proceso de metástasis[59].
la presencia de plasmoblastos anómalos
y células plasmáticas inmaduras, pobre- La clonalidad de las células plasmáticas se
mente diferenciadas y con gran capacidad establece utilizando el cociente κ/λ, cuyo
infiltrante, así como con el aumento en valor normal es de 0,26 a 1,65. En el mie-
los niveles de la lactacto deshidrogenasa loma múltiple y las gammapatías monoclo-
y la β2-microglobulina sérica. Por su par- nales esta relación es anormal, donde una
te, la expresión de la molécula CD13 se ha relación menor a 1:2, con un promedio me-
evidenciado hasta en el 53% de las células nor de 0,26, es indicativa de una población
plasmáticas neoplásicas con patrón focal y clonal con cadenas livianas λ, mientras que

Medicina & Laboratorio Volumen 23, Números 9-10, 2017 453

Rincón-Vásquez NJ, Jaramillo-Arbeláez PE, Llanos-Albornoz CM

si la relación es mayor de 4:1, con un pro- en 1975, por Durie y Salmon [70], la cual
medio mayor de 1,65, indica la presencia de incluye los siguientes criterios: nivel de he-
una población clonal con cadenas livianas κ. moglobina, nivel de calcio sérico, radiología
Esto es útil para diferenciar la proliferación ósea y niveles de producción de proteína
monoclonal de células plasmáticas del mie- monoclonal. Esta clasificación permite es-
loma múltiple de la plasmocitosis reactiva, tablecer tres estadios, donde el estadio I
relacionada con enfermedades del tejido cursa con baja masa tumoral, el II con masa
conjuntivo, carcinoma metastásico, hepato- tumoral intermedia y el III con alta masa
patía e infección [68]. tumoral. A su vez, cada estadio se subcla-
sifica en A o B según la función renal, y en
Para realizar el diagnóstico diferencial en- grados de afectación ósea que van desde
tre el mieloma múltiple y las gammapatías el 0 al 3. El Índice Pronóstico Internacional
monoclonales de significado incierto se (IPS) es un sistema de clasificación propues-
considera la cantidad de células plasmáticas to recientemente, y con gran aceptación, el
dentro del porcentaje total de leucocitos, el cual establece una serie de estadios que
inmunofenotipo, la clonalidad y la cantidad brindan información de la supervivencia es-
anormal de células plasmáticas del total de timada de los pacientes y los divide en tres
células plasmáticas evaluadas por citome- grupos de riesgo de acuerdo con los niveles
tría de flujo. Como marcadores pronósti- de β2-microglobulina y de albúmina, don-
cos se considera la expresión específica de de el grupo I es de riesgo bajo, el II es de
CD45/CD56/CD117 y CD28. Para la detec- riesgo intermedio y el III es de riesgo alto
ción de la enfermedad mínima residual, en [69,71,72].
pacientes con mieloma múltiple, se pesqui-
sa la expresión anormal de las cadenas κ/λ Respecto a los factores pronósticos están
de la inmunoglobulina y el porcentaje de cé- aquellos relacionados con la carga tumoral,
lulas plasmáticas totales dentro del recuen- entre los que se incluyen los niveles de la
to del total de leucocitos [67]. β2-microglobulina, la lactato deshidrogena-
sa y el estadio del índice pronóstico interna-
Diagnóstico y pronóstico cional, y los intrínsecos al tumor, como son
la morfología de las células plasmáticas, la
del mieloma múltiple actividad proliferativa de las células plas-
máticas y las características citogenéticas
El mieloma múltiple se caracteriza por plas- que clasifican a los pacientes en tres gru-
mocitosis de la médula ósea, con agregados pos: bajo, intermedio y alto riesgo [73].
de células plasmáticas, que presentan ati-
pia citológica y constituyen más del 30% de La clasificación del mieloma múltiple, de
la celularidad total. Rara vez, los pacientes acuerdo con su perfil de riesgo genético, lo
con mieloma múltiple muestran un marca- considera de alto riesgo ante la existencia
do aumento en las células plasmáticas cir- de cualquiera de las siguientes alteraciones
culantes en sangre periférica [69]. genéticas: t(4;14), t(14;16), t(14;20), dele-
ción de 17p (determinado mediante hibri-
La estadificación de los pacientes con mie- dación fluorescente in situ – FISH), deleción
loma múltiple se ha realizado tradicional- de 13q, hipodiploidías y amplificación del
mente según la clasificación propuesta, brazo largo del cromosoma 1q+ [74,75].

454 Volumen 23, Números 9-10, 2017 Medicina & Laboratorio

 Morfología e inmunofenotipo de las células plasmáticas en el mieloma múltiple

El diagnóstico del mieloma múltiple requie- mente del 10% por año) respecto a la gam-
re de la presencia de uno o más de los even- mapatía monoclonal de significado incierto
tos que lo definen, como la evidencia de (aproximadamente del 1% por año) [16,78].
daño orgánico final debido a hipercalcemia,
con calcio sérico mayor a 0,25 mmol/L (ma- Partiendo de que hace algunos años se asu-
yor que 1 mg/dL) por encima del límite su- mía que el requisito de daño de órgano ter-
perior normal o mayor a 2,75 mmol/L (ma- minal era único para definir una neoplasia
yor que 11 mg/dL), insuficiencia renal con maligna, que la mayoría de los pacientes
aclaramiento de creatinina menor a 40 mL/ con gammapatía monoclonal de significado
min o creatinina sérica mayor a 177 µmol/L incierto y mieloma múltiple indolente pue-
(mayor que 2 mg/dL) y anemia con valor de den encontrarse asintomáticos y sin progre-
hemoglobina mayor a 20 g/L, por debajo sión durante años en ausencia de terapia, y
del límite inferior normal o con un valor me- que no era posible realizar un tratamiento
nor a 100 g/L; además, evidencia del 10% oportuno para minimizar o prevenir el daño
o más de células plasmáticas clonales en el orgánico, en el 2014 el Grupo Internacional
examen de médula ósea o un plasmocitoma de Trabajo sobre Mieloma (IMWG, por sus
probado por biopsia [76]. Cabe mencionar siglas en inglés) revisó la definición de mie-
que, como toda discrasia de células plasmá- loma múltiple de manera que fuera posible
ticas, su diagnóstico y clasificación depende realizar un diagnóstico precoz, antes del
de la correlación de los datos de las imáge- daño del órgano terminal, y establecer el
nes radiológicas, como las lesiones óseas, riesgo de progresión de la enfermedad.
con los obtenidos por el laboratorio, como
Así como nuevos criterios diagnósticos del
el tipo y cantidad de proteína M, y los ha-
mieloma múltiple se incluyeron tres bio-
llazgos morfológicos, citogenéticos, fenotí-
marcadores específicos: la plasmocitosis
picos y moleculares [77].
clonal de la médula ósea mayor o igual al
En el mieloma múltiple es necesaria la va- 60%, la proporción de cadenas ligeras libres
loración del clínico acerca de si existe o no en suero (rCLL) mayor o igual a 100 (con una
un daño de órgano terminal para estable- concentración de rCLL mayor o igual a 100
cer el diagnóstico de malignidad. De esta mg/L) y más de una lesión focal detectada
manera se considera que, los pacientes con por resonancia magnética. Según estudios
una carga tumoral sustancial, sin llegar a ser llevados a cabo por Rajkumar y colaborado-
muy elevada, tienen una «premalignidad», res (2014 y 2016), cada uno de estos nuevos
la cual puede corresponder a alguno de los biomarcadores está asociado con un riesgo
dos estadios que le anteceden al mieloma, de aproximadamente el 80% de progresión
la gammapatía monoclonal de significado a daño de órgano terminal [72,79].
incierto o el mieloma múltiple indolente
(SMM, del inglés, smoldering myeloma), en Conclusiones
los que el paciente no recibe terapia hasta
que se presenten pruebas de complicacio- Es importante efectuar la valoración y des-
nes graves relacionadas con la enfermedad cripción morfológica de las células clonales
sintomática. En el mieloma múltiple indo- en el diagnóstico temprano de las neopla-
lente los pacientes tienen un mayor riesgo sias de células plasmáticas, específicamente
de progresión a malignidad (aproximada- del mieloma múltiple. En especial, la des-

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ple myeloma and related disorders: a report of the Inter- Book 2016; 35: e418-423.

Abstract: The advance in the knowledge of the pathophysiology of multiple myeloma has allowed the
approach to the understanding of its heterogeneity in terms of clinical, cytomorphological, phenotypic,
biochemical, genetic and molecular behavior, contributing to the development of new treatments and
the establishment of models that point to a chronicity of the disease. The morphological changes of the
plasma cell in the multiple myeloma indicate mainly to alterations at the nucleus level, which orient to
the differentiation between reactive cells and clonal cells; also that their immaturity is of poor prog-
nosis. Likewise, the expression of certain monoclonal markers, and the absence of others, detected by
flow cytometry, immunophenotypically classify the neoplastic cells of multiple myeloma, which allows to
considering this tool as one of the best in the diagnosis and management of minimal residual disease. In
this review it is intend to emphasize the importance of identifying the morphological change that occur
in plasma cells and their relationship with the immunophenotypics characteristics in neoplasia that have
an important prognostic association with the multiple myeloma development.
Key words: Multiple Myeloma, immunophenotype, morphology, plasma cells, flow cytometry, bone marrow.

458 Volumen 23, Números 9-10, 2017 Medicina & Laboratorio